KR20210035235A - 경구 투여될 수 있고 변형된 방출을 갖는 제약학적 투여 형태 - Google Patents

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KR20210035235A KR1020217004994A KR20217004994A KR20210035235A KR 20210035235 A KR20210035235 A KR 20210035235A KR 1020217004994 A KR1020217004994 A KR 1020217004994A KR 20217004994 A KR20217004994 A KR 20217004994A KR 20210035235 A KR20210035235 A KR 20210035235A
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Abstract

본 발명은 경구로 투여될 수 있고, 변형된 방출을 가지며, 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-페닐-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트를 함유하는 제약학적 투여 형태 및 상기 투여 형태의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심장, 신장, 폐 및 안과 장애, 중추 신경계의 장애, 섬유성 및 염증성 장애 및 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

경구 투여될 수 있고 변형된 방출을 갖는 제약학적 투여 형태
본 발명은 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트를 포함하는 경구 투여가능한 변형-방출 제약학적 투여 형태 및 상기 투여 형태의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심장, 신장, 폐 및 안과 장애, 중추 신경계의 장애, 섬유성 및 염증성 장애 및 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
WO 2012/139888은 하기 화학식 (I)의 화합물 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로판산:
Figure pct00001
및 실시예 22에서 그의 제법을 개시한다. 화학식 (I)의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제로서 작용한다. 상기 문헌은 또한 기재된 화학적 화합물이 일반적으로 정제, 경구 투여가능한 현탁액 및 경구 투여가능한 용액으로 전환될 수 있음을 개시한다. 이들 제약학적 투여 형태는 속방성 제약 조성물만을 나타낸다.
장기간에 걸친 치료가 필요한 질환의 경우에 또는 질환의 장기간 예방을 위해서는, 의약의 섭취 빈도를 가능한 한 낮게 유지하는 것이 바람직하다. 이는 환자에게 더욱 편리할 뿐만 아니라, 불규칙한 섭취의 단점을 감소시킴으로써 치료의 신뢰도를 증가시킨다. 예를 들어 1일 2회에서 1일 1회 투여로 바람직한 섭취 빈도에서의 감소는 투여 형태로부터 활성 성분의 변형된 방출에 의해 치료적으로 유효한 혈장 수준을 연장시킴으로써 달성될 수 있다.
더욱이, 활성 성분의 변형된 방출을 갖는 투여 형태의 섭취 후에, 혈장 수준 시간 곡선을 평탄화시킴으로써 부작용을 예방할 수 있다. 피크-저점 비를 감소시킴으로써, 즉, 속방성 제약 형태의 투여 후에 빈번히 관찰되는 높은 혈장 활성 성분 농도를 피함으로써, 농도 피크와 관련이 있는 원치않는 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다. 따라서, 이러한 변형-방출 약물 형태를 개발해야 한다. 여기서, 삼투성 방출 시스템은 가변적인 미리 정의된 시간 기간에 걸쳐 활성 성분의 균일하고 지속적이며 완전한 방출에 필요한 프로파일을 보장하도록 선택되었다. 다른 지연-방출 투여 시스템과 비교하여, 삼투성 방출 시스템은, 예를 들어, 방출 프로파일이 쉘의 두께 조정에 의해 유연하게 조정될 수 있다는 것을 특징으로 한다 (Kaushal, A.M., Garg, S. An Update on Osmotic Drug Delivery Patents. Pharmaceutical Technology. 2003.13(1):8-97).
삼투성 방출 시스템은 위장 치료 시스템 (GITS) 또는 경구 삼투성 시스템 (OROS)으로도 지칭된다. 활성 성분의 지속적이고 균일한 방출은 삼투압에 의해 제어된다.
삼투성 방출 시스템은 단일-챔버 시스템 (기본 삼투성 펌프) 및 2-챔버 시스템 (푸쉬-풀 시스템)으로 구분될 수 있다.
단일-챔버 시스템에서는, 1종 이상의 삼투 활성 물질을 활성 성분과 혼합하고 압축한다. 이들 코어는 적어도 1개의 오리피스를 갖는 반투과성 막으로 둘러싸인다. 하기에서 쉘로 지칭되는 이 반투과성 막은 코어의 성분에 대해서는 불투과성이지만, 삼투에 의해 외부로부터 물의 진입은 가능하게 한다. 이어서, 침투한 물은 생성된 삼투압을 통해 쉘의 1개 이상의 오리피스로부터 용해되거나 또는 현탁된 형태로 활성 성분을 방출시킨다. 전체 활성 성분 방출 및 방출 속도는 실질적으로 쉘의 두께 및 다공성, 코어의 조성, 및 오리피스의 개수 및 크기를 통해 제어될 수 있다.
2-챔버 시스템에서는, 1개의 챔버는 활성 성분을 포함하고, 다른 챔버는 삼투 활성 물질을 포함한다. 2개의 챔버는 가요성 분리 벽에 의해 분리될 수 있다. 이 코어는 마찬가지로 활성 성분을 함유하는 챔버 측에 적어도 1개의 오리피스를 갖는 쉘에 의해 둘러싸인다.
삼투성 방출 시스템의 이점, 제형 측면, 사용 형태, 및 제조 방법에 대한 정보는 무엇보다도 하기 공보에 기재되어 있다:
Figure pct00002
Kaushal, A.M., Garg, S.: "An Update on Osmotic Drug Delivery Patents", Pharmaceutical Technology 2003, 13, 8-97.
Figure pct00003
Kumar, P. and Mishra, B.: "An Overview of Recent Patents on Oral Osmotic Drug Delivery Systems", Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 2007, 1, 236-255.
Figure pct00004
Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S.: "Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708.
Figure pct00005
Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S.: "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release 2002, 79, 7-27.
Figure pct00006
Sareen. R., Jain, N., Kumar, D.: "An Insight to Osmotic Drug Delivery", Current Drug Delivery 2012, 9, 285-296.
Figure pct00007
Malaterre, V., Ogorka, J., Loggia, N., Gurny, R.: "Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2009, 73, 311-323.
Figure pct00008
US 4,327,725
Figure pct00009
US 4,765,989
Figure pct00010
US 20030161882
Figure pct00011
EP-A 1024793
본 발명의 맥락에서, 화학식 (I)의 화합물은 지속적이고 균일한 방출을 달성하기 위해 삼투성 방출 시스템의 형태로 제형화되어야 한다.
일반적으로 사용되는 친수성 팽윤성 중합체는 특히 2-챔버 시스템의 경우에 폴리에틸렌 옥시드 (WO 2006/072367)이다. 예상치 못하게도, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방식으로는 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드를 갖는 삼투성 방출 시스템의 형태로 제형화될 수 없다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 삼투성 방출 시스템의 제조 공정에서, 과립화 동안에 용융 현상이 발생하였다. 그로 인한 비효율적인 제조 공정은 제약 생성물의 요건 및 사양을 충족시키지 않는 투여 형태를 생산하였다.
화학식 (I)의 화합물 및 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드를 사용할 때, 롤러를 사용하는 건식 과립화 동안에 수득된 과립의 일부에서 점조도 변화가 관찰되었다. 과립의 성분들이 서로 융합되어, 응고된 용융물과 유사한 경질 플라스틱-유사 물질이 생성되었으며, 이는 추가의 가공에 적합하지 않았다. 계획된 제조 공정을 포기해야 했다. 응고된 용융물은 힘, 물질 및 시간을 크게 소모하여야만 그레이팅 및 체질에 의해 분쇄될 수 있었고, 이는 제조 공정을 비효율적으로 만들었고, 생성물의 재현가능한 제약학적 품질과 관련하여 신뢰할 수 없게 만들었다.
소모가 많은 체질된 활성 성분-포함 롤러 과립의 추가의 가공 동안, 정제를 압축하는 동안에 추가의 불리한 효과가 있었다. 공급 깔때기에서 조기에 "브릿지 형성"이 관찰되었고, 이는 곡물의 거친 표면으로 인해 곡물이 서로 붙게 되었음을 의미한다. 따라서, 압축할 준비된 된 혼합물을 추가로 교반하지 않고는 유동시킬 수가 없었다. 따라서, 압축할 준비가 된 혼합물로서 과립을 연속적으로 정제화하는 것이 불가능하였다. 여기서도, 제조 공정을 포기해야 했다. 정제화 기계의 기계 부품, 예컨대 펀치, 형판 및 회전 테이블은 압축을 위한 활성 성분-포함 혼합물의 유의한 부착을 나타내었다. 수득된 몇몇 정제는, 정제화 프레스로부터 배출 시 또는 가공 동안에 정제의 보다 높은 또는 낮은 부분이 주요 부분으로부터 부분적으로 또는 완전히 수평으로 분리되어 캡을 형성하는 캡핑 경향을 나타내었다. 이러한 정제는 허용가능한 제약학적 품질의 요건을 충족시키지 않고, 더 이상 사용에 적합하지 않다.
과립화 이전에 활성 성분-포함 분말 혼합물의, 체질 이전에 플라스틱-유사 물질의, 분쇄 및 체질 이후에 플라스틱-유사 물질의, 및 분쇄 체 상의 잔류물의 다양한 샘플을 취하여 분석하였을 때, 화학식 (I)의 화합물의 함량에서 유의한 변동이 관찰되었다. 과립화 이전의 활성 성분-포함 분말 혼합물에서 명시된 활성 성분 함량을 100%으로 하여 시작하였을 때, 샘플은 명시된 활성 성분 함량을 기준으로 하여 107% 내지 120%의 함량 값을 나타내었다. 지속적으로 상승된 함량 값은 아마도 제조하는 동안에 롤러 과립 중 일부만이 용융하여 화학식 (I)의 화합물이 불균질한 형태로 존재한다는 사실 때문일 것이다. 활성 성분 함량에서 이러한 편차를 갖는 제약학적 투여 형태는 허용불가능하고, 추가의 개발에서 사용될 수 없다. 분말 혼합물의 측정된 함량 변동이 그로부터 제조된 정제의 함량 변동을 또한 유도하고, 따라서 이들 정제가 약전의 요건, 예를 들어 함량의 균일성에 상응하지 않는다고 가정되어야 한다 (Ph. Eur. Edition 9; 2.9.40 "Uniformity of Dosage Units").
놀랍게도, 하기 화학식 (I)의 화합물을 이 화합물의 나트륨 염, 즉, 하기 화학식 (II)의 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트로 교체함으로써
Figure pct00012
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 삼투성 방출 시스템에 대해 기재된 불리한 특성을 갖지 않고, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 삼투성 방출 시스템에 대해 기재된 제조 동안에 직면하는 단점을 갖지 않는 삼투성 방출 시스템을 수득하는 것이 가능하였다. 화학식 (II)의 화합물을 사용하였을 때, 개별 공정 단계 동안에 용융 현상 또는 다른 불리한 관찰이 없었다. 제조 공정은 임의의 계획되지 않은 중단 없이 완료될 수 있었다. 함량 결정은 명시된 활성 성분 함량과 관련된 사양에 부합하는 결과를 제공한다.
화학식 (II)의 화합물 및 폴리에틸렌 옥시드의 혼합물과 비교하여 화학식 (I)의 화합물 및 폴리에틸렌 옥시드의 혼합물의 상이한 거동은 해당 물질 그 자체에 대해 또는 1:1 비의 분쇄물 (2원 혼합물)에 대해 DSC (시차 주사 열량측정) 온도기록도를 측정함으로써 추가로 입증될 수 있다. 온도기록도에서 관찰될 수 있는 변화는 분말 혼합물의 가공성에 대한 지표이다. 동등한 양의 화학식 (I)의 화합물 및 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 분쇄물은 화학식 (I)의 화합물에 대해 할당될 수 있는 용융 피크를 나타내지 않는다 (도 1). 활성 화합물의 용융 피크의 소멸, 친수성 팽윤성 중합체의 용융 피크의 확장, 및 초기 용융 개시는 언급된 가공성 결함과 상관관계가 있다. 따라서, 용융 과정이 심지어 50℃ 내지 60℃의 온도에서 시작한다. 이들 온도는 삼투성 방출 시스템의 제조 동안에 발생할 수 있고, 기재된 용융 현상을 유발할 수 있다. 동등한 양의 화학식 (II)의 화합물 및 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 분쇄물은 폴리에틸렌 옥시드의 용융 피크 외에도, 화학식 (II)의 화합물에 대해 할당될 수 있는 추가의 용융 피크를 나타낸다 (도 2). 화학식 (II)의 화합물의 용융 범위는 분쇄물에서 감소되지만; 이는 삼투성 방출 시스템의 제조 동안에 도달하지 않는 온도 범위이다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 화합물과 대조적으로, 화학식 (II)의 화합물은 폴리에틸렌 옥시드의 용융 온도를 강하시키지 않는다. 따라서, 이 조합물에서는, 용융 현상이 관찰되지 않는다. 마찬가지로, 화학식 (II)의 화합물과 크산탄, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (콜리돈(Kollidon) VA 64), 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC LM), 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 공중합체 (유드라짓(Eudragit) L100, 유드라짓 RL PO)의 1:1 비의 분쇄물은 보다 높은 온도 범위에 위치하는 화학식 (II)의 화합물의 용융 피크를 나타낸다 (도 3 내지 도 8). 이들 중합체가 무정형이기 때문에, 중합체에 대해 할당될 수 있는 용융 피크는 측정된 범위에서 관찰되지 않는다. 화학식 (II)의 화합물 및 폴리아크릴산의 분쇄물의 온도기록도는 화학식 (II)의 화합물에 대해 할당될 수 있는 용융 피크를 나타내지 않는다 (도 9). 이는 그 자체로, 폴리아크릴산의 유리 전이 온도에 도달한 후에, 온도가 증가함에 따라 화학식 (II)의 화합물이 용해된다는 것을 시사한다. 유리 전이 온도가 약 106℃이기 때문에, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리아크릴산을 갖는 삼투성 방출 시스템의 제조 동안에는 용융 현상이 예상되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물의 수많은 다른 제약상 허용가능한 염을 생성하기 위한 노력이 있었다. 이들은 화학식 (I)의 화합물의 칼륨, 콜린, 중탄산염, 탄산나트륨, (디에틸아미노)에탄올, L-리신, 트리스, N-메틸-D-글루카민, L-아르기닌, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨 염을 포함한다. 약물 형태를 개발할 때, 활성 성분이 정의된 결정질 형태로 재현가능하게 단리될 수 있다는 것은 중요한 요건이다. 무정형 형태는 제약학적 투여 형태의 낮은 열역학적 안정성 및 그의 제형화에 대한 불리한 특성, 예를 들어 불량한 미분화성, 접착성 또는 불량한 정제화성을 빈번히 갖기 때문에, 이들은 제약학적 투여 형태의 제조에 부적합하다. 추가로, 활성 성분의 결정질 형태는 재현가능한 생체이용률을 가져야 하며, 전환 및 재결정화가 일어나지 않도록 미분화 공정 동안에 안정하게 유지되어야 한다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염만이 결정질 형태로 수득될 수 있고, 화학식 (II)의 화합물의 나트륨 염의 결정질 형태가 기재된 유리한 특성을 갖는다는 것이 발견되었다. 이후, 이 결정질 형태는 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물로 지칭된다.
시험한 화학식 (I)의 화합물의 모든 다른 염은 결정질 형태로 수득될 수 없었고, 결과적으로 화학식 (II)의 화합물이 삼투성 방출 시스템의 제조를 위해 바람직하게 사용되었다.
본 발명은 장치 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법 (USP 39; 챕터 <711> 용해) 및 챕터 "방출 특성"의 설명에 따라 측정 시, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 2 내지 24시간에 걸쳐, 바람직하게는 4 내지 20시간에 걸쳐 방출되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (II)의 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트를 포함하는 고체의 경구 투여가능한 변형-방출 제약학적 투여 형태를 제공한다.
2-챔버 시스템 (푸쉬-풀 시스템) 및 단일-챔버 시스템 (기본 삼투성 펌프) 둘 다가 화학식 (II)의 화합물을 삼투성 방출 시스템 형태로 제형화하는데 적합하다. 2-챔버 시스템 및 단일-챔버 시스템 둘 다가 쉘로 코팅된 코어 및 임의적으로 코팅으로 이루어진다. 삼투성 방출 시스템에서, 화학식 (II)의 화합물은 결정질 또는 무정형 형태, 또는 결정질 및 무정형 부분의 혼합물로서 존재할 수 있다. 삼투성 방출 시스템에서, 화학식 (II)의 화합물은 바람직하게는 결정질 형태로 존재한다. 삼투성 방출 시스템에서, 화학식 (II)의 화합물은 바람직하게는 미분화된 형태로 존재한다.
본 발명은 제약학적 투여 형태가 삼투성 방출 시스템을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (II)의 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트를 포함하는, 고체의 경구 투여가능한 변형-방출 제약학적 투여 형태를 추가로 제공한다.
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본 발명은 제약학적 투여 형태가 삼투성 단일-챔버 시스템을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 고체의 경구 투여가능한 변형-방출 제약학적 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 제약학적 투여 형태가 삼투성 2-챔버 시스템을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 고체의 경구 투여가능한 변형-방출 제약학적 투여 형태를 제공한다.
한 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 화학식 (II)의 화합물 및 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 화학식 (II)의 화합물, 및 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 화학식 (II)의 화합물, 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드 및 크산탄으로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 추가의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 화학식 (II)의 화합물, 친수성 팽윤성 중합체 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 추가의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 0.5 중량% 내지 50 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 40 중량% 내지 99.5 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 1 중량% 내지 40 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 50 중량% 내지 99 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 2 중량% 내지 20 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 60 중량% 내지 90 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 2 중량% 내지 10 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 70 중량% 내지 85 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 하기를 포함한다:
ㆍ 0.5 중량% 내지 50 중량%의 화학식 (II)의 화합물,
ㆍ 10 중량% 내지 50 중량%의 크산탄,
ㆍ 5 중량% 내지 40 중량%의 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체,
임의적으로 적어도 1종의 추가의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 추가의 제약상 통상적인 보조제, 및 임의적으로 삼투 활성 첨가제.
중량 백분율은 각각의 경우에 코어의 총 질량을 기준으로 한다.
바람직하게는, 삼투성 단일-챔버 시스템은 코어의 필수 성분 중 하나로서 친수성 수팽윤성 중합체 크산탄을 포함한다. 이는 예를 들어 상표명 로디겔(Rhodigel)® (로디아(Rhodia)에 의해 생산됨) 또는 "크산탄 에프엔 레벤스미텔콸리타트 노멀(Xanthan FN Lebensmittelqualitaet normal)" (융분츠라우어 라덴부르크 게엠베하(Jungbunzlauer Ladenburg GmbH)에 의해 생산됨) 하에 상업적으로 입수가능한 음이온성 헤테로폴리사카라이드이다. 이는 코어 성분의 총 질량을 기준으로 하여 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 25 내지 40 중량%의 양으로 존재한다.
코어의 추가의 필수 성분은 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체이다. 이 공중합체는 그 자체로 공지되어 있고, 임의의 원하는 단량체 혼합비로 생성될 수 있다. 예를 들어, 바람직하게 사용되는 상업적으로 입수가능한 콜리돈® VA64 (BASF에 의해 생산됨)는 60:40 공중합체이다. 이는 일반적으로 광-산란 측정에 의해 결정 시 약 45000 내지 약 70000의 중량 평균 분자량을 갖는다. 코어에서 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체의 양은 코어 성분의 총 질량을 기준으로 하여 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%이다.
적절한 경우에 코어에 추가로 존재하는 친수성 팽윤성 중합체는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 폴리아크릴산 또는 이들의 염이다.
본 발명은 삼투성 방출 시스템의 제조 방법으로서, 코어의 성분들을 서로 혼합하고, 과립화하고, 정제화하고, 생성된 코어를 쉘로 코팅하고, 최종적으로 쉘에 화학식 (II)의 화합물의 배출에 적합한 1개 이상의 오리피스를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 삼투성 단일-챔버 시스템의 제조 방법으로서, 코어의 성분들을 서로 혼합하고, 임의적으로 습식 또는 건식 과립화에 적용하고, 이어서 정제화하고, 생성된 코어를 쉘로 코팅하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 활성 화합물 측에서, 쉘에 1개 이상의 오리피스를 제공한다. 대안적으로, 이 공정 단계에서 1개 이상의 오리피스의 도입은 생략될 수 있고, 초기에 코팅, 예를 들어 광 보호 코팅 및/또는 컬러 코팅이 적용될 수 있다. 이 경우에는, 하나 이상의 추가의 코팅에 의한 코팅을 수행한 후에만, 정제의 양측에 각각의 경우에 1개의 오리피스가 제공되며, 이는 각각의 경우에 외부에서 내부 코어로 도달하고, 즉, 코팅 및 쉘을 횡단하며, 화학식 (II)의 화합물의 배출에 적합하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 삼투성 단일-챔버 시스템을 제조할 때, 코어 성분들을 습식 과립화에 적용하고, 이는 이 공정 단계가 정제 코어의 구성성분의 더욱 양호한 습윤성을 초래하기 때문이며, 이로 인해 유입되는 위장액이 코어에 더 잘 침투하여, 종종 활성 성분이 더욱 신속하고 더욱 완전하게 방출된다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템의 코어는 2개의 층인 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어진다. 이러한 유형의 삼투성 2-챔버 시스템은 예를 들어 DE 3417113 C2, WO 2006/072367 또는 WO 2010/060564에 상세하게 기재되며, 그의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어진다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해서는 투과성이 아닌 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드이고, 삼투 층의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체는 5000 내지 8000 mPa·s의 점도 (1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드이다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 1 중량% 내지 50 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 20 중량% 내지 99 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 활성 성분 층은 1 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 30 중량%, 특히 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 30 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 99 중량%, 특히 바람직하게는 60 중량% 내지 98 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 1 중량% 내지 50 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 20 중량% 내지 99 중량%의 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 추가의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 1 중량% 내지 45 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 30 중량% 내지 99 중량%의 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 추가의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 1 중량% 내지 30 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 50 중량% 내지 99 중량%의 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 추가의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 2 중량% 내지 20 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 60 중량% 내지 98 중량%의 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 추가의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
중량 백분율은 각각의 경우에 활성 성분 층의 총 질량을 기준으로 한다.
40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 점도는 바람직하게는 적합한 브룩필드(Brookfield) 점도계 및 적합한 회전 속도를 갖는 적합한 스핀들을 사용하여; 특히 브룩필드 점도계 모델 RVT 및 50 rpm의 회전 속도를 갖는 스핀들 번호 1을 사용하여 또는 상응하는 조건 (스핀들, 회전 속도) 하에 유사한 모델을 사용하여 측정된다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 상기 기재된 활성 성분 층 중 하나 및 삼투 층으로 이루어지고, 삼투 층은 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 40 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 80 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 10 중량% 내지 60 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 50 중량%의 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
삼투 층에서 사용되는 친수성 팽윤성 중합체는 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드이다. 5000 내지 8000 mPa·s의 점도 (1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드가 특히 바람직하다.
5000 내지 8000 mPa·s의 점도 (1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 점도는 바람직하게는 적합한 브룩필드 점도계 및 적합한 회전 속도를 갖는 적합한 스핀들을 사용하여, 특히 브룩필드 점도계 모델 RVF 및 2 rpm의 회전 속도를 갖는 스핀들 번호 2를 사용하여 또는 상응하는 조건 (스핀들, 회전 속도) 하에 유사한 모델을 사용하여 측정된다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 0.5 중량% 내지 65 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 20 중량% 내지 99.5 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함하고, 삼투 층은 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산, 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 매우 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 40 중량% 내지 90 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체, 10 중량% 내지 60 중량%의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 1 중량% 내지 50 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 20 중량% 내지 99 중량%의 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함하고, 삼투 층은 40 중량% 내지 90 중량%의 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 5000 내지 8000 mPa·s의 점도 (1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 10 중량% 내지 60 중량%의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 활성 성분 층은 1 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 30 중량%, 특히 바람직하게는 2 중량% 내지 20 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 30 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 99 중량%, 특히 바람직하게는 60 중량% 내지 98 중량%의 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함하고, 삼투 층은 40 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 80 중량%의 5000 내지 8000 mPa·s의 점도 (1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 10 중량% 내지 60 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 50 중량%의 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 코어 및 쉘로 이루어지며, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어지고, 활성 성분 층은 2 중량% 내지 20 중량%의 화학식 (II)의 화합물, 60 중량% 내지 98 중량%의 40 내지 100 mPa·s의 점도 (5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함하고, 삼투 층은 50 중량% 내지 80 중량%의 5000 내지 8000 mPa·s의 점도 (1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 20 중량% 내지 50 중량%의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 상기 기재된 삼투성 방출 시스템 중 하나로 이루어지며, 여기서 쉘은 셀룰로스 아세테이트, 또는 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진다.
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 상기 기재된 삼투성 방출 시스템 중 하나이며, 여기서 화학식 (II)의 화합물 중 80%는 2시간 내지 24시간, 바람직하게는 4시간 내지 20시간, 특히 바람직하게는 5시간 내지 16시간 이후에 방출된다 (장치 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법 (USP 39; 챕터 <711> 용해) 및 챕터 "방출 특성"의 설명에 따라 측정됨).
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 상기 기재된 삼투성 방출 시스템 중 하나이며, 여기서 삼투성 방출 시스템은 함량의 균일성과 관련된 요건에 부합된다 (Ph. Eur. Edition 9; 2.9.40 "Uniformity of Dosage Units").
추가의 실시양태에서, 삼투성 방출 시스템은 상기 기재된 삼투성 방출 시스템 중 하나이며, 여기서 삼투성 방출 시스템 내에서 화학식 (II)의 화합물의 퍼센트에서의 표준 편차는 7% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 4% 미만이며, 이는 결정된 n=10 개별 함량으로부터 계산된다.
본 발명의 맥락에서, 친수성 팽윤성 중합체는 물을 흡수하여 팽창할 수 있는 것으로 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 모두 제약상 허용가능한 중합체 화합물이다. 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체를 사용하는 것이 바람직하다.
추가로, 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체를 사용하는 것이 바람직하고; 크산탄, 폴리에틸렌 옥시드 및 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
추가로, 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 콜리돈 VA 64, PVP 25, 유드라짓 L100, 유드라짓 RL PO, HPC LM 및 폴리아크릴산으로 이루어진 목록으로부터 선택된 또는 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄, 콜리돈 VA 64, PVP 25, 유드라짓 L100, 유드라짓 RL PO 및 HPC LM으로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체를 사용하는 것이 바람직하고; 폴리에틸렌 옥시드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
추가로, 폴리에틸렌 옥시드 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monograph "Macrogols, High Molecular Mass"; 점도 5000 내지 8000 mPa·s; 1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨; 폴리옥스(POLYOX)™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우(Dow)) 및 폴리에틸렌 옥시드 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monograph "Macrogols, High Molecular Mass"; 점도 40 내지 100 mPa·s; 5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨; 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)로 이루어진 목록으로부터 선택된 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 맥락에서, 친수성 팽윤성 중합체로서 적합한 전분 유도체는 옥수수, 밀, 쌀 및 감자 전분, 대체 전분, 예컨대 카르복시메틸 전분 및 그의 염, 히드록시에틸 전분 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 맥락에서, 친수성 팽윤성 중합체로서 적합한 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시메틸프로필셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸셀룰로스-나트륨 (Na-CMC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC) 또는 이들의 혼합물이다.
언급된 친수성 팽윤성 중합체는 그 자체로 또는 다른 친수성 팽윤성 중합체와 조합하여 사용할 수 있다.
대안적으로, 일부 친수성 팽윤성 중합체는 코어에서 제약상 허용가능한 보조제로서, 예를 들어 결합제 또는 붕해제로서 사용될 수 있다. 코어의 질량을 기준으로 하여 코어에서 이러한 물질의 비율이 10 퍼센트 이상인 경우, 이러한 물질은 본 발명의 맥락에서 친수성 팽윤성 중합체이다.
본 발명의 맥락에서 삼투 활성 첨가제는, 예를 들어, 제약 산업에서 사용하는데 허용가능한 모든 수용성 물질, 예를 들어 약전, "Hager" 및 "Remington Pharmaceutical Science" 또는 다른 문헌 (Sareen. R., Jain, N., Kumar, D., Current Drug Delivery, 9, (2012), 285-296)에서 언급된 수용성 보조제이다. 특히 무기 또는 유기 산의 수용성 염, 또는 물에서 높은 용해도를 갖는 비이온성 유기 물질, 예를 들어 탄수화물, 특히 당, 당 알콜 또는 아미노산을 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 삼투 활성 첨가제는 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘의 염화물, 황산염, 탄산염 및 중탄산염, 및 이들의 인산염, 수소 인산염 또는 이수소 인산염, 아세트산염, 숙신산염, 벤조산염, 시트르산염 또는 아스코르브산염으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 펜토스, 예컨대 아라비노스, 리보스 또는 크실로스, 헥소스, 예컨대 글루코스, 프럭토스, 갈락토스 또는 만노스, 디사카라이드, 예컨대 수크로스, 말토스 또는 락토스 또는 트리사카라이드, 예컨대 라피노스를 사용하는 것이 가능하다. 수용성 아미노산은 글리신, 류신, 알라닌 또는 메티오닌을 포함한다. 염화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서 제약상 통상적인 보조제는, 예를 들어, 완충제, 예컨대 중탄산나트륨, 결합제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (콜리돈® VA64), 붕해제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 전분, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 유동 조절제, 예컨대 미분 실리카, EP-B-0277092 (p. 5, 라인 10-25)에 기재된 보호성 콜로이드, 예를 들어, EP-B-0277092 (p. 5, 라인 29-32)에 기재된 가소제, 예를 들어 EP-B-0277092 (p. 5, 라인 33-44)에 기재된 계면활성제, 예를 들어 EP-B-0277092 (p. 5, 라인 45-47)에 기재된 담체 물질, 및 또한 1종 이상의 착색 안료, 예를 들어 활성 성분 층과 삼투 층 사이의 구별을 위해 두 층 중 하나에 산화철이다. 적합한 보호성 콜로이드는, 예를 들어, 메틸화 셀룰로스 유도체, 예를 들어 약 27.0 내지 32.0%의 메톡시 함량 및 약 1.75 내지 2.1의 치환도를 갖는 메틸셀룰로스, 또는 약 16.0 - 30.0% 메톡시 및 4.0 - 32.0% 히드록시프로폭시 기의 함량을 갖는 메틸히드록시프로필셀룰로스이다. 적합한 가소제는, 예를 들어, 글리세롤, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트 또는 디에틸 세바케이트이다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 알킬 술페이트 유형의 음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실 술페이트, n-테트라데실 술페이트, n-헥사데실 술페이트 또는 n-옥타데실 술페이트, 알킬 에테르 술페이트, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 술페이트, n-테트라데실옥시에틸 술페이트, n-헥사데실옥시에틸 술페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸 술페이트 또는 알칸술포네이트, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데칸술포네이트, n-테트라데칸술포네이트, n-헥사데칸술포네이트 또는 n-옥타데칸술포네이트이다. 적합한 계면활성제는 추가로 지방산 폴리히드록시알콜 에스테르 유형의 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, -올레에이트, -스테아레이트 또는 -팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 지방산 폴리히드록시알콜 에스테르의 폴리옥시에틸렌 부가물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, -올레에이트, -스테아레이트, -팔미테이트, 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 특히 플루로닉스(Pluronics)® (BWC) 또는 신페로닉(Synperonic)® (ICI) 유형의 에틸렌 옥시드 프로필렌 옥시드 블록 중합체이다. 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 또는 셀룰로스이다.
단일-챔버 시스템 및 2-챔버 시스템 둘 다에서, 삼투성 활성 성분 방출 시스템의 쉘은 코어의 성분에 대해서는 불투과성인 투수성 필름-형성 물질로 이루어진다. 이러한 쉘 물질은 원칙적으로 공지되어 있고, 예를 들어, EP1024793에 기재되어 있다. 예를 들어, 아실화 셀룰로스 유도체가 쉘 물질로서 사용하기에 적합하다.
아실화 셀룰로스 유도체 (셀룰로스 에스테르)는, 아세틸 기에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 또는 아세틸 기에 의해 일치환 내지 이치환되고 아세틸과는 상이한 추가의 아실 라디칼에 의해 치환된 셀룰로스, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸카르바메이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸카르바메이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 디메틸아미노아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸카르보네이트, 셀룰로스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸옥살레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸술포네이트, 셀룰로스 아세테이트 부틸술포네이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 디에틸아미노아세테이트, 셀룰로스 아세테이토아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 라우레이트, 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔술포네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 및 셀룰로스 에테르의 군으로부터의 쉘 물질, 예컨대 에틸셀룰로스 또는 다른 셀룰로스 아세테이트 유도체 및 또한 한천 아세테이트 및 아밀로스 아세테이트이다.
쉘에 적합한 물질은 또한 에틸 셀룰로스 및 중합체성 에폭시드, 알킬렌 옥시드와 알킬글리시딜 에테르의 공중합체, 폴리글리콜 및 폴리락트산 유도체 및 이들의 다른 유도체이다. 추가로, 그 자체로 수불용성인 아크릴레이트의 혼합물 (예를 들어, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체)을 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명의 맥락에서, 쉘 물질로서 셀룰로스 아세테이트, 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
삼투성 약물 방출 시스템의 쉘을 제조하기 위해 사용되는 양 및 구성성분은 공지된 방식으로 위장액의 진입 속도에 영향을 미친다. 원칙적으로, 쉘 물질의 양이 증가할수록 위장액의 진입 속도는 감소한다.
필요한 경우에, 코팅, 예를 들어, 광-보호 및/또는 컬러 코팅을 쉘에 적용할 수 있다. 특히 적합한 물질은, 예를 들어, 적절한 경우에 적합한 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 조합된, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 중합체, 및 안료, 예를 들어, 이산화티타늄 또는 산화철이다. 예로서, 초기에 실온에서 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 3350을 물에 용해시키고, 교반하면서 혼합하여 수득되는 필름 코팅에 의해 코팅하는 것이 언급될 수 있다. 점차적으로, 활석, 이산화티타늄 및 산화철을 교반하면서 첨가한다. 예를 들어, 적합한 코팅 장치, 예를 들어 평탄한 코팅기를 사용하여 코팅 현탁액을 정제 코어에 적용할 수 있다. 대안적으로, 코팅 대신에, 당 코팅이 있을 수 있다. 일반적으로, 이러한 코팅은 수성 또는 유기 코팅 매질을 사용하여 적용된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 코팅은 또한 대안적인 공정, 예를 들어 용매-무함유 공정에 의해 적용된 쉘의 코팅을 추가로 포함한다.
사용된 코팅은 또한 마감 코팅일 수 있다. 이들은 보조제의 혼합물을 이미 포함하고, 물에 용해되고, 적용된다. 그 예로는 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알콜, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350), 이산화티타늄, 레드 산화철, 옐로우 산화철 및 폴리소르베이트 80 (트윈(Tween) 80)을 포함하는 오파드리(Opadry) II 85F230009 오렌지 (컬러콘(Colorcon) PVA-기재 마감 코팅)가 언급될 수 있다.
본 발명의 삼투성 약물 방출 시스템의 쉘은 활성 성분이 다른 코어 구성성분과 함께 천천히 배출되는 적어도 1개의 오리피스 또는 통로를 갖는다. 오리피스는 레이저 드릴링, 기계적 드릴링에 의해, 또는 예를 들어 펀칭에 의해 쉘에 도입된다. 1개 이상의 오리피스가 쉘에 존재할 수 있다. 오리피스의 크기 (직경)는 바람직하게는 0.2 내지 1.6 mm, 특히 바람직하게는 0.3 내지 1.2 mm이다. 오리피스의 성질 및 생성 방법은 그 자체로 공지되어 있고, 예를 들어 US 4063064, US 4088864, US 3916899 또는 EP-B-0277092에 기재되어 있다. 임의적으로 존재하는 코팅은 마찬가지로 1개 이상의 오리피스를 가질 수 있다.
기재된 실시양태에서 무기 또는 유기 산의 적어도 1종의 수용성 염, 특히 바람직하게는 염화나트륨이 삼투 활성 첨가제로서 사용하기에 바람직하다.
기재된 실시양태에서 결합제, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 유동 조절제, 예를 들어 미분 실리카, 및 착색 안료, 예를 들어 산화철이 제약상 통상적인 보조제로서 사용하기에 바람직하다.
삼투성 2-챔버 시스템을 제조하기 위해, 예를 들어, 활성 성분 층의 성분들을 혼합하고, 이들을 습식 또는 건식, 바람직하게는 건식 과립화에 적용하고, 삼투 층의 성분들을 혼합하고 과립화한 다음, 이중층 정제 프레스 상에서 이들 과립 세트 둘 다를 압축시켜, 이중층 정제를 제공하는 것이 가능하다. 이어서, 생성된 내부 코어를 쉘로 코팅한다. 쉘에, 활성 성분 측 상에, 1개 이상의 오리피스를 제공한다. 대안적으로, 이 공정 단계에서 1개 이상의 오리피스의 제공은 생략될 수 있다. 이 경우에는, 하나 이상의 코팅에 의한 코팅을 수행한 후에만, 정제의 양측에 각각의 경우에 외부에서 내부 코어로 연장된, 즉, 코팅 및 쉘을 가로질러 이어진 오리피스가 제공된다.
바람직하게는, 삼투성 2-챔버 시스템의 제조에서 활성 성분 층의 성분들 및 삼투 층의 성분들 둘 다가 특히 롤러 과립화에 의해 각각 과립화에 적용된다.
본 발명은 언급된 삼투성 방출 시스템의 제조 방법으로서, 코어의 성분들을 서로 혼합하고, 과립화하고, 정제화하고, 생성된 코어를 쉘로 코팅하고, 최종적으로 쉘에 화학식 (II)의 화합물의 배출에 적합한 1개 이상의 오리피스를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 언급된 삼투성 방출 시스템의 제조 방법으로서, 활성 성분 층의 성분들을 혼합하고 과립화하고, 삼투 층의 성분들을 혼합하고 과립화하고, 후속적으로 과립 세트 둘 다를 이중층 정제 프레스 상에서 압축하여 이중층 정제를 제공하고, 이어서, 생성된 코어를 쉘로 코팅하고, 쉘에, 활성 성분 측 상에, 1개 이상의 오리피스를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에 따라, 활성 성분의 물리화학적 특성 때문에, 활성 성분 층 및 삼투 층이 분리된, 예를 들어 그리고 바람직하게는 이중층 정제로서 제형화된 삼투성 2-챔버 시스템 (푸쉬-풀 시스템)이 바람직하다. 여기서, 삼투성 단일-챔버 시스템에 비한 이점은 장시간에 걸쳐 더욱 균일한 방출 속도, 및 또한 전신에 필요한 과량의 활성 성분을 감소시킬 가능성이다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트를 추가로 제공한다.
Figure pct00014
화합물의 X-선 회절도가 8.1, 22.3 및 22.6°에서 2 세타 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
화합물의 X-선 회절도가 8.1, 17.2, 18.8, 22.3 및 22.6°에서 2 세타 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
화합물의 X-선 회절도가 6.5, 8.1, 17.2, 18.8, 22.3, 22.6 및 25.5°에서 2 세타 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
화합물의 X-선 회절도가 6.5, 8.1, 16.4, 17.2, 18.0, 18.8, 19.4, 22.3, 22.6 및 25.5°에서 2 세타 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
화합물의 IR 스펙트럼이 3381, 1691 및 1565 cm-1에서 밴드 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
화합물의 IR 스펙트럼이 3381, 1691, 1565, 1524 및 1419 cm-1에서 밴드 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
화합물의 IR 스펙트럼이 3381, 3066, 1691, 1565, 1524, 1419 및 1101 cm-1에서 밴드 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
화합물의 IR 스펙트럼이 3381, 3066, 2975, 1691, 1565, 1524, 1419, 1135, 1101 및 817 cm-1에서 밴드 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물이 또한 제공된다.
결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 WO 2012/139888의 실시예 22에 개시되어 있다. 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 EP17204842.3 (WO 2019/105881로 공개됨)에 개시되어 있다. 무정형 형태의 화학식 (I)의 화합물 및 결정질 형태의 화학식의 화합물 둘 다가 하기 기재된 공정에서 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물을 제조하는데 동등하게 적합하다.
화학식 (I)의 화합물로부터 화학식 (II)의 화합물을 제조할 때, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (III)의 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2R,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로판산으로 에피머화하거나
Figure pct00015
또는 화학식 (II)의 화합물이 하기 화학식 (IV)의 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2R,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트로 에피머화하는 위험이 있다.
Figure pct00016
따라서, 예를 들어, 수성 나트륨 히드록시드 용액을 사용하여 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 동안에 또는 사용된 용매가 메탄올 또는 에탄올일 때 유의한 에피머화가 일어난다. 결과적으로, 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물과 관련된 양이 이러한 반응에서 생성되어, 원하는 화학식 (II)의 화합물의 수율이 감소된다. 따라서, 에피머화를 피해야 한다. 놀랍게도, 하기 기재된 제조 공정에서는 이러한 부작용이 거의 없었다.
결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 (I)의 화합물을 바람직하게는 보호성 기체 분위기 하에, 예를 들어 질소 분위기 하에 극성 비양성자성 용매에 용해시킨다. 극성 비양성자성 용매로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 또는 테트라히드로푸란 (THF)을 사용하는 것이 적합하고; 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다. 후속적으로 나트륨 히드록시드가 바람직하게는 고체 형태로 사용된다. 혼합물을 바람직하게는 수시간 동안 교반한다. 여과 후에, 수득된 고체를 극성 비양성자성 용매로 세척하고, 건조시킨다.
특히, 용매의 선택, 사용되는 나트륨 히드록시드의 양, 및 고체 형태의 나트륨 히드록시드의 사용은 합성 동안에 화학식 (I)의 화합물의 원치않는 에피머화를 감소시킨다.
특히, 비교적 다량의 (킬로그램 규모) 화학식 (II)의 화합물을 생성하는 경우에는, 고체 나트륨 히드록시드의 일부가 반응 동안에 전환되지 않고, 여과 후에 고체로 수득된채 남아 있을 가능성이 있다. 따라서, 대안적인 제조 공정 (제조 공정 2)을 개발하였다.
대안적인 제조 방법에서는, 화학식 (I)의 화합물을 바람직하게는 보호성 기체 분위기 하에, 예를 들어 질소 분위기 하에, 극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 바람직하게는 여과한다. 극성 비양성자성 용매로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 또는 테트라히드로푸란 (THF)을 사용하는 것이 적합하고; 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다. 용액을 냉각시키고, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃, 매우 특히 바람직하게는 0℃의 온도에서 적합한 극성 비양성자성 용매에 용해된 입체 요구성 나트륨 알콕시드, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 2-메틸부트-2-옥시드를 첨가한다. 입체 요구성 나트륨 알콕시드는 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 0.7 내지 1.0 몰 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰 당량 및 매우 특히 바람직하게는 0.98 몰 당량의 양으로 사용된다. 극성 비양성자성 용매로서, 예를 들어, 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 (THF)을 사용하는 것이 적합하고; THF를 사용하는 것이 바람직하다. 입체 요구성 나트륨 알콕시드를 첨가하는 동안에, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 시드 결정을 첨가할 수 있다. 이는 더욱 효율적인 침전 및 보다 높은 수율을 일으킨다. 시드 결정은 예를 들어 제조 공정 1에 의해 제조될 수 있다. 혼합물을 -20℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 5℃, 특히 바람직하게는 0℃에서, 바람직하게는 수시간 동안 교반한다. 여과 후에, 수득된 고체를 극성 비양성자성 용매로 세척하고 건조시킨다.
놀랍게도, 사용된 화학식 (I)의 화합물의 양에 대한 염기의 양은 에피머화 정도에 강한 영향을 미친다. 화학식 (I)의 화합물에 대해 0.7 내지 1.0 몰 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰 당량 및 특히 바람직하게는 0.98 몰 당량의 염기가 유리하다.
대안적으로, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물의 무정형 형태 또는 화학식 (II)의 화합물의 또 다른 변형 형태를 극성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 이소프로판올 또는 메탄올에 용해시키고, 후속적으로 결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 나트륨 히드록시드 또는 입체 요구성 나트륨 알콕시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기를 첨가하고, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
본 발명은 본 경우에 극성 비양성자성 용매에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 나트륨 히드록시드 또는 입체 요구성 나트륨 알콕시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기를 가지며, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
본 발명은 본 경우에 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 또는 테트라히드로푸란 (THF), 특히 바람직하게는 아세토니트릴에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 나트륨 히드록시드 또는 입체 요구성 나트륨 알콕시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기를 가지며, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
사용된 염기가 나트륨 히드록시드인 경우, 고체 형태의 나트륨 히드록시드를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 본 경우에 아세토니트릴에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 고체 형태의 나트륨 히드록시드를 갖고, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
염기는 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 0.7 내지 1.0 몰 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰 당량 및 매우 특히 바람직하게는 0.98 몰 당량의 양으로 사용된다.
입체 요구성 나트륨 알콕시드는, 화학적 구조가 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드보다 더욱 복잡한, 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 모든 적합한 나트륨 알콕시드를 포함한다. 바람직한 입체 요구성 나트륨 알콕시드는, 예를 들어, 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 2-메틸부트-2-옥시드이다.
본 발명은 입체 요구성 나트륨 알콕시드가 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 2-메틸부트-2-옥시드인 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
본 발명은 본 경우에 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 또는 테트라히드로푸란 (THF), 특히 바람직하게는 아세토니트릴에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 나트륨 히드록시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 나트륨 2-메틸부트-2-옥시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기를 가지며, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
본 발명은 본 경우에 아세토니트릴에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 나트륨 tert-부톡시드를 갖고, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
본 발명은 본 경우에 아세토니트릴에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 나트륨 2-메틸부트-2-옥시드를 갖고, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
염기는 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 0.7 내지 1.0 몰 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰 당량 및 매우 특히 바람직하게는 0.98 몰 당량의 양으로 사용된다.
본 발명은 본 경우에 아세토니트릴에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 나트륨 tert-부톡시드를 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 하여 0.7 내지 1.0 몰 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰 당량 및 매우 특히 바람직하게는 0.98 몰 당량의 양으로 갖고, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
본 발명은 본 경우에 아세토니트릴에 용해된 화학식 (I)의 화합물이 그에 첨가된 나트륨 2-메틸부트-2-옥시드를 화학식 (I)의 화합물을 기준으로 하여 0.7 내지 1.0 몰 당량, 특히 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰 당량 및 매우 특히 바람직하게는 0.98 몰 당량의 양으로 갖고, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법을 제공한다.
염기 첨가 및 후속적인 교반은 서로 독립적으로 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃, 매우 특히 바람직하게는 0℃의 온도에서 수행된다.
임의적으로, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 시드 결정을 반응 동안에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 가치있는 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 그러한 상태의 발달, 과정 또는 진행 및/또는 그러한 상태의 증상의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 억제, 퇴치 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어로 이해된다.
용어 "예방", "예방법" 및 "방지"는 본 발명의 맥락에서 동의어로 사용되며, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 그러한 상태의 발달 또는 진행 및/또는 그러한 상태의 증상에 걸리거나, 경험하거나, 앓거나 또는 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 완전할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 혈관 이완, 혈소판 응집 억제 및 혈압 저하를 야기하고, 이들은 또한 관상 혈류 및 미세순환을 증가시킨다. 이들 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적인 헴-비의존적 활성화 및 cGMP 수준의 세포내 상승에 의해 매개된다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증, 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH), 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 골 장애, 특히 골형성 부전증, 혈전색전성 장애, 근이영양증, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 섬유성 장애, 특히 전신 경화증, 특히 연령-관련 황반 변성, 염증성 장애, 및 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 심장, 심혈관 및 심폐 장애, 예를 들어 높은 혈압 (고혈압), 심부전, 관상 동맥 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 폐 동맥 고혈압 (PAH) 및 폐 고혈압 (PH)의 속발성 형태, 만성 혈전색전성 폐 고혈압 (CTEPH), 신장 고혈압, 말초 및 심장 혈관의 장애, 부정맥, 심방 및 심실 부정맥 및 손상된 전도성, 예를 들어 등급 I-III 방실 차단, 상심실성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 부정빈맥, 토르사르 드 포인트 빈맥, 심방 및 심실 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능부전 증후군, 실신, AV 결절 회귀성 빈맥, 볼프-파킨스-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심낭염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 복서 심근병증, 동맥류, 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스 쇼크의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일시적 및 허혈성 발작, 자간전증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 경련, 부종 형성, 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 또는 심부전-유도된 부종, 손상된 말초 관류, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심부전, 내피 기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염)의 치료 및/또는 예방을 위해, 및 또한 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경혈관 확장술 (PTA), 경피 경혈관 관상동맥 확장술 (PTCA), 심장 이식, 우회 수술, 및 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염) 이후의 재협착증, 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 LDL 및 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)의 예방을 위해, 및 발기 부전 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "폐 고혈압"은 그의 각각의 병인에 따라 다나 포인트(Dana Point) 분류에 따라 정의된 바와 같은 그의 원발성 및 속발성 하위-형태 둘 다를 포함한다 [D. Montana and G. Simonneau, in: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, pp. 197-206; M.M. Hoeper et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2009, 54 (1), p85-p96 참고]. 이들에는 특히 그룹 1 폐동맥 고혈압 (PAH)이 포함되며, 무엇보다도 특발성 및 가족성 형태 (각각 IPAH 및 FPAH), 급성 폐 고혈압, 특히 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI) 및 유아 호흡 곤란 증후군 (IRDS)이 포함된다. 더욱이, PAH는 또한 신생아의 지속적인 폐 고혈압 및 콜라겐증, 선천성 전신 폐 단락 병변, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 의약의 (예를 들어 식욕 억제제의) 섭취와 연관된, 유의한 정맥/모세혈관 성분을 갖는 장애, 예컨대 폐정맥 폐쇄 장애 및 폐 모세혈관종증과 연관된, 또는 다른 장애, 예컨대 갑상선 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔병, 유전성 모세혈관확장증, 헤모글로빈병증, 골수증식성 장애 및 비장적출과 연관된, 연관된 폐 동맥 고혈압 (APAH)을 포괄한다. 다나 포인트 분류의 그룹 2는 원인이 되는 좌심장 장애, 예컨대 심실, 심방 또는 판막 장애를 갖는 PH 환자를 포함한다. 그룹 3은 폐 장애, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간질성 폐 질환 (ILD), 폐 섬유증 (IPF), 및/또는 저산소혈증, 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병, 유전성 기형과 연관된 폐 고혈압의 형태를 포함한다. 그룹 4는 예를 들어 근위 및 원위 폐동맥 (CTEPH)의 혈전색전성 폐색 또는 비-혈전성 색전증 (예를 들어 종양 장애, 기생충, 이물질의 결과로서)의 경우에, 만성 혈전증 및/또는 색전증 장애를 갖는 PH 환자를 포함한다. 예컨대 유육종증, 조직구증 X 또는 림프관종증을 앓고 있는 환자에서 덜 흔한 형태의 폐 고혈압이 그룹 5에 요약되어 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "심부전"은 급성 및 만성 형태의 심부전 둘 다, 및 또한 그의 특정의 또는 관련 질환 유형, 예컨대 급성 비보상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 포괄적 부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 특발성 심근증, 선천성 심장 결함, 심장 판막 결함, 심장 판막 결함과 연관된 심부전, 승모판 협착증, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착증, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판막 협착증, 삼첨판막 기능부전, 폐동맥판막 협착증, 폐동맥판막 기능부전, 복합 심장 판막 결함, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 저장 장애 및 이완기 및 수축기 심부전, 감소된 박출률을 갖는 심부전 (HFrEF), 보존된 박출률을 갖는 심부전 (HFpEF)을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 맥락에서, 대사 장애는, 예를 들어, 글루코스 대사의 장애, 및 손상된 글루코스 대사와 연관된 장애 및 합병증이다. 글루코스 대사의 장애는, 예를 들어, 진성 당뇨병 (유형 1 또는 유형 2), 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 고혈당증, 저혈당증, 고인슐린혈증 또는 저인슐린혈증이다. 손상된 글루코스 대사와 연관된 장애는, 예를 들어, 미세혈관증 및 대혈관증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 지연된/손상된 창상 치유, 당뇨병성 족부, 조직 허혈, 사지의 궤양, 괴저, 대사 산독증, 케톤증, 이상지질혈증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 안정형 또는 불안정형 협심증, 심근병증, 심부전, 심장 부정맥, 혈관 재협착증, 말초 동맥 폐색 질환, 비만, 증후군 X, 손상된 지방 대사, 동맥경화증 또는 높은 혈압이다. 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 췌장의 세포 기능을 유지, 개선 및 복구하는데, 특히 췌장의 β 세포의 개수 및 크기를 유지, 개선 및 복구하는데 적합하다.
본 발명의 맥락에서, 대사 장애에는 또한 지방 대사의 장애, 예를 들어 손상된 지질 대사, 저지단백혈증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방과다, 비만, 동맥경화증 및 대사 증후군이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 대사 장애와 연관된 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 근육 또는 신경근육 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 표현 "근육 또는 신경근육 장애"는 근육 및/또는 신경계에 대한 그들의 직접적인 조절에 영향을 미치는 의학적 병태를 지칭한다. 이들은 후천적 또는 유전적 기원일 수 있다. 근육 또는 신경근육 장애는 특히 뒤센 근육 이영양증 (DMD), 베커 근육 이영양증 (BMD), 선천성 근육 이영양증, 미요시 근병증, 에머리-드레이푸스근육 이영양증, 안면 견갑 상완형 근육 이영양증, 팔다리 이음 근육 이영양증, 근긴장성 근육 이영양증, 눈인두 근육 이영양증, 중증 근무력증, 램버트-이튼 근무력 증후군 및 샤르코-마리-투스병이다.
추가로, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 청각 장애, 이명, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관증, 당뇨병성 망막병증, CREST 증후군, 홍반증, 조갑진균증 및 류마티스성 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 추가로 장기 또는 조직에 대한 허혈- 및/또는 재관류-관련 손상의 치료 및/또는 예방을 위해, 및 특히 수술적 개입을 위한 또는 이식 의약 분야에서 인간 또는 동물 기원의 장기, 장기 부분, 조직 또는 조직 부분을 위한 관류 및 보존 용액에 대한 첨가제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 신장 장애, 특히 신장 기능부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "신장 기능부전" 및 "신부전"은 그의 급성 및 만성 징후 (만성 신장 질환; CKD) 둘 다, 및 또한 기저 또는 관련 신장 장애, 예컨대 신장 저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세뇨관간질 질환, 신장병증 장애, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신장염, 면역학적 신장 장애, 예컨대 신장 이식 거부 및 면역복합체-유도된 신장 장애, 독성 물질에 의해 유도된 신장병증, 조영제에 의해 유도된 신장병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 신우신염, 신장 낭종, 신경화증, 고혈압성 신경화증, 및 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 물 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈중 농도, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 삼투압 또는 소변 부피, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 소동맥의 병변, 세뇨관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석 필요를 진단적 특징으로 할 수 있는 신장 증후군을 포함한다. 본 발명은 또한 신장 기능부전의 후유증, 예를 들어 고혈압, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 포함한다.
게다가, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 비뇨생식계의 장애, 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 비대증 (BPE), 방광 출구 폐색 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 간질성 방광염, 신경성 과민성 방광 (OAB), 실금, 예를 들어 혼합 요실금, 절박성 요실금, 스트레스성 요실금 또는 익류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반 통증, 발기 부전, 여성 성 기능장애, 질 위축증, 성교 동통 또는 위축성 질염의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 천식 장애, 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1 항트립신 결핍증 (AATD), 폐 섬유증, 폐 기종 (예를 들어, 담배 연기에 의해 유도된 폐 기종), 폐 정맥 고혈압, 간질성 폐 장애, 수면 무호흡증, 폐포 저환기 손상, 높은 고도에 대한 만성 노출, 신생아 폐 장애, 폐포 모세혈관 이형성증, 겸상 적혈구 빈혈, 손상된 응고, 만성 혈전색전증, 종양-연관된 폐 색전증, 결합 조직의 장애, 낭창, 주혈흡충병, 유육종증, 만성 기관지염, 모세혈관 폐 혈관종증; 조직구증 X, 림프관종증, 및 선증, 섬유화 종격염 및 낭성 섬유증 (CF)으로 인해 압축된 폐 혈관의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 기재된 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 또한 NO/cGMP 시스템의 교란을 특징으로 하는 중추 신경계에서의 질환을 제어하기 위한 활성 화합물 및 투여 형태이다. 이들은 특히 인지 장애, 예컨대 특히 상황/질환/증후군과 관련하여 발생하는 것들, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-연관 학습 및 기억 장애, 연령-연관 기억 상실, 치매, 혈관성 치매, 혼합 형태의 치매, 졸중 후에 발생하는 치매 (졸중 후 치매), 외상 후의 두개 외상, 일반 집중 장애, 학습 및 기억 문제가 있는 어린이의 집중 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 픽 증후군을 비롯한 전두엽의 퇴행을 가진 치매, 파킨슨병, 진행성 핵 마비, 피질기저핵 퇴행을 가진 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매를 가진 정신분열증 또는 코르사코프 정신병, 빈스방거 치매 (피질하 동맥경화성 뇌병증), 피질하 경색 및 백질뇌병증을 갖는 뇌의 상염색체-우성 동맥병증 (iCADASIL 또는 CADASIL 증후군), 무증상의 신경인지 손상 (ANI), 다발성 경화증 (MS) (예컨대 임상적 단독 증후군 (CIS), 재발-완화형 MS (RRMS), 원발성 진행성 MS (PPMS) 및 속발성 진행성 MS (SPMS), 다계통 위축증 (MSA), 파킨슨병, 파킨슨 플러스, 진행성 핵상 마비 (PSP, 스틸-리차드슨-올스제위스키 증후군), 주의력 결핍 증후군 (ADS) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHS) 후에 인지, 집중, 학습 또는 기억을 개선시키는데 적합하다. 이들은 또한 중추 신경계 장애, 예컨대 불안증, 긴장 및 우울증의 상태, CNS-관련된 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및/또는 예방에, 및 음식물, 자극제 및 중독성 물질의 섭취의 병리학적 장애의 제어에 적합하다. 이들은 또한 손상, 예를 들어 외상성 뇌 손상 (TBI), 예를 들어 뇌진탕 및 외상성 뇌병증 (CTE), 또는 비-외상성 졸중 (예컨대, 허혈성 졸중, 동맥류 또는 저산소증), 뇌 손상, 인지 장애, 뇌 손상, 신경변성 장애 또는 신경성 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 이들은 또한 근긴장이상, 예를 들어 전신, 국소, 분절, 식물성, 급성 긴장이상 반응 및 전신성/원발성 근긴장이상 및 운동이상증, 예컨대 급성, 만성/지발성 및 비-동적 및 레보도파-유도된 운동이상증 (LID)의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 이들은 또한 감소된 시냅스 가소성 및 시냅스 과정을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 취약 X 증후군, 레트 증후군, 윌리엄스 증후군, 렌페닝 증후군, 자폐 스펙트럼의 장애, 예컨대 자폐, 아스퍼거증후군 또는 광범위한 발달 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 이들은 또한 정신, 정동 또는 심리적 장애, 예를 들어 양극성 장애, 조현병, 일반 정신병, 약물-유도된 정신병, 편집증, 분열정동 장애, 강박 장애 (OCD), 우울성 장애, 불안증 장애, 공황 장애 또는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
추가로, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 뇌 혈류를 제어하기에 적합하고, 따라서 편두통을 제어하기 위한 효과적인 작용제이다. 이들은 또한 뇌경색 (뇌중풍), 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두개 외상의 후유증의 예방 및 제어에 적합하다. 본 발명에 따른 투여 형태는 마찬가지로 통증 상태를 제어하는데 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 항염증 작용을 가지며, 따라서 패혈증 (SIRS), 복합 장기 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 장애 및 염증성 피부 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 추가로 급성 통증, 중추 통증 증후군, 화학요법-유도된 신경병증 및 신경성 통증, 당뇨병성 신경병증, 섬유근통, 염증성 통증, 신경성 통증, 수술후 통증, 강직성 통증 또는 내장 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 추가로 내부 장기, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수, 특히 간의 섬유성 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유성 안구 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "섬유성 장애"는 특히 간 섬유증, 간의 경변증, 폐 섬유증, 심장내막 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 망막 섬유증, 당뇨로 인한 섬유성 손상, 골수 섬유증 및 유사 섬유성 장애, 경피증, 전신성 경화증, 국소피부경화증, 켈로이드, 비후성 반흔, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어, 사르코이드증)와 같은 장애를 포함한다. 본 발명에 따른 투여 형태는 마찬가지로 지방간염, 특히 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료를 위해, 창상 치유의 촉진을 위해, 수술 후, 예를 들어 녹내장 수술 후 흉터를 제어하기 위해, 및 노화 및 각질화된 피부에 대해 미용적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 추가로 골 장애, 예를 들어 그리고 바람직하게는 골형성 부전증 (OI), 골절, 손상된 골 치유, 구루병, 골연화증, 무혈관성 골 괴사, 파제트병, 골이영양증, 골감소증, 골 전이, 방사선 요법 또는 화학요법에 의해 초래된 용골성 병변, 치주염, 고칼슘혈증, 골괴사, 골육종, 용골성 전이, 가족성 확장성 골용해, 확장성 골격 및 특발성 비대증, 청소년 파제트병, 카무라티-엥겔만병, 보형물 해리, 보형물 주위 골용해, 쇄골두개 이형성증 (CCD), 다발성 골수종, 치조골 소실, 부동화 또는 성 호르몬 결핍으로 인한 골 소실, 악액질, 거식증, 탈모, 및 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 척추관절염, SLE, 전신 경화증, 전이성 암 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 골 소실, 골관절염, 골절제술 이후 손상된 골 치유, 유아에서 특발성 골 소실, 척추 기형, 골다공증, 원발성 골다공증, 속발성 골다공증, 및 특히 성 호르몬 결핍에 의해 초래되지 않은 골다공증, 원발성 골다공증 또는 속발성 골다공증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 추가로 위장 괄약근의 기능장애, 예컨대 무이완증, 괄약근 경련 및 고혈압성 괄약근, 특히 하부 식도 괄약근 (LES) 무이완증, 식도 무이완증, 경련성 LES, 고혈압성 LES (HTNLES), 유문 괄약근 (유문) 무이완증, 유문 경련 (유문연축), 고혈압성 유문, 회장맹장 괄약근 또는 판막 (ICV) 무이완증, 고혈압성 ICV, 경련성 ICV 또는 ICV 경련, 오디 괄약근 기능장애 (SOD), 오디 괄약근 무이완증, 경련성 오디 괄약근, 고혈압성 오디 괄약근, 내항문 괄약근 (IAS) 무이완증, 고혈압성 IAS, 경련성 IAS 또는 IAS 경련의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 추가의 실시양태에서, 언급된 위장 괄약근 기능장애는 신경학적, 대사성, 내분비성 또는 신경변성 장애에 의해 초래된다.
추가로, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 안과 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하며, 본 발명의 맥락에서 예를 들어 하기 장애가 포함된다: 연령-관련 황반 변성 (AMD), 예컨대 건식 (비삼출성) 및 습식 (삼출성, 신생혈관) AMD, 맥락막 신생혈관형성 (CNV), 맥락막 신생혈관 막 (CNVM), 낭포성 황반 부종 (CME), 망막전막 (ERM) 및 황반 천공, 근시-연관된 맥락막 신생혈관형성, 혈관양 및 혈관 줄무늬, 망막 박리, 당뇨병성 망막병증, 비-증식성 당뇨병성 망막병증 (NPDR), 당뇨병성 황반 부종 (DME), 망막 색소 상피의 위축성 및 비대성 변화, 망막 정맥 폐색, 맥락막 망막 정맥 폐색, 황반 부종, 망막 정맥 폐색과 연관된 황반 부종, 색소성 망막염, 스타가르트병, 미숙아의 망막병증, 녹내장, 염증성 안구 장애, 예를 들어 포도막염, 공막염 또는 내안구염, 백내장, 굴절 이상, 예를 들어 근시, 원시, 난시 및 원추각막, (예를 들어, 콘택트 렌즈의 광범위한 사용에 의한) 저산소증의 결과로서 각막 혈관형성, 결막 익상편, 각막층하 부종 및 각막내 부종.
그들의 활성 프로파일로 인해, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 심혈관 및 심폐 장애, 예컨대 원발성 및 속발성 형태의 폐 고혈압, 심부전, 협심증 및 고혈압 및 또한 혈전색전성 장애, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 신장 기능부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증, 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH), 안과 장애, 특히 비-증식성 당뇨병성 망막병증 (NPDR) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME), 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 골 장애, 특히 골형성 부전증, 혈전색전성 장애, 근이영양증, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 섬유성 장애, 특히 전신 경화증, 염증성 장애, 및 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 안과 장애, 특히 비-증식성 당뇨병성 망막병증 (NPDR) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 심혈관 장애, 특히 심부전, 예컨대 감소된 박출률을 갖는 심부전 (HFrEF) 및 보존된 박출률을 갖는 심부전 (HFpEF)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 심폐 장애, 특히 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 예컨대 혈관 치매 및 혼합된 형태의 치매의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태는 "근육 또는 신경근육 장애", 특히 뒤센 근육 이영양증 (DMD) 및 베커 근육 이영양증 (BMD)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 추가로 외상을 가진 환자가 합성 혈액 대체물을 제공받는 경우의 겸상 적혈구 빈혈의 치료 및/또는 예방을 위한, 및 혈액 대체물의 보존을 위한 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 자간전증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 및 본 발명에 따른 투여 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 적어도 1종의 투여 형태의 유효량을 사용하여 장애, 특히 상기 언급된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 적어도 1종의 투여 형태 및 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공한다. 조합에 적합한 활성 화합물의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
ㆍ 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입된 NO;
ㆍ cGMP 농도를 증가시키는 추가의 물질, 예를 들어 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체;
ㆍ NO 신타제 기질, 예를 들어 N-히드록시구아니딘 유도체, L-아르기닌 유도체, N-알킬-N'-히드록시구아니딘 유도체, N-아릴-N'-히드록시구아니딘 유도체 또는 구아니딘 유도체;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4, 5, 9 및/또는 10의 억제제, 특히 PDE 4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트 또는 레바밀라스트 및 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
ㆍ 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존적 그러나 헴-의존적 자극제, 특히 리오시구아트, 넬로시구아트, 베리시구아트, 프랄리시구아트 (IW-1973), 올린시구아트 (IW-1701), 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549의 것들;
ㆍ 프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀, NS-304, 셀렉시팍 또는 랄리네팍;
ㆍ 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄, 막시센탄 또는 시탁스센탄;
ㆍ 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 시벨레스타트 또는 DX-890 (렐트란(Reltran));
ㆍ 특히 티로신 키나제 억제제의 군으로부터의 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예를 들어 그리고 바람직하게는 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙, 마시티닙 또는 탄두티닙;
ㆍ 로(Rho) 키나제 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
ㆍ 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 요법에 사용되는 바와 같은 항폐쇄제, 예를 들어 그리고 바람직하게는, 흡입으로 또는 전신으로 투여되는 베타-수용체 모방체 (예를 들어 베도라드린) 또는 흡입으로 투여되는 항무스카린성 물질;
ㆍ 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지 천식 또는 폐 섬유증의 요법에 사용되는 바와 같은, 항염증제 및/또는 면역억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는, 전신으로 또는 흡입으로 투여되는 코르티코스테로이드, 플루티포름, 피르페니돈, 아세틸시스테인, 아자티오프린 또는 BIBF-1120;
ㆍ 예를 들어, 폐 또는 다른 장기에서의 신생물의 요법에 이용되는 것들과 같은 화학요법제;
ㆍ 폐 장애, 예를 들어 낭성 섬유증 (알파-1-안티트립신, 아즈트레오남, 이바카프토르, 루마카프토르, 아탈루렌, 아미카신, 레보플록사신), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (LAS40464, PT003, SUN-101), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 폐 손상 (ALI) (인터페론-베타-1a, 트라우마킨), 폐쇄성 수면 무호흡 (VI-0521), 기관지확장증 (만니톨, 시프로플록사신), 폐쇄성 세기관지염 (시클로스포린, 아즈트레오남) 및 패혈증 (파기박시맙, 볼루벤(Voluven), ART-123)의 전신 및/또는 흡입 치료에 사용되는 활성 화합물;
ㆍ 근육 이영양증의 치료에 사용되는 활성 화합물, 예를 들어 이데베논;
ㆍ 예를 들어, 그리고 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해촉진 물질의 군으로부터의 항혈전제;
ㆍ 예를 들어, 그리고 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의, 지질 대사를 변경시키는 활성 화합물;
ㆍ 신생혈관생성을 억제하는 활성 화합물, 예를 들어 그리고 바람직하게는 VEGF 및/또는 PDGF 신호전달 경로의 억제제, 인테그린 신호전달 경로의 억제제, 안지오포이에틴-Tie 신호전달 경로의 억제제, PI3K-Akt-mTor 신호전달 경로의 억제제, Ras-Raf-Mek-Erk 신호전달 경로의 억제제, MAPK 신호전달 경로의 억제제, FGF 신호전달 경로의 억제제, 스핑고신-1-포스페이트 신호전달 경로의 억제제, 내피 세포 증식의 억제제 또는 아폽토시스-유도 활성 성분;
ㆍ 혈관벽 투과성을 감소시키는 활성 화합물 (부종 형성), 예를 들어 그리고 바람직하게는 코르티코스테로이드, ALK1-Smad1/5 신호절달 경로의 억제제, VEGF 및/또는 PDGF 신호전달 경로의 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 칼리크레인-키닌 시스템의 억제제 또는 스핑고신-1-포스페이트 신호전달 경로의 억제제;
ㆍ 산화 스트레스 하에 망막 손상을 감소시키는 활성 화합물, 예를 들어 그리고 바람직하게는 보체 시스템의 억제제, 특별히 보체 C5a 수용체의 길항제, 또는 5-HT1A 수용체의 효능제;
ㆍ 항산화제 및 자유-라디칼 제거제;
ㆍ 예를 들어, 그리고 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제, 이뇨제, 포스포디에스테라제 억제제, sGC 자극제, cGMP 상승제, ECE 억제제, 바소펩티다제 억제제 및/또는 무기질코르티코이드 수용체 길항제의 군으로부터의 활성 혈압강하 화합물;
ㆍ 항부정맥제, 예를 들어 나트륨 채널 차단제, 베타-수용체 차단제, 칼륨 채널 차단제 또는 칼슘 채널 차단제;
ㆍ 알파-1-아드레날린 수용체 길항제;
ㆍ 중추 작용 알파-2-아드레날린 수용체 효능제;
ㆍ 이미다졸린 I-l 수용체 효능제;
ㆍ 도파민 D1 수용체 효능제;
ㆍ 5-HT2 길항제;
ㆍ 바소프레신 길항제;
ㆍ 칼슘 채널 증감제;
ㆍ 기관지 확장제, 예를 들어 베타-2-아드레날린 수용체 효능제, 항콜린제, 테오필린 또는 PDE 억제제;
ㆍ 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니솔론;
ㆍ PGD2 수용체 길항제;
ㆍ 비스테로이드성 항천식제, 예를 들어 베타-2-아드레날린 수용체 효능제, 또는 베타-2-아드레날린 수용체 효능제와 코르티코스테로이드의 조합물;
ㆍ 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID) 및 선택적인 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제;
ㆍ 과체중 및 비만을 위한 의약, 예를 들어 메탐페타민, 암페프라몬, 펜테르민, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 오를리스타트, 시부트라민 또는 리모나반트 및 조합물, 예를 들어 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, 살메테롤, 크시나포에이트/플루티카손; 로르카세린, 펜테르민/토피라메이트, 세틸리스타트, 엑세나티드, 릴라글루티드, 메트포르민, CORT-108297, 카나글리플로진, 크로뮴 피콜리네이트, GSK-1521498, LY-377604, 메트렐레프틴, 오비네피티드, P-S7AS3, PSN-821, 살메테롤 크시나포에이트/플루티카손, 소마트로핀 (재조합체), 테사모렐린, 테소펜신, 벨네페리트, 조니사미드, 벨로라닙, 레스페라트롤, 소베티롬, 테트라히드로칸나비바린 및 베타-라파콘;
ㆍ 아데닐레이트 시클라제 억제제, 예를 들어 콜포르신 다프로페이트;
ㆍ 양성 변력성 물질, 예를 들어 디곡신;
ㆍ 발기 부전의 치료를 위한 의약, 예를 들어 알프로스타딜;
ㆍ 치매를 위한 약물, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민; 또는 NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 메만틴;
ㆍ 정신 장애의 치료를 위한 의약, 예를 들어 도파민 D4 수용체 길항제, 예컨대 클로자핀, 도파민 D2 수용체 길항제, 예컨대 네모나프리드, 혼합 도파민 D1/D2 수용체 길항제, 예컨대 주클로펜틱솔, GABA A 수용체 조절제, 예컨대 카르바마제핀, 나트륨 채널 억제제, 예컨대 라모트리긴, 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 모클로베미드, 삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 데시프라민, 이미프라민, 아목사핀, 노르트립틸린 또는 클로미프라민, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 파록세틴, 플루옥세틴 또는 시트랄로프람, 독세핀, 트라조돈크 또는 아고멜라틴, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRl), 예컨대 벤라팍신 또는 도파민성 항우울제, 예컨대 부프로피온;
ㆍ 신경 엔도펩티다제의 억제제 (NEP 억제제), 예컨대 사쿠피트릴, 오마파트릴레이트 또는 메틸렌 블루, AVE-7688, 또는 안지오텐신 수용체 차단제 (예를 들어 발사르탄)와의 이중 조합물 ('ARNI'), 예를 들어 LCZ696;
ㆍ 나트륨이뇨 펩티드, 예를 들어 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 아나리티드), B-유형 나트륨이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP, 네시리티드), C-유형 나트륨이뇨 펩티드 (CNP) 및 우로딜라틴;
ㆍ 예를 들어, 그리고 바람직하게는 인슐린 및 인슐린 유도체, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, PPAR-감마 효능제, GLP 1 수용체 효능제, 글루카곤 길항제, 인슐린 증감제, CCK1 수용체 효능제, 디펩티딜펩티다제 4의 억제제 (글립틴스), SGLT 2 억제제, 렙틴 수용체 효능제, 칼륨 채널 길항제, 및 글루코스신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 수반되는 간 효소의 억제제의 군으로부터의 항당뇨병제;
ㆍ 예를 들어, 그리고 바람직하게는 항박테리아, 항진균 및/또는 항바이러스 활성 물질의 군으로부터의 항감염제; 및/또는
ㆍ 예를 들어, 그리고 바람직하게는 아드레날린제, 베타-수용체 차단제, 탄산 탈수효소 억제제, 부교감신경흥분제 및 프로스타글란딘의 군으로부터의 녹내장의 치료를 위한 물질; 및/또는
ㆍ 골 장애의 치료를 위한 물질, 예를 들어 그리고 바람직하게는 비스포스포네이트, 비타민 D 또는 그의 대사물, 스트론튬 라넬레이트, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 부갑상선 호르몬 또는 그의 유사체 및/또는 RANKL (핵 인자 카파-B 리간드의 수용체 활성화제) 조절제.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해촉진 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 트롬빈 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 인자 Xa 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 비타민 K 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 쿠마린, 펜프로쿠몬 또는 와르파린과 조합하여 투여된다.
혈압강하 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 칼슘 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 알파 1 수용체 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 프라조신과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 베타 수용체 차단제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부르사탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 ACE 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란돌프릴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 엔도텔린 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁스센탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 레닌 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 스피로놀락톤 또는 에플레레논, 특히 바람직하게는 비스테로이드성 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 피네레논과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 이뇨제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로펜아미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합하여 투여된다.
지질 대사 변형제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 CETP 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 토르세트라핍 (CP-5294/4), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 ACAT 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 MTP 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 리파제 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 오를리스타트와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 메만틴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 sGC 자극제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 리오시구아트, 넬로시구아트, 베리시구아트, 프랄리시구아트 (IW-1973) 또는 올린시구아트 (IW-1701)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 항당뇨병제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 메트포르민과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 SGLT-2 억제제, 예를 들어 그리고 바람직하게는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진 및/또는 토포글리플로진과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 골 장애의 치료를 위한 물질, 예를 들어 그리고 바람직하게는 비타민 D 또는 그의 대사물, 스트론튬 라넬레이트, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) 및/또는 RANKL 조절제와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 본 발명에 따른 투여 형태는 비스포스포네이트, 예를 들어 그리고 바람직하게는 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 테리파라티드, 파미드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 또는 졸레드로네이트와 조합하여 투여된다.
본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증, 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH), 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 골 장애, 특히 골형성 부전증, 혈전색전성 장애, 근이영양증, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 섬유성 장애, 특히 전신 경화증, 안과 장애, 염증성 장애, 및 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD)의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH)의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 중추 신경계의 장애, 특히 치매의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 중추 신경계의 장애, 특히 혈관성 및 알츠하이머 치매의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 추가로 제공한다.
본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증, 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH), 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 골 장애, 특히 골형성 부전증, 혈전색전성 장애, 근이영양증, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 섬유성 장애, 특히 전신 경화증, 안과 장애, 염증성 장애, 및 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD)의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH)의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 중추 신경계의 장애, 특히 치매의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 중추 신경계의 장애, 특히 혈관성 및 알츠하이머 치매의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위해 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 그의 결정질 형태의 변형 1을 포함하는 본 발명에 따른 삼투성 방출 시스템의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여자, cGMP-PDE 억제제, 구아닐레이트 시클라제의 자극제, 항혈전제, 항고혈압제, MR 길항제, IP 수용체 효능제, 항염증 작용을 갖는 화합물, 항치매제, 항당뇨병제, 지방 대사를 변형시키는 활성 화합물, 및 골 및 근육 장애의 치료를 위한 활성 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 투여 형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 바람직하게는 약 1 내지 240 mg의 양으로, 특히 바람직하게는 약 1 mg 내지 120 mg의 양으로, 매우 특히 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 50 mg의 양으로 존재한다. 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 바람직하게는 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg 및 240 mg의 양으로 포함하는 상기 언급된 본 발명에 따른 제약학적 투여 형태를 제공한다. 화학식 (II)의 화합물의 양은 제약학적 투여 형태에서 명목상의 양을 지칭하며, 특정한 상황에서는 활성 성분의 양의 20%까지의 과량이 추가로 존재할 수 있다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 약 0.01 내지 10 mg/kg 체중/일로 투여하는 것이 유리한 것으로 확인되었다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 투여가 실시되는 시간 또는 간격에 따라, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는, 상기 언급한 최소량보다 적은 양으로 처리하는 것이 충분할 수 있으며, 한편 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에, 상기 양을 하루에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
실험 섹션
약어 및 두문자어
cp 센티포아즈
HPLC 고압/고성능 액체 크로마토그래피
K 켈빈
min 분
ml 밀리리터
μl 마이크로리터
mm 밀리미터
μm 마이크로미터
mPa 밀리파스칼
Ph. Eur. 유럽 약전
s 초
r 회전
USP 미국 약전
UV 자외선
작업 실시예
예시적인 화합물 1
결정질 변형 1의 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트
Figure pct00017
제조 방법 1
질소 분위기 하에, 반응 용기를 1425 g의 화학식 (I)의 화합물 (WO 2012/139888, 실시예 22 및 EP17204842.3 (WO 2019/105881로 공개됨)에 개시된 제법) 및 13.3 kg의 아세토니트릴로 충전한다. 용액이 형성될 때까지 혼합물을 교반한다. 117 g의 고체 나트륨 히드록시드를 첨가하고, 생성된 현탁액을 25시간 동안 강력 교반한다. 현탁액을 여과한다. 수득된 고체를 1.2 kg의 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 30℃에서 19시간 동안 건조시킨다.
수율: 1375 g (92 %)
화학식 (II)의 화합물의 함량: 96.4% (HPLC 방법 1)
화학식 (III)의 화합물의 함량: < 0.20% (HPLC 방법 2)
나트륨 함량: 4.8%
XRPD: 변형 1
제조 방법 2
질소 분위기 하에, 반응 용기를 34.4 kg의 아세토니트릴 및 4.0 kg의 화학식 (I)의 화합물 (함량 결정 99.1%) (WO 2012/139888, 실시예 22 및 EP17204842.3 (WO 2019/105881로 공개됨)에 개시된 제법)로 충전한다. 혼합물을 20℃에서 교반한다. 생성된 용액을 여과하고, 여액을 3 kg의 아세토니트릴로 세척한다. 여액을 0℃로 냉각시킨다. 나트륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란 용액 3.9 kg (함량 결정 19.6%)을 -5℃ 내지 +5℃의 온도에서 천천히 첨가한다. 나트륨 tert-부톡시드 용액의 약 2/3를 첨가한 후에, 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 시드 결정을 첨가한다. 계량 첨가를 완료한 후에, 계량 첨가에 사용된 라인을 추가 3.0 kg의 테트라히드로푸란으로 세정한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 17시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 5.6 kg의 저온의 아세토니트릴로 2회 세척한다. 생성물을 감압 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시킨다.
수율: 4.0 kg (97 %)
화학식 (II)의 화합물의 함량: 98.7% (HPLC 방법 1)
화학식 (III)의 화합물의 함량: 0.19% (HPLC 방법 2)
나트륨 함량: 4.4%
XRPD: 변형 1
분석 방법
HPLC 방법 1:
함량 결정 및 불순물에 대한 시험은 210 nm에서 UV 검출에 의해 역상 HPLC 칼럼 상에서 수행된다. 정지상은 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) RRHD C18 HPLC 칼럼 (50 mm x 2.1 mm, 입자 크기 1.8 μm) 또는 적합한 대체물이다.
최대치의 최적 분리를 위해 구배 용리를 선택하였다. 이동상의 구배는 하기 표 1에 제시되어 있다.
이동상 A는 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 물이고, 이동상 B는 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 아세토니트릴이다.
표 1
Figure pct00018
유량은 1.0 ml/min이고, 칼럼 온도는 20℃이고, 주입 부피는 2 μl이다. 시험 용액은 아세토니트릴 및 물의 동등한 분량의 혼합물 중에 0.46 mg/ml의 농도로 용해시킴으로써 제조된다.
정량화는 참고 표준을 사용하여 또는 질량 균형을 통해 외부 보정함으로써 수행된다. 화학식 (II)의 화합물의 체류 시간은 약 16.2분이고, 화학식 (III)의 화합물의 체류 시간은 약 12.0분이다.
HPLC 방법 2:
불순물에 대한 시험은 220 nm에서 UV 검출에 의해 정상 HPLC 칼럼 상에서 수행된다. 정지상은 키랄팩(Chiralpak) AD-H HPLC 칼럼 (250 mm x 4.6 mm, 입자 크기 5 μm) 또는 적합한 대체물이다.
최대치의 최적 분리를 위해 등용매 용리를 선택하였다.
이동상은 93 부피%의 이소헥산, 및 7 부피%의 2-프로판올과 0.2% 트리플루오로아세트산 및 1% 물의 혼합물로 이루어진다.
유량은 1.25 ml/min이고, 칼럼 온도는 30℃이고, 주입 부피는 5 μl이다. 시험 용액은 이소헥산 및 2-프로판올의 혼합물 (3/1, 부피 기준) 중에 0.5 mg/ml의 농도로 용해시킴으로써 제조된다.
정량화는 참고 표준을 사용하여 외부 보정에 의해 수행된다. 화학식 (II)의 화합물의 체류 시간은 약 11.4분이고, 화학식 (III)의 화합물의 체류 시간은 약 9.7분이다.
방법 3 (나트륨 분석):
나트륨은 반정량적 요약 분석으로서 ICP-MS 방법에 의해 분석된다. 샘플 제조는 질산에 의한 마이크로파 소화에 의해 수행된다.
방법 4 - 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (I)의 화합물의 측정을 위한 X-선 회절분석:
샘플 제조: 두 필름 사이의 편평한 분말 층으로서의 샘플.
장비: X-선 분말 회절계 (STOE STADI P)
발전기: 40 kV / 40 mA
검출기: 위치-민감성 검출기
방사선: 게르마늄-단색화된 CuKa1 방사선
측정 방식: 투과
측정 범위: 2° ≤ 2θ ≤ 40°
단계 폭: 0.5°
측정 시간: 15 s/단계
표 2: 결정질 변형 1의 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절분석
Figure pct00019
결정질 변형 1의 화학식 (I)의 화합물의 X-선 회절도는 도 10에 제시되어 있다.
방법 5 - 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (I)의 화합물의 측정을 위한 IR 분광법:
샘플 제조: 샘플을 KBr 디스크로서 제조하였다
장비 브루커 버텍스(Bruker Vertex) 80v
스캔 횟수 32
해상도 2 cm-1
기술 전파
표 3: 결정질 변형 1의 화학식 (I)의 화합물의 IR 스펙트럼
Figure pct00020
결정질 변형 1의 화학식 (I)의 화합물의 IR 스펙트럼이 도 11에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 및 그의 제조는 하기에 제시되어 있다. 기술적인 이유로 활성 성분의 일부가 삼투성 방출 시스템에 남기 때문에, 삼투성 방출 시스템은 항상 과량의 활성 성분을 함유한다.
삼투성 방출 시스템 1 (2-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드)
정제 조성 (mg/정제):
코어
활성 성분 층
화학식 (II)의 화합물, 미분화 2.75 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.70 mg
폴리에틸렌 옥시드 * 100.45 mg
미분 실리카 (에어로실 200, 데구사) 0.90 mg
스테아르산마그네슘 0.30 mg
110.1 mg
삼투 층
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드 ** 47.60 mg
산화철 레드 0.72 mg
스테아르산마그네슘 0.18 mg
73.70 mg
총 (코어) 183.8 mg
쉘
셀룰로스 아세테이트 12.40 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.60 mg
14.0 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 197.8 mg
약 5 내지 6시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 1로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일은 도 12에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 2 (2-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드)
정제 조성 (mg/정제):
코어
활성 성분 층
화학식 (II)의 화합물, 미분화 6.00 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.70 mg
폴리에틸렌 옥시드 * 97.40 mg
미분 실리카 (에어로실 200, 데구사) 0.90 mg
스테아르산마그네슘 0.30 mg
110.3 mg
삼투 층
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드 ** 47.60 mg
산화철 레드 0.72 mg
스테아르산마그네슘 0.18 mg
73.7 mg
총 (코어) 184.0 mg
쉘
셀룰로스 아세테이트 12.60 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.40 mg
14.0 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 198.0 mg
약 6시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 2로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일이 도 13에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 3 (2-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드)
정제 조성 (mg/정제):
활성 성분 층 및 삼투 층 (코어)의 조성은 작업 실시예 2에 상응한다.
쉘
셀룰로스 아세테이트 25.20 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.80 mg
28.0 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 212.0 mg
약 11시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 3으로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일이 도 14에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 4 (2-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드)
정제 조성 (mg/정제):
활성 성분 층 및 삼투 층 (코어)의 조성은 작업 실시예 2에 상응한다.
쉘
셀룰로스 아세테이트 34.20 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 3.80 mg
38.0 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 222.0 mg
약 15시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 4로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일이 도 15에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 5 (2-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드)
정제 조성 (mg/정제):
코어
활성 성분 층
화학식 (II)의 화합물, 미분화 5.75 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.70 mg
폴리에틸렌 옥시드 * 97.65 mg
미분 실리카 (에어로실 200, 데구사) 0.90 mg
스테아르산마그네슘 0.30 mg
110.3 mg
삼투 층
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드 ** 47.60 mg
산화철 레드 0.72 mg
스테아르산마그네슘 0.18 mg
73.7 mg
총 (코어) 184.0 mg
쉘
셀룰로스 아세테이트 27.00 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 3.00 mg
30.0 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 214.0 mg
삼투성 방출 시스템 5를 화학식 (II)의 화합물의 함량 (활성 성분 함량)에 대해 시험하였다 (n = 10). 명시된 활성 성분 함량 100%를 기준으로 하여, 93.8%의 최소 활성 성분 함량 및 103.7%의 최대 활성 성분 함량이 측정되었다. 표준 편차는 3.1%이었다.
약 10시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 5로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일이 도 16에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 6 (2-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드)
정제 조성 (mg/정제):
코어
활성 성분 층
화학식 (II)의 화합물, 미분화 17.24 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.70 mg
폴리에틸렌 옥시드 * 86.16 mg
미분 실리카 (에어로실 200, 데구사) 0.90 mg
스테아르산마그네슘 0.30 mg
110.3 mg
삼투 층
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드 ** 47.60 mg
산화철 레드 0.72 mg
스테아르산마그네슘 0.18 mg
73.70 mg
총 (코어) 184.0 mg
쉘
셀룰로스 아세테이트 27.00 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 3.00 mg
30.00 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 214.0 mg
삼투성 방출 시스템 6을 화학식 (II)의 화합물의 함량 (활성 성분 함량)에 대해 시험하였다 (n = 10). 명시된 활성 성분 함량 100%를 기준으로 하여, 96.3%의 최소 활성 성분 함량 및 101.2%의 최대 활성 성분 함량이 측정되었다. 표준 편차는 1.4%이었다.
약 10시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 6으로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일이 도 17에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 7 (2-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 콜리돈 VA 64)
정제 조성 (mg/정제):
코어
활성 성분 층
화학식 (II)의 화합물, 미분화 5.75 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 5.70 mg
콜리돈 VA 64 97.65 mg
미분 실리카 (에어로실 200, 데구사) 0.90 mg
스테아르산마그네슘 0.30 mg
110.3 mg
삼투 층
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 3.69 mg
염화나트륨 21.51 mg
폴리에틸렌 옥시드 ** 47.60 mg
산화철 레드 0.72 mg
스테아르산마그네슘 0.18 mg
73.70 mg
총 (코어) 184.0 mg
쉘
셀룰로스 아세테이트 27.00 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 3.00 mg
30.00 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 214.0 mg
약 8.5시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 7로부터 화학식 (II)의 화합물 (하기 기재된 바와 같이 6 mg의 코팅 조성물로 추가로 코팅됨)의 방출 프로파일이 도 18에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 8 (1-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 콜리돈 VA 64 및 크산탄 검)
정제 조성 (mg/정제):
코어
화학식 (II)의 화합물, 미분화 6.00 mg
크산탄 검 (60 메쉬) 100.0 mg
콜리돈 VA 64 55.0 mg
염화나트륨 55.0 mg
중탄산나트륨 17.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 (엑스플로탭) 23.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (3 cp) 10.0 mg
미분 실리카 (에어로실 200, 데구사) 1.50 mg
스테아르산마그네슘 1.50 mg
총 (코어) 269.0 mg
쉘
셀룰로스 아세테이트 12.00 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 8.00 mg
20.00 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 289.0 mg
약 18시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 8로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일이 도 19에 제시되어 있다.
삼투성 방출 시스템 9 (1-챔버 시스템, 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드)
정제 조성 (mg/정제):
코어
화학식 (II)의 화합물, 미분화 5.75 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 (5 cp) 10.0 mg
폴리에틸렌 옥시드 * 60.65 mg
폴리에틸렌 옥시드 ** 57.0 mg
염화나트륨 25.0 mg
미분 실리카 (에어로실 200, 데구사) 1.0 mg
스테아르산마그네슘 0.6 mg
총 (코어) 160.0 mg
쉘
셀룰로스 아세테이트 21.6 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 2.4 mg
24.00 mg
총 (삼투성 방출 시스템) 184.0 mg
약 14시간 후에, 화학식 (II)의 화합물의 80%가 방출되었다. 삼투성 방출 시스템 9로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 프로파일이 도 20에 제시되어 있다.
* 점도 5% 강도 수성 용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVT, 스핀들 번호 1, 회전 속도: 50 rpm): 40-100 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)
** 점도 1% 강도 수성 용액 (25℃, 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 2, 회전 속도: 2 rpm): 5000-8000 mPa·s (예를 들어 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응고제; 다우)
임의적으로, 제시된 삼투성 방출 시스템에 코팅을 적용할 수 있다. 삼투성 방출 시스템 5, 6 및 7의 경우, 하기 조성을 갖는 코팅을 제조하여, 삼투성 방출 시스템당 6 mg의 양으로 적용하였다.
코팅
폴리비닐 알콜 2.4 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.212 mg
활석 0.888 mg
이산화티타늄 1.02 mg
산화철 옐로우 0.2784 mg
산화철 레드 0.2016 mg
총 (코팅) 6.0 mg
관련 기술분야의 기술자는 코팅의 양이 예를 들어 삼투성 방출 시스템의 크기 및 표면에 따라 조정될 수 있음을 알고 있다. 여기서, 코팅 성분의 조성 (백분율 단위)은 변하지 않고 유지된다.
삼투성 방출 시스템 1 내지 6의 제조:
활성 성분 층을 제조하기 위해, 미분화된 형태의 화학식 (II)의 화합물, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Hypromellose", 점도 5 mPa·s; 2% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨) 및 폴리에틸렌 옥시드 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols, High Molecular Mass"; 점도 40 내지 100 mPa·s; 5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨; 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우)를 블렌더에서 혼합하였다. 이 프리믹스를 체질하고, 다시 혼합하고, 이어서 롤러 과립화에 의한 건식 과립화에 적용하고, 최종적으로 체질하였다. 수득된 과립을 미분 실리카 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Silica, colloidal anhydrous"; 이산화규소, 에어로실® 200)와 혼합하였다. 체질된 스테아르산마그네슘 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Magnesium Stearate")을 첨가한 후, 최종 혼합하여, 압축 준비가 된 혼합물을 수득하였다.
삼투 층을 생성하기 위해, 산화철 레드 (예를 들어 CAS 번호 1309-37-1), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Hypromellose"; 점도 5 mPa·s; 2% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨), 폴리에틸렌 옥시드 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols, High Molecular Mass"; 점도 5000 내지 8000 mPa·s; 1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨; 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR 응고제; 다우) 및 염화나트륨 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Sodium Chloride")을 블렌더에서 혼합하였다. 이 프리믹스를 건식 과립화에 적용하고, 이어서 체질하였다. 체질된 스테아르산마그네슘 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Magnesium Stearate")을 첨가한 후, 최종 혼합하여 압축 준비가 된 혼합물을 수득하였다.
이중층 정제를 이중층 정제화 프레스 상에서 정제화함으로써 생성하였다. 먼저, 정제화 프레스를 활성 성분 층 (정제의 하부)의 정제화 중량에 대해 조정하였다. 이어서, 삼투 층 (정제의 상부)을 위한 과립을 정제의 사전 압축된 하부에 첨가하여, 이중층 정제 코어 (직경 약 8 mm)의 각각의 총 정제 중량을 수득하였다.
쉘을 생성하기 위해, 셀룰로스 아세테이트 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Cellulose acetate")를 아세톤에 용해시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 3350 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols"; 평균 분자량 3350 g/mol)을 포함하는 수성 용액을 셀룰로스 아세테이트 용액에 첨가하고, 이들을 혼합하였다. 유기 코팅에 적합한 코팅 장치를 사용하여, 이 용액을 이중층 정제의 정제 코어 상에 분무하였다.
대략 1 mm의 크기 (직경)를 갖는 구멍을 활성 성분 층 측 상에서 쉘에, 예를 들어, 반자동 드릴을 사용하여 뚫었다. 활성 성분 층과 삼투 층은 색상에 의해 구분될 수 있었다. 활성 성분 층은 백색 내지 약간 오렌지색이었다. 첨가된 산화철 때문에, 삼투 층은 오렌지색-적색이었다.
임의적으로, 보조제, 예컨대 착색용 안료를 임의적으로 그의 일부로 포함할 수 있는 코팅을 적용할 수 있다. 이를 위해, 폴리비닐 알콜 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Poly(vinyl alcohol)") 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols"; 평균 분자량 3350 g/mol)을 실온에서 물에 용해시키고, 교반하면서 혼합한다. 교반하면서, 활석 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Talc"), 이산화티타늄 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Titanium dioxide") 및 산화철 (예를 들어 산화철 레드의 경우에 CAS 번호 1309-37-1 및 산화철 옐로우의 경우에 CAS 번호 51274-00-1 또는 20344-49-4)을 한번에 조금씩 첨가한다. 수득된 코팅 현탁액을 적합한 코팅 장치, 예를 들어 글라트(Glatt) 코팅기를 사용하여 정제 코어에 적용한다. 이러한 코팅은 삼투성 방출 시스템 5 및 6의 경우에 수행되었다.
삼투성 방출 시스템 7의 제조:
활성 성분 층을 생성하기 위해, 미분화된 형태의 화학식 (II)의 화합물, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Hypromellose"; 점도 5 mPa·s; 2% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨) 및 콜리돈 VA 64 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Copovidone")를 블렌더에서 혼합하였다. 이 프리믹스를 체질하고, 다시 혼합하고, 이어서 롤러 과립화에 의한 건식 과립화에 적용하고, 최종적으로 체질하였다. 수득된 과립을 미분 실리카 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Silica, colloidal anhydrous"; 이산화규소, 에어로실® 200)와 혼합하였다. 체질된 스테아르산마그네슘 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Magnesium Stearate")을 첨가한 후, 최종 혼합하여 압축 준비가 된 혼합물을 수득하였다.
삼투 층을 생성하기 위해, 산화철 레드 (예를 들어 CAS 번호 1309-37-1), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Hypromellose"; 점도 5 mPa·s; 2% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨), 폴리에틸렌 옥시드 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols, High Molecular Mass"; 점도 5000 내지 8000 mPa·s; 1% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨; 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우) 및 염화나트륨 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Sodium Chloride")을 블렌더에서 혼합하였다.
이 프리믹스를 건식 과립화에 적용하고, 이어서 체질하였다. 체질된 스테아르산마그네슘 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Magnesium Stearate")을 첨가한 후, 최종 혼합하여 압축 준비가 된 혼합물을 수득하였다.
이중층 정제를 이중층 정제화 프레스 상에서 정제화에 의해 생성하였다. 먼저, 정제화 프레스를 활성 성분 층 (정제의 하부)의 정제화 중량에 대해 조정하였다. 이어서, 삼투 층 (정제의 상부)을 위한 과립을 사전 압축된 정제의 하부에 첨가하여, 이중층 정제 코어 (직경 약 8 mm)의 각각의 총 정제 중량을 수득하였다.
쉘을 생성하기 위해, 셀룰로스 아세테이트 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Cellulose acetate")를 아세톤에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜 3350 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols"; 평균 분자량 3350 g/mol)을 포함하는 수성 용액을 셀룰로스 아세테이트 용액에 첨가하고, 이들을 혼합하였다. 유기 코팅에 적합한 코팅 장치를 사용하여, 이 용액을 이중층 정제의 정제 코어 상에 분무하였다.
대략 1 mm의 크기 (직경)를 갖는 구멍을 활성 성분 층 측 상에서 쉘에, 예를 들어, 반자동 드릴을 사용하여 뚫었다. 활성 성분 층과 삼투 층은 색상에 의해 구분될 수 있었다. 활성 성분 층은 백색 내지 약간 오렌지색이었다. 첨가된 산화철 때문에, 삼투 층은 오렌지색-적색이었다.
후속적으로, 착색용 안료를 포함하는 코팅을 사용하여 코팅을 수행하였다. 이를 위해, 폴리비닐 알콜 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Poly(vinyl alcohol") 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols"; 평균 분자량 3350 g/mol)을 실온에서 물에 용해시키고, 교반하면서 혼합하였다. 교반하면서, 활석 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Talc"), 이산화티타늄 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Titanium dioxide") 및 산화철 (예를 들어 산화철 레드의 경우에 CAS 번호 1309-37-1 및 산화철 옐로우의 경우에 CAS 번호 51274-00-1 또는 20344-49-4)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 대안적으로, 동일한 조성을 갖는 마감 코팅을 물에 현탁시킬 수 있다. 적합한 코팅 장치에서, 수득된 수성 코팅 현탁액을 정제 코어 상에 분무하였다.
삼투성 방출 시스템 8의 제조:
미분화된 형태의 화학식 (II)의 화합물, 크산탄 ("크산탄 에프엔 레벤스미텔콸리타트 노멀" (융분츠라우어 라덴부르크 게엠베하에 의해 생산됨), 하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Xanthan gum", 콜리돈 VA 64 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Copovidone"), 염화나트륨 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Sodium Chloride"), 중탄산나트륨 및 나트륨 카르복시메틸 전분 (엑스플로탭)을 블렌더에서 혼합하였다 (프리믹스). 히드록시프로필메틸셀룰로스 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Hypromellose"; 점도 3 mPa·s; 2% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨)를 물에 용해시켰다 (과립화 액체).
프리믹스를 유동층 과립화기에 도입하고, 유동층에서 과립화 액체에 의해 과립화하였다. 이어서, 과립을 유동층에서 건조시켰다. 건조되고 체질된 과립을 미분 실리카 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Silica, colloidal anhydrous"; 이산화규소, 에어로실® 200)와 혼합하였다. 체질된 스테아르산마그네슘 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Magnesium Stearate")을 첨가한 후, 최종 혼합하여 압축 준비가 된 혼합물을 수득하였다.
약 9 mm의 정제 직경 및 약 50-60 N의 정제 파괴 강도를 이용하여 정제화를 수행하였다.
쉘을 생성하기 위해, 셀룰로스 아세테이트 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Cellulose acetate")를 아세톤에 용해시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 3350 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols"; 평균 분자량 3350 g/mol)을 포함하는 수성 용액을 셀룰로스 아세테이트 용액에 첨가하고, 이들을 혼합하였다. 유기 코팅에 적합한 코팅 장치를 사용하여, 용액을 정제 코어 상에 분무하였다.
반자동 드릴을 사용하여 대략 1 mm의 크기 (직경)를 갖는 구멍을 쉘에 뚫었다.
삼투성 방출 시스템 9의 제조:
정제 코어를 생성하기 위해, 미분화된 형태의 화학식 (II)의 화합물, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Hypromellose"; 점도 5 mPa·s; 2% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨), 염화나트륨 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Sodium Chloride") 및 폴리에틸렌 옥시드를 블렌더에서 혼합하였다. 이 프리믹스를 체질하고, 다시 혼합하고, 이어서 미분 실리카 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Silica, colloidal anhydrous"; 이산화규소, 에어로실® 200)와 혼합하였다. 체질된 스테아르산마그네슘 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Magnesium Stearate")을 첨가한 후, 최종 혼합하여 압축 준비가 된 혼합물을 수득하였다. 대안적으로, 프리믹스를 롤러 과립화에 의한 건식 과립화에 적용하고, 최종적으로 체질할 수 있다.
약 8 mm의 정제 직경 및 약 80-110 N의 정제 파괴 강도를 이용하여 정제화를 수행하였다.
쉘을 생성하기 위해, 셀룰로스 아세테이트 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Cellulose acetate")를 아세톤에 용해시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 3350 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols"; 평균 분자량 3350 g/mol)을 포함하는 수성 용액을 셀룰로스 아세테이트 용액에 첨가하고, 이들을 혼합하였다. 유기 코팅에 적합한 코팅 장치를 사용하여, 용액을 정제 코어 상에 분무하였다.
예를 들어 반자동 드릴을 사용하여 대략 1 mm의 크기 (직경)를 갖는 구멍을 쉘에 뚫었다.
달리 더욱 상세하게 언급되지 않는다면, 삼투성 방출 시스템의 제조를 위해 사용된 물질은 사용된 명칭으로 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 제약학적 보조제를 지칭하며, 유럽 (Ph. Eur. 9), 미국 (USP 41 및 NF 36) 및/또는 일본 (JP, 17th edition) 약전 중 하나에 나열되어 있는 경우, 이들 약전 단행본의 각각의 요건을 충족한다.
방출 특징
정제로부터 활성 성분의 방출은 장치 2 (패들 시험)를 사용하는 미국 약전 USP 39 (챕터 <711> 용해)의 방법에 의해 결정될 수 있다. 방출 속도를 결정하기 위해, 정제를 USP 장치 2의 각각의 방출 용기에 도입시키고, 용해되지 않은 구성성분을 여과해 낸 후에, 용액에 들어간 활성 성분의 양을 HPLC에 의해 결정한다. 사용된 방출 매질은 계면활성제가 첨가되지 않은 인산염 완충제 pH 6.8이었고, USP 장치 2의 패들 교반기는 분당 100 회전의 회전 속도를 가졌다. 달리 언급되지 않는다면, 적어도 6개의 시험 시편의 방출 속도를 결정하였다. 각각의 경우에, 방출된 활성 성분의 평균량이 보고된다.
도 12는 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 1로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 13은 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 2로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 14는 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 3으로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 15는 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 4로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 16은 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 5로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 17은 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 6으로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 18은 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 7로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 19는 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 8로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
도 20은 시간의 함수로서 삼투성 방출 시스템 9로부터 화학식 (II)의 화합물의 방출 퍼센트를 제시한다.
2원 물리적 혼합물의 열분석 연구
열분석 연구에서 상용성을 나타내기 위해, 처음에 화학식 (II) 및 (I)의 화합물을 편평한 둥근 볼에서 동등한 분량의 친수성 팽윤성 중합체로 충전하고, 막자를 사용하여 균질한 분말 혼합물 (1:1 비의 분쇄물, 2원 혼합물)로 분쇄하였다. 친수성 팽윤성 중합체로서 폴리에틸렌 옥시드 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Macrogols, High Molecular Mass"; 점도 40 내지 100 mPa·s; 5% 강도 수성 용액, 25℃에서 측정됨; 폴리옥스™ 수용성 수지 NF WSR N-80; 다우), 크산탄 ("크산탄 에프엔 레벤스미텔콸리타트 노멀", 융분츠라우어 라덴부르크 게엠베하에 의해 생산됨, 하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Xanthan gum"), 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (콜리돈 VA 64, 하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Copovidone"), 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25, 하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Povidone"), 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓® L100, 하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Methacrylic acid - Methyl Methacrylate Copolymer (1:1)"), 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓® RL PO, 하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Ammonio Methacrylate Copolymer (TYPE A)"), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC LM Nisso, 하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Hydroxypropylcellulose") 및 폴리아크릴산 (하기에 상응함: Ph. Eur. (Edition 9) monography "Carbomers"; 명칭: 폴리아크릴산, MW 1,080,000 aver. MN 135,000; 아크로스 오가닉스(Acros Organics))을 연구하였다.
물리적 혼합물 및 각각의 개별 성분을 열분석적으로 특징분석하였다. 온도기록도를 시차 주사 열량계 상에 기록하였다. 이를 위해, 각각의 경우에, 약 5 mg의 샘플을 질소 하에서 (50 ml/min) 알루미늄 팬에서 해당 화합물의 융점의 끝까지 10 K/min의 가열 속도를 이용하여 가열하였다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물, 폴리에틸렌 옥시드, 및 화학식 (I)의 화합물과 폴리에틸렌 옥시드의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 2는 화학식 (II)의 화합물, 폴리에틸렌 옥시드, 및 화학식 (II)의 화합물과 폴리에틸렌 옥시드의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 3은 화학식 (II)의 화합물, 크산탄, 및 화학식 (II)의 화합물과 크산탄의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 4는 화학식 (II)의 화합물, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 및 화학식 (II)의 화합물과 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 5는 화학식 (II)의 화합물, PVP25, 및 화학식 (II)의 화합물과 PVP25의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 6은 화학식 (II)의 화합물, HPC LM, 및 화학식 (II)의 화합물과 HPC LC의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 7은 화학식 (II)의 화합물, 유드라짓 L100, 및 화학식 (II)의 화합물과 유드라짓 L100의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 8은 화학식 (II)의 화합물, 유드라짓 RL PO, 및 화학식 (II)의 화합물과 유드라짓 RL PO의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.
도 9는 화학식 (II)의 화합물, 폴리아크릴산, 및 화학식 (II)의 화합물과 폴리아크릴산의 2원 혼합물의 온도기록도를 제시한다.

Claims (15)

  1. 코어 및 쉘로 이루어지는 삼투성 방출 시스템으로서, 여기서 쉘은 코어의 성분에 대해 불투과성인 투수성 물질로 이루어지고 적어도 1개의 오리피스를 갖고, 여기서 코어는 하기 화학식 (II)의 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트, 및 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체를 포함하는 것인 삼투성 방출 시스템:
    Figure pct00021
    .
  2. 제1항에 있어서, 코어가 활성 성분 층 및 삼투 층으로 이루어진 2-챔버 시스템을 포함하는 것인 삼투성 방출 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 활성 성분 층이
    ㆍ 1 중량% 내지 50 중량%의 화학식 (II)의 화합물,
    ㆍ 20 중량% 내지 99 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체,
    임의적으로 적어도 1종의 삼투 활성 첨가제, 및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제
    를 포함하고,
    삼투 층이
    ㆍ 40 중량% 내지 90 중량%의 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체,
    ㆍ 10 중량% 내지 60 중량%의 삼투 활성 첨가제
    및 임의적으로 적어도 1종의 제약상 통상적인 보조제
    를 포함하는 것인
    삼투성 방출 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 친수성 팽윤성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드인 삼투성 방출 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 삼투성 방출 시스템의 제조 방법으로서, 코어의 성분들을 서로 혼합하고, 과립화하고, 정제화하고, 생성된 코어를 쉘로 코팅하고, 최종적으로 쉘에 화학식 (II)의 화합물의 배출에 적합한 1개 이상의 오리피스를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 삼투성 방출 시스템의 제조 방법으로서,
    ㆍ 활성 성분 층의 성분들을 혼합하고 과립화하고,
    ㆍ 삼투 층의 성분들을 혼합하고 과립화하고,
    ㆍ 후속적으로 과립 세트 둘 다를 이중층 정제 프레스 상에서 압축하여 이중층 정제를 제공하고,
    ㆍ 이어서, 생성된 코어를 쉘로 코팅하고,
    ㆍ 쉘에, 활성 성분 측 상에, 1개 이상의 오리피스를 제공하는 것
    을 특징으로 하는 방법.
  7. 하기 화학식 (II)의 나트륨 (3S)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-시클로프로필프로파노에이트:
    Figure pct00022
    .
  8. 제7항에 있어서, 화합물의 X-선 회절도가 8.1, 17.2, 18.8, 22.3 및 22.6°에서 2 세타 각도의 피크 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화합물의 IR 스펙트럼이 3381, 1691, 1565, 1524 및 1419 cm-1에서 밴드 최대치를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태의 변형 1의 화학식 (II)의 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 따른 결정질 변형 1의 화학식 (II)의 화합물의 제법으로서, 본 경우에 극성 비양성자성 용매 중에 용해된 하기 화학식 (I)의 화합물이
    Figure pct00023

    그에 첨가된 나트륨 히드록시드 또는 입체 요구성 나트륨 알콕시드로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기를 가지며, 침전된 고체를 교반 후에 단리하고 건조시키는 것을 특징으로 하는 제법.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  12. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증, 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH), 안과 장애, 특히 비-증식성 당뇨병성 망막병증 (NPDR) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME), 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 골 장애, 특히 골형성 부전증, 혈전색전성 장애, 근이영양증, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 섬유성 장애, 특히 전신 경화증, 염증성 장애, 및 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  13. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여자, cGMP-PDE 억제제, 구아닐레이트 시클라제의 자극제, 항혈전제, 항고혈압제, MR 길항제, IP 수용체 효능제, 항염증 작용을 갖는 화합물, 항치매제, 항당뇨병제, 지방 대사를 변형시키는 활성 화합물, 및 골 및 근육 장애의 치료를 위한 활성 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 포함하는 의약.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증, 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH), 안과 장애, 특히 비-증식성 당뇨병성 망막병증 (NPDR) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME), 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 골 장애, 특히 골형성 부전증, 혈전색전성 장애, 근이영양증, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 섬유성 장애, 특히 전신 경화증, 염증성 장애, 및 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 삼투성 방출 시스템.
  15. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 삼투성 방출 시스템의 유효량을 투여함으로써 인간 및 동물에서 신장 및 심장신장 장애, 특히 만성 신장 질환 (CKD) 및 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 심장 및 심혈관 장애, 특히 심부전 (HFpEF 및 HFrEF), 심근경색, 협심증, 심근병증, 고혈압 및 동맥경화증, 폐 및 심폐 장애, 특히 폐 고혈압 (PH), 안과 장애, 특히 비-증식성 당뇨병성 망막병증 (NPDR) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME), 중추 신경계의 장애, 특히 치매, 골 장애, 특히 골형성 부전증, 혈전색전성 장애, 근이영양증, 허혈, 혈관 장애, 손상된 미세순환, 섬유성 장애, 특히 전신 경화증, 염증성 장애, 및 대사 장애, 특히 대사 증후군, 이상지질혈증 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202112359A (zh) 2019-06-07 2021-04-01 德商拜耳廠股份有限公司 sGC活化劑於治療眼科疾病之用途
CN112557533A (zh) * 2020-11-29 2021-03-26 北京康立生医药技术开发有限公司 一种恩格列净的分析方法
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
ATE72111T1 (de) 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
EP1027888B1 (en) * 1999-02-10 2009-06-10 Pfizer Products Inc. Osmotic system for delivery of solid amorphous dispersions of drugs
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) * 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
UY34856A (es) * 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
RU2020121714A (ru) 2017-12-01 2022-01-04 Байер Фарма Акциенгезельшафт Способ получения (3s)-3-(4-хлор-3-{ [(2s,3r)-2-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метилбутаноил]амино} фенил)-3-циклопропилпропановой кислоты и её кристаллической формы для применения в качестве фармацевтического активного вещества

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