MXPA06007512A - Composiciones solidas farmaceuticas estabilizadas de farmacos de baja solubilidad, poloxameros y polimeros estabilizadores. - Google Patents

Abstract

Composiciones solidas con estabilidad fisica mejorada comprenden un farmaco amorfo, de baja solubilidad, un poloxamero, y un polimero estabilizador; las composiciones proporcionan buena estabilidad fisica durante el almacenamiento y potenciacion de la concentracion de farmaco disuelto cuando se administran a un ambiente acuoso de uso.

Description

COMPOSICIONES SOLIDAS FARMACÉUTICAS ESTABILIZADAS DE FÁRMACOS DE BAJA SOLUBILIDAD, POLOXAMEROS Y POLÍMEROS ESTABILIZADORES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta ¡nvención se refiere a composiciones sólidas que comprenden partículas que comprenden un fármaco de baja solubilidad, un poloxámero, y un polímero estabilizador que proporcionan estabilidad física buena y potenciación de la concentración del fármaco disuelto cuando se administra a un ambiente acuoso de uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se desea algunas veces formar una composición de fármaco amorfo y un polímero. Una relación para formar tales composiciones es que la concentración acuosa de un fármaco pobremente soluble se puede mejorar mediante una técnica tal. Por ejemplo, Curatolo y col., EP 0 901 786 A2 describen la formación de dispersiones secadas por pulverización farmacéuticas de fármacos escasamente solubles y el polímero acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, en las cuales el fármaco es amorfo y está disperso en el polímero. Las dispersiones secadas por pulverización descritas en Curatolo y col., proporcionan concentración acuosa superior en relación a dispersiones formadas a partir de otros métodos y en relación al fármaco cristalino solo. De forma similar, otros han reconocido la potenciación en la concentración acuosa proporcionada por la formación de composiciones de formación de un fármaco en un polímero. Nakamichi, y col., patente de los Estados Unidos N0.: 5.456.923 describen dispersiones sólidas formadas por extrusión de doble tornillo de fármacos de baja solubilidad y diversos polímeros. Los poloxámeros (copolímeros polioxietileno-polioxipropileno) se usan rutinariamente en las técnicas farmacéuticas para una diversidad de aplicaciones, principalmente como agentes emulsionantes en emulsiones de grasas intravenosas, y como agentes solubilizadores y estabilizadores para mantener la claridad de elixires y jarabes. Los poloxámeros se usan también como agentes humectantes; en ungüentos, bases de supositorios, y geles; y como aglutinantes de comprimidos y recubrimientos. Se conoce la formación de composiciones de poloxámeros y fármacos. En Xu y col., Programmable Drug Delivery from an Erodible Association Polymer System, Pharmaceutical Research, vol.: 10, N0.: 8, páginas 1144-1152 (1993), un sistema polimérico de asociación erosionable de Pluronic 127 (un poloxámero) y de celulosa acetatoftalato (CAP) se preparó mediante un método de fusión con solvente. Se prepararon las composiciones que contienen un 5% de teofilina. El objeto de la formulación fue proporcionar un sistema de administración que proporcionó un perfil programable de concentración de fármaco disuelto frente al tiempo. Xu, y col., establecen que para mezclas de CAP/Pluronic en las cuales el contenido en CAP es mayor del 50% (p/p), se forma una única fase miscible que tiene sólo una temperatura de transición al estado vitreo única (Tg). Xu y col midieron las velocidades de liberación del fármaco a partir de una diversidad de mezclas de CAP/Pluronic 127 que tienen dei 50 al 100% en peso de CAP. La Patente de los Estados Unidos N°. 6,368,622 cedida a Chen y col. describe una mezcla de fármaco con un poloxámero. En una modalidad particular, el fármaco fenofibrato, que tiene un punto de fusión de 72 a 82°C, y una temperatura de transición vitrea de aproximadamente -19°C, se funde con un poloxámero y manitol. A pesar de que los datos muestran que el fármaco en la composición tiene una velocidad de disolución más rápida que una formulación comercial, no se ha demostrado potenciación de la concentración. La Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos N°. US2001/0036959A1 cedida a Gabel y col. describe una composición que comprende el fármaco carvedilol, que tiene un punto de fusión de 113 a 116°C, y una temperatura de transición vitrea de aproximadamente 39°C, en una concentración por encima del 5% en peso. La preparación incluye preferiblemente poloxámeros. La composición se puede formar usando un método de fusión o mediante secado por pulverización. La especificación de Patente Europea EP 0836475B1 cedida a Ciancy y col. describe una composición sólida de un ingrediente activo en un polímero de poloxámero hidrófilo. La composición se forma bien fundiendo el poloxámero y dispersando el ingrediente activo en él o disolviendo el ingrediente activo y el poloxámero en un solvente o solventes orgánicos; el solvente se evaporó y el poloxámero fundido se enfría y se tritura para obtener la formulación. El documento WO 99/21534 describe una composición que comprende un fármaco pobremente soluble y un excipiente que comprende una mezcla de (a) glicéridos poliglicolizados saturados y (b) copolímeros de bloque polioxipropileno-polioxietileno. Las composiciones se forman mediante un método de fusión. Además, la Solicitud de Patente Europea 1027886A2 destaca que las dispersiones que han incrementado la estabilidad física se pueden formar dispersando un fármaco amorfo en un polímero con una Tg alta. Sin embargo, la potenciación de la concentración y la potenciación de la biodisponibilidad obtenidas con tales dispersiones para algunos fármacos pueden estar limitadas aún y la biodisponibilidad puede ser incompleta - es decir, no se absorbe la totalidad del fármaco. La formación de composiciones de fármaco amorfo y un polímero pueden presentar un número de problemas. Un problema con la formación de composiciones sólidas que contienen fármaco amorfo y una cantidad sustancial de poloxámeros es que el fármaco puede cristalizarse a lo largo del tiempo, conduciendo a un rendimiento pobre. Otro problema cuando se forman las composiciones que contienen un fármaco de baja solubilidad amorfo es que el fármaco puede tener una velocidad de disolución indeseablemente lenta o biodisponibilidad pobre. Cuando la absorción del fármaco dosificado es incompleta, es decir, la biodisponibilidad es baja, los niveles de fármaco en la sangre son a menudo altamente variables y la exposición es a menudo altamente dependiente del estado de alimentación. Así, hay una necesidad continua para proporcionar métodos y formulaciones que tanto proporcionan fármaco amorfo que es estable físicamente como proporcionan concentraciones incrementadas de fármaco en disoluciones acuosas así como biodisponibilidad potenciada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, una composición sólida comprende una pluralidad de partículas, comprendiendo las partículas: al menos aproximadamente el 5% en peso de un fármaco de baja solubilidad en el que una parte sustancial del fármaco es amorfo; al menos aproximadamente el 5% en peso de un poloxámero; y un polímero estabilizador. El polímero estabilizador se selecciona del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccinato, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, y hidroxipropilmetilcelulosaftalato. En un segundo aspecto, la invención se refiere a un método para preparar una composición sólida que comprende las etapas (1 ) formar una disolución que comprende un fármaco de baja solubilidad, un poloxámero, un polímero estabilizador, y un solvente; y (2) eliminar el solvente de la solución para formar una composición sólida. La composición sólida comprende al menos un 5% en peso del fármaco de baja solubilidad y al menos un 5% en peso del poloxámero. El polímero estabilizador se selecciona del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccinato, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, y hidroxipropilmetilcelulosaftalato. Los diversos aspectos de la presente invención proporcionan una o más de las siguientes ventajas. Primero, las composiciones incrementan la concentración de fármaco disuelto en un ambiente de uso acuoso para fármacos pobremente solubles. Los inventores han encontrado que un problema para algunos fármacos de baja solubilidad dispersos en polímeros de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccinato o hidroxipropilmetilcelulosa es que la velocidad de disolución del fármaco puede ser lenta. Los poloxámeros son capaces de incrementar significativamente la velocidad de disolución de un fármaco de baja solubilidad, y/o mantener la concentración de fármaco disuelto proporcionada por una composición sólida que contiene un fármaco amorfo, de baja solubilidad. La mejora de la velocidad de la disolución puede dar como resultado una concentración de fármaco disuelto más alta, o biodisponibilidad más alta, o ambas. Segundo, la adición de un polímero estabilizador mejora la estabilidad física de las partículas. Los poloxámeros son copolímeros de bloque que constan de segmentos de óxido de polietileno (PEO) y segmentos de óxido de polipropileno (PPO). Los poloxámeros tienen puntos de fusión de aproximadamente 45 a aproximadamente 60°C. A temperaturas ambiente típicamente 10-30°C, los segmentos de PEO finalmente se agregarán y cristalizarán para formar dominios de PEO semicristalinos mientras los segmentos PPO permanecerán como dominios amorfos. Estos dominios PPO tienen una temperatura de transición vitrea (Tg) relativamente baja de aproximadamente -65°C. Como un resultado, cualquier soluto disperso en los dominios de PPO amorfos tendrá movilidad alta a temperaturas de almacenamiento normales de 5 a 40°C. Cuando el fármaco se dispersa en un poloxámero, y subsiguientemente el poloxámero se lleva a una temperatura por debajo de su punto de fusión, el PEO generalmente cristalizará, y el fármaco residirá principalmente en los dominios de PPO amorfos, donde el fármaco tendrá generalmente alta movilidad. La Tg de los dominios fármaco/PPO se encontrará generalmente entre aquella de los dominios PPO puros y aquella del fármaco amorfo puro. El valor preciso de la Tg de tales dominios dependerá también de las cantidades relativas de fármaco y PPO en los dominios, y en un menor grado, de la interacción entre el fármaco y el PPO. Los inventores han descubierto que cuando la Tg de los dominios fármaco/PPO es menor que la temperatura de almacenamiento y la concentración de fármaco en los dominios de PPO está por encima de su solubilidad, el fármaco tendrá una tendencia, a lo largo del tiempo a cristalizar y las composiciones amorfas serán por lo tanto inestables. Además, la baja Tg de la partícula que contiene el fármaco y el poloxámero hace más difícil la elaboración de la composición sólida. Por ejemplo, un método eficiente y rentable para formar composiciones sólidas que contienen fármaco amorfo es por medio de un procedimiento basado en solventes, tal como secado por pulverización. Como se discute más adelante, en este procedimiento el fármaco y el poloxámero se disuelven en un solvente común para formar una solución. Esta solución se atomiza después y el solvente se elimina rápidamente mediante evaporación. Para asegurar que el solvente se elimina a una velocidad suficientemente rápida para evitar la separación de fase del fármaco y/o el polímero, se pueden usar temperaturas altas. Tales temperaturas altas pueden hacer difícil la recolección de partículas de fármaco/poloxámero que tienen bajas Tg, dando como resultado bajos rendimientos y procedimientos ineficaces. Para mejorar la estabilidad física de partículas que contienen principalmente fármaco y poloxámero, los inventores han encontrado que incluir un polímero estabilizador en las partículas da como resultado composiciones que tienen fases amorfas con valores de Tg relativamente altos, dando como resultado estabilidad física incrementada, así como opciones de procesamiento aumentadas para formación de composiciones sólidas. Específicamente, el polímero estabilizador se presenta preferiblemente en una cantidad suficiente tal que la fase que contiene fármaco principal tiene una Tg de al menos aproximadamente 40°C, preferiblemente al menos aproximadamente 45°C, y más preferiblemente al menos aproximadamente 50°C cuando medimos a una humedad relativa (HR) de menos de aproximadamente el 10%. Las composiciones sólidas resultantes tienen estabilidad física incrementada en relación a una composición control que consta esencialmente del fármaco y poloxámero a la misma carga de fármaco, pero sin el polímero estabilizador. Los anteriores y otros objetivos, características, y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente en consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden partículas de un fármaco de baja solubilidad, un poloxámero, y un polímero estabilizador. Las composiciones sólidas de la presente ¡nvención contienen una cantidad suficiente de poloxámero tal como para ser capaz de conseguir altas concentraciones del fármaco disuelto en ambientes de uso in vitro e in vivo. Las composiciones sólidas contienen un polímero estabilizador para proporcionar buena estabilidad física, significando que el fármaco en las composiciones sólidas tiende a permanecer en la forma amorfa a lo largo del tiempo en condiciones de almacenamiento ambientales. La naturaleza de las composiciones sólidas, poloxámeros adecuados, polímeros estabilizadores, y fármacos de baja solubilidad, métodos para realizar las composiciones, y métodos para determinar la potenciación de la concentración se discuten en más detalle más adelante.

Poloxámeros Las partículas que contienen fármaco comprenden un copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, también conocido en las técnicas farmacéuticas como un "poloxámero". Los poloxámeros son materiales cristalinos o semicristalinos que tienen generalmente un peso molecular que varía de aproximadamente 2000 a aproximadamente 15000 daltons y tiene la fórmula general HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH en el que a es aproximadamente 10-aproximadamente 150, representando bloques de unidades repetidas de óxido de polietileno o polioxietileno (referido en el presente documento como el segmento PEO), y b es aproximadamente 20-aproximadamente 60, representando bloques de unidades repetidas de óxido de polipropileno o polioxipropileno (referido en el presente documento como el segmento PPO), dependiendo de la calidad particular. Los poloxámeros adecuados se venden bajo los nombres comerciales PLURONIC y LUTROL disponibles de BASF Corporation of Mt. Olive, Nueva Jersey. Los poloxámeros preferidos tienen un peso molecular de al menos aproximadamente 4,700 daltons y un punto de fusión de al menos aproximadamente 45°C y así son sólidos a temperaturas ambiente. Calidades preferidas de poloxámero incluyen poloxámero 188 (PLURONIC F68), poloxámero 237 (PLURONIC F87), poloxámero 338 (PLURONIC F108), poloxámero 407 (PLURONIC F127), las especificaciones de los cuales se dan en el cuadro 1 , y mezclas de estos poloxámeros.

CUADRO 1 Polímeros estabilizadores El polímero estabilizador se selecciona del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccinato, hidroxipropilmetilcelulosaftalato, carboximetiletilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa. De estos se prefieren más hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccinato y carboximetiletilcelulosa. Cada uno de estos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea relativamente alta en relación al poioxámero. Cada uno de estos polímeros también tiene al menos alguna solubilidad en solución acuosa a pH fisiológicamente relevantes (por ejemplo, 1-8). Por supuesto, cuando se selecciona un polímero estabilizador particular, el polímero estabilizador no debería reaccionar químicamente con el fármaco en una forma adversa.

Partículas sólidas de fármaco, poloxámero v polímero estabilizador Las partículas sólidas de fármaco, poloxámero y polímero estabilizador son sólidas a temperaturas de hasta 30°C y a menos del 10% de humedad relativa (HR). Con el fin de mantener pequeña la masa total de la composición, se prefiere que la partícula comprenda al menos aproximadamente fármaco al 5% en peso. Más preferiblemente, la partícula comprende al menos aproximadamente fármaco al 10% en peso, y más preferiblemente al menos aproximadamente fármaco al 20% en peso. En una modalidad, la partícula tiene una carga de fármaco alta. La carga de fármaco se refiere a la fracción de peso de fármaco en la composición sólida. En esta modalidad, el fármaco puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 40% en peso de la partícula, al menos aproximadamente el 45% en peso, o puede incluso estar al menos aproximadamente al 50% en peso dependiendo de la temperatura de transición vitrea de la partícula como se discute más adelante. Tales cargas altas de fármaco son deseables para mantener la masa total de la composición farmacéutica en un valor bajo. Son posibles altas cargas de fármaco para composiciones físicamente estables que tienen una Tg alta (>50°C) como se discute más adelante. Al menos una parte sustancial del fármaco en las partículas es amorfa. Por "amorfo" se quiere decir que el fármaco está en un estado no cristalino. Como se usa en el presente documento, el término "una parte sustancial" del fármaco quiere decir que al menos el 75% en peso del fármaco en las partículas sólidas está en la forma amorfa, más que en la forma cristalina. Se ha encontrado que la concentración acuosa del fármaco en un ambiente de uso tiende a incrementarse según se incrementa la fracción de fármaco presente en el estado amorfo en la composición sólida. De acuerdo con ello, una "parte sustancial" del fármaco en las partículas es amorfo, y preferiblemente el fármaco es "casi completamente amorfo", significando que la cantidad de fármaco en forma cristalina no excede del 10% en peso. Se pueden medir cantidades de fármaco cristalino mediante difracción de rayos X en polvo, análisis por Microscopio Electrónico de Barrido (SEM), calorimetría diferencial de barrido (DSC), o cualquier otra medición cuantitativa estándar. Más preferiblemente la composición sólida está sustancialmente libre de fármaco cristalino. La cantidad de poloxámero en la partícula puede variar de al menos aproximadamente un 5% en peso a tanto como un 90% en peso de la partícula. Los inventores han encontrado que incluir poloxámeros en este amplio intervalo en la partícula conduce a composiciones con disolución potenciada, biodisponibilidad potenciada, o ambas. Las partículas también comprenden un polímero estabilizador. Como se describe en el presente documento, incluir un polímero estabilizador en las partículas puede dar como resultado estabilidad física incrementada, biodisponibilidad incrementada, concentraciones de fármaco incrementadas, o una cualquiera o todas estas ventajas. La cantidad de polímero estabilizador en las partículas dependerá de las cantidades relativas de fármaco y poloxámero en las partículas, como se discute en el presente documento. Generalmente, las partículas comprenden de al menos aproximadamente un 5% en peso de polímero estabilizador a no más de aproximadamente un 90% en peso de polímero estabilizador. El fármaco amorfo en la composición sólida está en íntimo contacto con el poloxámero y el polímero estabilizador. El fármaco amorfo puede existir como una fase pura en la partícula, como una disolución sólida de fármaco homogéneamente distribuido por todo el poloxámero y el polímero estabilizador (por ejemplo, una dispersión molecular), o cualquier combinación de estos estados o aquellos estados intermedios entre ellos. Sin desear ligarse a ninguna teoría, se cree que las dos diferentes partes del bloque de poloxámero, por ejemplo los segmentos PEO y PPO del poloxámero, están presentes como fases diferentes en cada una de las partículas. Como se ha descrito previamente, la parte de PEO puede ser semicristalina, tal como en la forma de láminas lamelares, y como tal, contiene poco del fármaco, si contiene algo. La otra fase está compuesta de PPO amorfo y polímero estabilizador, con todo o parte del fármaco disuelto homogéneamente en esta fase. En algunos casos, particularmente a alta carga de fármaco, puede existir una tercera fase, que consta principalmente de fármaco amorfo. Así, el fármaco puede estar presente principalmente en la parte de PPO, y puede estar distribuido homogéneamente por toda la parte de PPO y el polímero estabilizador, o el fármaco puede estar presente como dominios ricos en fármaco interdispersos por toda la partícula, o pueden estar en cualquier combinación de estos dos estados o aquellos estados que están intermedios entre ellos. En casos donde existen dominios amorfos ricos en fármaco, estos dominios son generalmente bastante pequeños; es decir, menores de aproximadamente 1 µm en tamaño. Preferiblemente, tales dominios son menores de aproximadamente 100 nm en tamaño. Las partículas pueden tener una temperatura de transición vitrea única, indicando que el fármaco está homogéneamente disperso por todo el poloxámero y polímero estabilizador, o puede tener dos temperaturas de transición vitrea, correspondientes a una fase rica en fármaco y una fase amorfa pobre en fármaco. Así, aunque el fármaco en la partícula es amorfo, una parte del poloxámero en la composición puede estar en un estado cristalino o semicristalino. Análisis de las composiciones sólidas de la presente invención por PXRD u otros métodos cuantitativos para determinar la cristalinidad de un material indicarán típicamente picos asociados con la parte cristalina o semicristalina del poloxámero. Las composiciones sólidas de la presente invención proporcionan buena estabilidad física. Como se usa en el presente documento, "físicamente estable" o "estabilidad física" significan la tendencia del fármaco amorfo presente en la dispersión a cristalizar en condiciones de almacenamiento ambientales de 25°C y menos del 10% de HR. Así, una composición sólida que es más estable físicamente que otra tendrá una velocidad menor de cristalización de fármaco en la composición sólida. Específicamente, las composiciones de esta invención tienen estabilidad suficiente para que menos de aproximadamente el 10% en peso del fármaco cristalice durante el almacenamiento duraníe 3 semanas a 25°C y a HR del 10%. Preferiblemeníe, menos de aproximadameníe el 5% en peso del fármaco cristaliza durante el almacenamiento durante tres semanas a 25°C y a HR del 10%, y más preferiblemente, después de almacenamiento duraníe íres meses a 25°C y a HR del 10%. Sin desear ligarse a ninguna feoría o mecanismo de acción en particular, se cree que las partículas físicameníe estables que comprenden fármaco amorfo y polímero generalmente caen en dos caíegorías: (1 ) aquellas que son termodinámicamente estables (en las cuales hay poca o ninguna fuerza de dirección para cristalización del fármaco amorfo en la composición sólida) y (2) aquellas que son cinéticamente estables o metaesíables (en las cuales exisíe una fuerza directora para crisíalización del fármaco amorfo pero la baja movilidad de fármaco previene o raleníiza la velocidad de crisíalización a un nivel acepíable). Para lograr partículas termodinámicameníe esíables, la solubilidad del fármaco amorfo en el polímero debería ser aproximadamenfe igual o mayor que la carga de fármaco de la partícula. Por carga de fármaco se quiere decir la fracción en peso de fármaco en la partícula sólida. Las partículas pueden íener una carga de fármaco que es ligeramente mayor que la solubilidad y ser aún físicameníe eslables, dado que la fuerza de dirección para la nucleación crisíalina en ese caso es basíaníe baja. Por "ligeramente más alia" se quiere decir una carga de fármaco 10-20% mayor que la solubilidad del fármaco en el poloxámero. Bajo estas condiciones, no hay fuerza de dirección para cristalización del fármaco amorfo. Como resultado, la partícula es íermodinámicameníe esíable. Cuando la carga de fármaco en las partículas sólidas comprende un fármaco y un polímero es un 10%-20% mayor que la solubilidad del fármaco en el polímero (es decir, la composición sólida está supersaturada en fármaco), las partículas no son íermodinámicameníe esíables y exisíe una fuerza directora para la separación de fase del fármaco amorfo dentro de una fase rica en fármaco. Tales fases ricas en fármaco pueden ser amorfas y microscópicas (menos de aproximadamente 1 µm en tamaño), amorfas y relativamente grandes (mayores de aproximadameníe 1 µm en famaño) o crisíalinas en la naíuraleza. Así, iras la separación de fase, las composiciones pueden consíar de dos o más de las siguieníes fases: (1) una fase rica en fármaco que comprende principalmente fármaco; (2) una fase que comprende fármaco amorfo disperso en el poloxámero y el polímero esíabilizador; y (3) una fase que comprende segmentos PEO semicrisíalinos del poloxámero. El fármaco amorfo en las fases ricas en fármaco puede a lo largo del íiempo convertirse de la forma amorfa a la forma crisíalina de menor energía. La esfabilidad física de íales partículas será en general mayor, para una carga de fármaco dada, (1) si es menor la movilidad molecular del fármaco amorfo en la(s) fase(s) que conliene(n) fármaco, y (2) cuanto menor sea la íendencia del fármaco amorfo a crisíalizarse a partir de las fases ricas en fármaco. La movilidad molecular se puede controlar formando partículas sólidas con valores altos de Tg. La Tg de la(s) fase(s) que contiene(n) fármaco es una medición indirecta de la movilidad molecular del fármaco en las partículas. La relación de la Tg de la fase que coníiene fármaco a la íemperaíura de almacenamiento (Taimacenam¡ento) Para la composición sólida (en K) es un indicador certero de la movilidad relativa del fármaco a una temperaíura de almacenamiento dada. Con el fin de minimizar la separación de fase, se desea que la movilidad del fármaco amorfo en las partículas sea baja. Esío se lleva a cabo maníeniendo una relación de Tg de las partículas sólidas/Taimacenamiento de más" de aproximadamente 1. Dado que las temperaturas de almacenaje típicas pueden ser tan altas como 40°C, se prefiere que la Tg de la fase que contiene el fármaco sea al menos aproximadamente 40°C, más preferiblemeníe al menos aproximadameníe 45°C, y lo más preferible al menos aproximadameníe 50°C. Dado que la Tg es una función del contenido de agua de las partículas que contienen el fármaco, el cual a su vez es una función de la humedad relafiva a la cual se exponen las partículas que coníienen fármaco, esíos valores de Tg se refieren a la Tg de las partículas que se han equilibrado con una aímósfera que iiene una humedad relaíiva baja, es decir, menos de aproximadameníe el 10% de saturación (o una HR de aproximadamente el 10% o menos). El polímero esíabilizador esíá preseníe preferiblemeníe en las composiciones sólidas de la preseníe invención en una caníidad suficiente para dar como resulíado una Tg para la fase que coníiene fármaco principal que es al menos 40°C, más preferiblemente al menos 45°C, e incluso más preferiblemente al menos 50°C. Alguien experto en la técnica se dará cuenta de que la caníidad de polímero esíabilizador necesario para lograr esío será dependiente de la cantidad y propiedades del fármaco y poloxámero presentes. En una modalidad preferida, el polímero estabilizador está presente en una cantidad suficiente tal que la Tg más baja de la partícula es al menos 40°C, más preferiblemente al menos 45°C e incluso más preferiblemente al menos 50°C. En una modalidad, el poloxámero es el componente no fármaco principal de las partículas. En esía modalidad, la relación en masa del poloxámero respecío al polímero estabilizador en la composición sólida es mayor de aproximadamente 1 , puede ser mayor de aproximadamente 1.5, o puede ser mayor de aproximadameníe 2. La partícula puede comprender de aproximadameníe un 5% en peso a aproximadameníe un 40% en peso de polímero esíabilizador. Dependiendo de las propiedades del fármaco, incluir pequeñas canlidades de un polímero esíabilizador en la composición sólida, íales como ai menos un 5% en peso, un 10% en peso, o un 20% en peso, puede elevar la Tg de las partículas suficientemente para dar como resulíado estabilidad física mejorada. Esta modalidad, en la cual el poloxámero es el componente principal de la partícula, íiene uíilidad particular para fármacos que tienen una temperaíura de íransición al esíado vííreo que está cerca o es mayor que las condiciones de almacenamiento ambiente. Sin desear esíar ligados por ninguna teoría en particular, se cree que cuanto más alfa sea la Tg del fármaco, más alta será la Tg de la partícula, y menor será la movilidad molecular del fármaco amorfo en la partícula sólida. Como resultado, las partículas sólidas formadas con fármacos de baja solubilidad íienen valores de Tg de moderados a altos y una canfidad significaíiva de poloxámero íiende a tener valores de Tg más alíos por sí mismos, y como resultado, requieren menores cantidades de un polímero estabilizador para mejorar la estabilidad física del fármaco amorfo. Así, la Tg del fármaco solo en esía modalidad puede ser al menos aproximadamente 20°C, pero preferiblemeníe es al menos aproximadamente 30°C, e incluso más preferiblemeníe es al menos aproximadamente 40°C. (A menos que se destaque lo contrario, como se usa en el presente documento la Tg se refiere a la Tg medida a una humedad relativa de menos del 10%). La Tg de un fármaco se puede determinar usando técnicas analíticas estándar bien conocidas en la técnica, incluyendo mediante un analizador mecánico dinámico (DMA), un dilaíómefro, un analizador dielécfrico, y medianíe calorimeiría de barrido diferencial (DSC). En una modalidad aparte, el polímero estabilizador constiíuye el componente no fármaco principal de las partículas. Esta modalidad tiene utilidad particular para fármacos que íienen íemperafuras de íransición víírea bajas, o que fienen una velocidad de disolución indeseablemente baja o biodisponibilidad pobre. En el primer caso, las partículas que coníienen un fármaco con una temperaíura de íransición vitrea de menos de 40°C pueden no obstante íener una íemperaíura de íransición víírea por encima de 40°C incluyendo una caníidad significaíiva de polímero esíabilizador. Esía modalidad también íiene uíilidad para fármacos que pueden íener una íemperalura de íransición víírea de la partícula alta pero que tienen una velocidad de disolución indeseablemente baja, biodisponibilidad pobre, o ambas. La adición de una cantidad relativamente baja de poloxámero a una dispersión molecular consíiíuida principalmente por el fármaco amorfo y el polímero esíabilizador puede dar como resulíado mejora significativa en la velocidad de disolución, o biodisponibilidad, o ambas. En esta modalidad, la relación en masa de polímero estabilizador frente a poloxámero en la composición sólida es mayor que aproximadamente 1 , puede ser mayor que aproximadamente 1.5, o puede ser mayor que aproximadamente 2. La partícula puede comprender de aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 40% en peso de poloxámero. Dependiendo de las propiedades del fármaco, incluir pequeñas canfidades de un poloxámero en la partícula, íal como al menos un 5% en peso, un 10% en peso, o un 20% en peso de la partícula, puede mejorar la velocidad de disolución, mejorar la biodisponibilidad, o ambas.

Fármacos de baja solubilidad El íérmino "fármaco" es convencional, denotando un compuesío que íiene propiedades profiláclicas y/o íerapéuíicas beneficiosas cuando se adminisíra a un animal, especialmente a humanos. Preferiblemeníe, el fármaco es un "fármaco de baja solubilidad", significando que el fármaco íiene una solubilidad acuosa mínima a pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) de aproximadamente 0.5 mg/ml o menos. La invención encuentra mayor utilidad según decrece la solubilidad acuosa del fármaco. Así, las composiciones de la preseníe invención se prefieren para fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.1 mg/ml, más preferidas para fármacos de baja solubilidad que tienen una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 0.05 mg/ml, e incluso más preferidas para fármacos de baja solubilidad que íienen una solubilidad acuosa de menos de aproximadameníe 0.01 mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco íiene una relación de dosis a solubilidad acuosa mayor de aproximadameníe 10 ml, y más íípicamente mayor que aproximadamente 100 ml, donde la solubilidad acuosa (mg/ml) es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa relevante fisiológicamente (por ejemplo aquellas con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo soluciones reguladoras gásíricas e iníesíinales simuladas de USP, y la dosis esíá en mg. Así, una relación de dosis a solubilidad acuosa se puede calcular dividiendo la dosis (en mg) por la solubilidad acuosa (en mg/ml). Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero no se limitan a, aníihipertensivos, agenfes antiansiedad, agentes anticoagulaníes, aníiconvulsivos, agentes que hacen descender los niveles de glucosa en sangre, descongesíionaníes, aníihisíamínicos, aníifusivos, aníineoplásicos, bloqueadores beía, anfiinflamalorios, agentes aníipsicóíicos, poíenciadores cogniíivos, ageníes reductores del colesíerol, ageníes aníiaíeroscleróíicos, agentes aníiobesidad, ageníes para írasíornos auíoinmunes, agentes anti- impotencia, ageníes aníibacíerianos y aníifúngicos, ageníes hipnóficos, ageníes aníi-Parkinson, agenfes aníi-enfermedad de Alzheimer, aníibióficos, aníidepresivos, ageníes aníivirales, inhibidores de glicógeno fosforilasa, e inhibidores de proíeína de íransferencia de éster colesíerílico (CETP). Cada fármaco mencionado debería entenderse que incluye cualesquiera formas farmacéuíicameníe aceptables del fármaco. Por "formas farmacéuticameníe aceptables" se quiere decir cualquier derivado o variación farmacéuticameníe acepíable, incluyendo esiereoisómeros, mezclas de esíereoisómeros, enaníiómeros, solvaíos, hidratos, isomorfos, polimorfos, pseudomorfos, formas neufras, formas salinas y profármacos. Ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipina, besilato de amlodipina, trimazosina y doxazosina; ejemplos específicos de un ageníe que hace bajar la glucosa en sangre son glipizida y clorpropamida; un ejemplo específico de un ageníe anfi-impoíencia es sildenafilo y ciíraío de sildenafilo; ejemplos específicos de aníineoplásicos incluyen clorambucilo, lomusíina y equinomicina; un ejemplo específico de anlineoplásico de tipo imidazol es íubulazol; un ejemplo específico de un aníi-hipercolesíerolémico es aíorvasíaíina calcica; ejemplos específicos de ansiolííicos incluyen clorhidraío de hidroxizina y clorhidraío de doxepina; ejemplos específicos de ageníes aníiinflamaíorios incluyen beíameíasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofen, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenox¡]-2-ciclopeníen-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbiíurafo es fenobarbiíal; ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir, y virazol; ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen iimolol y nadolol; un ejemplo específico de un eméíico es apomorfina; ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de anticoagulante es dicumarol; ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-meíiltestosíerona y íeslosíerona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es desoxicorticosterona; un ejemplo específico de hipnótico/anestésico esíeroideo es alfaxalona; ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesíerona y meíansíenolona; ejemplos específicos de ageníes aníidepresivos incluyen suipirida, [3,6-dimeíil-2-(2,4,6-írimeíil-fenoxi)-piridin-4- il]-(1-eíilpropil)-amina, 3,5-dimeíil-4-(3'-peníoxi)-2-(2\4',6'-írimeíilfenoxi)piridina, piroxidina, fluoxeíina, paroxeíina, venlafaxina y sertralina; ejemplos específicos de anfibióíicos incluyen carbenicillina de indanilsodio, clorhidraío de bacampicilina, íroleandomicina, hiclaío de doxicilina, ampicilina y penicilina G; ejemplos específicos de aníiinfectivos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de un hipnótico es etomidaío; ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen aceíazolamida y clorzolamida; ejemplos específicos de aníifúngicos incluyen econazol, íerconazol, fluconazol, voriconazol, y griseofulvina; un ejemplo específico de un anfiproíozoario es metronidazol; ejemplos específicos de agentes antihelmíníicos incluyen liabendazol y oxfendazol y moraníel; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, descarboetoxiloratadina y cinnarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; ejemplos específicos de agentes gastroiníesíinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de aníagonisías de serotonina incluyen ketanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es lidocaína; un ejemplo específico de un ageníe hipoglicémico es acetohexamida; un ejemplo específico de un antiemético es dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico es L-DOPA; ejemplos específicos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer son THA y donepezil; un ejemplo específico de un agente antiulceraíivo/aníagonista de H2 es famotidina; ejemplos específicos de agentes sedantes/hipnóíicos incluyen clordiazepóxido y íriazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es alprostadilo; un ejemplo específico de un inhibidor plaqueíario es prosíaciclina; ejemplos específicos de agentes inhibidores de ACE/antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico y lisinoprilo; ejemplos específicos de aníibióíicos íeíraciclina incluyen oxiíefraciclina y minociclina; ejemplos específicos de aníibióíicos macrólidos incluyen eriíromicina, clariíromicina, y espiramicina; un ejemplo específico de un aníibióíico azalida es aziíromicina; ejemplos específicos de inhibidores de glucógeno fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3- (meíoximetí[amino)-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-1 H-indol-2-earboxamida y [(1S)- bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-p¡rrolidin-1-¡l)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cíoro-1H-indol-2-carboxílico; y ejemplos específicos de inhibidores de proteína de transferencia de éster colesíerílico (CETP) incluyen ésíer eíílico del ácido [2R,4S3-4-[(3,5-bis-írifluoromeíil-bencil)-meíoxicarbonil-amino]-2-eíil- I 6-írifluorometiI-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[aceíil-(3,5-bis-frifluoromeíilbencil)-amino]-2-eíil-6- írifIuoromeíil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-eíil-6- trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 carboxílico, (2R)-3-[[3-(4-cloro-3- eíilfenoxi)fenil][[3-(1 ,1 ,2,2-íeírafluoroeíoxi)fenil]meíil]amino]-1 ,1 ,1-írifluoro-2- propanol, los fármacos descritos en las soliciíudes de pateníe de los Esíados Unidos de propiedad común con la preseníe de N°. de serie 09/918,127 y 10/066,091 , ambas de las cuales se incorporan en el preseníe documento medianíe referencia en su totalidad para iodos los propósitos, y ios fármacos descritos en las siguientes pateníes y soliciíudes publicadas: DE 19741400 A1 ; DE 19741399 A1 ; WO 9914215 A1 ; WO 9914174; DE 19709125 A1 ; DE 19704244 A1 ; DE 19704243 A1 ; EP 818448 A1 ; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1 ; DE 19627430 A1 ; DE 19627419 A1 ; EP 796846 A1 , DE 19832159; DE 818197; DE 19741051 ; WO 9941237 A1 ; WO 9914204 A1 ; WO 9835937 A1 ; JP 11049743; WO 200018721 ; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; y EP 987251 , lodos los cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia en sus totalidades para iodos los propósitos. La presente invención tiene utilidad particular para usar con fármacos hidrófobos. En contraste con el saber convencional, el grado relativo de potenciación en concentración acuosa y biodisponibilidad proporcionado por las composiciones de la presente invención generalmente mejora para fármacos según la solubilidad decrece y la hidrofobicidad se incrementa. De hecho, los inventores han reconocido una subclase de fármacos hidrófobos que es esencialmente insoluble en agua, altamente hidrófoba, y se caracteriza por un conjunto de propiedades físicas. Esta subclase, referida en el preseníe documenío como "fármacos hidrófobos", presenta potenciaciones drásticas en concentración acuosa y biodisponibilidad cuando se formula usando los polímeros de la preseníe invención. La primera propiedad de fármacos hidrófobos es solubilidad acuosa exfremadamente baja. Por solubilidad acuosa extremadamente baja se quiere decir que la solubilidad acuosa mínima a pH relevante fisiológicamente (pH de 1 a 8) es menos de aproximadamente 10 µg/ml y típicamente menos de aproximadamente 1 µg/ml. Una segunda propiedad es una relación de dosis frente a solubilidad muy alta. La solubilidad acuosa extremadamente baja conduce a menudo a absorción pobre o lenta del fármaco a partir del fluido de! íracfo gastrointestinal, cuando el fármaco se dosifica oralmente en una forma convencional. Para fármacos de solubilidad extremadamente baja, la absorción pobre generalmente llega a ser progresivamente más difícil según la dosis (masa de fármaco dada oralmente) se incrementa. Así, una segunda propiedad de fármacos hidrófobos es una relación (mi) de dosis (en mg) frente a solubilidad (en mg/ml) muy alta. Por "relación de dosis frente a solubilidad muy alta" se quiere decir que la relación de dosis frente a solubilidad puede íener un valor de al menos 1000 ml, al menos 5000 ml, o incluso al menos 10000 ml. Una tercera propiedad de fármacos hidrófobos es que son exíremadameníe hidrófobos. Por exfremadamente hidrófobos se quiere decir que el valor de Log P del fármaco puede íener un valor de al menos 4.0, un valor de al menos 5.0, e incluso un valor de al menos 5.5. Log P, definida como el logariímo en base 10 de ¡a relación de la solubilidad del fármaco en octanol frente a la solubilidad del fármaco en agua, es una medida de hidrofobicidad ampliamente aceptada. Log P se puede medir experimeníalmenfe o calcular usando métodos conocidos en la técnica. Los valores de Log P calculados se nombrarán a menudo mediante el método de cálculo, íales como Clog P, Alog P y Mlog P. Una cuarta propiedad de fármacos hidrófobos es que tienen un punto de fusión bajo. Generalmente, los fármacos de esta subclase tendrán un punto de fusión de aproximadamente 150°C o menos, y frecuentemente de aproximadameníe 140°C o menos. Principalmente, como una consecuencia de algunas o todas de estas cuatro propiedades, los fármacos hidrófobos tienen típicamente biodisponibilidades absolutas muy bajas. Específicamente, la biodisponibilidad absoluta de fármacos en esía subclase cuando se dosifican oralmente en su esíado no disperso es menos de aproximadamenfe el 10% y más frecuentemente menos de aproximadamente el 5%. El uso de un poloxámero en combinación con fales fármacos puede incrementar su velocidad de disolución, biodisponibilidad, o ambas. Los fármacos hidrófobos íienden a íener velocidades de disolución lentas y biodisponibilidad absoluta baja. El poloxámero puede acíuar como un poíenciador de disolución para aumentar la velocidad de disolución del fármaco. Además, cuando las composiciones sólidas se introducen a un ambiente de uso acuoso, los fármacos hidrófobos se reparten deníro de las micelas de poloxámero que se forman en el ambiente acuoso, aumentando la concenlración de fármaco disuelío, como se discute adicionalmeníe en el preseníe. Los polímeros estabilizadores funcionan para mejorar la esíabilidad del sisíema poloxámero/fármaco. Como resultado, las composiciones sólidas que comprenden fármacos hidrófobos, poloxámeros, y polímeros estabilizadores ofrecen una combinación única de estabilidad física - potenciación de concentración.

Métodos para fabricar partículas que coníienen fármaco, poloxámero y polímero estabilizador Las partículas que coníienen fármaco, poloxámero, y polímero esíabilizador se pueden formar mediante cualquier méíodo convencional, íal como medianíe procedimieníos con solventes, procedimientos térmicos, o procedimieníos mecánicos, que resulían en que al menos una parte sustancial (es decir, al menos el 75% en peso) del fármaco esté en estado amorfo. Las partículas de fármaco, poloxámero, y polímero estabilizador se adecúan bien a la formación por medio de métodos con solventes. La Tg elevada de las composiciones sólidas de la presente invención permite la selección de condiciones o procesamiento que conducen a la formación de materiales sólidos con un mínimo de separación de fase del fármaco en las partículas. Por separación de fase se quiere decir que una canfidad significativa del fármaco en las partículas se separa en dominios ricos en fármaco amorfo. Cuando la separación de fase ocurre y se forman dominios ricos en fármaco, la elección de condiciones donde el solvente se elimina rápidamente provoca que los dominios sean bastante pequeños - generalmeníe menos de aproximadamente 1 µm en íamaño y preferiblemente menos de aproximadamente 200 nm en tamaño. En procedimieníos con solventes, el fármaco de baja solubilidad, poloxámero y polímero esíabilizador se disuelven en un solvente común. "Común" significa aquí que el solvente, el cual puede ser una mezcla de compuestos, disolverá el fármaco, el poloxámero, y el polímero estabilizador. Después de que el fármaco, poloxámero y polímero esíabilizador se han disuelfo, el solveníe se elimina medianíe evaporación o mezclando con un no-solveníe. Procedimieníos ejemplares son secado medianíe pulverización, recubrimiento medianíe pulverización (recubrimiento en recipiente, recubrimiento de lecho fluido, eíc), roíoevaporación, y precipitación medianíe mezclado rápido del polímero y disolución de fármaco con C02, agua, o algún oíro no solvente. Preferiblemente, la eliminación del solveníe resulta en que al menos una parte sustancial del fármaco esté en esíado amorfo. Solveníes adecuados para procesamiento con solveníe son preferiblemeníe volátiles con un punto de ebullición de 150°C o menos. Además, el solvente debería tener toxicidad relaíivameníe baja, y debería eliminarse de la composición sólida a un nivel que es acepíable de acuerdo con las directrices del Comité Internacional de Armonización (ICH). La eliminación del solveníe a esíe nivel puede requerir una etapa de procesamiento subsiguiente íal como secado en bandeja. Los solveníes preferidos incluyen agua; alcoholes íales como meíanol, y etanol; cetonas íales como aceíona, melilefilcefona y metilisobuíilcefona; y diversos oíros solveníes fales como aceíoniírilo, cloruro de meíileno, y íeírahidrofurano. Solventes de menor volatilidad tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido se pueden usar íambién en canfidades pequeñas en mezclas con un solveníe volátil. Las mezclas de solventes, tales como metanol al 50% y aceíona al 50%, se pueden usar también, así como íambién pueden usarse mezclas con agua, siempre que el poloxámero, polímero esíabilizador, y fármaco sean suficientemente solubles para hacer practicable el procedimiento. Generalmeníe, debido a la naíuraleza hidrófoba de fármacos de baja solubilidad, se prefieren los solveníes no acuosos, lo que significa que el solveníe comprende menos de aproximadameníe un 30% en peso de agua. El solvente se puede eliminar medianíe secado por pulverización. El término "secado por pulverización" se usa convencionalmeníe y se refiere en términos generales a métodos que implican romper mezclas líquidas en gofiías pequeñas (atomización) y eliminar rápidamente el solveníe de la mezcla en un aparaío de secado por pulverización donde hay una fuerza directora fuerte para la evaporación del solvente de las goíiías. Los métodos de secado por pulverización y el equipamiento de secado por pulverización se describen generalmeníe en el Chemical Engineers' Handbook de Perry, páginas 20-54 a 20-57 (sexta edición 1984). Mas detalles sobre los métodos y el equipamiento de secado por pulverización se revisan por Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), y Masfers, Spray-Drying Handbook (cuarta edición 1985). La fuerza directora fuerte para la evaporación del solveníe se proporciona generalmeníe manteniendo la presión parcial del solvente en el aparato de secado por pulverización bien por debajo de la presión de vapor del solvente a la temperatura de las gotas en proceso de secado. Esto se lleva a cabo mediante (1 ) mantener la presión en el aparato de secado por pulverización a un vacío parcial (por ejemplo, 0.01 (1.01 kPa) a 0.50 (50.66 kPa) a?mósferas); o (2) mezclar las goíiías líquidas con un gas de secado cálido; o (3) íanío (1) como (2). Además, al menos una parte del calor requerido para evaporación del solveníe se puede proporcionar calentando la solución de pulverización. La alimentación que lleva el solvente, comprendiendo el fármaco, el poloxámero, y el polímero esíabilizador se puede secar por pulverización bajo una amplia diversidad de condiciones y todavía sin embargo producir composiciones con propiedades acepíables. Por ejemplo, se pueden usar diversos íipos de boquillas para atomizar la solución de pulverización, infroduciendo de este modo la solución de pulverización deníro de la cámara de secado por pulverización como una colección de goíiías pequeñas. Esencialmente se puede usar cualquier tipo de boquilla para pulverizar la solución siempre que las gotiías que se forman sean suficientemente pequeñas de forma que se sequen suficientemente (debido a evaporación de solvente) y que no se peguen a o recubran la pared de la cámara de secado por pulverización. Aunque el tamaño máximo de la gotita varía ampliamente como una función del tamaño, forma y patrón de flujo en el secador por pulverización, las gotiías generalmente deberían ser de menos de aproximadamente 500 µm en diámetro cuando salen de la boquilla. Ejemplos de tipos de boquillas que se pueden usar para formar las composiciones sólidas incluyen la boquilla de dos fluidos, la boquilla tipo fueníe, la boquilla íipo abanico plano, la boquilla a presión y el atomizador rotatorio. En una modalidad preferida, se usa una boquilla a presión, y se describe en detalle en la soliciíud de cesión común con la preseníe de los Esíados Unidos N° 10/351 ,568 en trámite junto con el presente documento, la discusión de la cual se incorpora en el preseníe documenío medianíe referencia. La disolución de pulverización se puede adminisírar a la boquilla o boquillas del pulverizador en un amplio intervalo de íemperaíuras y velocidades de flujo. Generalmeníe, la femperaíura de la solución de pulverización puede variar desde justamente por encima del punto de congelación del solveníe hasía aproximadamente 20°C por encima de su punto de ebullición a presión ambieníe (presurizando la solución) y en algunos casos incluso más alia. Las velocidades de flujo de la solución de pulverización a la boquilla del pulverizador pueden variar a lo largo de un amplio intervalo que depende del íipo de boquilla, el íamaño del secador por pulverización y las condiciones de secado por pulverización íales como la temperatura de entrada y el caudal del gas secador. Generalmente, la energía para evaporación de solvente a partir de la solución de pulverización en un método de secado por pulverización viene principalmente del gas de secado. El gas de secado puede, en principio, ser esencialmente cualquier gas, pero por razones de seguridad y para reducir al mínimo la oxidación indeseable del fármaco u otros materiales en la composición sólida, se utiliza un gas inerte tal como nitrógeno, aire enriquecido en nitrógeno o argón. El gas secador se introduce típicamente dentro de la cámara de secado a una temperaíura eníre alrededor de 60° y aproximadamente 300°C y preferiblemeníe eníre aproximadameníe 80° y aproximadamenfe 240°C. La relación superficie freníe a volumen grande de las goíifas y la fuerza directora grande para evaporación de solveníe conduce a íiempos de solidificación rápidos para las goíiías. Los íiempos de solidificación deberían ser menos de aproximadameníe 20 segundos, preferiblemeníe menos de aproximadameníe 10 segundos, y más preferiblemente menos de 1 segundo. Esta solidificación rápida es a menudo orifica para que las partículas mantengan una fase uniforme, homogénea de fármaco y polímero en lugar de separarse en fases rica en fármaco y rica en polímero. En una modalidad preferida, la altura y volumen del secador de pulverización se ajustan para proporcionar tiempo suficiente para que las gotiías se sequen aníes de chocar sobre una superficie interna del secador de pulverización, como se describe en detalle en la Patente de los Estados Unidos N° 6,763,607, incorporada en el presente mediante referencia. Los inventores han descubierto que mientras las propiedades de la composición secada por pulverización pueden variar grandemente dependiendo de las condiciones de secado por pulverización, sin embargo la femperaíura del gas secador de combusíión en la salida, o TOUT, parecer ser crííica para producir partículas sólidas con un mínimo de separación de fase del fármaco. Generalmeníe, es deseable que el solvente se elimine rápidamente, dando como resultado solidificación rápida de las goíiías. En aplicaciones de secado por pulverización convencionales, esto se lleva a cabo elevando la TOUT- Sin embargo, si TOUT es mayor que la íemperaíura de fransición víírea de las partículas, la movilidad del fármaco en las partículas es alfa durante el méíodo de secado por pulverización, y el fármaco puede separarse en fases en la composición, y puede cristalizar finalmente. Así, las partículas que tienen una cantidad mínima de fármaco separado en fases son las más probables para ser el resulíado cuando T0ut se maníiene por debajo de la íemperafura de íransición víírea de la composición sólida. Preferiblemeníe, T0ut es menos que la Tg de las partículas sólidas más 20°C (Tg + 20°C), y preferiblemente menos que la Tg. Cuanto más alia es la Tg de una composición, mayor puede ser TOUT produciendo al mismo fiempo partículas que íienen caníidades mínimas de fármaco separado en fases. Tras la solidificación, el polvo sólido íípicamente permanece en la cámara de secado por pulverización duraníe aproximadamente 5-60 segundos, evaporando adicionalmeníe solvente a partir del polvo sólido. El contenido en solvente final de la composición sólida según sale el secador debería ser bajo, dado que esío reduce la movilidad de las moléculas de fármaco en la composición sólida, mejorando así su estabilidad. Generalmente, el contenido en solvente de la composición sólida según deja la cámara de secado por pulverización debería ser menos que el 10% en peso y preferiblemeníe menos que el 2% en peso. Tras la formación, la composición sólida se puede secar para eliminar solvente residual usando métodos de secado adecuados, tales como secado de bandeja, secado en lecho fluido, secado por microondas, secado en cinta, secado rotatorio, secado al vacío, y oíros métodos de secado conocidos en la técnica. Los procedimieníos de secado por pulverización y el equipamiento de secado por pulverización se describen generalmente en Chemical Engineers' Handbook de Perry, sexta edición (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas 20-54 a 20-57. Más detalles de procedimientos y equipamiento de secado por pulverización se revisan por Marshall "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng: Prog. Monogr. Series 2 (1954).

En otra modalidad, la composición sólida se forma mediante un procedimiento de rotoevaporación. En este mélodo el fármaco, poloxámero, y el polímero esíabilizador se disuelven en un solveníe común como se describe aníeriormente. El solveníe se elimina después mediante rotoevaporación. El jarabe espeso o sólidos resultantes pueden secarse después en una línea de alto vacío. Los sólidos resultantes adoptan la forma preferida de partículas pequeñas, fal como usando un mortero y su mano u oíros procedimientos de molienda conocidos en la técnica. Las partículas se pueden tamizar y secar si es necesario para lograr un maíerial con propiedades deseadas. En oíra modalidad, las partículas se forman pulverizando una solución de recubrimiento del fármaco, poloxámero y polímero estabilizador sobre los núcleos de semilla. Los núcleos de semilla se pueden fabricar a partir de cualquier material adecuado íal como almidón, celulosa microcrisfalina, azúcar o cera, medianíe cualquier méíodo conocido, fal como coagulación en estado fundido o por pulverización, extrusión/esferonización, granulación, secado por pulverización y similar. La solución de recubrimiento se puede pulverizar sobre tales núcleos de semilla usando equipamiento de recubrimiento conocido en las técnicas farmacéuíicas, íales como recubridores de recipiente (por ejemplo, Hi-Coafer disponible de Freund Corp. de Tokyo, Japón , Accela-Coía disponible a partir de Manesty of Liverpool, Reino Unido), recubridores de lecho fluido (por ejemplo, recubridores de Würsíer o pulverizadores superiores disponibles de Glaíí Air Technologies de Ramsey, Nueva Jersey y de Niro Pharma Systems of Bubendorf, Suiza) y granuladores de rotación (por ejemplo CF-Granulator, disponible de Freund Corp).

Potenciación de la conceníración Las composiciones sólidas de la presenfe invención son poíenciadoras de la conceníración. El íérmino "poíenciador de la conceníración" significa que el poloxámero esíá presenfe en una cantidad suficiente en la composición tal como para incrementar la conceníración del fármaco en un ambiente de uso respecto a una composición conírol. Como se usa en el preseníe documenío, un "ambieníe de uso" puede ser bien el ambieníe in vivo del íracto gasíroinfesíinal, espacios subdérmico, iníranasal, bucal, intraíecal, ocular, iníraaural, subcuíáneo, tracto vaginal, vasos sanguíneos arteriales y venosos, tracto pulmonar o tejido iníramuscular de un animal tal como un mamífero y en particular un humano, o bien el ambiente in vitro de una solución de prueba, tal como solución salina regulada con fosfato (PBS) o una solución de Modelo en Ayunas de Duodeno (MFD). La potenciación de la concentración se puede determinar bien a íravés de pruebas de solución in vitro o bien a íravés de pruebas in vivo. Se ha determinado que la conceníración de fármaco potenciada en pruebas de solución in vitro en solución de Modelo en Ayunas de Duodeno (MFD) o en solución salina regulada con fosfaío (PBS) es un buen indicador de la acíuación y biodisponibilidad in vivo. Una solución de PBS apropiada es una solución acuosa que comprende fosfato sódico (Na2HP04) 20 mM, fosfaío de potasio (KH2P04) 47 mM, NaCI 87 mM, y KCl 0.2 mM, ajusíado a pH 6.5 con NaOH. Una solución MFD apropiada es la misma disolución de PBS en la que adicionalmeníe esíá presente ácido íaurocólico sódico 7.3 mM y 1-palmifoil-2- oieil-sn-glicero-3-fosfocolina 1.4 mM. En particular, una composición de la presente invención puede probarse en solución añadiéndola a solución de MFD o PBS y agiíándola para promover la disolución. En un aspecto, una composición de la preseníe ¡nvención, cuando se dosifica a un ambiente de uso acuoso, proporciona una conceníración máxima de fármaco (MDC) que es al menos 1.25 veces aquella de una composición conírol. En otras palabras, si la MDC proporcionada por la composición control es 100 µg/ml, entonces una composición de la presente ¡nvención proporciona una MDC de al menos 125 µg/ml. Más preferiblemente, la MDC del fármaco proporcionado mediante una composición de la preseníe invención es al menos 2 veces, incluso más preferiblemeníe al menos 3 veces, y lo más preferible al menos 5 veces aquella de la composición conírol. La composición conírol es convenclonalmeníe el fármaco no disperso solo (por ejemplo, típicamente, el fármaco cristalino solo en su forma cristalina más termodinámicamente estable, o en casos donde se desconoce una forma cristalina del fármaco, el control puede ser el fármaco amorfo solo) o el fármaco más un peso de diluyente inerte equivalente al peso de poloxámero y polímero estabilizador en la composición de prueba. Por inerte se quiere decir que el diluyeníe no es poíenciador de la conceníración. Preferiblemeníe las composiciones sólidas dan potenciación de la conceníración relaíiva a una composición conírol consíiíuida esencialmente por una partícula consíiíuida por una carga de fármaco equivalente de fármaco amorfo en el polímero estabilizador pero sin poloxámero. Alternativamente, las composiciones de la presente invención proporcionan en un ambiente de uso acuoso un Área Bajo la Curva (AUC) de concentración frente al tiempo, durante cualquier periodo de al menos 90 minuíos enfre el momento de inlroducción en el ambieníe de uso y aproximadamente 270 minutos tras la introducción al ambieníe de uso que es al menos 1.25 veces aquella de la composición conírol. Más preferiblemeníe, la AUC en el ambieníe de uso acuoso proporcionada por ias composiciones de la presente invención es al menos 2 veces, más preferiblemente al menos 3 veces, y lo más preferible al menos 5 veces la de la composición conírol. Alíernaíivameníe, las composiciones de la preseníe invención, cuando se adminislran oralmente a un humano u oíro animal, proporcionan una AUC en conceníración de fármacos en el plasma o suero sanguíneos que es al menos 1.25 veces aquella observada cuando se adminisíra una composición de conírol apropiada. Preferiblemeníe, la AUC sanguínea es al menos aproximadamente 2 veces, preferiblemeníe al menos aproximadamente 3 veces, preferiblemeníe al menos aproximadameníe 4 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 6 veces, preferiblemeníe al menos aproximadameníe 10 veces, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamenfe 20 veces aquella de la composición conlrol. Se deslaca que de íales composiciones se puede decir también que tienen una biodisponibilidad relativa de aproximadamente 1.25 veces a aproximadamente 20 veces aquella de la composición confrol. Así, las composiciones que, cuando se evalúan, cumplen bien con los criterios de acíuación in vitro o bien los criterios de acíuación in vivo, o ambos, son una parte de esta invención. Alíernaíivamenfe, las composiciones de la presenfe ¡nvención, cuando se administran oralmente a un humano u otro animal, proporcionan una conceníración de fármaco máxima en el plasma o suero sanguíneo (Cmáx.) que es al menos 1.25 veces aquella observada cuando se adminisíra una composición conírol apropiada. Preferiblemeníe, ia Cmáx. sanguínea es al menos aproximadamente 2 veces, preferiblemente al menos aproximadameníe 3 veces, preferiblemeníe al menos aproximadamente 4 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 6 veces, preferiblemente al menos aproximadamente 10 veces, e incluso más preferiblemeníe al menos aproximadamenfe 20 veces aquella de la composición conírol. Una íípica prueba in vitro para evaluar la concentración potenciada del fármaco se puede llevar a cabo mediante (1) adminisírar con agitación una canlidad suficiente de la composición de prueba (es decir, la composición del fármaco de baja solubilidad, poloxámero, y polímero estabilizador) en un medio de prueba, tal que si todo el fármaco se disolviera, la conceníración íeórica de fármaco excedería la conceníración en equilibrio del fármaco por un facíor de al menos 2; (2) en una prueba aparte, añadir una canfidad apropiada de una composición conírol a una canfidad equivalente del medio de prueba; y (3) determinar si la MDC y/o AUC medidas de la composición de prueba en el medio de prueba son al menos 1.25 veces las proporcionadas por la composición conírol. Al realizar una prueba de disolución tal, la cantidad de la composición de prueba o composición control usada es una cantidad íal que si todo el fármaco se disolviera, la concenfración del fármaco sería al menos 2 veces, preferiblemeníe al menos 10 veces, y más preferiblemente al menos 100 veces aquella de la solubilidad (es decir, la conceníración de equilibrio), del fármaco. Para algunas composiciones de prueba de un fármaco de solubilidad muy baja, un poloxámero, y un polímero estabilizador, puede ser necesario administrar una caníidad incluso mayor de la composición de prueba para determinar la MDC. La concentración de fármaco disuelto se mide íípicameníe como una función del íiempo tomando muesíras del medio de prueba y representado gráficamente la concentración del fármaco en el medio de prueba frente al tiempo de tal manera que se puedan determinar la MDC y/o la AUC. La MDC se íoma para ser el valor máximo de fármaco disuelío medido duraníe la duración de la prueba. La AUC acuosa se calcula integrando la curva de concenlración frente al íiempo duraníe un periodo de 90 minutos entre el momento de iníroducción de la composición deníro del ambieníe de uso acuoso (cuando el íiempo equivale a cero) y 270 minuíos después de la iníroducción en el ambieníe de uso (cuando el íiempo equivale a 270 minuíos). Típicamente, cuando la composición alcanza rápidamente su MDC, por decir, en menos de aproximadamente 30 minuíos, el intervalo de íiempo usado para calcular AUC es desde que el íiempo equivale a cero hasía que el fiempo equivale a 90 minuíos. Sin embargo, si la AUC de una composición duraníe cualquier periodo de 90 minuíos descriío anteriormente cumple con el criterio de esta invención, entonces se considera que la composición formada esíá deníro del alcance de la invención. Para evitar los particulados de fármaco que darían una determinación errónea, la solución de prueba se filtra o bien se centrifuga. "Fármaco disuelto" se íoma íípicameníe como aquel material que pasa un filtro de jeringuilla de 0.45 µm o bien, alternativamente, el material que permanece en el sobrenadante iras la cenírifugación. La filtración se puede llevar a cabo usando un filtro de jeringuilla de difluoruro de polivinilideno de 0.45 µm de tamaño de poro y de 13 mm de diámetro vendido por Scientific Resources bajo la marca registrada TITÁN®. La centrifugación se lleva a cabo típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13,000 G durante 60 segundos. Otros procedimientos de filtración o cenírifugación similares se pueden emplear y se obtienen resultados útiles. Por ejemplo, usar otros tipos de microfiltros puede producir valores algo superiores o inferiores (±10-40%) que aquellos obtenidos con el filtro especificado anteriormente pero aún permitirá la identificación de las composiciones preferidas. Se reconoce que esta definición de "fármaco disuelto" abarca no sólo moléculas de fármaco solvatadas monoméricas sino también una amplia gama de especies tales como ensamblajes polímero/fármaco que íienen dimensiones de submicrón tales como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocrisíales, complejos polímero/fármaco, y oirás especies tales que contienen fármaco que están presentes en el filírado o sobrenadante en la prueba de disolución especificada. Alternativamente, las composiciones de la presente invención, cuando se adminisíran oralmente a un humano u otro animal, dan como resulíado biodisponibilidad incrementada o una CmáX. potenciada. La biodisponibilidad relaíiva y la CmáX. de fármacos en las composiciones se pueden someter a ensayo in vivo en animales o humanos usando métodos convencionales para realizar una determinación tal. Una prueba in vivo, tal como un estudio cruzado, se puede usar para determinar si una composición de fármaco y poloxámero proporciona una biodisponibilidad relativa o Cmáx. potenciadas comparadas con una composición de control como se describe anteriormeníe. En un esfudio cruzado in vivo, una composición de prueba que comprende un fármaco de baja solubilidad, un poloxámero, y un polímero estabilizador se administra a la mitad de un grupo de sujetos de prueba y, después de un periodo de lavado apropiado (por ejemplo, una semana) a los mismos sujeíos se les adminisíra una composición de conírol descrita aníeriormeníe. A la oíra mitad del grupo se le administra primero la composición de control, seguida por la composición de prueba. La biodisponibilidad relafiva se mide como el área bajo la curva (AUC) de la concenfración de fármaco en ia sangre (suero o plasma) frente al tiempo determinada para el grupo de prueba dividido entre la AUC en la sangre proporcionada por la composición control. Preferiblemente, esta relación prueba/control se determina para cada sujeto, y después las relaciones se promedian entre todos los sujeíos en el esíudio. Asimismo, la CmáX. se puede determinar a partir de la conceníración de fármaco en la sangre freníe al íiempo para el grupo de ensayo dividida eníre aquella que proporciona la composición conírol. Las determinaciones in vivo de Cmá . y AUC se pueden hacer representando gráficamente la conceníración de fármaco en suero o plasma a lo largo de la ordenada (eje de las y) freníe al íiempo a lo largo de la abcisa (eje de las x). Para facilitar la dosificación, se puede usar un vehículo de dosificación para adminisírar la dosis. El vehículo de dosificación es preferiblemente agua, pero puede contener también materiales para suspender la composición de prueba o de control, siempre que esíos materiales no disuelvan la composición o cambien la solubilidad de fármaco in vivo. La determinación de Cmáx. y AUC es un procedimiento bien conocido y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986).

Estabilidad física mejorada En una modalidad, las partículas sólidas de fármaco, poloxámero, y polímero esíabilizador proporcionan esíabilidad física incrementada respecío a una composición de confrol. Para determinar mejoras en la esíabilidad física, la composición de conlrol consisíe esencialmente en partículas que fienen la misma carga de fármaco sólo en poloxámero, pero sin el polímero estabilizador. Una mejora en estabilidad física se puede determinar comparando la velocidad de crisíalización del fármaco en una "composición de prueba" que comprende un fármaco, poloxámero, y polímero estabilizador de la presente invención, con la velocidad de cristalización de fármaco en la composición control. La velocidad de cristalización de fármaco se puede medir determinando la fracción de fármaco en el estado cristalino en la composición de prueba o composición conírol a lo largo del íiempo en un ambiente de almacenamiento típico. Esto se puede medir a través de cualquier medición física estándar, tal como análisis de difracción de rayos X, DSC, RMN en el esíado sólido, o análisis con Microscopio Elecírónico de Barrido ("SEM"). El fármaco en una composición de prueba físicamente estable cristalizará a una velocidad más lenta que el fármaco en la composición conírol. Preferiblemeníe, la velocidad de cristalización del fármaco en la composición de prueba es menos del 90%, y más preferiblemente menos del 80%, de la velocidad de cristalización de fármaco en la composición de control. Así, por ejemplo, si el fármaco en la composición de control cristaliza a una velocidad de un 1 %/semana, el fármaco en la composición de prueba cristaliza a una velocidad de menos de un 0.9%/semana. A menudo, se observan mejoras mucho más drásíicas, íales como menos de aproximadameníe el 10% de la velocidad de cristalización de fármaco en la composición de conírol (o menos que aproximadamente un 0.1%/semana para el ejemplo dado). Se puede usar un grado relafivo de mejora en esíabilidad física para caracterizar la mejora en estabilidad física obtenida mediante las composiciones de la presente invención. El "grado relativo de mejora en esíabilidad física" se define como la relación de (1) la velocidad de cristalización de fármaco en la composición control y (2) la velocidad de cristalización de fármaco en la composición de prueba. Por ejemplo, si el fármaco en la composición control cristaliza a una velocidad de un 10% en peso/semana y el fármaco en la composición de prueba cristaliza a una velocidad de un 5% en peso/semana, el grado relativo de mejora en estabilidad física sería 2 (10% en peso/semana •*- 5% en peso/semana). Preferiblemente, las composiciones de la presente invención proporcionan un grado relativo de mejora en estabilidad física de al menos aproximadamente 1.25, preferiblemente al menos aproximadamente 2.0, más preferiblemente al menos aproximadamente 3.0 en relación a una composición control que consisíe esencialmente en las mismas cantidades de fármaco y poloxámero, pero sin el polímero estabilizador. Las condiciones de almacenamiento particulares y el íiempo de almacenamienío para evaluar la estabilidad física se pueden elegir según sea conveniente. Una prueba de estabilidad la cual puede usarse para probar si una composición cumple los criterios de estabilidad descriíos anteriormente es el almacenamiento de la composición de prueba y la composición control duraníe íres semanas a 25°C y 10% de HR. Una mejora de esíabilidad para la composición de prueba puede llegar a ser evidente en un íiempo más corto, íal como fres a cinco días, y se pueden usar tiempos de almacenaje más cortos para algunos fármacos. La prueba de estabilidad se puede acelerar íambién llevando a cabo la prueba a temperaíura y humedad elevadas, tales como duraníe 1 a 3 semanas a 40°C y 25% de HR, o a 40°C y 75% de humedad relaíiva. ' Excipientes y formas de dosificación Oíros excipientes de formulación convencionales se pueden emplear en las composiciones de esía invención, incluyendo aquellos excipientes bien conocidos en la técnica (por ejemplo, como se describe en Remingíon: The Science and Practice of Pharmacy (20a edición, 2000)). Generalmeníe, excipientes tales como llenadores, agentes disgregantes, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, aromatizantes, y así sucesivamente pueden usarse para propósitos habifuales y en caníidades íípicas sin afectar adversamente las propiedades de las composiciones. Estos excipientes se pueden utilizar después de que se ha formado la composición de fármaco/polímero, con el fin de formular la composición en comprimidos, cápsulas, supositorios, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches fransdérmicos, formas de dosificación de liberación prolongada, y similares. Las composiciones de la presente invención se pueden adminisírar por una amplia variedad de vías, incluyendo, pero no limitadas a, oral, nasal, recial, vaginal, subcufánea, intravenosa y pulmonar. Generalmente, se prefiere la vía oral.

Las composiciones de la presente invención se pueden formular en diversas formas para que se administren como una suspensión de partículas en un vehículo líquido. Tales suspensiones se pueden formular como un líquido o pasta en el momento de la elaboración, o se pueden formular como un polvo seco con un líquido, típicamente agua, añadido a un tiempo posterior pero antes de administración oral. Tales polvos que se constituyen en una suspensión se llaman a menudo saquillos o formulaciones de polvos orales para constitución (OPC). Tales formas de dosificación se pueden formular y reconstiíuir por medio de cualquier procedimienío conocido. El méíodo más simple es formular la forma de dosificación como un polvo seco que se reconstiíuye simplemente añadiendo agua y agitando. Alíernaíivamente, la forma de dosificación se puede formular como un líquido y un polvo seco que se combinan y agitan para formar la suspensión oral. En aún otra modalidad, la forma de dosificación se puede formular como dos polvos que se reconstiíuyen añadiendo primero agua a un polvo para formar una solución con la cual el segundo polvo se combina con agitación para formar la suspensión. Generalmeníe, se prefiere que la composición de fármaco se formule para almacenamienío a largo plazo en el estado seco ya que esío promueve la esíabilidad química y física del fármaco. Dado que la conversión de fármaco amorfo en la composición al estado cristalino esíá relacionada con los valores relaíivos de (1 ) la Tg de la composición y (2) Taimacepam¡ento, el fármaco en las composiciones sólidas de la presente invención puede tender a permanecer en el estado amorfo durante periodos más largos cuando se almacena a temperaíuras relativamente bajas y a humedades relaíivameníe bajas. Además, el envasado de íales composiciones para prevenir absorción de agua o la inclusión de un material de absorción de agua tal como un secante para prevenir o retardar también la absorción de agua, puede conducir a una Tg más alia para la composición durante el almacenamiento, ayudando así a reíener el esíado amorfo. Asimismo, el almacenaje a temperaturas menores puede incrementar íambién la reíención del esíado amorfo. Oirás características y modalidades de la invención llegarán a ser evidentes a partir de los siguientes ejemplos que se dan para ilusíración de la invención más que para limitar su alcance deseado.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se formó una composición sólida mediante un procedimiento de secado por pulverización como sigue. La composición constaba de un 50% en peso del inhibidor de proíeasa del VIH de baja solubilidad (3s, 4aS, 8aS)-monometanosulfonato de N-(1 ,1-dimetiletil)decahidro-2-[(2R,3R)-2-hidrox¡-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-(feniltio)buíil]-3-isoquinolincarboxamida, también conocido como mesilato de nelfinavir, o VIRACEPT® ("Fármaco 1") (solubilidad aproximadamente 20 µg/ml en PBS, pH 6.5. Tg de 119°C a menos de un 5% de HR), 30% en peso de poloxámero 407 (PLURONIC F127, disponible de BASF Corporation, Mount Olive, Nueva Jersey), y 20% en peso del polímero esíabilizador hidroxipropilmeíilcelulosa (HPMC E3 Prem LV, METHOCEL®, disponible de Dow Chemical Co., Midland, Michigan), que tiene una Tg de aproximadamente 150°C a menos de un 5% de HR). Se formó una solución de pulverización que contiene 2.5% en peso de Viracept, 1.5% en peso de Pluronic 127, 1.0% en peso de HPMC, 85.5% en peso de metanol, y 9.5% en peso de agua. La solución se mezcló hasta que se disolvieron todos los polímeros y el fármaco. La solución de pulverización se bombeó usando una bomba de alfa presión a un secador por pulverización (un Secador por Pulverización Portátil XP de tipo Niro con un Vaso de Procedimiento de Alimentación de Líquidos ("PSD-1")) equipado con una boquilla a presión (modelo WG-126, de Delavan LTV). El PSD-1 se equipó con una extensión de cámara de 5 pies (152.4 cm) 9 pulgadas (22.86 cm). La extensión de la cámara se añadió al secador por pulverización para aumentar la longitud vertical del secador. La longilud añadida incrementó el tiempo de residencia en el secador, lo cual permitió secar el producto aníes de alcanzar la sección angulosa del secador de pulverización. El secador de pulverización se equipó también con una placa difusora circular 316 SS con orificios taladrados de 1/16 pulgadas (0.001587 metros), que íienen un área abierta del 1%. Esía área abierta pequeña dirigió el flujo del gas secador minimizando la recirculación del producío deníro del secador por pulverización. La boquilla se asentó al nivel de la placa difusora duraníe la operación. La solución de pulverización se adminisíró a la boquilla a aproximadameníe 120 g/minuto a una presión de 230 psig (1585.85 kPa). Se usó un amortiguador de pulsación para minimizar las pulsaciones en la boquilla. El gas secador (por ejemplo, nitrógeno) se inírodujo a íravés de la placa difusora a un caudal de aproximadamenfe 2000 g/minuío, y una íemperaíura de entrada de aproximadamente 175°C. El solvente evaporado y el gas secador salieron del secador de pulverización a una temperaíura de aproximadamente 45°C. La composición secada por pulverización se recogió en una ciclona, y contenía 50% en peso de fármaco 1 , 30% en peso de Pluronic, y 20% en peso de HPMC; así, la relación en masa de poloxámero freníe a polímero esíabilizador fue 1.5 (30% en peso 20% en peso). La Tg de la composición resultante se determinó mediante DSC que era aproximadamente 107°C a menos del 5% de HR. La composición sólida así formada se examinó respecto a cristalinidad de fármaco antes y después de almacenamiento durante 3 semanas de almacenamiento a 40°C y 75% de HR mediante difracción de rayos-x en polvo (PXRD) usando un difractómeíro Bruker AXS D8 Advance. Se envasaron muestras (aproximadamente 100 mg) en recipientes de muesíra Lucite equipados con placas Si(511 ) como el fondo del recipiente para no dar ninguna señal de fondo. Las muestras se cenlrifugaron en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación del cristal. La fuente de rayos-x (KCua, ? = 1.54 A) se operó a un voltaje de 45 kV y una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogieron durante un periodo de 27 minutos en modo de exploración de detector continuo a una velocidad de barrido de 1.8 segundos/etapa a un tamaño de etapa de 0.04°/etapa. Los difractogramas se recogieron a lo largo del intervalo de 2T de 4o a 30°C. La composición sólida del ejemplo 1 antes y después de almacenarse durante 3 semanas a 40°C y 75% HR mostró patrones de difracción que indican que el fármaco en la composición era casi completamente amorfo, no mostrando ninguno de los picos afilados que son característicos del fármaco cristalino. Esto demuestra que la forma amorfa del fármaco está estable en la composición después de almacenamienío a 40°C y 75% de HR durante 3 semanas. La composición sólida del ejemplo 1 se evaluó en una prueba de disolución in vitro como sigue. Para cada prueba, la composición se añadió a tubos de microcentrífuga por duplicado. Se añadió una muestra de 4.21 mg de la composición a cada tubo para una concentración toíal de fármaco de 1000 µg/ml, si el total del fármaco se hubiera disuelío. Los íubos se situaron en una cámara de temperaíura confrolada a 37°C, y se añadieron a cada tubo respectivo 1.8 ml de PBS que contenían un 0.5% en peso de ácido íaurocólico sódico y 1-palmiíoiI-2-ole¡I-sn-glicero-3-fosfocol¡na (NaTC/POPC, con una relación de peso 4/1) a pH 6.5 y 290 mOsm/kg (solución de modelo de duodeno en ayunas, "MFDS"). Las muestras se mezclaron rápidamente usando un mezclador de vórtex duraníe aproximadamente 60 segundos. Las muestras se centrifugaron a 13,000 G a 37°C durante 1 minuto. La solución de sobrenadaníe resultante se muesíreó y diluyó 1 :6 (en volumen) después con mefanol y después se analizó medianíe cromaíografía líquida de alfa resolución (HPLC). Los contenidos de cada lubo respecíivo se mezclaron en el mezclador de vórtex y se dejaron reposar sin cambios a 37°C hasía que se tomó la siguiente muestra. Las muestras se recogieron a los 4, 10, 20, 40, 90, y 1200 minutos. Como un control (C1), el fármaco 1 cristalino solo se añadió a 1.8 ml de MFDS, a una cantidad suficiente tal que la concentración del fármaco habría sido 1000 µg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Como un segundo conlrol (C2), se formó una composición que era similar al ejemplo 1 excepto que no contenía el poloxámero. El control C2 consisfió en un 50% en peso de fármaco 1 y un 50% en peso de HPMC. La composición se formó formando primero una solución de pulverización que consistió en 292 mg de fármaco 1 y 250 mg de HPMC en 58.7 g de una mezcla 50.7:8 p/p de acetona:agua. Esta solución se bombeó deníro de un "mini"-aparaío de secado por pulverización por medio de una bomba de jeringuilla coníroladora de la velocidad de bombeo Colé Palmer de número de serie 74900 a una velocidad de 70 ml/hora. La solución de pulverización se atomizó a íravés de una boquilla de dos fluidos de Spraying Systems Co., modelo No. SU1A, usando una corriente calentada de nitrógeno a un caudal de 0.471 liíro/segundo. La solución de pulverización se pulverizó deníro de una cámara de acero inoxidable de 11 cm de diámeíro. El gas calentado eníró en la cámara a una temperaíura de enírada de 110°C y salió a temperatura ambiente. La composición sólida resultante se recogió sobre papel de filtro, se secó a vacío, y se almacenó en un desecador. Esta composición se probó en una prueba de disolución usando los procedimientos descritos anteriormente, excepío que se añadió una cantidad suficiente de la composición para que la concentración, si todo el fármaco se hubiera disuelto, hubiera sido 3000 µg/ml. Los resulíados de las pruebas de disolución del ejemplo 1 y controles C1 y C2 se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Ejemplo Tiempo Concenfración de AUC (minutos) Fármaco 1 (minutos* µg/ml) (µg/ml) 1 0 0 0 4 330 660 10 368 2,760 20 377 6,490 40 382 14,100 90 385 33,300 1200 390 463,800 C1 0 0 0 4 80 160 10 98 700 20 102 1 ,700 40 108 3,800 90 118 9,500 1200 310 247,000 C2 0 0 0 4 118 235 10 123 960 20 122 2,180 40 117 4,570 90 124 10,600 1200 116 143,500 Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muesfras se usaron para determinar la máxima concentración de fármaco ("MDCgo") y el área bajo la curva de concentración frente al tiempo ("AUC90") durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 Ejemplo Concentración Medios Dosis MDCgo AUCgo de Fármaco 1 (µg/ml) (µg/ml) (minutos en la µg/ml) Composición (% en peso) 1 50 MFDS 1000 385 33,300 C1 MFDS 1000 118 9,500 (fármaco cristalino 1 ) C2 50 MFDS 3000 124 10,600 (Ningún poloxámero) Los datos muestran que la composición de la invención proporcionó potenciación de la concentración en relación a ambas composiciones conírol C1 y C2. La MDCg0 para el ejemplo 1 fue 3.3 veces aquella del control C1 , y la AUCgo para el ejemplo 1 fue 3.5 veces aquella del control C1. La MDC90 para el ejemplo 1 fue 3.1 veces aquella del control C2, y la AUCgo para el ejemplo 1 fue 3.1 veces aquella del control C2. La estabilidad de la composición sólida del ejemplo 1 se evaluó en una prueba de almacenaje acelerada. La composición se almacenó bajo temperaíura y condiciones de humedad elevadas incrementando la velocidad de cambios físicos que ocurren en el material con el fin de simular un intervalo de almacenamiento más largo en un ambieníe típico de almacenamiento. Una muestra de la composición se almacenó duraníe 3 semanas a 40°C/75% de HR. Tras el almacenamienío, la composición se probó in vitro, como se describe anteriormente, demostrando potenciación de la conceníración estable de fármaco 1. Los resulíados se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 Ejemplo Tiempo Conceníración AUC (minuíos) de Fármaco 1 (minuíos* (µg/ml) µg/ml) 1 0 0 0 almacenada 4 371 740 3 semanas 10 378 2,990 @ 40°C/75% 20 389 6,830 de HR 40 373 14,400 90 389 33,500 1200 416 480,300 Las conceníraciones de fármaco obtenidas en estas muesíras se usaron para deíerminar la MDCgo y la AUCgo duraníe los novenía minuíos iniciales. Los resulíados se muestran en el cuadro 5. Los resultados de las pruebas de disolución antes del almacenamienío se muesfran de nuevo para comparación.

CUADRO 5 Ejemplo Concentración Dosis MDCgo AUCgo de Fármaco (µg/ml) (µg/ml) (minutos* en la µg/ml) Composición (% en peso de A) 1 50 1000 385 33,300 inicial 1 50 1000 389 33,500 almacenada 3 semanas @ 40°C/75% de HR Los datos muestran que la composición de la invención proporcionó potenciación de la concentración estable después de almacenamiento duraníe 3 semanas a 40°C/75% de HR.

EJEMPLOS 2-4 Se prepararon composiciones sólidas que contienen fármaco 1 usando diversas cantidades de poloxámero 407 y los polímeros estabilizadores hidroxipropilmeíilcelulosa y hidroxipropilmeíilcelulosa acelaíosuccinaío como se describe más adelaníe. El cuadro 6 da las composiciones de ejemplos 2 a 4; la composición del ejemplo 1 se incluye para comparación. La Tg de cada composición, medida a humedad relaíiva de menos del 10%, se incluye íambién en el cuadro 6. Se fabricó una composición de conírol C3 con el polímero hidroxipropilcelulosa.

CUADRO 6 No. de Fármaco PLURÓNIC Polímero Polímero Tg de la Exp. 1 O F127 (% Estabilizador Estabilizador Composición (% en en pes (% en peso) a<10%de peso) HR (°C) 1 50 30 HPMC E3 20 107 Prem LV 2 35 35 HPMC E3 30 97 Prem LV 3 42.5 42.5 HPMCAS- 15 110 MF 4 45 45 HPMCAS- 10 110 MF C3 45 45 HPC 10 101 * HPMCAS-MF = hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccinato, calidad media buena (Shin Etsu, Tokio, Japón), que tiene una Tg de aproximadamente 118°C a menos de 5% de HR. HPC = hidroxipropilcelulosa (Sigma-Aldrich , Inc., #43,500-7), que tiene una Tg de aproximadamente 125°C a menos de 5% de HR.

La composición sólida del ejemplo 2 se preparó usando el procedimienío de secado por pulverización descriío para el ejemplo 1 , excepío que la solución de pulverización constó de 7 g de fármaco 1 , 7 g de PLURONIC F127, 6 g de HPMC E3 Prem LV, 342 g de metanol, y 38 g de agua. Las composiciones sólidas de los ejemplos 3, 4 y C3 se secaron por pulverización usando un "mini"-secador por pulverización como sigue. El fármaco 1, PLURONIC F127, y el polímero estabilizador se disolvieron en 24 g de aceíona. Para conírol C3, la conceníración total de sólidos en la solución de pulverización fue del 2% en peso. Para ejemplos 3 y 4, la concentración total de los sólidos en la solución de pulverización fue del 4% en peso. Cada solución se bombeó dentro de un "mini"-aparato de secado por pulverización por medio de una bomba de jeringuilla coníroladora de la velocidad de bombeo Colé Parmer de número de serie 74900 a una velocidad de 30 ml/hora. La solución de pulverización se atomizó a íravés de una boquilla de dos fluidos de Spraying Systems Co., modelo No. SU1A, usando una corriente calentada de nitrógeno a un caudal de 0.471 liíro/segundo. La solución de pulverización se pulverizó dentro de una cámara de acero inoxidable de 11 cm de diámetro. El gas calentado entró en la cámara a una temperatura de entrada de 80°C y salió a temperaíura ambiente. La composición sólida resulíaníe se recogió sobre papel de filtro, se secó a vacío, y se almacenó en un desecador. Las composiciones sólidas de los ejemplos 2 a 4 y C3 se probaron in vitro demostrando la potenciación de la concenfración de fármaco 1. Para cada prueba, se añadió una cantidad suficiente de composición a cada tubo para una concentración toíal de fármaco de 1000 µg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Los fubos se situaron en una cámara a temperaíura coníroiada de 37°C, y se añadieron 1.8 ml de PBS. Las pruebas se llevaron a cabo como se describe aníeriormente, y los resulíados se mosfraron en el cuadro 7. Como un conírol (C4), el fármaco 1 cristalino solo se probó en PBS y se añadió una cantidad suficiente de material tal que la concentración del fármaco habría sido 1000 µg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto.

CUADRO 7 Ejemplo Tiempo Concenfración de AUC (minutos) Fármaco 1 (minutos* µg/ml) (µg/ml) 0 0 0 4 376 750 10 399 3,080 20 399 7,070 40 437 15,400 90 419 36,800 1200 543 570,500 0 0 0 4 249 500 10 260 2,020 20 283 4,740 40 309 10,700 90 331 26,700 1200 386 424,800 0 0 0 4 177 350 10 190 1 ,450 20 215 3,480 40 238 8,000 90 266 20,600 1200 325 348,800 C3 0 0 0 4 84 170 10 65 610 20 61 1 ,240 40 35 2,200 90 19 3,550 1200 13 21 ,300 C4 0 0 0 4 5 11 10 6 46 20 6 106 40 2 180 90 2 285 1200 20 12,730 Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muesíras se usaron para deíerminar la MDC90 y la AUC90 duraníe los noventa minuíos iniciales. Los resultados se muestran en el cuadro 8.

CUADRO 8 Ejemplo Conceníración Polímero MDCgo AUCgo de Fármaco 1 Estabilizador (µg/ml) (minutos* en la µg/ml) Composición (% en peso de A) 2 35 HPMC 437 36,800 3 42.5 HPMCAS-MF 331 26,700 4 45 HPMCAS-MF 266 20,600 C3 45 HPC 84 3,550 C4 — ninguno 6 285 Los datos muestran que las composiciones de la invención proporcionan potenciación de la concentración por encima de aquella del fármaco cristalino solo (C4). La MDC90 para ejemplos 2-4 fue 44-73 veces aquella del control cristalino, y la AUC90 para ejemplos 2-4 fue 72-129 veces aquella del control cristalino. Además, los ejemplos 2 a 4 proporcionaron potenciación de la concentración en relación con un polímero celulósico diferente, hidroxipropilcelulosa.

EJEMPLO 5 Se formó una composición sólida que contiene el inhibidor de proteína de transferencia de ésíer de colesterilo de baja solubilidad éster etílico del ácido [2R,4S]-4-[(3.5-bis-írifluorometiIbencil)-meloxicarbonilamino]- 2-etil-6-írifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico, íambién conocido como íorceírapib ("fármaco 2"), que íiene una solubilidad de menos de 1 µg/ml en PBS, pH 6.5 y una Tg de aproximadamenfe 30°C a menos de 5% de HR. La composición consistió en fármaco 2 al 25% en peso, PLURONIC F127 al 50% en peso, y HPMCAS-MF al 25% en peso; así, la relación en masa de poloxámero frente a polímero estabilizador fue 2 (50% en peso * 25% en peso). La composición se formó usando un procedimiento de secado por pulverización descrito para los ejemplos 2-4, excepto que la solución de pulverización consistió en 0.8% en peso de fármaco 2, 1.6% en peso de Pluronic F127, 0.8% en peso de HPMCAS-MF, y 96.8% en peso de aceíona; la velocidad de alimentación de solución fue 60 ml/hora, y la temperatura de entrada de gas secador fue de 85°C. La composición sólida así formada se probó in vitro para demostrar potenciación de la conceníración del fármaco 2. Se añadió a cada lubo una caníidad suficiente de la composición (por duplicado) para una concentración total de 1000 µg/ml de fármaco, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Los tubos se siíuaron en una cámara de temperaíura conírolada a 37°C, y se añadieron 1.8 ml de PBS. Las pruebas se llevaron a cabo como se describe aníeriormente, y los resultados se muestran en el cuadro 9. El conlrol 5 (C5) consistió en fármaco 2 cristalino solo, probado en PBS, y se añadió una caníidad suficiente de maíerial tal que la conceníración de fármaco habría sido 1000 µg/ml, si iodo el fármaco se hubiera disuelto.

CUADRO 9 Ejemplo Tiempo Conceníración de AUC (minutos) Fármaco 2 (minutos* µg/ml) (µg/ml) 5 0 0 0 4 455 910 10 423 3,550 20 399 7,660 40 336 15,000 90 276 30,300 1200 85 230,600 C5 0 <1 <100 4 <1 <100 10 <1 <100 20 <1 <100 40 <1 <100 90 <1 <100 1200 <1 <100 Las conceníraciones de fármaco obtenidas en estas muestras se usaron para determinar la MDC90 y la AUCgo durante los nóvenla minuíos iniciales. Los resulíados se muesíran en el cuadro 10.

CUADRO 10 3mplo Conceníración Dosis MDCgo AUCgo de Fármaco 2 (µg/ml) (µg/ml) (minutos en la µg/ml) Composición (% en peso de A) 5 25 1000 455 30,300 C4 -- 1000 <1 <100 Los datos muestran que la composición sólida de la invención proporcionó potenciación de la concentración por encima de aquella de! fármaco cristalino solo (C4). La MDC90 para la composición sólida del ejemplo 5 fue mayor de 455 veces aquella del control, mientras la AUCgo para la composición del ejemplo 5 fue mayor de 303 veces aquella del control.

EJEMPLO 6 Se formó una composición sólida que contiene un 40% en peso de fármaco 2, un 30% en peso de PLURONIC F127, y un 30% en peso de HPMCAS-MF; así, la relación en masa de poloxámero frente a polímero estabilizador fue 1 (30% en peso -*- 30% en peso). Un procedimiento de rotoevaporación se usó para formar la composición sólida como sigue. Primero, se añadieron 0.4 g de fármaco 2, 0.3 g de PLURONIC F127, y 0.3 g de HPMCAS-MF a 15 ml de metanol en un matraz de fondo redondo, y se agitaron durante 2 horas a íemperatura ambiente. Después, el metanol se eliminó de la solución bajo vacío (menos de aproximadameníe 0.1 aímósferas (10132.52738 paséales)), girando mientras el matraz a 120 rpm en un baño a 30°C. El material resultante después se eliminó del matraz, se enfrió en nitrógeno líquido, y se molió con un mortero y su mano. La composición sólida así formada se probó in vitro para demostrar la potenciación de la concentración de fármaco 2. Se añadió una cantidad suficiente de la composición a cada tubo (por duplicado) para una concentración total de fármaco de 1000 µg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelto. Los tubos se situaron en una cámara de temperaíura controlada a 37°C, y se añadieron 1.8 ml de PBS. Las pruebas se llevaron a cabo como se describe aníeriormeníe, y los resultados se muesfran en el cuadro 11.

CUADRO 11 Ejemplo Tiempo Concentración de AUC (minutos) Fármaco 2 (minutos* µg/ml) (µg/ml) 0 0 0 4 267 500 10 260 2100 20 212 4500 40 177 8400 90 139 16,300 1200 76 135,200 Las concentraciones de fármaco obtenidas en estas muesíras se usaron para deíerminar la MDCgo y la AUCgo durante los noventa minutos iniciales. Los resultados se muestran en el cuadro 12. Control 5 (C5), que consiste en fármaco 2 cristalino solo, se muestra de nuevo para comparación.

CUADRO 12 emplo Concentración Dosis MDC90 AUC90 de Fármaco 2 (µg/ml) (µg/ml) (minutos* en la µg/ml) Composición (% en peso de A) 6 40 1000 267 16,300 C5 — 1000 <1 <100 Los datos muesíran que la composición sólida de la invención proporcionó potenciación de la conceníración por encima de aquella del fármaco cristalino solo (05). La MDC90 para la composición sólida del ejemplo 6 fue mayor de 267 veces aquella del control, mientras la AUCgo para la composición del ejemplo 6 fue mayor de 163 veces aquella del control. La estabilidad de la composición sólida del ejemplo 6 se evaluó en una prueba de almacenamiento. La composición se almacenó duraníe 3 semanas a 25°C/10% de HR, y la crisíalinidad del fármaco se evaluó antes y después del almacenamiento. Las muestras se examinaron usando PXRD, como se describe para el ejemplo 1 anterior. La composición sólida del ejemplo 6 aníes y después de almacenamiento durante 3 semanas a 25°C y 10% de HR mostró patrones de difracción que indican que el fármaco en la composición era casi completamente amorfo, no mostrando ninguno de los picos afilados que son caracterísíicos del fármaco crisíalino.

EJEMPLO 7 Se formó una composición sólida conteniendo fármaco 2 al 25% en peso, HPMCAS-HF al 65% en peso y PLURONIC F127 al 10% en peso. Se usó un procedimiento de rotoevaporación para formar la composición sólida, como se describe para el ejemplo 6. La composición sólida así formada se probó in vitro para demostrar la potenciación de la concentración de fármaco 2. Se añadió una cantidad suficiente de la composición a cada tubo (por duplicado) para una concentración total de fármaco de 1000 µg/ml, si todo el fármaco se hubiera disuelío. Los fubos se situaron en una cámara de temperaíura conírolada a 37°C, y se añadieron 1.8 ml de PBS. Las pruebas se llevaron a cabo como se describe anferiormeníe, y los resultados se muestran en el cuadro 13. Como un control (C6), se formó una composición que consiste en fármaco 2 al 25% en peso y HPMCAS-HF al 75% en peso usando el procedimiento de rotoevaporación descrito para el ejemplo 6. La composición se probó in vitro, y se añadió una caníidad suficiente de material a PBS tal que la concentración de fármaco habría sido 1000 µg/ml, si todo el fármaco se hubiese disuelto.

CUADRO 13 Ejemplo Tiempo Concenfración de AUC (minutos) Fármaco 2 (minutos* µg/ml) (µg/ml) 7 0 0 0 4 7 <100 10 45 200 20 117 1000 40 167 3800 90 278 15,000 1200 508 450,700 C6 0 0 0 4 0 <100 10 0 <100 20 3 <100 40 4 100 90 5 300 1200 318 179,700 Las conceníraciones de fármaco obtenidas en estas muesíras se usaron para determinar la MDCgo y la AUCgo durante los noventa minutos iniciales. Los resulíados se muesíran en el cuadro 14. Se muesíra íambién en el cuadro 141a concenfración de fármaco a 1200 minuíos (C1200). El conlrol 5 (C5), que consisíe en fármaco 2 cristalino solo, se muestra de nuevo para comparación.

CUADRO 14 Ejemplo Conceníración Dosis MDC90 AUCgo C?2oo de Fármaco 2 (µg/ml) (µg/ml) (minuíos* (µg/ml) en la µg/ml) Composición (% en peso de A) 7 25 1000 278 15,000 508/ 06 25 1000 5 300 318 05 _. 1000 <1 <100 <1 Los daíos muestran que la composición sólida de la invención proporcionó potenciación de la concentración por encima de aquélla de la composición control sin el poloxámero (C6), así como poíenciación de la conceníración respecto al fármaco cristalino solo (C5). La MDC90 para la composición sólida del ejemplo 7 fue 56 veces aquella del conírol C6. mienfras la AUCgo para la composición del ejemplo 7 fue 50 veces aquella del control 06. La potenciación de la concentración de fármaco 2 proporcionada por la composición del ejemplo 7 respecto al ejemplo de conírol 06 se debió a una velocidad de disolución incrementada, como se evidenció por la concenlración de fármaco disuelto más alta después de 1200 minutos (C-?2oo)- Los íérminos y expresiones los cuales se han empleado en la memoria descripíiva anterior se usan en ella como términos de descripción y no de limitación, y no hay ninguna intención, en el uso de íales términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descriías o partes de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención se define y limita sólo por las reivindicaciones siguientes.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición sólida que comprende una pluralidad de partículas, dichas partículas comprenden: (a) al menos aproximadamente un 5% en peso de un fármaco de baja solubilidad, en el que al menos una parte sustancial de dicho fármaco es amorfo; (b) al menos aproximadamenfe un 5% en peso de un poloxámero; y (c) un polímero esíabilizador seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa acetatosuccinato, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilefilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosaftalato.

2.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichas partículas tienen una temperaíura de íransición víírea más baja de al menos aproximadameníe 40°C a una humedad relaíiva de menos de aproximadamente el 10%.

3.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 2, caracíerizada además porque la femperaíura de íransición víírea más baja de dichas partículas es al menos aproximadameníe 45°C a una humedad relaíiva de menos de aproximadamente el 5%.

4.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la temperatura de transición víírea más baja de dichas partículas es al menos aproximadameníe 50°C a una humedad relaíiva de menos de aproximadamente el 5%.

5.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fármaco tiene una temperatura de transición víírea de al menos aproximadamente 20°C a una humedad relaíiva de menos de aproximadamenfe el 5%.

6.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracíerizada además porque dicho fármaco íiene una íemperafura de transición vitrea de al menos aproximadamente 30°C a una humedad relativa de menos de aproximadamente el 5%.

7.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho polímero estabilizador se selecciona del grupo que consisíe en hidroxipropilmeíilcelulosa aceíatosuccinato y carboximetiletilcelulosa.

8.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho poloxámero se selecciona del grupo que consiste en poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407.

9.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes que hacen descender los niveles de glucosa en sangre, descongesíionantes, aníihisíamínicos, aníiíusivos, aníineoplásicos, bloqueadores beía, aníiinflamatorios, agentes antipsicóíicos, polenciadores cognifivos, agentes reductores del colesterol, agentes aníiaíeroscleróíicos, agentes antiobesidad, agentes para trastornos autoinmunes, ageníes anti- impotencia, ageníes aníibacíerianos y aníifúngicos, agentes hipnóticos, ageníes anti-Parkinson, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos, agentes antivirales, inhibidores de giucógenofosforilasa, inhibidores de proteína de transferencia de íriglicéridos microsomales, e inhibidores de proíeína de íransferencia de ésíeres de colesterilo.

10.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fármaco es un fármaco hidrófobo.

11.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en (3s, 4aS, 8aS)-monometanosulfonato de N-(1 ,1-dimetiletiI)-decahidro-2-[(2R,3R)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-(feniItio)butil]-3-isoquinolinacarboxamida, éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluoromeíil-bencil)-meíoxicarbonil-amino]-2-eíil-6-frifluoromeíil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico, o formas farmacéuíicamente aceptables de los mismos.

12.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho poloxámero está presente en una cantidad suficiente para que dicha composición, tras la administración a un ambiente acuoso in vivo o in vitro de uso, proporcione potenciación de la concentración en relación a una composición control que consisíe esencialmente en una dispersión de dicho fármaco y dicho polímero estabilizador, en la que dicha potenciación de la concentración se caracíeriza por al menos una de (a) una conceníración de fármaco máxima (MDC) en dicho ambiente acuoso de uso que es al menos 1.25 veces aquella proporcionada por dicha composición control, y (b) un área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) en dicho ambiente acuoso de uso durante cualquier periodo de al menos 90 minutos eníre el tiempo de introducción de dicha composición en dicho ambiente acuoso de uso y aproximadamente 270 minutos tras la iníroducción a dicho ambieníe acuoso de uso que es al menos 1.25 veces aquella proporcionada por dicha composición confrol.

13.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque dicho poloxámero esíá preseníe en una caníidad suficiente para que dicha composición, tras la administración a un ambiente de uso in vivo, proporcione poíenciación de la conceníración en relación a una composición conírol que consisíe esencialmente en una dispersión de dicho fármaco y dicho polímero estabilizador, en la que dicha potenciación de la conceníración se caracíeriza por al menos una de (a) una conceníración máxima en la sangre (Cmáx.) que es al menos 1.25 veces aquella proporcionada por dicha composición de confrol; y (b) una biodisponibilidad relaíiva que es al menos 1.25 veces en relación a dicha composición conlrol.

14.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fármaco en dichas partículas cuando se almacena durante 3 semanas a 25°C y 10% de HR tiene estabilidad física mejorada en relación a una composición control que consiste esencialmente en dicho fármaco y dicho poloxámero.

15.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho fármaco en dichas partículas tiene un grado relativo de mejora en estabilidad física de al menos 1.25 en relación a una composición control que consisíe esencialmente en la misma caníidad de fármaco y poloxámero, pero sin el polímero estabilizador.

16.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho grado relativo de mejora en esíabilidad física es al menos aproximadamente 2.0.

17.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque menos de aproximadamente el 10% en peso de dicho fármaco cristaliza durante el almacenamiento durante 3 semanas a 25°C y 10% de HR.

18.- La composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada además porque dicha composición se prepara mediante un procedimienío basado en solveníe.

19.- La composición sólida de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho procedimiento basado en solvente es secado por pulverización.