BRPI0719438A2 - Composições farmacêuticas - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS". Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto terapêutico de fórmula I (ver abaixo), por e- xemplo, o nilotinib. Tal composição farmacêutica pode ser preparada por um processo de granulação a úmido, para a preparação de grânulos que são subseqüentemente inseridos em uma cápsula. Antecedentes da Invenção O nilotinib é a 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-
(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida. Um sal de niloti- nib particularmente útil ê o cloridrato de nilotinib mono-hidratado. Estes com- postos terapêuticos têm utilidade como inibidores da atividade da tirosina cinase (TK) protéica de Bcr-Abl. Os exemplos de condições que podem ser tratadas por tais compostos terapêuticos incluem, porém não estão limitados a, leucemia mielóide crônica e tumores estromais gastrointestinais.
Há uma necessidade de formular o nilotinib e os outros compos- tos terapêuticos a seguir descritos em composições farmacêuticas, especi- almente as formas de dosagens orais sólidas, de modo tal que os benefícios terapêuticos dos compostos possam ser passados para um paciente que necessite deles. Constituindo um desafio que solucione esta necessidade são as propriedades fisioquímicas de tais compostos terapêuticos. O nilotinib e os seus sais são compostos insatisfatoriamente solúveis em água e são difíceis de formular e distribuir (isto é, tornar biodisponível quando ingeridos oralmente). Um objetivo da presente invenção é proporcionar uma solução exemplar preparando-se uma composição farmacêutica no formato de uma forma de dosagem oral sólida que possa ser ingerida por um paciente. Sumário da Invenção
A presente invenção proporciona uma nova composição farma- cêutica que compreende um composto terapêutico de fórmula I, por exem- plo, o nilotinib ou um sal dele. As composições farmacêuticas estão no for- mato de formas de dosagens orais sólidas, especialmente cápsulas. As cap- sulas são preenchidas com grânulos do composto terapêutico misturado com uma fase externa compreendendo pelo menos um excipiente farmaceu- ticamente aceitável. Um processo particularmente útil para preparar os grâ- nulos é um processo de granulação a úmido. O composto terapêutico e quaisquer excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um ten- soativo, são transformados em massa a úmido com água purificada (ou sol- ventes orgânicos) e subseqüentemente secados para formar grânulos. Um exemplo de um tensoativo particularmente útil é um poloxâmero, tal como o poloxâmero 188. Tem sido verificado que o uso de um tensoativo permite uma diminuição na concentração dos outros excipientes (tais como os lubri- ficantes).
Em uma outra modalidade ilustrativa da presente invenção, o processo de granulação a úmido para preparar grânulos inclui as seguintes etapas: a) formar uma mistura de pós do composto terapêutico (por exem- pio, o nilotinib ou um sal dele) e pelo menos um excipiente farmaceuticamen- te aceitável; b) adicionar um líquido de granulação à mistura de pós, sob agi- tação, para formar uma massa úmida; c) granular a massa úmida para for- mar grânulos úmidos e d) secar os grânulos úmidos. Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas
que compreendem um composto terapêutico. Tais composições farmacêuti- cas podem ser preparadas submetendo-se o composto terapêutico à granu- lação a úmido com um líquido de granulação, para formar grânulos ou uma mistura granulada. Os grânulos, ou a mistura granulada, podem ser subse- quentemente encapsulados nas cápsulas gelatinosas duras, prensados em comprimidos, ou inseridos em sachês, para formar as formas de dosagens orais sólidas.
Conforme usado neste documento, o termo "composto terapêuti- co" refere-se aos compostos de pirimidilaminobenzamida de fórmula I: (I)
em que
Ri representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior- alquila inferior, ou fenila-alquila inferior;
R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substi-
tuído por um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, benzci- cloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, grupos es- tes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos;
e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicar- bonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, ami- no, amino mono- ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não- substituídos ou mono- ou polissubstituídos;
ou onde Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis átomos de carbono opcionalmente mono- ou dissubstituído por alqui- Ia inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, a- mino mono- ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzal- quileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um oxi- gênio e três ou quatro átomos de carbono; ou azaalquileno com um nitrogê- nio e três ou quatro átomos de carbono, onde o nitrogênio é não-substituído ou substituído por alquila inferior, fenila-alquila inferior, alcoxicarbonila inferi- or-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoíla-alquila inferior, carba- moíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída-alquila inferior, cicloalquila, alcoxicar- bonila inferior, carbóxi, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila, ou pi- razinila;
R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;
e um N-óxido e aos sais farmaceuticamente aceitáveis de tal
composto. Tais compostos terapêuticos são adequados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças dependen- tes de cinases, especialmente as doenças dependentes das cinases Bcr-Abl e Tie-2, por exemplo, como fármacos para tratar uma ou mais doenças proli- ferativas.
Dentro da definição de "composto terapêutico", "inferior" significa um radical que tem até, e incluindo, um máximo de sete, especialmente até, e incluindo, um máximo de quatro átomos de carbono, os radicais em ques- tão sendo lineares ou ramificados, com ramificação única ou múltipla. Conforme usado neste documento, onde for usada a forma plu-
ral para os compostos, os sais, e similares, esta é considerada significar também um único composto, sal, ou similar.
Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presen- tes na configuração (R), (S) ou (R,S), por exemplo, na configuração (R) ou (S). Os compostos podem, assim, estar presentes como misturas de isôme- ros ou como isômeros puros, por exemplo, como diastereoisômeros de e- nantiômeros puros. O uso de quaisquer tautômeros possíveis dos compos- tos de fórmula I também é contemplado dentro da presente invenção.
A alquila inferior é, por exemplo, a alquila com de, e incluindo, um até, e incluindo, sete, por exemplo, de, e incluindo, um a, e incluindo, quatro, e é linear ou ramificada; por exemplo, a alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila ou metila. Por exemplo, a alquila inferior é metila, propila ou terc-butila.
A acila inferior é, por exemplo, formila ou alquilcarbonila inferior,
em particular acetila.
Um grupo arila é um radical aromático que está ligado à molécu- Ia via uma ligação localizada em um átomo de carbono do anel aromático do radical. Em uma modalidade ilustrativa, a arila é um radical aromático tendo seis a quatorze átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, tetrahidro- naftila, fluoroenila ou fenantrenila, e é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, até três, especialmente um ou dois substituintes, es- pecialmente selecionados a partir de amino, amino mono- ou dissubstituído, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alqui- nila inferior, fenila, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, carbóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N- mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, fenila-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsul- finila inferior, fenilsulfinila, fenila-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila infe- rior, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, fenila-alquilsulfonila inferior, alquil- fenilsulfonila inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogênio- alquilsulfonila inferior, tal como especialmente trifluorometanossulfonila, dii- droxibora (-B(OH)2), heterociclila, um grupo heteroarila mono- ou bicíclica e dióxi de alquileno inferior ligado em átomos de C adjacentes do anel, tal co- mo dióxi de metileno. A arila é, por exemplo, a fenila, a naftila ou a tetrahi- dronaftila, que, em cada caso, é não-substituída ou independentemente substituída por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que compreende halogênio, especialmente flúor, cloro, ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado por alquila inferior, por exemplo, por metila, por halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluorometila, ou por fenila; dióxi de alquileno inferior ligado a dois átomos de C adjacentes, por exemplo, dióxi de metileno, alquila inferior, por exemplo, metila ou propila; halogênio-alquila inferior, por exem- plo, trifluorometila; hidróxi-alquila inferior, por exemplo, hidroximetila ou 2- hidróxi-2-propila; alcóxi inferior-alquila inferior; por exemplo, metoximetila ou 2-metoxietila; alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, por exemplo, metóxi- carbonilmetila; alquinila inferior, tal como 1-propinila; carbóxi esterificado, especialmente alcoxicarbonila inferior, por exemplo, metoxicarbonila, n- propóxi carbonila ou iso-propóxi carbonila; carbamoíla N-mono-substituída, em particular carbamoíla monossubstituída por alquila inferior, por exemplo, metila, n-propila ou iso-propila; amino; alquilamino inferior, por exemplo, me- tilamino; di-alquilamino inferior, por exemplo, dimetilamino ou dietilamino; alquileno inferior-amino, por exemplo, pirrolidino ou piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por exemplo, morfolino, azaalquileno inferior-amino, por e- xemplo, piperazino, acilamino, por exemplo, acetilamino ou benzoilamino; alquilsulfonila inferior, por exemplo, metilsulfonila, sulfamoíla; ou fenilsulfoni- la.
Um grupo cicloalquila é, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila, e pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais, especialmente um ou dois, substituintes selecionados a partir do grupo definido acima como substituintes para arila, por exemplo, por alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi, e adicionalmente por oxo ou fundido a um anel benzo, tal como em benzciclo- pentila ou benzcicloexila. A alquila substituída é a alquila como pela última vez definida,
especialmente a alquila inferior, por exemplo, metila; onde um ou mais, es- pecialmente até três, substituintes podem estar presentes, principalmente a partir do grupo selecionado de halogênio, especialmente flúor, amino, N- alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hi- dróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, e fenila-alcoxicarbonila inferior. A trifluorometila é especialmente útil.
O amino mono- ou dissubstituído é especialmente o amino subs- tituído por um ou dois radicais selecionados independentemente um do outro a partir de alquila inferior, tal como metila; hidróxi-alquila inferior, tal como 2- hidroxietila; alcóxi inferior alquila inferior, tal como metóxi etila; fenila-alquila inferior, tal como benzila ou 2-feniletila; alcanoíla inferior, tal como acetila; benzoíla; benzoíla substituída, onde o radical fenila é especialmente substi- tuído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, substituintes selecionados a partir de nitro, amino, halogênio, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla; e fenila-alcoxicarbonila inferior, onde o radical fenila é não- substituído ou especialmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, substituintes selecionados a partir de nitro, amino, halogênio, N- alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alco- xicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla; e é, por exemplo, N- alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidróxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino ou 2-hidroxipropila, alcóxi inferior alquila inferior, tal como metóxi etila, fenila-alquilamino inferior, tal como benzilamino, N,N-di- alquilamino inferior, N-fenila-alquila inferior-N-alquilamino inferior, N,N-di- alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, ou um substituinte selecionado a partir do grupo compreendendo benzoilamino e fenila-alcoxicarbonilamino inferior, onde o radical fenila em cada caso é não- substituído ou especialmente substituído por nitro ou amino, ou também por halogênio, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, carbamoíla ou ami- nocarbonilamino. O amino dissubstituído é também o alquileno inferior- amino, por exemplo, pirrolidino, 2-oxopirrolidino ou piperidino; o oxaalquileno inferior-amino, por exemplo, morfolino, ou o azaalquileno inferior-amino, por exemplo, piperazino ou piperazino N-substituído, tal como N-metilpiperazino ou N-metoxicarbonilpiperazino.
O halogênio é especialmente o flúor, o cloro, o bromo, ou o iodo, especialmente o flúor, o cloro, ou o bromo.
O hidróxi eterificado é especialmente o C8-C2oalquilóxi, tal como n-decilóxi, alcóxi inferior, tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi, ou terc-butilóxi, fenila-alcóxi inferior, tal como benzilóxi, fenilóxi, halogênio-alcóxi inferior, tal como trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, ou alcóxi inferior, o qual é substituído por heteroarila mono- ou bicíclica compreen- dendo um ou dois átomos de nitrogênio, por exemplo, alcóxi inferior, o qual é substituído por imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, pirrolila, benzimidazo- lila, tal como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especial- mente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.
O hidróxi esterificado é especialmente o alcanoilóxi inferior, o benzoilóxi, o alcoxicarbonilóxi inferior, tal como o terc-butoxicarbonilóxi, ou o fenii-alcoxicarbonilóxi inferior, tal como o benziloxicarbonilóxi.
O carbóxi esterificado é especialmente a alcoxicarbonila inferior, tal como a terc-butoxicarbonila, a iso-propoxicarbonila, a metoxicarbonila ou a etoxicarbonila, a fenila-alcoxicarbonila inferior, ou a feniloxicarbonila.
A alcanoíla é principalmente a alquilcarbonila, especialmente a
alcanoíla inferior, por exemplo, a acetila.
A carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída é especialmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila inferior, fenila-alquila inferior e hidróxi-alquila inferior, ou al- quileno inferior, oxaalquileno inferior ou azaalquileno inferior opcionalmente substituído no átomo de nitrogênio terminal.
Um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigê- nio e zero ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos, refere-se a uma porção he- terocíclica que é insaturada no anel que liga o radical heteroarila ao restante da molécula na fórmula I e é, por exemplo, um anel, onde no anel de ligação, porém opcionalmente também em qualquer anel anelado, pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde o anel de liga- ção, por exemplo, tem cinco a doze, por exemplo, cinco ou seis átomos no anel; e que pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais, especi- almente um ou dois, substituintes selecionados a partir do grupo definido acima como substituintes para a arila, a maioria, por exemplo, por alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi. Por exemplo, o grupo heteroarila mono- ou bicíclica é selecionado a partir de 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purini- la, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinolinila, pteridi- nila, indolizinila, 3H-indolila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazoli- la, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Por exemplo, o grupo heteroarila mono- ou bicíclica é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolila, imidazolila, tal como 1H-imidazol-1- ila, benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila, indazolila, especialmente 5- indazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especial- mente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, especialmente 4- ou 8-quinolinila, indolila, especialmente 3- indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tienila, e furanila. Em uma modalidade ilustrativa da invenção, o radical piridila é substituído por hidróxi na posição orto ao átomo de nitrogênio e, portanto, existe pelo menos parcialmente na forma do tautômero correspondente, que é a piridin-(1H)2-ona. Em uma ou- tra modalidade ilustrativa, o radical pirimidinila é substituído por hidróxi na posição tanto 2 quanto 4 e, portanto, existe em diversas formas tautoméri- cas, por exemplo, como pirimidina-(1H,3H)2,4-diona.
A heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico de cin- co, seis ou sete elementos, com um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo compreendendo nitrogênio, oxigênio, e enxofre, que pode ser insaturado ou inteira ou parcialmente saturado, e é não-substituído ou subs- tituído especialmente por alquila inferior, tal como metila, fenila-alquila inferi- or, tal como benzila, oxo, ou heteroarila, tal como 2-piperazinila; a heteroci- clila é especialmente a 2- ou a 3-pirrolidinila, a 2-oxo-5-pirrolidinila, a piperi- dinila, a N-benzil-4-piperidinila, a N-alquila inferior-4-piperidinila, a N-alquila inferior-piperazinila, a morfolinila, por exemplo, a 2- ou a 3-morfolinila, a 2- oxo-1H-azepin-3-ila, a 2-tetra-hidrofuranila, ou a 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.
Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I. Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição áci-
dos, por exemplo, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir dos com- postos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados inclu- em, porém não estão limitados a ácidos halogênicos, tais como ácido clorí- drico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmi- cos, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido octanóico, o ácido decanóico, o ácido dodecanóico, o ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido adípico, o ácido pimélico, o ácido subérico, o ácido azelaico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, os aminoácidos, tais como o ácido glutâmico ou o ácido aspártico, o ácido maléico, o ácido hidroximaléico, o ácido metilmaléico, o ácido ciclo- hexanocarboxílico, o ácido adamantanocarboxílico, o ácido benzóico, o áci- do salicílico, o ácido 4-aminossalicílico, o ácido ftálico, o ácido fenilacético, o ácido mandélico, o ácido cinâmico, o ácido metano- ou etano-sulfônico, o ácido 2-hidroxietanossulfônico, o ácido etano-1,2-dissulfônico, o ácido ben- zenossulfônico, o ácido 2-naftalenossulfônico, o ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico, o ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, o ácido metilsulfúri- co, o ácido etilsulfúrico, o ácido dodecilsulfúrico, o ácido N-ciclo- hexilsulfâmico, o ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácido protônicos orgânicos, tais como o ácido ascórbico. Na presença de radicais carregados negativamente, tais como
carbóxi ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por e- xemplo, os sais de metal ou amônio, tais como os sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou os sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como as monoaminas terciárias, por exemplo, a trietilamina ou a tri(2- hidroxietil)amina, ou as bases heterocíclicas, por exemplo, a N-etil-piperidina ou a N,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I pode também formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação, também é possí- vel usar os sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo, os picratos ou os percloratos. Para uso terapêutico, somente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, particularmente úteis.
Em vista da relação estreita entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser 10
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20
usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres anterior- mente e a seguir mencionados é para ser entendida como se referindo tam- bém aos sais correspondentes, conforme apropriado e conveniente.
Os compostos dentro do escopo da fórmula I e o processo para a sua manufatura são descritos no WO 04/005281, publicado em 15 de ja- neiro de 2004, que é, pelo presente, incorporado em sua totalidade no pre- sente pedido por referência. Um composto terapêutico particularmente útil na presente invenção é a 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida (também conhecida como nilotinib), que tem a estrutura:
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Um sal de nilotinib particularmente útil é o cloridrato de nilotinib mono-hidratado, ou cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil]-3-[(4-piridina-3-ilpirimidin-2-il)amino]benzamida hidrato. Os sais adequados de nilotinib e os seus polimorfos são descritos, em um modo mais geral, no W02007/015870 e no W02007/015871.
Conforme usado neste documento, o termo "composição farma- cêutica" significa, por exemplo, uma mistura contendo uma quantidade es- pecífica de um composto terapêutico, por exemplo, uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um composto terapêutico, em um veículo farmaceuti- camente aceitável, a ser administrada a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para tratar as doenças dependentes de cinases.
Conforme usado neste documento, o termo "farmaceuticamente aceitáveis" refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou for- mas de dosagens, que sejam, dentro do escopo do julgamento médico cor- reto, adequados para contato com os tecidos dos mamíferos, especialmente dos seres humanos, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e outras complicações que constituam problema excessivos, em conformidade com uma razão razoável entre benefício/risco.
A concentração de composto terapêutico na composição farma-
cêutica está presente em uma quantidade, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente efetiva, que dependerá da absorção, da inativação e das taxas de excreção do fármaco, bem como de outros fatores conhecidos para alguém versado na técnica. Além disso, é para ser observado que os valores da dosagem também variarão com a gravidade da condição a ser aliviada. É para ser adicionalmente entendido que, para qualquer recebedor particular, os regimes específicos de dosagem devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pes- soa que administra ou supervisiona a administração das composições far- macêuticas. O composto terapêutico pode ser administrado uma vez, ou po- de ser dividido em diversas doses menores a serem administradas em inter- valos de tempo variados. Assim, uma quantidade apropriada, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente efetiva apropriada, é conhecida para al- guém versado comum na técnica. Por exemplo, a dose do composto terapêutico estará na faixa de
cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por quilograma de peso do corpo do rece- bedor por dia. Alternativamente, podem ser dadas doses menores, por e- xemplo, doses de 0,5 a 100 mg; 0,5 a 50 mg; ou 0,5 a 20 mg por quilograma de peso do corpo por dia. A faixa de dosagens efetivas dos sais farmaceuti- camente aceitáveis pode ser calculada com base no peso da porção ativa a ser proporcionada. Se o sal exibir atividade ele próprio, a dosagem efetiva pode ser estimada como acima, usando o peso do sal, ou por outro meio conhecido para aqueles versados na técnica.
Conforme usado neste documento, o termo "liberação imediata" refere-se à liberação rápida da maior parte do composto terapêutico, por e- xemplo, mais do que cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, ou cerca de 90%, dentro de um tempo relativamente curto, por exemplo, dentro de 1 hora, 40 minu- tos, 30 minutos ou 20 minutos, após a ingestão oral. As condições particu- larmente úteis para a liberação imediata são a liberação de pelo menos, ou equivalente a, cerca de 80% do composto terapêutico dentro de trinta minu- 5 tos após a ingestão oral. As condições particulares de liberação imediata para um composto terapêutico específico serão reconhecidas por alguém versado na técnica.
Conforme usado neste documento, o termo "excipiente" refere- se a um ingrediente farmaceuticamente aceitável que é comumente usado 10 na tecnologia farmacêutica para a preparação de grânulo e/ou formulações de dosagens orais sólidas. Os exemplos de categorias de excipientes inclu- em, porém não estão limitados, a aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, estabilizantes, cargas e diluentes. Alguém versado na técnica pode selecionar um ou mais dos excipientes antes mencionados 15 em relação às propriedades particulares desejadas do grânulo e/ou da forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem nenhum dano indevido. A quantidade de cada excipiente usado pode variar dentro das fai- xas convencionais na técnica. As referências a seguir, que são todas, pelo presente, incorporadas por referência, descrevem técnicas e excipientes u- 20 sados para formular as formas de dosagens orais. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4- edição, Rowe et al., Eds., American Pharma- ceuticals Association (2003); e Remington: the Science and Practice of Phar- macy, 20- edição, Gennaro, Ed., LippincottWiIIiams & Wilkins (2000).
Conforme usado neste documento, o termo "granulação a úmi- do" refere-se ao processo geral de utilizar um líquido de granulação no pro- cesso de granulação, para formar subsequentemente grânulos, conforme discutido em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20â Edição (2000), Capítulo 45, que é, pelo presente, incorporado por referência.
Em uma modalidade ilustrativa da presente invenção, a granula- ção a úmido inclui as etapas de misturar; molhar e amassar, isto é, transfor- mar em massa a úmido; granular (isto é, amassar, no caso de uma mistura de alto cisalhamento); secar; e peneirar. Estas etapas são discutidas em mais detalhe abaixo.
O processo de granulação a úmido começa com a formação de uma mistura de pós do composto terapêutico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, especialmente um tensoativo, por mistura com, 5 por exemplo, equipamento de granulação farmacêutico, os ingredientes an- tes mencionados (isto é, colocando em proximidade íntima) em um recipien- te adequado, de modo a formar uma mistura. Os exemplos de equipamento de granulação farmacêutico incluem, porém não estão limitados, a granula- dores de cisalhamento (por exemplo, Hobart, Collette, Beken) em combina- 10 ção com um granulador oscilante; misturadores de alta velocida- de/granuladores (por exemplo, Diosna, Fielder, Collette-Gral), e granulado- res de leito fluido (por exemplo, Aeromatic, Glatt) com um equipamento de peneiramento subsequente. Os excipientes úteis para misturar inicialmente com o composto terapêutico incluem, por exemplo, os tensoativos, os agluti- 15 nantes, as cargas, os desintegrantes, os diluentes, e quaisquer combinações dos precedentes. Os tensoativos são particularmente úteis na mistura de combinações de pós.
Os exemplos de tensoativos farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, porém não estão limitados a, copolímeros em blocos de polioxietile- no-polioxipropileno (também conhecidos como poloxâmeros), sulfatos de alquila (por exemplo, Iauril sulfato de sódio, estearil sulfato de sódio, oleil sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio), sulfonatos de alquil arila (por exem- plo, dodecilbenzeno sulfonato de sódio e dialquil sulfossuccinatos de sódio), polietileno glicóis e polissorbatos. Conforme usado neste documento, o ter- mo "poloxâmero" refere-se a pelo menos um polímero tendo a fórmula: HO(C2H4)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, na qual "a" e "b" significam o número de uni- dades de polioxietileno e polioxipropileno, respectivamente. O poloxâmero 188 é particularmente útil, o qual tem um valor de a e b de 75 e 30, respecti- vamente. O tensoativo pode estar presente em uma concentração de 0 a cerca de 1 % em peso da composição (por exemplo, pelo peso do peso do enchimento da cápsula).
Os exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinil pirrolidona ou crospovi- dona reticulada, por exemplo, POLYPLASDONE XL da International Speci- alty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulose sódica ou croscarmelose 5 sódica reticulada, por exemplo, AC-DI-SOL da FMC; e carboximetilcelulose cálcica reticulada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegrante pode estar presente em uma concentração de cerca de O a cerca de 50% em peso da composição (por exemplo, pelo peso do enchimento da cápsu- la).
Os exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis in-
cluem, porém não estão limitados a, amidos; celuloses e seus derivados, por exemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH da FMC (Filadél- fia, PA), hidroxipropil celulose hidroxietil celulose e hidroxipropilmetil celulo- se, por exemplo, METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sacaro- 15 se; dextrose; xarope de milho; polissacarídeos; povidona e gelatina. O aglu- tinante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a cerca de 50% em peso da composição (por exemplo, pelo peso do enchimento da cápsula).
Os exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluen- 20 tes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, a- çúcar de confeiteiro, açúcar reduzível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, e sacarose. A car- ga pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a cerca de 80% em peso da composição (por exemplo, pelo peso do enchimento da cápsu- 25 Ia).
Problemas de adesão foram observados com as cápsulas da presente invenção durante o enchimento automático das cápsulas. Surpre- endentemente, verificou-se que as cápsulas contendo lactose mono- hidratado, em uma quantidade de menos do que cerca de 40 % em peso da 30 composição, não têm tais problemas de adesão. Portanto, em uma modali- dade, a presente invenção refere-se às cápsulas como descritas neste do- cumento que contêm lactose mono-hidratada em uma quantidade de menos do que cerca de 40 % p/p do peso total da cápsula; mais especificamente, em uma quantidade de menos do que cerca de 25 %, mais preferivelmente, uma quantidade de menos do que cerca de 20 %, p/p da fase externa da cápsula.
5 A etapa seguinte é a transformação em massa a úmido da mis-
tura de pós por adição de um líquido de granulação, ao mesmo tempo agi- tando-se a mistura de pós até que a mistura de pós esteja umedecida com o líquido de granulação, para formar uma massa úmida. Por exemplo, 10% a 35% (p/p) do líquido de granulação são adicionados à mistura de pós. Alter- 10 nativamente, 10% a 15% (p/p) do líquido de granulação podem ser adiciona- dos à mistura de pós. O líquido de granulação, por exemplo, é farmaceuti- camente aceitável e volátil. Os exemplos de líquidos de granulação adequa- dos incluem, porém não estão limitados a água (por exemplo, água purifica- da), solventes orgânicos (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, aceto- 15 na), sozinhos ou em combinação. Um exemplo de um líquido de granulação em combinação inclui a água, o etanol e o isopropanol juntos.
Alternativamente, o processo de granulação a úmido pode co- meçar com o composto terapêutico como um pó sozinho.
Durante a transformação em massa a úmido, o líquido de granu- 20 lação que é introduzido no pó é um solvente contendo, ou não, um ou diver- sos excipientes dissolvidos, por exemplo, um aglutinante e/ou um tensoativo. Independente de como ocorre a transformação em massa a úmido, após a transformação em massa a úmido, a mistura de pós é umedecida pelo líqui- do de granulação. Em uma modalidade ilustrativa, a água purificada é usada 25 como o líquido de granulação.
Subsequentemente após o processamento com o líquido de granulação, a massa úmida pode ser opcionalmente peneirada, formando grânulos úmidos, ou levemente úmidos. A massa úmida, por exemplo, pode ser peneirada através de uma malha, tal como uma tela de malha 5 até 10 30 mm, por exemplo, 6 ou 8. Alguém versado na técnica pode selecionar o ta- manho apropriado da tela, a fim de formar o tamanho de grânulo mais apro- priado. Em uma modalidade alternativa, um moinho triturador pode ser usado no lugar da tela ou da peneira. Os exemplos de moinho triturador in- cluem, porém não estão limitados a um oscilador de Stokes, um granulador rotativo de Colton, um moinho triturador de Fitzpatrick, um moinho tornado de Stokes.
Em mais uma outra modalidade alternativa, um misturador de alta velocidade, equipado com, por exemplo, uma lâmina cortadora, pode ser usado para substituir a tela ou o moinho triturador. Neste caso, a etapa de granulação é chamada amassamento. Isto, por exemplo, permite que a 10 transformação em massa a úmido e a granulação sejam combinadas em uma única etapa.
Os grânulos úmidos, por exemplo, são subsequentemente seca- dos. Por exemplo, os grânulos úmidos podem ser coletados sobre bandejas e transferidos para um forno de secagem. Alternativamente, os grânulos ú- midos podem ser colocados em um armário de secagem tendo prateleiras com corrente de ar circulante e controle do calor termostático. Ainda uma outra opção é secar os grânulos úmidos em uma secadora de leito fluido. Nesta modalidade ilustrativa, os grânulos úmidos são suspensos e agitados em uma corrente de ar quente, de modo tal que os grânulos úmidos sejam mantidos em movimento. Por exemplo, a temperatura do ar pode ser a partir aproximadamente da temperatura ambiente até cerca de 90°C, por exemplo, 70°C. Os grânulos úmidos são secados até um valor de perda na secagem ("LOD") menor do que, ou igual a, cerca de cinco por cento, por exemplo, menos do que dois por cento, por exemplo, 0,5 a 2%, em peso da composi- ção.
Ainda uma outra opção é um processo de um único pote, com a granulação e a secagem no mesmo equipamento (por exemplo, um mistura- dor de alto cisalhamento com uma parede dupla para a secagem, como um Zanchetta Roto P ou o Turbosphere Moritz).
A secagem pode ocorrer dentro ou separada do equipamento de
granulação farmacêutico.
Subsequente à secagem, o grânulo pode ser adicionalmente peneirado, isto é, peneirado a seco, sozinho ou em combinação com pelo menos um excipiente. Isto resulta tipicamente em um tamanho de partícula mais uniforme dos grânulos, preparando os grânulos para processamento adicional em uma forma de dosagem oral sólida.
Os grânulos podem ser formulados com excipientes farmaceuti-
camente aceitáveis adicionais, para formar uma mistura íntima que é subse- quentemente moldada em uma forma oral, por exemplo, formas de dosa- gens orais sólidas, tais como comprimidos, pílulas, pastilhas, "caplets", cáp- sulas ou sachês. Conforme usado neste documento, o termo "fase externa" 10 refere-se aos excipientes adicionais que são adicionados aos grânulos, an- tes de moldar a forma de dosagem final. Quaisquer excipientes adicionais usados podem ser peneirados separadamente dos grânulos, ou simultane- amente com o peneiramento dos grânulos, conforme descrito na etapa de peneiramento a seco antes mencionada. Alguém versado na técnica avaliará 15 o tamanho de partícula necessário de cada componente que é necessário para a composição farmacêutica particular que está sendo formulada. Por exemplo, os tamanhos de partículas adequados incluem aqueles de menos do que, ou igual a, 1.000 μητι, 750 μΐη, 500 μίτι ou 250 μηι. A união dos grâ- nulos com a fase externa em uma mistura íntima pode ser efetuada usando 20 qualquer processo farmacêutico convencional, conforme conhecido por al- guém versado na técnica, por exemplo, mistura, compressão, comoagem, compactação, ou comicronização.
A mistura combinada pode, por exemplo, ser subsequentemente compactada em um comprimido (por exemplo, usando uma prensa de com- 25 primido) ou inserida em uma cápsula ou sachê (por exemplo, usando meca- nismo de encapsulação). Quaisquer cápsulas como conhecidas na técnica podem ser usadas para encapsular a mistura combinada. Um exemplo de tal cápsula são as cápsulas gelatinosas duras, por exemplo, CONI-SNAP, ma- nufaturada pela Capsugel de Morris Plains, New Jersey. Os tamanhos ade- 30 quados para tais cápsulas incluem, porém não estão limitados a, tamanhos N— 00 até 5. As composições farmacêuticas na forma de cápsulas podem conter, por exemplo, de 5 mg a 500 mg de composto terapêutico por cápsu- Ia; por exemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de composto terapêutico por cápsula.
Um excipiente farmaceuticamente aceitável comumente usado, a adicionar na fase externa, é um agente de deslizamento. Tal excipiente 5 facilita o fluxo da mistura combinada no equipamento de processamento.
Os exemplos de agentes de deslizamento farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de alumínio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio e celulose em pó. O agente de 10 deslizamento pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a 10 %, por exemplo, de 0 a 10%, alternativamente cerca de 1%, por exemplo, 1%, em peso do peso total da composição farmacêutica.
Um outro excipiente farmaceuticamente aceitável comumente usado, a adicionar à fase externa, é um lubrificante. Tal excipiente auxilia a 15 evitar qualquer adesão no equipamento de processamento. Embora um lu- brificante aumente a processabilidade, ele pode impactar a liberação do composto terapêutico a partir da forma de dosagem. Frequentemente, um lubrificante é hidrofóbico e, consequentemente, retarda ou torna lenta a libe- ração de um composto terapêutico em uma forma de dosagem de liberação 20 imediata. Surpreendentemente, verificou-se que a inclusão de um tensoativo durante o processo de granulação a úmido resulta em grânulos que são me- lhor processáveis, e permite uma redução de lubrificante. Esta redução da concentração de lubrificante resulta em uma composição farmacêutica com um perfil de dissolução melhor do que se nenhum tensoativo for usado. Sem 25 estar ligado a qualquer teoria particular, o uso de um lubrificante pode impe- dir o acesso da água aos outros excipientes, devido à sua hidrofobicidade, e consequentemente torna lenta a solubilização. Por exemplo, nas modalida- des ilustrativas da presente invenção, a concentração do lubrificante é me- nor do que 1% em peso da composição farmacêutica, por exemplo, 0,5%.
Os exemplos de lubrificantes, por exemplo, lubrificantes farma-
ceuticamente aceitáveis, incluem, porém não estão limitados a, talco, estea- rato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, polietileno glicol, behenato de glicerila, ácido esteárico, óleo de mamona hidrogenado, monoestearato de glicerila e estearil fumarato de só- dio. O lubrificante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a 10%, por exemplo, 0 a 10%, alternativamente cerca de 2%, por exemplo, 2% em peso do peso total da composição farmacêutica.
Os exemplos a seguir são ilustrativos, porém não servem para limitar o escopo da invenção descrita neste documento. Os exemplos são pretendidos somente para sugerir um método de praticar a presente inven- ção.
As quantidades de ingredientes, representadas pela porcenta-
gem em peso da composição farmacêutica, usadas em cada exemplo são apresentadas nas respectivas tabelas, localizadas após as respectivas des- crições. Para uma cápsula, quando se calcula o peso da composição farma- cêutica (isto é, o peso do enchimento da cápsula), o peso da cobertura ex- terna da cápsula propriamente dita é excluído do cálculo.
Exemplo 1
O composto terapêutico neste exemplo é o cloridrato de nilotinib mono-hidratado. Este composto terapêutico tem baixa solubilidade em meio aquoso. Além disso, este composto terapêutico tem uma ligeira tendência higroscópica.
A Tabela 1 mostra a formulação do Exemplo 1.
Ingredientes Quantidade por Porcentagem cápsula (mg) (% em p./% em p) Grânulo Cloridrato de nilotinib mono- 220,60 55,2% hidratado Poloxâmero 188 3,18 0,8 Lactose mono-hidratado 78,47 19,6% Polivinil pirrolidona 15,91 4% Fase Externa Lactose mono-hidratada 77,64 19,4% Dióxido de silício coloidal 2,10 0,5% Estearato de magnésio 2,10 0,5% Ingredientes Quantidade por Porcentagem cápsula (mg) (% em p./% em p) Total 400,0 O cloridrato de nilotinib mono-hidratado, a lactose mono- hidratado e a polivinil pirrolidona são misturados juntos, usando um mistura- dor de alto cisalhamento, para formar uma mistura de pós. O poloxâmero 188 é solubilizado com a água purificada e então adicionado à mistura de 5 pós para umedecer a mistura de pós. Então, a mistura é amassada e secada em uma secadora de leito fluido, para formar os grânulos. A lactose mono- hidratado e o dióxido de silício coloidal (como parte da fase externa) são pe- neirados juntamente com os grânulos, usando um granulador oscilante com uma tela de 0,8 mm. Um misturador de compartimentos é usado para pro- 10 porcionar mistura adicional. O estearato de magnésio é peneirado separa- damente sobre uma tela de 0,9 mm e adicionado à mistura para a combina- ção final. A mistura combinada é inserida nas cápsulas.
Por causa da ligeira tendência higroscópica do cloridrato de nilo- tinib mono-hidratado, pode ser esperado que as coberturas externas das 15 cápsulas gelatinosas duras enchidas se deformassem durante o envelheci- mento. Surpreendentemente, a estabilidade física das cápsulas gelatinosas duras enchidas não se deformou substancialmente durante a inspeção visu- al, durante o envelhecimento acelerado (isto é, submeter as cápsulas a tem- peraturas mais elevadas e condições de umidade relativa (40°C/75% de 20 RH)). De preferência, para obter esta estabilidade, o teor de água das cáp- sulas deve ser tão baixo que, ao secar as cápsulas por 10 min a 80 °C, a perda de peso deve ser menor do que 3,0 %.
Os problemas de adesão foram observados com as cápsulas da presente invenção durante o enchimento automático das cápsulas. Surpre- endentemente, verificou-se que as cápsulas contendo lactose mono- hidratado, em uma quantidade de menos do que cerca de 40 % p/p do peso total da cápsula, não têm tais problemas de adesão.
Exemplo 2 - Perfil de Dissolução
O teste de dissolução é efetuado usando o método da cesta de acordo com a Ph. Eur. 2.9.3 ‘Dissolution test for solid dosage forms’ e a USP <711 > ‘Dissolution’, a 100 rpm, em 1000 ml de HCI a 0,1 N como o material de dissolução. A determinação da quantidade de substância de fármaco dis- solvida (%) é efetuada com um método de detecção por UV. O método foi validado para a seletividade, a exatidão, a precisão e a linearidade.
Tabela 2: Resultados da Dissolução da Cápsula do Exemplo 1
Ponto de Tempo (min) Média de Cloridrato de nilotinib mono-hidratado dissolvido em % 5 29,8 15 97,2 30 98,5 60 99,1 Entende-se que, embora a presente invenção tenha sido descri-
ta em conjunção com a sua descrição detalhada, a descrição precedente é pretendida para ilustrar, e não limitar, o escopo da invenção, a qual é defini- da pelo escopo das reivindicações a seguir. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações.
Claims (21)
1. Composição farmacêutica, na forma de uma cápsula compre- endendo: um grânulo compreendendo um composto terapêutico em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o dito composto terapêutico é um composto de pirimidilaminoben- zamida de fórmula I: <formula>formula see original document page 24</formula> em que Ri representa hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior- alquila inferior, ou fenila-alquila inferior; R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substi- tuído por um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquila, benzci- cloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, grupos es- tes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos; e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alcoxicar- bonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, ami- no, amino mono- ou dissubstituído, cicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não- substituídos ou mono- ou polissubstituídos; ou em que Ri e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis átomos de carbono opcionalmente mono- ou dissubstituído por alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono- ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzal- quileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um oxi- gênio e três ou quatro átomos de carbono; ou azaalquileno com um nitrogê- nio e três ou quatro átomos de carbono, onde o nitrogênio é não-substituído ou substituído por alquila inferior, fenila-alquila inferior, alcoxicarbonila inferi- or-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, carbamoíla-alquila inferior, carba- moíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída-alquila inferior, cicloalquila, alcoxicar- bonila inferior, carbóxi, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila, ou pi- razinila; R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio; em que o prefixo "inferior" significa um radical tendo até, e inclu- indo, um máximo de sete átomos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados com ramificação única ou múltipla, ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto de pirimidilaminobenzamida de fórmula I.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto terapêutico é o nilotinib ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que o dito composto terapêutico é o cloridrato de nilotinib mono- hidratado.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o dito grânulo adicionalmente compreende um tensoativo.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que o dito tensoativo está em uma concentração de 0 a 1 % em peso da dita composição farmacêutica.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição farmacêutica compreende um lubrificante, e a concentração do dito lubrificante não excede 1% em peso da composição farmacêutica.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o dito lubrificante é o estearato de magnésio.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o dito lubrificante é um poloxâmero.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 a lactose mono-hidratado em uma quantidade de menos do que cerca de 40 % em peso da composição.
10. Método para preparar uma composição farmacêutica com- preendendo as etapas de: formar uma mistura de pós de um composto terapêutico como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; transformar em massa a úmido e amassar a mistura de pós com um líquido de granulação, para formar grânulos úmidos; e secar os grânulos úmidos para formar os grânulos.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, adicionalmente compreendendo processar os grânulos em uma cápsula.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o dito composto terapêutico é o nilotinib ou um farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o dito composto terapêutico é o cloridrato de nilotinib mono-hidratado.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o líquido de granulação compreende a água.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o líquido de granulação está presente em uma concentração de cerca de 10% a cerca de 25% em peso da mistura de pós.
16. Método de acordo com a reivindicação 10, adicionalmente compreendendo a etapa de peneirar os grânulos.
17. Método de acordo com a reivindicação 10, em que os grânu- Ios úmidos são secados até um valor de perda na secagem menor do que, ou igual a, cerca de dois por cento em peso dos grânulos úmidos antes da secagem.
18. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a dita mistura de pós compreende um tensoativo.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o dito ten- soativo é um poloxâmero.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o dito po- loxâmero é o poloxâmero 188.
21. Composição farmacêutica produzida pelo método como defi- nido na reivindicação 19.
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PT3189045T (pt) * | 2014-08-11 | 2022-03-17 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Novos sais de nilotinib e polimorfos do mesmo |
US10045987B2 (en) * | 2014-08-28 | 2018-08-14 | Codexis, Inc. | Imidazoyl anilide derivatives and methods of use |
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CN107441094B (zh) * | 2017-08-08 | 2020-05-22 | 南方医科大学 | 尼罗替尼作为治疗登革病毒感染的药物及其制药用途 |
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Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
JP3125221B2 (ja) * | 1990-09-01 | 2001-01-15 | 大正製薬株式会社 | ソファルコン含有固形製剤 |
HU217629B (hu) * | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
TW442301B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
PT925294E (pt) | 1996-07-24 | 2003-04-30 | Celgene Corp | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituidas e metodo de reducao dos niveis de tnf-alfa |
ZA9710927B (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
FR2783421B1 (fr) * | 1998-09-17 | 2000-11-24 | Cll Pharma | Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications |
FR2795961B1 (fr) * | 1999-07-09 | 2004-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation |
EP2338491A3 (en) | 1999-08-03 | 2011-11-30 | Lilly ICOS LLC | Pharmaceutical composition comprising a beta-carboline |
BR0008059A (pt) * | 1999-12-08 | 2002-03-26 | Pharmacia Corp | Composições de valdecoxib |
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CN1674877A (zh) * | 2002-06-07 | 2005-09-28 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 控释的多单位药物释放系统 |
GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004047974A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Universiteit Gent | Process and apparatus for continuous wet granulation of power material |
KR20040076203A (ko) * | 2003-02-24 | 2004-08-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 음식물-약물 상호작용을 방지하기 위한 경구 투여용약제학적 조성물 및 방법 |
WO2005011635A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
TR200301553A1 (tr) | 2003-09-18 | 2005-10-21 | Nobel �La� Sanay�� Ve T�Caret A.�. | İrbesartan etken maddesi içeren yeni oral farmasötik formülasyonlar |
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WO2005065653A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Intimate coating of ibuprofen with poloxamers to enhance aqueous dissolution |
WO2006013444A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Preparations of stable pharmaceutical compositions of nateglinide and processes for their preparation |
CN101031285A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-09-05 | 卫材R&D管理有限公司 | 含有微粒的组合物及其制备方法 |
WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
ES2373912T3 (es) * | 2005-01-28 | 2012-02-10 | Novartis Ag | Uso de pirimidilaminobenzamidas para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad de quinasa tie-2. |
CA2601687A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of bcr-abl and raf inhibitors |
GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
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