CN101068550B - 含有释放速度控制组分的羧酰胺人类免疫缺陷整合酶抑制剂药物制剂 - Google Patents
含有释放速度控制组分的羧酰胺人类免疫缺陷整合酶抑制剂药物制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明中描述了适用于以固体剂型口服给药的药物制剂。所述组合物包括有效量的式I化合物的碱式盐和包含增溶剂、胶凝剂和水溶性填料的释放速度控制组分；其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义。所述制剂适用于HIV整合酶的抑制、HIV感染的治疗或者预防和AIDS发作的治疗、预防或者延迟中。
Description
技术领域
本发明涉及为固体剂型的适用于口服给药的药物制剂，其中含有有效量的药物产品的盐和释放速度控制组分。更特别而言，所述药物产品的盐是羟基嘧啶酮羧酰胺的碱性盐，和所述释放速度控制组分包括增溶剂、胶凝剂和水溶性填料。
背景技术
公开于WO03/035077中的羟基嘧啶酮羧酰胺和公开于WO2004/058756中的羟基-四氢吡啶并嘧啶酮羧酰胺和相关的羧酰胺是可以用于治疗HIV感染和AIDS的HIV整合酶抑制剂。这些羧酰胺化合物中的某些化合物表现出相对较低的水溶性，这会导致在口服给药之后，化合物在胃肠道(GI)中存在较差的吸收。这些化合物的溶解性可以通过给药碱性盐形式的药物(即，通过使化合物与碱性盐(比如金属氢氧化物)反应形成的盐)而得到改善，但是一些所得盐的溶解性会随pH值而发生变化。更特别而言，所述碱性盐会相对较易溶于中性或者碱性水介质，但是在酸性条件下会转化成较为难溶的形式。所述盐的代表性实例是化合物A的钾盐：
化合物A.
化合物A的钾盐相对较易溶于中性和碱性水溶液，但是在酸性溶液中它倾向于歧化成相对难溶的游离碱形式。当在固体剂型中对化合物A的K盐进行口服给药时，化合物会在系统循环中显示出不良吸收，这是因为在胃中一般会遇到的酸性条件下，所述盐的溶解性会受到损失或者得到显著降低。
通过将这些盐与抗成核剂一起进行配制，可以实现令人满意的口服生物利用度。例如，同不含有抗成核剂的类似制剂相比，含有羟基丙基甲基纤维素(例如，HPMC2910)作为抗成核剂的化合物A的K盐的压片制剂在体外溶解测试中具有改良的溶解性并且在动物研究中具有改良的药物动力学(PK)。具有HPMC的化合物A的K盐的口服给药片剂还在人类中提供了令人满意的药物动力学(PK)。可以确信，用于这些制剂中的抗成核剂可以充分抑制和/或延迟药物化合物在胃或者肠管酸性条件下的沉积(或者，换言之，可以提供延长的过饱和状态)，从而使得药物能够在循环中得到更有效地吸收。
另一方面，含有抗成核剂的化合物盐的固体剂量制剂可以相对迅速地被吸收到系统循环中(即，相对较短的Tmax＝达到Cmax的给药后时间，Cmax是化合物在血浆中的最大浓度)，并且可以随后迅速下降。例如，在上一段中所指出的化合物A的K盐的压片含HPMC制剂具有相对较高的Cmax值、较短的Tmax值(例如，约30～90分钟)和此后相对较低的血浆浓度。高峰值与槽血浆浓度的比值会与不利的结果相关，和在Tmax之后，低血浆浓度会导致药物在胃外和在药物从胃肠道中消除之前吸收很少或者没有吸收(即，在小肠或者结肠中吸收很少或者没有吸收)。据此，相对于通过基于抗成核剂固体剂量制剂实现的释放，在此需要可以以提供改变的PK分布的方式控制化合物释放(即，较长的Tmax，较低的峰值与槽血浆浓度的比例和/或在Tmax之后更高的最低血浆浓度)的这些化合物的口服固体剂量制剂。
发明概述
本发明涉及用于口服给药的药物制剂，其含有羟基嘧啶酮羧酰胺或者相关稠环羧酰胺和控制给药之后羧酰胺在系统循环中释放的组合物。更特别而言，本发明包括为固体剂量的用于口服给药的药物制剂，其包括有效量的式I化合物的碱式盐(或简称为“化合物I”)和释放速度控制组分(包含增溶剂、胶凝剂和任选的水溶性填料)；其中式I为：
其中R1是被以下基团取代的C1-6烷基：
(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，
(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亚烷基-N(RC)RD，
(3)N(RA)SO2RB，
(4)N(RA)SO2N(RC)RD，
(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亚烷基-SO2RB，
(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亚烷基-SO2N(RC)RD，
(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，
(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，
(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA，或者
(10)HetB；
R2为C1-6烷基；
或者R1和R2连接在一起，从而使得所述式I化合物为式II化合物：
R3为H或者C1-6烷基；
R4是被芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基，其任选被1～4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、
-OH，-C1-4烷基，-C1-4烷基-ORA，-C1-4卤代烷基，-O-C1-4烷基，-O-C1-4卤代烷基，-CN，-NO2，-N(RA)RB，-C1-4烷基-N(RA)RB，-C(＝O)N(RA)RB，-C(＝O)RA，-CO2RA，-C1-4烷基-CO2RA，-OCO2RA，-SRA，-S(＝O)RA，-SO2RA，-N(RA)SO2RB，-SO2N(RA)RB，-N(RA)C(＝O)RB，-N(RA)CO2RB，-C1-4烷基-N(RA)CO2RB，连接在两个相邻环碳原子上的亚甲基二氧基、苯基或者-C1-4烷基-苯基；
R5为：
(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，
(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亚烷基-N(RC)RD，
(3)N(RA)SO2RB，
(4)N(RA)SO2N(RC)RD，
(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亚烷基-SO2RB，
(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亚烷基-SO2N(RC)RD，
(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，
(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，或者
(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA；
R6为H或者C1-6烷基；
n是等于1或者2的整数；
RA各自独立地为H或者C1-6烷基；
RB各自独立地为H或者C1-6烷基；
RC和RD各自独立地为H或者C1-6烷基，或者它们与它们连接的氮原子合起来形成饱和5-或者6-元杂环，所述杂环除了连接在RC和RD上的氮原子之外任选含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)2，和其中所述饱和杂环任选被1个或者2个C1-6烷基取代；
HetA是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1个或者2个各自独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基或者CO2RA的取代基取代；和
HetB是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5～7-元饱和杂环，其中各个S任选被氧化成S(O)或者S(O)2，和所述杂环任选被1～3个各自独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C(O)C1-4烷基或者被OH取代的C1-4烷基的取代基取代。
本发明的一种实施方案是如上所定义的药物制剂，其中在化合物I中，R2为甲基；R3为H；和R4为CH2-苯基，其中所述苯基任选被1个或者2个各自独立地为以下取代基的取代基取代：溴、氯、氟、CH3、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、SCH3、SO2CH3或者SO2N(CH3)2；和所有其它变量如上所定义。在此方面的一个特征中，R4为4-氟苄基、3，4-二氯苄基、3-氯-4-氟苄基或者4-氟-3-甲基苄基。在此方面的另一特征中，R4为4-氟苄基。
相对于其它口服给药的固体剂量制剂，本发明的药物制剂可以提供化合物I的改良PK分布。例如，与使用抗成核剂而不是释放速度控制组分的类似制剂相比，含有化合物A的钾盐的本发明药物制剂显示出了较长的Tmax、较低的峰值与槽血浆浓度比例和在口服给药之后的Tmax之后较高的最低血浆浓度。不希望受任何具体理论的限制，可以确信所述释放速度控制组分是引起以下改良PK分布的原因：
增溶剂通过在给药之后保持化合物I处于溶液形式数小时，用于防止或者最小化化合物I(如上所指出，该化合物特别是在胃中的酸性条件下具有低溶解性)在胃肠道中的沉积。胶凝剂通过围绕化合物I的颗粒形成凝胶，所述凝胶起着扩散屏蔽的作用，延迟了化合物I为吸收入系统循环中而进行的释放。水溶性填料在给药之后溶解相对较快，起着将水吸入由胶凝剂形成的凝胶层中的作用，由此促进药物的扩散和释放。上述两种组分(或者当释放速度控制组分包括水溶性填料时为三种组分)以将化合物保持在溶液中并且延长化合物的释放速度的方式和量使用，从而使得安全和有效量的药物在延长的时间中和从胃与肠道中被吸收到系统循环中。
本发明还包括用于制备本发明药物制剂的封装和片剂化形式的方法。本发明进一步包括本发明药物制剂的用途，用于抑制HIV整合酶、用于治疗或者预防HIV感染或者用于治疗AIDS、延迟AIDS发作或者预防AIDS。
根据下述说明书、实施例以及附属权利要求，本发明的多种实施方案、方面和特征将得到进一步描述或者将是显而易见的。
附图简述
图1是如实施例2制备的化合物A的钾盐的X射线粉末衍射图案。
图2是如实施例2制备的化合物A的钾盐的DSC曲线。
图3是实施例8中所述的溶解研究的溶解数据曲线；即对于具有400mg化合物A的含泊洛沙姆片剂的溶解研究，溶解的化合物A关于溶解时间的百分比曲线。
图4是实施例8中所述的溶解研究的溶解数据曲线；即对于具有100mg化合物A的含乳糖片剂的溶解研究，溶解的化合物A关于溶解时间的百分比曲线。
发明详述
本发明固体配药、口服给药的药物制剂包括有效量的式I化合物的碱式盐。所述式I化合物是HIV整合酶抑制剂。更特别而言，式I所包含的代表性化合物已经在束传输通过重组细胞整合酶进行催化的整合酶抑制测定中进行了测定，并且认为它们是活性的HIV整合酶抑制剂。整合酶抑制活性可以利用，例如Hazuda等人，J.Virol.1997，71：7005-7011中所述的测定法进行确定。在根据Vacca等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91：4096-4100进行的T-淋巴样细胞急性HIV感染的抑制测定中，还发现上述代表性化合物同样具有活性。式I包含的代表性化合物的进一步说明、它们的制备方法和测定它们整合酶抑制活性以及它们抑制HIV复制的测定法可以发现于WO03/035077中，其全部内容在此引入作为参考。
在此使用的术语“制剂”意图包括含有指定成分的口服给药的、固体配药产品，以及任何通过联用指定成分而直接或者间接得到的产品。
在此使用的术语“有效量”是指能够在组织、系统、动物或者人类中引起生物反应或者药物响应的化合物I(或者另一种药剂)的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生进行探索。所述有效量可以是用于减轻进行治疗的疾病或者状况的症状的“治疗有效量”。所述有效量还可以是用于预防进行预防的疾病或者状况的症状的“预防有效量”。该术语还指足以抑制HIV整合酶并且由此引起所寻求的响应的式I化合物的量(即，“抑制有效量”)。
应当理解，用于本发明包含的药物制剂中的式I化合物的碱式盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在此是指具有母体化合物的有效性并且不是生物学或者其它方面不期望的碱式盐(例如，既不会使其受者中毒也不会对其受者有其它害处)。适宜的盐包括由化合物I与碱反应形成的盐，包括，例如碱金属盐(例如钠或者钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或者镁盐)和铵盐。化合物的碱金属盐可以通过用碱金属氢氧化物(例如NaOH或者KOH)的水溶液处理溶于适宜溶剂中的化合物得到形成。
本发明的一种实施方案是如先前所定义的药物制剂(即，如发明概述中所述)，其中化合物I的碱式盐是化合物I的碱金属盐(例如，化合物I的Na或者K盐)。
本发明的药物制剂包括含有增溶剂、胶凝剂和任选的水溶性填料的释放速度控制组分。适宜的增溶剂包括泊洛沙姆和聚乙二醇脂肪酸甘油酯。泊洛沙姆是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。适宜的泊洛沙姆包括，例如，平均分子量为约1000～约20,000并且氧化乙烯含量为约40～约90wt.％的那些泊洛沙姆。适用于本发明中的代表性泊洛沙姆包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。适宜的聚乙二醇脂肪酸甘油酯是聚乙二醇硬脂酸甘油酯，比如
50/13(得自于Gattefosse，Paramus，NJ)，它是熔化范围为46.0～51.0℃并且HLB值为13的甘油单、二和三酸酯以及聚乙二醇单与二脂肪酸酯的混合物。
适宜的胶凝剂包括脂肪酸甘油酯(比如山嵛酸甘油酯(例如，为山嵛酸甘油酯的
888ATO；得自于Gattefosse)和高粘性HPMCs。术语“高粘性”HPMCs是指在20℃下形成粘度至少为约2900厘泊(cps)(1cps＝1mPa sec)的2wt.％(即，聚合物重量/水的重量)水溶液的HPMC。高粘性HPMC一般在20℃下形成粘度至少为约3100cps(例如，约3100～约100,000cps)的2wt.％溶液。适宜的高粘度HPMCs包括以商标
(Dow Chemical)(例如，METHOCEL等级K4M、K15M和K100M)和(Shin-Etsu)出售的那些HPMCs。所述高粘度HPMCs可以单独使用或者以两种或更多种的混合物使用，其中所述聚合物混合物形成平均粘度至少为约2900cps并且一般为约3100cps的2wt.％溶液。该聚合物混合物的平均粘度一般不同于各种组分聚合物的粘度。
宜用水可溶性填料包括糖类，比如乳糖、葡萄糖、果糖、甘露醇和葡萄糖。乳糖和甘露醇是特别适宜的。优选水溶性填料为乳糖。
本发明的另一实施方案是如上所定义的药物制剂，其中所述增溶剂包括泊洛沙姆；所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；和任选的水溶性填料包括乳糖。
本发明的另一实施方案是如先前所定义的药物制剂，其中基于游离酚，化合物I的碱式盐以约5～约75wt.％的量使用；增溶剂包括以约5～约25wt.％的量使用的泊洛沙姆；胶凝剂包括以约2～约15wt.％的量使用的羟基丙基甲基纤维素；和任选的水溶性填料包括以0～约15wt.％的量使用的乳糖。
本发明的药物制剂可以含有其它组分，包括稀释剂、润滑剂、崩解剂和抗氧化剂等等。据此，本发明的另一实施方案是如最初所定义或者如先前任意实施方案中所定义的药物制剂，其中所述制剂进一步包括稀释剂和润滑剂。
本发明的另一实施方案是如最初所述或者如先前任一实施方案所述的药物制剂，其中所述制剂被封装或者压缩成片剂。
本发明的另一实施方案是如最初所定义的药物制剂，其中化合物I是化合物A。在此，该制剂另外称为“制剂F1”或者“F1制剂”。
本发明的另一实施方案是如刚才所定义的F1制剂，其中所述化合物I的碱式盐是化合物A的碱金属盐。
本发明的另一实施方案是如上所定义的F1制剂，其中所述化合物I的碱式盐是化合物A的钾盐。在此实施方案的一方面中，所述化合物A的钾盐是化合物A的形式1晶体钾盐，其中形式1钾盐是特征在于利用铜Kα辐射(即，辐射源为Cu Kα1和Kα2辐射的组合)获得的X射线粉末衍射图案的无水晶体盐，所述图案的20值(即，反射在2θ值)为5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度。
本发明的另一实施方案是最初所述的制剂F1，其中所述增溶剂包括泊洛沙姆；所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；和任选的水溶性填料包括乳糖。在此实施方案的一方面，化合物A的碱式盐是化合物A的钾盐，基于游离酚，该化合物以约5～约75wt.％的量使用；泊洛沙姆以约5～约25wt.％的量使用；高粘度羟基丙基甲基纤维素以约2～约15wt.％的量使用；和乳糖以0～约15wt.％的量使用。在该实施方案的优选方面中，化合物A的碱式盐是化合物A的钾盐，基于游离酚，该化合物以约25～约75wt.％的量使用；泊洛沙姆以约10～约20wt.％的量使用；高粘度羟基丙基甲基纤维素以约3～约9wt.％的量使用；和乳糖以3～约9wt.％的量使用。在此实施方案及其上述方面中，优选泊洛沙姆为泊洛沙姆407(特别是研磨至平均粒径为约50～约150微米的泊洛沙姆407，优选平均粒径为约50～约105微米)；高粘度羟基丙基甲基纤维素为HPMC K4M；和乳糖为喷雾干燥的含水乳糖。特别是，发现经研磨的泊洛沙姆可以更统一和均匀地与化合物A的K盐(特别是形式1晶体K盐)颗粒混合。在该实施方案的上述方面，优选化合物A的钾盐是化合物A的形式1晶体钾盐。
本发明的另一实施方案是如最初定义或者如先前任一实施方案所定义的F1制剂，其中所述F1制剂进一步包括稀释剂和润滑剂。
本发明的另一实施方案是如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义的F1制剂，其中所述制剂被封装或者压缩成片剂。在此实施方案的一方面中，对制剂F1进行封装，从而提供含有约5mg～约1000mg(例如，约5mg～约900mg，或者约5mg～约600mg，或者约10mg～约400mg)的量的化合物A碱式盐(例如，化合物A的K盐)的胶囊。在此实施方案的另一方面中，制剂F1被压缩成含有约5mg～约1000mg(例如，约5mg～约900mg，或者约5mg～约600mg，或者约10mg～约400mg)的量的化合物A碱式盐(例如，化合物A的K盐)的片剂。
应当指出，在此提及的化合物I的碱式盐的量是指游离、非盐形式的化合物I的量。由此，例如，含有约5mg～约1000mg的量的化合物I碱式盐的片剂组合物是指含有相当于约5mg～约1000mg化合物I母体(游离酚)的药物盐的量的片剂组合物。
本发明的另一实施方案是固体剂量的用于口服给药的药物制剂(在此另外称为“制剂F2”或者“F2制剂”)，其包括(i)有效量的化合物A的钾盐，(ii)包括增溶剂、胶凝剂和水溶性填料的释放速度控制组分，(iii)稀释剂，和(iv)润滑剂；其中所述增溶剂包括泊洛沙姆；所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；所述水溶性填料包括乳糖；所述稀释剂包括微晶纤维素和任选包括磷酸钙；和所述润滑剂包括金属硬脂酸盐和金属硬脂基富马酸盐。在此实施方案的一方面中，基于游离酚，化合物A的钾盐以约40～约60wt.％的量使用；泊洛沙姆以约10～约20wt.％的量使用；高粘度羟基丙基甲基纤维素以约3～约9wt.％的量使用；乳糖以3～约9wt.％的量使用；微晶纤维素以约5～约30wt.％的量使用；磷酸钙以0～约15wt.％的量使用；和金属硬脂酸盐和金属硬脂基富马酸盐各自独立地以约1～约3wt.％的量使用。在先前方面的特征中，所述泊洛沙姆是研磨至平均粒径为约50～150微米的泊洛沙姆407；所述高粘度羟基丙基甲基纤维素是HPMC K4M；所述乳糖是喷雾干燥的含水乳糖；所述微晶纤维素是AVICEL PH-102；所述磷酸钙是二元磷酸钙；所述金属硬脂酸盐是硬脂酸镁；和所述金属硬脂基富马酸盐是硬脂基富马酸钠。在此实施方案及其以上方面中，优选化合物A的钾盐是化合物A的形式1晶体钾盐。
本发明的另一实施方案是如上所定义或者如其特征方面所定义的F2制剂，其中所述制剂被封装或者压缩成片剂，比如基于游离酚，含有约100mg～约600mg的量的化合物A的钾盐的胶囊或者片剂。
除非另有说明，本文中的重量百分比都基于组合物中所有组分的总重量(请记住，如先前所指出，化合物I的碱式盐的重量百分数表示为化合物的游离碱形式的重量百分数)。
如以上所公开，本发明的药物制剂可以包含稀释剂和润滑剂。稀释剂(在本领域中还称为“填料”)是用于给予组合物一定体积的物质。稀释剂可以用于，例如，提供充分体积和/或压塑性，从而使得组合物被压缩成具有实际尺寸的片剂。适宜的稀释剂包括无水二元磷酸钙、二元磷酸钙二水合物、三元磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素和粉末化的纤维素。优选用于F1和F2制剂中的稀释剂是任选同磷酸钙联用的微晶纤维素。
用于本发明药物制剂中的微晶纤维素的适宜形式包括但不限于，出售为AVICEL PH-101、AVICEL PH-102、AVICEL PH-103和AVICEL PH-105(它们都可以得自于FMC Corporation)及其混合物的物质。由此，例如，用于制剂F1和F2中的微晶纤维素可以是AVICELPH-102或者AVICEL PH-105或者其混合物。
取决于所述组合物的剂型，润滑剂可以具有一种或者多种功能。所述润滑剂可以，例如，防止压缩片剂粘着到压缩设备上，在对组合物进行压缩或者封装之前，它可以改进经粒化组合物制备的颗粒的流动性，和/或它可以改良未粒化粉末在胶囊填充中的流动性。适宜的润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌和硬脂基富马酸钠。在本发明的一方面中，用于本发明制剂中的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠或者二者的组合。当所述药物制剂是制剂F1或者F2时，所述润滑剂一般是硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠的组合。
本发明的药物制剂还可以含有崩解剂，该物质是用于促进给药之后制剂破裂或者崩解的物质或者这类物质的混合物。适宜的崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羟甲纤维素钠、交聚维酮、瓜耳豆胶、镁铝硅酸盐、甲基纤维素、微晶纤维素、polyacrilin钾、聚烯吡酮(povidone)、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉。用于本发明药物制剂中的崩解剂可以是超级崩解剂，比如交联羟甲纤维素钠、交聚维酮或者羟基乙酸淀粉钠。
可以将抗氧化剂用于本发明的药物制剂中，从而防止或者最小化所述药物制剂的活性成分和/或其它组分的氧化降解。适宜的抗氧化剂包括生育酚或者其酯、倍酸烷基酯(例如，培酸丙酯)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、柠檬酸和焦亚硫酸钠。本发明的药物制剂可以，例如包括BHA。
可以将本发明的药物制剂配制成压缩片剂或者胶囊。压缩片剂可以经粒化得到制备，其中制剂的总体粒径通过较小颗粒的永久性群集得到升高。可以使用湿式或者干式粒化法。湿式粒化可以通过以下方法得到实现，例如，用充足的溶剂对充分混合的无水成分(例如，化合物I的盐、释放速度控制组分、稀释剂、任选的崩解剂和任选的抗氧化剂)混合物进行润湿，从而湿润上述无水混合物，从而使得混合物中的颗粒彼此粘结形成较大的颗粒，然后对其进行过筛、粉碎或者其它处置颗粒大小的工艺。一旦得到形成，可以随后对所得湿式颗粒进行干燥并且将其研磨成适当大小的颗粒(即，微粒)，将所得颗粒与润滑剂混合，和将得到润滑的颗粒压缩成片剂。
对于对水份敏感的组分，其粒化可以通过用非水溶剂进行湿式粒化或者通过干式粒化得到实现。当组合物对热敏感并且在干燥湿式颗粒期间使用的温度下会发生降解时，干式粒化还是湿式粒化的诱人替代方案。干式粒化可以通过以下方式得到实现，例如，干式混合化合物I的盐、释放速度控制组分、第一份润滑剂和任选的其它成分(例如，稀释剂或者稀释剂和崩解剂)，然后将上述混合的混合物压缩成块或者滚压上述混合的混合物达到致密。然后可以对所述块或者致密物进行定径(例如，通过过筛或者粉碎研磨)，从而提供无水颗粒，然后可以将其与剩余的润滑剂部分混合，和将润滑颗粒压缩成片剂。
可以对压缩片剂包糖衣，从而遮蔽任何不良味道，或者对其涂膜，从而防止所述片剂空气降解。所述包衣还必须不会不利地影响所述药物在口服给药后的释放。适宜的涂膜悬浮液是Opadry II HP(可以得自于Colorcon，West Point，PA)，它是部分水解的聚乙烯醇和聚乙二醇/PEG3350基聚合物。所述膜可以通过将悬浮液喷雾在片剂上和随后对其进行干燥而得到施加。适用于本发明的涂膜工艺描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，A.R.Gennaro编辑，1990，Mack Publishing Co.，pp.1665-1675中。
本发明的封装药物制剂可以通过以下方式得到形成，例如，通过如上所述的湿式或者干式粒化法粒化所述制剂的成分(即，化合物I的碱式盐、释放速度控制组分和任选一种或者多种其它成分(比如稀释剂和/或润滑剂))，将适宜量的颗粒装填入胶囊(例如，硬胶囊)中和密封所述胶囊。
适用于制备本发明药物制剂的固体剂型(例如，胶囊和压缩片剂)的工艺和设备描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，A.R.Gennaro编辑，1990，Chapter89中。
本发明包括制备压片药物制剂的方法(在本发明中还另外称为“方法P1”或者“P1方法”)，所述药物制剂包括有效量的化合物I的碱式盐、增溶剂、胶凝剂、任选的水溶性填料、稀释剂和润滑剂；其中所述方法包括：
(A)混合化合物I的碱式盐、增溶剂、胶凝剂、任选的水溶性填料、稀释剂和第一部分润滑剂的混合物；
(B)过筛上述混合的混合物，然后进一步混合经过过筛的混合物；
(C)滚压经过过筛和混合的混合物，从而形成致密物，然后对所得致密物进行定径，从而形成颗粒；
(D)将所得颗粒与剩余的润滑剂部分混合；和
(E)压缩步骤D的润滑颗粒，从而得到片剂。
P1方法的实施方案包括结合有以下特征(i)～(xiv)中一个或者多个特征的上述方法：
(i-a)所述化合物I的碱式盐是化合物I的碱金属盐；
(i-b)所述化合物I的碱式盐是化合物I的钠盐或者钾盐；
(i-c)所述化合物I的碱式盐是化合物A的碱式盐；
(i-d)所述化合物I的碱式盐是化合物A的碱金属盐；
(i-e)所述化合物I的碱式盐是化合物A的钾盐；或者
(i-f)所述化合物I的碱式盐是化合物A的形式1晶体钾盐；
(ii-a)基于游离酚，所述化合物I的碱式盐(例如，化合物A的钾盐)以约5～约75wt.％的量使用；或者
(ii-b)基于游离酚，所述化合物I的碱式盐(例如，化合物A的钾盐)以约25～约75wt.％(或者约40～约60wt.％)的量使用；或者
(iii-a)所述增溶剂包括泊洛沙姆；
(iii-b)所述增溶剂包括泊洛沙姆407；或者
(iii-c)所述增溶剂包括研磨至平均粒径为约50～约150微米(或者约50～约105微米)的泊洛沙姆407；
(iv-a)所述增溶剂包括以约5～约25wt.％的量使用的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407，任选研磨至平均粒径为约50～约150微米)；或者
(iv-b)所述增溶剂包括以约10～约20wt.％的量使用的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407，任选研磨至平均粒径为约50～约150微米)；
(v-a)所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；或者
(v-b)所述胶凝剂包括HPMC K4M；
(vi-a)所述胶凝剂包括以约2～约15wt.％(或者约3～约9wt.％)的量使用的高粘度羟基丙基甲基纤维素(例如，HPMC K4M)；或者
(vi-b)所述胶凝剂包括以约3～约9wt.％的量使用的高粘度羟基丙基甲基纤维素(例如，HPMC K4M)；
(vii-a)所述任选的水溶性填料包括乳糖；或者
(vii-b)所述任选的水溶性填料包括喷雾干燥的含水乳糖；
(viii-a)所述任选的水溶性填料包括以0～约15wt.％的量使用的乳糖(例如，喷雾干燥的含水乳糖)；或者
(viii-b)所述任选的水溶性填料包括以约3～约9wt.％的量使用的乳糖(例如，喷雾干燥的含水乳糖)；
(ix-a)所述稀释剂包括微晶纤维素；或者
(ix-b)所述稀释剂包括AVICEL PH-102；
(x-a)所述稀释剂包括以约5～约50wt.％的量使用的微晶纤维素(例如，AVICEL PH-102)；或者
(x-b)所述稀释剂包括以约5～约40wt.％的量使用的微晶纤维素(例如，AVICEL PH-102)；
(xi-a)所述润滑剂包括金属硬脂酸盐；或者
(xi-b)所述润滑剂包括硬脂酸镁；
(xii-a)所述润滑剂包括以约0.5～约5wt.％的量使用的金属硬脂酸盐(例如，硬脂酸镁)；或者
(xii-b)所述润滑剂包括以约0.5～约3wt.％的量使用的金属硬脂酸盐(例如，硬脂酸镁)；
(xiii-a)该方法进一步包括：(F)对所述压片进行包衣；或者
(xiii-b)所述方法进一步包括：(F)用涂膜悬浮液(例如，OpadryII HP)对所述压片进行包衣，从而提供其中包衣为压片重量的约2～约4％的包衣片剂；和
(xiv-a)基于游离酚，所述化合物I的碱式盐(例如，化合物A的钾盐)以约100mg～600mg的量用于每片片剂中；或者
(xiv-b)基于游离酚，所述化合物I的碱式盐(例如，化合物A的钾盐)以每片约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg或者600mg的量用于片剂中。
本发明还包括通过如最初所述或者如P1方法的任何上述实施方案所述的方法P1制备的压片药物制剂。
本发明包括制备压片药物制剂的方法(在本发明中还另外称为“方法P2”或者“P2方法”)，所述药物制剂包括有效量的化合物A的钾盐、增溶剂、胶凝剂、水溶性填料、第一稀释剂、第二稀释剂、第一润滑剂和第二润滑剂；其中所述方法包括：
(A)混合化合物I的K盐、增溶剂、胶凝剂、水溶性填料、第一稀释剂、第二稀释剂、第一部分第一润滑剂和第二润滑剂的混合物；
(B)过筛上述混合的混合物，然后进一步混合经过过筛的混合物；
(C)滚压经过过筛和混合的混合物，从而形成致密物，然后对所得致密物进行定径，从而形成颗粒；
(D)将所得颗粒与第一润滑剂的剩余部分混合；和
(E)压缩步骤D的润滑颗粒，从而得到片剂。
P2方法的一种实施方案是以上刚刚所述的P2方法，其中所述增溶剂包括泊洛沙姆；所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；所述水溶性填料包括乳糖；所述第一稀释剂是微晶纤维素；所述第二稀释剂是磷酸钙；所述第一润滑剂是金属硬脂酸盐；和所述第二润滑剂是金属硬脂基富马酸盐。
P2方法的另一实施方案是如上所述的P2方法，其中基于游离酚，化合物A的钾盐以约40～约60wt.％的量使用；所述增溶剂是以约10～约20wt.％的量使用的泊洛沙姆；所述胶凝剂是以约3～约9wt.％的量使用的高粘度羟基丙基甲基纤维素；所述水溶性填料是以3～约9wt.％的量使用的乳糖；所述第一稀释剂是以约5～约25wt.％的量使用的微晶纤维素；所述第二稀释剂是以约5～约25wt.％的量使用的磷酸钙；所述第一润滑剂是以约1～约3wt.％的量使用的金属硬脂酸盐；和所述第二润滑剂是以约1～约3wt.％的量使用的金属硬脂基富马酸盐。
P2方法的另一实施方案是如任何上述实施方案中所述的P2方法，其中所述泊洛沙姆是研磨至平均粒径为约50～150微米的泊洛沙姆407；所述高粘度羟基丙基甲基纤维素是HPMC K4M；所述乳糖是喷雾干燥的含水乳糖；所述微晶纤维素是AVICEL PH-102；所述磷酸钙是二元磷酸钙；所述金属硬脂酸盐是硬脂酸镁；和所述金属硬脂基富马酸盐是硬脂基富马酸钠。
P2方法的另一实施方案是如先前所述或者如上述任何实施方案中所述的P2方法，其中所述化合物A的钾盐是化合物A的形式1晶体钾盐。
P2方法的另一实施方案是如先前所述或者如上述任何实施方案中所述的P2方法，其中所述方法进一步包括：(F)包衣所述压片。在该实施方案的一方面中，对所述压片用涂膜悬浮液(例如，Opadry IIHP)包衣，从而提供其中包衣为压片重量的约2～约4％的包衣片剂。
P2方法的另一实施方案是如上所述或者如其任何上述实施方案中所述的P2方法，其中基于游离酚，所述化合物A的钾盐以每片约100mg～约600mg的量用于片剂中。在该实施方案的一方面中，所述化合物A的K盐以每片约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或者约600mg的量用于片剂中。
本发明还包括通过如上所述或者如P2方法的任何上述实施方案所述的方法P2制备的压片药物制剂。
本发明的药物制剂可以用于抑制HIV整合酶、治疗或者预防HIV感染和治疗、预防或者延迟后续病理学症状(比如AIDS)的发作。治疗AIDS、预防AIDS、延迟AIDS发作、治疗HIV感染或者预防HIV感染的定义包括但不限于治疗或者预防各种HIV感染状态：AIDS、ARC、有症状或者无症状、和实际或者可能暴露于HIV。例如，本发明组合物可以用于治疗或者预防通过比如输血、体液交换、咬、偶然针刺或者手术期间暴露于患者血液的方式怀疑暴露于HIV之后的HIV感染。
本发明包括在需要其的对象中抑制HIV整合酶的方法，所述方法包括给药所述对象如上所定义的本发明药物制剂。本发明还包括在需要其的对象中治疗或者预防HIV感染或者治疗、预防或者延迟AIDS发作的方法，所述方法包括给药所述对象如上所定义的本发明药物制剂。在这些方法中，本发明药物制剂可以任选同一种或者多种选自HIV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂的抗HIV试剂联合使用。这些方法的实施方案包括其中所述本发明药物制剂为如上所述的其任何上述实施方案所述的制剂(包括，尤其是由P1和P2方法得到的F1制剂和压片制剂)的以上所述方法。
术语“对象”(在此可以与“患者”互换使用)是指已经经受治疗、观察或者试验的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
当本发明药物制剂与另一种试剂联合被应用或者服用时(例如，当F1制剂与抗HIV试剂联合给药时)，所述制剂和试剂可以分离给药或者一起给药，和当分离给药时，所述制剂和试剂可以同时给药或者在不同时间给药(例如，交替给药)。
本发明还包括为固体剂量的口服给药药物制剂，其包括如先前所定义和如本发明概述中所述的式I化合物的碱式盐和释放速度控制组分，(i)用于下面所述的(a)、(b)或(c)，(ii)作为药物用于下面所述的(a)、(b)或(c)，或者(iii)用于制备用于下面所述的(a)、(b)或(c)的药物：(a)抑制HIV整合酶，(b)治疗或者预防HIV感染，或者(c)治疗、预防或者延迟AIDS发作。这些应用的实施方案包括其中将最初所述药物制剂替换为其上述实施方案(包括，尤其是由P1和P2方法得到的F1制剂和压片制剂)的如上所述的应用。在这些应用中，本发明药物制剂可以任选同一种或者多种选自HIV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂的抗HIV试剂联合使用。
术语“抗HIV试剂”是指在一种或者多种以下应用中有效的试剂(不是式I化合物)：抑制整合酶或者HIV复制或者感染所需的其它酶、预防HIV感染、治疗HIV感染、延迟AIDS发作、预防AIDS或者治疗AIDS。
用于同本发明药物制剂联用的适宜HIV抗病毒药包括，例如，HIV蛋白酶抑制剂(例如，印地那韦、任选同利托那韦联用的罗品那韦、沙奎那韦或者那非那韦)、核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，阿巴卡韦、拉米夫定(3TC)、叠氮胸苷(AZT)或者替诺福韦)和非核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑或者奈韦拉平)。这些试剂可以以它们的游离形式或者以药学上可接受的盐的形式使用。这些试剂还可以单独使用，但是一般将它们结合到适宜的药物组合物中。
本发明的药物制剂可以以适于口服给药的固体形式给药。所述组合物可以，例如，以胶囊或者片剂的形式给药。可以对上述组合物进行给药，从而在单一剂量或者分开剂量中提供约0.001～约1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重/天的剂量范围。一种优选的剂量范围是约0.01～约500mg/kg体重/天，为单一剂量或者为分开剂量。另一种优选的剂量范围是约0.1～约100mg/kg体重/天，为单另一剂量或者为分开剂量。
本发明的药物制剂可以适当地以用于口服给药的片剂或者胶囊形式进行提供，其中每一片剂或者胶囊含有约1～约1000毫克剂量的活性组分给药至进行治疗的患者以进行症状调节，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克活性成分。特别是，含有化合物A的钾盐(例如，形式1)的本发明的药物制剂优选以胶囊或者片剂的形式剂量给药至成年人，其中化合物A的剂量为100mg～600mg，每天两次。
对于任何具体患者的具体剂量水平和剂量给药频率将取决于多种因素，包括：使用的具体化合物的活性、所述化合物的新陈代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和经受治疗的客体。适用于具体患者的具体药物的适当剂量水平可以由本领域普通技术人员不经过过度试验即可得到确定。
在此使用的术语“烷基”是指具有特定范围内的多个碳原子的任何直链或者支链烷基。由此，例如，“C1-6烷基”(或者“C1-C6烷基”)是指任何己基和戊基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一种实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。
术语“亚烷基”是指具有特定范围内的多个碳原子的任何直链或者支链亚烷基(或者另外称为“烷二基”)。由此，例如，“C1-6亚烷基”是指任何C1-C6的直链或者支链亚烷基。对于本发明特别有利的一类亚烷基为-(CH2)1-6-，其有利的亚类包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同样有利的亚烷基为-CH(CH3)-。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘(或称为氟基、氯基、溴基和碘基)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)替换的如上所定义的烷基。由此，例如，“C1-6卤代烷基”(或者“C1-C6卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的C1～C6直链或者支链烷基。术语“氟代烷基”具有与上述类似的含义，但是其中的卤素取代基限定为氟。适宜的氟代烷基包括一系列的(CH2)0-4CF3(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。
术语“芳基”是指(i)苯基或者(ii)其中至少一个环是芳香环的9元或者10元二环、稠合碳环系统。芳基一般是苯基或者萘基，并且更一般是苯基。
术语“HetA”是指含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5元或者6元杂芳环。在一种实施方案中，HetA是任选取代的选自以下的杂芳环：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噁二唑基；其中所述任选取代是被1或者2个各自独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基或者CO2-C1-4烷基的取代基取代。应当理解，HetA可以连接在式I化合物剩余部分的任何环原子上(即，任何碳原子或者任何杂原子)，条件是得到稳定化合物。
术语“HetB”是指含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5～7元饱和杂环。在一种实施方案中，HetB是任选取代的选自以下的饱和杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻嗪烷基和四氢吡喃基，其中所述任选取代是被1或者2个各自独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C(O)CF3、C(O)CH3或者CH2CH2OH的取代基取代。应当理解，HetA可以连接在式I化合物剩余部分的任何环原子上(即，任何碳原子或者任何杂原子)，条件是得到稳定化合物。在另一实施方案中，HetB选自其中＊表示连接在分子剩余部分上的点。
在式I化合物中，RC和RD连同它们连接的氮原子可以形成(除了连接在RC和RD上的氮原子之外)任选含有选自N、O和S的杂原子的饱和5元或者6元杂环，其中所述S任选被氧化成S(O)或者S(O)2，和其中所述饱和杂环任选被1或者2个C1-6烷基取代。在一种实施方案中，由RC和RD以及它们连接的氮原子形成的饱和杂环选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌啶基，1-哌嗪基(任选被C1-4烷基(例如，甲基)取代)，以及1-吡咯烷基。
除非明确说明并非如此，否则包括在此提及的全部范围。例如，描述为含有“1～4个杂原子”的杂环是指所述环可以含有1、2、3或者4个杂原子。作为另一种实例，含有约25～约75wt.％的化合物I的碱式盐的药物制剂是指所述组合物可以含有约25wt.％的化合物I、约75wt.％的化合物I或者它们之间任何量的化合物I。
当任何变量(例如，RA和RB)在式I或者任何表示或者描述其盐可以用于本发明药物制剂中的化合物的其它式中出现超过一次时，它在各次出现时的定义独立于其它各次出现时的定义。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
“稳定”化合物是指可以进行制备和分离，并且其结构和性能得到保持或者能够在经过一段时间后基本无变化，这足以使得化合物可以用于在此所述目的(例如，以盐形式用于本发明药物制剂中)的化合物。
由于对取代基和取代基类型选择的结果，其盐可以用于本发明中的某些式I化合物可以具有不对称中心并且可以作为立体异构体混合物、或者作为单个非对映异构体或者对映异构体存在。这些化合物的所有异构形式的盐，无论是单个还是混合物形式，都可以用于本发明的药物组合物中。
由于酮-烯醇互变异构，式I化合物可以存在为互变异构体形式。式I化合物的羟基嘧啶酮的所有互变异构体的盐(单一和混合物形式)都可以用于本发明的药物制剂中。
在本文中使用的缩略语包括以下：
ACN＝乙腈
AIDS＝获得性免疫缺乏综合症
APCI＝大气压化学离子化
ARC＝AIDS相关配合物
Cbz＝苄氧羰基
DIEA＝二异丙基乙胺
DMADC＝乙炔二甲酸二甲基酯
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DSC＝差示扫描量热法
EDTA＝乙二胺四乙酸
EtOH＝乙醇
Eq.＝当量
GI＝胃肠道
HIV＝人类免疫缺陷性病毒
HPLC＝高效液相色谱
HPMC＝羟基丙基甲基纤维素
IPA＝异丙醇
KF＝对水进行的Karl Fisher滴定
LC＝液相色谱法
LCAP＝LC面积百分比
LCWP＝LC重量百分数
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
MRM＝多重反应监控
MS＝质谱
MSA＝甲磺酸
MTBE＝甲基叔丁基醚
MW＝分子量
NMM＝N-甲基吗啉
NMR＝核磁共振
PK＝药物动力学
SDS＝十二烷基硫酸钠
TG＝热解重量(分析法)
THF＝四氢呋喃
XRPD＝X射线粉末衍射
以下实施例仅仅用于说明本发明及其实践。不应当将这些实施例视为是对本发明范围或者精神的限制。
实施例1
化合物A及其晶体钾盐的制备
步骤1：Strecker胺的形成
物质 MW Eq. 摩尔 质量 体积 密度
(g/mL)
丙酮氰醇(a) 85.1 1.0 129.3 11.0kg 11.8L 0.932
MTBE 4.0 44L
氨气(g) 17.03 1.5 193.9 3.30kg 4.9L 0.674
将丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)加入到5加仑反应釜中并且将该容器置于5psi氮气压力下。将上述反应釜冷却至10℃，将加压至30psi的氨气(～3.44kg)进料到该容器中，直至通过GC测定，确定反应达到完全转化为止(少于0.5％a)。将所得悬浮液转移入polyjug中并且用MTBE(大约17L)对反应釜进行冲洗。然后，将所得反应混合物和冲洗液加入到100L提取器中，随后将MTBE(15L)加入其中，对所得混合物进行搅拌并且小心地将层分离。用MTBE(5L)对所得水层进行反提取并且小心地将层分离。将有机层合并并且通过串联过滤器将其加入到装配有批量浓缩器的100L烧瓶中，将该批次浓缩(15-20℃，低真空)至约20L，从而除去任何过量的氨气。通过NMR检测，氨基腈以97％的测定产率(11.1kg)获得，为MTBE溶液。
步骤2：苄氧羰基(CBz)保护基的加入
物质 MW Eq. 摩尔 质量 体积
氨基腈(b) 84.1 52.85 4.44测定kg
氯甲酸苄酯 170.6 1.2 63.4 10.8kg
DIEA 129.25 1.3 68.7 8.88
MTBE 62.5L
向含有5L加料漏斗、热电偶和氮气入口管的视觉清洁100L烧瓶中加入在MTBE(4.44测定kg)中为59wt.％的氰基氨b溶液。用MTBE(62.5L)对上述溶液进行进一步稀释，从而使得其浓度大约为15mL/g。然后，在15分钟时间内，经加料漏斗将氯甲酸苄酯(1.20当量，10.42kg，61.10mol)加入其中，以此速度加入是为了保持物料温度低于35℃。然后，在1.5小时时间内，将DIEA(1.3当量，8.88kg，68.70mol)加入到上述所得黄色浆液中，同时保持物料温度低于35℃。当将DIEA加入其中，浆液得到了稍微溶解，但是停止搅拌时观察到两相。在20-25℃下将上述反应混合物放置16小时，在此之后将DI水(20L，4.5mL/g)加入到上述物料中。然后，将所得物料转移入100L提取器中并且将各相分离。然后，用3×10L水对所得有机层进行洗涤，然后用15L盐水对其进行洗涤。经10μm串联过滤器将上述有机层传送到100L圆底烧瓶中，随后将溶剂转变成90:10庚烷:MTBE。在溶剂转变期间出现结晶，对所得白色结晶产品进行过滤并且用3×5L90:10庚烷:MTBE对其进行洗涤。共获得10.1kg大于99HPLC A％的产品(88％产率)。在3批次中共获得26.7kg产品，平均分离产率为86％。
步骤3：酰胺肟形成
物质 MW Eq. 质量 体积
保护的氨基腈(c) 218.25 1 15g
NH2OH(在水中50wt.％) 1.2 5.05mL
IPA 40mL+10mL
正庚烷 40mL+50mL
在搅拌下，将氨基腈(15g)的IPA(40mL)溶液升温至60℃，并且在此温度下，在20分钟时间内将NH2OH水溶液(5.05mL)加入其中。然后，在60℃下上述所得透明混合物放置3小时，在此温度下2小时后，产品开始从溶液中结晶出来。然后将所得浆液冷却至0℃-5℃，并且将正庚烷(40mL)在20分钟时间内滴加加入其中。在0℃-5℃下搅拌2小时之后，对所得浆液进行过滤并且用20％的IPA庚烷溶液(60mL)对所得滤饼进行洗涤，然后在室温下在氮气流中对其进行真空干燥，从而以88％的产率得到纯酰胺肟。
步骤4：羟基嘧啶酮的形成
物质 MW Eq. 质量 体积 密度
(g/mL)
酰胺肟(d) 251.28 1 2.9kg
DMADC 142.11 1.08 1.77 1.16
MeOH 12L+6L
二甲苯 15L
MTBE 9L
在20分钟时间内，向酰胺肟(2.90kg)的甲醇(12L)浆液中加入乙炔二甲酸二甲基酯(1.77kg)。随后产生缓慢的放热，使得浆液温度在15-20分钟时间内从20℃升高至30℃。1.5小时之后，HPLC表明高于95％转化成了中间体顺式/反式加合物。然后，在减压下将溶剂转变成二甲苯(最高温度＝50℃)，其中将2倍体积[2×7.5L]加入其中，减少至最终体积为7.5L。然后将所得反应混合物加热至90℃并且保持在此温度下2小时，同时用氮气带走剩余的甲醇。然后，在3.5小时内，以10℃的增长量将温度升高至125℃，保持此温度2小时。最终将温度升高至135℃，保持5小时。然后，将上述反应混合物冷却至60℃并且将MeOH(2.5L)加入其中。30分钟之后，将MTBE(9L)缓慢加入其中，从而构建种床。然后，将物料冷却至0℃保持14小时，此后进一步将其冷却至-5℃并且保持1小时，随后对其进行过滤。所得固体用10％MeOH/MTBE(6L，然后4L；预冷却至0℃)进行置换洗涤并且在氮气流下在过滤器器皿中进行干燥，从而得到2.17kg(51.7％校正产率；99.5wt％)产品。
HPLC方法：柱：Zorbax C-84.6mm x250mm；40％ACN/60％0.1％H3PO4～90％ACN/10％0.1％H3PO4进行12分钟，保持3分钟，然后用1分钟回到40％ACN。保留时间：酰胺肟d-2.4分钟，DMAD-6.7分钟，中间体加合物-8.4和8.6分钟(8.4分钟峰环化较快)，产品e-5.26分钟，二甲苯-在10.4-10.7分钟中左右有数个峰。
步骤5：N-甲基化作用
物质 MW Eq. 质量 体积
嘧啶二醇(e) 361.35 1 2kg
Mg(Ome)2，在MeOH中8wt.％ 2 11.95kg 13.4L
MeI 4 3.14kg 1.38L
DMSO 16L
2M HCl 20L
MeOH 14L
亚硫酸氢钠，在水中5wt.％ 2L
水 60L
向嘧啶二醇e(2kg)的DMSO(16L)溶液中加入Mg(OMe)2的甲醇(11.95kg)溶液，在此之后，在40℃下，在真空(30mm Hg)下将过量甲醇蒸发30分钟。然后，将所得混合物冷却至20℃，在此之后将MeI(1.38L)加入其中，并且在密闭烧瓶压力下，在20-25℃下将所得混合物搅拌2小时，然后在压力、60℃下搅拌5小时。HPLC表明反应已经完成。然后，将反应混合物冷却至20℃，此后将MeOH(14L)加入其中，随后在60分钟时间内将2M HCl(20L)缓慢加入其中[放热]。然后，将亚硫酸氢钠(5wt.％，2L)加入其中猝灭过量的I2，同时溶液变为白色。然后，在40分钟时间内将水(40L)加入其中，在冰浴中将所得浆液搅拌40分钟，随后对其进行过滤。所得滤饼首先用水(20L)洗涤，然后用MTBE:MeOH9/1(30L)洗涤，从而除去O-甲基化副产品。HPLC表明，在洗涤之后，O-甲基化产品少于0.5A％。在室温下，在真空与氮气流下将所得固体干燥过夜，从而得到1.49kgN-甲基嘧啶酮(70％产率，对原料和产品的纯度进行过校正)。
步骤6：胺偶联
物质 MW Eq. 质量 体积
N-甲基嘧啶酮(f) 375.38 1 1.4kg
4-氟苄胺 125.15 2.2 1.05kg
EtOH 14L
水 14L
乙酸 0.55L
在4℃下，在15分钟时间内，向N-甲基化嘧啶酮f(1.4kg)的EtOH(14L)浆液中缓慢加入4-氟苄胺(1.05kg)，其中在第一摩尔当量胺的加入期间，观察到放热，温度升高至9℃。浆液变得非常浓稠，需要强烈搅拌。在2小时时间内将反应升温至72℃，并且在此温度下保持1小时45分钟。在45℃下，溶液变得非常粘稠，期间观察到小量放热，温升到50℃，在此之后该浆液缓慢释放并且在72℃下1小时后成为均相。在反应结束时，反应的HPLC样品测定(与以上步骤4中所用的HPLC方法相似)表明N-甲基化的嘧啶酮少于0.5A％。然后将该反应冷却至60℃，并且在30分钟时间内将乙酸(0.55L)加入其中，随后在30分钟时间内将水(6.7L)加入其中，然后将种(3.0g)加入其中以引发结晶。在60℃下30分钟之后，在30分钟时间内将更多的水(7.3L)加入其中，并且使反应混合物冷却至环境温度过夜。13小时之后，温度为20℃，此时对反应混合物进行过滤并且用50％水/EtOH(2x4L)对所得浆液进行洗涤。在真空/N2流下，在过滤器器皿中将所得固体干燥至恒重，从而得到白色固体产品(1.59kg；90％校正产率；通过与以上步骤4中所用相似的HPLC方法确定为99％LCWP和99.7％LCAP)。
步骤7：Cbz-酰胺的氢化
物质 MW 毫摩尔 质量 体积
CBz酰胺(g) 468.48 21.33 10g
MeOH 80mL
5％Pd/C(50％湿式) 0.15g
MSA 96.1 22.4 1.45mL
水 8mL
滤饼洗涤(4:1MeOH:H2O) 20mL
1N NaOH 22.4 22.4mL
最终滤饼洗涤(水) 30mL
在如下所述的反应条件下，用MeOH、Pd/C催化剂和MSA对不锈钢氢化容器进行预处理。然后，在预处理的容器中，将Cbz-酰胺g(10g)调浆在MeOH(80ml)中搅拌。在室温下，将MSA(1.45mL)一次加入到浆液中。还将5％Pd/C(0.15g，50％湿式)加入到氢化容器中。在三个连续的真空/氢气排空周期中将氢气充入到容器中，在此之后，在50℃下，在40psig下将混合物氢化3-4小时。在氢化之后，将水(8mL)加入到反应混合物中，对混合物进行搅拌，并且将催化剂过滤和用4:1MeOH:水(20mL)对其进行洗涤。通过缓慢加入1NNaOH(22.4mL)将合并滤液的pH值调节至pH7～8.0，此时沉淀出固体。将所得浆液在0-5℃下搅拌4小时，将所得固体滤出、用水(30mL)洗涤、进行收集并且在50℃下，在真空中对其进行干燥。产品胺(为水合物)以96％的产率(对KF进行过校正)获得为白色结晶固体(7.7g)，89％LCWP，99.8％LCAP，KF＝11wt.％。
HPLC方法A(产品测定)：柱：25cm×4.6mm Zorbax RX-C8；流动相：A＝0.1％H3PO4，B＝CH3CN，0分钟(80％A/20％B)，20分钟(20％A/80％B)，25分钟(20％A/80％B)；流速：1.0mL/分钟；波长：210nm；柱温：40℃；保留时间：脱氟胺副产品-5.5min，胺产品-5.85分钟，甲苯-16.5分钟，Cbz-酰胺-16.82分钟。
HPLC方法B(产品纯度)：柱：25cm×4.6mm YMC-碱性；流动相：A＝25mmol调节至pH＝6.1的KH2PO4，B＝CH3CN，0分钟(90％A/10％B)，30分钟(30％A/70％B)，35分钟(30％A/70％B)；流速：1mL/分钟；波长：210nm；柱温：30℃；保留时间：脱氟胺-9.1分钟，胺-10.1分钟，甲苯-24.2分钟，Cbz酰胺-25.7分钟。
步骤8：噁二唑偶联
部分A：噁二唑K盐的制备
物质 Eq. 摩尔 质量 体积 密度
5-甲基四唑 1.0 28.54 2.5kg
(96wt.％) (2.4kg)
草酰氯乙基酯 1.03 29.4 4.014kg 3.29L 1.22
三乙胺 1.05 29.97 3.033kg 4.21L 0.72
甲苯 74L
EtOH(精密细心) 61L
MTBE 15L
KOH aq.＊20wt.％) 8L
10％盐水 5L
在0℃下，以一定速率将草酰氯乙基酯(4.01kg)缓慢加入到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)的甲苯(32L)混合物中，使得温度保持低于5℃。在0-5℃下将所得浆液搅拌1小时，然后将三乙胺/HCl盐滤出。用27L冷却甲苯(5℃)对所得固体进行洗涤。将合并的滤液保持在0℃并且在40-50分钟时间内将其缓慢加入到甲苯热溶液(50℃，15L)中(N2气体逸出)，然后在60-65℃下将所得溶液放置1小时。冷却至20℃之后，用5L10％盐水对甲苯溶液进行洗涤，然后将溶剂转变成乙醇(降低至8L，然后将17L EtOH加入其中，然后浓缩至8L，然后将33升EtOH加入其中将最终体积调节为41L)。将乙醇溶液冷却至10℃并且在30分钟时间内将KOH水溶液(8.0L)加入其中，然后在室温下将所得浓浆液搅拌40分钟，此时噁二唑K盐被结晶出来。将所得固体滤出、用11L EtOH洗涤并且最后用15L MTBE洗涤。在20℃下，在真空与氮气流下将所得固体干燥过夜，从而得到4.48kg(90.8％)K盐i。
部分B：噁二唑偶联
试剂 质量 mL 摩尔 Eq.
噁二唑K盐i 33.8g(96.1wt％) 0.20 2.2
ACN 280mL
DMF 0.33
草酰氯 23.7g 16.3mL 0.19 2.1
游离胺h 30g(99wt％) 0.089 1
THF 821mL
NMM 21.56g 23.4mL 0.21 2.4
NH4OH(在H2O中30％) 62.3g 69mL 0.53 6
HCl(2N) 500mL
IPA 920mL
水 400mL
MeOH 300mL
在强烈搅拌下，向500mL圆底烧瓶中加入噁二唑K盐i(33.8g)，然后将ACN(280mL)和DMF(0.33mL)加入其中。然后，将所得浆液冷却至0-5℃，为了保持内部温度低于5℃，在20分钟时间内将草酰氯(23.7g)加入其中。然后，将所得含酰氯浆液放置1小时。
向2L圆底烧瓶中加入游离胺h(30g)，随后将THF(821mL)加入其中。将所得浆液冷却至0-5℃，在此之后将NMM(21.56g)加入其中，并且在冷却温度下将由此获得的浆液搅拌10分钟。在20分钟时间内，将预先制备的含酰氯浆液缓慢加入到游离胺浆液中，使得其温度不超过5℃。然后，在0-5℃下将所得浆液放置1.5小时。此时，HPLC表明不再存在胺h(<0.5％LCAP，100％转化)。然后，通过在3分钟时间内加入NH4OH(在水中30％)(69mL)，将上述反应混合物猝灭。然后，在低于10℃的温度下，再将所得黄色浆液再搅拌一小时。随后，用HCl(2N)(500mL)将上述黄色浆液酸化至pH2-3。向由此所得的红葡萄酒色的溶液中加入IPA(920mL)。然后，在室温下，在减压(40torr)下对低沸点有机溶剂进行蒸发，直至最终溶液体积为1100mL，在此体积时晶体化合物A开始沉淀。然后，在10分钟时间内，将水(400mL)加入到该新形成的浆液中，并且在室温下将该浆液放置过夜。对老化的浆液进行过滤，所得固体用水(170mL)洗涤、随后用冷MeOH(300mL，在冰浴中进行了预冷却)对其进行刷洗并且最后用水(700mL)对其进行刷洗。在真空和氮气流下，将由此获得的固体干燥过夜，从而得到35.5g化合物A(91％产率)。
步骤9：化合物A晶体钾盐的形成
在室温下，将乙腈(50mL)和无水化合物A(5.8g，97.4wt.％)加入到装配有机械搅拌器和装配有氮气入口管(即，结晶在氮气下进行)的夹套125mL圆底烧瓶中。在45℃下，对所得浆液进行搅拌，直至固体完全在溶液中为止。然后，将形式1晶体的化合物AK盐加入到上述溶液中作为晶种(0.184g，理论K盐的3wt％)。然后在以下加入模式下，将KOH30％w/v水溶液(0.98eq.，2.33mL，0.0125摩尔)加入其中，同时保持物料在45℃：
5小时加入0.466mL，0.0932mL/hr(20mol％)
7小时加入1.864mL，0.2663mL/hr(80mol％)
将所得浆液冷却至20℃，并且在20℃下将其放置至母液中的化合物A浓度经测量小于4g/L为止。对所得物料进行过滤，所得滤饼用ACN(3×12mL)洗涤，然后在45℃下，在真空与轻微氮气流过下对其进行干燥，直至经热重分析测定，存在的ACN和水的量少于1wt.％为止。通过HPLC分析，化合物A的K盐以>99A％获得。
实施例2
化合物A钾盐的形式1晶体
部分A：制备
将乙醇(147mL)、水(147mL)和化合物A(通过HPLC测定为97.9g)加入到装配有机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口管(即，在氮气下进行操作)和热电偶的1L圆底烧瓶中。在21℃下，在10分钟时间内将KOH水溶液(45％w/w，0.98eq.，18.5mL，216毫摩尔)加入到上述悬浮液中。将所得悬浮液搅拌0.5小时，从而使得大多数固体得到溶解，在此之后将该物料滤过1μm过滤器，直接滤入装配有机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口管和热电偶的5L圆底烧瓶中。用1:1(v/v)水EtOH(48mL)对上述1L烧瓶进行冲洗，并且将冲洗液滤入5L结晶皿中。在室温下，用结晶形态1化合物A的K盐(200mg)对过滤溶液进行种晶，然后将其放置1小时，从而形成良好的种床，在此之后，在20℃下，在1.5小时时间内用EtOH(1.57L)对上述悬浮液进行稀释。然后，将物料冷却至约4℃并且将其放置，直至化合物A在母液中的浓度经测定为4.7g/L为止。对物料进行过滤，用50mL EtOH对该结晶皿进行冲洗，将冲洗液置入过滤器中，用EtOH(4x100mL)对所得滤饼进行洗涤，然后在真空和氮气下对其进行干燥，直至通过NMR检测，EtOH的存在量相对于钾盐为约0.4mol％为止。化合物A的钾盐以88％的产率获得(通过HPLC测定为91.5g，HPLC分析为99面积％)。
部分B：表征
在Philips Analytical X’Pert Pro X射线粉末衍射仪上，利用2.5～40度2θ连续扫描约12分钟(即，0.02°阶长，40秒/阶)、2RPS阶段转动和gonio扫描轴，产生按照部分A所述方式制备的钾盐的XRPD图。铜K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)射线用作源。试验在环境条件下运行。XRPD图(图1中所示)的特征2θ值和相应的d间距包括以下：
按照部分A所述方式制备的K盐还在氮气气氛下，在卷曲针孔铝盘中，通过TA Instruments DSC2910差示扫描量热计进行了分析，加热速率为10℃/min，从室温至350℃。DSC曲线(示于图2中)表明，单个尖锐的吸热曲线的最高温度为约279℃，其相关的溶化热为约230.0J/gm。认为吸热是由于熔化而产生。
热重分析在氮气下，使用Perkin-Elmer Model TGA7进行，升温速率为10℃/min，从室温至约350℃。TG曲线表明，在加热至250℃期间产生0.3％的失重。
吸湿性数据在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer ModelSGA-1上获得。数据在室温下在5-95％相对湿度和返回相对湿度下收集，每步骤改变5％相对湿度.平衡条件是在5分钟内改变0.01重量百分数，最大平衡稳定时间为180分钟。数据表明，当在25℃和95％RH下平衡时，所述物质重量增加1.8％。当平衡返回至5％RH时，该物质大约退回至其干重。在吸湿性试验之后的物质XRPD分析表明，该物质没有改变相。
还利用Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino，通过HCl滴定对如部分A中所述制备的K盐进行了测定。测定结果表明该盐为单钾盐。
实施例3
含有化合物A钾盐的压片的制备
1化合物A单钾盐的形式1晶体；换算系数＝1.086。
2得自于BASF.中值粒径＝50μm。
通过碾压和片剂压缩加工装置列，基于游离酚含有400mg化合物A的压片得到制备。连续将泊洛沙姆407、硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠预筛过No.30和No.60网目大小筛，然后在Patterson-Kelly(PK)V-混合器中将它们与除超粒(extragranular)硬脂酸镁之外的所有其它组分混合5分钟。然后，将混合物质筛过No.35筛目，从而破碎团块，然后在相同PK混合器中将过筛物质进一步混合约15-20分钟。然后，利用Freund类型TF微型滚压机，在40Kgf/cm2滚压压力、滚压速度3rpm和螺旋速度10rpm下对混合物进行滚压。在装配有圆形叶轮、筛孔尺寸39R(即，圆孔大小为0.039英寸；大约网目大小No.20)和在1700rpm下运转的小型Quadro Comil中对所得带状物进行研磨。然后，在PK混合器中将所得颗粒与0.5％超粒硬脂酸镁混合5分钟，从而形成最终混合物。然后，利用具有平坦椭圆形机床的旋转压片机，在实现片剂硬度为16～20千克力(kiloponds)(即，156.9～196.1牛顿)下所需要的压力下将经过润滑的颗粒压缩成片剂，片剂的硬度通过利用Key model HT-300硬度试验机进行测量。
实施例4
含有化合物A钾盐的涂膜压片的制备
具有以下组分的压片根据实施例5中所述方法进行制备：
1化合物A单钾盐的形式1晶体；换算系数＝1.086。
2相对于核心片剂，在涂膜期间获得的目标重量
实施例5
含有化合物A钾盐的涂膜压片的制备
1化合物A单钾盐的形式1晶体；换算系数＝1.086。
2相对于核心片剂，在涂膜期间获得的目标重量
含有基于游离酚为400mg化合物A的压片通过以下方法进行制备：在混合器(Patterson-Kelly V混合器；在下文中为“V-混合器”)将除超粒微晶纤维素、硬脂酸镁和Opadry White之外的所有以上所列成分混合10分钟，随后在相同混合器中用粒内硬脂酸镁将其润滑5分钟。然后，在使用25mm网纹轧辊的Alexanderwerk WP120滚轴压缩器中，在60bar滚压压力下，将上述混合物滚压压缩成带状物。随后，利用装配有2.0mm和0.8mm大小的筛的旋转精细成粒器(WP120滚轴压缩器的组成部分)将上述带状物研磨成颗粒。在V-混合器中将所得颗粒与超粒微晶纤维素混合10分钟，然后在相同混合器中用超粒硬脂酸镁将其润滑5分钟。然后，在旋转压片机(Korsch)上，使用2x16/32”标准圆凹形工具将所得润滑颗粒压缩成800mg图象片剂。经测定，核心片剂的硬度为10～15千克力(kiloponds)(kp＝1kgf)。然后，在Vector涂膜机(1.3L盘)上，用Opadry White对所得核心片剂进行包衣，从而得到相对于核心片剂重量大约增加4％的包衣片剂。
实施例6
含有化合物A钾盐的压片的制备
部分A-
1化合物A单钾盐的形式1晶体；换算系数(包括纯度)＝1.112。
含有基于游离酚为100mg的化合物A的压片通过以下方式进行制备，在混合器(
类型T2F shaker-mixter，Basel，Switzerland)中将除了超粒硬脂酸镁的所有以上所列组分混合10分钟。在benchtop冲压机(Auto Carver Model Auto“C”，目录No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中，利用12MPa(4KN)的1×0.5英寸矩形工具，将称重为大约1克的上述混合物质部分压缩成致密物(或者块)。然后，通过使它们穿过1mm开孔的筛网，将上述块定径为颗粒。在Turbula混合器中将所得颗粒与超粒硬脂酸镁混合5分钟，然后联用具有13/32-英寸标准凹圆形工具的Auto Carver冲压机将经过润滑的颗粒压缩成片剂。
部分B-
1化合物A单钾盐的形式1晶体；换算系数(包括纯度)＝1.112。
具有以上表中所列组分的压片利用与部分A中所述方法相似的方法进行制备。
实施例7
在健康男性中的药物动力学研究
研究含有化合物钾盐的制剂的单一口服剂量的药物动力学的开口标记、4-周期、部分随机化、交叉研究以禁食状态在健康男性中进行。各个对象连续接受以下单个剂量：
(A)含有400mg化合物A(基于游离酚)并且组分和制备方式类似于实施例3中所述的压片，
(B)含有400mg化合物A(基于游离酚)并且组分和制备方式类似于实施例4中所述的压片，
(C)含有400mg化合物A(基于游离酚)并且组分和制备方式类似于实施例5中所述的压片，和
(D)各自含有100mg化合物A(基于游离酚)并且组分和制备方式类似于实施例6部分B中所述的四片压片。
血样在剂量给药前和在剂量后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、32、48和72小时时提取。从上一周期剂量给药开始，在各个剂量A、B、C和D之间存在至少4天的排除期。对象的安全性在各次剂量给药之前和之后通过对不利感受的临床评价和通过检测其它安全性参数(包括血液和尿的实验室安全试验、生命体征、身体检查和心电图)进行监控。
样品制备和分析：血浆样品利用96-孔液-液提取法进行提取。将血浆提取物注射在Ace C18(50x3.0mm，3μm，钛rits)HPLC柱上并且在等渗条件下对其进行分析，流动相由42.5/57.5(v/v％)0.1mMEDTA的0.1％甲酸/甲醇溶液，流速为0.5mL/min。使用APCI界面对样品提取物进行离子化并且通过正离子化模式的MRM对其进行监控。基于200μL人类血浆样品，LC/MS/MS测定的动态范围是2-1000ng/mL。
PK计算：在WinNonLin Version4.1中，利用非间隔模型和LinearUp/Log Down计算方法，对血浆浓度与时间曲线下至最后可检测浓度的面积进行计算(AUC0-last)。利用WinNonlin v4.1，将Cmax之后的数据点拟合到biexponential方程(A＊p(-αt)+B＊xp(-βt))中，并且根据以下方程将AUC值推广到无穷大：AUC0-∞＝AUC0-last+Clast/β，其中Clast是最后可检测浓度和β由以上提出的biexponential方程得到。通过检查，对剂量给药12小时时(C12hr)的观察的最大血浆浓度(Cmax)、Cmax的时间(Tmax)和血浆浓度进行确定。
研究结果如下：
1.相对于由剂量D片剂提供的相应值，剂量A片剂平均提供约降低58％的Cmax和大约长2小时的Tmax。同剂量D片剂相比，剂量A片剂的平均C12hr不存在变化，并且剂量A片剂的平均AUC0-∞低于剂量D片剂约40％。
2.相对于由剂量B片剂提供的相应值，剂量A片剂平均提供大致相等的Cmax和大约长1小时的Tmax。同剂量B片剂相比，剂量A片剂的平均C12hr大约升高20％，并且剂量A片剂的平均AUC0-∞高于剂量B片剂约14％。
3.相对于由剂量C片剂提供的相应值，剂量A片剂平均提供约低45％的Cmax和大约长1.5小时的Tmax。同剂量C片剂相比，剂量A片剂的平均C12hr大约升高20％，并且剂量A片剂的平均AUC0-∞低于剂量C片剂约20％。
同剂量C和D片剂[基于游离酚，分别加载有25wt.％(100mg化合物A/片剂)和50wt.％(400mg化合物A/片剂)药物的基于乳糖的比较制剂]相比，剂量A片剂[基于游离酚，加载有46wt.％(400mg化合物A/片剂)药物的基于泊洛沙姆的本发明制剂]产生了降低的Cmax和升高的Tmax。这些可能会导致升高的慢性剂量耐受性的特征是任何要出现的Cmax-相关毒性。同具有相同药物加载量的乳糖制剂(剂量C)相比，剂量A还产生了稍微升高的C12hr水平。由此，槽浓度(例如，对于每日两次的剂量给药方案)可以通过剂量A而得到适当改善，这是潜在的效力优点。同剂量C和剂量D片剂相比，剂量A片剂的可能缺点是它们的生物利用度较低，但是，可以确认槽浓度与效力更为相关，并且认为同剂量C和剂量D相比，剂量A的血浆浓度分布形状(较低的Cmax，相同或者更高的C12hr)对于平衡耐受性和效力是更有利的。同剂量B[基于游离酚，加载有50wt.％(400mg化合物A/片剂)药物的基于磷酸钙的比较制剂]，剂量A具有以下优点：升高的Tmax、稍微增强的C12hr值和略高的生物利用度。
实施例8
体外溶解研究
按照实施例3中所述方式制备的片剂(即，基于游离酚，具有400mg化合物A的含泊洛沙姆片剂)的溶解性能按照以下方式进行测试：将一个片剂加入到含有900mL0.025M磷酸钠缓冲液(pH＝6.8)作为溶解介质的USP Type II溶解容器中。将介质温度控制在37℃。使得含有一片片剂的篮型沉块沉到容器底部之后，在100rpm下将介质搅拌10小时。在0.5、1、2、3、4、5、6、8和10小时时，从介质中取出样品(1.0mL)。然后，经HPLC对各个样品进行分析，从而确定化合物A在溶液中的浓度。将化合物A的钾盐用作参比标准，因此使用0.9211的换算系数以获得术语游离酚形式的结果。随后，使用该方法对另外五片片剂的溶解性能进行确定。图3显示了溶解的化合物A的平均百分数与溶解时间的图表结果。
HPLC：柱＝Merck KGaA Chromolith Performance RP-18e(100x4.6mm)；流动相＝ACN:0.01M磷酸钾(pH＝3.0)38:62(v:v)；流速＝5.0mL/分钟；柱温＝40℃；注射体积＝10μL；检测波长＝303nm；运行时间＝1分钟。
按照实施例6部分B中所述方式制备的片剂(即，基于游离酚，具有100mg化合物A的含乳糖片剂)的溶解性能按照以下方式进行确定：将一片片剂加入到含有900mL0.025M磷酸钠缓冲液(pH＝6.8)/0.5％SDS作为溶解介质的USP Type II溶解容器中。将介质温度控制在37℃。使得一片片剂沉到容器底部之后，在75rpm下将介质搅拌60分钟。在10、15、20、30和60分钟时，从介质中提取样品(5.0mL)。然后，经HPLC对各个样品进行分析，从而确定化合物A在溶液中的浓度。将化合物A的钾盐用作参比标准，因此使用0.9211的换算系数以获得术语游离酚形式的结果。随后，使用该方法对另外五片片剂的溶解性能进行确定。图4表示溶解的化合物A的百分数与溶解时间的图表结果。
HPLC：柱＝Waters Atlantis dC18(150x4.6mm，5μm)；流动相＝ACN:0.01M磷酸钾(pH＝3.0)45:55(v:v)；流速＝1.5mL/分钟；柱温＝40℃；注射体积＝40μL；检测波长＝303nm；运行时间＝5分钟。
按照实施例5中所述方式制备的片剂(即，基于游离酚，具有400mg化合物A的含乳糖片剂)的溶解性能按照与实施例6片剂相同的方式进行确定，但是所述pH6.8的缓冲介质不含有SDS(该物质促进溶解)，搅拌桨转速为100RPM，和在各个时间点，仅仅除去1.0mL溶解介质样品。通过HPLC，利用使用Chromolith柱的方法，对两种片剂进行测试和分析。
同实施例6的片剂相比，实施例3的片剂的溶解分布显示出较慢的药物释放速度。更特别而言，对于实施例3的片剂，化合物A得到80％溶解的平均时间是2～3小时，然而对于实施例6片剂，化合物A得到80％溶解的平均时间大约是20分钟。实施例5片剂显示出迅速的溶解分布(即，在少于20分钟时间内得到80+％溶解)，这与实施例6片剂类似，即使介质中不存在SDS。
虽然上述说明书部分公开了本发明的原理，同时提供的实施例的目的是为了进行说明，但是本发明的实践包括所有包括在以下权利要求部分的常用变体、修改和/或变型。
Claims (24)
1.一种为固体剂量的用于口服给药的药物制剂，其包含有效量的化合物A的碱式盐和含有增溶剂、胶凝剂以及任选的水溶性填料的释放速度控制组分；其中：
化合物A为：
所述增溶剂为泊洛沙姆或聚乙二醇脂肪酸甘油酯；所述胶凝剂为脂肪酸甘油酯；以及所述任选的水溶性填料为糖。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述化合物A的碱式盐是化合物A的钾盐。
3.根据权利要求2的制剂，其中所述增溶剂包括泊洛沙姆；所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；和任选的水溶性填料包括乳糖。
4.根据权利要求3的制剂，其中：
基于游离酚，所述化合物A的钾盐以约5～约75wt.％的量使用；
所述泊洛沙姆以约5～约25wt.％的量使用；
所述高粘度羟基丙基甲基纤维素以约2～约15wt.％的量使用；
和
所述乳糖以0～约15wt.％的量使用。
5.根据权利要求4的制剂，其中：
基于游离酚，所述化合物A的钾盐以约25～约75wt.％的量使用；
所述泊洛沙姆以约10～约20wt.％的量使用；
所述高粘度羟基丙基甲基纤维素以约3～约9wt.％的量使用；
和
所述乳糖以3～约9wt.％的量使用。
6.根据权利要求5的制剂，其中所述泊洛沙姆是研磨至平均粒径为约50～约150微米的泊洛沙姆407；所述高粘度羟基丙基甲基纤维素是HPMC K4M；和所述乳糖是喷雾干燥的含水乳糖。
7.根据权利要求6的制剂，其中所述化合物A的钾盐是形式1晶体的化合物A的钾盐。
8.根据权利要求1的制剂，进一步包括稀释剂和润滑剂。
9.根据权利要求8的制剂，其中所述化合物A的碱式盐是化合物A的钾盐；所述增溶剂包括泊洛沙姆；所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；所述水溶性填料包括乳糖；所述稀释剂包括微晶纤维素和任选的磷酸钙；和所述润滑剂包括金属硬脂酸盐和金属硬脂基富马酸盐。
10.根据权利要求9的制剂，其中：
基于游离酚，所述化合物A的钾盐以约40～约60wt.％的量使用；
所述泊洛沙姆以约10～约20wt.％的量使用；
所述高粘度羟基丙基甲基纤维素以约3～约9wt.％的量使用；
所述乳糖以3～约9wt.％的量使用；
所述微晶纤维素以约5～约30wt.％的量使用；
所述磷酸钙以约0～约15wt.％的量使用；和
所述金属硬脂酸盐和金属硬脂基富马酸盐各自独立地以约1～约3wt.％的量使用。
11.根据权利要求10的制剂，其中所述泊洛沙姆是研磨至平均粒径为约50～150微米的泊洛沙姆407；所述高粘度羟基丙基甲基纤维素是HPMC K4M；所述乳糖是喷雾干燥的含水乳糖；所述微晶纤维素是AVICEL PH-102；所述磷酸钙是二元磷酸钙；所述金属硬脂酸盐是硬脂酸镁；和所述金属硬脂基富马酸盐是硬脂基富马酸钠。
12.根据权利要求11的制剂，其中所述化合物A的钾盐是形式1晶体的化合物A的钾盐。
13.根据权利要求1～12任一项的制剂，其中所述制剂被封装或者压缩成片剂。
14.根据权利要求2～12任一项的制剂，其中基于游离酚，化合物A的钾盐以约100mg～约600mg的量使用。
15.根据权利要求14的制剂，其中所述制剂被封装或者压缩成片剂。
16.一种制备权利要求8的压片药物制剂的方法，所述压片药物制剂包括有效量的化合物A的钾盐、增溶剂、胶凝剂、水溶性填料、第一稀释剂、第二稀释剂、第一润滑剂和第二润滑剂；其中所述方法包括：
(A)混合化合物A的K盐、增溶剂、胶凝剂、水溶性填料、第一稀释剂、第二稀释剂、第一部分第一润滑剂，和第二润滑剂的混合物；
(B)过筛上述混合的混合物，然后进一步混合经过过筛的混合物；
(C)滚压经过过筛和混合的混合物，从而形成致密物，然后对所得致密物进行定径，从而形成颗粒；
(D)将所得颗粒与剩余部分的第一润滑剂混合；和
(E)压缩步骤D的润滑颗粒，从而得到片剂。
17.根据权利要求16的方法，其中：
所述增溶剂包括泊洛沙姆；
所述胶凝剂包括高粘度羟基丙基甲基纤维素；
所述水溶性填料包括乳糖；
所述第一稀释剂是微晶纤维素；
所述第二稀释剂是磷酸钙；
所述第一润滑剂是金属硬脂酸盐；和
所述第二润滑剂是金属硬脂基富马酸盐。
18.根据权利要求17的方法，其中：
基于游离酚，所述化合物A的钾盐以约40～约60wt.％的量使用；
所述泊洛沙姆以约10～约20wt.％的量使用；
所述高粘度羟基丙基甲基纤维素以约3～约9wt.％的量使用；
所述乳糖以3～约9wt.％的量使用；
所述微晶纤维素和磷酸钙各自独立地以约5～约25wt.％的量使用；和
所述金属硬脂酸盐和金属硬脂基富马酸盐各自独立地以约1～约3wt.％的量使用。
19.根据权利要求18的方法，其中所述泊洛沙姆是研磨至平均粒径为约50～150微米的泊洛沙姆407；所述高粘度羟基丙基甲基纤维素是HPMC K4M；所述乳糖是喷雾干燥的含水乳糖；所述微晶纤维素是AVICEL PH-102；所述磷酸钙是二元磷酸钙；所述金属硬脂酸盐是硬脂酸镁；和所述金属硬脂基富马酸盐是硬脂基富马酸钠。
20.根据权利要求19的方法，其中所述化合物A的钾盐是形式1晶体的化合物A的钾盐。
21.根据权利要求18的方法，其中所述方法进一步包括：(F)用Opadry II HP包衣所述压片，从而提供包衣片剂，其中所述包衣的量为压片重量的约2～约4％。
22.根据权利要求1～12任一项的药物制剂在制备抑制HIV整合酶的药物中的应用。
23.根据权利要求1～12任一项的药物制剂在制备治疗或者预防HIV感染的药物中的应用。
24.根据权利要求1～12任一项的药物制剂在制备治疗、预防或者延迟AIDS发作的药物中的应用。
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