NO347404B1

NO347404B1 - Granuler eller granulert blanding, samt farmasøytiske preparater omfattende slike

Info

Publication number: NO347404B1
Application number: NO20220946A
Authority: NO
Inventors: Nathalie Bruneau
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-25
Publication date: 2023-10-16
Also published as: EP3984528A1; EP1923053A1; AU2007301977B2; CA2662571A1; SI2068839T1; HK1133193A1; EP2068839A2; PE20081379A1; JO3757B1; CL2007002766A1; AR062980A1; CN101516344A; CO6160288A2; JP5567340B2; CY1126116T1; KR20140121903A; SI3984528T1; JP2014065715A; FI2068839T4; US8501760B2

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår granuler eller granulert blanding omfattende den terapeutiske forbindelsen nilotinib. Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat omfattende slike granuler eller granulerte blanding i form av en kapsel.

Oppfinnelsens bakgrunn

Nilotinib er 4-metyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-metyl-1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluormetyl)fenyl] benzamid. Et spesielt brukbart salt av nilotinib er nilotinibhydrokloridmonohydrat. Disse terapeutiske preparater finner anvendelse som inhibitorer av proteintyrosinkinase (TK) aktiviteten av Bcr-Abl. Eksempler på tilstander som kan behandles ved slike terapeutiske forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, kronisk myeloid leukemi og gastrointestinale, stromale tumorer.

Det er et behov for å formulere nilotinib og de andre terapeutiske forbindelser som beskrives nedenfor til farmasøytiske preparater, særlig faste orale doseringsformer, slik at de terapeutiske fordeler ved forbindelsene kan gis til en pasient som trenger det. Det som er en utfordring for å løse dette behov er de fysiokjemiske egenskaper for slike terapeutiske forbindelser. Nilotinib og dennes salter er lite vannoppløselige forbindelser og er vanskelige å formulere og å avlevere (dvs. gjøre biotilgjengelige ved inntak oralt). En gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe et eksempel på en løsning ved å fremstille et farmasøytisk preparat i form av en fast, oral doseringsform som kan inntas av en pasient.

WO2006/089781 angår en farmasøytisk kombinasjon omfattende en pyrimidylaminobenzamidforbindelse og en RAF-inhibitor, samt anvendelsen av en slik kombinasjon, f.eks. ved proliferative sykdommer, f.eks. svulster, myelom, leukemier, psoriasis, restenose, sklerodermi og fibrose.

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnelsen er som definert i det vedheftede kravsettet.

Oppfinnelsen tilveiebringer et nytt farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk forbindelse, dvs. nilotinib eller et salt derav. De farmasøytiske preparater foreligger i form av faste, orale doseringsformer og er kapsler. Kapslene er fylt med granuler av den terapeutiske forbindelse blandet med en ekstern fase omfattende minst en farmasøytisk akseptabel eksipient. En spesielt nyttig prosess for fremstilling av granulene er en våtgranuleringsprosess. Den terapeutiske forbindelse og hvilke som helst farmasøytisk akseptable eksipienter, for eksempel en surfaktant, blir brakt i masse våt med renset vann (eller organiske oppløsningsmidler) og deretter tørket for å danne granuler.

Surfaktanten er en poloksamer, slik som poloksamer 188. Det er funnet at bruken av en surfaktant tillater en reduksjon i konsentrasjonen av andre eksipienter (slik som lubrikanter).

I et ytterligere eksempel på utførelsesform ifølge oppfinnelsen involverer granuleringsprosessen for å fremstille granuler de følgende trinn: a) tildanning av en pulverblanding av den terapeutiske forbindelse (nilotinib eller et salt derav) og minst en farmasøytisk akseptabel eksipient; b) tilsetning av en granuleringsvæske til pulverblandingen under agitering for å danne en våtmasse; c) granulering av den våte masse for å gi fuktige granuler, og d) tørking av de fuktige granuler.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater omfattende den terapeutisk forbindelse nilotinib eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Slike farmasøytiske preparater kan fremstilles ved å underkaste den terapeutiske forbindelse våtgranulering med en granuleringsvæske for å danne granuler eller en granulert blanding. Granulene eller den granulerte blanding kan deretter innkapsles i hårdgelatinkapsler for å gi faste, orale doseringsformer.

Der flertallsformer her benyttes for forbindelser, salter og lignende, skal dette også tolkes som en enkelt forbindelse, et salt eller lignende.

Salter er farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen nilotinib.

Slike salter dannes for eksempel som syreaddisjonssalter, for eksempel med organiske eller uorganiske syrer, fra forbindelser med et basisk nitrogenatom, særlig farmasøytisk akseptable salter. Egnede uorganiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, halogensyrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Egnede organiske syrer er for eksempel karboksyl-, fosfon-, sulfon- eller sulfaminsyre, for eksempel eddik-, propion-, oktan-, dekan-, dodekan-, glykol-, melke-, fumar-, rav-, adipin-, pimelin-, suberin-, azelain-, eple-, vin- eller sitronsyre, aminosyrer, som glutamin- eller aspartinsyre, malein-, hydroksymalein-, metylmalein-, cykloheksankarboksyl-, adamantankarboksyl-, benzo-, salisyl-, 4-aminosalicyl-, ftal-, fenyleddik-, mandel-, kanel-, metan- eller etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, etan-1,2-disulfon-, benzensulfon-,

2-naftalensulfon-, 1,5-naftalen-disulfon-, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfon-, metylsvovel-, etylsvovel-, dodecylsvovel-, N-cykloheksylsulfamin-, N-metyl-, N-etyleller N-propyl-sulfaminsyre, eller andre organiske protonsyrer, som askorbinsyre.

I nærvær av negativt ladede rester, som karboksy eller sulfo, kan salter også dannes med baser, f. eks. metall- eller ammoniumsalter, som alkali- eller jordalkalimetallsalter, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som tertiære monoaminer, for eksempel trietylamin eller tri(2-hydroksyetyl)amin, eller heterocykliske baser, for eksempel N-etyl-piperidin eller N,N'-dimetylpiperazin.

Når en basisk gruppe og en sur gruppe er til stede i samme molekyl, kan en forbindelse også danne indre salter.

For isolerings- eller renseformål er det også mulig å benytte farmasøytisk uakseptable salter, for eksempel pikrater eller perklorater. For terapeutisk anvendelse benyttes kun farmasøytisk akseptable salter eller frie forbindelser (der det er mulig i form av farmasøytiske preparater), og disse er derfor spesielt nyttige.

I lys av den nære sammenheng mellom de nye forbindelser i fri form og de i form av de respektive salter, inkludert de salter som kan benyttes som mellomprodukter, for eksempel ved rensing eller identifisering av de nye forbindelser, skal enhver referanse til de frie forbindelser ovenfor og nedenfor forstås som henvisning også til de tilsvarende salter, der det passer og er hensiktsmessig.

Den terapeutiske forbindelsen ifølge oppfinnelsen er 4-metyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-metyl-1H-imidazol-1-yl)-3-(trifluormetyl)fenyl] benzamid (også kjent som nilotinib) som har strukturen:

Et spesielt brukbart salt av nilotinib er nilotinibhydroklorid-monohydrat, eller 4-metyl-N-[3-(4-metyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(triflurometyl)fenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamid hydrokloridhydrat. Egnede salter av nilotinib og polymorfer derav er beskrevet mer generelt i WO2007/015870 og WO2007/015871.

Som benyttet her betyr uttrykket "farmasøytisk preparat" for eksempel en blanding inneholdende en spesifisert mengde av en terapeutisk forbindelse, f. eks. en terapeutisk effektiv mengde av en terapeutisk forbindelse i en farmasøytisk akseptabel bærer for administrering til et pattedyr, f. eks. et menneske, for å behandle kinaseavhengige sykdommer.

Som benyttet her, henviser uttrykket “farmasøytisk akseptabel” til de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseringsformer som, innenfor rammen av sunn medisinsk bedømmelse, er egnet for kontakt med vev hos pattedyr, særlig mennesker, uten eksessiv toksisitet, irritasjon, allergisk respons og andre problemkomplikasjoner som er kommensurable med et rimelig fordel/risiko forhold.

Konsentrasjonen av terapeutisk forbindelse i det farmasøytiske preparat er en mengde, f. eks. en terapeutisk effektiv mengde, som vil avhenge av absorpsjon, inaktivering og utskillingshastighet for medikamentet så vel som andre faktorer som er velkjente for fagfolk på området. Videre skal det påpekes at doseringsverdiene også vil variere med alvoret av tilstanden som skal lindres. Det skal videre være klart at for enhver spesiell resipient bør de spesifikke doseregimer justeres over tid i henhold til det individuelle behov og den profesjonelle bedømmelse av personen som administrerer eller overvåker administreringen av de farmasøytiske preparater. Den terapeutiske forbindelse kan administreres på en gang, eller kan deles i et antall mindre doser for administrering i varierende tidsintervaller. Således er en hensiktsmessig mengde, f. eks. en egnet terapeutisk effektiv mengde, velkjent for fagmannen på området.

For eksempel vil dosen av terapeutisk forbindelse ligge i området fra rundt 0,1 til rundt 100 mg per kilo kroppsvekt for resipienten per dag. Alternativt kan lavere doser gis, for eksempel doser på 0,5 til 100 mg; 0,5 til 50 mg; eller 0,5 til 20 mg per kilo kroppsvekt per dag. Det effektive doseområde for de farmasøytisk akseptable salter kan beregnes basert på vekten av den aktive del som skal avgis. Hvis saltet viser aktivitet per se, kan de effektive doser estimeres som ovenfor ved bruk av vekten av saltet, eller på en annen måte som velkjent for fagmannen.

Som benyttet her, henviser uttrykket “umiddelbar frigivning” til den hurtige frigivning av hoveddelen av den terapeutiske forbindelse, f. eks. mer enn rundt 50%, rundt 55%, rundt 60%, rundt 65%, rundt 70%, rundt 75%, rundt 80% eller rundt 90% i løpet av relativt kort tid, f. eks. innen 1 time, 40 minutter, 30 minutter eller 20 minutter etter oralt inntak. Spesielt nyttige betingelser for umiddelbar frigivning er frigivning av minst eller lik rundt 80% av den terapeutiske forbindelse innen 30 minutter etter oralt inntak. De spesielle betingelser for umiddelbar frigivning for en spesiell terapeutisk forbindelse vil erkjennes eller gjenkjennes av fagmannen på området.

Som benyttet her, henviser uttrykket “eksipient” til en farmasøytisk akseptabel bestanddel som vanligvis benyttes i den farmasøytiske teknologi for å fremstille granulog/eller faste orale doseringsformuleringer. Eksempler på kategorier av eksipienter inkluderer, men er ikke begrenset til, bindere, desintegratorer, lubrikanter, glidere, stabilisatorer, fyllstoffer og diluenter. En vanlig fagmann på området kan velge en eller flere av de ovenfor nevnte eksipienter med henblikk på de spesielt ønskede egenskaper i granul- og/eller den faste orale doseringsform ved rutineforsøk og uten urimelig belastning. Mengden av hver eksipient som benyttes kan variere innen konvensjonelle områder innen teknikken. De følgende referanser beskriver teknikker og eksipienter som benyttes for å formulere orale doseringsformer. Se The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4. utgave, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); og Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20. utgave, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).

Som benyttet her, henviser uttrykket "våtgranulering" til den generelle prosess med bruk av en granuleringsvæske i granuleringsprosessen for deretter å danne granuler, som diskutert hos Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. utgave (2000), kapittel 45.

I et eksempel på en utførelsesform inkluderer våtgranulering trinnene med blanding; fukting og elting, dvs. våtmassering; granulering (dvs. elting når det gjelder høyskjærblanding); tørking; og sikting. Disse trinn er diskutert i store detalj nedenfor.

Våtgranuleringsprosessen begynner med dannelse av en pulverblanding av den terapeutiske forbindelsen og minst en farmasøytisk akseptabel eksipient, særlig en surfaktant, ved blanding, med for eksempel farmasøytisk granuleringsutstyr, av de ovenfor nevnte bestanddeler (dvs. bringe i intimkontakt) i en egnet beholder, for derved å danne en blanding. Eksempler på farmasøytisk granuleringsutstyr inkluderer, men er ikke begrenset til, skjærgranulatorer (f. eks. Hobart, Collette, Beken) i kombinasjon med en oscillerende granulator; høyhastighetsblandere/granulatorer (f. eks. Diosna, Fielder, Collette-Gral) og virvelsjiktgranulatorer (f. eks. Aeromatic, Glatt) med et etterfølgende sikteutstyr. Eksipienter som er nyttige for initialblanding med den terapeutiske forbindelse inkluderer for eksempel surfaktanter, bindere, fyllstoffer, disintegranter, diluenter og en hvilken som helst kombinasjon av disse. Spesielt nyttige ved blanding av denne pulverblanding er surfaktanter.

Eksempler på farmasøytisk akseptable surfaktanter inkluderer polyoksyetylenpolyoksypropylen blokk-kopolymerer (også kjent som poloksamerer). Som benyttet her, henviser uttrykket “poloksamer” til minst en polymer med formelen:

HO(C2H4)a(C3H6O)b(C2H4O)aH der “a” og “b” angir antallet polyoksyetylenhenholdsvis polyoksypropylenenheter. Spesielt nyttig er poloksamer 188 som har en verdi for a og b på 75 henholdsvis 30. Surfaktanten kan være til stede i en konsentrasjon på 0 til rundt 1 vekt-% av blandingen (f. eks. på vektbasis av kapselfyllvekten).

Eksempler på farmasøytisk akseptable disintegranter inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser; leirer; celluloser; alginater; gummier; fornettede polymerer, f. eks. fornettet polyvinylpyrrolidon eller crospovidon, f. eks. POLYPLASDONE XL fra International Specialty Products (Wayne, NJ); fornettet natriumkarboksymetylcellulose eller croscarmellosenatrium, f. eks. AC-DI-SOL fra FMC; og fornettet kalsiumkarboksymetylcellulose; soya polysakkarider; og guargummi. Disintegranten kan være til stede i en konsentrasjon fra rundt 0 til rundt 50 vekt-% av blandingen (f. eks. basert på kapselfyllvekten).

Eksempler på farmasøytisk akseptable bindere inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser; celluloser og derivater derav, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, f. eks. AVICEL PH fra FMC (Philadelphia, PA), hydroksypropylcellulosehydroksyletylcellulose og hydroksylpropylmetylcellulose, f. eks. METHOCEL fra Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sukrose; dekstrose; maissirup; polysakkarider; povidon og gelatin. Binderen kan være til stede i en konsentrasjon fra rundt 0 til rundt 50 vekt-% av preparatet (f. eks. basert på kapselfyllvekten).

Eksempler på farmasøytisk akseptable fyllstoffer og farmasøytisk akseptable diluenter inkluderer, men er ikke begrenset til, konfektsukker, komprimerbart sukker, dekstrater, dekstrin, dekstrose, laktose, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, pulverformig cellulose, sorbitol og sukrose. Fyllstoffet kan være til stede i en konsentrasjon fra rundt 0 til rundt 80 vekt-% av preparatet (f. eks. basert på kapselfyllvekten).

Klebeproblemer ble observert med kapsler ifølge oppfinnelsen under automatisk kapselfylling. Overraskende ble det funnet at kapsler som inneholder laktosemonohydrat i en mengde mindre enn rundt 40 vekt-% av preparatet ikke hadde slike klebeproblemer. Således angår oppfinnelsen kapsler som beskrevet her inneholdende laktosemonohydrat i en mengde mindre enn rundt 40 vekt-% av den totale vekt av kapselen; mer spesielt i en mengde mindre enn rundt 25 vekt-%, helst i en mengde mindre enn rundt 20 vekt-%, av den eksterne fase av kapselen.

Det neste trinn er våtmasseblanding av pulverblandingen ved tilsetning av granuleringsvæske under omrøring av pulverblandingen inntil denne er fuktet med granuleringsvæsken for å gi en våtmasse. For eksempel settes 10 til 35 vekt-% granuleringsvæske til pulverblandingen. Alternativt kan 10 til 15 vekt-% granuleringsvæske settes til pulverblandingen. Granuleringsvæsken er for eksempel farmasøytisk akseptabel og flyktig. Eksempler på egnede granuleringsvæsker inkluderer, men er ikke begrenset til, vann (f. eks. renset vann), organiske oppløsningsmidler (f. eks. metanol, etanol, isopropanol, aceton) enten alene eller i kombinasjon. Et eksempel på en kombinasjonsgranuleringsvæske inkluderer vann, etanol og isopropanol sammen.

Alternativt kan våtgranuleringsprosessen begynne med den terapeutiske forbindelse som et pulver per se.

Under våtmasseblanding er granuleringsvæsken som innføres til pulveret et oppløsningsmiddel som eventuelt inneholder en eller flere oppløste eksipienter, f. eks. en binder og/eller en surfaktant. Uansett hvordan våtmasseblandingen skjer, blir pulverblandingen etter dette trinn fuktet med granuleringsvæske. I et eksempel på utførelsesform benyttes renset vann som granuleringsvæske.

Deretter blir, etter prosessering med granuleringsvæske, den våte masse eventuelt siktet for å danne fuktige granuler. Den våte masse kan for eksempel siktes gjennom en duk, som for eksempel en 5 til opp til 10 mm, f. eks.6- eller 8-mesh duk. En fagmann på området kan velge egnet størrelse for duken for å gi den mest egnede granulstørrelse.

I en alternativ utførelsesform kan en forminskningsmølle benyttes i stedet for duken eller sikten. Eksempler på slike møller inkluderer, men er ikke begrenset til, en Stokes oscillator, en Colton rotasjonsgranulator, en Fitzpatrick knusemølle eller en Stokes tornadomølle.

I nok en alternativ utførelsesform kan en høyhastighetsblander, utstyrt for eksempel med et kutteblad, benyttes for å erstatte enten duken eller knusemøllen. I dette tilfelle blir granuleringstrinnet kalt elting. Dette tillater for eksempel våtmassebehandling og granulering kombinert i et enkelt trinn.

De fuktige granuler blir for eksempel deretter tørket. For eksempel kan de fuktige granuler samles på kar og overføres til en tørkeovn. Alternativt kan de fuktige granuler anbringes i et tørkekabinett med en sirkulerende luftstrøm og termostatisk varmekontroll. Nok en mulighet er å tørke de fuktige granuler i en virvelsjikttørker. I dette eksempel på utførelsesform blir de fuktige granuler suspendert og agitert i en varmluftstrøm slik at de fuktige granuler holdes i bevegelse. For eksempel kan lufttemperaturen være fra rundt romtemperatur til rundt 90°C, f. eks.70°C. De fuktige granuler tørkes til en verdi for tap ved tørking (“LOD”) som er mindre enn eller lik rundt 5%, f. eks. mindre enn 2%, f. eks.0,5 til 2%, på vektbasis av preparatet.

En ytterligere mulighet er en enkolbeprosess med granulering og tørking i samme utstyr (for eksempel, en høyskjærblander med en dobbelvegg for tørking som for eksempel en Zanchetta Roto P eller Turbosphere Moritz).

Tørking kan skje i eller utenfor det farmasøytiske granuleringsutstyr.

Etter tørkingen kan granulene siktes ytterligere, dvs. tørrsiktes, alene eller i kombinasjon med minst en eksipient. Dette resulterer typisk i en mer enhetlig partikkelstørrelse for granulene ved fremstilling av granuler for ytterligere prosessering til en fast oral doseringsform.

Granulene kan formuleres med ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienter for å danne en grundig blanding som deretter formes til oral form, f. eks. en fast oral doseringsform, som kapsler. Som benyttet her, henviser uttrykket “eksternfase” til de ytterligere eksipienter som settes til granulene før man tildanner den endelige doseringsform. Alle ytterligere eksipienter som benyttes kan siktes separat fra granulene eller samtidig med siktingen av granulene som beskrevet i det ovenfor nevnte tørrsiktetrinn. Fagmannen på området vil erkjenne den nødvendige partikkelstørrelse for hver komponent som er nødvendig for formulering av det bestemte farmasøytiske preparat. For eksempel inkluderer egnede partikkelstørrelser de som er lik mindre enn rundt 1000 µm, 750 µm, 500 µm eller 250 µm. Sammenføring av granulene med den eksterne fase til en grundig blanding kan gjennomføres ved bruk av en hvilket som helst konvensjonell farmasøytisk prosess som velkjent for fagmannen, for eksempel blanding, komprimering, ko-oppmaling, kompaktering eller ko-mikronisering.

Den blandede blanding kan deretter fylles i en kapsel (f. eks. ved bruk av innkapslingsmaskineri). Enhver kapsel som velkjent på området kan benyttes for å innkapsle den blandede blanding. Et eksempel på en slik kapsel er hårdgelatinkapsler, for eksempel CONI-SNAP fremstilt av Capsugel of Morris Plains, New Jersey. Egnede størrelser for slike kapsler inkluderer, men er ikke begrenset til, størrelser nr.00 t.o.m.

5. Farmasøytiske preparater i form av kapsler kan inneholde for eksempel fra 5 mg til 500 mg av den terapeutiske forbindelse per kapsel; f. eks.25 mg, 50 mg, 100 mg eller 200 mg terapeutisk forbindelse per kapsel.

En vanlig anvendt farmasøytisk akseptabel eksipient for tilsetning i den eksterne fase er et glidemiddel. En slik eksipient letter rislingen eller strømmen av blandet blanding prosessutstyret.

Eksempler på farmasøytisk akseptable glidemidler eller glidere inkluderer, men er ikke begrenset til, kolloid silika, magnesiumtrisilikat, stivelser, talkum, tribasisk kalsiumfosfat, aluminiumstearat, magnesiumkarbonat, magnesiumoksid og pulverformig cellulose. Glidemidlet kan være til stede i en konsentrasjon fra rundt 0 til 10%, f. eks. fra 0 til 10%, alternativt rundt 1%, f. eks. 1 vekt-% av den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

En annen vanligvis benyttet farmasøytisk akseptabel eksipient for tilsetning til den eksterne fase er en lubrikant eller et smøremiddel. En slik eksipient hjelper til å unngå klebing i prosessutstyret. Selv om en lubrikant forbedrer prosesserbarheten, kan den innvirke på frigivningen av den terapeutiske forbindelse fra doseringsformen. Ofte er en lubrikant hydrofob og forsinker eller retarderer således frigivning av en terapeutisk forbindelse i en doseringsform for umiddelbar frigivning. Overraskende er det funnet at innarbeiding av en surfaktant under våtgranuleringsprosessen resulterer i granuler som er bedre prosesserbare og som tillater reduksjon av lubrikant. Denne reduksjon av lubrikantkonsentrasjonen resulterer i et farmasøytisk preparat med en bedre oppløsningsprofil enn om ingen surfaktant benyttes. Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori, kan bruken av en lubrikant forhindre aksess for vann til de andre eksipienter på grunn av dens hydrofobisitet, og som en konsekvens sinke oppløseliggjøring. For eksempel, og i et eksempel på utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er konsentrasjonen av lubrikant mindre enn 1 vekt-% av det farmasøytiske preparat, for eksempel 0,5%.

Eksempler på lubrikanter, for eksempel farmasøytisk akseptable slike, inkluderer, men er ikke begrenset til talkum, magnesiumstearat, aluminuimstearat, kalsiumstearat, magnesiumkarbonat, polyetylenglykol, glycerylbehenat, stearinsyre, hydrogenert kastorlje, glycerylmonostearat og natriumstearylfumarat. Lubrikanten kan være tilstede i en konsentrasjon fra rundt 0 til 10%, for eksempel 0 til 10%, alternativt rundt 2%, for eksempel 2%, på vektbasis av den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

De følgende eksempler er illustrerende, men skal ikke begrense rammen av oppfinnelsen som beskrevet her. Eksemplene er ment kun å foreslå en metode for utøvelse av oppfinnelsen.

Mengder av bestanddeler, representert ved vektprosent (vekt-%) av den det farmasøytiske preparat, slik de benyttes i hvert eksempel er angitt i de respektive tabeller som befinner seg etter de respektive beskrivelser. For en kapsel og ved beregning av vekten av det farmasøytiske preparat (for eksempel kapselfyllvekten), er vekten av kapselskallet per se fjernet fra beregningen.

Eksempel 1

Den terapeutiske forbindelse i dette eksempel er nilotinibhydrokloridmonohydrat. Denne terapeutiske forbindelsen har lav oppløselighet i vandige medier. Videre har denne terapeutiske forbindelsen en lett hygroskopisk tendens.

Tabell 1 viser formuleringen ifølge eksempel 1

Nilotinibhydrokloridmonohydrat, laktosemonohydrat og polyvinylpyrrolidon blandes ved bruk av en høyskjærblander for å gi en pulverblanding. Poloksamer 188 oppløseliggjøres med renset vann og settes så til pulverblandingen for å fukte denne. Deretter eltes blandingen og tørkes i en virvelsjikttørker for å gi granuler. Laktose monohydrat og kolloidalt silisiumdioksid (som del av den eksterne fase) siktes sammen med granulene ved bruk av en oscillerende granulator med en 0,8 mm duk. En bingeblander benyttes for å gi ytterligere blanding. Magnesiumstearat siktes separate på en 0,9 mm duk og settes til blandingen for sluttblanding. Den således blandede blanding fylles i kapsler.

På grunn av den lett hygroskope tendens for nilotinibhydrokloridmonohydratet kan det ventes at de fylte hardgelatinkapselskjellene vil deformeres ved aldring. Overraskende ble den fysiske stabilitet for de fylte hardgelatinkapsler ikke vesentlig deformert under visuell inspeksjon under akselerert aldring (dvs. å underkaste kapslene høyere temperaturer og betingelser for relativ fuktighet (40°C/75%RF)). For å oppnå denne stabilitet bør vanninnholdet i kapslene være så lavt at ved tørking av kapslene i 10 minutter ved 80°C, er vekttapet mindre enn 3,0 %.

Klebeproblemer ble observert med kapslene ifølge oppfinnelsen under automatisk kapselfylling. Overraskende ble det funnet at kapsler inneholdende laktosemonohydrat i en mengde på mindre enn rundt 40 vekt-% av den totale vekt av kapselen ikke hadde slike klebeproblemer.

Eksempel 2 – Oppløsningsprofil

Oppløsningstesting gjennomføres ved bruk av kurvmetoden i henhold til Ph. Eur.2.9.3 ”Dissolution test for solid dosage forms” og USP <711> ”Dissolution” ved 100 opm i 1000 ml 0,1 N HCL som oppløsningsmateriale. Bestemmelsen av mengden av oppløst medikamentsubstans (%) gjennomføres med en UV detekteringsmetode. Metoden er validert for selektivitet, nøyaktighet, presisjon og linearitet.

Tabell 2: Oppløsningsresultater for kapselen ifølge eksempel 1

Det skal være klart at mens oppfinnelsen er beskrevet i forbindelse med den detaljerte beskrivelse derav, er den foregående beskrivelse ment å illustrere og ikke å begrense oppfinnelsen og dens ramme, der rammen er definert av rammen for de følgende krav. Andre aspekter, fordeler og modifikasjoner ligger innenfor rammen av kravene.

Claims

Patentkrav

1.

Granuler eller granulert blanding omfattende en terapeutisk forbindelse som er nilotinib

,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en surfaktant, der granulene eller den granulerte blandingen er dannet ved våtgranulering av den terapeutiske forbindelsen med en surfaktant og påfølgende tørking, og der surfaktanten er en poloksamer.

2.

Granuler eller granulert blanding ifølge krav 1, der surfaktanten er poloksamer 188.

3.

Granuler eller granulert blanding ifølge krav 1 eller 2, der den terapeutiske forbindelsen er nilotinib hydroklorid monohydrat.

4.

Granuler eller granulert blanding ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, videre omfattende en binder, et fyllstoff, en desintegrator, en diluent og en hvilken som helst kombinasjon derav.

5.

Farmasøytisk preparat på form av en kapsel omfattende granulene eller den granulerte blandingen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4.

6.

Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, der kapselen inneholder laktose monohydrat i en mengde på mindre enn ca.40 % basert på vekt av preparatet.

7.

Farmasøytisk preparat ifølge krav 5 eller 6, der kapselen er en hard gelatinkapsel.