KR20210125994A - 비정질 스파르센탄 조성물 - Google Patents

비정질 스파르센탄 조성물 Download PDF

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KR20210125994A
KR20210125994A KR1020217021973A KR20217021973A KR20210125994A KR 20210125994 A KR20210125994 A KR 20210125994A KR 1020217021973 A KR1020217021973 A KR 1020217021973A KR 20217021973 A KR20217021973 A KR 20217021973A KR 20210125994 A KR20210125994 A KR 20210125994A
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다이니우스 마키케나스
케일 루비
제임스 프란시스 헐뱃
시앙밍 우
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트래버르 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

하기 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00008
.
이러한 화합물은 신장 질병 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

비정질 스파르센탄 조성물
본 개시내용은 스파르센탄 (Sparsentan)의 비정질 형태(amorphous form) 및 이를 포함하는 고체 제형, 및 신장 질병 또는 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
안지오텐신 II (Angiotensin II) (AngII) 및 엔도텔린-I (endothelin-I) (ET-1)은 현재 알려진 가장 강력한 내인성 혈관 활성 펩타이드 중 두 가지이며 당뇨병성 신병증(nephropathy), 심부전, 및 만성 또는 지속적으로 상승하는 혈압을 포함하여 다양한 질병과 관련된 혈관 긴장 및 병리학적 조직 재형성을 제어하는 역할을 하는 것으로 고려된다. AngII의 활성을 차단하는 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)는 당뇨병성 신병증, 심부전, 및 만성 또는 지속적으로 상승하는 혈압을 위한 치료제로 사용되었다. 또한 ET-1 활성의 차단에서 ET 수용체 길항제 (ERA)의 잠재적인 치료 이점을 나타내는 데이터가 증가하고 있다. 또한 AngII 및 ET-1은 혈압 제어 및 병리학적 조직 재형성에서 함께 작동하는 것으로 여겨진다. 예를 들어 ARB는 수용체에서 AngII의 작용을 차단할뿐만 아니라 ET-1의 생성을 제한한다. 유사하게, ERA는 ET-1 활성을 차단하고 AngII의 생성을 억제한다. 결과적으로, AngII 활성 및 ET-1 활성의 동시 차단은 두 분자 단독의 활성의 차단보다 더 나은 효능을 제공할 수 있다. 인간의 만성 또는 지속적으로 상승하는 혈압의 랫트 모델(rat model)에서 ARB 및 ERA의 조합은 상승작용적 효과를 초래하는 것으로 나타났다. 또한 ARB가 당뇨병성 신병증 환자를 위한 표준 치료법이지만 ERA의 공동 투여에 의한 개선된 효능이 임상 2상 개발에서 보고되었다.
스파르센탄은 신장 질병 또는 장애의 치료를 위한 임상 개발에서 이중 안지오텐신 및 엔도텔린 수용체 길항제이며, 이들 중 일부는 특수 치료가 없거나 다른 요법에 의해 완전히 제어되지 않는 증상과 관련된다. 따라서, 치료적 이점을 제공하는 스파르센탄의 형태 및 제형에 대한 필요성이 남아있다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 구조식 (I)의 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 구조 I의 화합물의 비정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 중합체를 추가로 포함한다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 대상체에 비정질 화합물 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 질병 또는 장애의 치료에서의 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물의 용도 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 양태은 다음의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
도 1. 비정질 스파르센탄(amorphous Sparsentan)의 분말 X선 회절 (PXRD) 회절도.
도 2. 비정질 스파르센탄의 변조된 시차 주사 열량계 (MDSC) 서모그램(thermogram).
도 3. 20:80의 중량비에서 스파르센탄과 다양한 중합체의 물리적 혼합물의 유리 전이 온도 (glass transition temperature; Tg)를 보여주는 MDSC 서모그램: (1) 20:80 스파르센탄:Eudragit L100-55; (2) 20:80 스파르센탄:PVP-VA; (3) 20:80 스파르센탄:Affinisol 716; (4) 20:80 스파르센탄:Affinisol 912; (5) 20:80 스파르센탄:Affinisol 126; (6) 20:80 스파르센탄: HPMC HME; 및 (7) 20:80 스파르센탄:Soluplus.
도 4. 결정질 스파르센탄에 대한 MDSC 서모그램.
도 5. 25:75 또는 50:50의 중량비에서 스파르센탄 및 다양한 중합체의 분무 건조 분산액(dispersion)의 유리 전이 온도 (Tg)를 보여주는 MDSC 서모그램: (1) 25:75 스파르센탄:PVP-VA; (2) 25:75 스파르센탄:HPMCAS-H; (3) 25:75 스파르센탄:Soluplus; (4) 25:75 스파르센탄:HPMC E3LV; (5) 50:50 스파르센탄:PVP-VA; (6) 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H; (7) 50:50 스파르센탄:Soluplus.
도 6. 25:75 또는 50:50의 중량비에서 스파르센탄 및 다양한 중합체의 분무 건조 분산액의 PXRD 회절도: (1) 25:75 스파르센탄:HPMC E3LV; (2) 25:75 스파르센탄:HPMCAS-H; (3) 25:75 스파르센탄:PVP-VA; (4) 25:75 스파르센탄:Soluplus; (5) 50:50 스파르센탄:PVP-VA; (6) 50:50 스파르센탄:Soluplus; (7) 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV; 및 (8) 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H.
도 7. 분무 건조된 스파르센탄-중합체 분산액의 SEM 이미지. 5,000배 배율의 입자. 상부 패널, 좌측에서 우측으로: 25:75 스파르센탄:PVP-VA; 25:75 스파르센탄:HPMCAS-H; 25:75 스파르센탄:Soluplus; 및 25:75 스파르센탄:HPMC E3LV. 하부 패널, 좌측에서 우측으로: 50:50 스파르센탄:PVP-VA; 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H; 50:50 스파르센탄:Soluplus; 및 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV.
도 8. 스파르센탄의 분무 건조 분산액 (중합체 무함유)의 PXRD 회절도; 80:20 스파르센탄:PVP-VA; 및 65:35 스파르센탄:PVP-VA.
도 9. 스파르센탄의 분무 건조 분산액 (중합체 무함유)의 유리 전이 온도 (Tg)를 보여주는 MDSC 서모그램 ; 80:20 스파르센탄:PVP-VA; 및 65:35 스파르센탄:PVP-VA.
도 10. IV (1 mg/kg) 또는 PO (20 및 60 mg/kg)에 의한 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 스파르센탄의 평균 (±SD) 혈장 농도, 선형 척도. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 11. IV (1 mg/kg) 또는 PO (20 및 60 mg/kg)에 의한 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 스파르센탄의 평균 (±SD) 혈장 농도, log10 척도. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 12. 20 mg/kg의 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여량의 경구 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 스파르센탄의 평균 (±SD) 혈장 농도, log10 척도. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 13. 60 mg/kg의 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여량의 경구 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 스파르센탄의 평균 (±SD) 혈장 농도, log10 척도. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 14. IV (1 mg/kg) 및 PO (20 및 60 mg/kg)에 의한 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 혈장 Cmax의 비교. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 15. IV (1 mg/kg) 및 PO (20 및 60 mg/kg)에 의한 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 혈장 Cmax/투여의 비교. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 16. IV (1 mg/kg) 및 PO (20 및 60 mg/kg)에 의한 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 혈장 AUC0-24hr의 비교. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 17. IV (1 mg/kg) 및 PO (20 및 60 mg/kg)에 의한 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 혈장 AUC0-24hr/투여량의 비교. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD.
도 18. IV (1 mg/kg) 및 PO (20 및 60 mg/kg)에 의한 다양한 제형의 스파르센탄의 단일 투여 후 수컷 랫트 (3마리 동물/그룹)에서 평균 약동학 매개변수. F1: 결정질 스파르센탄; F2: 50:50 스파르센탄:PVP-VA SDD; F3: 50:50 스파르센탄:HPMC E3LV SDD; 및 F4: 50:50 스파르센탄:HPMCAS-H SDD. IV: 정맥내; PO: 경구. N: 동물 수; Cmax: 관찰된 최대 혈장 농도; AUC: 혈장 농도-시간 곡선하 면적. a 중앙값 시간 (최소값-최대값); b 외삽된 0시간 (0 ng/mL)에서 IV 투여의 경우 24시간, PO 투여의 경우 0.25 내지 24시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적. c%F = 평균 DN AUC (PO)/평균 DN AUC (IV), DN: 투여량-정규화 (AUC 또는 Cmax).
도 19. 스파르센탄 투여량 비례 중량비.
도 20. 6개의 스파르센탄 제형 중 하나를 투여한 수컷 랫트에 대한 시간 경과에 따른 스파르센탄의 평균 혈장 농도.
본 개시내용은 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
.
다음의 설명에서, 본 발명의 다양한 실시양태에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해 특정한 구체적 세부사항이 설명된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 세부사항없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
달리 규정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 특정 용어는 다음과 같이 규정된 의미를 가질 수 있다.
문맥상 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, "~를 포함하다" 및 "~들을 포함하다" 및 "~를 포함하는"과 같은 그 변용예는 개방적이고 포괄적인 의미, 즉, "~를 포함하지만 이에 제한되지 않는다"와 같이 해석되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같이, "~를 포함하는" 및 "~들을 포함하다" 및 "~를 포함하다"와 같은 그 변용예는 개방적이고 포괄적인 의미, 즉, "~를 포함하지만 이에 제한되지 않는"과 균등한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "~를 포함하다" 및 "~를 갖다"는 동의어로 사용되며, 용어 및 이의 변용예는 비 제한적인 것으로 해석되도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "예를 들어"라는 어구는 비 제한적인 예를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 부분에서 "일 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"라는 어구의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태 또는 단일 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 이의 혼합물을 포함하여 복수의 세포를 포함한다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제 제조의 치료를 위한 "화합물"의 사용은 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 이러한 치료 또는 제조를 위해 본 발명의 하나 이상의 화합물을 사용하는 것을 고려한다.
양자택일 (예를 들어, " 또는")의 사용은 양자택일 중 하나, 둘 모두 또는 이의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 현상 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 상기 기재에는 상기 현상 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도가 제공된 경우 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 지칭한다. 통상적인 예시적 오차 정도는 소정의 값 또는 값 범위의 20%, 10% 또는 5% 내일 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 가능하게는 소정의 값의 5배 또는 2배 이내의 크기 내의 값을 의미할 수 있다. 명시적으로 언급되지 않은 경우 "약" 및 "대략"이라는 용어는 값과 동일하거나 상기 값의 20% 이내를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 수치적 양은 보고된 유효 숫자의 수에 반영된 정도까지 정확하다. 예를 들어, 0.1의 값은 0.05 내지 0.14를 의미하는 것으로 이해된다. 다른 예로서, 값 0.1 내지 0.2의 간격은 0.05 내지 0.24의 범위를 포함한다.
구조식 (I)을 갖는 화합물은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 염을 형성한다. 본 명세서에서 구조식 (I)을 갖는 화합물에 대한 언급은 달리 지시되지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "염 (들)"은 무기 또는 유기산 및 염기로 형성된 산성 또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 구조식 (I)을 갖는 화합물은 염기성 모이어티 및 산성 모이어티를 모두 포함하기 때문에 양쪽성 이온 ("내부 염")이 형성될 수 있으며 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "염 (들)"에 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 (즉, 비독성, 생리학적으로 허용 가능한) 염이 바람직하지만, 다른 염이 예를 들어 제조 중에 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있다. 구조식 (I)을 갖는 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질에서 예컨대 균등한 양의 산 또는 염기의 양과 구조식 (I)을 갖는 화합물을 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다.
구조식 (I)을 갖는 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 구조식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 구조식 (I)을 갖는 화합물의 용매화물은 수화물일 수 있다. 임의의 호변이성질체가 또한 고려된다.
종종 결정질화는 구조식 (I)을 갖는 화합물의 용매화물 또는 이의 염을 생성한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 함께 본 명세서에 개시된 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물이고, 이 경우 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 세스퀴수화물(sesquihydrate), 3수화물, 4수화물 등을 포함하는 수화물 및 해당하는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 진성 용매화물일 수 있고, 다른 경우에 본 명세서에 개시된 화합물은 단순히 외래성 물(adventitious water)을 보유하거나 물과 일부 외래성 용매의 혼합물이다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사산물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 산물은, 예를 들어 주로 효소 과정으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 결과로 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한시간 동안 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 통상적으로 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 동물 예를 들어, 랫트, 마우스, 기니피그 또는 원숭이 또는 인간에 검출 가능한 투여량으로 투여하여 대사가 이루어지는데 충분한 시간을 유지하고 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 그 전환 산물을 단리함으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제형화를 거치기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
용어 "대상체"는 애완 동물 (예를 들어, 개 또는 고양이) 또는 인간과 같은 포유류을 지칭한다. 바람직하게는 대상체는 인간이다.
"유효량"이라는 어구는 질병을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에 투여될 때 질병에 대한 이러한 치료를 수행하기에 충분한 양을 지칭한다.
용어 "투여 단위 형태"는 약제학적 산물이 사용을 위해 판매되는 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적 산물의 형태이다. 예로는 환제, 정제, 캡슐, 액체 용액 및 현탁액이 포함된다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질병을 억제하는 것 (예를 들어, 병리 또는 증상의 추가 진행을 저지하는 것); 또는 (2) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자의 질병을 개선하는 것 (예를 들어, 병리 또는 증상을 역전시키는 것); 또는 (3) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질병의 측정 가능한 감소를 초래하는 것을 포함한다.
추가 규정은 본 개시내용 전반에 걸쳐 제시된다.
비정질 스파르센탄
본 개시내용은 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
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.
특정 실시양태에서, 구조식 I의 화합물은 스파르센탄, 또는 2-[4-[(2-부틸-4-옥소-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-3-일)메틸]-2-(에톡시메틸)페닐]-N-(4,5-디메틸-1,2-옥사졸-3-일)벤젠술폰아미드이다. 스파르센탄은 엔도텔린 (A형) 수용체 ("ETA" 수용체) 및 안지오텐신 II 수용체 (1형) ("AT1" 수용체)에 대한 친화도를 갖는 선택적 이중 작용 수용체 길항제이다 (문헌[Kowala et al., JPET 309: 275-284, 2004]). 구조식 (I)의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO2018/071784 A1, 미국 특허 출원 공개 US 2015/0164865 A1 및 미국 특허 US 6,638,937 B2에 기재된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비정질"은 분말 X-선 회절 (PXRD)로 분석할 때 피크가 없는 것으로 나타나는 바와 같이 구성 원자, 분자 또는 이온이 규칙적인 반복 패턴없이 무작위로 배열된 물질을 지칭한다. 비정질 물질은 일부 국부적인 결정도 (즉, 규칙성)를 가질 수 있지만 원자 위치의 광범위 순서가 부재한다. 이와 달리, "결정질"은 구성 원자, 분자 또는 이온이 일정한 순서의 반복 패턴으로 배열된 물질을 지칭한다.
일 실시양태에서, 비정질 스파르센탄은 대상체에 투여될 때 결정질 스파르센탄에 비해 더 큰 생체 이용률 (예를 들어, 더 높은 Cmax 및 AUC 수준)을 제공한다.
약제학적 조성물
일 양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분과 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에 대한 활성 성분의 투여를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여와 같이 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 무기 또는 유기산과 반응시켜 획득될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 미국 식품의약국에서 인간 또는 가축용으로 사용 가능한 것으로 승인한 임의의 애주번트 (adjuvant), 담체, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 풍미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하는 활성 성분의 활성을 방해하지 않고 생리학적 및 약제학적으로 적합한 비독성의 불활성 물질 또는 성분을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 부형제는 치료제를 대상체에게 전달하기 위한 담체, 희석제, 애주번트 또는 비히클(vehicle)로서 사용되거나 그 취급, 저장 특성을 개선하거나 경구 투여에 적합한 캡슐, 정제, 필름 코팅 정제, 캐플릿 (caplet), 겔 캡 (gel cap), 환제, 펠렛 (pellet), 비드 (bead) 등과 같은 개별 물품으로 조성물의 투여 단위의 형성을 가능하게 하거나 촉진하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되며, 그 자체가 치료제는 아닌 임의의 물질을 포함한다. 예를 들어, 부형제는 표면활성제 (또는 "계면활성제"), 담체, 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 활택제, 코팅 또는 코팅 보조제, 필름 형성 물질, 감미제, 가용화제, 평활제, 현탁제, 마스크에 첨가되거나 불쾌한 맛 또는 냄새를 상쇄하는 물질, 향미제, 착색제, 방향제 또는 조성물의 외형을 개선하기 위해 첨가되는 물질, 또는 이의 조합일 수 있다.
허용 가능한 부형제는 예를 들어 미정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 전분 분말, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 식염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스 1수화물, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 시스테인 염산염, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴록사머(poloxamer) (예를 들어, 폴록사머 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 및 407 및 폴록사머 105 벤조에이트, 폴록사머 182 디벤조에이트 407 등), 나트륨 라우릴 술페이트, 콜로이드성 이산화규소 등을 포함한다. 정제 및 캡슐에 적합한 부형제의 예는 미정질 셀룰로스, 규화 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴록사머 188, 나트륨 라우릴 술페이트, 콜로이드성 이산화규소 (콜로이드성 실리카) 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이 포함된다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 및 글루코스를 포함한다. 화합물은 또한 마이크로캡슐화된 형태로 제조될 수 있다. 적절한 경우 흡수 강화제 (예를 들어, 리포솜)를 사용할 수 있다. 치료 용도로 허용 가능한 부형제는 약제학 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients," 5th edition (Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Si
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n C Owen, eds. 2005), and "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 상기 부형제은 총 조성물 중량 중 최대 약 95% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 85% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 75% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 65% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 55% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 45% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 43% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 40% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 35% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 30% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 25% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 20% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 15% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 10% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제의 양은 약물 투여량 및 투여 형태 크기에 의해 결정될 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 50 mg 내지 800 mg이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 또는 약 800 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 50 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 100 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 200 mg이다. 본 명세서에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 400 mg이다. 본 명세서에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 800 mg이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시양태에서, 투여 형태 크기는 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 또는 800 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 50 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 100 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 200 mg이다. 본 명세서에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 400 mg이다. 본 명세서에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 800 mg이다. 당업자는 중량 범위가 생성될 수 있고 본 개시내용에 포함된다는 것을 인식할 것이다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 50중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 60중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 70중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 80중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 90중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 95중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 98중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 적어도 99중량%의 화합물이 비정질 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 중합체를 추가로 포함한다. "중합체"는 하나 이상의 구조적 반복 단위로 구성된 거대 분자를 지칭한다. 본 명세서에 개시된 조성물에 사용될 수 있는 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스) (예를 들어, Methocel E3LV, Dow; Affinisol HPMC HME 15 cp, Dow), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 LG (예를 들어, AQOAT-LG, Shin Etsu), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 MG (예를 들어, AQOAT-MG, Shin Etsu); 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 HG (예를 들어, AQOAT-HG, Shin Etsu), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 716 (예를 들어, Affinisol HPMCAS 716, Dow), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 912 (예를 들어, Affinisol HPMCAS 912, Dow), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 126 (예를 들어, Affinisol HPMCAS 126, Dow), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (예를 들어, Kollidon VA 64, BASF), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트(graft) 공중합체 (예를 들어, Soluplus®, BASF), 폴리메타크릴레이트계 공중합체 (예를 들어, 즉시 방출 중합체, 지연 방출 중합체 (예를 들어, EUDRAGIT® L) 및 지속 방출 중합체 (예를 들어, EUDRAGIT® RL 및 EUDRAGIT® RS)를 포함하는 EUDRAGIT® 중합체)를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 중합체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 대 중합체의 중량비은 적어도 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65, 30:70, 또는 25:75인 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 중합체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 대 중합체의 중량비은 25:75 내지 95:5인 약제학적 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 비정질 스파르센탄의 고체 분무 건조 분산액 ("SDD") 제형에 관한 것이다. 분무 건조는 액체 에멀젼 또는 슬러리 내에 물질을 분산시키고 고온 기체에 노출시켜 액체를 증발시킴으로써 고체 입자를 형성하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 비정질 스파르센탄의 SDD는 중합체의 존재 여부에 관계없이 액체 매질에 스파르센탄을 분산시켜 형성된 에멀젼을 분무 건조함으로써 형성될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)의 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 비정질 스파르센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 분무 건조에 의해 생성된다. 추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)의 화합물의 비정질 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 중합체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 비정질 화합물 및 중합체는 분무 건조에 의해 생성되는 약제학적 조성물을 제공한다.
제형 및 투여 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 구조식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 제형화 및 투여에 관한 것이다. 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제형화 및 투여 기술은 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 찾을 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하기 기재된 바와 같이 제형화된다.
일부 실시양태에서, 계면활성제가 사용된다. 경구 약물 형태의 습윤제로서 계면활성제의 사용은 문헌, 예를 들어 문헌[H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2nd edition, Thieme 1989, page 260]에 기재되어 있다. 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, pages 163-183]에 공개된 바와 같이 다른 논문에서도 기재되어 있으며, 또한 계면활성제를 사용하여 특히 약제학적 활성 화합물의 투과 및 생체이용률을 개선할 수 있다. 계면활성제의 예는 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리(옥시에틸렌) 스테아레이트, 폴리(옥시에틸렌) 알킬 에테르, 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리(옥시에틸렌) 피마자유, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 지방산염, 담즙 염(bile salt), 알킬 술페이트, 레시틴, 담즙 염과 레시틴의 혼합 미셀, 글루코스 에스테르 비타민 E TPGS (D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS) 등, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물을 규정한다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드 (DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직으로 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진하기 때문에 일반적으로 사용되는 담체이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "희석제"는 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬뿐만 아니라 대상 화합물을 용해시킬 물에 희석된 화학적 화합물을 규정한다. 완충 용액에 용해된 염은 일반적으로당 업계에서 희석제로 사용된다. 일반적으로 사용되는 완충 용액 중 하나에는 인산염 완충 식염수가 있으며, 이는 인간 혈액의 염분 조건과 유사하기 때문이다. 완충 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변형시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 화합물 수크로스, 프룩토스, 글루코스, 갈락토스, 락토스, 말토스, 전환당, 탄산칼슘, 락토스, 전분, 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘, 약제학적으로 허용 가능한 폴리올, 예컨대 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 글리세롤, 폴리덱스트로스, 전분 등 또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택되는 희석제가 사용된다. 치료 용도로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 약제학 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 투여 후 정제 붕해를 용이하게 하기 위해 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 교차연결 중합체와 같은 붕해제가 사용된다. 적합한 붕해제는 예를 들어 교차연결 폴리비닐피롤리돈 (PVP-XL), 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 메타크릴산 DYB, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분, 크로스카멜로스 나트륨 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질; 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결합제는 예를 들어 제형에 응집 특성을 부여하기 위해 사용되며, 따라서 생성된 투여 형태가 압축 후에 온전하게 유지되도록 보장한다. 적합한 결합제 물질에는 다음에 제한되는 것은 아니나, 미정질 셀룰로스, 젤라틴,당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 말토덱스트린 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 포비돈, 셀룰로스 중합체 (예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 등 포함) 등이 포함된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 제형은 주요 부형제 (들)의 압축성을 향상시키기 위해 적어도 하나의 결합제를 포함한다. 예를 들어, 제형은 다음 범위의 다음 결합제 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 약 2% 내지 약 6% w/w 하이드록시프로필 셀룰로스 (Klucel); 약 2% 내지 약 5% w/w 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 약 1% 내지 약 5% w/w 메틸셀룰로스; 약 2% 내지 약 5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 약 1% 내지 약 5% w/w 에틸셀룰로스; 약 1% 내지 약 5% w/w 나트륨 카복시 메틸셀룰로스; 등. 당업자는 본 명세서에 기재된 제형에 사용될 수 있는 추가 결합제 및/또는 양을 인식할 것이다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 제형에 혼입될 때, 주요 충전제 (들) 및/또는 다른 부형제의 양은 투여 형태의 전체 단위 중량을 변경시키지 않기 위해 첨가된 결합제의 양을 수용하기 위해 그에 따라 감소될 수 있다. 일 실시양태에서, 결합 활성을 증가시키기 위해 결합제는 용액, 예를 들어 습식 과립화로부터 분무된다.
일 실시양태에서, 윤활제가 특정 투여 형태의 제조에 사용된다. 예를 들어, 정제를 생성할 때 윤활제가 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 윤활제는 정제화 단계 직전에 첨가될 수 있고, 적절한 분산을 획득하기 위해 최소시간 동안 다른 성분과 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 윤활제가 사용될 수 있다. 적합한 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 탈크, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체 (예를 들어, Dow Chemical Company, Midland, Mich.로부터 폴리에틸렌 글리콜의 경우 Carbowax® 및 폴리에틸렌 옥사이드의 경우 Polyox®의 등록 상표로 이용 가능함), 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 콜로이드 실리카, 및당 업계에 공지된 기타의 것이 포함된다. 통상적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물이다. 윤활제는 정제 중량의 약 0.25% 내지 약 50%, 일반적으로 약 1% 내지 약 40%, 보다 일반적으로 약 5% 내지 약 30%, 가장 일반적으로 20% 내지 30%를 구성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스테아르산마그네슘은 예를 들어 분말 흐름을 개선하고, 블렌드(blend)가 정제화 장비 및 펀치 표면(punch surface)에 부착되는 것을 방지하고, 정제가 정제 다이로부터 깨끗하게 배출되도록 윤활제를 제공하기 위해 윤활제로서 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 스테아르산마그네슘는 약 0.1% 내지 약 5.0% w/w, 또는 약 0.25% 내지 약 4% w/w, 또는 약 0.5% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.75% 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.8% 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.85% 내지 약 1.25% w/w, 또는 약 0.9% 내지 약 1.20% w/w, 또는 약 0.85% 내지 약 1.15% w/w, 또는 약 0.90% 내지 약 1.1.% w/w, 또는 약 0.95% 내지 약 1.05% w/w, 또는 약 0.95% 내지 약 1% w/w 범위의 농도로 약제학적 제형에 첨가될 수 있다. 상기 범위는 일반적인 범위의 예이다. 당업자는 본 명세서에 기재된 제형에 사용될 수 있는 추가 윤활제 및/또는 양을 인식할 것이다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 혼입될 때, 주요 충전제 (들) 및/또는 다른 부형제의 양은 투여 형태의 전체 단위 중량을 변경시키지 않기 위해 첨가되는 윤활제 (들)의 양을 수용하기 위해 그에 따라 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 활택제(glidant)가 사용된다. 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 인산칼슘 등 및 이의 혼합물이 포함된다.
일부 실시양태에서, 제형은 코팅, 예를 들어 필름 코팅을 포함할 수 있다. 필름 코팅이 포함되는 경우, 코팅 제제는 예를 들어 필름 형성 중합체, 가소제 등을 포함할 수 있다. 또한, 코팅은 안료 또는 불투명화제를 포함할 수 있다. 필름 형성 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 전분을 포함한다. 가소제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 세베케이트, 피마자유 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함한다. 또한, 안료 및 불투명화제의 예로는 다양한 색상의 산화철, 다양한 색상의 레이크 염료, 이산화티타늄 등이 포함된다.
일부 실시양태에서, 색 첨가제가 포함된다. 착색제는 투여 형태 강도를 구별하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 사용용으로 승인된 색 첨가제 (21 C.F.R. pt. 74 참조)를 시판 제형에 첨가하여 정제 강도를 구별할 수 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 착색제 및 이의 조합의 사용이 또한 본 개시내용에 포함된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 개선된 수송, 전달, 내성 등을 제공하는 임의의 다른 제제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 분말, 페이스트, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포 포함 지질 (양이온 또는 음이온) (예를 들어, Lipofectin®), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, Carbowax 에멀젼 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔 및 Carbowax를 포함하는 반고체 혼합물을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 알콜, 에스테르, 황산화 지방족 알콜 등이 표면활성제로서 사용될 수 있고; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정질화 셀룰로스, 만니톨, 경질 무수 규산염, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산수소칼슘, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스 등이 부형제로서 사용될 수 있고; 스테아르산마그네슘, 탈크, 경화유 등이 평활제로 사용될 수 있고; 코코넛 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 땅콩 오일 및 대두는 현탁제 또는 윤활제로 사용될 수 있고; 셀룰로스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐의 유도체로서 메틸 아세테이트메타크릴레이트 공중합체, 또는 에스테르 프탈레이트와 같은 가소제가 현탁제로 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 보존제, 안정화제, 염료, 감미제, 방향제, 착향제 등 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 보존제로 포함될 수 있다. 항산화제 및 현탁제는 또한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
단일 요법으로서 사용되는 것 외에도, 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 조합 요법에서 사용될 수 있다. 효과적인 조합 요법은 다중 활성 성분을 포함하는 단일 약제학적 조성물 또는 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로 달성될 수 있다. 대안으로, 각 요법은 수분 내지 수개월의 간격으로 다른 요법을 선행하거나 후행할 수 있다.
일부 실시양태에서, 열거된 부형제 중 하나 이상 또는 임의의 조합은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 또는 방법에 명시적으로 포함되거나 제외될 수 있다.
약제학적 조성물 중의 하나 이상의 활성 성분이 제형에 의해 불활성화되지 않고 제형이 생리학적으로 적합하고 투여 경로에 대해 내성이 있는 경우, 전술한 임의의 제형은 본 명세서의 개시내용에 따른 치료 및 요법에 적절할 수 있다 (문헌[Baldrick P., "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance". Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2):210-8 (2000); Charman W.N., "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts". J. Pharm. Sci. 89(8):967-78 (2000)] 및 제약화학자에게 잘 알려진 제제, 부형제 및 담체와 관련된 추가 정보에 대한 인용 참조).
일부 실시양태에서, 상기 부형제은 총 조성물 중량 중 최대 약 95% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 85% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 75% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 65% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 55% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 45% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 43% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 40% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 35% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 30% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 25% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 20% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 15% 또는 총 조성물 중량 중 최대 약 10% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제의 양은 약물 투여량 및 투여 형태 크기에 의해 결정될 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 50 mg 내지 800 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 50 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 100 mg이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 200 mg이다. 본 명세서에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 400 mg이다. 본 명세서에 개시된 추가의 실시양태에서, 투여 형태 크기는 약 800 mg이다. 당업자는 중량 범위가 생성될 수 있고 본 개시내용에 포함된다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 침강, 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 공정에 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 정제(tablet), 필름 코팅된 정제, 캡슐(capsule), 캐플릿(caplet), 환제, 겔 캡(gel cap), 펠렛(pellet), 비드(bead), 또는 당의정 투여 형태의 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 저 투여량 제형을 제공할 수 있다. 본 명세서에 개시된 제형은 예를 들어, 거의 변화 없이, 빠른 정제 압축 속도, 감소된 압축력, 감소된 방출력, 블렌드 균일성, 함량 균일성, 균일한 색 분산, 가속된 붕해 시간, 빠른 용해, 낮은 마손도(compression force) (포장, 배송, 픽앤팩 (pick-and-pack) 등과 같은 하류 공정에 적합) 및 투여 형태의 물리적 특성 (예를 들어, 중량, 경도, 두께, 마손도)를 포함하는 유리한 약물 가공 특질을 제공할 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 적합한 경로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 국소 또는 장내 투여; 및 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 척수강내, 직접 심실내, 복강내, 비강내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 소정의 속도에서의 연장 기간 또는 장기간의 규칙적 투여를 위해 데포 (depot) 주사, 삼투 펌프, 환제, 경피 (전기수송 포함) 패치 등을 포함하는 지속 또는 제어 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 시스테인 하이드로클로라이드 등을 포함할 수 있다. 또한, 적절한 경우, 주사 가능한 약제학적 조성물은 습윤제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 생리학적으로 적합한 완충액에는 행크스 용액 (Hanks' solution), 링거 용액 (Ringer's solution) 또는 생리 식염수 완충액이 포함된다. 적절한 경우 흡수 향상 제제 (예를 들어, 리포솜)를 사용할 수 있다.
경점막 투여를 위해, 침투될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용될 수 있다.
예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨 오일과 같은 지방 오일, 또는 대두, 자몽 또는 아몬드 오일과 같은 기타 유기 오일, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 포함할 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플(ampoule) 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 또는 분산제와 같은 제형제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무발열원 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체에 의해 화합물을 정제, 필름 코팅된 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 겟캡(get cap), 펠렛, 비드, 시럽(syrup), 슬러리(slurry), 현탁액 등으로 제형화하여 치료 환자가 경구 섭취할 수 있다.
경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적절한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 핵(dragee core)을 획득함으로써 획득될 수 있다. 적합한 부형제에는 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 및 셀룰로스 제제 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스검 (gum tragacanth), 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 충전제가 있다. 적절한 경우, 교차연결 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산과 같은 붕해제 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염이 첨가될 수 있다. 적합한 코팅을 갖는 당의정 핵심이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이를 위해, 농축된당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 래커 용액 (lacquer solution) 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 화합물 투여량의 다양한 조합의 특성화 또는 확인을 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 이를 위해, 농축된당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 래커 용액 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 화합물 투여량의 다양한 조합의 특성화 또는 확인을 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 또한 안정화제를 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이다. 일부 실시양태에서, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제형은 허용 가능한 즉시 방출 용해 프로파일 및 강력하고 확장 가능한 제조 방법을 갖는다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐 (push-fit capsule)뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정화제를 첨가할 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 (lozenge) 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 적합한 추진제, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제공 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 (cartridge)는 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 포함하여 제형화될 수 있다.
안구내, 비강내 및 귀내 전달을 포함하는 약제학 분야에 사용하기 위해 잘 알려진 다양한 약제학적 조성물이 본 명세서에 추가로 개시된다. 이러한 용도에 적합한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 안구내 전달을 위한 약제학적 조성물은 수용성 형태, 예컨대 점안액 또는 젤란 검 (gellan gum) (문헌[Shedden et al., Clin. Ther. 23(3):440-50, 2001]) 또는 하이드로겔 (문헌[Mayer et al., Ophthalmologica 210(2):101-3, 1996]); 안과용 연고; 안과용 현탁액, 예를 들어 미세 입자, 액체 담체 매질에 현탁된 약물 포함 소형 중합체 입자 (문헌[Joshi, J. Ocul. Pharmacol. 10(1):29-45, 1994]), 지용성 제형 (문헌[Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res. 312:447-58, 1989]) 및 마이크로스피어 (microsphere) (문헌[Mordenti, Toxicol. Sci. 52(1):101-6, 1999]); 및 안구 삽입물의 활성 화합물의 안과용 수용액을 포함한다. 이러한 적합한 약제학적 제형은 안정성 및 편리함을 위해 멸균되고 등장성이며 완충되도록 제형화될 수 있다. 비강내 전달을 위한 약제학적 조성물은 또한 정상적인 섬모 작용의 유지를 보장하기 위해 많은 양태에서 비강 분비물과 유사하도록 하기 위해 종종 제조되는 점적 및 분무를 포함할 수 있다. 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 개시된 바와 같이, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 적합한 제형은 가장 자주 그리고 바람직하게는 등장성이며 pH 5.5 내지 6.5를 유지하기 위해 약간 완충되고, 가장 자주 그리고 바람직하게는 항균 보존제 및 적절한 약물 안정화제를 포함한다. 귀내 전달을 위한 약제학적 제형은 귀에 국소 적용하기 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 귀용 제형의 일반적인 용매에는 글리세린과 물이 포함된다.
구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 포함하는 것들로 제형화될 수 있다.
전술한 제형에 추가하여, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용 가능한 오일의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
소수성 화합물의 경우, 적합한 약제학적 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 일반적인 공용매 시스템은 순 에탄올 중 부피로 구성된 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 Polysorbate 80™ 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액인 VPD 공용매 시스템이다. 공용매 시스템의 비율은 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않고 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 정체성은 다양할 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 Polysorbate 80™ 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기는 다양할 수 있고; 다른 생체 적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈을 대체할 수 있으며; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 일부 실시양태에서, 디메틸술폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있다.
추가로, 화합물은 치료제를 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지속 방출 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속 방출 물질이 확립되어 있으며 당업자에게 알려져 있다. 지속 방출 캡슐은 화학적 성질에 따라 수주 내지 최대 100일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 특성과 생물학적 안정성에 따라 단백질 안정화를 위한 추가 전략을 사용할 수 있다.
세포내 투여되도록 의도된 제제는 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 리포솜으로 캡슐화될 수 있다. 리포솜 형성시 수용액에 존재하는 분자는 수성 내부로 혼입된다. 리포솜 내용물은 외부 미세 환경으로부터 보호되며 리포솜이 세포막과 융합되기 때문에 세포질로 효율적으로 전달된다. 리포솜은 조직 특이적 항체로 코팅될 수 있다. 리포솜은 적절한 기관에 표적화되고 선택적으로 흡수된다. 대안적으로, 소수성 유기 소분자는 세포내로 직접 투여될 수 있다.
구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에 투여될 수 있다. 투여 방법의 예는 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 살아있는 조직과 접촉시키기 위해 당업자에 의해 적절하다고 고려되는 바와 같은 (a) 캡슐, 정제, 과립, 분무, 시럽 및 기타 이러한 형태로의 투여를 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 점적, 분무, 좌약, 고약, 연고 등으로서 수성 현탁액, 유성 제제 등으로 투여하는 단계를 포함하는 직장, 질, 요도내, 안구내, 비강내 및 귀내와 같은 비경구 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달을 포함하여, 주사, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피부내, 안와내(intraorbitally), 캡슐내, 척추내, 흉골내 등을 통한 투여; (d) 예를 들어 데포 이식에 의한 신장 또는 심장 부위에 직접 주사하는 것과 같은 국소 투여; 및 (e) 국소 투여를 포함한다.
투여에 적합한 약제학적 조성물은 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함된 조성물을 포함한다. 투여량은 적절한 효과를 획득하기 위해 조정될 수 있지만, 체중, 식이 요법, 병용 약물 및 의료 분야의 숙련자가 인식할 기타 요인과 같은 요인에 따라 달라진다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 치료되는 대상체에게 치료적 이점을 제공하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
치료될 병태의 중증도 및 반응성에 따라, 투여는 또한 수일 내지 수주 동안 지속되는 치료 과정에 의하거나 치료가 실행되거나 질병 상태의 감소가 달성될 때까지의 지연 방출 조성물의 단일 투여일 수 있다. 투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 질환의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단을 포함한 많은 요인에 따라 달라진다. 일 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하루에 0.001 mg/kg 내지 2500 mg/kg 환자 체중의 투여량으로 경구 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 성인 인간에 대한 투여량 범위는 0.01 mg 내지 10 g/일이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제공은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양을 편리하게 포함할 수 있으며, 이는 이의 투여량 또는 다회의 투여량에서 효과적인 양, 예를 들어 5 mg 내지 1000 mg, 일반적으로 약 50 mg 내지 약 800 mg을 포함하는 단위이다. 사용되는 투여량은 환자의 연령과 성별, 치료할 정확한 장애 및 그 중증도를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 또한 투여 경로는 병태 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
염이 투여되는 경우, 투여량은 유리 염기의 투여량으로 계산될 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자에 투여되는 약제학적 조성물의 투여량 범위는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 환자 체중일 수 있다. 투여량은 환자가 필요한 바와 같이 1일 이상의 기간 동안 1회의 단일 제공 또는 2회 이상의 일련의 제공으로 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 성인 인간 환자에 대한 1일 투여 요법은 예를 들어 0.1 mg 내지 2000 mg, 또는 1 mg 내지 1500 mg, 또는 5 mg 내지 1000 mg의 각 활성 성분의 경구 투여일 수 있다. 다른 실시양태에서, 1 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 900 mg, 및 50 mg 내지 800 mg의 각 활성 성분의 경구 투여량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여량은 1일 1 내지 4회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조성물은 1일 최대 1000 mg의 각 활성 성분의 투여량으로 연속 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 연속 요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
일부 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법은 일정 기간 동안 투여되며, 이 기간은 예를 들어 적어도 약 4주 내지 적어도 약 8주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 12주, 적어도 약 4주 내지 적어도 약 16주 이상일 수 있다. 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 요법은 1일 3회, 1일 2회, 1일 2회, 격일로, 1주 3회, 격주, 월 3회, 월 1회, 실질적으로 지속적으로 또는 지속적으로 투여될 수 있다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다. 투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 질환의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 투여량당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 약물의 양을 포함하는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량을 경구로 월 3회, 월 1회, 주 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회의 빈도로, 실질적으로 지속적으로 또는 지속적으로 적절한 치료 기간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 투여량당 약 50 mg 내지 약 1000 mg의 약물의 양을 포함하는 투여량을 경구로 월 3회, 월 1회, 주 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회의 빈도로 적절한 치료 기간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 투여량당 약 50 mg의 약물의 양을 포함하는 투여량을 경구로 월 3회, 월 1회, 주 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회의 빈도로 적절한 치료 기간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 투여량당 약 100 mg의 약물의 양을 포함하는 투여량을 경구로 월 3회, 월 1회, 주 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회의 빈도로 적절한 치료 기간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 투여량당 약 200 mg의 약물의 양을 포함하는 투여량을 경구로 월 3회, 월 1회, 주 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회의 빈도로 적절한 치료 기간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 투여량당 약 400 mg의 약물의 양을 포함하는 투여량을 경구로 월 3회, 월 1회, 주 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회의 빈도로 적절한 치료 기간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 투여량당 약 800 mg의 약물의 양을 포함하는 투여량을 경구로 월 3회, 월 1회, 주 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회의 빈도로 적절한 치료 기간 동안 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 질병 또는 장애의 치료에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법으로서, 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.2 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 체중 (또는 약 1 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 800 mg)의 활성 화합물의 투여량을 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 1일 1 내지 4회와 같이 단일 투여 또는 각각의 분리된 투여량의 형태로 투여될 수 있는 방법을 제공한다.
적절한 경우, 조성물은 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩(pack) 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 블리스터 팩 (blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 함께 제공될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 약제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형태로 용기와 관련된 정보가 함께 제공될 수 있으며, 이 정보는 인간 또는 수의과용 투여를 위한 약물 형태 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어 이러한 정보는 처방 약물 또는 승인된 산물 삽입물에 대해 미국 식품의약국에서 승인한 표지일 수 있다. 적합한 약제학적 담체에 제형화된 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 또한 소정의 병태의 치료를 위해 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 표지될 수 있다.
용도 및 치료 방법
또한, 구조식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료하는 방법은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다.
일 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 신장 질병 또는 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 신장 질병 또는 장애의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 신장 질병 또는 장애의 치료에 유용하다. 일 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 비정질 화합물 및 약제학적 조성물은 급성 (예를 들어, 허혈성, 신독성 또는 사구체신염) 및 만성 (예를 들어, 당뇨병, 고혈압 또는 면역 매개) 신부전, 당뇨병성 신병증, 사구체 손상, 고연령에 수반되거나 투석과 관련된 신장 손상, 신경화증 (특히 고혈압 신경화증), 신독성 (영상 조영제 및 사이클로스포린 (cyclosporine)과 관련된 신독성 포함), 신장 허혈, 1차 방광 요관 역류, 사구체경화증 등)을 포함하는 신장, 사구체 및 혈관사이 세포 기능과 관련된 장애의 치료에 유용하다. 일 실시양태에서, 비정질 화합물 및 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 주변 분비 및 내분비 기능과 관련된 장애의 치료에 유용하다. 일 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 비정질 화합물 및 약제학적 조성물은 당뇨병성 신병증, 고혈압 유발성 신병증 및 IGA 유발성 신병증의 치료에 유용하다.
추가 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 유용성의 결과로서 일반적인 이환율 또는 사망률의 감소에 유용하다.
추가의 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 국소 분절 사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 FSGS 치료 방법이 제공된다. 이러한 실시양태에서, FSGS는 1차, 2차 또는 유전 FSGS일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 IgA 신병증의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, IgA 신병증 또는 고혈압 유발성 신병증의 치료 방법으로서, 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 특발성 막성 신병증 (idiopathic membranous nephropathy; IMN)의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, IMN 치료 방법으로서, 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 당뇨병성 신병증 및 고혈압 유발성 신병증의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 당뇨병성 신병증 또는 고혈압 유발성 신병증의 치료 방법으로서, 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 알포트 증후군(Alport syndrome)의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 알포트 증후군의 치료 방법으로서, 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 추가 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 치료 또는 예방에 유용하다. 특정 실시양태에서, 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 예방 또는 이를 예방하는"은 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 발병을 예방하거나, 청력 상실을 저지하거나, 속도를 지연시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 예방에는 청력을 안정시키고 청력 저하를 지연시키는 것이 포함된다.
추가의 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 루푸스 신염(lupus nephritis)의 치료에 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 루푸스 신염 치료 방법으로서, 유효량의 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
추가 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 증가된 ET 수준 및/또는 증가된 안지오텐신 II 수준 및 엔도텔린 의존성 또는 안지오텐신 II 의존성 장애와 관련된 병태의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 고혈압 치료에 유용하다. 비정질 화합물을 포함하는 조성물의 투여에 의해 고혈압 포유류 (예를 들어, 인간) 숙주의 혈압이 감소될 수 있다. 일 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구조식 (I)의 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 문맥 고혈압, 에리스로포이에틴 치료에 이차적인 고혈압 및 저레닌 고혈압(low renin hypertension)의 치료에 유용하다.
일 실시양태에서, 전술한 용도 또는 치료 방법 중 임의의 것은 구조식 (I)의 화합물의 비정질 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 다른 치료제 또는 진단제와 같은 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 유효량의 구조식 (I)의 화합물의 비정질 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 고정 투여량으로 제형화되는 경우, 이러한 조합 산물은 하기 기재된 투여량 범위 내의 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 활성 성분을 사용할 수 있다.
일 실시양태에서, 구조식 (I)의 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 혈액 투석과 함께 사용된다.
전술된 임의의 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일일 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 50 mg/일 내지 약 800 mg/일이다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 200 mg/일 내지 약 400 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 50 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 200 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 400 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 800 mg/일이다.
전술된 임의의 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 50 mg/일 내지 1000 mg/일일 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 50 mg/일 내지 800 mg/일이다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 200 mg/일 내지 400 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 50 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 200 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 400 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 800 mg/일이다.
일 실시양태에서, 투여 용법은 50 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 투여 용법은 100 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 투여 용법은 200 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 투여 용법은 400 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 투여 용법은 800 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 용법은 8주, 26주 또는 8개월 동안 50 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 용법은 8주, 26주 또는 8개월 동안 100 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 용법은 8주, 26주 또는 8개월 동안 200 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 용법은 8주, 26주 또는 8개월 동안 400 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 용법은 8주, 26주 또는 8개월 동안 800 mg/일의 양의 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
전술된 임의의 실시양태에서, 비정질 화합물은 구조식 (I)을 갖는 화합물일 수 있다.
전술된 임의의 실시양태에서, 본 방법은 상기 대상체에 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
전술된 임의의 실시양태에서, 대상체는 성인일 수 있거나 18세 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이하이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 전술된 방법에 사용하기 위한 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 치료 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 전술한 치료 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
실시예 1
비정질 스파르센탄
표 1에 나타낸 설정에서 2-유체 노즐(fluid nozzle), 1.5 mm 에어 캡 (Air Cap) 및 0.7 mm 액체 팁 (Liquid tip)이 있는 Buchi B-290을 사용하여 결정질 스파르센탄 및 아세톤의 혼합물을 분무 건조하여 비정질 스파르센탄을 제조하였다.
비정질 스파르센탄을 제조하기 위한 분무 건조 공정 매개변수.
매개변수
배치 크기, 총 고체 5 g
항목 번호 R6-678-70
제조일 14-Nov-2018
분무 용매 아세톤
분무 용액 조성물 (총 고체 wt%) 10%
기체 건조 방식 재순환
사용 사이클론 고효율
용액 유속 20 mL/min (설정)12-14 g/min (실행)
분무 압력 26 psi
유입구 온도 68-70℃
유출구 온도 37-38℃
냉각기 온도 -20℃
2차 건조 시간/온도 24 h/30-35℃
SDD 수율 44.3%
잔류 아세톤 (ppm) 불검출
생성된 분무 건조 물질을 분말 X선 회절 (PXRD) 분석 및 변조된 시차 주사 열량계 (MDSC)를 사용하여 특성화하였다. PXRD를 다음 측정 조건: 방사원―Cu-Kα (1.5406 Å); 스캔 모드―결합된 2θ/θ; 스캔 범위―5°-40°; 스캔 속도―0.9°/min; 단계 증가―0.005°; 전압―40 kV; 전류―15 mA; 회전―30 rpm; 발산 슬릿―0.625 mm에서 Rigaku Miniflex 6G를 사용하여 획득하였다. MDSC를 다음 조건: 스캔 모드-―변조; 온도 범위―0℃-200℃; 가열 속도―2.0℃/min; 변조 주기―60 s; 변조 진폭―±1.0℃; Pan/Lid 유형: 밀폐되지 않은; 반복 실험―n=3에서 RCS90 냉각기가 장착된 TA Discovery DSC2500을 사용하여 수행하였다.
분무 건조된 스파르센탄은 PXRD (도 1) 및 MDSC (도 2)에 의하면 비정질이었다. MDSC는 단일 유리 전이 온도 (Tg)를 나타내어 적절한 균일성을 나타내었다 (도 2).
유발 및 막자사발을 사용하여 20:80의 스파르센탄: 중합체 중량비로 다양한 중합체와 스파르센탄의 물리적 혼합물을 생성하였다. 생성된 혼합물을 DSC 팬에서 가열하여 스파르센탄의 용융점 (147℃)을 지나고 10분 동안 등온 상태로 유지하여 스파르센탄을 중합체 매트릭스에 용해시킨 다음 -25℃로 빠르게 급냉시켜 물질을 비정질 상태에 고정시켰다. 그런 다음 표 2의 변조 및 기기 매개변수를 사용하여 샘플을 200℃까지 가열하고 MDSC로 특성화하였다. 모든 혼합물은 단일 Tg를 나타내어 균일한 물질로 나타났고, 200℃까지 상승하는 동안 용융 현상이 관찰되지 않아, 비정질 물질이 생성되고 열역학적으로 안정한 것으로 나타났다. 중첩 서모그램은 도 3에 도시되어 있으며, 표 3에는 관찰된 Tg 값이 제시되어 있다.
스파르센탄:중합체 물리적 혼합물에 사용된 MDSC 매개변수.
매개변수 값
기기 TA Q200, RCS 90
샘플 팬 Al, 밀폐되지 않은
온도 범위 25-200℃
가열 속도 2.0℃/min
스캔 모드 변조된
변조 주파수 60s
변조 진폭 1℃
20:80 스파르센탄:중합체 물리적 혼합물의 MDSC 데이터.
제형 Tg,℃ (avg.)
20:80 스파르센탄:Eudragit L100-55 물리적 혼합물 103.8 ± 1.9
20:80 스파르센탄:PVP-VA 물리적 혼합물 94.0 ± 0.4
20:80 스파르센탄:Affinisol 716 물리적 혼합물 82.5 ± 1.9
20:80 스파르센탄:Affinisol 912 물리적 혼합물 80.3 ± 2.6
20:80 스파르센탄:Affinisol 126 물리적 혼합물 84.2 ± 1.2
20:80 스파르센탄: HPMC HME Grade 물리적 혼합물 61.3 ± 1.6
20:80 스파르센탄:Soluplus 물리적 혼합물 67.2 ± 1.7
실시예 2
스파르센탄 및 중합체의 분무 건조 분산액
비정질 고체 분무 건조 분산액 ("SDD") 스파르센탄 제형을 스파르센탄을 중합체로 분무 건조하여 제조하였다.
스파르센탄을 표 4에 나타낸 중합체 중 하나로 분무 건조하였다. 각 중합체에 대해, 25:75 및 50:50 중량비의 중합체와 스파르센탄의 혼합물을 사용하였다. 100% 아세톤을 사용하여 이들 혼합물을 분무 건조하고, 80:20 MeOH:H2O를 HPMC E3LV SDD 제형에 사용하였다. 분무 건조 매개변수는 표 5에 나와 있다.
실시예 2의 분무 건조 분산액에 사용된 중합체
물질 상표명 약칭 제조업체
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스) Methocel E3LV HPMC E3LV Dow
하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 HG AQOAT-HG HPMCAS-H Shin Etsu
폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 Kollidon VA 64 PVP-VA BASF
폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 Soluplus® Soluplus® BASF
실시예 2에 사용된 분무 건조 매개변수
매개변수 값
분무 건조기 B
Figure pct00005
chi B290
사용 고효율
기체 건조 방식 재순환
냉각기 온도 -20℃
용매 아세톤: PVP-VA, HPMCAS-H 및 Soluplus 제형, 80:20 MeOH:H2O: HPMC 제형
배치 크기, 총 고체 8-10 g
용액 조성물 10% 고체, 8%: HPMC 제형
분무 압력 26 psi
용액 공급 속도 17-20 g/min: 아세톤 용액
13-15 g/min: MeOH:H2O 용액
유입구 온도 83-87℃ (아세톤) 146-156℃ (80:20 MeOH:H2O)
유출구 온도 43-46℃ (아세톤)
56-59℃ (80:20 MeOH:H2O)
2차 건조 약 24hr, 40℃, 강제 공기 대류 오븐(forced air convection oven)
2차 트레이 건조 공정을 사용하여 초기 분무 건조 공정 후 잔류 용매를 제거하였다. 이 작업에서 "습식" SDD를 40℃로 가열하고 24시간 동안 대류 트레이 오븐에 보관하였다. SDD의 잔류 용매 함량을 2차 건조 후 GC Headspace 분석 (GC-HS)으로 측정하였다. Agilent 7697A Headspace 샘플러가 장착된 HP 6890 시리즈 GC를 사용하여 측정을 수행하였다. 6% 시아노프로필페닐 94% 디메틸폴리실록산 GC 컬럼이 장착된 30m x 0.32mm x 1.8μ 모세관 컬럼을 시험에 사용하였다. 약 100 mg 샘플을 4 mL 디메틸술폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 GC 샘플을 제조하였다. GC 방법 매개변수는 표 6에 요약되어 있다.
Headspace GC 방법 매개변수.
매개변수 값
샘플 온도 105℃
샘플 루프 온도 110℃
전달 라인 온도 115℃
GC 순환 시간 45 min
바이알 평형 시간 30 min
주입 시간 1.00 min
주입 루프 크기 1 mL
주입 퍼징 후 100 mL/min; 1 min
담체 기체 N2, ≥99.999%
담체 기체 유속 25 mL/min
바이알 압력 15.0 psi
모든 제형의 잔류 용매는 국제의약품규제조화위원회 (ICH)에서 정한 아세톤 (5000 ppm) 및 MeOH (3000 ppm) 한계보다 훨씬 낮았다.
분석 방법
모든 분무 건조 분산액을 MDSC, PXRD 및 주사 전자 현미경 (SEM)을 사용하여 특성화하였다.
TA 기기 냉동 냉각 시스템 90이 장착된 TA 기기 Q200 시차 주사 열량계를 사용하여 MDSC를 수행하였다. MDSC를 사용하여 유리 전이 온도 (Tg), 저온 결정질화 (Tc)를 측정하고, 용융 온도 (melt temperature) 및 용융 온도 (melting temperature) (Tm)보다 더 낮은 온도에서의 결정질화 현상으로 규정하였다. 샘플을 밀폐되지 않은 알루미늄 팬에 넣고 25 내지 200℃ 온도 범위에서 2.0℃/min의 일정한 속도로 가열하였다. 시스템을 측정 과정에서 불활성 대기를 보장하기 위해 50 mL/min의 질소 흐름에 의해 퍼징 (purging)하였다. MDSC 분석 매개변수의 요약은 표 7에 나와 있다.
실시예 2에 사용된 MDSC 매개변수
매개변수 값
기기 TA Q200, RCS 90
샘플 팬 Al, 밀폐되지 않은
온도 범위 25-200℃
가열 속도 2.0℃/min
스캔 모드 변조된
변조 주파수 60s
변조 진폭 1℃
Rigaku MiniFlex 6G X선 회절계를 사용하여 PXRD를 수행하여 분무 건조된 물질의 결정도를 평가하였다. 비정질 물질은 결정질 물질에서 발견되는 불연속적인 피크가 없는 "비정질 할로" 회절 패턴을 제공한다. 샘플에 단색 Cu Kα 방사선을 조사하고 연속 스캔 모드로 5° 내지 40°에서 분석하였다. 선호하는 배향 효과를 최소화하기 위해 분석 중에 샘플을 30 rpm으로 회전시켰다. PXRD 분석 매개변수의 요약은 표 8에 나와 있다.
실시예 2에 사용된 PXRD 매개변수
매개변수 값
기기 Rigaku Miniflex 6G
방사원 Cu-Kα (1.5406 Å), Line Focus 0.4mm x 12mm
스캔 유형 결합된 2θ/θ
스캔 범위 5°-40°
단계 증가 0.005°
증가 속도 0.9°/min
전압 40kV
전류 15mA
회전 30r/min
홀더(holder) Zero-Background Cup
슬릿 폭(slit width) 1.0mm
칼날 폭 1.0mm
Polaron Autocoater E5200을 사용하여 금의 얇은 전도 층 코팅을 가진 부착 탄소 코팅 샘플 스터브 위에 분말을 분산시켜 SEM 샘플을 제조하였다. 고진공 모드에서 작동하는 Everhart-Thornley (2차 전자) 검출기가 장착된 FEI Quanta 200 SEM을 사용하여 샘플을 분석하였다. 정성적 입자 형태 분석을 위해 다양한 배율의 현미경 사진을 캡처하였다. 스팟 크기, 작동 거리 및 가속 전압을 포함한 실험 매개변수를 최상의 이미징 조건을 획득하기 위해 샘플마다 변경하였으며 각 SEM 현미경 사진의 캡션에 기록하였다.
결과
MDSC에 의해 스파르센탄의 열 특성, 용융 온도 (Tm), 유리 전이 온도 (Tg) 및 결정질화 온도 (Tc)를 측정하였다. Tg를 용융 급냉 기술을 통해 측정하였고, 용융 온도 이상으로 가열하고 급속 냉각하여 용융된 물질을 비정질 상태로 고정시켰다. 생성된 샘플을 MDSC로 분석하여 42℃의 Tg를 측정하였다 (도 4).
MDSC에 의해 수행된 열 분석에 의해 단일하지만 광범위한 Tg를 나타내어 다중 SDD 분산으로 나타났으며 (도 5) 균일성이 낮은 비균일 비정질 고체 분산으로 나타났다 (표 9). 대부분의 제형에서 상대적으로 높은 유리 전이 온도가 관찰되었으며, 이는 적절한 물리적 안정성을 나타내었다 (즉, 장기 보관 중 재결정질화되는 스파르센탄의 성향이 낮음). 소정의 조건에서 Tg 미만으로 저장된 SDD는 유리 분산액에서 약물의 낮은 이동성을 나타내어야 한다.
MDSC에 의해 결정된 분무 건조된 스파르센탄 분산액의 유리 전이 온도.
제형 항목 # 측정된 평균 Tg (℃)
25:75 Sp:PVP-VA SDD R6-678-1 87.6
25:75 Sp:HPMCAS-H SDD R6-678-2 77.5
25:75 Sp:Soluplus SDD R6-678-3 63.6
25:75 Sp:HPMC E3LV SDD R6-678-4 78.6
50:50 Sp:PVP-VA SDD R6-678-5 70.4
50:50 Sp:HPMCAS-H SDD R6-678-6 58.5
50:50 Sp:Soluplus SDD R6-678-7 56.6
50:50 Sp:HPMC E3LV SDD R6-678-8 62.8
PXRD 분석에 의해 SDD가 비정질 분산액이고 SDD 회절도에서 결정질 피크가 관찰되지 않은 것으로 나타났다 (도 6).
SDD 입자의 표면 형태를 주사 전자 현미경을 사용하여 특성화하였다. 도 7의 SEM 이미지는 5000x 배율에서 스파르센탄 SDD의 이미지를 보여준다. 매끄러운 표면을 가진 전체 및 붕괴된 구체로 구성된 통상적인 SDD 형태가 관찰되었다. 어떤 샘플에서도 결정질 물질이 관찰되지 않았다.
스파르센탄은 200℃까지의 변조 증가에서 관찰되는 결정질화 또는 용융 현상이 없이 깔끔한 비정질 형태로 안정하다. 스파르센탄 SDD에 대한 MDSC 실험은 광범위한 유리 전이 온도에서 비균일 분산을 나타냈다.
실시예 3
약물 부가량이 높은 스파르센탄의 비정질 분무 건조 분산액
실시예 2에 기재된 것과 동일한 일반적인 방법에 따라 표 10에 제시된 설정 하에 2-유체 노즐, 1.5mm Air Cap, 및 0.7mm 액체 팁이 장착된 B
Figure pct00006
chi B-290을 사용하여, 결정질 스파르센탄 단독 및 아세톤의 혼합물; 65:35 중량비의 아세톤에 존재하는 PVP-VA 및 결정질 스파르센탄 또는 80:20 중량비의 아세톤에 존재하는 결정질 스파르센탄 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (Kollidon VA 64, BASF; "PVP-VA")를 분무 건조하여, 약물 부가량이 더 높은 비정질 고체 분산액 스파르센탄 제형을 제조하였다. 생성된 분무 건조 물질을 실시예 1에 기재된 바와 같이 PXRD 분석 및 MDSC를 사용하여 특성화하였다.
실시예 3의 비정질 스파르센탄 제형을 제조하기 위한 분무 건조 공정 매개변수.
매개변수 100% 스파르센탄 80:20 스파르센탄: PVP-VA 65:35 스파르센탄: PVP-VA
배치 크기, 총 고체 5 g 6.25 g (5 g 스파르센탄) 7.7 g (5 g 스파르센탄)
항목 번호 R6-678-70 R6-678-72 R6-678-71
제조일 14-Nov-2018 15-Nov-2018 15-Nov-2018
분무 용매 아세톤 아세톤 아세톤
분무 용액 조성물 (총 고체 wt%) 10% 10% 10%
기체 건조 방식 재순환 재순환 재순환
사용 사이클론 고효율 고효율 고효율
용액 유속 20 mL/min (설정)12-14 g/min (실행) 20 mL/min (설정)
17-23 g/min (실행)		 20 mL/min (설정)
17-22 g/min (실행)
분무 압력 26 psi 26 psi 26 psi
유입구 온도 68-70℃ 79-81℃ 81-83℃
유출구 온도 37-38℃ 41-43℃ 41-43℃
냉각기 온도 -20℃ -20℃ -20℃
2차 건조 시간/온도 24 h/30-35℃ 24 h/
30-35℃		 24 h/
30-35℃
SDD 수율 44.3% 76.4% 78.4%
잔류 아세톤 (ppm) 불검출 불검출 불검출
3개의 분무 건조 분산액 ("SDD") 모두는 PXRD (도 8) 및 MDSC (도 9)에 의하면 비정질이었다.
실시예 4
비정질 스파르센탄 제형은 더 큰 경구 생체이용률을 제공한다.
결정질 및 비정질 형태의 스파르센탄의 약동학을 조사하였다.
표 11에 기재된 바와 같이, 스파르센탄을 단일 투여량으로 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 랫트에게 정맥내 볼루스 주사 ("IV") 또는 경구 ("PO")로 투여하였다. 4개의 스파르센탄 제형을 시험하였다: 결정질 스파르센탄 ("결정질 Sp"); 스파르센탄 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 50:50 혼합물로부터 형성된 분무 건조 분산 입자 ("50:50 Sp: PVP-VA SDD"); 스파르센탄 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 50:50 혼합물로부터 형성된 분무 건조 분산 입자 ("50:50 Sp: HPMC E3LV SDD"); 및 스파르센탄 및 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 HG의 50:50 혼합물로부터 형성된 분무 건조 분산 입자 ("50:50 Sp: HPMCAS-H SDD"). PEG400:에탄올:멸균 수의 혼합물 (30:30:40 v/v/v) ("A") 또는 정제 수 중 0.5% Methocel A4M, 0.1% Tween-80의 혼합물 ("B")로 구성된 비히클 중 제형을 투여하였다.
치료 그룹 및 투여량 수준.
그룹 n 제형 비히클 투여 경로 표적 투여 수준 (mg/kg) 표적 투여 농도
(mg/mL) 1 		표적 투여 부피 (mL/kg)
1 3 결정질 Sp A IV 1 2 0.5
2 3 결정질 Sp B PO 20 2 10
3 3 결정질 Sp B PO 60 6 10
4 3 50:50 Sp: PVP-VA SDD B PO 20 2 10
5 3 50:50 Sp: PVP-VA SDD B PO 60 6 10
6 3 50:50 Sp: HPMC E3LV SDD B PO 20 2 10
7 3 50:50 Sp: HPMC E3LV SDD B PO 60 6 10
8 3 50:50 Sp: HPMCAS-H SDD B PO 20 2 10
9 3 50:50 Sp: HPMCAS-H SDD B PO 60 6 10
A: PEG400:에탄올:멸균 수 (30:30:40 v/v/v)
B: 정제수 중 0.5% Methocel A4M, 0.1% Tween-80
IV: 정맥내, 꼬리 정맥을 통해 볼루스 주사로 투여됨; 소정의 공급
PO: 경구, 위관 바늘을 통함; 금식 제공
1 표적 투여 농도 (mg/mL).
혈액 샘플을 투여 0.083 (그룹 1만(only)), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 수집하였다. 혈액을 K2EDTA가 들어있는 튜브에 수집하고 원심분리하여 생성된 혈장 샘플을 획득하였다. 각 그룹에 대해 다음 PK 매개변수를 결정하였다: 최대 관찰 혈장 농도 (Cmax), 최대 관찰 혈장 농도 시간 (Tmax) 및 혈장 농도-시간 곡선하면적 (AUC). 0 내지 24시간의 AUC (AUC0-24hr)를 적어도 3개의 연속 정량화 가능한 농도로 모든 그룹에 대해 계산하였다. IV 투여량의 경우 외삽된 무 농도 (CO)를 계산하여 시간 0에서 Cmax로 사용하였다. 경구 투여의 경우 시간 0에 외삽된 값을 0.0 ng/mL로 지정하였다. 실제 수집 시점을 기준으로 한 AUC는 IV 그룹의 경우 0.083 내지 24시간, PO 그룹의 경우 0.25 내지 24 시간이었다. 절대 생체이용률 평가를 다음과 같이 계산된 단일 투여량 IV와 경구 투여량 사이의 "F%"로 결정하였다:
F% = 평균 투여량 정규화 AUC0-24hr (PO)/평균 투여량 정규화 AUC0-24hr (IV)
결과는 도 10 내지 도 19에 도시되어 있다. Cmax 및 AUC로 측정한 스파르센탄 노출은 20 mg/kg 또는 60 mg/kg 투여량에서 50:50 Sp:PVP-VA SDD, 50:50 Sp:HPMC E3LV SDD, 및 50:50 Sp:HPMCAS-H SDD에 대해 유사하였고 각각 결정질 스파르센탄 값의 약 2배였다. 경구 투여의 경우, 결정질 스파르센탄 및 50:50 Sp:HPMC E3LV SDD의 경우 대략적인 투여량 비례 방식으로, 50:50 Sp:PVP-VA SDD 및 50:50 Sp:HPMCAS-H SDD의 경우 투여량 비례 방식 미만으로 투여량을 증가시킴에 따라 Cmax 값이 증가하였지만, AUC 값은 4개의 제형 모두에 대해 대략적인 투여량 비례 방식으로 투여량을 증가시킴에 따라 증가하였다. 일반적으로 20 또는 60 mg/kg의 경구 투여량으로 제공된 SDD는 동일한 경구 투여량에서 결정질 스파르센탄보다 더 우수한 노출을 제공하였다. 투여량 정규화 AUC를 기반으로 하여, F%는 IV 투여량 결정질 스파르센탄과 비교하여 경구 투여량 50:50 Sp:PVP-VA SDD 및 50:50 Sp:HPMC E3LV SDD (그룹 4 내지 6)의 경우 91% 내지 100% 범위였으며 경구 투여량 50:50 Sp:HPMC E3LV SDD 및 50:50 Sp:HPMCAS-H SDD (그룹 7 내지 9)의 경우 104% 내지 111% 범위였다. 경구 투여량에서 관찰된 가변성은 생활 내 과정에서 발생하는 투여량 제형 균일성 문제로 인한 것일 수 있다. 경구 투여량 결정질 스파르센탄의 F%는 IV 투여량 결정질 스파르센탄과 비교하여 그룹 2 및 3의 경우 각각 50.1% 내지 55.2%였다.
실시예 5
변형 방출 스파르센탄 제형
결정질 및 비정질 형태의 스파르센탄의 약동학을 추가로 조사하였다.
표 12에는 조사된 각 제형의 조성이 기재되어 있다. 6개의 스파르센탄 제형을 제조하였다: 결정질 스파르센탄 ("결정질 Sp", #1); 결정질 스파르센탄 BID 투여 (1일 2회) ("결정질 Sp BID", #2); 결정질 스파르센탄, Eudragit RL 및 Eudragit RS의 25:37.5:37.5 혼합물로부터 형성되고 추가 부형제와 함께 추가로 제형화된 지연 방출 분무 건조 분산 입자 ("지연 방출 결정질 Sp, SLS 함유", #3); 비정질 스파르센탄, Eudragit RL 및 Eudragit RS의 25:37.5:37.5 혼합물로부터 형성되고 추가 부형제와 함께 추가로 제형화된 지연 방출 분무 건조 분산 입자 ("지연 방출 비정질 Sp, SLS 함유", #4); 스파르센탄, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 HG, 및 비타민 E TPGS의 25:65:10 혼합물로부터 형성된 분무 건조 분산 입자 ("비정질/HPMCAS-H/TPGS Sp, SLS 무함유", #5); 및 비정질 스파르센탄, Eudragit RL 및 Eudragit RS의 25:37.5:37.5 혼합물로부터 형성되고 추가 부형제와 함께 추가로 제형화되었지만 계면활성제 (소듐 라우릴 술페이트, SLS)를 생략한 지연 방출 분무 건조 분산 입자 ("지연 방출 비정질 Sp, SLS 무함유", #6).
실시예 5의 스파르센탄 제형을 제조하기 위한 분무 건조 공정 매개변수.
제형
5 4-6 3
분무 건조 조성물 25:65:10 Sp: HPMCAS-H: Vit E TPGS 25:37.5:37.5 Sp:Eudragit RL: Eudragit RS 25:37.5:37.5 Sp:Eudragit RL: Eudragit RS
배치 크기, 총 고체 (g) 60 60 60
API 항목 C14052048-RF-18602
SDD 항목 번호 R6-1141-1 R6-1141-5 R6-1141-9
제조일 1-Nov-19 4-Nov-19 11-Nov-19
분무 용매 아세톤 50:50 IPA: 물
분무 용액 조성물 (총 고체 wt%) 10 5 3
노즐 유형 0.7 mm 액체 팁, 1.5mm 에어 캡 2개의 유체
기체 건조 방식 재순환
사용 유형 고효율 고효율/ 표준 표준
용액 유속 (g/min) 18-20 14-26 5-10
분무 압력 (psi) 28
유입구 온도 (℃) 118-145 82-102 210-220
유출구 온도 (℃) 42-45 44-47 89-93
냉각기 온도 (℃) -20 -20 0
2차 건조 온도/시간 40℃/24 hr
습식 SDD 수율 (%) 77.8 56 34
건식 SDD 수율 (%) 76.05 55 34
과립내 부형제와 블렌딩하고, #30 메쉬 체(mesh sieve)를 통해 덩어리를 제거하고, 슬러그(slug) 및 밀 공정(mill process)을 통해 과립화하고, 과립외 부형제를 첨가하고, 터뷸라 블렌더(Turbula Blender)에서 블렌딩함으로써 분무 건조 제형을 추가로 제형화하였다. 과립내 및 과립외 성분은 표 13에 제시되어 있다.
실시예 5의 제형 3 내지 6에 포함된 과립내 및 과립외 성분.
제형
#3, #4 #5, #6
성분 % w/w % w/w
과립내 스파르센탄 SDD 50 50
미정질 셀룰로스 (Avicel PH-102) 10.25 12.75
만니톨 (Pearlitol 100 SD) 10.25 12.75
트로스카멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol) 4 4
소듐 라우릴 술페이트 (SLS) 5 0
콜로이드성 실리카 (Cab-O-Sil) 1 1
스테아르산마그네슘 0.5 0.5
과립내 총 (퍼센트) 81 81
과립외 미정질 셀룰로스 (Avicel PH-200) 16.5 16.5
트로스카멜로스 나트륨 (Ac-Di-Sol) 2 2
스테아르산마그네슘 0.5 0.5
과립외 총 (퍼센트) 19 19
총 (퍼센트): 100 100
스파르센탄을 표 14에 기재된 바와 같이 수컷 Sprague Dawley 랫트에 1일 1회 또는 1일 2회 경구 ("PO") 투여하였다. 증류수 중 0.5% 메틸셀룰로스 4000 cps 및 0.25% Tween 80의 혼합물로 구성된 비히클 중 제형을 투여하였다. 모든 동물은 투여 후 대략 4시간 동안 밤새 금식시켰다. 제형 #2가 제공된 동물은 제2 투여량 투여를 위해 금식하지 않았다.
실시예 5의 제형 1 내지 6에 대한 동물 투여 수준.
제형 시험 물질 n 투여 경로 투여량 (mg/kg)
1 결정질 Sp 3 PO 60
2 결정질 Sp BID 3 PO a 30 x 2
3 지연 방출 결정질 Sp, SLS 함유 3 PO 38
4 지연 방출 비정질 Sp, SLS 함유 3 PO 29
5 비정질/HPMCAS-H/TPGS Sp, SLS 무함유 3 PO b 30
6 지연 방출 비정질 Sp, SLS 무함유 3 PO 29
a 동물에 1일째에 2회 투여하였고, 투여 사이에 약 8시간 (± 10분)의 간격을 두었다.
b 투여량 투여 전에 제형 pH를 pH 4.0으로 조정하였다.
혈액 (약 0.3 mL)을 주사기와 바늘을 통해 각 동물의 경정맥으로부터 수집하고 투여 약 0.5, 1, 2, 4, 8 (그룹 2의 경우 2차 투여 전), 10, 12, 및 24시간 후에 K2EDTA를 포함하는 튜브로 옮겼다. 다른 정맥을 대체 혈액 수집 부위로 사용할 수 있다. 각 그룹에 대해 다음 PK 매개변수를 결정하였다: 최대 관찰 혈장 농도 (Cmax), 최대 관찰 혈장 농도 시간 (Tmax) 및 혈장 농도-시간 곡선하면적 (AUC). 0 내지 24시간까지의 AUC (AUC0-24hr)를 적어도 3개의 연속 정량화 가능한 농도에 의해 모든 그룹에 대해 계산하였다. PK 매개변수는 표 15 및 도 20에 제시되어 있다.
랫트에 스파르센탄 제형을 투여한 후의 PK 매개변수.
제형
#1 #2 a #3 #4 #5 #6
투여량 (mg/kg/일) 60 60 38 28.8 30 28.6
Tmax (hr) b
　		 4 2 2 0.5 0.5 1
(4-4) (2-2) (2-2) (0.5-1) (0.5-1) (1-1)
Cmax (ng/mL) 54567 26700 25033 62400 45500 63833
Cmax/투여량 (kg*ng/
mL/mg)		 909 890 659 2167 1517 2232
AUC0.5-24hr (hr*ng/mL) 311335 204206 123565 195480 163321 203728
AUC0.5-24hr/
투여량
(hr*kg*ng/
mL/mg)		 5189 3403 3252 6788 5444 7123
a 30 mg/kg/투여량, 60 mg/kg/일, 대략 8시간의 투여 간격. Tmax 및 Cmax를 제1 투여로부터 결정하였다. AUC를 총 투여로부터 결정하였다.
b 중앙값 (최소-최대) 값.
2018년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 제 62/783,947호를 포함하여 본 명세서에 언급되거나 출원 데이터 시트에 나열된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비 특허 공보는 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서와 불일치하지 않는 범위까지 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 실시양태의 양태은 필요한 경우 변형되어 추가 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 사용할 수 있다.
특정 실시양태가 예시되고 기재되었지만, 상기 기재된 다양한 실시양태가 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
이들 및 다른 변경은 전술한 상세한 설명에 비추어 실시양태에 가해질 수 있다.
일반적으로, 다음의 청구범위의 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며 본 청구범위에 청구된 균등물의 전체 범위와 함께 가능한 모든 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 본 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (39)

  1. 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물의 비정질 형태(amorphous form), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00007
    .
  2. (1) 제1항에 따른 비정질 화합물, 및 (2) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 50 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 60 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 70 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 80 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 90 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 95 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 98 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 적어도 99 중량%가 비정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 중합체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스); HME용 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 LG; 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 MG; 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 HG; 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 716; 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 912; 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 126; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 또는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트(graft) 공중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 대 중합체의 중량비는 적어도 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65, 30:70, 또는 25:75인, 약제학적 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 대 중합체의 중량비는 25:75 내지 95:5인, 약제학적 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 화합물 및 중합체는 화합물 및 중합체를 포함하는 분산액(dispersion)을 분무 건조함으로써 형성된, 약제학적 조성물.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질 화합물은 구조식 (I)을 갖는, 약제학적 조성물.
  17. 신장 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에 제1항의 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 신장 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
  19. 신장 질병 또는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  20. 신장 질병 또는 장애는 국소 분절 사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)인, 제17항의 방법, 제18항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항의 용도.
  21. 신장 질병 또는 장애는 IgA 신병증(nephropathy) (IgAN)인, 제17항의 방법, 제18항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항의 용도.
  22. 신장 질병 또는 장애는 당뇨병성 신병증인, 제17항의 방법, 제18항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항의 용도.
  23. 신장 질병 또는 장애는 특발성 막성 신병증 (idiopathic membranous nephropathy; IMN)인, 제17항의 방법, 제18항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항의 용도.
  24. 신장 질병 또는 장애는 알포트 증후군 (Alport syndrome)인, 제17항의 방법, 제18항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항의 용도.
  25. 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 치료를 필요로 하는 대상체에서 알포트 증후군과 관련된 청력 상실을 치료하는 방법으로서, 대상체에 제1항의 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 치료를 필요로 하는 대상체에서 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
  27. 알포트 증후군과 관련된 청력 상실의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  28. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  29. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 50 mg/일 내지 약 800 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  30. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 200 mg/일 내지 약 400 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  31. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  32. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 50 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  33. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 100 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  34. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 200 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  35. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 400 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  36. 대상체에 투여되는, 구조식 (I)을 갖는 비정질 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 약 800 mg/일인, 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 및 제26항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 중 어느 한 항의 용도.
  37. 대상체에 하나 이상의 추가 치료제가 투여되는, 제17항, 제20항 내지 제25항 및 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 제26항, 및 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항의 용도.
  38. 대상체는 성인인, 제17항, 제20항 내지 제25항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 제26항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항의 용도.
  39. 대상체는 18세 이하인, 제17항, 제20항 내지 제25항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항의 방법, 제18항, 제20항 내지 제24항, 제26항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항의 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물, 또는 제19항 내지 제24항 및 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP3860594A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 Travere Therapeutics, Inc. Biphenyl sulfonamide compounds for the treatment of type iv collagen diseases
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU2092601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
JP2012522058A (ja) * 2009-03-31 2012-09-20 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 血圧上昇および糖尿病性腎症を処置するための、ジフェニルスルホンアミドエンドセリンおよびアンジオテンシンｉｉ受容体アゴニストの経口製剤
WO2010135350A2 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmacopeia, Llc Biphenyl intermediate compounds and methods for the preparation of a dual angiotensin ii and endothelin a receptor antagonist
CN110049764A (zh) * 2016-10-13 2019-07-23 雷特罗芬公司 用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物

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