BRPI0719438B1 - Composições farmacêuticas compreendendo grânulos contendo nilotinib, ou um sal do mesmo, e seu método de preparação - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, especialmente as cápsulas, compreendendo grânulos contendo nilotinib ou um sal do mesmo com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os grânulos podem ser produzidos por um processo de granulação a úmido.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção se refere a uma composição farma cêutica que compreende um composto terapêutico de Fórmula I (ver abaixo), por exemplo, o nilotinib. Tal composição farmacêutica pode ser preparada por um processo de granulação a úmido, para a preparação de grânulos que são subsequentemente inseridos em uma cápsula.

Antecedentes da Invenção

[0002] O nilotinib é a 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]- N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida. Um sal de nilotinib particularmente útil é o cloridrato de nilotinib mono- hidratado. Estes compostos terapêuticos têm utilidade como inibidores da atividade da tirosina cinase (TK) protéica de Bcr-Abl. Os exemplos de condições que podem ser tratadas por tais compostos terapêuticos incluem, porém não estão limitados a, leucemia mielóide crônica e tumores estromais gastrointestinais.

[0003] Há uma necessidade de formular o nilotinib e os outros compostos terapêuticos a seguir descritos em composições farmacêuticas, especialmente as formas de dosagens orais sólidas, de modo tal que os benefícios terapêuticos dos compostos possam ser passados para um paciente que necessite deles. Constituindo um desafio que solucione esta necessidade são as propriedades fisioquímicas de tais compostos terapêuticos. O nilotinib e os seus sais são compostos in- satisfatoriamente solúveis em água e são difíceis de formular e distribuir (isto é, tornar biodisponível quando ingeridos oralmente). Um objetivo da presente invenção é proporcionar uma solução exemplar pre- parando-se uma composição farmacêutica no formato de uma forma de dosagem oral sólida que possa ser ingerida por um paciente.

Sumário da Invenção

[0004] A presente invenção proporciona uma nova composição farmacêutica que compreende um composto terapêutico de Fórmula I, por exemplo, o nilotinib ou um sal dele. As composições farmacêuticas estão no formato de formas de dosagens orais sólidas, especialmente cápsulas. As capsulas são preenchidas com grânulos do composto terapêutico misturado com uma fase externa compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um processo particularmente útil para preparar os grânulos é um processo de granulação a úmido. O composto terapêutico e quaisquer excipientes farma- ceuticamente aceitáveis, por exemplo, um tensoativo, são transformados em massa a úmido com água purificada (ou solventes orgânicos) e subsequentemente secados para formar grânulos. Um exemplo de um tensoativo particularmente útil é um poloxâmero, tal como o po- loxâmero 188. Tem sido verificado que o uso de um tensoativo permite uma diminuição na concentração dos outros excipientes (tais como os lubrificantes).

[0005] Em uma outra modalidade ilustrativa da presente invenção, o processo de granulação a úmido para preparar grânulos inclui as seguintes etapas: a) formar uma mistura de pós do composto terapêutico (por exemplo, o nilotinib ou um sal dele) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; b) adicionar um líquido de granulação à mistura de pós, sob agitação, para formar uma massa úmida; c) granular a massa úmida para formar grânulos úmidos e d) secar os grânulos úmidos.

Descrição Detalhada da Invenção

[0006] A presente invenção se refere às composições farmacêuti cas que compreendem um composto terapêutico. Tais composições farmacêuticas podem ser preparadas submetendo-se o composto terapêutico à granulação a úmido com um líquido de granulação, para formar grânulos ou uma mistura granulada. Os grânulos, ou a mistura granulada, podem ser subsequentemente encapsulados nas cápsulas gelatinosas duras, prensados em comprimidos, ou inseridos em sachês, para formar as formas de dosagens orais sólidas. Conforme usado neste documento, o termo "composto terapêutico" se refere aos compostos de pirimidilaminobenzamida de Fórmula I:

em que

[0007] R1 representa hidrogênio, alquila inferior, acilóxi-alquila inferior, carbóxi-alquila inferior, alcoxicar- bonila inferior-alquila inferior, ou fenila-alquila inferior;

[0008] R2 representa hidrogênio, alquila inferior, opcionalmente substituído por um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloal- quila, benzcicloalquila, heterociclila, um grupo arila, ou um grupo hete- roarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não- substituídos ou mono- ou polissubstituídos;

[0009] e R3 representa hidróxi, alcóxi inferior, acilóxi, carbóxi, alco- xicarbonila inferior, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N- dissubstituída, amino, amino mono- ou dissubstituído, cicloalquila, he- terociclila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubsti- tuídos;

[00010] ou onde R1 e R2 juntos representam alquileno com quatro, cinco ou seis átomos de carbono opcionalmente mono- ou dissubstitu- ído por alquila inferior, cicloalquila, heterociclila, fenila, hidróxi, alcóxi inferior, amino, amino mono- ou dissubstituído, oxo, piridila, pirazinila ou pirimidinila; benzalquileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalquileno com um oxigênio e três ou quatro átomos de carbono; ou azaalquileno com um nitrogênio e três ou quatro átomos de carbono, onde o nitrogênio é não-substituído ou substituído por alquila inferior, fenila-alquila inferior, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, carbóxi- alquila inferior, carbamoíla-alquila inferior, carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída-alquila inferior, cicloalquila, alcoxicarbonila inferior, carbóxi, fenila, fenila substituída, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila;

[00011] R4 representa hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;

[00012] e um N-óxido e aos sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto. Tais compostos terapêuticos são adequados para a pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças dependentes de cinases, especialmente as doenças dependentes das cinases Bcr-Abl e Tie-2, por exemplo, como fármacos para tratar uma ou mais doenças proliferativas.

[00013] Dentro da definição de "composto terapêutico", "inferior" significa um radical que tem até, e incluindo, um máximo de sete, especialmente até, e incluindo, um máximo de quatro átomos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados, com ramificação única ou múltipla.

[00014] Conforme usado neste documento, onde for usada a forma plural para os compostos, os sais, e similares, esta é considerada significar também um único composto, sal, ou similar.

[00015] Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R), (S) ou (R,S), por exemplo, na configu-ração (R) ou (S). Os compostos podem, assim, estar presentes como misturas de isômeros ou como isômeros puros, por exemplo, como diastereoisômeros de enantiômeros puros. O uso de quaisquer tautô- meros possíveis dos compostos de Fórmula I também é contemplado dentro da presente invenção.

[00016] A alquila inferior é, por exemplo, a alquila com de, e incluindo, um até, e incluindo, sete, por exemplo, de, e incluindo, um a, e incluindo, quatro, e é linear ou ramificada; por exemplo, a alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila ou metila. Por exemplo, a alquila inferior é metila, propila ou terc-butila.

[00017] A acila inferior é, por exemplo, formila ou alquilcarbonila inferior, em particular acetila.

[00018] Um grupo arila é um radical aromático que está ligado à molécula via uma ligação localizada em um átomo de carbono do anel aromático do radical. Em uma modalidade ilustrativa, a arila é um radical aromático tendo seis a quatorze átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, tetrahidronaftila, fluoroenila ou fenantrenila, e é não- substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, até três, es-pecialmente um ou dois substituintes, especialmente selecionados a partir de amino, amino mono- ou dissubstituído, halogênio, alquila infe-rior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquinila inferior, feni- la, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, carbóxi, car- bóxi esterificado, alcanoíla, benzoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, al- quiltio inferior, feniltio, fenila-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alqui- lsulfinila inferior, fenilsulfinila, fenila-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsul- finila inferior, alquilsulfonila inferior, fenilsulfonila, fenila-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila inferior, halogênio-alquilmercapto inferior, halogênio-alquilsulfonila inferior, tal como especialmente trifluorometa- nossulfonila, diidroxibora (-B(OH)2), heterociclila, um grupo heteroarila mono- ou bicíclica e dióxi de alquileno inferior ligado em átomos de C adjacentes do anel, tal como dióxi de metileno. A arila é, por exemplo, a fenila, a naftila ou a tetrahidronaftila, que, em cada caso, é não- substituída ou independentemente substituída por um ou dois substi- tuintes selecionados a partir do grupo que compreende halogênio, es-pecialmente flúor, cloro, ou bromo; hidróxi; hidróxi eterificado por alquila inferior, por exemplo, por metila, por halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluorometila, ou por fenila; dióxi de alquileno inferior ligado a dois átomos de C adjacentes, por exemplo, dióxi de metileno, alquila inferior, por exemplo, metila ou propila; halogênio-alquila inferior, por exemplo, trifluorometila; hidróxi-alquila inferior, por exemplo, hidroxi- metila ou 2-hidróxi-2-propila; alcóxi inferior-alquila inferior; por exemplo, metoximetila ou 2-metoxietila; alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, por exemplo, metóxi-carbonilmetila; alquinila inferior, tal como 1- propinila; carbóxi esterificado, especialmente alcoxicarbonila inferior, por exemplo, metoxicarbonila, n-propóxi carbonila ou iso-propóxi carbonila; carbamoíla N-mono-substituída, em particular carbamoíla mo- nossubstituída por alquila inferior, por exemplo, metila, n-propila ou iso-propila; amino; alquilamino inferior, por exemplo, metilamino; di- alquilamino inferior, por exemplo, dimetilamino ou dietilamino; alquile- no inferior-amino, por exemplo, pirrolidino ou piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por exemplo, morfolino, azaalquileno inferior-amino, por exemplo, piperazino, acilamino, por exemplo, acetilamino ou benzoi- lamino; alquilsulfonila inferior, por exemplo, metilsulfonila, sulfamoíla; ou fenilsulfonila.

[00019] Um grupo cicloalquila é, por exemplo, ciclopropila, ciclopen- tila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila, e pode ser não-substituído ou substitu- ído por um ou mais, especialmente um ou dois, substituintes selecio-nados a partir do grupo definido acima como substituintes para arila, por exemplo, por alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi, e adicionalmente por oxo ou fundido a um anel benzo, tal como em benzciclopentila ou benzcicloexila.

[00020] A alquila substituída é a alquila como pela última vez definida, especialmente a alquila inferior, por exemplo, metila; onde um ou mais, especialmente até três, substituintes podem estar presentes, principalmente a partir do grupo selecionado de halogênio, especialmente flúor, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, e fenila-alcoxicarbonila inferior. A trifluorometila é especialmente útil.

[00021] O amino mono- ou dissubstituído é especialmente o amino substituído por um ou dois radicais selecionados independentemente um do outro a partir de alquila inferior, tal como metila; hidróxi-alquila inferior, tal como 2-hidroxietila; alcóxi inferior alquila inferior, tal como metóxi etila; fenila-alquila inferior, tal como benzila ou 2-feniletila; alca- noíla inferior, tal como acetila; benzoíla; benzoíla substituída, onde o radical fenila é especialmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, substituintes selecionados a partir de nitro, amino, ha- logênio, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, cia- no, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla; e fenila-alcoxicarbonila inferior, onde o radical fenila é não-substituído ou especialmente substituído por um ou mais, por exemplo, um ou dois, substituintes selecionados a partir de nitro, amino, halogênio, N- alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, e carbamoíla; e é, por exemplo, N-alquilamino inferior, tal como N-metilamino, hidróxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino ou 2-hidroxipropila, alcóxi inferior alquila inferior, tal como metóxi etila, fenila-alquilamino inferior, tal co mo benzilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenila-alquila inferior-N- alquilamino inferior, N,N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, ou um substituinte selecionado a partir do grupo compreendendo benzoilamino e fenila-alcoxicarbonilamino inferior, onde o radical fenila em cada caso é não-substituído ou especialmente substituído por nitro ou amino, ou também por halogênio, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior, carbamoíla ou ami- nocarbonilamino. O amino dissubstituído é também o alquileno inferior- amino, por exemplo, pirrolidino, 2-oxopirrolidino ou piperidino; o oxaal- quileno inferior-amino, por exemplo, morfolino, ou o azaalquileno infe- rior-amino, por exemplo, piperazino ou piperazino N-substituído, tal como N-metilpiperazino ou N-metoxicarbonilpiperazino.

[00022] O halogênio é especialmente o flúor, o cloro, o bromo, ou o iodo, especialmente o flúor, o cloro, ou o bromo.

[00023] O hidróxi eterificado é especialmente o C8-C20alquilóxi, tal como n-decilóxi, alcóxi inferior, tal como metóxi, etóxi, isopropilóxi, ou terc-butilóxi, fenila-alcóxi inferior, tal como benzilóxi, fenilóxi, halogê- nio-alcóxi inferior, tal como trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoretóxi ou 1,1,2,2- tetrafluoroetóxi, ou alcóxi inferior, o qual é substituído por heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio, por exemplo, alcóxi inferior, o qual é substituído por imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, pirrolila, benzimidazolila, tal como 1- benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3- isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila.

[00024] O hidróxi esterificado é especialmente o alcanoilóxi inferior, o benzoilóxi, o alcoxicarbonilóxi inferior, tal como o terc- butoxicarbonilóxi, ou o fenil-alcoxicarbonilóxi inferior, tal como o benzi- loxicarbonilóxi.

[00025] O carbóxi esterificado é especialmente a alcoxicarbonila inferior, tal como a terc-butoxicarbonila, a iso-propoxicarbonila, a me- toxicarbonila ou a etoxicarbonila, a fenila-alcoxicarbonila inferior, ou a feniloxicarbonila.

[00026] A alcanoíla é principalmente a alquilcarbonila, especialmente a alcanoíla inferior, por exemplo, a acetila.

[00027] A carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída é especialmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila inferior, fenila-alquila inferior e hidróxi- alquila inferior, ou alquileno inferior, oxaalquileno inferior ou azaalqui- leno inferior opcionalmente substituído no átomo de nitrogênio terminal.

[00028] Um grupo heteroarila mono- ou bicíclica compreendendo zero, um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel e zero ou um átomo de oxigênio e zero ou um átomo de enxofre, grupos estes que em cada caso são não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos, se refere a uma porção heterocíclica que é insaturada no anel que liga o radical heteroarila ao restante da molécula na Fórmula I e é, por exemplo, um anel, onde no anel de ligação, porém opcionalmente também em qualquer anel anelado, pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; onde o anel de ligação, por exemplo, tem cinco a doze, por exemplo, cinco ou seis átomos no anel; e que pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais, especialmente um ou dois, substituintes selecionados a partir do grupo definido acima como substituintes para a arila, a maioria, por exemplo, por alquila inferior, tal como metila, alcóxi inferior, tal como metóxi ou etóxi, ou hidróxi. Por exemplo, o grupo heteroarila mono- ou bicíclica é selecionado a partir de 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, benzimidazolila, pirazolila, indazolila, purinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxali- la, quinazolinila, quinolinila, pteridinila, indolizinila, 3H-indolila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, furazanila, benzo[d]pirazolila, tienila e furanila. Por exemplo, o grupo heteroarila mono- ou bicíclica é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolila, imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, ben- zimidazolila, tal como 1-benzimidazolila, indazolila, especialmente 5- indazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, espe-cialmente 2-pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3- isoquinolinila, quinolinila, especialmente 4- ou 8-quinolinila, indolila, especialmente 3-indolila, tiazolila, benzo[d]pirazolila, tienila, e furanila. Em uma modalidade ilustrativa da invenção, o radical piridila é substituído por hidróxi na posição orto ao átomo de nitrogênio e, portanto, existe pelo menos parcialmente na forma do tautômero correspondente, que é a piridin-(1H)2-ona. Em uma outra modalidade ilustrativa, o radical pirimidinila é substituído por hidróxi na posição tanto 2 quanto 4 e, portanto, existe em diversas formas tautoméricas, por exemplo, como pirimidina-(1H,3H)2,4-diona.

[00029] A heterociclila é especialmente um sistema heterocíclico de cinco, seis ou sete elementos, com um ou dois heteroátomos selecio-nados a partir do grupo compreendendo nitrogênio, oxigênio, e enxofre, que pode ser insaturado ou inteira ou parcialmente saturado, e é não-substituído ou substituído especialmente por alquila inferior, tal como metila, fenila-alquila inferior, tal como benzila, oxo, ou heteroari- la, tal como 2-piperazinila; a heterociclila é especialmente a 2- ou a 3- pirrolidinila, a 2-oxo-5-pirrolidinila, a piperidinila, a N-benzil-4- piperidinila, a N-alquila inferior-4-piperidinila, a N-alquila inferior- piperazinila, a morfolinila, por exemplo, a 2- ou a 3-morfolinila, a 2-oxo- 1H-azepin-3-ila, a 2-tetra-hidrofuranila, ou a 2-metil-1,3-dioxolan-2-ila.

[00030] Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente acei- táveis dos compostos de Fórmula I.

[00031] Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácidos, por exemplo, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir dos compostos de Fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especi-almente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados incluem, porém não estão limitados a ácidos halogênicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido octanóico, o ácido decanóico, o ácido dode- canóico, o ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido adípico, o ácido pimélico, o ácido subérico, o ácido azelaico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, os aminoáci- dos, tais como o ácido glutâmico ou o ácido aspártico, o ácido maléico, o ácido hidroximaléico, o ácido metilmaléico, o ácido ciclo- hexanocarboxílico, o ácido adamantanocarboxílico, o ácido benzóico, o ácido salicílico, o ácido 4-aminossalicílico, o ácido ftálico, o ácido fe- nilacético, o ácido mandélico, o ácido cinâmico, o ácido metano- ou etano-sulfônico, o ácido 2-hidroxietanossulfônico, o ácido etano-1,2- dissulfônico, o ácido benzenossulfônico, o ácido 2-naftalenossulfônico, o ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, o ácido 2-, 3- ou 4- metilbenzenossulfônico, o ácido metilsulfúrico, o ácido etilsulfúrico, o ácido dodecilsulfúrico, o ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, o ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácido protônicos orgânicos, tais como o ácido ascórbico.

[00032] Na presença de radicais carregados negativamente, tais como carbóxi ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por exemplo, os sais de metal ou amônio, tais como os sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou os sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como as monoaminas terciárias, por exemplo, a trietilamina ou a tri(2-hidroxietil)amina, ou as bases hetero- cíclicas, por exemplo, a N-etil-piperidina ou a N,N'-dimetilpiperazina.

[00033] Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentes na mesma molécula, um composto de Fórmula I pode também formar sais internos.

[00034] Para propósitos de isolamento ou purificação, também é possível usar os sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo, os picratos ou os percloratos. Para uso terapêutico, somente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, particularmente úteis.

[00035] Em vista da relação estreita entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres anteriormente e a seguir mencionados é para ser entendida como se referindo também aos sais correspondentes, conforme apropriado e conveniente.

[00036] Os compostos dentro do escopo da Fórmula I e o processo para a sua manufatura são descritos no WO 04/005281, publicado em 15 de janeiro de 2004, que é, pelo presente, incorporado em sua totalidade no presente pedido por referência. Um composto terapêutico particularmente útil na presente invenção é a 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida (também conhecida como nilotinib), que tem a estrutura:

[00037] Um sal de nilotinib particularmente útil é o cloridrato de nilo- tinib mono-hidratado, ou cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H- imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-piridina-3-ilpirimidin-2- il)amino]benzamida hidrato. Os sais adequados de nilotinib e os seus polimorfos são descritos, em um modo mais geral, no WO2007/015870 e no WO2007/015871.

[00038] Conforme usado neste documento, o termo "composição farmacêutica" significa, por exemplo, uma mistura contendo uma quan-tidade específica de um composto terapêutico, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto terapêutico, em um veículo farmaceuticamente aceitável, a ser administrada a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para tratar as doenças dependentes de cinases.

[00039] Conforme usado neste documento, o termo "farmaceutica- mente aceitáveis" se refere àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagens, que sejam, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequados para contato com os tecidos dos mamíferos, especialmente dos seres humanos, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e outras complicações que constituam problema excessivos, em conformidade com uma razão razoável entre benefí- cio/risco.

[00040] A concentração de composto terapêutico na composição farmacêutica está presente em uma quantidade, por exemplo, em uma quantidade terapeuticamente efetiva, que dependerá da absorção, da inativação e das taxas de excreção do fármaco, bem como de outros fatores conhecidos para alguém versado na técnica. Além disso, é para ser observado que os valores da dosagem também variarão com a gravidade da condição a ser aliviada. É para ser adicionalmente en-tendido que, para qualquer recebedor particular, os regimes específicos de dosagem devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições far-macêuticas. O composto terapêutico pode ser administrado uma vez, ou pode ser dividido em diversas doses menores a serem administradas em intervalos de tempo variados. Assim, uma quantidade apropriada, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente efetiva apropriada, é conhecida para alguém versado comum na técnica.

[00041] Por exemplo, a dose do composto terapêutico estará na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por quilograma de peso do corpo do recebedor por dia. Alternativamente, podem ser dadas doses menores, por exemplo, doses de 0,5 a 100 mg; 0,5 a 50 mg; ou 0,5 a 20 mg por quilograma de peso do corpo por dia. A faixa de dosagens efetivas dos sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculada com base no peso da porção ativa a ser proporcionada. Se o sal exibir atividade ele próprio, a dosagem efetiva pode ser estimada como acima, usando o peso do sal, ou por outro meio conhecido para aqueles versados na técnica.

[00042] Conforme usado neste documento, o termo "liberação imediata" se refere à liberação rápida da maior parte do composto terapêutico, por exemplo, mais do que cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, ou cerca de 90%, dentro de um tempo relativamente curto, por exemplo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos, após a ingestão oral. As condições particularmente úteis para a liberação imediata são a liberação de pelo menos, ou equivalente a, cerca de 80% do composto terapêutico dentro de trinta minutos após a ingestão oral. As condições particulares de liberação imediata para um composto terapêutico específico serão reconhecidas por alguém versado na técnica.

[00043] Conforme usado neste documento, o termo "excipiente" se refere a um ingrediente farmaceuticamente aceitável que é comumen- te usado na tecnologia farmacêutica para a preparação de grânulo e/ou formulações de dosagens orais sólidas. Os exemplos de categorias de excipientes incluem, porém não estão limitados, a aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, estabilizantes, cargas e diluentes. Alguém versado na técnica pode selecionar um ou mais dos excipientes antes mencionados em relação às propriedades particulares desejadas do grânulo e/ou da forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem nenhum dano indevido. A quantidade de cada excipiente usado pode variar dentro das faixas convencionais na técnica. As referências a seguir, que são todas, pelo presente, incorporadas por referência, descrevem técnicas e excipien- tes usados para formular as formas de dosagens orais. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edição, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).

[00044] Conforme usado neste documento, o termo "granulação a úmido" se refere ao processo geral de utilizar um líquido de granulação no processo de granulação, para formar subsequentemente grânulos, conforme discutido em Remington: The Science and Practice of Phar-macy, 20a Edição (2000), Capítulo 45, que é, pelo presente, incorporado por referência.

[00045] Em uma modalidade ilustrativa da presente invenção, a granulação a úmido inclui as etapas de misturar; molhar e amassar, isto é, transformar em massa a úmido; granular (isto é, amassar, no caso de uma mistura de alto cisalhamento); secar; e peneirar. Estas etapas são discutidas em mais detalhe abaixo.

[00046] O processo de granulação a úmido começa com a formação de uma mistura de pós do composto terapêutico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, especialmente um tensoativo, por mistura com, por exemplo, equipamento de granulação farmacêutico, os ingredientes antes mencionados (isto é, colocando em proximidade íntima) em um recipiente adequado, de modo a formar uma mistura. Os exemplos de equipamento de granulação farmacêutico incluem, porém não estão limitados, a granuladores de cisalhamento (por exemplo, Hobart, Collette, Beken) em combinação com um granu- lador oscilante; misturadores de alta velocidade/granuladores (por exemplo, Diosna, Fielder, Collette-Gral), e granuladores de leito fluido (por exemplo, Aeromatic, Glatt) com um equipamento de peneiramento subsequente. Os excipientes úteis para misturar inicialmente com o composto terapêutico incluem, por exemplo, os tensoativos, os aglutinantes, as cargas, os desintegrantes, os diluentes, e quaisquer combinações dos precedentes. Os tensoativos são particularmente úteis na mistura de combinações de pós.

[00047] Os exemplos de tensoativos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, copolímeros em blocos de poli- oxietileno-polioxipropileno (também conhecidos como poloxâmeros), sulfatos de alquila (por exemplo, lauril sulfato de sódio, estearil sulfato de sódio, oleil sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio), sulfonatos de alquil arila (por exemplo, dodecilbenzeno sulfonato de sódio e dialquil sulfossuccinatos de sódio), polietileno glicóis e polissorbatos. Conforme usado neste documento, o termo "poloxâmero" se refere a pelo menos um polímero tendo a Fórmula: HO(C2H4)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, na qual "a" e "b" significam o número de unidades de polioxietileno e polioxipropileno, respectivamente. O poloxâmero 188 é particularmente útil, o qual tem um valor de a e b de 75 e 30, respectivamente. O tensoativo pode estar presente em uma concentração de 0 a cerca de 1% em peso da composição (por exemplo, pelo peso do peso do enchimento da cápsula).

[00048] Os exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinil pirroli- dona ou crospovidona reticulada, por exemplo, POLYPLASDONE XL da International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulose sódica ou croscarmelose sódica reticulada, por exemplo, AC-DI-SOL da FMC; e carboximetilcelulose cálcica reticulada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegrante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a cerca de 50% em peso da composição (por exemplo, pelo peso do enchimento da cápsula).

[00049] Os exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, amidos; celuloses e seus deri-vados, por exemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH da FMC (Filadélfia, PA), hidroxipropil celulose hidroxietil celulose e hi- droxipropilmetil celulose, por exemplo, METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarí- deos; povidona e gelatina. O aglutinante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a cerca de 50% em peso da composição (por exemplo, pelo peso do enchimento da cápsula).

[00050] Os exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limi-tados a, açúcar de confeiteiro, açúcar reduzível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, e sacarose. A carga pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a cerca de 80% em peso da composição (por exemplo, pelo peso do enchimento da cápsula).

[00051] Problemas de adesão foram observados com as cápsulas da presente invenção durante o enchimento automático das cápsulas. Surpreendentemente, verificou-se que as cápsulas contendo lactose mono-hidratado, em uma quantidade de menos do que cerca de 40 % em peso da composição, não têm tais problemas de adesão. Portanto, em uma modalidade, a presente invenção se refere às cápsulas como descritas neste documento que contêm lactose mono-hidratada em uma quantidade de menos do que cerca de 40 % p/p do peso total da cápsula; mais especificamente, em uma quantidade de menos do que cerca de 25 %, mais preferivelmente, uma quantidade de menos do que cerca de 20 %, p/p da fase externa da cápsula.

[00052] A etapa seguinte é a transformação em massa a úmido da mistura de pós por adição de um líquido de granulação, ao mesmo tempo agitando-se a mistura de pós até que a mistura de pós esteja umedecida com o líquido de granulação, para formar uma massa úmida. Por exemplo, 10% a 35% (p/p) do líquido de granulação são adicionados à mistura de pós. Alternativamente, 10% a 15% (p/p) do líquido de granulação podem ser adicionados à mistura de pós. O líquido de granulação, por exemplo, é farmaceuticamente aceitável e volátil. Os exemplos de líquidos de granulação adequados incluem, porém não estão limitados a água (por exemplo, água purificada), solventes orgânicos (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetona), sozinhos ou em combinação. Um exemplo de um líquido de granulação em combinação inclui a água, o etanol e o isopropanol juntos.

[00053] Alternativamente, o processo de granulação a úmido pode começar com o composto terapêutico como um pó sozinho.

[00054] Durante a transformação em massa a úmido, o líquido de granulação que é introduzido no pó é um solvente contendo, ou não, um ou diversos excipientes dissolvidos, por exemplo, um aglutinante e/ou um tensoativo. Independente de como ocorre a transformação em massa a úmido, após a transformação em massa a úmido, a mistura de pós é umedecida pelo líquido de granulação. Em uma modalidade ilustrativa, a água purificada é usada como o líquido de granulação.

[00055] Subsequentemente após o processamento com o líquido de granulação, a massa úmida pode ser opcionalmente peneirada, formando grânulos úmidos, ou levemente úmidos. A massa úmida, por exemplo, pode ser peneirada através de uma malha, tal como uma tela de malha 5 até 10 mm, por exemplo, 6 ou 8. Alguém versado na técnica pode selecionar o tamanho apropriado da tela, a fim de formar o tamanho de grânulo mais apropriado.

[00056] Em uma modalidade alternativa, um moinho triturador pode ser usado no lugar da tela ou da peneira. Os exemplos de moinho triturador incluem, porém não estão limitados a um oscilador de Stokes, um granulador rotativo de Colton, um moinho triturador de Fitzpatrick, um moinho tornado de Stokes.

[00057] Em mais uma outra modalidade alternativa, um misturador de alta velocidade, equipado com, por exemplo, uma lâmina cortadora, pode ser usado para substituir a tela ou o moinho triturador. Neste caso, a etapa de granulação é chamada amassamento. Isto, por exemplo, permite que a transformação em massa a úmido e a granulação sejam combinadas em uma única etapa.

[00058] Os grânulos úmidos, por exemplo, são subsequentemente secados. Por exemplo, os grânulos úmidos podem ser coletados sobre bandejas e transferidos para um forno de secagem. Alternativamente, os grânulos úmidos podem ser colocados em um armário de secagem tendo prateleiras com corrente de ar circulante e controle do calor termostático. Ainda uma outra opção é secar os grânulos úmidos em uma secadora de leito fluido. Nesta modalidade ilustrativa, os grânulos úmidos são suspensos e agitados em uma corrente de ar quente, de modo tal que os grânulos úmidos sejam mantidos em movimento. Por exemplo, a temperatura do ar pode ser a partir aproximadamente da temperatura ambiente até cerca de 90°C, por exemplo, 70°C. Os grânulos úmidos são secados até um valor de perda na secagem ("LOD") menor do que, ou igual a, cerca de cinco por cento, por exemplo, menos do que dois por cento, por exemplo, 0,5 a 2%, em peso da composição.

[00059] Ainda uma outra opção é um processo de um único pote, com a granulação e a secagem no mesmo equipamento (por exemplo, um misturador de alto cisalhamento com uma parede dupla para a secagem, como um Zanchetta Roto P ou o Turbosphere Moritz).

[00060] A secagem pode ocorrer dentro ou separada do equipamento de granulação farmacêutico.

[00061] Subsequente à secagem, o grânulo pode ser adicionalmente peneirado, isto é, peneirado a seco, sozinho ou em combinação com pelo menos um excipiente. Isto resulta tipicamente em um tamanho de partícula mais uniforme dos grânulos, preparando os grânulos para processamento adicional em uma forma de dosagem oral sólida.

[00062] Os grânulos podem ser formulados com excipientes farma- ceuticamente aceitáveis adicionais, para formar uma mistura íntima que é subsequentemente moldada em uma forma oral, por exemplo, formas de dosagens orais sólidas, tais como comprimidos, pílulas, pastilhas, "caplets", cápsulas ou sachês. Conforme usado neste documento, o termo "fase externa" se refere aos excipientes adicionais que são adicionados aos grânulos, antes de moldar a forma de dosagem final. Quaisquer excipientes adicionais usados podem ser peneirados separadamente dos grânulos, ou simultaneamente com o penei- ramento dos grânulos, conforme descrito na etapa de peneiramento a seco antes mencionada. Alguém versado na técnica avaliará o tamanho de partícula necessário de cada componente que é necessário para a composição farmacêutica particular que está sendo formulada. Por exemplo, os tamanhos de partículas adequados incluem aqueles de menos do que, ou igual a, 1.000 μm, 750 μm, 500 μm ou 250 μm. A união dos grânulos com a fase externa em uma mistura íntima pode ser efetuada usando qualquer processo farmacêutico convencional, conforme conhecido por alguém versado na técnica, por exemplo, mistura, compressão, comoagem, compactação, ou comicronização.

[00063] A mistura combinada pode, por exemplo, ser subsequentemente compactada em um comprimido (por exemplo, usando uma prensa de comprimido) ou inserida em uma cápsula ou sachê (por exemplo, usando mecanismo de encapsulação). Quaisquer cápsulas como conhecidas na técnica podem ser usadas para encapsular a mistura combinada. Um exemplo de tal cápsula são as cápsulas gelatinosas duras, por exemplo, CONI-SNAP, manufaturada pela Capsugel de Morris Plains, New Jersey. Os tamanhos adequados para tais cápsulas incluem, porém não estão limitados a, tamanhos Nos 00 até 5. As composições farmacêuticas na forma de cápsulas podem conter, por exemplo, de 5 mg a 500 mg de composto terapêutico por cápsula; por exemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de composto terapêutico por cápsula.

[00064] Um excipiente farmaceuticamente aceitável comumente usado, a adicionar na fase externa, é um agente de deslizamento. Tal excipiente facilita o fluxo da mistura combinada no equipamento de processamento.

[00065] Os exemplos de agentes de deslizamento farmaceutica- mente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, es- tearato de alumínio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio e ce- lulose em pó. O agente de deslizamento pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a 10 %, por exemplo, de 0 a 10%, alterna-tivamente cerca de 1%, por exemplo, 1%, em peso do peso total da composição farmacêutica.

[00066] Um outro excipiente farmaceuticamente aceitável comu- mente usado, a adicionar à fase externa, é um lubrificante. Tal excipi- ente auxilia a evitar qualquer adesão no equipamento de processamento. Embora um lubrificante aumente a processabilidade, ele pode impactar a liberação do composto terapêutico a partir da forma de dosagem. Frequentemente, um lubrificante é hidrofóbico e, consequentemente, retarda ou torna lenta a liberação de um composto terapêutico em uma forma de dosagem de liberação imediata. Surpreendentemente, verificou-se que a inclusão de um tensoativo durante o processo de granulação a úmido resulta em grânulos que são melhor processáveis, e permite uma redução de lubrificante. Esta redução da concentração de lubrificante resulta em uma composição farmacêutica com um perfil de dissolução melhor do que se nenhum tensoativo for usado. Sem estar ligado a qualquer teoria particular, o uso de um lubrificante pode impedir o acesso da água aos outros excipientes, devido à sua hidrofobicidade, e consequentemente torna lenta a solubilização. Por exemplo, nas modalidades ilustrativas da presente invenção, a concentração do lubrificante é menor do que 1% em peso da composição farmacêutica, por exemplo, 0,5%.

[00067] Os exemplos de lubrificantes, por exemplo, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, incluem, porém não estão limitados a, talco, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, polietileno glicol, behenato de glicerila, ácido esteárico, óleo de mamona hidrogenado, monoestearato de gli- cerila e estearil fumarato de sódio. O lubrificante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0 a 10%, por exemplo, 0 a 10%, alternativamente cerca de 2%, por exemplo, 2% em peso do peso total da composição farmacêutica.

[00068] Os exemplos a seguir são ilustrativos, porém não servem para limitar o escopo da invenção descrita neste documento. Os exemplos são pretendidos somente para sugerir um método de praticar a presente invenção.

[00069] As quantidades de ingredientes, representadas pela por centagem em peso da composição farmacêutica, usadas em cada exemplo são apresentadas nas respectivas tabelas, localizadas após as respectivas descrições. Para uma cápsula, quando se calcula o peso da composição farmacêutica (isto é, o peso do enchimento da cápsula), o peso da cobertura externa da cápsula propriamente dita é excluído do cálculo.

Exemplo 1

[00070] O composto terapêutico neste exemplo é o cloridrato de nilotinib mono-hidratado. Este composto terapêutico tem baixa solubilidade em meio aquoso. Além disso, este composto terapêutico tem uma ligeira tendência higroscópica.

[00071] A Tabela 1 mostra a formulação do Exemplo 1.

[00072] O cloridrato de nilotinib mono-hidratado, a lactose mono- hidratado e a polivinil pirrolidona são misturados juntos, usando um misturador de alto cisalhamento, para formar uma mistura de pós. O poloxâmero 188 é solubilizado com a água purificada e então adicionado à mistura de pós para umedecer a mistura de pós. Então, a mistura é amassada e secada em uma secadora de leito fluido, para formar os grânulos. A lactose mono-hidratado e o dióxido de silício coloi- dal (como parte da fase externa) são peneirados juntamente com os grânulos, usando um granulador oscilante com uma tela de 0,8 mm. Um misturador de compartimentos é usado para proporcionar mistura adicional. O estearato de magnésio é peneirado separadamente sobre uma tela de 0,9 mm e adicionado à mistura para a combinação final. A mistura combinada é inserida nas cápsulas.

[00073] Por causa da ligeira tendência higroscópica do cloridrato de nilotinib mono-hidratado, pode ser esperado que as coberturas externas das cápsulas gelatinosas duras enchidas se deformassem durante o envelhecimento. Surpreendentemente, a estabilidade física das cápsulas gelatinosas duras enchidas não se deformou substancialmente durante a inspeção visual, durante o envelhecimento acelerado (isto é, submeter as cápsulas a temperaturas mais elevadas e condições de umidade relativa (40°C/75% de RH)). De preferência, para obter esta estabilidade, o teor de água das cápsulas deve ser tão baixo que, ao secar as cápsulas por 10 min a 80 °C, a perda de peso deve ser menor do que 3,0 %.

[00074] Os problemas de adesão foram observados com as cápsulas da presente invenção durante o enchimento automático das cápsulas. Surpreendentemente, verificou-se que as cápsulas contendo lactose mono-hidratado, em uma quantidade de menos do que cerca de 40 % p/p do peso total da cápsula, não têm tais problemas de adesão. Exemplo 2 - Perfil de Dissolução

[00075] O teste de dissolução é efetuado usando o método da cesta de acordo com a Ph. Eur. 2.9.3 ‘Dissolution test for solid dosage forms’ e a USP <711> ‘Dissolution’, a 100 rpm, em 1000 mL de HCl a 0,1 N como o material de dissolução. A determinação da quantidade de substância de fármaco dissolvida (%) é efetuada com um método de detecção por UV. O método foi validado para a seletividade, a exatidão, a precisão e a linearidade. Tabela 2: Resultados da Dissolução da Cápsula do Exemplo 1

[00076] Entende-se que, embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunção com a sua descrição detalhada, a descrição precedente é pretendida para ilustrar, e não limitar, o escopo da invenção, a qual é definida pelo escopo das reivindicações a seguir. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações.

Claims (7)

1. Composição farmacêutica na forma de uma cápsula, ca-racterizada pelo fato de que compreende: um grânulo compreendendo um composto terapêutico em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o composto terapêutico é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimidinil]amino]-N[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)fenil]benzamida:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o grânulo compreende ainda um tensoativo, que é poloxâmero, e em que a concentração do tensoativo é de até e incluindo 1% em peso da composição farmacêutica; em que a composição farmacêutica compreende (i) um lu-brificante, que é estearato de magnésio, em que a concentração do lubrificante não excede 1% em peso da composição farmacêutica, e (ii) um enchimento, que é lactose mono-hidratada em uma quantidade inferior a 40% em peso da composição.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito composto terapêutico é o cloridrato de nilotinibe mono-hidratado.

3. Método para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: formar uma mistura em pó de um composto terapêutico, como definido na reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um enchimento, que é lactose mono-hidratada; em que a mistura em pó compreende ainda um tensoativo, que é poloxâmero; transformar em massa úmida e amassar a mistura de pós com um líquido de granulação, para formar grânulos úmidos, em que o líquido de granulação é água; adicionar estearato de magnésio à mistura para mistura final; e secar os grânulos úmidos para formar os grânulos; e que, opcionalmente, compreende ainda processar os grâ-nulos em uma cápsula.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o líquido de granulação está presente em uma con-centração de 10% a 25% em peso da mistura de pós.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de peneirar os grânulos.

6. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que os grânulos úmidos são secos até um valor de perda na secagem inferior ou igual a dois por cento em peso dos grânulos úmidos antes da secagem.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:

sendo que as percentagens são expressas em peso por peso do peso total da formulação.