JP2008521932A - 放出速度調節組成物を含有しているカルボキサミドｈｉｖインテグラーゼ阻害薬の医薬配合物 - Google Patents

Abstract

固体剤形で経口投与するために適当な医薬配合物が記載されている。組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物の塩基塩と、可溶化剤、ゲル化剤および水溶性充填剤を含む放出速度調節組成物とを含む。式中の、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本文中に定義する。配合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療と予防、および、ＡＩＤＳの治療、予防および発症遅延のために使用するのに適している。

Description

本発明は、有効量の薬物の塩と放出速度調節組成物とを含む固体剤形の経口投与に適した医薬配合物を目的とする。より特定的に、薬物の塩はヒドロキシピリミジノンカルボキサミドの塩基塩であり、放出速度調節組成物は可溶化剤、ゲル化剤および水溶性充填剤を含む。

ＷＯ０３／０３５０７７に開示されたヒドロキシピリミジノンカルボキサミドおよびＷＯ２００４／０５８７５６に開示されたヒドロキシテトラヒドロピリドピリミジノンカルボキサミドおよび近縁カルボキサミドは、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。これらのカルボキサミド化合物のあるものは比較的低度の水溶性を示し、このため、経口投与後に胃腸（ＧＩ）管で化合物が十分に吸収されない。これらの化合物の溶解度は、薬物を塩基塩（すなわち、化合物と金属水酸化物のような塩基性塩との反応によって形成された塩）の形態で投与することによって改善できるが、得られた塩のいくつかではその溶解度がｐＨの関数として変化する。より具体的には、塩基塩は中性または塩基性の水性媒体には比較的可溶性であるが、酸性条件下では低可溶性形態に変換し易い。このような塩の代表は化合物Ａのカリウム塩である：

化合物Ａのカリウム塩は中性および塩基性の水溶液には比較的可溶性であるが、酸性溶液中では比較的不溶性の塩基形態に不均化し易い。化合物ＡのＫ塩を固体剤形で経口投与すると、胃の典型的な酸性条件では塩の溶解度が喪失または有意に低下し、そのため化合物が全身循環に吸収され難い。

これらの塩を抗核生成剤と配合すると十分な経口生体利用率を達成できる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ２９１０）を抗核生成剤として含有している化合物ＡのＫ塩の圧縮錠剤配合物は、抗核生成剤非含有の類似配合物に比較してｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験で改善された溶解度を示し、また、動物試験で改善された薬物動態学（ＰＫ）を示した。化合物ＡのＫ塩とＨＰＭＣとの配合物の経口投与錠剤は、ヒトで十分な薬物動態学（ＰＫ）を示した。これらの配合物に使用された抗核生成剤は、薬物がより効率的に循環に吸収されるように胃または腸の酸性条件下で薬物化合物の沈殿を十分に阻止および／または遅延させる（または言い換えると持続性過飽和を与える）と考えられる。

他方で、抗核生成剤を含有している化合物塩の固体剤形配合物では化合物が全身循環に比較的迅速に吸収され（すなわち、Ｔ_ｍａｘ＝投与後に化合物が血漿中の最大濃度Ｃ_ｍａｘに達するまでの時間が比較的短い）、以後、急激に減少する。例えば、前段落で言及した化合物ＡのＫ塩のＨＰＭＣ含有圧縮錠剤型配合物は、比較的高いＣ_ｍａｘ値、短いＴ_ｍａｘ値（例えば約３０−９０分）を示し、その後は比較的低い血漿濃度を示した。血漿濃度の最高最低比が大きいときは有害事象が付随し易く、また、Ｔ_ｍａｘ後の血漿濃度が低いことは、薬物が胃から出て胃腸管から排出されるまでの間にほとんどまたは全く吸収されない（すなわち、小腸または結腸でほとんどまたは全く吸収されない）ことを表す。従って、これらの化合物については、抗核生成剤を基剤とする固体剤形配合物によって得られるＰＫプロフィルに比べて改善されたＰＫプロフィル（すなわち、Ｔ_ｍａｘの延長、血漿濃度の最高最低比の縮小、および／または、Ｔ_ｍａｘ後の最小血漿濃度の増加）が得られるように化合物の放出を調節できる経口固体剤形配合物が要望されている。

本発明は、ヒドロキシピリミジノンカルボキサミドまたは近縁の縮合環カルボキサミドと投与後の全身循環へのカルボキサミドの放出を調節する組成物とを含む経口投与するための医薬配合物を目的とする。より特定的には本発明は、有効量の式Ｉ：

［式中、
Ｒ^ｌは
Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（３）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（５）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（６）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（７）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（８）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（１０）ＨｅｔＢ
で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は−Ｃ_１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ^ｌとＲ^２とが一緒に結合して式Ｉの化合物が式ＩＩ：

の化合物であり、
Ｒ^３は−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、１ないし４個の置換基で場合により置換されているアリールで置換されたＣ_１−６アルキルであり、該置換基のおのおのは独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^Ａ、−Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＣＯ_２Ｒ^Ａ、−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２Ｒ^Ａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、−ＳＲ^Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ、−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ、隣り合う２個の環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｃ_１−４アルキル−フェニルであり；
Ｒ^５は：
（１）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（２）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（３）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（５）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
（６）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（７）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
（８）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（９）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
Ｒ^６は−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
ｎは１または２に等しい整数であり；
Ｒ^Ａのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｂのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであるか、または、それらが結合している窒素と共に、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、このＳは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１または２個のＣ_１−６アルキル基で置換されており；
ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有しており１または２個の置換基で場合により置換されている５−または６−員の芳香族複素環であり、該置換基はおのおの独立に−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ^Ａであり；
ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有しており１ないし３個の置換基で場合により置換されている５−または６−員の飽和複素環であり、該Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２に酸化されており、該置換基はおのおの独立にハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキルまたはＯＨ置換−Ｃ_１−４アルキルである］の化合物の塩基塩（本文中では代替的により簡単に“化合物Ｉ”と呼ぶ）と、可溶化剤、ゲル化剤および場合によっては水溶性充填剤を含む放出速度調節組成物とを含む固体剤形の経口投与医薬配合物を含む。

本発明の１つの実施態様は、化合物ＩのＲ^２がメチル；Ｒ^３が−Ｈ；Ｒ^４がＣＨ_２−フェニルであり、フェニルが場合によっては、おのおのが独立にブロモ、クロロ、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＳＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３またはＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である１または２個の置換基で置換されており；その他の選択肢はすべて上記に定義の通りであるような上記に定義の医薬配合物である。この態様の１つの形態では、Ｒ^４が４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルルオロベンジルまたは４−フルオロ−３−メチルベンジルである。この実施態様の別の形態では、Ｒ^４が４−フルオロベンジルである。

本発明の医薬配合物は、他の経口投与固体剤形配合物に比較して改善された化合物ＩのＰＫプロフィルを与える。例えば、化合物Ａのカリウム塩を含有している本発明の医薬配合物は、放出速度調節組成物の代わりに抗核生成剤を使用している同様の配合物に比べて経口投与後のＴ_ｍａｘの延長、血漿濃度の最高最低比の縮小、Ｔ_ｍａｘ後の最小血漿濃度の上昇を示した。特定の理論に束縛されることは望んでいないが、放出速度調節組成物が以下のようにしてＰＫプロフィルの改善をもたらしたと考えられる。可溶化剤は、化合物Ｉを投与後数時間は溶解形態に維持することによってＧＩ管内の化合物Ｉ（これは上述のように特に胃の酸性条件下で低溶解度である）の沈殿を阻止または最小に抑制する作用を果たす。ゲル化剤は、化合物Ｉの粒子の周囲にゲルを形成し、このゲルは全身循環に吸収される化合物Ｉの放出を減速する拡散バリアーとして作用する。水溶性充填剤は投与後比較的速やかに溶解し、ゲル化剤によって形成されたゲルに水を取り込ませて薬物の拡散および放出を支援すべく作用する。２つの成分（または、放出速度調節組成物が水溶性充填剤を含むときには３つの成分）は、有効化合物を溶解状態に維持し化合物の放出を持続させ安全で有効な量の薬物が長時間にわたって胃および腸の双方の消化管から全身循環に吸収されるような方法および量で使用される。

本発明はまた、本発明の医薬配合物のカプセル形態および錠剤形態の調製方法を含む。本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、または、ＡＩＤＳの治療、発症遅延または予防を目的とした本発明の医薬配合物の使用を含む。

本発明の様々な実施態様、形態および特徴は、以下の記載、実施例および特許請求の範囲により詳細に記載されており、また、明らかにされている。

本発明の固体剤形の経口投与医薬配合物は、有効量の式Ｉの化合物の塩基塩を含む。式Ｉの化合物はＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。より具体的には、鎖転移が組換えインテグラーゼによって触媒されるインテグラーゼ阻害アッセイで式Ｉに包含される代表的化合物を試験し、有効なＨＩＶインテグラーゼインヒビターであることを知見した。インテグラーゼ阻害活性は、例えば、Ｈａｚｕｄａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１に記載されているアッセイを使用して定量できる。代表的な化合物はまた、Ｖａｃｃａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９４，９１；４０９６−４１００に従って行ったＴリンホイド細胞の急性ＨＩＶ感染阻害アッセイでも有効であることが知見された。式Ｉに包含される代表的化合物、それらの製造方法およびそれらのインテグラーゼ阻害活性の測定アッセイおよびＨＩＶ複製阻害の測定アッセイに関する詳細な記載はＷＯ ０３／０３５０７７に見出される。該特許の開示はその全体が参照によって本発明に含まれるものとする。

本文中に使用した“配合物”という用語は、特定した成分を含む経口投与固体剤形製品、および、特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。

本文中に使用した“有効量”という用語は、組織、系、動物または人体内で研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が求める生物応答または医学応答を誘発する化合物Ｉ（または他の医薬剤）の量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態の症状を軽減する“治療有効量”でよい。有効量はまた、予防する疾患または状態の症状を予防する“予防有効量”でもよい。この用語はまた、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するためおよびこれによって求められる応答を誘発するために十分な式Ｉの化合物の量（すなわち、“阻害有効量”）を表す。

本発明に包含される医薬組成物に使用される化合物Ｉの塩基塩が医薬的に許容される塩であることは理解されよう。本文中の“医薬的に許容される塩”という用語は、親化合物の有効性を有しておりかつ生物学的にまたは他の面で不都合のない（例えば、そのレシピエントに毒性でなく他の有害性もない）塩基塩を表す。適当な塩は、化合物Ｉと塩基との反応によって形成された塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）およびアンモニウム塩を含む。化合物のアルカリ金属塩は、適当な溶媒に溶解した化合物をアルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）の水溶液で処理することによって形成できる。

本発明の１つの実施態様は、原型として上記に定義した（すなわち、発明の開示の項で原型として説明した）医薬配合物であり、化合物Ｉの塩基塩は化合物Ｉのアルカリ金属塩（例えば、化合物ＩのＮａまたはＫ塩）である。

本発明の医薬配合物は、可溶化剤、ゲル化剤および場合によっては水溶性充填剤を含む放出速度調節組成物を含む。適当な可溶化剤はポロキサマーおよび脂肪酸マクロゴルグリセリドである。ポロキサマーはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである。適当なポロキサマーは例えば、約１０００ないし約２０，０００の範囲の平均分子量および約４０ないし約９０重量％のオキシエチレン含量を有している。本発明に使用するために適当な代表的ポロキサマーは、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７である。適当な脂肪酸マクロゴルグリセリドは、ＧＥＬＵＣＩＲＥ^ＲＴＭ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪから入手可能）のようなステアロイルマクロゴルグリセリドであり、これは、モノ−、ジ−およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルとの混合物であり、融点範囲４６．０−５１．０℃およびＨＬＢ値１３を有している。

適当なゲル化剤は、グリセリルベヘネート（例えば、グリセリルベヘネートＣｏｍｐｒｉｔｏｌ^ＲＴＭ８８８ＡＴＯ；Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）および高粘度ＨＰＭＣのような脂肪酸のグリセロールエステルを含む。“高粘度”ＨＰＭＣという用語は、２０℃で少なくとも約２９００センチポアズ（ｃｐｓ）（１ｃｐｓ＝１ｍＰａ ｓｅｃ）の粘度をもつ２重量％水溶液（すなわち、ポリマー重量／水重量）を生じるＨＰＭＣを表す。高粘度ＨＰＭＣは典型的には２０℃で少なくとも約３１００ｃｐｓ（例えば、約３１００ないし約１００，０００ｃｐｓ）の粘度を有している２重量％溶液を生じる。適当な高粘度ＨＰＭＣは、商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ^ＲＴＭ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ銘柄Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍ）およびＭＥＴＯＬＯＳＥ^ＲＴＭ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）として販売されているものを含む。高粘度ＨＰＭＣは単独使用してもよく、または、ポリマー混合物が平均粘度少なくとも約２９００ｃｐｓ、典型的には少なくとも約３１００ｃｐｓの２重量％溶液を生じるような２種類以上の混合物として使用してもよい。ポリマー混合物の平均粘度は典型的には各成分ポリマーの粘度とは異なる値である。

適当な水溶性充填剤は、ラクトース、グルコース、フルクトース、マンニトールおよびデキストロースのような糖を含む。ラクトースが好ましい水溶性充填剤である。

本発明の別の実施態様は、可溶化剤がポロキサマーを含み、ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、場合によっては存在する水溶性充填剤がラクトースを含む原型として定義した医薬配合物である。

本発明の別の実施態様は、化合物Ｉの塩基塩が遊離フェノール基準で約５ないし約７５重量％の範囲の量で使用され、可溶化剤が約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用されるポロキサマーを含み、ゲル化剤が約２ないし約１５重量％の範囲の量で使用される高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、場合によっては存在する水溶性充填剤が０ないし約１５重量％の範囲の量で使用されるラクトースを含む原型として定義した医薬配合物である。

本発明の医薬配合物は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、抗酸化剤などのような追加成分を含有できる。従って、本発明の別の実施態様は、配合物がさらに希釈剤および滑沢剤を含有する原型として定義したまたは上記実施態様のいずれかに説明した医薬配合物である。

本発明の別の実施態様は、配合物がカプセルに封入または錠剤に圧縮された原型として定義したまたは先行実施態様のいずれかに定義した医薬配合物である。

本発明のまた別の実施態様は、化合物Ｉが化合物Ａである原型として上記に定義した医薬配合物である。この配合物は本文中で代替的に“配合物Ｆ１”または“Ｆ１配合物”とも呼ぶ。

本発明のまた別の実施態様は、化合物Ｉの塩基塩が化合物Ａのアルカリ金属塩である前段落に定義したＦ１配合物である。

本発明のまた別の実施態様は、化合物Ｉの塩基塩が化合物Ａのカリウム塩である上記に定義のＦ１配合物である。この実施態様の１つの形態によれば、化合物Ａのカリウム塩は、化合物Ａの結晶形１（Ｆｏｒｍ １）結晶質カリウム塩である。この結晶形１Ｋ塩は、銅Ｋα輻射（すなわち、輻射源がＣｕ Ｋ_α１とＫ_α２との組合せ）を使用して得られたＸ線粉末回折パターンに５．９、１２．５、２０．０、２０．６および２５．６度の２θ値（すなわち、２θ値の反射）を含むキャラクタリゼーションの無水結晶質塩である。

本発明のまた別の実施態様は、可溶化剤がポロキサマーを含み、ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、場合によっては存在する水溶性充填剤がラクトースを含む原型として上記に定義した配合物Ｆ１である。この実施態様の１つの形態では、化合物Ａの塩基塩が遊離フェノール基準で約５ないし約７５重量％の範囲の量で使用される化合物Ａのカリウム塩であり、ポロキサマーが約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用され、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約２ないし約１５重量％の範囲の量で使用され、ラクトースが０ないし約１５重量％の範囲の量で使用される。この実施態様の好ましい形態では、化合物Ａの塩基塩が遊離フェノール基準で約２５ないし約７５重量％の範囲の量で使用される化合物Ａのカリウム塩であり、ポロキサマーが約１０ないし約２０重量％の範囲の量で使用され、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、ラクトースが３ないし約９重量％の範囲の量で使用される。この実施態様およびこの実施態様の上記形態において、好ましいポロキサマーはポロキサマー４０７（特に、約５０ないし約１５０ミクロンの範囲の平均粒度、好ましくは約５０ないし約１０５ミクロンの範囲の平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７）であり、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースはＨＰＭＣ Ｋ４Ｍであり、ラクトースは含水ラクトースの噴霧乾燥物である。特に、粉砕ポロキサマーは化合物ＡのＫ塩（特に、結晶形１結晶質Ｋ塩）の粒子と共により均一で均質な混合物を形成することが知見された。この実施態様の上記形態において、化合物Ａのカリウム塩は好ましくは化合物Ａの結晶形１結晶質カリウム塩である。

本発明のまた別の実施態様は、Ｆ１配合物がさらに希釈剤および滑沢剤を含んでいる原型として定義したまたは先行実施態様のいずれかに定義したＦ１配合物である。

本発明のまた別の実施態様は、配合物がカプセル化または錠剤に圧縮された原型として上記に定義したまたは先行実施態様のいずれかに定義したＦ１配合物である。この実施態様の１つの形態では、配合物１がカプセル化されて、化合物Ａの塩基塩（例えば、化合物ＡのＫ塩）を約５ｍｇないし約１０００ｍｇ（例えば、約５ｍｇないし約９００ｍｇ、または、約５ｍｇないし約６００ｍｇ、または、約１０ｍｇないし約４００ｍｇ）の範囲の量で内包したカプセルとなる。この実施態様の別の形態では、配合物Ｆ１が圧縮されて、化合物Ａの塩基塩（例えば、化合物ＡのＫ塩）を約５ｍｇないし約１０００ｍｇ（例えば、約５ｍｇないし約９００ｍｇ、または、約５ｍｇないし約６００ｍｇ、または、約１０ｍｇないし約４００ｍｇ）の範囲の量で内包した錠剤となる。

本文中で言及した化合物Ｉの塩基塩の量は遊離非塩形態の化合物Ｉの量を意味することに注目されたい。従って例えば、化合物Ｉの塩基塩を約５ｍｇないし約１０００ｍｇの範囲の量で含有する錠剤組成物は、約５ｍｇないし約１００ｍｇの親化合物Ｉ（遊離フェノール）に等価の量の薬物塩を含有する錠剤組成物を意味する。

本発明のまた別の実施態様は、固体剤形で経口投与するための医薬配合物（本文中では代替的に“配合物Ｆ２”または“Ｆ２配合物”と呼ぶ）である。配合物は、（ｉ）有効量の化合物Ａのカリウム塩と、（ｉｉ）可溶化剤、ゲル化剤および水溶性充填剤を含む放出速度調節組成物と、（ｉｉｉ）希釈剤と、（ｉｖ）滑沢剤とを含み、可溶化剤がポロキサマーを含み、ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、水溶性充填剤がラクトースを含み、希釈剤が微結晶質セルロースおよび場合によってはリン酸カルシウムを含み、滑沢剤が金属ステアレートおよび金属ステアリルフマレートを含む。この実施態様の１つの形態では、化合物Ａのカリウム塩が遊離フェノール基準で約４０ないし約６０重量％の範囲の量で使用され、ポロキサマーが約１０ないし約２０重量％の範囲の量で使用され、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、ラクトースが３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、微結晶質セルロースが約５ないし約３０重量％の範囲の量で使用され、リン酸カルシウムが約０ないし約１５重量％の範囲の量で使用され、金属ステアレートおよび金属ステアリルフマレートのおのおのが独立に約１ないし約３重量％の範囲の量で使用される。この形態の１つの特徴によれば、ポロキサマーは約５０ないし約１５０ミクロンの範囲の平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７であり、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースはＨＰＭＣ Ｋ４Ｍであり、ラクトースは含水ラクトースの噴霧乾燥物である。微結晶質セルロースはＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２である。リン酸カルシウムは二塩基性リン酸カルシウムである。金属ステアレートはステアリン酸マグネシウムであり、金属ステアリルフマレートはナトリウムステアリルフマレートである。この実施態様および上記形態において、化合物Ａのカリウム塩は好ましくは化合物Ａの結晶形１結晶質カリウム塩である。

本発明の別の実施態様は、配合物が遊離フェノール基準で約１００ｍｇないし約６００ｍｇの量の化合物Ａのカリウム塩を内包したカプセルまたは錠剤のようなカプセルに封入または錠剤に圧縮された上記に定義したまたはその特徴的形態として定義したＦ２配合物である。

異なる指示がない限り、本文中の重量パーセントは、組成物中の全成分の総重量を基準とする（先に指摘したように、化合物Ｉの塩基塩の重量％は化合物の遊離塩基形態の重量パーセントとして表されていることに留意されたい）。

上記に開示したように本発明の医薬配合物は希釈剤と滑沢剤とを含有できる。希釈剤（業界では“充填剤”とも呼ぶ）は、組成物を嵩上げするために使用される物質である。希釈剤は例えば、組成物を実用化サイズの錠剤に圧縮するための十分な体積および／または圧縮適性を組成物に与えるために使用できる。適当な希釈剤は、無水二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶質セルロースおよび粉末セルロースである。Ｆ１およびＦ２配合物に使用するための好ましい希釈剤は、場合によってはリン酸カルシウムと併用される微結晶質セルロースである。

本発明の医薬配合物に使用するための微結晶質セルロースの適当な形態の非限定例は、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０３およびＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０５として販売されている材料（すべてＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）とそれらの混合物である。従って例えば配合物Ｆ１およびＦ２に使用される微結晶質セルロースはＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２またはＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０５またはそれらの混合物でよい。

滑沢剤は組成物の剤形次第で１つまたは複数の機能を有し得る。滑沢剤は例えば、圧縮錠剤が圧縮装置に粘着することを防止できる。組成物の圧縮またはカプセル化の前に造粒によって調製される顆粒の流動性を改善できる。および／または、カプセル充填中の非造粒粉末の流動性を改善できる。適当な滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水添ヒマシ油、水素化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマレートである。本発明の１つの形態では、本発明の配合物に使用される滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、Ｎａステアリルフマレートまたは両者の組合せである。医薬配合物が配合物Ｆ１またはＦ２であるとき、滑沢剤は典型的にはステアリン酸マグネシウムとＮａステアリルフマレートとの併用である。

本発明の医薬配合物はまた崩壊剤を含有できる。これは、投与後の配合物の破壊または崩壊を促進するために使用される物質または物質混合物である。適当な崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、微結晶質セルロース、ポリアクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびデンプンである。本発明の医薬配合物に使用される崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはグリコール酸ナトリウムデンプンのような超崩壊剤でもよい。

医薬配合物の有効成分および／または他の成分の酸化分解を防止または最小に抑制するために、本発明の医薬配合物に抗酸化剤を使用できる。適当な抗酸化剤は、トコフェロールまたはそのエステル、アルキルガレート（例えば、プロピルガレート）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸およびメタ亜硫酸水素ナトリウムである。本発明の医薬配合物は例えばＢＨＡを含む。

本発明の医薬配合物は圧縮錠剤またはカプセルとして製剤化できる。圧縮錠剤は造粒によって調製し、造粒中に小さい粒子の永久的凝集によって配合物の全粒度を高める。湿式または乾式の造粒法を使用できる。湿式造粒は例えば、十分に混合した乾燥成分のブレンド（例えば、化合物Ｉの塩、放出速度調節組成物、希釈剤、場合によっては崩壊剤、場合によっては抗酸化剤）を十分な溶媒（水または水とアルコール助溶媒）で湿らせて、ブレンドの粒子が互いに粘着してより大きい粒子を形成するようにドライブレンドを湿潤し、次に篩別、微粉砕または他の処理方法で粒子の粒度を操作する。いったん形成した湿潤顆粒を次に乾燥し、適正寸法の粒子（例えば顆粒）に粉砕し、顆粒を滑沢剤とブレンドし、潤滑顆粒を錠剤に圧縮する。

感湿性組成物の場合には、非水性溶媒を用いる湿式造粒または乾式造粒によって造粒を行う。組成物が感熱性であり湿潤顆粒の乾燥に使用する温度で分解し易いとき、乾式造粒は湿式造粒の有力な代替手段となり得る。乾式造粒は例えば、化合物Ｉの塩、放出速度調節組成物、滑沢剤の第一部分および場合によっては他の成分（例えば、希釈剤または希釈剤と崩壊剤）をドライブレンドし、次いでブレンドした混合物をスラグに圧縮するかまたはブレンドした混合物を成形体に圧延する。スラグまたは成形体を適正サイズにして（例えば、メッシュスクリーンまたは微粉砕ミルに通して）乾燥顆粒とし、これを滑沢剤の残分とブレンドし、潤滑顆粒を錠剤に圧縮する。

不快な臭いを隠蔽するために圧縮錠剤を糖コートしてもよく、または錠剤を環境劣化から保護するためにフィルムコートしてもよい。コーティングは、経口投与後の薬物の放出に不利な影響を及ぼしてはならない。適当なフィルムコーティング懸濁液は、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ＨＰ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡから入手可能）であり、これは部分加水分解ポリビニルアルコールおよびマクロゴール／ＰＥＧ ３３５０基剤のポリマーである。錠剤に懸濁液を噴霧し次いで乾燥することによって錠剤に剤皮をかけることができる。本発明で使用するための適当なフィルムコーティング技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，ｐｐ．１６６５−１６７５に記載されている。

カプセル化した本発明の医薬配合物は、例えば配合物の成分（すなわち、化合物Ｉの塩基塩、放出速度調節組成物および場合によっては１種類または複数の他の成分例えば希釈剤および／または滑沢剤）を上述のような湿式造粒または乾式造粒によって造粒し、適正量の顆粒をカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）に充填し、カプセルをシールすることによって形成できる。

本発明の医薬配合物の固体剤形（例えばカプセルおよび圧縮錠剤）を調製するための適当な技術および装置はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，１９９０，Ｃｈａｐｔｅｒ ８９に記載されている。

本発明は、有効量の化合物Ｉの塩基塩と、可溶化剤と、ゲル化剤と、場合により水溶性充填剤と、希釈剤と、滑沢剤とを含む圧縮錠剤型の医薬配合物の製造方法（本文中では代替的に“方法Ｐ１”または“Ｐ１方法”と呼ぶ）を含む。該方法は、
（Ａ）化合物Ｉの塩基塩と可溶化剤とゲル化剤と場合により水溶性充填剤と希釈剤と滑沢剤の第一部分との混合物をブレンドする段階と、
（Ｂ）ブレンドした混合物を篩別し、次いで篩別した混合物をさらにブレンドする段階と、
（Ｃ）篩別しブレンドした混合物を圧延して成形体を形成し、得られた成形体を次いで粉砕して顆粒を形成する段階と、
（Ｄ）顆粒を滑沢剤の残分とブレンドする段階と、
（Ｅ）段階Ｄの潤滑顆粒を圧縮して錠剤とする段階と、
を含む。

Ｐ１方法の実施態様は、以下の特徴（ｉ）−（ｘｉｖ）の１つまたは複数を組込んだ上記方法を含む：
（ｉ−ａ）化合物Ｉの塩基塩が化合物Ｉのアルカリ金属塩である；
（ｉ−ｂ）化合物Ｉの塩基塩が化合物Ｉのナトリウム塩またはカリウム塩である；
（ｉ−ｃ）化合物Ｉの塩基塩が化合物Ａの塩基塩である；
（ｉ−ｄ）化合物Ｉの塩基塩が化合物Ａのアルカリ金属塩である；
（ｉ−ｅ）化合物Ｉの塩基塩が化合物Ａのカリウム塩である；または
（ｉ−ｆ）化合物Ｉの塩基塩が化合物Ａの結晶形１結晶質カリウム塩である；
（ｉｉ−ａ）化合物Ｉの塩基塩（例えば、化合物ＡのＫ塩）が遊離フェノール基準で約５ないし約７５重量％の範囲の量で使用される；または、
（ｉｉ−ｂ）化合物Ｉの塩基塩（例えば、化合物ＡのＫ塩）が遊離フェノール基準で約２５ないし約７５重量％（または約４０ないし約６０重量％）の範囲の量で使用される；
または
（ｉｉｉ−ａ）可溶化剤がポロキサマーを含む；
（ｉｉｉ−ｂ）可溶化剤がポロキサマー４０７を含む；または
（ｉｉｉ−ｃ）可溶化剤が、約５０ないし約１５０ミクロンの範囲（または約５０ないし約１０５ミクロンの範囲）の平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７を含む；
（ｉｖ−ａ）可溶化剤が、約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用されるポロキサマー（例えば、場合によっては約５０ないし約１５０ミクロンの範囲の平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７）を含む；
（ｉｖ−ｂ）可溶化剤が、約１０ないし約２０重量％の範囲の量で使用されるポロキサマー（例えば、場合によっては約５０ないし約１５０ミクロンの範囲の平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７）を含む；
（ｖ−ａ）ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む；
（ｖ−ｂ）ゲル化剤がＨＰＭＣ Ｋ４Ｍを含む；
（ｖｉ−ａ）ゲル化剤が約２ないし約１５重量％の範囲（または約３ないし約９重量％の範囲）の量で使用される高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）を含む；または
（ｖｉ−ｂ）ゲル化剤が約３ないし約９重量％の範囲の量で使用される高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）を含む；
（ｖｉｉ−ａ）場合によっては存在する水溶性充填剤がラクトースを含む；または
（ｖｉｉ−ｂ）場合によっては存在する水溶性充填剤が含水ラクトースの噴霧乾燥物を含む；
（ｖｉｉｉ−ａ）場合によっては存在する水溶性充填剤が０ないし約１５重量％の範囲の量で使用されるラクトース（例えば含水ラクトースの噴霧乾燥物）を含む；または
（ｖｉｉｉ−ｂ）場合によっては存在する水溶性充填剤が約３ないし約９重量％の範囲の量で使用されるラクトース（例えば含水ラクトースの噴霧乾燥物）を含む；
（ｉｘ−ａ）希釈剤が微結晶質セルロースを含む；または
（ｉｘ−ｂ）希釈剤がＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２を含む；
（ｘ−ａ）希釈剤が約５ないし約５０重量％の範囲の量で使用される微結晶質セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２）を含む；または
（ｘ−ａ）希釈剤が約５ないし約４０重量％の範囲の量で使用される微結晶質セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２）を含む；
（ｘｉ−ａ）滑沢剤が金属ステアレートを含む；
（ｘｉ−ｂ）滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む；
（ｘｉｉ−ａ）滑沢剤が、約０．５ないし約５重量％の範囲の量で使用される金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む；または
（ｘｉｉ−ｂ）滑沢剤が、約０．５ないし約３重量％の範囲の量で使用される金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む；
（ｘｉｉｉ−ａ）方法がさらに、（Ｆ）圧縮錠剤をコーティングする段階を含む；または
（ｘｉｉｉ−ｂ）方法がさらに、（Ｆ）圧縮錠剤をフィルムコーティング懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ ＩＩ ＨＰ）でコーティングして剤皮が圧縮錠剤の約２ないし約４重量％となるコーテッド錠剤を形成する段階を含む；および
（ｘｉｖ−ａ）化合物Ｉの塩基塩（例えば、化合物Ａのカリウム塩）が１錠あたり遊離フェノール基準で約１００ｍｇないし約６００ｍｇの範囲の量で使用される；または
（ｘｉｖ−ｂ）化合物Ｉの塩基塩（例えば、化合物Ａのカリウム塩）が１錠あたり遊離フェノール基準で約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量で使用される。

本発明はまた、原型として上記に説明したかまたは上記のＰ１方法の実施態様のいずれかに説明したＰ１方法によって調製された圧縮錠剤医薬配合物を含む。

本発明は、有効量の化合物Ａのカリウム塩と可溶化剤とゲル化剤と水溶性充填剤と第一希釈剤と第二希釈剤と第一滑沢剤と第二滑沢剤とを含む圧縮錠剤医薬配合物を調製するための方法を含む（本文中ではこの方法を代替的に“方法Ｐ２”または“Ｐ２方法”と呼ぶ）。該方法は、
（Ａ）化合物Ａのカリウム塩と可溶化剤とゲル化剤と水溶性充填剤と第一希釈剤と第二希釈剤と第一滑沢剤の第一部分と第二滑沢剤とをブレンドする段階と、
（Ｂ）ブレンドした混合物を篩別し、次いで篩別した混合物をさらにブレンドする段階と、
（Ｃ）篩別しブレンドした混合物を圧延して成形体を形成し、得られた成形体を次いで粉砕して顆粒を形成する段階と、
（Ｄ）顆粒を第一滑沢剤の残分とブレンドする段階と、
（Ｅ）段階Ｄの潤滑顆粒を圧縮して錠剤とする段階と、
を含む。

Ｐ２方法の１つの実施態様は、可溶化剤がポロキサマーを含み、ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、水溶性充填剤がラクトースを含み、第一希釈剤が微結晶質セルロースであり、第二希釈剤がリン酸カルシウムであり、第一滑沢剤が金属ステアレートであり、第二滑沢剤が金属ステアリルフマレートである上記のＰ２方法である。

Ｐ２方法の別の実施態様は、化合物Ａのカリウム塩が遊離フェノール基準で約４０ないし約６０重量％の範囲の量で使用され、可溶化剤が約１０ないし約２０重量％の範囲の量で使用されるポロキサマーであり、ゲル化剤が約３ないし約９重量％の範囲の量で使用される高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、水溶性充填剤が３ないし約９重量％の範囲の量で使用されるラクトースであり、第一希釈剤が約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用される微結晶質セルロースであり、第二希釈剤が約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用されるリン酸カルシウムであり、第一滑沢剤が約１ないし約３重量％の範囲の量で使用される金属ステアレートであり、第二滑沢剤が約１ないし約３重量％の範囲の量で使用される金属ステアリルフマレートである原型として説明したＰ２方法である。

Ｐ２方法のまた別の実施態様は、ポロキサマーが約５０−１５０ミクロンの範囲の平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７であり、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースがＨＰＭＣ Ｋ４Ｍであり、ラクトースが含水ラクトースの噴霧乾燥物であり、微結晶質セルロースがＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０２であり、リン酸カルシウムが二塩基性リン酸カルシウムであり、金属ステアレートがステアリン酸マグネシウムであり、金属ステアリルフマレートがナトリウムステアリルフマレートであるような上記実施態様のいずれかに記載したＰ２方法である。

Ｐ２方法のまた別の実施態様は、化合物Ａのカリウム塩が化合物Ａの結晶形１結晶質カリウム塩である原型としてとして記載したまたは上記のようなその実施態様のいずれかに記載したＰ２方法である。

Ｐ２方法のまた別の実施態様は、方法がさらに（Ｆ）圧縮錠剤をコーティングする段階を含む原型として記載したまたは上記のようなその実施態様のいずれかに記載したＰ２方法である。この実施態様の１つの形態では、圧縮錠剤をフィルムコーティング懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ ＩＩ ＨＰ）でコーティングして剤皮が圧縮錠剤の約２ないし約４重量％となるコーテッド錠剤を形成する。

Ｐ２方法のまた別の実施態様は、化合物Ａのカリウム塩を遊離フェノール基準で１錠あたり約１００ｍｇないし約６００ｍｇの範囲の量で使用する原型として記載したまたは上記のようなその実施態様のいずれかに記載したＰ２方法である。この実施態様の１つの形態では、化合物ＡのＫ塩を１錠あたり約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量で使用する。

本発明はまた、Ｐ２方法の原型として記載したまたは上記のようなその実施態様のいずれかに記載したＰ２方法によって調製した圧縮錠剤医薬配合物を含む。

本発明の医薬配合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、感染後に生じるＡＩＤＳのような病的状態の治療、予防または発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの発症遅延、ＨＩＶ感染の治療またはＨＩＶ感染の予防は非限定的に、多様なＨＩＶ感染状態、例えば、症候性および非症候性のＡＩＤＳおよびＡＲＣ、ＨＩＶとの現実的または潜在的接触の治療または予防であると定義される。例えば、本発明の組成物は、過去に輸血、体液交換、咬み傷、針刺し事故または手術中の患者血液との接触のような経路でＨＩＶに接触した疑いがあるときにＨＩＶ感染を治療または予防するために有用である。

本発明は、原型として上記に定義した本発明の医薬配合物を必要とする被験者に投与する段階を含む、被験者のＨＩＶインテグラーゼの阻害方法を含む。本発明はまた、原型として上記に定義した本発明の医薬配合物を必要とする被験者に投与する段階を含む、被験者のＨＩＶの治療または予防、ＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延の方法を含む。これらの方法において、本発明の医薬配合物は場合によっては、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬およびイムノモジュレーターから選択された１種類または複数の抗ＨＩＶ剤と併用できる。これらの方法の実施態様は、該方法で使用する本発明の医薬配合物が前述したその実施態様（特に、Ｆ１配合物、および、Ｐ１およびＰ２方法から得られた圧縮錠剤配合物）のいずれかの配合物である場合を含んでいる。

“被験者”（本文中では“患者”と互換的に使用）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを表す。

本発明の医薬配合物を別の薬剤と併用または組合せて投与するとき（例えば、Ｆ１配合物を抗ＨＩＶ剤と組合せて投与するとき）、配合物および薬剤を別々に投与してもよくまたは一緒に投与してもよい。別々に投与するときは配合物と薬剤を同時に投与してもよくまたは異なる時期に（例えば交互に）投与してもよい。

本発明はまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の治療または予防、あるいは、（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延の目的で、（ｉ）使用するため、（ｉｉ）医薬として使用するため、または、（ｉｉｉ）医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物の塩基塩と放出速度調節組成物とを含む原型として記載したまたは発明の開示の項に記載した固体剤形の経口投与医薬配合物の使用を含む。これらの使用の実施態様は、原型として定義した本発明の医薬配合物を上述のその実施態様（特に、Ｆ１配合物およびＰ１およびＰ２方法で得られた圧縮錠剤配合物など）で入れ替えた上記の使用を含む。これらの使用において、本発明の医薬配合物は場合によってはＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤およびイムノモジュレーターから選択された１種類または複数の抗ＨＩＶ剤と併用できる。

“抗ＨＩＶ剤”という用語は、以下の用途に有効な１つまたは複数の（式Ｉの化合物以外の）薬剤を意味する：インテグラーゼの阻害またはＨＩＶの複製もしくは感染に必要な他の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳの発症遅延、ＡＩＤＳの予防またはＡＩＤＳの治療。

本発明の医薬配合物と併用するための適当なＨＩＶ抗ウイルス剤は例えば、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、インジナビル、場合によってはリトナビルと共にロピナビル、サキナビルまたはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）またはテノホビル）、および、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素インヒビター（例えば、エファビレンツまたはネビラピン）を含む。これらの薬剤は遊離形態または医薬的に許容される塩の形態で使用できる。これらの薬剤はそのままでも使用できるが典型的には適当な医薬組成物に組込まれる。

本発明の医薬配合物は経口投与に適した固体形態で投与できる。組成物は例えばカプセルまたは錠剤の形態で投与できる。組成物は、一回用法または分割用法で１日あたりの有効成分が哺乳動物（例えば、ヒト）の体重に対して約０．００１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲となるように投与できる。１つの好ましい用量範囲は一回用法または分割用法で１日あたり体重に対して約０．０１ないし約５００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい用量範囲は一回用法または分割用法で１日あたり体重に対して約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。

本発明の医薬配合物は経口投与できる錠剤またはカプセルの形態で提供されるのが好適である。錠剤またはカプセルのおのおのは、治療される患者の薬用量を症状に応じて調整できるように、約１ないし約１０００ｍｇの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００および１０００ｍｇの有効成分を含有している。特に、化合物Ａのカリウム塩（例えば結晶形１）を含有している本発明の医薬配合物は、カプセルまたは錠剤として成人に１００ｍｇ−６００ｍｇの化合物Ａを１日に２回という用量・用法で投与されるのが好ましい。

個々の患者の特定の投与レベルおよび投与頻度は、使用する特定薬剤化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用持続性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モードおよび時間、排泄速度、併用薬剤、個々の状態の重篤度および治療を受ける宿主のような多様な要因に従属するであろう。個々の患者に適した個々の薬物の適正投与レベルは、平均的な技量の当業者が過度の実験作業なしに決定できる。

本文中に使用した“アルキル”という用語は、特定した範囲の炭素原子数をもつ直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。従って例えば“Ｃ_１−６アルキル”（またはＣ_１−Ｃ_６アルキル）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体のいずれか、ならびに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを表す。別の例として、“Ｃ_１−４アルキル”は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを表す。

“アルキレン”という用語は、特定した範囲の炭素原子数をもつ直鎖状または分枝状アルキレン基（または“アルカンジイル”）を意味する。従って例えば“−Ｃ_１−６アルキレン−”はＣ_１−Ｃ_６の直鎖状または分枝状アルキレンを表す。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは、−（ＣＨ_２）_１−６−であり、特に重要なサブクラスは、−（ＣＨ_２）_１−４−、−（ＣＨ_２）_１−３−、−（ＣＨ_２）_１−２−および−ＣＨ_２−である。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ_３）−も重要である。

“ハロゲン”（または、“ハロ”）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと表す）。

“ハロアルキル”という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換された上記に定義のアルキル基を表す。従って例えば“Ｃ_１−６ハロアルキル”（または“Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル”）は、１つまたは複数のハロゲン置換基をもつ上記に定義のＣ_１−Ｃ_６の直鎖状または分枝状アルキル基を表す。“フルオロアルキル”という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味を有している。適当なフルオロアルキルは、（ＣＨ_２）_０−４ＣＦ_３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、など）である。

“アリール”という用語は、（ｉ）フェニル、または、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香環である９−または１０−員の二環式融合炭素環系を表す。アリールは典型的にはフェニルまたはナフチル、より典型的にはフェニルである。

“ＨｅｔＡ”という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された５−または６−員の芳香族複素環を表す。１つの実施態様で、ＨｅｔＡは、場合により置換されたピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびオキサジアゾリルから成るグループから選択された芳香族複素環であり、１または２個の置換基で置換されている場合、置換基はおのおの独立に−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキルである。安定な化合物が得られるならばＨｅｔＡがいずれかの環原子（すなわち、いずれかの炭素原子またはヘテロ原子）で式Ｉの化合物の残部に結合できることは理解されよう。

“ＨｅｔＢ”という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有している、場合により置換された５−から７−員の飽和複素環を表す。１つの実施態様ではＨｅｔＢは、場合により置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニル、および、テトラヒドロピラニルから成るグループから選択された飽和複素環である。１または２個の置換基で置換されている場合、置換基はおのおの独立に、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。安定な化合物が得られるならばＨｅｔＢがいずれかの環原子（すなわち、いずれかの炭素原子またはヘテロ原子）で式Ｉの化合物の残部に結合できることは理解されよう。別の実施態様ではＨｅｔＢは、

から成るグループから選択される。式中の^＊は分子の残部への結合点を示す。

式Ｉの化合物において、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄはそれらが結合している窒素と共に、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有している５−または６−員の飽和複素環を形成できる。この場合、Ｓが場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２に酸化されていてもよく、飽和複素環が場合によっては１または２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい。１つの実施態様では、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄとそれらが結合した窒素とによって形成された飽和複素環は、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル（例えばメチル）で置換されるかまたは未置換の１−ピペラジニルおよび１−ピロリジニルから成るグループから選択される。

そうでないことが明記されている場合を除いて、本文中に引用したすべての範囲は両端値を含む。例えば、“１ないし４個のヘテロ原子”を含むと記載した複素環は、環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。別の例として、約２５ないし約７５重量％の範囲の化合物Ｉの塩基塩を含む医薬配合物は、組成物が約２５重量％の化合物Ｉ、約７５重量％の化合物Ｉまたはそれらの中間の任意の量を含有できることを意味する。

本発明の医薬配合物に使用できる塩を形成する化合物を図示および記述する式Ｉまたは他の式中に選択要素（例えば、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂ）が２回以上出現する場合、出現毎の選択要素の定義は他の出現の場合の該選択要素の定義から独立している。また、置換基および／または選択要素の組合せは、該組合せによって安定な化合物が得られる範囲まで許容できる。

“安定な”化合物は、調製および単離することができ、その構造および特性が本文に記載の目的で化合物を使用するため（例えば、本発明の医薬配合物中に塩の形態で使用するため）に十分な時間的期間は本質的に変化しないで維持されているかまたは維持させることができる化合物である。

置換基および置換基パターンの選択次第では、塩として本発明に使用できる式Ｉの化合物のあるものは非対称中心を有することができ、立体異性体混合物または個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として生成し得る。これらの化合物のすべての異性体形態の塩は、個別であっても混合物であっても本発明の医薬組成物に使用できる。

式Ｉの化合物はまた、ケト−エノール互変異性によって互変異性体として存在できる。式Ｉのヒドロキシピリミジノン化合物のすべての互変異性体の塩は単独であっても混合物であっても本発明の医薬組成物に使用できる。

本文中に以下の略号を使用した：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＤＣ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定法
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｑ．＝当量
ＧＩ＝胃腸
ＨＴＶ＝ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＦ＝カールフィッシャーの水分滴定
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＡＰ＝ＬＣ面積パーセント
ＬＣＷＰ＝ＬＣ重量パーセント
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＲＭ＝多重反応モニタリング
ＭＳ＝質量分光法
ＭＳＡ＝メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＭＷ＝分子量
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＫ＝薬物動態学
ＳＤＳ＝ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＧ＝熱重量測定
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ＝ｘ線粉末回折。

以下の実施例は本発明およびその実施を例示するだけである。実施例が本発明の範囲または要旨を限定すると解釈してはならない。

化合物Ａおよびその結晶質カリウム塩の製造
段階１：ストレッカーのアミン形成

アセトンシアノヒドリン（１１．５ｋｇ、１２．３Ｌ）を５−ガロン容のオートクレーブに充填し、容器を５ｐｓｉの窒素圧力下に維持した。オートクレーブを１０℃に冷却し、３０ｐｓｉに加圧したアンモニアガス（〜３．４４ｋｇ）を、ＧＣアッセイによって反応が完全変換（０．５％未満のａ）に達するまで容器に供給した。得られた懸濁液をポリジャッグ（ｐｏｌｙｊｕｇ）に移し、オートクレーブをＭＴＢＥ（約１７Ｌ）ですすいだ。次いで反応混合物およびすすぎ液を１００Ｌの抽出装置に充填し、次いでＭＴＢＥ（１５Ｌ）を充填し、混合物を撹拌し、慎重に層を分離した。水層をＭＴＢＥ（５Ｌ）で逆抽出し、層を慎重に分離した。有機層を集めてバッチ濃縮装置を備えた１００Ｌフラスコにインラインフィルターから充填し、バッチを約２０Ｌに濃縮して（１５−２０℃、低真空）余剰のアンモニアを完全に除去した。ＭＴＢＥ中の溶液としてＮＭＲで測定するとアミノニトリルが検定収率９７％（１１．１ｋｇ）で得られた。

段階２：ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護基の付加

５Ｌ容の添加漏斗、熱電対および窒素導入口を含む見た目に清潔な１００Ｌフラスコに、シアノアミンｂの５９重量％ＭＴＢＥ溶液（４．４４アッセイｋｇ）を充填した。溶液をＭＴＢＥ（６２．５Ｌ）でさらに希釈して約１５ｍＬ／ｇの濃度にした。次に添加漏斗からベンジルクロロホーメート（１．２０当量、１０．４２ｋｇ、６１．１０ｍｏｌ）をバッチ温度が１５℃以下に維持されるような速度で１５分を要して充填した。次いで、バッチ温度を３５℃以下に維持しながら黄色スラリーにＤＩＥＡ（１．３当量、８．８８ｋｇ、６８．７０ｍｏｌ）を１．５時間で添加した。ＤＩＥＡの添加に伴ってスラリーは可溶性をある程度は増したが、撹拌を停止すると２つの相が観察された。反応混合物を２０−２５℃で１６時間熟成し、その後、ＤＩ水（２０Ｌ、４．５ｍＬ／ｇ）をバッチに充填した。次にバッチを１００Ｌ容の抽出装置に移し、相を分離した。次いで有機相を３×１０Ｌの水および１５Ｌのブラインで順次に洗浄した。有機相を１０μｍのインラインフィルターから１００Ｌ丸底フラスコに移し、その後、溶媒を９０：１０のヘプタン：ＭＴＢＥに交換した。溶媒交換中に結晶化が生じたので、得られた白色結晶質生成物を濾過し、３×５Ｌの９０：１０ヘプタン：ＭＴＢＥで洗浄した。合計１０．１ｋｇの生成物（収率８８％）が９９ＨＰＬＣ Ａ％以上で得られた。３つのバッチで合計２６．７ｋｇの生成物が平均単離収率８６％で得られた。

段階３：アミドキシム形成

ＩＰＡ（４０ｍＬ）中のアミノニトリル（１５ｇ）の溶液を撹拌しながら６０℃に加温し、この温度でＮＨ_２ＯＨ水溶液（５．０５ｍＬ）を２０分を要して添加した。次いで透明な混合物を６０℃で３時間熟成すると、この温度で２時間後に生成物が溶液から晶出し始めた。次いでスラリーを０−５℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を２０分で滴下した。０−５℃で２時間撹拌後、スラリーを濾過し、ケーキをＩＰＡの２０％ヘプタン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、真空下で室温の窒素流を用いて乾燥すると純粋なアミドオキシムが収率８８％で得られた。

段階４：ヒドロキシピリミジノンの形成

メタノール（１２Ｌ）中のアミドキシム（２．９０ｋｇ）のスラリーにジメチルアセチレンジカルボキシレート（１．７７ｋｇ）を２０分で添加した。ゆるやかな発熱が続き、スラリーの温度は１５−２０分で２０℃から３０℃に上昇した。１．５時間後、ＨＰＬＣは、中間シス／トランスアダクトへの９５％以上の変換を示した。次いで溶媒を減圧下でキシレンに交換した（最高温度＝５５℃）。２倍容［２×７．５Ｌ］を加え、最終容量７．５Ｌに減量した。次に反応混合物を９０℃に加熱し、残留ＭｅＯＨを窒素流で掃出しながらこの温度で２時間維持した。次いで温度を１０℃ずつ上昇させながら３．５時間で１２５℃に上げ、この温度で２時間維持した。次に温度を最終的に１３５℃に上げ、５時間維持した。次いで反応混合物を６０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）を添加した。３０分後、ＭＴＢＥ（９Ｌ）をゆっくりと添加してシードベッドを形成した。次にバッチを０℃で１４時間冷却し、次いでさらに−５℃に冷却して濾過前に１時間熟成した。固体を１０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（６Ｌ次いで４Ｌ；０℃に予冷）で置換洗浄し、窒素掃気下にフィルターポットで乾燥すると２．１７ｋｇ（５．１７％補正収率；９９．５重量％）が得られた。

ＨＰＬＣ法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ−８ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；１２分で４０％ＡＣＮ／６０％の０．１％Ｈ_３ＰＯ_４から９０％ＡＣＮ／１０％の０．１％Ｈ_３ＰＯ_４に交換し、３分間維持し、１分で４０％ＡＣＮに戻す。保持時間：アミドキシムｄ−２．４分、ＤＭＡＤ−６．７分、中間アダクト−８．４および８．６分（８．４分のピークのほうが迅速に環化する）、生成物ｅ−５．２６分、キシレン−１０．４−１０．７分近傍に複数ピーク。

段階５：Ｎ−メチル化

ＤＭＳＯ（１６Ｌ）中のピリミジンジオールｅ（２ｋｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１１．９５ｋｇ）中のＭｇ（ＯＭｅ）_２の溶液を添加し、その後、余剰のＭｅＯＨを真空下（３０ｍｍＨｇ）に４０℃で３０分蒸発させた。次いで混合物を２０℃に冷却し、その後ＭｅＩ（１．３８Ｌ）を添加し、混合物を密閉フラスコ中、圧力下に、２０−２５℃で２時間次いで６０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。次に混合物を２０℃に冷却し、その後、ＭｅＯＨ（１４Ｌ）を添加し、次いで２ＭのＨＣｌ（２０Ｌ）［発熱］を６０分でゆっくりと添加した。次に亜硫酸水素ナトリウム（５重量％、２Ｌ）を添加して余剰のＩ_２を反応停止させると、溶液が白色に変色した。次に４０分を要して水（４０Ｌ）を加え、スラリーを氷浴に入れて４０分間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを先ず水（２０Ｌ）、次いでＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ９／１（３０Ｌ）で洗浄してＯ−メチル化副生物を除去した。ＨＰＬＣは、洗浄後のＯ−メチル化副生物が０．５Ａ％未満であることを示した。固体を減圧下、Ｎ_２流を用いて室温で一夜乾燥すると、１．４９ｇのＮ−メチルピリミドン（７０％収率、出発材料および生成物の純度に補正）が得られた。

段階６：アミン結合

４℃のＥｔＯＨ（１４Ｌ）中のＮ−メチル化ピリミジノンｆ（１．４ｋｇ）のスラリーに、４−フルオロベンジルアミン（１．０５ｋｇ）を１５分間でゆっくりと添加した。最初の１モル当量のアミンの添加中に９℃までの発熱が観察された。スラリーは極めて濃厚になり、力強い撹拌が必要であった。反応混合物を２時間で７２℃に加熱し、この温度で１時間４５分維持した。溶液は４５℃で極度に粘性になり、５０℃までわずかな発熱が観察され、その後スラリーはゆっくりと流動性になり（ｆｒｅｅｄ ｕｐ）、７２℃で１時間後に均質になった。反応終了後のＨＰＬＣサンプルアッセイ（ＨＰＬＣ法は上記の段階４で使用したものと同じ）は、Ｎ−メチル化ピリミジノンが０．５Ａ％未満であることを示した。次に反応混合物を６０℃に冷却し、酢酸（０．５５Ｌ）を３０分で添加し、次いで水（６．７Ｌ）を３０分で添加し、次いでシード（３．０ｇ）を加えて結晶化を開始させた。６０℃で３０分後、追加量の水（７．３Ｌ）を３０分で添加し、反応混合物を一夜室温に放冷した。１３時間後、温度は２０℃であった。ここで反応混合物を濾過し、スラリーを５０％水／ＥｔＯＨ（２×４Ｌ）で洗浄した。固体を真空／Ｎ_２流下、フィルターポットで一定重量まで乾燥すると、白色固体生成物が得られた（１．５９ｋｇ；９０％補正収率；９９％ＬＣＷＰおよび９９．７％ＬＣＡＰ、上記段階４で使用したものと同様のＨＰＬＣ法によって定量）。

段階７：Ｃｂｚ−アミドの水素化

ステンレススチール水素化容器を以下に記載の反応条件下でＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ触媒およびＭＳＡでプレコンディショニングした。次にプレコンディショニングした容器でＣｂｚ−アミドｇ（１０ｇ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）でスラリー化した。室温のＭＳＡ（１．４５ｍＬ）を一回でスラリーに添加した。５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ，５０％湿潤）も水素化容器に添加した。３回の連続真空／水素パージサイクルで容器に水素を充填し、その後、混合物を５０℃、４０ｐｓｉｇで３−４時間水素化した。水素化後、反応混合物に水（８ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌し、触媒を濾過し、４：１ＭｅＯＨ：水（２０ｍＬ）で洗浄した。１ＮのＮａＯＨ（２２．４ｍＬ）をゆっくりと添加することによって集めた濾液のｐＨを７−８．０に調整すると、固体が沈殿した。スラリーを０−５℃で４時間撹拌し、固体を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、収集し、真空下５０℃で乾燥した。生成物アミン（水和物として）は白色結晶質固体（７．７ｇ）として９６％の収率で得られた（ＫＦに補正）。８９％ＬＣＷＰ、９９．８％ＬＣＡＰ、ＫＦ＝１１重量％。

ＨＰＬＣ法Ａ（生成物検定）：カラム：２５ｃｍ×４．６ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８；移動相：Ａ＝０．１％ Ｈ_３ＰＯ_４，Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ，０分（８０％Ａ／２０％Ｂ），２０分（２０％Ａ／８０％Ｂ），２５分（２０％Ａ／８０％Ｂ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；保持時間：デス−フルオロアミン副生物−５．５分、アミン生成物−５．８５分、トルエン−１６．５分、Ｃｂｚ−アミド−１６．８２分。

ＨＰＬＣ法Ｂ（生成物純度）：カラム：２５ｃｍ×４．６ｍｍ ＹＭＣ−ｂａｓｉｃ；移動相：Ａ＝ｐＨ＝６．１に調整した２５ミリモルのＫＨ_２ＰＯ_４、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ、０分（９０％Ａ／１０％Ｂ），３０分（３０％Ａ／７０％Ｂ），３５分（３０％Ａ／７０％Ｂ）；流速：１ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：３０℃；保持時間：デス−フルオロアミン−９．１分、アミン−１０．１分、トルエン−２４．２分、Ｃｂｚアミド−２５．７分。

段階８：オキサジアゾール結合
パートＡ オキサジアゾールＫ塩の製造

エチルオキサリルクロリド（４．０１ｋｇ）を０℃のトルエン（３２Ｌ）中の５−メチルテトラゾール（２．５０ｋｇ）、トリエチルアミン（３．０３ｋｇ）の混合物に、温度が５℃以下に維持される速度でゆっくりと添加した。得られたスラリーを０−５℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン／ＨＣｌ塩を濾別した。固体を２７Ｌの低温トルエン（５℃）で洗浄した。集めた濾液を０℃に維持し、高温トルエン溶液（５０℃、１５Ｌ）に４０−５０分を要してゆっくりと添加し（Ｎ_２ガス発生）、次いで溶液を６０−６５℃で１時間熟成した。２０℃に冷却後、トルエン溶液を５Ｌの１０％ブラインで洗浄し、次いで溶媒をエタノールに交換した（８Ｌに減量し、次いで１７ＬのＥｔＯＨを添加し、次いで８Ｌに濃縮し、次いで３３ＬのＥｔＯＨを添加して最終容量４１Ｌに調整した）。エタノール溶液を１０℃に冷却し、ＫＯＨ水溶液（８．０Ｌ）を３０分で添加し、得られた濃厚なスラリーを室温で４０分間撹拌すると、この間にオキサジアゾールＫ塩が晶出した。固体を濾別し、１１ＬのＥｔＯＨで洗浄し、最後に１５ＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空下、窒素流を用いて２０℃で一夜乾燥すると、４．４８ｋｇ（９０．８％）のＫ塩ｉが得られた。

パートＢ：オキサジアゾール結合

５００ｍＬの丸底フラスコにオキサジアゾールＫ塩ｉ（３３．８ｇ）、ＡＣＮ（２８０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３３ｍＬ）を強力に撹拌しながら順次に添加した。次に得られたスラリーを０−５℃に冷却し、オキサリルクロリド（２３．７ｇ）を、内部温度が５℃未満に維持されるように２０分を要して添加した。得られたアシルクロリド含有スラリーを次に１時間熟成した。

２Ｌの丸底フラスコに遊離アミンｈ（３０ｇ）、ＴＨＦ（８２１ｍＬ）を順次に添加した。得られたスラリーを０−５℃に冷却し、その後ＮＭＭ（２１．５６ｇ）を添加し、このようにして得られたスラリーを低温で１０分間撹拌した。予め調製したアシルクロリド含有スラリーを遊離アミンスラリーに温度が５℃を超過しないように２０分を要してゆっくりと添加した。次にスラリーを０−５℃で１．５時間熟成した。この時点でＨＰＬＣはアミンｈがもはや存在しないことを示した（＜０．５％ＬＣＡＰ、１００％変換）。次に反応混合物ＮＨ_４ＯＨ（水中に３０％）（６９ｍＬ）を３分間で添加して反応停止させた。得られた黄色スラリーを次に１０℃未満の温度でさらに１時間撹拌した。次に黄色スラリーをＨＣｌ（２Ｎ）（５００ｍＬ）でｐＨ２−３に酸性化した。得られた赤紫色の溶液にＩＰＡ（９２０ｍＬ）を添加した。低沸点有機溶媒を減圧下（４０ｔｏｒｒ）、室温で蒸発させて最終溶液容量１１００ｍＬとすると、この容量で結晶質化合物Ａが沈殿を開始した。次に水（４００ｍＬ）をこの新しいスラリーに１０分間で添加し、スラリーを室温で一夜熟成した。熟成したスラリーを濾過し、得られた固体を水（１７０ｍＬ）で洗浄し、次いで低温ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、氷浴で予め冷却）ですすぎ洗浄し、最後に水（７００ｍＬ）ですすぎ洗浄した。このようにして得られた固体を真空および窒素流下で一夜乾燥すると、３５．５ｇの化合物Ａが得られた（９１％収率）。

段階９：化合物Ａの結晶質カリウム塩の形成
アセトニトリル（５０ｍＬ）および無水化合物Ａ（５．８ｇ、９７．４重量％）を室温で、機械的撹拌器を備えまた窒素導入口（すなわち結晶化を窒素下で行った）を備えたジャケット付の１２５ｍＬ丸底フラスコに充填した。得られたスラリーを４５℃で固体が完全に溶解するまで撹拌した。化合物Ａの結晶形１結晶質Ｋ塩をシードとして溶液に充填した（０．１８４ｇ、理論的Ｋ塩に対して３重量％）。バッチを４５℃に維持しながら３０％ｗ／ｖのＫＯＨ水溶液（０．９８当量、２．３３ｍＬ、０．０１２５モル）を以下の充填プロフィルで添加した：
０．４６６ｍＬを５時間で、０．０９３２ｍＬ／時（２０ｍｏｌ％）
１．８６４ｍＬを７時間で、０．２６６３ｍＬ／時（８０ｍｏｌ％）。

得られたスラリーを２０℃に冷却し、母液中の化合物Ａの測定濃度が４ｇ／Ｌ未満になるまで２０℃で熟成した。バッチを濾過し、ケーキをＡＣＮ（３×１２ｍＬ）で洗浄し、熱重量分析によって測定したＡＣＮおよび水の存在量が１重量％未満になるまで少量の窒素掃引を用いた真空下に４５℃で乾燥した。ＨＰＬＣ分析によれば化合物ＡのＫ塩が＞９９％Ａで得られた。

化合物Ａの結晶形１結晶質カリウム塩
パートＡ：調製
エタノール（１４７ｍＬ）、水（１４７ｍＬ）および化合物Ａ（９７．９ｇ、ＨＰＬＣ検定量）を、機械的撹拌器、添加漏斗、窒素導入口（すなわち、窒素下処理）および熱電対を備えた１Ｌ丸底フラスコに充填した。ＫＯＨ水溶液（４５％ｗ／ｗ、０．９８当量、１８．５ｍＬ、２１６ｍｍｏｌｅｓ）を２１℃で懸濁液に１０分間で添加した。得られた懸濁液を０．５時間撹拌すると固体の大部分が溶解した。その後、バッチを１μｍフィルターから、機械的撹拌器、添加漏斗、窒素導入口および熱電対を備えた５Ｌ丸底フラスコに直接濾過した。１Ｌのフラスコを１：１（ｖ／ｖ）の水／ＥｔＯＨ（４８ＭＬ）ですすぎ、すすぎ液を５Ｌの結晶化容器に濾過した。濾過した溶液に室温で化合物Ａの結晶形１結晶質Ｋ塩をシードし、次いで１時間熟成して良好なシードベッドを形成させ、その後、懸濁液をＥｔＯＨ（１．５７Ｌ）によって２０℃で１．５時間希釈した。次にバッチを約４℃に冷却し、母液中の化合物Ａの測定濃度が４．７ｇ／Ｌになるまで熟成した。バッチを濾過し、結晶化容器を５０ｍＬのＥｔＯＨでフィルターにすすぎ、ケーキをＥｔＯＨ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、真空および窒素テント下でＮＭＲによるＥｔＯＨの存在量がカリウム塩に対して約０．４ｍｏｌ％になるまで乾燥した。化合物Ａのカリウム塩が８８％の収率（ＨＰＬＣ検定量９１．５ｇ、ＨＰＬＣ分析で９９面積％）。

パートＢ：キャラクタリゼーション
パートＡに記載の手順で調製したＫ塩のＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｘ線粉末回折計で、約１２分間の２．５度から−４０度までの２θの連続走査（すなわち、１段階０．０２度のサイズで４０秒／段階）、２ＲＰＳステージ回転および角走査軸を使用して作成した。銅Ｋ−アルファ１（Ｋ_α１）およびＫ−アルファ２（Ｋ_α２）輻射を光源として使用した。実験は周囲条件下で行った。ＸＲＰＤパターンの特性２θ値(図１に示す)および対応するｄ−間隔を以下に示す：

また、パートＡに記載の手順で調製したＫ塩をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０示差走査熱量計に入れ、窒素雰囲気中、曲げ加工したピンホールアルミニウムパンで室温から３５０℃まで１０℃／分の加熱速度で分析した。ＤＳＣ曲線（図２に示す）は、約２３０．０Ｊ／ｇｍの融合熱に対応するピーク温度約２７９℃の急激な単一発熱を示した。発熱は溶融に起因すると考えられる。

熱重量分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＴＧＡ ７で、窒素下、室温から約３５０℃まで１０℃／分の加熱速度で行った。ＴＧ曲線は２５０℃までの加熱中に０．３％の減量を示した。

吸湿性データは、ＶＴＩ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＳＧＡ−Ｉで得られた。室温で５−９５％の相対湿度にし、段階あたり５％の相対湿度変化で元の値に戻すことによってデータを収集した。５分間で０．０１重量％の変化を平衡条件とすると、最長平衡時間は１８０分であった。データは、材料が２５℃、９５％ＲＨで平衡しているときに１．８％の重量増があったことを示した。５％ＲＨに戻して平衡したとき、材料はほぼその乾燥重量に戻った。吸湿試験後の材料のＸＲＰＤ分析は、材料が相変化しなかったことを示した。

また、パートＡに記載の手順で調製したＫ塩をＢｒｉｎｋｍａｎｎ Ｍｅｔｒｏｈｍ ７１６ ＤＭＳ Ｔｉｔｒｉｎｏを使用するＨＣｌ滴定によって検定した。アッセイ結果は、塩がモノカリウム塩であることを示した。

化合物Ａのカリウム塩を含有する圧縮錠剤の調製

遊離フェノール基準で４００ｍｇの化合物Ａを含有している圧縮錠剤をローラ圧縮および錠剤圧縮の連続方法によって調製した。Ｎｏ．３０およびＮｏ．６０のメッシュサイズのスクリーンを順次用いてポロキサマー４０７、ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムステアリルフマレートを予め選別し、次いでＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ（ＰＫ） Ｖ−ブレンダーで顆粒外ステアリン酸マグネシウム以外の他の成分全部と５分間ブレンドした。次に凝塊を破壊するためにブレンド材料をＮｏ．３５スクリーンメッシュで篩別し、篩別材料を同じＰＫブレンダーで約１５−２０分間さらにブレンドした。次にブレンドをＦｒｅｕｎｄ Ｔｙｐｅ ＴＦミニローラ圧縮装置でロール圧力４０Ｋｇｆ／ｃｍ^２、ロール速度３ｒｐｍおよびスクリュー速度１０ｒｐｍでローラ圧縮した。得られたリボンを、円形インペラを備えたスクリーンサイズ３９Ｒ（すなわち、円形開孔サイズ０．０３９インチ；ほぼメッシュサイズＮｏ．２０）の小型Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを１７００ｒｐｍで作動させることによって粉砕した。得られた顆粒を次にＰＫブレンダーで０．５％の顆粒外ステアリン酸マグネシウムと５分間ブレンドして、最終ブレンドを調製した。次に、平滑な楕円形ツールを備えた回転錠剤プレスを使用し、ＫｅｙモデルＨＴ−３００硬度テスターで測定した錠剤硬度が１６−２０キロポンド（すなわち、１５６．９−１９６．１ニュートン）となるために必要な圧縮力で潤滑顆粒を錠剤に圧縮した。

化合物Ａのカリウム塩を含有するフィルムコーテッド圧縮錠剤の調製
以下の組成をもつ圧縮錠剤を実施例５に記載の手順に従って調製した。

化合物Ａのカリウム塩を含有するフィルムコーテッド圧縮錠剤の調製

遊離フェノール基準で４００ｍｇの化合物Ａを含有している圧縮錠剤は、上の表に示した成分のうちで顆粒外微結晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ以外の全成分をブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ Ｖブレンダー；以後“Ｖ−ブレンダー”と呼ぶ）で１０分間ブレンドし、次いで同じブレンダーで顆粒内ステアリン酸マグネシウムで５分間潤滑することによって調製した。次にブレンドをＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ １２０ローラ圧縮装置で２５ｍｍの刻み付ロールを６０バールのロール圧力で使用することによってリボンにローラ圧縮した。次に、２．０ｍｍおよび０．８ｍｍのサイズのスクリーンを備えた回転微粒子造粒器（ＷＰ１２０ローラ圧縮装置の一体的部品）を使用してリボンを顆粒に粉砕した。次に、顆粒をＶ−ブレンダーで顆粒外微結晶質セルロースと１０分間ブレンドし、次いで同じブレンダー内で顆粒外ステアリン酸マグネシウムで５分間潤滑した。潤滑した顆粒を次に回転錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ）で２×１６／３２”標準円形凹状ツールを使用して８００ｍｇ典型（ｉｍａｇｅ）錠剤に圧縮した。コア錠剤の硬度の測定値は１０−１５キロポンド（ｋｐ＝１ｋｇｆ）の範囲であった。次にコア錠剤をＶｅｃｔｏｒフィルムコーター（１．３Ｌのパン）に入れてＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅでコートすると、コア錠剤から約４重量％増量したフィルムコーテッド錠剤が得られた。

化合物Ａのカリウム塩を含有する圧縮錠剤の調製
パートＡ

遊離フェノール基準で１００ｍｇの化合物Ａを含有している圧縮錠剤は、上の表に示した成分のうちで顆粒外ステアリン酸マグネシウム以外の全成分をブレンダー（Ｔｕｒｂｕｌａ^ＲＴＭタイプＴ２Ｆシェーカー−ミキサー、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で１０分間ブレンドすることによって調製した。ブレンドした材料の約１ｇの分量をベンチトッププレス（Ａｕｔｏ Ｃａｒｖｅｒ Ｍｏｄｅｌ Ａｕｔｏ“Ｃ”，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．３８８８，Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｂａｓｈ，Ｉｎｄｉａｎａ）に入れ、１×０．５インチの長方形ツールをｌ２ＭＰａ（４ＫＮ）まで使用して成形体（またはスラグ）に圧縮した。次にスラグを１ｍｍ開孔の篩に通すことによって顆粒に粉砕した。顆粒を顆粒外ステアリン酸マグネシウムと共にＴｕｒｂｕｌａブレンダーで５分間ブレンドし、潤滑した顆粒を１３／３２インチの標準凹状円形ツールを備えたＡｕｔｏ Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して錠剤に圧縮した。

パートＢ

上の表に示した組成を有している圧縮錠剤をパートＡと同様の手順を使用して調製した。

健康なヒト男性で行った薬物動態学試験
一回経口投与した４００ｍｇの化合物Ａのカリウム塩を含有する配合物の薬物動態学を検査するオープンラベル、４期間、部分無作為、クロスオーバー試験を、絶食状態の健康なヒト男性で行った。被験者各人に以下の錠剤を順次に一回投与した：
（Ａ）４００ｍｇの化合物Ａ（遊離フェノール基準）を含有し、実施例３に示した組成を有しており実施例３と同様にして調製した１つの圧縮錠剤、
（Ｂ）４００ｍｇの化合物Ａ（遊離フェノール基準）を含有し、実施例４に示した組成を有しており実施例４と同様にして調製した１つの圧縮錠剤、
（Ｃ）４００ｍｇの化合物Ａ（遊離フェノール基準）を含有し、実施例５に示した組成を有しており実施例５と同様にして調製した１つの圧縮錠剤、
（Ｄ）おのおのが１００ｍｇの化合物Ａ（遊離フェノール基準）を含有し、実施例６のパートＢに示した組成を有しており実施例６のパートＢと同様にして調製した４つの圧縮錠剤。

投与前および投与後０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３２、４８および７２時間にサンプルを採取した。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの各投与の間に直前の試験期間の投与を起点として少なくとも４日間のウォッシュアウト期間をおいた。各投与の前後に副作用経験の臨床評価および血液や尿の実験室安全試験、生命徴候、身体検査および心電図のような他の安全パラメーターを点検することによって被験者の安全性をモニターした。

サンプルの調製および分析：９６ウェルの液液抽出を使用して血漿サンプルを抽出した。血漿抽出物をＡｃｅ Ｃ_１８（５０×３．０ｍｍ，３μｍ，チタンｒｉｔｓ）ＨＰＬＣカラムに注入し、アイソクラチック条件下で４２．５／５７．５（ｖ／ｖ％）０．ｌｍＭ ＥＤＴＡを含む０．１％ギ酸／メタノールから成る移動相を流速０．５ｍＬ／分で使用して分析した。ＡＰＣＩインターフェースを使用してサンプル抽出物をイオン化し、ＭＲＭによって陽性イオン化モードでモニターした。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイのダイナミックレンジはヒト血漿の２００μＬアリコート基準で２−１０００ｎｇ／ｍＬであった。

ＰＫ計算：最終検出可能濃度（ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}）までの血漿濃度対時間プロットの曲線下方面積を非区画モデルおよびＷｉｎＮｏｎＬｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１のＬｉｎｅａｒ Ｕｐ／Ｌｏｇ Ｄｏｗｎ計算法で計算した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ４．１を使用してＣ_ｍａｘ後のデータ点を二項指数方程式（ｂｉｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ａ^＊ｅｘｐ（−αｔ）＋Ｂ^＊ｅｘｐ（−βｔ））に適合させ、式：ＡＵＣ_０−∞＝ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}＋Ｃ_ｌａｓｔ／βに従ってＡＵＣ値を無限大に外挿した。ここに、Ｃ_ｌａｓｔは最終検出可能濃度であり、βは上の二項指数方程式から得られる。観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ時間（Ｔ_ｍａｘ）および投与１２時間後の血漿濃度（Ｃ_１２時）を検分によって決定した。

試験の結果は以下の通りであった。
１．Ａ錠剤投与は平均して、Ｄ錠剤投与で得られた対応する値よりも約５８％低いＣ_ｍａｘおよび約２時間長いＴ_ｍａｘを示した。Ａ錠剤投与の平均Ｃ_１２時はＤ錠剤投与に比べて変化はなく、Ａ錠剤投与の平均ＡＵＣ_０−∞はＤ錠剤投与よりも約４０％低い値であった。
２．Ａ錠剤投与は平均して、対応するＢ錠剤投与で得られた対応する値とほぼ同じＣ_ｍａｘおよび約１時間長いＴ_ｍａｘを示した。Ａ錠剤投与の平均Ｃ_１２時はＢ錠剤投与に比べて約２０％増加し、Ａ錠剤投与の平均ＡＵＣ_０−∞はＢ錠剤投与よりも約１４％高い値であった。
３．Ａ錠剤投与は平均して、対応するＣ錠剤投与で得られた対応する値よりも約４５％低いＣ_ｍａｘおよび約１．５時間長いＴ_ｍａｘを示した。Ａ錠剤投与の平均Ｃ_１２時はＣ錠剤投与に比べて約２０％増加し、Ａ錠剤投与の平均ＡＵＣ_０−∞はＣ錠剤投与よりも約２０％低い値であった。

Ｃ錠剤およびＤ錠剤［それぞれ遊離フェノール基準で２５重量％（１００ｍｇの化合物Ａ／錠）および５０重量％（４００ｍｇの化合物Ａ／錠）の薬物添加量のラクトース基剤の比較配合物］の投与に比較して、Ａ錠剤［遊離フェノール基準で４６重量％（４００ｍｇの化合物Ａ／錠）の薬物添加量のポロキサマー基剤の本発明の配合物）の投与は低いＣ_ｍａｘおよび長いＴ_ｍａｘを示した。これらの特性は、Ｃ_ｍａｘに関連した毒性が現れることがあっても長期間投与に伴う耐薬性を改善する。同じ薬物添加量のラクトース配合物（Ｃ投与）に比べても、Ａ投与はＣ_１２時レベルがいくらか増加していた。従って、Ａ投与による最低濃度（例えば１日２回の用法）は顕著には改善されないが、薬効については潜在的な利点がある。Ａ錠剤投与で考えられる欠点は、Ｃ錠剤投与およびＤ錠剤投与に比べて体内利用率が低いことであるが、薬効に関しては最低濃度のほうが重要であると考えられ、Ａ投与の血漿濃度プロフィルの形状は耐薬性と薬効とのバランスの点で（Ｃ_ｍａｘが低く、Ｃ_１２時は同じかまたは高い）Ｃ投与およびＤ投与よりも有利であると考えられる。Ｂ［遊離フェノール基準で５０重量％（４００ｍｇ化合物Ａ／錠）薬物添加量のリン酸カルシウム基剤の比較配合物］の投与に比べると、Ａ投与は、Ｔ_ｍａｘの延長、Ｃ_１２時の値の多少の増加および体内利用率の多少の増加という利点を有していた。

ｉｎ ｖｉｖｏ溶解試験
実施例３に記載の手順で調製した錠剤（すなわち、遊離フェノール基準で４００ｍｇの化合物Ａを含むポロキサマー含有錠剤）の溶解特性を以下の手順で試験した。溶解媒体として９００ｍＬの０．０２５Ｍリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ＝６．８）を入れたＵＳＰタイプＩＩの溶解容器に１個の錠剤を加えた。媒体の温度を３７℃に調節した。１錠を入れたかご型シンカーを容器の底に沈め、媒体を１００ｒｐｍで１０時間撹拌した。０．５、１、２、３、４、５、６、８および１０時間後にサンプル（１．０ｍＬ）を媒体から取り出した。各サンプルをＨＰＬＣで分析して溶液中の化合物Ａの濃度を測定した。化合物Ａのカリウム塩を参照標準として使用したので、遊離フェノール形態に換算した結果を得るために０．９２１１の換算係数を使用した。引き続いて追加の５個の錠剤の溶解特性をこの手順で測定した。図３は、結果を溶解化合物Ａの平均パーセント対溶解時間のプロットとして表す。

ＨＰＬＣ：カラム＝Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ（１００×４．６ｍｍ）；移動相＝３８：６２（ｖ：ｖ）のＡＣＮ：０．０１ＭのＫホスフェート（ｐＨ＝３．０）；流速＝５．０ｍＬ／分；カラム温度＝４０℃；注入量＝１０μＬ；検出波長＝３０３ｎｍ；処理時間＝１分。

実施例６のパートＢに記載の手順で調製した錠剤（すなわち、遊離フェノール基準で１００ｍｇの化合物Ａを含むラクトース含有錠剤）の溶解特性を以下の手順で判定した。溶解媒体として９００ｍＬの０．０２５Ｍリン酸ナトリウムバッファ（ｐＨ＝６．８）／０．５％ＳＤＳを入れたＵＳＰタイプＩＩの溶解容器に１個の錠剤を加えた。媒体の温度を３７℃に調節した。１錠を容器の底に沈めた後、媒体を７５ｒｐｍで６０分間撹拌した。１０、１５、２０、３０および６０分後にサンプル（５．０ｍＬ）を媒体から取り出した。各サンプルをＨＰＬＣで分析して溶液中の化合物Ａの濃度を測定した。化合物Ａのカリウム塩を参照標準として使用したので、遊離フェノール形態に換算した結果を得るために０．９２１１の換算係数を使用した。引き続いて追加の５個の錠剤の溶解特性をこの手順で測定した。図４は、結果を溶解化合物Ａの平均パーセント対溶解時間のプロットとして表す。

ＨＰＬＣ：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ_１８（１５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相＝４５：５５（ｖ：ｖ）のＡＣＮ：０．０１ＭのＫホスフェート（ｐＨ＝３．０）；流速＝１．５ｍＬ／分；カラム温度＝４０℃；注入量＝４０μＬ；検出波長＝３０３ｎｍ；処理時間＝５分。

実施例５に記載の手順で調製した錠剤（すなわち、遊離フェノール基準で４００ｍｇの化合物Ａを含むラクトース含有錠剤）の溶解特性を、ｐＨ６．８の緩衝媒体がＳＤＳ（溶解を促進できる）非含有でありパドル回転速度が１００ＲＰＭであり各時点の溶解媒体サンプルの採取量が１．０ｍＬだけであった以外は実施例６の錠剤と同じ手順で判定した。２個の錠剤を試験しＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラムを使用するＨＰＬＣによって分析した。

実施例３の錠剤の溶解特性は実施例６の錠剤に比べて薬物放出が緩徐であった。より具体的に、実施例３の錠剤では化合物Ａの８０％溶解に達する平均時間が２−３時間であったが、実施例６の錠剤では化合物Ａの８０％溶解に達する平均時間が約２０分間であった。実施例５の錠剤は、媒体中にＳＤＳが存在しなくても実施例６の錠剤と同様の迅速な溶解プロフィルを示した（すなわち、２０分以内に８０＋％溶解）。

上記の明細書は本発明の原理を開示しており、実施例は例示目的で示されているが、本発明の実施は、特許請求の範囲を逸脱しない通常の変更、応用および／または修正をすべて包含する。

実施例２で製造した化合物Ａのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンである。 実施例２で製造した化合物Ａのカリウム塩のＤＳＣ曲線である。 実施例８に記載の溶解試験で得られた溶解データのプロット、すなわち、４００ｍｇの化合物Ａのポロキサマー含有錠剤の溶解試験で得られた溶解時間に対する化合物Ａの溶解パーセントのプロットである。 実施例８に記載の溶解試験で得られた溶解データのプロット、すなわち、１００ｍｇの化合物Ａのラクトース含有錠剤の溶解試験で得られた溶解時間に対する化合物Ａの溶解パーセントのプロットである。

Claims (33)

1. 有効量の式Ｉの化合物の塩基塩ならびに、可溶化剤、ゲル化剤および場合によっては水溶性充填剤を含む放出速度調節組成物を含む固体剤形の経口投与医薬配合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ^ｌは
   （１）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （２）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （３）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
   （４）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （５）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
   （６）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （７）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （８）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
   （９）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
   （１０）ＨｅｔＢ
   で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^２は−Ｃ_１−６アルキルであるか；
   あるいは、Ｒ^ｌとＲ^２とが一緒に結合して式Ｉの化合物が式ＩＩ：
   

   

   の化合物となり、
   Ｒ^３は−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^４は、おのおのは独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル−ＯＲ^Ａ、−Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＣＯ_２Ｒ^Ａ、−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２Ｒ^Ａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ａ、−ＳＲ^Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ、−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ（Ｒ^Ａ）ＣＯ_２Ｒ^Ｂ、隣り合う２個の環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｃ_１−４アルキル−フェニルである１ないし４個の置換基で場合により置換されているアリールで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^５は：
   （１）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （２）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （３）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
   （４）Ｎ（Ｒ^Ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （５）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^Ｂ、
   （６）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （７）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｒ^Ｄ、
   （８）Ｎ（Ｒ^Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
   （９）Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
   Ｒ^６は−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
   ｎは１または２に等しい整数であり；
   Ｒ^Ａのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^Ｂのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであるか、または、それらが結合している窒素と共に、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、ここで前記Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２に酸化されており、ならびに前記飽和複素環は場合によっては１または２個のＣ_１−６アルキル基で置換されており；
   ＨｅｔＡは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環であり、前記複素芳香族環は場合により、おのおのは独立に−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ_２Ｒ^Ａである１または２個の置換基で置換されており；
   ＨｅｔＢは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１ないし４個のヘテロ原子を含有する５−または７−員の飽和複素環であり、ここで前記Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２に酸化されており、ならびに前記複素環は場合により、おのおのは独立にハロゲン、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキルまたはＯＨ置換−Ｃ_１−４アルキルである１ないし３個の置換基で置換されている］。
2. 化合物Ｉの塩基塩が化合物Ｉのアルカリ金属塩である請求項１に記載の配合物。
3. 可溶化剤がポロキサマーを含み、ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ならびに場合によって存在する水溶性充填剤がラクトースを含む請求項１に記載の配合物。
4. 化合物Ｉの塩基塩が遊離フェノール基準で約５ないし約７５重量％の範囲の量で使用され、
   ポロキサマーが約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用され、
   高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約２ないし約１５重量％の範囲の量で使用され、
   ラクトースが０ないし約１５重量％の範囲の量で使用される請求項３に記載の配合物。
5. 化合物Ｉが式：
   

   

   の化合物Ａである請求項１に記載の配合物。
6. 化合物Ａの塩基塩が化合物Ａのカリウム塩である請求項５に記載の配合物。
7. 可溶化剤がポロキサマーを含み、ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ならびに場合によって存在する水溶性充填剤がラクトースを含む請求項６に記載の配合物。
8. 化合物Ａのカリウム塩が遊離フェノール基準で約５ないし約７５重量％の範囲の量で使用され、
   ポロキサマーが約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用され、
   高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約２ないし約１５重量％の範囲の量で使用され、
   ラクトースが０ないし約１５重量％の範囲の量で使用される請求項７に記載の配合物。
9. 化合物Ａのカリウム塩が遊離フェノール基準で約２５ないし約７５重量％の範囲の量で使用され、
   ポロキサマーが約１０ないし約２０重量％の範囲の量で使用され、
   高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、
   ラクトースが３ないし約９重量％の範囲の量で使用される請求項８に記載の配合物。
10. ポロキサマーが約５０ないし約１５０ミクロンの平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７であり、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースがＨＰＭＣ Ｋ４Ｍであり、ならびにラクトースが含水ラクトースの噴霧乾燥物である請求項９に記載の配合物。
11. 化合物Ａのカリウム塩が化合物Ａの結晶形１結晶質カリウム塩である請求項１０に記載の配合物。
12. さらに、希釈剤と滑沢剤とを含む請求項５に記載の配合物。
13. 化合物Ａの塩基塩が化合物Ａのカリウム塩であり、可溶化剤がポロキサマーを含み、ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、水溶性充填剤がラクトースを含み、希釈剤が微結晶質セルロースおよび場合によってはリン酸カルシウムとを含み、ならびに滑沢剤が金属ステアレートおよび金属ステアリルフマレートとを含む請求項１２に記載の配合物。
14. 化合物Ａのカリウム塩が遊離フェノール基準で約４０ないし約６０重量％の範囲の量で使用され、
    ポロキサマーが約１０ないし約２０重量％の範囲の量で使用され、
    高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、
    ラクトースが３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、ならびに
    微結晶質セルロースが約５ないし約３０重量％の範囲の量で使用され、
    リン酸カルシウムが０ないし約１５重量％の範囲の量で使用され、
    金属ステアレートおよび金属ステアリルフマレートのおのおのが独立に約１ないし約３重量％の範囲の量で使用される請求項１３に記載の配合物。
15. ポロキサマーが約５０ないし約１５０ミクロンの平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７であり、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースがＨＰＭＣ Ｋ４Ｍであり、ラクトースが含水ラクトースの噴霧乾燥物であり、微結晶質セルロースがＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２であり、リン酸カルシウムが二塩基性リン酸カルシウムであり、金属ステアレートがステアリン酸マグネシウムであり、および金属ステアリルフマレートがナトリウムステアリルフマレートである請求項１４に記載の配合物。
16. 化合物Ａのカリウム塩が化合物Ａの結晶形１（Ｆｏｒｍ １）結晶質カリウム塩である請求項１５に記載の配合物。
17. 配合物がカプセルに封入または錠剤に圧縮された請求項１から１６のいずれか一項に記載の配合物。
18. 化合物Ａのカリウム塩を遊離フェノール基準で約１００ｍｇないし約６００ｍｇの範囲の量で使用する請求項６から１６のいずれか一項に記載の配合物。
19. 配合物がカプセルに封入または錠剤に圧縮された請求項１８に記載の配合物。
20. 有効量の化合物Ｉの塩基塩、可溶化剤、ゲル化剤、場合により水溶性充填剤、希釈剤、および滑沢剤を含む圧縮錠剤型の医薬配合物の製造方法であって、
    （Ａ）化合物Ｉの塩基塩、可溶化剤、ゲル化剤、場合により水溶性充填剤、希釈剤および滑沢剤の第一部分の混合物をブレンドする段階と、
    （Ｂ）ブレンドした混合物を篩別し、および次いで篩別した混合物をさらにブレンドする段階と、
    （Ｃ）篩別しおよびブレンドした混合物を圧延して成形体を形成し、および得られた成形体を次いで粉砕して顆粒を形成する段階と、
    （Ｄ）顆粒を滑沢剤の残分とブレンドする段階と、および
    （Ｅ）段階Ｄの潤滑顆粒を圧縮して錠剤とする段階と、
    を含む方法。
21. 化合物Ｉの塩基塩が化合物Ａのアルカリ金属塩である請求項２０に記載の方法。
22. 化合物Ａのアルカリ金属塩が化合物Ａのカリウム塩である請求項２１に記載の方法。
23. 有効量の化合物Ａのカリウム塩、可溶化剤、ゲル化剤、水溶性充填剤、第一希釈剤、第二希釈剤、第一滑沢剤および第二滑沢剤を含む圧縮錠剤型の医薬配合物の製造方法であって、
    （Ａ）化合物Ａのカリウム塩、可溶化剤、ゲル化剤、水溶性充填剤、第一希釈剤、第二希釈剤、第一滑沢剤の第一部分および第二滑沢剤の混合物をブレンドする段階と、
    （Ｂ）ブレンドした混合物を篩別し、および次いで篩別した混合物をさらにブレンドする段階と、
    （Ｃ）篩別しおよびブレンドした混合物を圧延して成形体を形成し、および得られた成形体を次いで粉砕して顆粒を形成する段階と、
    （Ｄ）顆粒を第一滑沢剤の残分とブレンドする段階と、および
    （Ｅ）段階Ｄの潤滑顆粒を圧縮して錠剤とする段階と、
    を含む方法。
24. 可溶化剤がポロキサマーを含み、
    ゲル化剤が高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    水溶性充填剤がラクトースを含み、
    第一希釈剤が微結晶質セルロースであり、
    第二希釈剤がリン酸カルシウムであり、
    第一滑沢剤が金属ステアレートであり、および
    第二滑沢剤が金属ステアリルフマレートである請求項２３に記載の方法。
25. 化合物Ａのカリウム塩が遊離フェノール基準で約４０ないし約６０重量％の範囲の量で使用され、
    ポロキサマーが約１０ないし約２０重量％の範囲の量で使用され、
    高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、
    ラクトースが３ないし約９重量％の範囲の量で使用され、
    微結晶質セルロースおよびリン酸カルシウムのおのおのが独立に約５ないし約２５重量％の範囲の量で使用され、および
    金属ステアレートおよび金属ステアリルフマレートのおのおのが独立に約１ないし約３重量％の範囲の量で使用される請求項２４に記載の方法。
26. ポロキサマーが約５０−１５０ミクロンの平均粒度に粉砕されたポロキサマー４０７であり、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースがＨＰＭＣ Ｋ４Ｍであり、ラクトースが含水ラクトースの噴霧乾燥物であり、微結晶質セルロースがＡＶＩＣＥＬ ＰＨ−１０２であり、リン酸カルシウムが二塩基性リン酸カルシウムであり、金属ステアレートがステアリン酸マグネシウムであり、および金属ステアリルフマレートがナトリウムステアリルフマレートである請求項２５に記載の方法。
27. 化合物Ａのカリウム塩が化合物Ａの結晶形１結晶質カリウム塩である請求項２６に記載の方法。
28. さらに、（Ｆ）圧縮錠剤をＯｐａｄｒｙ ＩＩ ＨＰでコーティングして圧縮錠剤の約２ないし約４重量％の剤皮をかけたコーテッド錠剤とする段階を含む請求項２５に記載の方法。
29. ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法であり、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬配合物を該患者に投与する段階を含む方法。
30. ＨＩＶ感染の治療または予防の必要がある患者におけるＨＩＶ感染の治療または予防方法であり、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬配合物を該患者に投与する段階を含む方法。
31. ＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延の必要がある患者におけるＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延方法であり、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬配合物を該患者に投与する段階を含む方法。
32. ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、または、ＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延に使用するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬配合物。
33. ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療および予防、または、ＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延のための医薬の製造に使用するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬配合物。

Images