KR101351059B1 - 방출 속도 조절용 조성물을 포함하는 카복스아미드 ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약제학적 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고체 투여형으로 경구 투여하기에 적합한 약제학적 제형에 관한 것이다. 당해 제형은 유효량의 화학식 I의 화합물; 및 가용화제, 겔화제 및 수용성 충전제를 포함하는 방출 속도 조절용 조성물을 포함한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 본원에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 제형은 HIV 인테그라제의 억제용, HIV 감염의 치료 및 예방용, 및 AIDS의 치료, 예방 및 발병 지연용으로 적합하다.

방출 속도 조절용 조성물, 약제학적 제형, 경구 투여, 고체 투여형

Description

방출 속도 조절용 조성물을 포함하는 카복스아미드 ＨＩＶ 인테그라제 억제제의 약제학적 제형{Pharmaceutical formulation of carboxamide HIV integrase inhibitors containing a release rate controlling composition}

본 발명은 유효량의 약물 생성물의 염 및 방출 속도 조절용 조성물을 포함하는 고체 투여형의 경구 투여에 적합한 약제학적 제형에 관한 것이다. 보다 특히, 당해 약물 생성물 염은 하이드록시피리미디논 카복스아미드의 염기 염이고 방출 속도 조절용 조성물은 가용화제, 겔화제 및 수용성 충전제를 포함한다.

WO 03/035077에 기술된 하이드록시피리미디논 카복스아미드 및 WO 2004/058756에 기술된 하이드록시-테트라하이드로피리도피리미디논 카복스아미드 및 관련된 카복스아미드는 HIV 감염 및 AIDS의 치료에 유용한 HIV 인테그라제 억제제이다. 이들 카복스아미드 화합물 중의 특정한 것은 경구 투여 다음에 위장(GI) 관에서 화합물의 흡수를 불량하게 할 수 있는 비교적 낮은 수성 용해도를 나타낸다. 이들 화합물의 용해도는 염기 염(즉, 화합물과, 금속 하이드록사이드와 같은 염기성 염과의 반응에 의해 형성된 염)의 형태의 약물을 투여함으로써 증진시킬 수 있지만, 일부 수득된 염들의 용해도는 pH의 작용으로서 변할 수 있다. 보다 특히, 염기 염은 중성 또는 염기성의 수성 매질 중에서 비교적 가용성일 수 있지만, 산성 조건하에 덜 가용성인 형태로 전환될 수 있다. 이러한 염의 대표적인 것은 화합물 A의 칼륨 염이다:

화합물 A의 칼륨 염은 중성 및 염기성 수용액 중에서 비교적 가용성이지만, 산성 용액 중에서는 비교적 불용성 유리 염기 형태로 불균형적으로 적게 존재하는 경향이 있다. 화합물 A의 K 염이 고체 투여형으로 경구 투여되는 경우, 당해 화합물은 위에서 전형적으로 직면하는 산성 조건에서 염의 용해도가 상실되거나 상당히 감소됨으로 인해 체순환(systemic circulation) 내로의 흡수도가 불량함을 나타낼 수 있다.

만족스러운 경구 생이용가능성은 이들 염을 항핵제와 함께 제형화함으로써 성취할 수 있다. 예를 들면, 항핵제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(예를 들면, HPMC 2910)를 포함하는 화합물 A의 K 염의 타정된 정제 제형은 항핵제를 포함하지 않는 유사한 제형에 비하여 시험관내 용해 시험에서 개선된 용해도 및 동물 연구에서 개선된 약동학(PK)를 나타낸다. HPMC가 포함된 화합물 A의 K 염의 경구 투여용 정제 제형은 또한 사람에서 만족스러운 약동학(PK)을 제공해 왔다. 이들 제형에서 사용된 항핵제는 위 또는 장의 산성 조건하에 약물 화합물의 침전을 충분히 억제하고/하거나 지연시킬 수 있어서(또는 달리 말하자면, 지속된 과포화를 제공할 수 있어서), 약물이 순환계내로 보다 효율적으로 흡수되도록 한다.

다른 한편, 항핵제를 포함하는 화합물 염의 고체 투여 제형은 화합물의 체순환 내로 화합물의 비교적 빠른 흡수력을 지닐 수 있고(즉, 비교적 짧은 T_max = 투여후 혈장내 화합물의 최대 농도(C_max)까지의 시간), 이후 급격한 감소가 뒤따를 수 있다. 예를 들면, 앞 단락에서 나타낸 타정된 정제 HPMC-함유 화합물 A의 K 염 제형은 비교적 높은 C_max 값, 짧은 T_max 값(예를 들면, 약 30 내지 90분) 및 이후의 비교적 낮은 혈장 농도를 나타낸다. 혈장 농도의 최저값(trough)에 대한 피크값의 높은 비는 부작용과 관련될 수 있으며, T_max에 후속적인 낮은 혈장 농도로 인해 위 밖에서 및 위장관으로부터 약물이 없어지기 전에 약물의 흡수가 거의 없거나 전혀 없게 된다(즉, 소장 또는 결장에서 흡수가 거의 없거나 전혀 없음). 따라서, 항핵제계 고체 투여 제형에 의해 성취되는 것에 대하여 변형된 PK 프로필(즉, 보다 긴 T_max, 혈장 농도의 최저값에 대한 피크값의 보다 낮은 비 및/또는 T_max 다음의 보다 높은 최소 혈장 농도)을 제공하는 방식으로 화합물의 방출을 조절할 수 있는 이들 화합물의 경구 고체 투여 제형에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 하이드록시피리미디논 카복스아미드 또는 관련된 융합 환 카복스아미드 및 투여 후 체순환으로의 카복스아미드의 방출을 조절하는 조성물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 제형에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물(또는 및 보다 간단히 본원에서 "화합물 I"로서 언급됨 )의 염기 염; 및, 가용화제, 겔화제 및 임의로 수용성 충전제를 포함하는 방출 속도 조절용 조성물을 포함하는, 고체 투여형으로서 경구 투여용 약제학적 제형을 포함한다.

상기 화학식 I에서,

R¹은 다음으로 치환된 C_1-6 알킬이고:

(1) N(R^A)-C(=O)-N(R^C)R^D,

(2) N(R^A)-C(=O)-C_1-6 알킬렌-N(R^C)R^D,

(3) N(R^A)SO₂R^B,

(4) N(R^A)SO₂N(R^C)R^D,

(5) N(R^A)-C(=O)-C_1-6 알킬렌-SO₂R^B,

(6) N(R^A)-C(=O)-C_1-6 알킬렌-SO₂N(R^C)R^D,

(7) N(R^A)C(=O)C(=O)N(R^C)R^D,

(8) N(R^A)-C(=O)-HetA,

(9) N(R^A)C(=O)C(=O)-HetA 또는

(10) HetB;

R²는 -C_1-6 알킬이거나;

R¹ 및 R²는 함께 결합하여 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물이 되도록 하고;

R³은 -H 또는 -C_1-6 알킬이고;

R⁴는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -C_1-4 알킬, -C_1-4 알킬-OR^A, -C_1-4 할로알킬, -O-C_1-4 알킬, -O-C_1-4 할로알킬, -CN, -NO₂, -N(R^A)R^B, -C_1-4 알킬-N(R^A)R^B, -C(=O)N(R^A)R^B, -C(=O)R^A, -CO₂R^A, -C_1-4 알킬-CO₂R^A, -OCO₂R^A, -SR^A, -S(=O)R^A, -SO₂R^A, -N(R^A)SO₂R^B, -SO₂N(R^A)R^B, -N(R^A)C(=O)R^B, -N(R^A)CO₂R^B, -C_1-4 알킬-N(R^A)CO₂R^B, 2개의 인접한 환 탄소원자에 결합된 메틸렌디옥시, 페닐 또는 C₁-C₄ 알킬-페닐인 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되는 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R⁵는 (1) N(R^A)-C(=O)-N(R^C)R^D _;

(2) N(R^A)-C(=O)-C_1-6 알킬렌-N(R^C)R^D,

(3) N(R^A)SO₂R^B,

(4) N(R^A)SO₂N(R^C)R^D,

(5) N(R^A)-C(=O)-C_1-6 알킬렌-SO₂R^B,

(6) N(R^A)-C(=O)-C_1-6 알킬렌-SO₂N(R^C)R^D,

(7) N(R^A)C(=O)C(=O)N(R^C)R^D,

(8) N(R^A)-C(=O)-HetA 또는

(9) N(R^A)C(=O)C(=O)-HetA이고;

R⁶은 -H 또는 -C_{1 -6} 알킬이고;

n은 1 또는 2의 정수이고;

R^A는 각각 독립적으로 -H 또는 -C_1-6 알킬이고;

R^B는 각각 독립적으로 -H 또는 -C_{1 -6} 알킬이고;

R^C 및 R^D는 각각 독립적으로 -H 또는 -C_1-6 알킬이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께 R^C 및 R^D에 결합된 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, S는 S(O) 또는 S(O)₂로 임의로 산화되고, 포화된 헤테로사이클릭 환은 1 또는 2개의 C_1-6 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고,

HetA는 각각 독립적으로 -C_1-4 알킬, -C_1-4 할로알킬, -O-C_1-4 알킬, -O-C_1-4 할로알킬 또는 -CO₂R^A인 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환이며;

HetB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 각각의 S는 S(O) 또 는 S(O)₂로 임의로 산화되고, 헤테로사이클릭 환은 각각 독립적으로 할로겐, -C_1-4 알킬, -C_1-4 플루오로알킬, -C(O)-C_1-4 알킬 또는 OH로 치환된 -C_1-4 알킬인 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명의 양태는 화합물 I에서, R²는 메틸이고; R³은 -H이며; R⁴는 CH₂-페닐이고, 여기서, 페닐은 각각 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, CH₃, CF₃, C(O)NH₂, C(O)NH(CH₃), C(O)N(CH₃)₂, SCH₃, SO₂CH₃ 또는 SO₂N(CH₃)₂인 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되며; 기타 모든 변수는 위에서 정의한 바와 같은 상기한 정의한 약제학적 제형이다. 본 측면의 특징에서, R⁴는 4-플루오로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3-클로로-4-플루오로벤질 또는 4-플루오로-3-메틸벤질이다. 본 측면의 또다른 특징에서, R⁴는 4-플루오로벤질이다.

본 발명의 약제학적 제형은 기타 경구 투여용 고체 투여형에 비하여 화합물 I에 대한 변형된 PK 프로필을 제공할 수 있다. 예를 들면, 화합물 A의 칼륨 염을 포함하는 본 발명의 약제학적 제형은 방출 속도 조절용 조성물 대신에 항핵제를 사용하는 유사한 제형에 비하여, 보다 긴 T_max, 혈장 농도의 최저값에 대한 피크값의 보다 낮은 비, 및 경구 투여 후 T_max 이후의 보다 높은 최소 혈장 농도를 나타낸다. 특별한 이론에 결부시키지 않고, 방출 속도 조절용 조성물은 변형된 PK 프로파일에 대해 다음과 같은 책임을 진다: 가용화제는 투여후 수시간 동안 화학식 I을 용해된 형태로 유지시킴으로서 GI 관에서 화합물 I(위에서 언급한 바와 같이, 특히 위에서 직면하는 산성 조건하에 낮은 용해도를 가질 수 있다)의 침전을 예방하거나 최소화하는 작용을 한다. 겔화제는 화합물 I의 입자 둘레에 겔을 형성함으로써 작용을 하고, 여기서, 겔은 체순환 내로 흡수하기 위한 화합물 I의 방출을 감속시키는 확산 차단재로서 작용한다. 수용성 충전제는 투여 후에 비교적 신속히 용해되며, 겔화제에 의해 형성된 겔 층 속으로 물을 유입시켜 약물 확산 및 방출을 촉진시키는 작용을 한다. 2개의 성분(또는 방출 속도 조절용 조성물이 수용성 충전제를 포함하는 경우 3개의 성분)이 용액중에 활성 화합물을 유지시키고 안전하고 유효한 양의 약물이 연장된 기간에 걸쳐 및 위 및 장관 둘 다로부터 체순환 내로 흡수되도록 화합물의 방출 속도를 연장시키는 방식 및 양으로 사용한다.

본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 제형의 캡슐화된 형태 및 타정된 형태를 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 HIV 인테그라제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 발병의 지연 또는 예방을 위한 본 발명의 약제학적 제형의 용도를 포함한다.

본 발명의 각종 양태, 측면 및 특징은 다음의 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위에 추가로 기술되거나 이들로부터 명백해질 것이다.

도 1은 실시예 2에서 제조된 화합물 A의 칼륨 염에 대한 X-선 분말 회절 패턴이다.

도 2는 실시예 2에서 제조한 화합물 A의 칼륨 염에 대한 DSC 곡선이다.

도 3은 실시예 8에 기술된 용해 연구로부터의 용해 데이터의 플롯이다. 즉, 400mg의 화합물 A를 갖는 폴록사머-함유 정제의 용해 연구를 위한, 용해 시간에 대해 용해된 화합물 A의 백분율의 플롯이다.

도 4는 실시예 8에 기술된 용해 연구로부터의 용해 데이타의 플롯이다. 즉, 100mg의 화합물 A를 갖는 락토즈 함유 정제의 용해 연구를 위한, 용해 시간에 대해 용해된 화합물 A의 백분율의 플롯이다.

본 발명의 고체 투여형의 경구 투여용 약제학적 제형은 화학식 I의 화합물의 염기 염의 유효량을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 HIV 인테그라제 억제제이다. 보다 특히, 화학식 I에 포함되는 대표적인 화합물은 스트랜드 이동(strand transfer)이 재조합 인테그라제에 의해 촉진되고 HIV 인테그라제의 활성 억제제인 것으로 밝혀진 인테그라제 억제 검정에서 시험되었다. 인테그라제 억제 활성은, 예를 들면, 문헌[참조: Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71. 7005-7011]에 기술된 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 대표적인 화합물은 또한 문헌[참조: Vacca et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91; 4096-4100]에 따라 수행된 T-림프구형 세포의 급성 HIV 감염의 억제를 위한 검정에서 활성인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I에 포함되는 대표적인 화합물, 이의 제조방법, 및 인테그라제 억제 활성 및 HIV 복제의 억제를 측정하기 위한 검정에 대한 추가의 설명은 WO 03/035077에서 발견할 수 있고, 이의 기술내용은 전문이 본원에서 참조문헌으로 인용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제형"은 명시된 성분들을 포함하는 경구 투여용 고체 투여형 생성물 뿐만 아니라, 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의학자, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 화합물 I(또는 또다른 약제학적 제제)의 양을 의미한다. 유효량은 치료되는 질환 또는 병태의 증상을 경감하기 위한 "치료학적 유효량"일 수 있다. 당해 유효량은 예방되는 질환 또는 병태의 증상의 예방을 위한 "예방학적 유효량"일 수도 있다. 당해 용어는 또한 HIV 인테그라제를 억제하여 추구하는 반응을 유발하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양(즉, "억제 유효량")을 의미한다.

본 발명에 포함되는 약제학적 제형내에 사용된 화합물 I의 염기 염은 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 이해된다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에서 생물학적으로 또는 기타 경우에 바람직하지 않은 것이 아니고(예를 들면, 독성이 아니거나 기타의 경우에 이의 수용자에게 유해하지 않은) 모 화합물의 유효성을 지니는 염기 염을 의미한다. 적합한 염은 화합물 I과 염기[예를 들면, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 암모늄 염을 포함한다]를 반응시킴으로써 형성된 염을 포함한다. 당해 화합물의 알칼리 금속 염은 적합한 용매에 용해된 화합물을 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들면, NaOH 또는 KOH)의 수용액으로 처리함으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 양태는 위에서 처음 기술한 약제학적 제형(즉, 발명의 요약 부분에서 앞서 기술한 바와 같은 제형)이며, 여기서, 화합물 I의 염기 염은 화합물 I의 알칼리 금속 염(화합물 I의 Na 또는 K 염)이다.

본 발명의 약제학적 제형은 가용화제, 겔화제 및 임의의 수용성 충전제를 포함하는 방출 속도 조절용 조성물을 포함한다. 적합한 가용화제는 폴록사머 및 지방산 매크로골글리세라이드를 포함한다. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다. 적합한 폴록사머는, 예를 들면, 평균분자량이 약 1000 내지 약 20,000의 범위이고 옥시에틸렌 함량이 약 40 내지 약 90중량%인 것들을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 대표적인 폴록사머는 폴록사머 188, 폴록사머 237 , 폴록사머 338 및 폴록사머 407을 포함한다. 적합한 지방산 매크로골글리세라드는 스테아로일 매크로골글리세라이드, 예를 들면, 융점 범위가 46.0 내지 51.0℃이고 HLB 값이 13인 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르와 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물인 GELUCIRE^® 50/13(제조원: Gattefosse, Paramus, NJ)이다.

적합한 겔화제는 글리세릴 베헤네이트(예를 들면, 글리세릴 베헤네이트인 Compritol^®888ATO; 제조원: Gattefosse)와 같은 지방산의 글리세롤 에스테르 및 고점도 HPMC를 포함한다. 용어 "고점도" HPMC는 점도가 20℃에서 약 2900cps(1cps = 1mPA·sec) 이상인 2중량% 수용액(즉, 중합체 중량/물 중량)을 생성하는 HPMC를 의미한다. 고점도 HPMC는 전형적으로 20℃에서 약 3100cps(예를 들면, 약 3100 내지 약 100,000cps) 이상의 점도를 갖는 2중량% 용액을 생성한다. 적합한 고점도 HPMC는 상표명 METHOCEL^®(제조원: Dow Chemical)(예를 들면, METHOCEL 등급 K4M, K15M 및 K100M) 및 METOLOSE^?(제조원: Shin-Etsu)하에 시판되는 것들을 포함한다. 고점도 HPMC는 단독으로 또는 2개 이상의 혼합물로 사용될 수 있고, 여기서, 중합체 혼합물은 평균 점도가 약 2900cps 이상, 전형적으로 약 3100cps 이상인 2중량% 용액을 생성한다. 중합체 혼합물의 평균 점도는 전형적으로 각각의 성분 중합체의 점도와 상이하다.

적합한 수용성 충전제는 락토즈, 글루코즈, 프럭토즈, 만니톨 및 덱스트로즈와 같은 당을 포함한다. 락토즈 및 만니톨이 특히 적합하다. 락토즈는 바람직한 수용성 충전제이다.

본 발명의 또다른 양태는 처음에 정의한 바와 같은 약제학적 제형이며, 여기서, 가용화제는 폴록사머를 포함하고, 겔화제는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하고, 임의의 수용성 충전제는 락토즈를 포함한다.

본 발명의 또다른 양태는 처음에 정의한 바와 같은 약제학적 제형이며, 여기서, 화합물 I의 염기 염은 유리 페놀 기준으로 약 5 내지 약 75중량%의 범위의 양으로 사용되며, 가용화제는 약 5 내지 약 25중량%의 범위의 양으로 사용되는 폴록사머를 포함하고; 겔화제는 약 2 내지 약 15중량%의 범위의 양으로 사용되는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하며; 임의의 수용성 충전제는 0 내지 약 15중량%의 범위의 양으로 사용되는 락토즈를 포함한다.

본 발명의 약제학적 제형은 희석제, 윤활제, 붕해제, 항산화제 등을 포함하는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 처음에 정의한 바와 같거나 상기한 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 약제학적 제형이며, 여기서, 제형은 희석제 및 윤활제를 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 양태는 처음에 정의한 바와 같거나 상기한 양태들 중의 어느 하나에서 나타낸 바와 같은 약제학적 제형이며, 여기서, 제형은 캡슐화되거나 정제로 타정된다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는 위에서 처음에 정의한 바와 같은 약제학적 제형이며, 여기서, 화합물 I은 화합물 A이다. 이 제형은 또한 본원에서 "제형 F1" 또는 "F1 제형"이라고 언급된다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는 바로 위에서 정의한 바와 같은 F1 제형이며, 여기서, 화합물 I의 염기 염은 화합물 A의 알칼리 금속 염이다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는 위에서 정의한 바와 같은 F1 제형이며, 여기서, 화합물 I의 염기 염은 화합물 A의 칼륨 염이다, 본 양태의 측면에서, 화합물 A의 칼륨 염은 화합물 A의 형태 1 결정성 칼륨 염이고, 여기서, 형태 1 칼륨 염은 5.9, 12.5, 20.0, 20.6 및 25.6°에서 2θ 값(즉, 2θ 값에서의 반사율)을 포함하는 구리 K_α 방사선(즉, 방사선 공급원은 Cu K_α1 및 K_α2 방사선의 조합물임)를 사용하여 수득한 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는 무수 결정성 염이다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는 위에서 처음에 정의한 바와 같은 제형 F1이며, 여기서, 가용화제는 폴록사머를 포함하고, 겔화제는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하며, 임의의 수용성 충전제는 락토즈을 포함한다. 본 양태의 측면에서, 화합물 A의 염기 염은 유리 페놀 기준으로 약 5 내지 약 75중량%의 범위의 양으로 사용되는 화합물 A의 칼륨 염이며; 폴록사머는 약 5 내지 약 25중량%의 범위의 양으로 사용되고; 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 약 2 내지 약 15중량%의 범위의 양으로 사용되며; 락토즈는 0 내지 약 15중량%의 범위의 양으로 사용된다. 당해 양태의 바람직한 측면에서, 화합물 A의 염기 염은 유리 페놀 기준으로 약 25 내지 약 75중량%의 범위의 양으로 사용되는 화합물 A의 칼륨 염이며; 폴록사머는 약 10 내지 약 20중량%의 범위의 양으로 사용되고; 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용되며; 락토즈는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용된다. 당해 양태 및 이의 상기한 측면에서, 바람직한 폴록사머는 폴록사머 407(특히, 약 50 내지 약 150㎛, 바람직하게는 약 50 내지 약 105㎛의 범위의 평균 입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407)이고; 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 HPMC K4M이며; 락토즈는 수화 분무 건조된 락토즈이다. 특히, 분쇄된 폴록사머는 화합물 A의 K 염(특히 형태 1의 결정성 K 염)의 입자와 보다 균일하고 균질한 혼합을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본 양태의 상기한 측면에서, 화합물 A의 칼륨 염은 바람직하게는 화합물 A의 형태 1 결정성 칼륨 염이다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는 위에서 처음에 정의한 바와 같거나 이의 상기한 양태들 중의 하나에서 정의한 바와 같은 F1 제형이며, 여기서, F1 제형은 희석제 및 윤활제를 추가로 포함한다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는 위에서 처음에 정의한 바와 같거나 상기한 양태들 중의 하나에서 정의한 바와 같은 F1 제형이며, 여기서, 당해 제형은 캡슐화되거나 정제로 타정된다. 본 양태의 측면에서, 제형 F1은 캡슐화되어 약 5mg 내지 약 1000mg(예를 들면, 약 5mg 내지 약 900mg, 또는 약 5mg 내지 약 600mg, 또는 약 10mg 내지 약 400mg)의 범위의 양으로 화합물 A 염기 염(예를 들면, 화합물 A의 K 염)을 함유하는 캡슐을 제공한다. 본 양태의 또다른 양태에서, 제형 F1은 약 5mg 내지 약 1000mg(예를 들면, 약 5mg 내지 약 900mg, 또는 약 5mg 내지 약 600mg, 또는 약 10mg 내지 약 400mg)의 범위의 양으로 화합물 A 염기 염(예를 들면, 화합물 A의 K 염)을 함유하는 정제로 타정된다.

화합물 I의 염기 염의 양에 대한 본원에서의 임의의 언급은 유리 비-염 형태의 화합물 I의 양을 의미함을 주목한다. 따라서, 예를 들면, 약 5mg 내지 약 1000mg의 범위의 양으로 화합물 I 염기 염을 포함하는 정제 조성물은 약 5mg 내지 약 1000mg의 모 화합물 I(유리 페놀)과 등량의 약물 염의 양을 포함하는 정제 조성물을 의미한다.

본 발명의 여전히 또다른 양태는 고체 투여형으로서의 경구 투여용 약제학적 제형(또는 본원에서 "F2 제형"의 "제형 F2"로서 언급됨)이며, 이는 (i) 유효량의 화합물 A의 칼륨 염, (ii) 가용화제, 겔화제 및 수용성 충전제를 포함하는 방출 속도 조절용 조성물, (iii) 희석제 및 (iv) 윤활제를 포함하며, 여기서, 가용화제는 폴록사머를 포함하고, 겔화제는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함하며, 수용성 충전제는 락토즈를 포함하고, 희석제는 미세결정성 셀룰로즈 및 임의로 인산칼슘을 포함하며, 윤활제는 금속 스테아레이트 및 금속 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 본 양태의 측면에서, 화합물 A의 칼륨 염은 유리 페놀 기준으로 약 40 내지 약 60중량%의 범위의 양으로 사용되고, 폴록사머는 약 10 내지 약 20중량%의 범위의 양으로 사용되고, 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용되고, 락토즈는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용되고, 미세결정성 셀룰로즈는 약 5 내지 약 30중량%의 범위의 양으로 사용되며, 인산칼슘은 0 내지 약 15중량%의 범위의 양으로 사용되고, 금속 스테아레이트 및 금속 스테아릴 푸마레이트는 각각 독립적으로 약 1 내지 약 3중량%의 범위의 양으로 사용된다. 상기한 측면의 특징에서, 폴록사머는 약 50 내지 약 150㎛의 범위의 평균입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407이고, 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 HPMC K4M이고; 락토즈는 수화 분무 건조된 락토즈이고, 미세결정성 셀룰로즈는 AVICEL PH-102이고; 인산칼슘은 이염기성 인산칼슘이며, 금속 스테아레이트는 스테아르산 마그네슘이며; 금속 스테아릴 푸마레이트는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 당해 양태 및 이의 상기한 측면에서, 화합물 A의 칼륨 염은 바람직하게는 화합물 A의 형태 1 결정성 칼륨 염이다.

본 발명의 또다른 양태는 바로 위에서 정의한 바와 같거나 이의 특징의 양태에서 정의한 바와 같으며, 당해 제형은 약 100mg 내지 약 600mg의 범위의 양으로 유리 페놀을 기준으로 한 화합물 A의 칼륨 염을 포함하는 캡슐 또는 정제와 같이, 캡슐화되거나 정제로 타정된다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 중량 퍼센트는 조성물 중의 모든 성분의 총 중량을 기준으로 한다(앞서 언급한 바와 같이, 화합물 I의 염기 염의 중량%는 화합물의 유리 염기 형태의 중량%로서 표현함을 염두에 두어야 한다).

상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 제형은 희석제 및 윤활제를 포함한다. 희석제(당해 기술분야에서 "충전제"로서 언급됨)는 조성물에 대해 벌크(bulk)를 부여하는 데 사용되는 물질이다. 희석제는, 예를 들면, 조성물이 실용적인 크기를 갖는 정제로 타정되도록 하는 충분한 벌크 및/또는 압축성을 제공하는 데 사용될 수 있다. 적합한 희석제는 무수 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 미세결정성 셀룰로즈 및 분말형 셀룰로즈를 포함한다. F1 및 F2 제형에 사용하기 위한 바람직한 희석제는 인산칼슘과 임의로 조합되는 미세결정성 셀룰로즈이다.

본 발명의 약제학적 제형에 사용하기 위한 미세결정성 셀룰로즈의 적합한 형태는 AVICEL PH-101, AVICEL PH-102, AVICEL PH-103 및 AVICEL PH-105(이들 모두 FMC Corporation으로부터 입수가능함) 및 이들의 혼합물로서 시판되는 물질을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 예를 들면, 제형 F1 및 F2에 사용된 미세결정성 셀룰로즈는 AVICEL PH-102 또는 AVICEL PH-105 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

윤활제는 조성물의 용량형에 따라 하나 이상의 작용을 할 수 있다. 윤활제는, 예를 들면, 타정 장치에 타정된 정제의 부착을 방지할 수 있고, 이는 이의 타정 또는 캡슐화 전에 조성물의 과립화를 통해 제조된 과립의 유동을 증진시킬 수 있고/있거나 캡슐의 충전시 과립화되지 않는 분말의 유동을 증진시킬 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일, 경질 광유, 스테아르산 마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 탈크, 스테아르산 아연 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 본 발명의 측면에서, 본 발명의 제형에 사용된 윤할제는 스테아르산 마그네슘, Na 스테아릴 푸마레이트 또는 이들 둘의 조합물이다. 약제학적 제형이 제형 F1 또는 F2인 경우, 윤활제는 전형적으로 스테아르산 마그네슘 및 Na 스테아릴 푸마레이트의 조합물이다.

본 발명의 약제학적 제형은 또한 붕해제를 포함할 수 있으며, 이는 투여후 제형의 파괴 또는 붕해를 촉진시키는 데 사용된 물질 또는 물질의 혼합물이다. 적합한 붕해제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리아크릴린 칼륨, 포비돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함한다. 본 발명의 약제학적 제형에 사용된 붕해제는 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈 또는 타트륨 전분 글리콜레이트와 같은 초붕해제일 수 있다.

산화방지제는 본 발명의 약제학적 제형에서 약제학적 제형의 활성 성분 및/또는 기타 성분의 산화적 분해를 방지하거나 최소화시키는 데 사용할 수 있다. 적합한 산화방지제는 토코페롤 또는 이의 에스테르, 알킬 갈레이트(예를 들면, 프로필 갈레이트), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 시트르산 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함한다. 본 발명의 약제학적 제형은, 예를 들면, BHA를 포함한다.

본 발명의 약제학적 제형은 타정된 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 타정된 정제는 과립화를 통해 제조할 수 있으며, 여기서, 제형의 전체 입자 크기는 작은 입자의 영구적 응집을 통해 증가된다. 습식 또는 건식 과립화를 사용할 수 있다. 습식 과립화는, 예를 들면, 무수 성분(예를 들면, 화합물 I 염, 방출 속도 조절용 조성물, 희석제, 임의로 붕해제 및 임의로 항산화제)과 충분한 용매(예를 들면, 물 또는 물과 알콜 보조 용매)의 잘 혼합된 블렌드를 습윤시켜 블렌드 속의 입자가 서로 달라붙어 큰 입자를 형성한 다음, 체질(sieving), 분쇄 또는 기타의 방법으로 입자의 크기를 조절함으로써 성취할 수 있다. 일단 형성되면, 수득된 습윤 과립체는 이후에 건조될 수 있고 적합한 크기의 입자(즉, 과립), 윤활제와 블렌딩된 과립, 및 정제로 타정된 윤활된 과립으로 분쇄된다.

습윤-민감성 조성물에 있어서, 과립화는 비수성 용매를 사용한 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 성취될 수 있다. 건식 과립화는 또한 조성물이 열적으로 민감성이고 습식 과립의 건조 중에 사용된 온도에서 분해되는 경우 습식 과립화에 대한 매력적인 대안일 수 있다. 건식 과립화는, 예를 들면, 화합물 I 염, 방출 속도 조절용 조성물, 제1 부분의 윤활제 및 임의로 기타 성분(예를 들면, 희석제, 또는 희석제 및 붕해제)를 건식 블렌딩한 다음, 블렌딩된 혼합물을 슬러그 속으로 압축시키거나, 블렌딩된 혼합물을 압축물로 롤링시킴으로써 성취할 수 있다. 이후에, 슬러그 또는 압축물을 크기를 조절(예를 들면, 메쉬 스크린 또는 분쇄 밀을 통과시킴)하여 건식 과립을 수득하고, 이를 이후에 윤활제의 나머지 부분과 블렌딩하고, 윤활된 과립을 정제로 타정할 수 있다.

타정된 정제는 당 피복하여 불쾌한 맛을 차단하거나, 막 피복하여 정제가 대기에서 분해되는 것으로부터 보호할 수 있다. 피복은 또한 경구 투여 후 약물의 방출에 악영향을 미치지 않아야 한다. 적합한 막 피복 현탁액은 Opadry II HP(제조원: Colorcon, West Point, PA)이며, 이는 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜 및 마크로골/PEG 3350-계 중합체이다. 당해 막은 정제에 현탁액을 분무한 다음, 건조시킴으로써 적용할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 막 피복 기술은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Co., pp. 1665-1675]에 기술되어 있다.

본 발명의 캡슐화된 약제학적 제형은, 예를 들면, 제형의 성분[즉, 화합물 I 염기 염, 방출 속도 조절용 조성물, 및 임의의 하나 이상의 기타 성분(예를 들면, 희석제 및/또는 윤활제)]을 상기한 바와 같이 습식 또는 건식 과립화를 통해 과립화시키고, 적합한 양의 과립을 사용하여 캡슐(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐)을 충전시키고, 캡슐을 밀봉시킴으로써 형성시킬 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형의 고체 투여형(예를 들면, 캡슐 및 타정된 정제)을 제조하기에 적합한 기술 및 장치는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, 1990, Chapter 89]에 기술되어 있다.

본 발명은 유효량의 화합물 I의 염기염, 가용화제, 겔화제, 임의의 수용성 충전제, 희석제 및 윤활제를 포함하는 타정된 정제 약제학적 제형을 제조하는 방법(또는 본원에서 "공정 P1" 또는 "P1 공정"으로 언급됨)을 포함하며, 여기서, 당해 방법은 다음을 포함한다:

(A) 화합물 I 염기 염, 가용화제, 겔화제, 임의의 수용성 충전제, 희석제 및 제1 부분의 윤활제의 혼합물을 블렌딩하고;

(B) 블렌딩된 혼합물을 체질한 다음, 체질된 혼합물을 추가로 블렌딩하고;

(C) 체질되고 블렌딩된 혼합물을 롤링하여 압축물을 형성한 다음, 수득된 압축물의 크기를 조절하여 과립을 형성하고;

(D) 과립을 윤활제의 나머지 부분과 블렌딩하며;

(E) 단계 (D)의 윤활된 과립을 타정하여 과립을 수득한다.

P1 공정의 양태는 다음과 같은 특징 (i) 내지 (xiv) 중의 하나 이상을 혼입한, 바로 위에서 기술된 공정을 포함한다:

(i-a) 화합물 I의 염기 염은 화합물 I의 알칼리 금속염이다;

(i-b) 화합물 I의 염기 염은 화합물 I의 나트륨 염 또는 칼륨 염이다;

(i-c) 화합물 I의 염기 염은 화합물 A의 염기 염이다;

(i-d) 화합물 I의 염기 염은 화합물 A의 알칼리 금속 염이다;

(i-e) 화합물 I의 염기 염은 화합물 A의 칼륨 염이다; 또는

(i-f) 화합물 I의 염기 염은 화합물 A의 형태 1의 결정성 칼륨 염이다;

(ii-a) 화합물 I의 염기 염(예를 들면, 화합물 A의 K 염)은 유리 페놀 기준으로 약 5 내지 약 75중량%의 범위의 양으로 사용된다; 또는

(ii-b) 화합물 I의 염기 염(예를 들면, 화합물 A의 K 염)은 유리 페놀 기준으로 약 25 내지 약 75중량%(또는 약 40 내지 약 60중량%)의 범위의 양으로 사용된다; 또는

(iii-a) 가용화제는 폴록사머를 포함한다;

(iii-b) 가용화제는 폴록사머 407을 포함한다; 또는

(iii-c) 가용화제는 약 50 내지 약 150㎛의 범위(또는 약 50 내지 약 105㎛의 범위)의 평균 입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407을 포함한다; 또는

(iv-a) 가용화제는 약 5 내지 약 25중량%의 범위의 양으로 사용되는 폴록사머(예를 들면, 임의로 약 50 내지 약 150㎛의 평균 입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407)를 포함한다; 또는

(iv-b) 가용화제는 약 10 내지 약 20중량%의 범위의 양으로 사용되는 폴록사머(예를 들면, 임의로 약 50 내지 약 150㎛의 평균 입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407)를 포함한다; 또는

(v-a) 겔화제는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 포함한다; 또는

(v-b) 겔화제는 HPMC K4M을 포함한다;

(vi-a) 겔화제는 약 2 내지 약 15중량%의 범위(또는 약 3 내지 약 9중량%의 범위)의 양으로 사용되는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(예를 들면, HPMC K4M)를 포함한다; 또는

(vi-b) 겔화제는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용되는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(예를 들면, HPMC 4KM)를 포함한다;

(vii-a) 임의의 수용성 충전제는 락토즈를 포함한다; 또는

(vii-b) 임의의 수용성 충전제는 수화 분무 건조된 락토즈를 포함한다;

(viii-a) 임의의 수용성 충전제는 0 내지 약 15중량%의 범위의 양으로 사용되는 락토즈(예를 들면, 수화 분무 건조된 락토즈)를 포함한다; 또는

(viii-b) 임의의 수용성 충전제는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용되는 락토즈(예를 들면, 수화 분무 건조된 락토즈)를 포함한다;

(ix-a) 희석제는 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다; 또는

(ix-b) 희석제는 AVICEL PH-102를 포함한다;

(x-a) 희석제는 약 5 내지 약 50중량%의 범위의 양으로 사용되는 미세결정성 셀룰로즈(예를 들면, AVICEL PH-102)를 포함한다; 또는

(x-b) 희석제는 약 5 내지 약 40중량%의 범위의 양으로 사용되는 미세결정성 셀룰로즈(예를 들면, AVICEL PH-102)를 포함한다; 또는

(xi-a) 윤활제는 금속 스테아레이트를 포함한다; 또는

(xi-b) 윤활제는 스테아르산 마그네슘을 포함한다;

(xii-a) 윤활제는 약 0.5 내지 약 5중량%의 범위의 양으로 사용되는 금속 스테아레이트(예를 들면, 스테아르산 마그네슘)를 포함한다; 또는

(xii-b) 윤활제는 약 0.5 내지 약 3중량%의 범위의 양으로 사용되는 금속 스테아레이트(예를 들면, 스테아르산 마그네슘)을 포함한다;

(xiii-a) 당해 공정은 (F) 타정된 정제를 피복함을 추가로 포함한다; 또는

(xiii-b) 당해 공정은 (F) 타정된 정제를 막 피복 현탁액(예를 들면, Opadry II HP)으로 피복하여 피복된 정제를 수득하고, 당해 피복물은 타정된 정제의 중량의 약 2 내지 약 4중량%이다; 및

(xiv-a) 화합물 I의 염기 염(예를 들면, 화합물 A의 칼륨 염)은 정제 당 유리 페놀 기준으로 약 100mg 내지 약 600mg의 범위의 양으로 사용된다; 또는

(xiv-b) 화합물 I의 염기 염(예를 들면, 화합물 A의 칼륨 염)은 정제 당 유리 페놀 기준으로 약 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 또는 600mg의 양으로 사용된다.

본 발명은 또한 앞서 나타낸 바와 같은 공정 P1, 또는 P1 공정의 임의의 상기한 양태들 중에서 나타낸 바와 같이 공정 P1으로 제조된 타정된 정제 약제학적 제형을 포함한다.

본 발명은 유효량의 화합물 A의 칼륨 염, 가용화제, 겔화제, 수용성 충전제, 제1 희석제, 제2 희석제, 제1 윤활제 및 제2 윤활제를 포함하는 타정된 정제 약제학적 제형을 제조하기 위한 방법(또한, 본원에서 "공정 P2" 또는 "P2 공정")을 포함하며, 여기서, 당해 방법은 다음을 포함한다:

(A) 화합물 A의 K 염, 가용화제, 겔화제, 수용성 충전제, 제1 희석제, 제2 희석제, 제1 윤활제의 제1 부분, 및 제2 윤활제의 혼합물을 블렌딩히고;

(B) 블렌딩된 혼합물을 체질한 다음, 체질된 혼합물을 추가로 블렌딩히고;

(C) 체질되고 블렌딩된 혼합물을 롤링시켜 압축물을 형성시킨 다음, 수득된 압축물의 크기를 조절하여 과립을 형성시키고;

(D) 과립을 제1 윤활제의 나머지 부분과 블렌딩히고;

(E) 단계 (D)의 윤활된 과립을 타정하여 정제를 수득한다.

P2 공정의 양태는 바로 위에서 기술한 P2 공정이며, 여기서, 가용화제는 폴록사머를 포함하며, 겔화제는 고점도 하이드록시메틸셀룰로즈를 포함하고, 수용성 충전제는 락토즈를 포함하고, 제1 희석제는 미세결정성 셀룰로즈이고, 제2 희석제는 인산칼슘이고, 제1 윤활제는 금속 스테아레이트이며, 제2 윤활제는 금속 스테아릴 푸마레이트이다.

P2 공정의 또다른 양태는 처음에 기술한 P2 공정이고, 여기서, 화합물 A의 칼륨 염은 유리 페놀 기준으로 약 40 내지 약 60중량%의 범위이며, 가용화제는 약 10 내지 약 20중량%의 양의 범위로 사용되는 폴록사머이고, 겔화제는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용되는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈이고, 수용성 충전제는 약 3 내지 약 9중량%의 범위의 양으로 사용되는 락토즈이고, 제1 희석제는 약 5 내지 약 약 25중량%의 범위의 양으로 사용되는 미세결정성 셀룰로즈이며, 제2 희석제는 약 5 내지 약 25중량%의 범위의 양으로 사용되는 인산칼슘이며, 제1 윤활제는 약 1 내지 약 3중량%의 범위의 양으로 사용되는 금속 스테아레이트이며, 제2 윤활제는 약 1 내지 약 3중량%의 범위의 양으로 사용되는 금속 스테아릴 푸마레이트이다.

P2 공정의 여전히 또다른 양태는 이의 상기한 양태들 중의 어느 하나에 기술된 P2 공정이고, 여기서, 폴록사머는 약 50 내지 150㎛의 범위의 평균입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407이고, 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로즈는 HPMC K4M이고, 락토즈는 수화 분무 건조된 락토즈이고, 미세결정성 셀룰로즈는 AVICEL PH 102이고, 인산칼슘은 이염기성 인산칼슘이고, 금속 스테아레이트는 스테아르산 마그네슘이며, 금속 스테아릴 푸마레이트는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.

P2 공정의 여전히 또다른 양태는 처음에 기술한 또는 이의 상기 양태들 중의 어느 하나에 기술한 P2 공정이며, 여기서, 화합물 A의 칼륨 염은 화합물 A의 형태 1의 결정성 칼륨 염이다.

P2 공정의 여전히 또다른 양태는 처음에 기술한 또는 이의 상기 양태들 중의 어느 하나에 기술한 바와 같은 P2 공정이며, 여기서, 당해 공정은 (F) 타정된 정제를 피복하는 단계를 추가로 포함한다. 본 양태의 측면에서, 타정된 정제는 막 피복 현탁액(예를 들면, Opadry II HP)로 피복하여 피복된 정제를 수득하며, 여기서, 피복물은 타정된 정제의 약 2 내지 약 4%이다.

P2 공정의 여전히 또다른 양태는 처음에 기술한 바와 같거나 이의 상기한 양태들 중의 어느 하나에 기술한 바와 같은 P2 공정이며, 여기서, 화합물 A의 칼륨 염은 유리 페놀 기준으로 약 100mg 내지 약 600mg의 범위로 하나의 정제당 사용된다. 당해 양태의 측면에서, 화합물 A의 K 염은 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 또는 약 600mg로 하나의 정제당 사용된다.

본 발명은 또한 위에서 처음에 기술한 바와 같거나 P2 공정의 상기한 양태들 중의 어느 하나에 나타낸 바와 같은 공정 P2에 의해 제조된 타정된 정제인 약제학적 제형을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제형은 HIV 인테그라제의 억제, HTV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS와 같은 후속적인 병리학적 상태의 치료, 예방 또는 발병 지연에 유용하다. AIDS 치료, AIDS 예방, AIDS 발병의 지연, HTV 감염 치료, 또는 HTV 감염의 예방은 HIV 감염: AIDS, ARC, HIV에 대한 증상적 및 비증상적, 및 실제 또는 잠재적 노출의 광범위한 상태의 치료 또는 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 혈액 수혈, 체액의 교환, 물림(bite), 우발적 바늘 침투, 또는 수술 동안의 환자 혈액에의 노출과 같은 수단에 의해 HIV에 대한 의심되는 후 노출 후에 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.

본 발명은 위에서 처음에 기술한 바와 같은 본 발명의 약제학적 제형을 대상체에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 HIV 인테그라제를 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 위에서 처음에 기술한 바와 같은 본 발명의 약제학적 제형을 대상체에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병지연 방법을 포함한다. 이들 방법에서, 본 발명의 약제학적 제형은 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제와 조합하여 사용할 수 있다. 이들 방법의 양태들은 바로 위에서 기술한 바와 같은 방법을 포함하며, 여기서, 본 발명의 약제학적 제형은 위에서 언급한 이의 상기한 양태들(특히, F1 제형 및 P1 및 P2 공정으로부터 수득한 타정된 정제 제형) 중의 어느 하나에서 나타낸 바와 같은 제형이다.

용어 "대상체"(본원에서 "환자"와 상호 교환적으로 사용됨)은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는, 치료, 관찰 또는 실험의 목적이 되는 사람을 나타낸다.

본 발명의 약제학적 제형이 또다른 제제와 조합하여 사용되거나 투여되는 경우(예를 들면, F1 제형이 항-HIV 제제와 조합하여 투여되는 경우), 당해 제형 및 제제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있으며, 별도로 투여되는 경우, 제형 및 제제는 동시에 또는 상이한 시점(예를 들면, 교호적으로)에 제공될 수 있다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 염기 염 및 처음에 정의하고 발명의 요약에 기술한 방출 속도 조절용 조성물을 포함하며, (a) HTV 인테그라제 억제, (b) HTV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 (c) AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연을 위한, (i) 용도, (ii) 약제로서의 용도, 또는 (iii) 약제의 제조를 위한 용도을 위한, 고체 투여형으로서의 경구 투여용 약제학적 제형을 포함한다. 이들 용도의 양태는 바로 위에서 기술한 용도를 포함하며, 여기서, 처음에 기술한 바와 같은 본 발명의 약제학적 제형은 이의 상기한 양태로 대체된다(특히 P1 및 P2 공정으로부터 수득되는 F1 제형 및 타정된 정제 제형을 포함함). 이들 용도에서, 본 발명의 약제학적 제형은 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제와 조합하여 임의로 사용될 수 있다.

용어 "항-HIV 제제"는 다음 용도들 중의 하나 이상에서 효과적인 제제(화학식 I의 화합물 이외)를 의미한다: HIV 복제 또는 감염에 필요한 인테그라제 또는 또다른 효소의 억제, HIV 감염의 예방, HIV 감염의 치료, AIDS의 발병의 지연, AIDS의 예방 또는 AIDS의 치료.

본 발명의 약제학적 제형과 조합하여 사용하기 위한 적합한 HIV 항바이러스 제제는, 예를 들면, HIV 프로테아제 억제제(예를 들면, 인디나비르, 임의로 리토나비르, 사퀴나비르 또는 넬피나비르를 갖는 로피나비르), 뉴클레오시드 HIV 역전사 효소 억제제(예를 들면, 아바카비르, 라미부딘(3TC), 지도부딘(AZT) 또는 테노포비르), 및 비-뉴클레오시드 HIV 역전사 효소 억제제(예를 들면, 에파비렌즈 또는 네비라핀)를 포함한다. 이들 제제는 이의 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 또한 그 자체로 사용될 수 있지만, 전형적으로 적합한 약제학적 조성물 내로 혼입된다.

본 발명의 약제학적 제형은 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로 투여할 수 있다. 당해 조성물은, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 형태로 투여할 수 있다. 당해 조성물은 활성 성분을 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 1일당 약 0.001 내지 약 1000mg/포유동물(예를 들면, 사람) 체중 kg의 용량 범위로 제공할 수 있도록 투여할 수 있다. 하나의 바람직한 용량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 1일당 약 0.01 내지 약 500mg/체중 kg이다, 또다른 바람직한 용량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 1일당 약 0.1 내지 약 100mg/체중 kg이다.

본 발명의 약제학적 제형은 경구 투여용 정제 또는 캡슐의 형태로 적합하게 제공될 수 있으며, 여기서, 각각의 정제 또는 캡슐은 치료되는 환자에 대한 용량의 증상적 조절을 위해 약 1 내지 약 1000mg의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 및 1000mg의 활성 성분을 포함한다. 특히, 화합물 A의 칼륨 염(예를 들면, 형태 I)을 포함하는 본 발명의 약제학적 제형은 바람직하게는 성인 사람에게 캡슐 또는 정제로서 투여하며, 여기서, 용량은 1일당 1회로 화합물 A 100mg 내지 600mg이다.

특정한 환자에 대한 구체적인 용량 수준 및 주기는 사용된 특정 약물 화합물의 활성, 당해 화합물의 대사적 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출률, 약물 조합, 구체적 상태의 중증도, 및 치료 받는 수용자를 포함하는 다양한 인자들에 따라 변하게 된다. 특정한 환자에 적합한 특정한 약물의 적합한 투여 수준은 불필요한 실험 없이 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 특정한 범위의 탄소원자수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 따라서, 예를 들면, "C₁-C₆ 알킬"(또는 "C₁-C₆ 알킬")은 헥실 알킬 및 페닐 알킬 이성체들 중의 하나 뿐만 아니라, n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다. 또다른 예로서, "C_1-4 알킬"은 n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다.

용어 "알킬렌"은 특정한 범위의 탄소원자수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹(또는 "알칸디일")을 의미한다. 따라서, 예를 들면, "-C_1-6 알킬렌"은 C₁ 내지 C₆ 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 중의 하나를 의미한다. 본 발명과 관련하여 특히 관심있는 알킬렌 부류는 -(CH₂)_1-6-이고, 특히 관심있는 아부류는 -(CH₂)_1-4-, -(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_1-2- 및 -CH₂-를 포함한다. 또한 관심있는 것은 알킬렌 -CH(CH₃)-이다.

용어 "할로겐"(또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드(또한, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 언급한다)를 의미한다.

용어 "할로알킬"은 수소원자들 중의 하나 이상이 할로겐(즉, F, Cl, Br 및/또는 I)으로 대체된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 따라서, 예를 들면, "C_1-6 할로알킬"(또는 "C₁-C₆ 할로알킬")은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 상기한 바와 같은 C₁ 내지 C₆ 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐 치환체가 플루오로로 제한되는 것을 제외하고는 유사한 의미를 갖는다. 적합한 플루오로알킬은 일련의 (CH₂)_0-4CF₃(즉, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)을 포함한다.

용어 "아릴"은 (i) 페닐 또는 (ii) 하나 이상의 환이 방향족인 9- 또는 10-원 비사이클릭, 융합된 카보사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴은 전형적으로 페닐 또는 나프틸이고, 보다 전형적으로는 페닐이다.

용어 "HetA"는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환을 의미한다. 한가지 양태에서, HetA는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라아지닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로방향족 환이며, 여기서, 임의의 치환은 각각 독립적으로 -C_1-4 알킬, -C_1-4 할로알킬, -O-C_1-4 알킬, -O-C_1-4 할로알킬 또는 -CO₂-C_1-4 알킬인 1 또는 2개의 치환체에 의한다. HetA는 안정한 화합물이 수득되는 한, 임의의 환 원자(즉, 임의의 탄소원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화학식 I의 화합물의 나머지에 부착될 수 있는 것으로 이해된다.

용어 "HetB"는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 한 가지 양태에서, HetB는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아지나닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 포화 헤테로사이클릭 환이며, 여기서, 임의의 치환은 각각 독립적으로 -C_1-4 알킬, -C_1-4 할로알킬, -C(O)CF₃, -C(O)CH₃ 또는 -CH₂CH₂OH인 1 또는 2개의 치환체로 이루어진다. HetA는 안정한 화합물이 수득되는 한, 임의의 환 원자(즉, 임의의 탄소원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화학식 I의 화합물의 나머지에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 또다른 양태에서, HetB는

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, *는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.

화학식 I의 화합물에서, R^C 및 R^D는 이들이 부착되는 질소와 함께 R^C 및 R^D에 부착된 질소 이외에 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 여기서, S는 S(O) 또는 S(O)₂로 임의로 산화되고, 여기서, 포화된 헤테로사이클릭 환은 1 또는 2개의 C_{1 -6} 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된다. 한 가지 양태에서, R^C 및 R^D 및 이들이 부착된 질소에 의해 형성된 포화된 헤테로사이클릭 환은 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피페리디닐, C_1-4 알킬(예를 들면, 메틸)에 의해 임의로 치환된 1-피페라지닐, 및 1-피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

반대로 표현해서 언급하지 않는 한, 본원에서 인용된 모든 범위들은 포괄적이다. 예를 들면, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 포함하는 것으로 기재된 헤테로사이클릭 환은 당해 환이 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또다른 예로서, 약 25 내지 약 75중량%의 범위의 화합물 I의 염기 염을 포함하는 약제학적 제형은 조성물이 약 25중량%의 화합물 I, 약 75중량%의 화합물 I, 또는 이들 사이의 임의 양을 포함할 수 있음을 의미한다.

특정한 변수(예를 들면, R^A 및 R^B)가, 화합물의 염이 본 발명의 약제학적 제형에 사용될 수 있는 화합물을 도시하고 기술하는 화합물 I 또는 임의의 기타 화학식에서 1회 이상 나타나는 경우, 각각의 경우에서의 이의 정의는 매번 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 정도로 허용될 수 있다.

"안정한" 화합물은 제조될 수 있고 분리될 수 있으며, 이의 구조 및 특성이 본원에서 기술된 목적으로 화합물을 사용할 수 있도록 하기에(예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형에서 염의 형태에서의 용도) 충분한 시간 동안 본질적으로 변하지 않고 잔류하도록 하거나 잔류할 수 있도록 하는 화합물이다.

치환체 및 치환체 패턴의 선택의 결과로서, 본 발명에서 염이 사용될 수 있는 화학식 I의 특정한 화합물이 비대칭 중심을 가질 수 있고 입체이성체들의 혼합물, 또는 개개의 부분입체이성체, 또는 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성체 형태의 염은 개별적으로 또는 혼합물로서 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.

화합물 I의 화합물은 또한 케토-엔올 호변이성체로 인한여 호변이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 하이드록시피리미디논 화합물의 모든 호변이성체의 염은 단일 상태로 및 혼합물로, 본 발명의 약제학적 제형에 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 약자는 다음을 포함한다:

ACN = 아세토니트릴

AIDS = 후천성 면역 결핍증

APCI = 대기압 화학적 이온화

ARC = AIDS 관련된 합병증

Cbz = 벤질옥시카보닐

DIEA = 디이소프로필에틸아민

DMADC = 디메틸아세틸렌 디카복실레이트

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭사이드

DSC = 시차 주사 열량계

EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산

EtOH = 에탄올

Eq. = 당량

GI = 위장

HIV = 사람 면역결핍 바이러스

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

HPMC = 하이드록시프로필메틸셀룰로즈

IPA = 이소프로필 알콜

KF = 물에 대한 카알 피셔 적정(Karl Fisher titration for water)

LC = 액체 크로마토그래피

LCAP = LC 면적 비율(%)

LCWP = LC 중량 퍼센트(%)

Me = 메틸

MeOH = 메탄올

MRM = 다중 반응 모니터링

MS = 질량 분광학

MSA = 메탄설폰산

MTBE = 메틸 3급 부틸 에테르

MW = 분자량

NMM = N-메틸모르폴린

NMR = 핵 자기 공명

PK = 약동학

SDS = 나트륨 도데실 설페이트

TG = 열중량 측정법

THF = 테트라하이드로푸란

XRPD = x-선 분말 회절법

다음 실시예는 본 발명 및 이의 실시를 단지 설명하기 위해 제공된다. 당해 실시예들은 본 발명의 영역 또는 정신을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

화합물 A 및 이의 결정성 칼륨 염의 제조

단계 1: 스트렉커 아민 형성( Strecker Amine Formation )

아세톤 시아노하이드린(11.5kg, 12.3L)을 5-갤론 들이 오토클레이브에 충전시키고, 용기를 5psi 질소 압력하에 위치시켰다. 당해 오토클레이브를 10 ℃로 냉각시키고, 30psi로 압축된 암모니아 기체(약 3.44kg)를, GC 검정으로 측정하여 반응이 완전한 전환(0.5% 미만 a )에 도달할 때까지 용기 속으로 공급하였다. 수득한 현탁액을 폴리주그(polyjug)로 이동시키고, 오토클레이브를 MTBE(대략 17L)로 세정하였다. 반응 혼합물 및 세정물을 이후에 100L 들이 압출기로 충전시키고, 이어서 MTBE(15L)를 충전시키고, 혼합물을 교반하고, 층들을 조심스럽게 분리시켰다. 수성 층을 MTBE(5L)로 역추출하고 층을 조심스럽게 분리시켰다. 유기 층들을 합하고, 인라인 필터(in-line filter)를 통해, 뱃치(batch) 농축기가 장착된 100L들이 플라스크에 충전시키고, 뱃치를 약 20L로 농축(15 내지 20℃, 저 진공)시켜 임의의 과량 암모니아를 제거하였다. 아미노니트릴을 MTBE 중의 용액으로서 NMR로 97% 검정 수율(11.1kg)로 수득하였다.

단계 2: 벤질옥시카보닐(CBz) 보호 그룹의 첨가

5L 들이 첨가 깔때기, 열전쌍 및 질소 유입구를 포함하는 육안으로 보이는 청결한 100L 들이 플라스크에 MTBE(4.44 검정 kg) 중 시아노아민 b의 59중량% 용액을 충전시켰다. 수득한 용액을 MTBE(62.5L)로 추가로 희석시켜 대략 15mL/g으로 농축시켰다. 이후에, 벤질클로로포메이트(1.20당량, 10.42kg, 61.10mol)를 뱃치 온도를 35℃ 이하로 유지시키도록 하는 속도로 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 충전시켰다. 이후에, DIEA(1.3당량, 8.88kg, 68.70mol)를 1.5 시간에 걸쳐 황색 슬러리에 가하면서 뱃치 온도를 35℃ 이하로 유지시켰다. 슬러리는 DlEA가 가해짐에 따라 약간 더 가용성으로 되었지만 교반을 중단하는 경우 2개의 상이 관찰되었다. 반응 혼합물은 20 내지 25℃에서 16시간 동안 숙성(aging)시켰고, 이후에 탈이온(DI) 수(20L, 4.5mL/g)를 뱃치 속으로 충전시켰다. 이후에, 뱃치를 100L 들이 추출기로 이동시키고 상을 분리시켰다. 이후에, 유기 층을 3 x 10L의 물로 세척한 다음, 15L의 염수로 세척하였다. 유기 층을 10 μm 인라인 필터를 통해 100L 들이 환저 플라스크로 이동시킨 후, 용매를 90:10 헵탄:MTBE로 전환시켰다. 용매 전환 동안에 결정화가 발생하였고, 수득한 백색 결정성 생성물을 여과하고 3 x 5L의 90:10 헵탄:MTBE로 세척하였다. 총 10.1kg의 생성물(88% 수율)을 99 HPLC A% 이상으로 수득하였다. 총 26.7kg의 생성물을 86%의 평균 분리 수율로 3개의 뱃치에서 수득하였다.

단계 3: 아미드옥심 형성

IPA(40mL) 중의 아미노니트릴(15g)의 용액을 교반하면서 60℃로 가온시키고 물 중의 NH₂OH(5.05mL)를 당해 온도에서 20분 동안에 걸쳐 가하였다. 이후에, 맑은 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 숙성시키고, 여기서, 생성물은 당해 온도에서 2시간 후에 용액으로부터 결정화되기 시작하였다. 이후에, 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, n-헵탄(40mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 슬러리를 여과하고 케이크를 헵탄 용액(60mL) 중의 20% IPA로 세척한 다음, 실온에서 질소 스트림으로 진공하에 건조시켜서 순수한 아미드 옥심을 88% 수율로 수득하였다.

단계 4: 하이드록시피리미디논의 형성

메탄올(12L) 중의 아미드옥심(2.90kg)의 슬러리에 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(1.77kg)를 20분에 걸쳐 가하였다. 슬러리의 온도가 15분 내지 20분에 걸쳐 20℃에서 30℃로 증가하도록 느리게 발열반응시켰다. 1.5 시간 후에, HPLC는 중간체 시스/트랜스 부가물로의 95% 이상의 전환율을 나타내었다. 이후에, 용매를 감압하에 자일렌으로 전환시키고(최대 온도 = 50℃), 여기서, 2 용적[2 x 7.5 L]을 가하고 7.5L의 최종 용적으로 감소시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 당해 온도로 2시간 동안 유지시키면서 질소로 청소하여 잔여 MeOH를 플러싱(flushing)시켰다. 이후에, 온도를 10℃ 증분으로 3.5시간에 걸쳐 125℃로 증가시키고 당해 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 이후에, 온도를 최종적으로 5시간 동안 135℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 이후에 60℃로 냉각시키고, MeOH(2.5L)를 가하였다. 30분 후에, MTBE(9L)를 서서히 가하여 씨드 베드(seed bed)를 형성시켰다. 이후에, 뱃치를 14시간 동안 0℃로 냉각시킨 다음, 추가로 -5℃로 냉각시키고, 적정 전에 1시간 숙성시켰다. 고체를 10% MeOH/MTBE(6L 이후에 4L; 0℃로 예비 냉각시킴)로 여과 세척하고, 질소 청소 하에 필터 포트(filter pot) 상에서 건조시켜 2.17kg(51.7% 교정된 수율; 99.5중량%)을 수득하였다.

HPLC 방법: 컬럼: Zorbax C-8 4.6mm x 250mm; 12분에 걸쳐 40% ACN / 60% 0.1% H₃PO₄ 내지 90% ACN / 10% 0.1% H₃PO₄, 3분 유지시킨 후에 1분에 걸쳐 40% ACN으로 되돌림. 보유 시간: 아미드옥심 d - 2.4분, DMAD- 6.7분, 중간체 부가물 - 8.4 및 8.6분(8.4분 피크는 더 빠르게 순환됨), 생성물 e - 5.26분, 자일렌- 10.4 내지 10.7분 경에 수 개의 피크.

단계 5: N-메틸화

DMSO(16L) 중의 피리미딘 디올 e (2kg)의 용액에 MeOH(11.95kg) 중의 Mg(OMe)₂의 용액을 가하고, 이후에 과량의 MeOH를 40℃에서 진공(30mmHg)하에 30분 동안 증발시켰다. 이후에, 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, MeI(1.38L)를 가하고 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 폐쇄 플라스크 속에서 가압하에 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. HPLC 결과, 반응이 완결됨을 나타내었다. 이후에, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이후에 MeOH(14L)를 가한 다음, 2M HCl(20L)을 60분에 걸쳐 서서히 가하였다[발열반응]. 이후에, 중아황산염나트륨(5중량%, 2L)을 가하여, 과량의 I₂를 퀸칭시키고, 이때 용액은 백색으로 변한다. 이후에, 물(40L)을 40분에 걸쳐 가하고 슬러리를 빙 욕 속에서 40분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과기 케이크를 먼저 물(20L)로 세척한 다음, MTBE:MeOH 9/1(30L)로 세척하여 O-메틸화 부산물을 제거하였다. HPLC 결과, 세척 후에 0.5 A% 미만의 O-메틸화 생성물이 나타났다. 고체를 N₂ 스트림으로 진공하에 실온에서 밤새 건조시켜서 1.49kg의 N-메틸 피리미돈(70% 수율, 출발물질 및 생성물의 순도에 대해 보정됨)을 수득하였다.

단계 6: 아민 커플링

EtOH(14L) 중의 N-메틸화 피리미돈 f (1.4kg)의 슬러리에 4℃에서 4-플루오로벤질아민(1.05kg)을 15분에 걸쳐 서서히 가하고, 여기서, 9℃로의 발열반응이 아민의 첫번째 1몰 당량의 첨가 동안에 관찰되었다. 당해 슬러리는 고점성이며 격렬한 교반이 필요했다. 반응물을 2시간에 걸쳐 72℃로 가온시키고 당해 온도에서 1시간 45분 동안 유지시켰다. 용액은 45℃에서 극도로 점성으로 되었고, 여기서, 약간의 발열반응이 50℃로 관찰되었고, 이후에 슬러리는 서서히 제거되고 72℃에서 1시간 후에 균질하게 되었다. 반응 말기에 HPLC 샘플 분석(HPLC 방법은 상기한 단계 4에서 사용한 방법과 유사하다)한 결과, 0.5 A% 미만의 N-메틸화된 피리미디논이 나타났다. 이후에, 반응물을 60℃로 냉각시킨 다음, 아세트산(0.55L)을 30분에 걸쳐 가한 후, 물(6.7L)을 30분에 걸쳐 가한 후, 씨드(3.Og)를 첨가하여 결정화를 개시하였다. 6O℃에서 30분 후에, 추가의 물(7.3L)을 30분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 밤새 냉각시켰다. 13시간 후에, 온도는 20℃이었고, 당해 지점에서 반응 혼합물을 여과하고 슬러리를 50% 물/EtOH(2 x 4L)로 세척하였다. 고체를 진공/N₂ 유동하에 필터 포트 상에서 일정한 중량으로 건조시켜 백색 고체 생성물(1.59kg; 90% 교정된 수율; 상기 단계 4에서 사용된 바와 유사한 HPLC 방법으로 측정한 바와 같은 99% LCWP 및 99.7% LCAP).

단계 7: Cbz-아미드의 수소화

스테인레스 강 수소화반응 용기를 하기한 반응 조건하에 MeOH, Pd/C 촉매 및 MSA로 예비 컨디셔닝하였다. 이후에, Cbz-아미드 g (1Og)를 예비 컨디셔닝된 용기 속의 MeOH(80mL) 중에서 슬러리화하였다. MSA(1.45mL)를 실온에서 한번에 슬러리에 가하였다. 5% Pd/C(0.15g, 50% 습윤)를 또한 수소화반응 용기에 가하였다. 수소를 3개의 연속적인 진공/수소 퍼지 사이클로 용기에 충전한 다음, 혼합물을 50℃에서 3 내지 4 시간 동안 40psig에서 수소화하였다. 수소화 다음에, 물(8mL)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 교반하고, 촉매를 여과하고 4:1 MeOH:물(20mL)로 세척하였다. 합한 여액의 pH는, 고체를 침전시키는 1N NaOH(22.4mL)를 서서히 첨가하여 pH 7 내지 8.0으로 조정하였다. 슬러리를 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하고 고체를 여과하고, 물(30mL)로 세척하고, 회수하고 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 생성물 아민(수화물로서)을 백색 결정성 고체(7.7g)로서 96% 수율(KF에 대하여 교정됨), 89% LCWP, 99.8% LCAP, KF = 11중량%로 수득하였다.

HPLC 방법 A(생성물 분석): 컬럼: 25cm x 4.6mm Zorbax RX-C8; 이동 상: A = 0.1% H₃PO₄, B = CH₃CN, 0분(80% A/ 20% B), 20분(20% A/ 80% B), 25분(20% A/80% B); 유동: 1.0mL/분; 파장: 210nm; 컬럼 온도: 40℃; 보유 시간: 데스-플루오로아민 부산물 - 5.5분, 아민 생성물 - 5.85분, 톨루엔 -16.5분, Cbz-아미드 - 16.82분.

HPLC 방법(생성물 순도): 컬럼: 25cm x 4.6mm YMC-베이직; 이동 상: A = pH = 6.1로 조정된 25mmol KH₂PO₄, B = CH₃CN, 0분(90% A/10% B), 30분(30% A/70% B), 35분(30% A/70% B); 유동: 1mL/분; 파장: 210nm; 컬럼 온도: 30℃; 보유 시간: 데스-플루오로아민 - 9.1분, 아민 - 10.1분, 톨루엔 - 24.2분, Cbz 아미드- 25.7분.

단계 8: 옥사디아졸 커플링

부분 A: 옥사디아졸 K 염의 제조

에틸 옥살릴클로라이드(4.01kg)를, 온도가 5℃ 이하가 되도록 하는 속도로 톨루엔(32L) 중의 5-메틸테트라졸(2.50kg), 트리에틸아민(3.03kg)의 혼합물에 서서히 가하였다. 수득된 슬러리를 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민/HCl 염을 여과제거하였다. 고체를 27L의 냉 톨루엔(5℃)으로 세척하였다. 합한 여액을 0℃에서 유지시키고, 톨루엔의 가열 용액(50℃, 15L)에 40 내지 50분에 걸쳐 가한 다음(N₂ 기체 발생), 용액을 60 내지 65℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 2O℃에서 냉각시킨 후에, 톨루엔 용액을 5L의 10% 염수로 세척한 다음, 용매를 에탄올로 전환시켰다(8L로 감소시킨 다음, 17L의 EtOH를 가한 후, 8L로 농축시킨 다음, 33L의 EtOH를 가하여 최종 용적을 41L로 조정함). 에탄올 용액을 1O℃로 냉각시키고, 수성 KOH(8.0L)를 30분에 걸쳐 가한 다음, 수득한 진한 슬러리를 실온에서 40분 동안 교반하면서 옥사디아졸 K 염을 결정화시켰다. 고체를 여과 제거하고, 11L의 EtOH로 세척하고, 최종적으로 15L의 MTBE로 세척하였다. 고체를 질소 스트림을 사용하여 2O℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 4.48kg(90.8%)의 K-염 i 를 수득하였다.

부분 B: 옥사디아졸 커플링

500mL 들이 환저 플라스크에 옥사디아졸 K 염 i (33.8g), 다음에 ACN(280mL) 및 DMF(0.33mL)를 강하게 교반하면서 충전시켰다. 이후에, 수득한 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(23.7g)를 20분에 걸쳐 가하여 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 수득한 아실 클로라이드-함유 슬러리를 1시간 동안 숙성시켰다.

2L 들이 환저 플라스크에 유리 아민 h (30g)을 가한 다음, THF(821mL)를 가하였다. 수득한 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, NMM(21.56g)을 가하고, 이와 같이 수득된 슬러리를 냉 온도에서 10분 동안 교반하였다. 앞서 제조한 아실-클로라이드 함유 슬러리를, 온도가 5℃를 초과하지 않도록 20분 동안에 걸쳐 유리 아민 슬러리에 서서히 가하였다. 이후에, 슬러리를 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 숙성시켰다. 이 시점에서, HPLC 결과, 추가의 아민 h (<0.5% LCAP, 100% 전환율)이 없는 것으로 나타났다. 이후에, 반응 혼합물을 NH₄OH(물 중의 30%)(69mL)로 퀸칭시키고, 이를 3분 동안에 걸쳐 가하였다. 이후에, 수득한 황색 슬러리를 10℃ 미만의 온도에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 이후에, 황색 슬러리를 HCl(2N)(500mL)을 사용하여 pH 2-3으로 산성화하였다. 수득한 적색 와인색 용액에 IPA(920mL)를 가하였다. 이후에, 저비점 유기 용매를 감압(40torr)하에 실온에서 1100mL의 최종 용액 용적(당해 용적에서 결정성 화합물 A가 침전되기 시작함)으로 증발시켰다. 이후에, 당해 새로운 슬러리에 물(400mL)을 10분 동안에 걸쳐 가하고, 슬러리를 실온에서 밤새 숙성시켰다. 숙성된 슬러리를 여과하고 수득된 고체를 물(170mL)로 세척한 다음, 냉 MeOH(300mL, 빙 욕 속에서 미리 냉각됨)로 스위쉬 세척(swish wash)한 다음, 물(700mL)로 스위쉬 세척하였다. 이와 같이 수득된 고체를 밤새 진공 및 질소 스트림하에 건조시켜 35.5g의 화합물 A(91% 수율)를 수득하였다.

단계 9: 화합물 A의 결정성 칼륨 염의 형성

아세토니트릴(50mL) 및 무수 화합물 A(5.8g, 97.4중량%)를 실온에서 기계적 교반기 및 질소 유입구(즉, 결정화는 질소하에 수행되었다)가 장착된 자켓화된 125mL 들이 환저 플라스크에 충전시켰다. 수득한 슬러리를 고체가 완전히 용액 상태로 될 때까지 45℃에서 교반시켰다. 형태 1의 결정성 화합물 A의 K 염을 이후에 씨드(0.184g, 이론적 K 염에 대하여 3중량%)로서 용액에 충전시켰다. 수성 KOH 30% w/v 용액(0.98당량, 2.33mL, 0.0125몰)을 이후에 45℃에서 뱃치를 유지시키면서 다음의 충전 프로필로 가하였다:

5시간에 걸쳐 0.466mL, 0.0932mL/hr(20mol%)

7시간에 걸쳐 1.864mL, 0.2663mL/hr(80mol%)

수득된 슬러리를 20℃로 냉각시키고 모액 중의 화합물 A의 농도가 4g/L 미만으로 측정 될 때까지 20℃에서 숙성시켰다. 뱃치를 여과하고, 케이크를 ACN(3 x 12mL)으로 세척한 다음 진공하에 45℃에서 질소로 소규모 청소하여, 열비중계 분석으로 측정하여 존재하는 ACN 및 물의 양이 1중량% 미만으로 될 때까지 건조시켰다. 화합물 A의 K 염은 HPLC 분석으로 >99 A%로 수득되었다.

실시예 2

화합물 A의 형태1의 결정성 칼륨 염

부분 A: 제조

에탄올(147mL), 물(147mL), 및 화합물 A(HPLC에 의한 97.9g 분석)를 기계적 교반기, 첨가 깔때기, 질소 유입구(즉, 질소하에 수행됨), 및 열전쌍이 장착된 1L 들이 환저 플라스크에 충전시켰다. 수성 KOH(45% w/w, 0.98 eq., 18.5mL, 216mmol)을 21℃에서 10분에 걸쳐 현탁액에 가하였다. 수득한 현탁액을 대부분의 고체를 용해시키는 0.5시간 동안 교반한 후에, 뱃치를 1㎛ 필터를 통해 기계적 교반기, 첨가 깔때기, 질소 유입구 및 열전쌍이 장착된 5L 들이 환저 플라스크에 직접 여과시켰다. 1L 들이 플라스크를 1:1(v/v) 물/EtOH(48mL)로 세정하고, 세정물을 5L 들이 결정 용기 속으로 여과시켰다. 여과된 용액을 실온에서 결정성 형태 1 화합물 A의 K 염(200mg)으로 씨딩시킨 다음, 1시간 동안 숙성시켜 양호한 씨드 층을 형성시킨 후, 현탁액을 EtOH(1.57L)로 20℃에서 1.5시간에 걸쳐 희석시켰다. 이후에, 뱃치를 약 4℃로 냉각시키고, 모액 중의 화합물 A의 농도가 4.7g/L로 측정될 때까지 숙성시켰다. 뱃치를 여과시키고, 결정화 용기를 50mL EtOH를 사용하여 여과기 속으로 세정하고, 케이크를 EtOH(4 x 100mL)로 세척한 다음, 진공 및 질소 텐트하에 NMR에 의해 존재하는 EtOH의 양이 칼륨 염에 대하여 약 0.4몰%로 될 때까지 건조시켰다. 화합물 A의 칼륨 염이 88% 수율(HPLC에 의한 91.5g 분석, HPLC 분석에 의한 99면적%).

부분 B: 특성화

부분 A에서 기술한 방법으로 제조된 K 염의 XRPD 패턴은 약 12분에 걸쳐 2.5 내지 40°2θ로부터의 연속 스캔(즉, 40초/단계를 갖는 0.02°단계 크기), 2 RPS 단계 회전, 및 고니오 스캔 축을 사용하는 Philps Analytical X'Pert Pro X-선 분말 회절계에서 발생시켰다. 구리 K-알파 1(K_α1) 및 K-알파 2(K_α2) 방사선을 공급원으로서 사용하였다. 실험은 주변 조건하에 수행하였다. XRPD 패턴(도 1에 나타냄)에서 특성적 2θ 값 및 상응하는 d-간격은 다음을 포함한다:

부분 A에서 기술한 방법으로 제조한 K 염은 또한 질소 대기중의 크림프화된 핀홀 알루미늄 팬 속에서 실온에서 350℃로 10℃/분의 가열 속도로 TA Instruments DSC 2910 시차 주사 열량계로 분석하였다. DSC 곡선(도 2에 나타냄)은 약 279℃의 피크 온도 및 약 230.0J/gm의 관련된 융합열을 발생하는 단일의 급속한 흡열반응을 나타냈다. 흡열반응은 용융으로 인한 것으로 여겨진다.

열비중계 분석은 실온에서 약 350℃로 10℃/분의 가열 속도로 질소하에 Perkin-Elmer Model TGA 7를 사용하여 수행하였다. TG 곡선은 250℃로의 가열 동안에 0.3%중량 손실을 나타내었다.

흡습도 데이타(hygroscopicity data)는 VTI 대칭 증기 흡수 분석기 모델 SGA-1에서 수득하였다. 데이타는 5 내지 95% 상대 습도 및 다시 단계당 5% 상대 습도 변화로부터 실온에서 수집하였다. 평형 조건은 180분의 최대 평형시간으로 5분내에서 0.01중량% 변화이다. 당해 데이타는, 물질이, 25℃에서 95% RH에서 평형이 되는 경우 1.8%중량 증가됨을 나타내었다. 5% RH로 다시 평형이 되는 경우, 물질은 대략 이의 건조 중량으로 되돌아 갔다. 흡습도 실험 후 물질의 XRPD 분석결과, 물질은 변환된 상을 갖지 않았음을 나타내었다.

부분 A에서 기술한 바와 같이 제조한 K 염은 또한 Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino를 사용하여 HCl 적정으로 분석하였다. 당해 검정결과는 염이 일칼륨 염이었음을 나타내었다.

실시예 3

화합물 A 칼륨 염을 포함하는 타정된 정제의 제조

성분	정제당 양(mg)	뱃치당 양(중량%)
화합물 A의 K 염1 (유리 페놀 기준)	434.4 (400)	50.0 (46.0)
미세결정성 셀룰로즈(AVICEL PH-102)	112.9	13.0
수화 분무 건조된 락토즈	26.06	3.0
무수 이염기성 인산칼슘	73.85	8.50
HPMC K4M	26.06	3.0
폴록사머 407(마이크론 등급)2	173.8	20.0
나트륨 스테아릴 푸마레이트	8.69	1.0
스테아르산 마그네슘	13.03	1.50

¹화합물 A의 형태 1의 결정성 염; 전환 인자 = 1.086

²BASF로부터 수득함. 중간 입자 크기 = 50㎛

유리 페놀 기준으로 400mg을 함유하는 타정된 정제를 롤러 압축 및 정제 타정 연속 공정으로 제조하였다. 폴록사머 407, 스테아르산 마그네슘, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 30호 및 60호 메쉬 크기 스크린을 통해 연속으로 예비-스크리닝(pre-screening)한 다음, 외부 과립상(extra-granular) 스테아르산 마그네슘을 제외한 기타 성분 모두와 함께 Patterson-Kelly(PK) V-배합기 속에서 5분 동안 블렌딩하였다. 이후에, 블렌딩된 물질을 35호 스크린 메쉬를 통해 체질하여 응집물을 파괴시키고, 체질된 물질을 이후에 동일한 PK 배합기 속에서 약 15 내지 20분 동안 추가로 블렌딩하였다. 당해 블렌드를 이후에 Freund Type TF 미니 롤러 압축기를 사용하여 40Kgf/cm², 3rpm의 롤 속도 및 10rpm의 스크류 속도로 압축시켰다. 수득한 리본(ribbon)을 둥근 임펠러, 스크린 크기 39R(즉, 둥근 홀 크기 0.039인치; 대략적인 메쉬 크기 20호)이 장착된 소형 Quandro Comil 속에서 분쇄하고 1700rpm에서 작동시켰다. 이후에, 수득된 과립을 PK 배합기 속에서 5분 동안 0.5% 외부 과립상 스테아르산 마그네슘과 배합하여 최종 블렌드를 생성하였다. 이후에, 윤활된 과립을 Key model HT-300 경도 시험기를 사용하여 측정하여 16 내지 20킬로폰드(즉, 156.9 내지 196.1N)의 정제 경도를 성취하기에 필요한 압축력으로 일반 타원 형태의 도구로 회전 정제 프레스를 사용하여 정제로 타정시켰다.

실시예 4

화합물 A 칼륨 염을 포함하는 막-피복된 타정된 정제의 제조

다음 조성을 갖는 타정된 정제를 실시예 5에 기술된 과정에 따라 제조하였다:

성분	정제당 양(mg)	뱃치당 양(중량%)
화합물 A의 K 염1 (유리 페놀 기준)	434.4 (400)	54.3 (50.0)
미세결정성 셀룰로즈 (AVICEL PH-102; 외부 과립상)	141.8	17.725
이염기성 인산칼슘	141.8	17.725
크로스카멜로즈 나트륨	24.0	3.0
HPMC 2910(6cps)	40.0	5.0
스테아르산 마그네슘(내부 과립상)	8.0	1.0
스테아르산 마그네슘(외부 과립상)	10.0	1.25
Opadry White 20 A 18273(막 피복)	16.02	4.02

¹화합물 A의 형태 1의 결정성 일칼륨 염: 전환율 인자 = 1.086

²코어 정제에 대한 막 피복 동안의 목적 중량 증가

실시예 5

화합물 A 칼륨 염을 포함하는 막 피복된 타정된 정제의 제조

성분	정제당 양(mg)	뱃당 양(중량%)
화합물 A의 K 염1 (유리 페놀 기준)	434.4 (400)	54.3 (50.0)
미세결정성 셀룰로즈 (AVICEL PH-102; 외부 과립상)	187.7	23.5
락토즈 일수화물	93.9	11.7
크로스카멜로즈 나트륨	24.0	3.0
HPMC 2910(6cps)	40.0	5.0
스테아르산 마그네슘(내부 과립상)	6.0	0.75
스테아르산 마그네슘(외부 과립상)	14.0	1.75
Opadry White 20 A 18273(막 피복)	16.02	4.02

¹화합물 A의 형태 1의 결정성 일칼륨 염: 전환율 인자 = 1.086

²코어 정제에 대한 막 피복 동안의 목적 중량 증가

유리 페놀 기준으로 화합물 A 400mg을 포함하는 타정된 정제를, 초과 과립형 미세결정성 셀룰로즈, 스테아르산 마그네슘 및 Opadry White를 제외하고 블렌더(Patterson-Kelly V blender; 이후에, "V-블렌더"라고 함) 속에서 10분 동안 위에서 나열한 모든 성분들을 블렌딩한 다음, 동일한 배합기 속에서 내부 과립형(intra-granular) 스테아르산 마그네슘을 사용하여 5분 동안 윤활시킴으로써 제조하였다. 이후에, 블렌드를 60바아 롤 압력에서 25mm 마디형 롤을 사용하는 알렉산데르베르크(Alexanderwerk) WP 120 롤러 압축기 속에서 리본으로 압축시켰다. 당해 리본을 후속적으로, 2.0mm 및 0.8mm 크기 스크린이 장착된 회전 미세 과립화기(WP 120 롤러 압축기의 통합 부분)를 사용하여 과립으로 분쇄하였다. 이후에, 과립을 V-블렌더 속에서 10분 동안 초과 과립형 미세결정성 셀룰로즈로 블렌딩한 다음, 동일한 블렌더 속에서 초과 과립형 스테아르산 마그네슘과 함께 5분 동안 윤활시켰다. 윤활된 과립을 이후에 2 x 16/32" 표준의 둥근 오목형 장치를 사용하는 회전 정제 프레스(Korsch)에서 800mg 이미지(image) 정제로 타정하였다. 코어 정제의 경도는 10 내지 15킬로폰드(kp = 1kgf)인 것으로 측정되었다. 이후에, 코어 정제를 벡터 필름 피복기(1.3L 팬) 속에서 Opadry White로 피복시켜서 코어 정제에 대하여 대략 4% 중량 증가를 갖는 막 피복된 정제를 수득하였다.

실시예 6

화합물 A 칼륨 염을 포함하는 타정된 정제의 제조

부분 A

성분	정제당 양(mg)	뱃치당 양(중량%)
화합물 A의 K 염1 (유리 페놀 기준)	111.2 (100)	27.8 (25.0)
미세결정성 셀룰로즈 (AVICEL PH-102)	189.6	47.4
락토즈 일수화물	63.2	15.8
크로스카멜로즈 나트륨	12.0	3.0
HPMC 2910(6cps)	20.0	5.0
스테아르산 마그네슘(내부 과립상)	2.0	0.5
스테아르산 마그네슘(외부 과립상)	2.0	0.5

¹화합물 A의 형태 1의 결정성 일칼륨 염; 전환율 인자(순도 포함) = 1.112

유리 페놀 기준으로 화합물 A 100mg을 포함하는 타정된 정제는, 외부 과립상 스테아르산 마그네슘을 제외하고는, 블렌더(Turbula^® Type T2F shaker-mixter, Basel, Switzerland) 속에서 10분 동안 상기한 모든 성분들을 블렌딩함으로써 제조하였다. 중량이 대략 1g인 블렌딩된 물질의 분획들을 1 x 0.5인치 직사각형 도구를 사용하는 벤취톱 프레스(Auto Carver Model Auto "C", Catalog No. 3888, Carver, Inc., Wabash, Indiana) 속에서 압축물(또는 슬러그) 속으로 l2MPa(4KN)로 압축시켰다. 이후에, 슬러그를 1mm 개구를 갖는 체를 통해 통과시킴으로써 과립이 되도록 크기를 조절하였다. 과립들을 Turbular 블렌더 속에서 초과 과립형 스테아르산 마그네슘과 5분 동안 배합하고, 윤활된 과립을 13/32-인치 표준 오목 환형 도구로 Auto Carver 프레스를 사용하여 정제로 타정시켰다.

부분 B

성분	정제당 양(mg)	뱃치당 양(중량%)
화합물 A의 K 염1 (유리 페놀 기준)	110 (100)	27.5 (25.0)
미세결정성 셀룰로즈(AVICEL PH-102)	175.2	43.8
미세결정성 셀룰로즈(AVICEL PH-105)	9.2	2.3
락토즈 일수화물	61.6	15.4
크로스카멜로즈 나트륨	12.0	3.0
HPMC 2910(6cps)	20.0	5.0
스테아르산 마그네슘(내부 과립상)	4.0	1.0
스테아르산 마그네슘(외부 과립상)	8.0	2.0

¹화합물 A의 형태 1의 결정성 일칼륨 염; 전환율 인자(순도 포함) = 1.112

상기 표에 나타낸 조성을 갖는 타정된 정제를 부분 A에 나타낸 바와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.

실시예 7

건강한 사람 남성 에서의 약동학적 연구

화합물 A의 칼륨 염을 포함하는 제형의 단일의 경구 용량의 약동학을 조사하는 개방-라벨의 4-주기 부분 랜덤화된 교차 연구를 절식시킨 상태의 건강한 사람 남성에서 수행하였다. 각각의 대상체는 다음과 같은 단일 용량을 연속해서 투여받았다:

(A) 화합물 A 400mg(유리 페놀 기준)을 포함하고 실시예 3에 나타낸 바와 유사한 조성 및 제조방법을 갖는 타정된 정제,

(B) 화합물 A 400mg(유리 페놀 기준)을 포함하고 실시예 4에 나타낸 바와 유사한 조성 및 제조방법을 갖는 타정된 정제,

(C) 화합물 A 400mg(유리 페놀 기준)을 포함하고 실시예 5에 나타낸 바와 유사한 조성 및 제조방법을 갖는 타정된 정제,

(D) 화합물 A 100mg(유리 페놀 기준)을 포함하고 실시예 6의 부분 B에 나타낸 바와 유사한 조성 및 제조방법을 갖는 타정된 정제.

혈액 샘플을 투여전 및 투여한지 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 32, 48 및 72시간 후 수집하였다. 앞선 기간의 용량 투여로부터 출발하여 투여형 A, B, C 및 D 각각 사이의 4일 이상의 장 세척 기간이 존재하였다. 대상체의 안정성은 불리한 경험의 임상적 평가 및 혈액 및 뇨 실험실 안정성 시험, 활력 징후, 신체검사 및 전자심박동 곡선을 포함하는 기타 안정성 파라메터의 검사로 각각의 투여 전에 및 후에 모니터링하였다.

샘플 제조 및 분석: 혈장 샘플을 96-웰 액체-액체 추출을 사용하여 추출하였다. 혈장 추출물을 Ace C₁₈(50 x 3.0mm, 3㎛, 티탄 릿트) HPLC 컬럼 상으로 주사하고, 0.5mL/분의 유동 속도로 0.1% 포름산/메탄올 중의 42.5/57.5(v/v%) 0.1mM EDTA로 이루어진 이동 상을 갖는 등용매 조건하에 분석하였다. 샘플 추출물을 APCI 계면을 사용하여 이온화하고, 양성 이온화 모드에서 MRM으로 모니터링하였다. LC/MS/MS 검정의 동력학적 범위는 200㎕ 분취량의 사람 혈장을 기준으로 하여, 2 내지 1000ng/mL이었다.

PK 계산: 최종 검출가능한 농도(AUC_0-최종)에 대한 혈장 농도 대 시간의 도시를 위한 곡선 아래의 면적은 WinNonLin Version 4.1에서 비-구획 모델 및 선형 Up/Log Down 계산법을 사용하여 계산하였다. C_max 후의 데이타 점들을 WinNonlin v4.1을 사용하는 이지수 등식 (A*exp(-αt) + B*exp(-βt))에 맞추고, AUC 값을 다음 등식에 따라 무한으로 외삽하였다: AUC_0-∞ = AUC_0-최종 + C_최종/β, 여기서, C_최종은 최종의 검출가능한 농도이고, β는 상기한 이지수 등식으로부터 나온다. 관찰된 최대 혈장 농도(C_max), C_max(T_max)의 시간, 및 투여후 12시간에서의 혈장 농도(C_12hr)는 검사로 측정하였다.

연구 결과는 다음과 같았다:

1. 투여형 A 정제는 투여형 D 정제에 대하여 수득된 상응하는 값보다 약 2시간 더 긴 T_max 및 약 58% 더 낮은 C_max를 평균적으로 제공하였다. 투여형 D 정제에 비해 투여형 A 정제에 대해 평균 C_12hr는 변화가 없었으며, 투여형 A 정제에 대해 평균 AUC_0-∞는 투여형 D 정제에서 보다 약 40% 더 낮았다.

2. 투여형 A 정제는 투여형 B 정제에 대하여 수득된 상응하는 값보다 약 1시간 더 긴 T_max 및 대략 동일한 C_max를 평균적으로 제공하였다. 투여형 B 정제에 비해 투여형 A 정제에 대해 평균 C_12hr는 대략 20% 증가되었으며, 투여형 A 정제에 대한 평균 AUC_0-∞는 투여형 B 정제에서 보다 약 14% 더 높았다.

3. 투여형 A 정제는 투여형 C 정제에 대하여 수득된 상응하는 값보다 약 1.5시간 더 긴 T_max 및 약 45% 더 낮은 C_max를 평균적으로 제공하였다. 투여형 C 정제에 비해 투여형 A 정제에 대한 평균 C_12hr는 대략 20% 증가되었으며, 투여형 A 정제에 대한 평균 AUC_0-∞는 투여형 C 정제에서 보다 약 20% 더 낮았다.

투여형 C 및 D 정제[각각, 유리 페놀 기준으로 25중량%(100mg 화합물 A/정제) 및 50중량%(400mg 화합물 A/정제) 약물 적재된 락토즈계 비교 제형]과 비교하여, 투여형 A 정제[유리 페놀 기준으로 46중량%(400mg 화합물 A/정제) 약물 적재된 본 발명의 폴록사머계 제형]은 더 낮은 C_max 및 증가된 T_max를 생성시켰다. 이들 특성은 만성적 투약에 대한 증진된 허용치를 생성시킬 수 있으며, 임의의 C_max-관련된 독성이 나타났다. 동일한 약물 적재된 락토즈 제형(투여형 C)과 비교하여, 투여형 A는 또한 다소 더 높은 C_12hr 수준을 생성시켰다. 최저농도(예를 들면, 1일 2회 투여량 처방)는 따라서 투여형 A에 의해 중간 수준 개선되어 효능에 대한 잠재적 이점을 가질 수 있다. 투여형 A의 가능한 단점은 투여형 C 및 투여형 D 정제에 비해 이들의 낮은 생이용가능성이지만, 최저농도는 효능에 대해 더 관련이 있는 것으로 여겨지며, 투여형 A에 대한 혈장 농도 프로필의 형태(더 낮은 C_max, 동일하거나 더 높은 C_12hr)가 투여형 C 및 D에 비해 균형적인 허용치 및 효능면에서 보다 바람직하다고 여겨진다. 투여형 B [유리 페놀 기준으로 50중량%(400mg 화합물 A/정제) 약물 적재된 인산칼슘계 비교 제형]에 비하여, 투여형 A는 증가된 T_max, 다소 증가된 C_12hr값 및 다소 더 높은 생이용성의 이점을 가졌다.

실시예 8

시험관내 용해율 연구

실시예 3에 기술된 방법으로 제조한 정제의 용해 특성(즉, 유리 페놀 기준으로 화합물 A 400mg을 갖는 폴록사머-함유 정제)을 다음 방법으로 시험하였다: 단일 정제를 용해 매질로서 900mL의 0.025M 인산나트륨 완충액(pH = 6.8)을 포함하는 USP 유형 II 용해 용기에 가하였다. 매질의 온도를 37℃에서 조절하였다. 하나의 정제를 포함하는 바스켓 유형 싱커(sinker)를 용기의 바닥에 가라앉힌 후, 매질을 100rpm에서 10시간 동안 교반하였다. 각 샘플(1.0mL)을 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 및 10시간에서 매질로부터 제거하였다. 이후에, 각각의 샘플을 HPLC를 통해 분석하여 용액 중의 화합물 A의 농도를 측정하였다. 화합물 A의 칼륨 염을 참조 표준으로서 사용하고, 0.9211의 전환율 인자를 사용하여 유리 페놀 형태의 면에서 결과를 수득하였다. 5개의 추가 정제의 용해 특성을 당해 과정을 이용하여 후속적으로 측정하였다. 도 3은 용해 시간에 대한 용해된 화합물 A의 평균 비율의 도시를 결과로서 나타낸다.

HPLC: 컬럼 = Merck KGaA Chromolith Performance RP-18e(100 x 4.6mm); 이동 상 = 38:62(v:v)의 ACN: 0.01M K 인산염(pH = 3.0); 유동 속도 = 5.0mL/분; 컬럼 온도 = 40℃; 주입 용적 = 10㎕; 검출 파장 = 303nm; 진행 시간 = 1분.

실시예 6의 부분 B에 기술된 방법으로 제조한 정제(즉, 유리 페놀 기준으로 화합물 A 100mg을 갖는 락토즈-함유 정제)의 용해 특성을 다음 방법으로 측정하였다: 단일 정제를 용해 매질로서 900mL의 0.025M 인산나트륨 완충액(pH = 6.8)/0.5% SDS를 포함하는 USP 유형 II 용해 용기에 가하였다. 매질의 온도는 37℃로 조절하였다. 하나의 정제를 용기의 바닥에 가라앉힌 후, 매질을 75rpm에서 60분 동안 교반하였다. 샘플(5.0mL)을 10, 15, 20, 30 및 60분에서 매질로부터 제거하였다. 각각의 샘플을 이후에 HPLC를 통해 분석하여 용액 중의 화합물 A의 농도를 측정하였다. 화합물 A의 칼륨 염을 참조 표준으로 사용하여, 0.9211의 전환율 인자를 사용하여 유리 페놀 형태에 대한 결과를 수득하였다. 5개의 추가 정제의 용해 특성을 당해 과정을 사용하여 후속적으로 측정하였다. 도 4는 용해 시간에 대한 용해된 화합물 A의 도시를 결과로서 나타낸다.

HPLC: 컬럼 = Waters Atlantis dC₁₈(150 x 4.6mm, 5㎛); 이동 상 = 45:55(v:v)의 ACN: 0.01M K 인산염(pH = 3.0); 유동 속도 = 1.5mL/분; 컬럼 온도 = 40℃; 주사 용적 = 40㎕; 검출 파장 = 303nm; 진행 시간 = 5분.

실시예 5에서 기술한 방법으로 제조한 정제(즉, 유리 페놀 기준으로 400mg의 화합물 A를 갖는 락토즈-함유 정제)의 용해 특성을, pH 6.8 완충된 매질이 SDS(용해를 보조할 수 있음)를 포함하지 않았고, 패들 회전 속도가 100RPM이었고, 용해 매질의 단지 1.0mL 샘플만이 당해 시점에서 제거되는 것을 제외하고는, 실시예 6의 정제에 대해서와 동일한 방법으로 측정하였다. 2개의 정제를 시험하고 크로몰리쓰 컬럼을 사용하는 방법으로 HPLC에 의해 시험하고 분석하였다.

실시예 3의 정제에 대한 용해율 프로필은 실시예 6의 정제에 비하여 더 낮은 약물 방출 속도를 나타내었다. 보다 특히, 실시예 3의 정제에 있어서, 화합물 A의 80% 용해율을 수득하기 위한 평균 시간은 2 내지 3시간인 반면, 실시예 6의 정제에 대하여 화합물 A의 80% 용해율을 위한 평균 시간은 약 20분이었다. 실시예 5의 정제는, SDS가 매질에서 존재하지 않는 경우에도, 실시예 6 정제와 유사하게, 빠른 용해율 프로필(즉, 20분 미만에서 80+% 용해율 %)을 나타내었다.

상기한 명세서는 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리들을 교시하고 있지만, 본 발명의 실시는 다음 청구의 범위의 영역 내에 있는 모든 통상적인 변형, 적용 및/또는 수정을 포함한다.

Claims (33)

1. 유효량의 하기 화학식의 화합물 A의 염기 염과, 가용화제 및 겔화제를 포함하는 방출 속도 조절용 조성물을 포함하고, 이때 가용화제가 폴록사머이고, 겔화제가 점도가 20℃에서 2900cps 이상인 2중량% 수용액을 생성하는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈인, 고체 투여형으로서의 경구 투여용 약제학적 제형.

   화학식 A

   
2. 제1항에 있어서, 화합물 A의 염기 염이 화합물 A의 칼륨 염인, 제형.
3. 제2항에 있어서, 수용성 충전제를 추가로 포함하고, 이때 수용성 충전제가 락토즈인, 제형.
4. 제3항에 있어서,

   화합물 A의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 25 내지 75중량%의 범위의 양으로 사용되고,

   폴록사머가 10 내지 20중량%의 범위의 양으로 사용되고,

   하이드록시프로필메틸셀룰로즈가 3 내지 9중량% 범위의 양으로 사용되고,

   락토즈가 3 내지 9중량%의 범위의 양으로 사용되는, 제형.
5. 제4항에 있어서,

   폴록사머가 50 내지 150㎛의 범위의 평균입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407이고,

   하이드록시프로필메틸셀룰로즈가 HPMC K4M이며,

   락토즈가 수화 분무 건조된 락토즈인, 제형.
6. 제5항에 있어서, 화합물 A의 칼륨 염이 5.9, 12.5, 20.0, 20.6 및 25.6°에서 2θ 값을 포함하는 구리 K_α 방사선를 사용하여 수득한 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는 화합물 A의 형태 1 결정성 칼륨 염인, 제형.
7. 제3항에 있어서,

   희석제 및 윤활제를 추가로 포함하고, 이때 희석제가 미세결정성 셀룰로즈, 또는 미세결정성 셀룰로즈와 인산칼슘이고, 윤활제가 금속 스테아레이트 및 금속 스테아릴 푸마레이트인, 제형.
8. 제7항에 있어서,

   화합물 A의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 40 내지 60중량%의 범위의 양으로 사용되고;

   폴록사머가 10 내지 20중량%의 범위의 양으로 사용되고;

   하이드록시프로필메틸셀룰로즈가 3 내지 9중량% 범위의 양으로 사용되고;

   락토즈가 3 내지 9중량% 범위의 양으로 사용되고;

   미세결정성 셀룰로즈가 5 내지 30중량%의 범위의 양으로 사용되고;

   인산칼슘이 0 내지 15중량%의 범위의 양으로 사용되고;

   금속 스테아레이트 및 금속 스테아릴 푸마레이트가 각각 독립적으로 1 내지 3중량%의 범위의 양으로 사용되고;

   화합물 A의 칼륨 염이 5.9, 12.5, 20.0, 20.6 및 25.6°에서 2θ 값을 포함하는 구리 K_α 방사선를 사용하여 수득한 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는 화합물 A의 형태 1 결정성 칼륨 염이고;

   폴록사머가 50 내지 150㎛의 범위의 평균입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407이고;

   하이드록시프로필메틸셀룰로즈가 HPMC K4M이며;

   락토즈가 수화 분무 건조된 락토즈이고;

   미세결정성 셀룰로즈가 AVICEL PH-102이고;

   인산칼슘이 이염기성 인산칼슘이고;

   금속 스테아레이트가 스테아르산 마그네슘이며;

   금속 스테아릴 푸마레이트가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 제형.
9. 제2항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 A의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 100mg 내지 600mg의 범위의 양으로 사용되는 제형.
10. 제9항에 있어서, 정제로 타정되거나 캡슐화되는 제형.
11. (A) 하기 화학식의 화합물 A의 칼륨 염, 가용화제, 겔화제, 수용성 충전제, 제1 희석제, 제2 희석제, 제1 윤활제의 제1 분획 및 제2 윤활제의 혼합물을 블렌딩하고,

    (B) 블렌딩된 혼합물을 체질한 다음, 체질된 혼합물을 추가로 블렌딩하고,

    (C) 체질되고 블렌딩된 혼합물을 롤링시켜 압축물을 형성시킨 다음, 수득된 압축물의 크기를 조절하여 과립을 형성시키고,

    (D) 과립을 제1 윤활제의 나머지 분획과 블렌딩하며,

    (E) 단계 (D)의 윤활된 과립을 타정하여 정제를 수득함을 포함하는, 유효량의 화합물 A의 칼륨 염, 가용화제, 겔화제, 수용성 충전제, 제1 희석제, 제2 희석제, 제1 윤활제 및 제2 윤활제를 포함하고, 가용화제가 폴록사머이고, 겔화제가 점도가 20℃에서 2900cps 이상인 2중량% 수용액을 생성하는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈이고, 수용성 충전제가 락토즈이고, 제1 희석제가 미세결정성 셀룰로즈이고, 제2 희석제가 인산칼륨이고, 제1 윤활제가 금속 스테아레이트이고, 제2 윤활제가 금속 스테아릴 푸마레이트인, 타정된 정제 약제학적 제형의 제조방법.

    화학식 A

    
12. 삭제
13. 제11항에 있어서,

    화합물 A의 칼륨 염이 유리 페놀 기준으로 40 내지 60중량%의 범위의 양으로 사용되고,

    폴록사머가 10 내지 20중량% 범위의 양으로 사용되고,

    하이드록시프로필메틸셀룰로즈가 3 내지 9중량% 범위의 양으로 사용되고,

    락토즈가 3 내지 9중량% 범위의 양으로 사용되고,

    미세결정성 셀룰로즈 및 인산칼슘이 각각 독립적으로 5 내지 25중량%의 범위의 양으로 사용되며,

    금속 스테아레이트 및 금속 스테아릴 푸마레이트가 각각 독립적으로 1 내지 3중량%의 범위의 양으로 사용되고;

    폴록사머가 50 내지 150㎛의 범위의 평균입자 크기로 분쇄된 폴록사머 407이고,

    하이드록시프로필메틸셀룰로즈가 HPMC K4M이며,

    락토즈가 수화 분무 건조된 락토즈이고,

    미세결정성 셀룰로즈가 AVICEL PH-102이고,

    인산칼슘이 이염기성 인산칼슘이고,

    금속 스테아레이트가 스테아르산 마그네슘이며,

    금속 스테아릴 푸마레이트가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 방법.
14. 제13항에 있어서, (F) 타정된 정제를 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜 및 마크로골/폴리에틸렌 글리콜(PEG) 3350-계 중합체(Opadry II HP)로 피복하여, 피복물이 타정된 정제의 2 내지 4중량%인 피복된 정제를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
15. 삭제
16. 삭제
17. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 인테그라제의 억제, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방, 또는 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료, 예방, 또는 발병 지연용 약제의 제조에 사용하기 위한 약제학적 제형.
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제
28. 삭제
29. 삭제
30. 삭제
31. 삭제
32. 삭제
33. 삭제

Images