PT1441734E - Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih - Google Patents

Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih Download PDF

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PT1441734E
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Leif Nyfelt
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Isti Di Ric Di Bio Moleco P An
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Description

ΡΕ1441734 1 DESCRIÇÃO "DI-HIDROXIPIRIMIDINOCARBOXAMIDAS INIBIDORAS DA INTEGRASE DO VIH"
AREA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito às 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamidas e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, bem como à sua síntese e à sua utilização enquanto inibidoras da enzima da integrase do VIH. Os compostos e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis objecto da presente invenção são úteis na prevenção ou tratamento da infecção pelo VIH e no tratamento ou retardamento do começo da SIDA.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um retrovírus designado vírus da imunodeficiência humana (VIH) é o agente etiológico da complexa doença que inclui a destruição progressiva do sistema imunitário (síndrome da imunodeficiência adquirida; SIDA) e a degeneração do sistema nervoso central e periférico. Este vírus era anteriormente conhecido como LAV, HTLV-III, ou arv. Uma característica comum da replicação do retrovírus é a inserção por integrase viralmente codificada do ADN pró-viral no genoma celular do hospedeiro, o que constitui uma 2 ΡΕ1441734 condição necessária para a replicação do VIH nas células monocitóides e linfóides T humanas. Crê-se que tal integração seja mediada pela integrase em três passos: junção de um complexo nucleoproteico estável com sequências de ADN virai; clivagem de dois nucleótidos da extremidade 3' do ADN pró-viral linear; ligação covalente da extremidade 3'OH recuada do ADN pró-viral num corte escalonado feito no local alvo do hospedeiro. 0 quarto passo no processo, a síntese de reparação da lacuna resultante, poderá ser realizado por enzimas celulares. 0 sequenciamento nucleotídeo do VIH mostra a presença de um gene pol numa estrutura de leitura aberta [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. A homologia da sequência de aminoácidos demonstra que a sequência genética pol codifica a transcriptase reversa, a integrase e uma protease do VIH [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986);
Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Todas as três enzimas revelaram ser essenciais para a replicação do VIH.
Sabe-se que alguns compostos anti-virais que actuam como inibidores da replicação do VIH são agentes eficazes no tratamento da SIDA e doenças semelhantes, incluindo os inibidores da transcriptase reversa tais como azidotimidina (AZT) e efavirenz, e também os inibidores da protease tais como indinavir e nelfinavir. Os compostos da presente invenção são inibidores da integrase do VIH e 3 ΡΕ1441734 inibidores da replicação do VIH. A inibição da integrase in vitro e a replicação do VIH nas células são o resultado directo de se inibir a reacção de transferência de cadeia que é catalisada pela integrase recombinante in vitro em células infectadas pelo VIH. A vantagem concreta da presente invenção consiste na inibição altamente especifica da integrase do VIH e da replicação do VIH.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com novas di-hidroxipirimidina carboxamidas. Estes compostos são úteis na inibição da integrase do VIH, na prevenção da infecção pelo VIH, no tratamento da infecção pelo VIH e na prevenção, tratamento e retardamento do começo da SIDA, quer enquanto compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou hidratos (nos casos em que tal seja apropriado), quer como ingredientes de composições farmacêuticas, independentemente de serem ou não combinados com outros anti-viricos contra VIH/SIDA, anti-infecciosos, imunomoduladores, antibióticos ou vacinas. Mais particularmente, a presente invenção inclui um composto de Fórmula (I):
4 ΡΕ1441734 em que R1 representa (D -H, (2) Ci-6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) ,
-C(=0)-C 0-6 alquil-N (RaRb) , N(Ra)-C(=O)-C0_6 alquil- N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , -N (Ra)-C (=0) Rb, NFffL « ir i
R , -N (Ra) C (=0) N (RbRc) , -N (Ra) C (=0) C (=0) N (RDRC) , bnc> OU N (Ra) C (=0) OR , (3) -0-Ci-6alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, o qual é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halogeno-alquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -C(=O)-C0-6 alquil-N (RaRb) , N (Ra) -C (=0) -C0-6 alquil-N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N (Ra) - C (Rb) =0, (4) -Rk, (5) -Ci-6alquil-Rk, em que o alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_ 6alquilo, -0-Ci_6halogenoalquilo, -N(RaRb), -N(Ra)C02Rb, -N(Ra)C(=O)-C0_6alquil-N(RbRc) , ou -N(Ra)-C2-e alquil-OH com a condição de que -OH não esteja ligado ao carbono alfa para o N (Ra), 5 ΡΕ1441734 (6) -C2-5alcenil-Rk, (7) —C2-5 alcinil-Rk (8) -Co-6alquil-0-C0-6alquil-Rk, (9) -C0-6 alquil-S (0) n-C0-6-alquil-Rk, (10) -O-Ci-6 alquil-ORk, (11) -0-Ci-6alquil-0-Ci-6alquil-Rk, (12) -O-Ci-e alquil-S (0)nRk, (13) -Co-6 alquil-N (Ra)-Rk, (14) -Co-6 alquil-N (Ra)-Ci-6 alquil-Rk, (15) -Co-6alquil-N (Ra)-Ci-6 alquil-ORk, (16) -C0-6alquil-C (=0)-Rk, (17) -Co-6 alquil-C (=0)N (Ra)-Co-6 alquil-Rk, (18) -Co-6 alquil-N (Ra) C (=0) -C0-6alquil-Rk, (19) -Co-6 alquil-N (Ra) C (=0) -O-C0-6alquil-Rk, (20) -Ci-6alquilo que é: (i) substituído com arilo ou -0-arilo, em que o arilo é opcionalmente substituído com um ou mais subs-tituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -0H, -Ci_6alquilo, -Ci_6alquil-0Ra, -Ci_6halogenoalquilo, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou arilo, ou (ii) substituído com -Rk, -Ci_6 alquil-Rk, -N (Ra)-C (=0)-C0-6alquil-Rk,-Co-6 alquil-N (Ra) -C0-6-alquil-Rk, -C0-6alquil-O-C0-6 alquil-Rk, ou -Co_6 alquil-N (Ra)-C (=O)-C0_6 alquil-Rk; e (iii) opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -0H, -CN, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, ou -N(RaRb), ou 6 ΡΕ1441734 (21) -Ci_6alquilof substituído com -O-Ci-6 alquilo, e com um substituinte seleccionado do grupo composto por -N (Ra) C (=0) Rk e -N (Ra) Ci_6 alquil-Rk, R2 representa -H ou -Ci_6alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) -OH, (3) -CN, (4) -0-Ci-6alquilo, (5) -0-Ci_6halogenoalquilo, (6) -C (=0) Ra, (7) -C02Ra, (8) -SRa, (9) -S (=0) Ra, (10) -N(RaRb) , (11) -C(=0)N(RaRb) , (12) -N(Ra)-C(=0)-Ci_6alquíl-N(RbRc) , (13) -S02Ra, (14) -N(Ra)S02Rb, (15) -S02N (RaRb) , (16) -N(Ra)-C(Rb) =0, (17) -C3-8 cicloalquilo, (18) arilo, em que o arilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C1-6 alquilo, -Ci-6 halo-genoalquilo, -O-C1-6 alquilo, -0-Ci-6 halogenoalquilo, -Co-6 alquil-N (RaRb), ou -Ci_6 alquilo substituído com 7 ΡΕ1441734 um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente-Ci_6 alquilo, oxo, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou (19) um heterociclo monocíclico de 5 a 8 membros que é saturado ou insaturado e contém de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_6 alquilo, -0-Ci_6 alquilo, oxo, fenilo, ou naftilo; R3 representa -H ou -Ci_6 alquilo; R4 representa (D H, (2) Ci-6 alquilo que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, O-Ci-6 alquilo, -O-Ci-6 haloge-noalquilo, -N02, -N (RaRb) , -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -S02Ra, ou -N(Ra)C02Rb, (3) Ci-6 alquilo que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, ou O-C1-4 alquilo, e que é 8 ΡΕ1441734 substituído com 1 ou 2 substituintes cada um dos quais é independentemente: (i) C3_8 cicloalquilo, (ii) arilo, (iii) um carbociclo bicíclico fundido composto por um anel de benzeno fundido com um C5_7Cicloalquilo, (iv) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, (v) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou (vi) um heterociclo bicíclico fundido de 9 ou 10 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático, (4) C2-5 alcinilo opcionalmente substituído com arilo, (5) C3_8 cicloalquilo opcionalmente substituído com arilo, (6) arilo, (7) um carbociclo bicíclico fundido composto por um anel de benzeno fundido com um Cs-7Cicloalquilo, (8) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, (9) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de n, O e S, ou (10) um heterociclo bicíclico fundido de 9 ou 10 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente 9 ΡΕ1441734 seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; em que cada arilo em (3) (ii) ou o arilo (4), (5) ou (6) ou cada carbociclo fundido em (3) (iii) ou o carbo-ciclo fundido em (7) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -Ci-6 alquilo, -Ci-6 alquil-0Ra, -Ci_6halogenoalquilo, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6 halo-genoalquilo, -CN, -N02, -N (RaRb), -Ci_6 alquil-N (RaRb), -C (=0) N (RaRb) , -C (=0) Ra, -C02Ra, -Ci_6alquil-C02Ra, -0C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N-(RaRb) , -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C02Rb, -Ci_6alquil-N (Ra)C02Rb, arilo, -Ci_6 alquil-arilo, -0-arilo, ou -C0-6 alquil-het, em que het é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, e het é opcionalmente fundido com um anel de benzeno, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci-6 alquilo, Ci_6 halogenoalquilo, -0-Ci_6 alquilo, 0-Ci_6 halogenoal-quilo, oxo, ou -C02Ra; cada anel heterocíclico saturado em (3) (iv) ou o anel heterocíclico saturado em (8) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_6 alquilo, —Ci_6 halogenoalquilo, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6 halogenoalquilo, oxo, arilo, ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e 10 ΡΕ1441734 cada anel heteroaromático em (3) (v) ou o anel heteroaromático em (9) ou cada heterociclo bicíclico fundido em (3) (vi) ou o heterociclo bicíclico fundido em (10) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_6alquilo, -Ci_6halogenoalquilo, -0-Ci_6al-quilo, —O—Ci_6 halogenoalquilo, oxo, arilo, ou -Ci_6 alquil-arilo; ou alternativamente R3 e R4 em conjunto com o N, ao qual ambos estão ligados, formam um C3-7 azacicloalquilo que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente-Ci_6 alquilo ou oxo; cada Ra, Rb, Rc, e Rd representa independentemente -H ou —Ci_6 alquilo;
Rk é carbociclo ou heterociclo, em que o carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) -OH, (3) -CN, (4) —C1-6 alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, -C(=0)Ra, -C02R\ -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb), -C (=0) - (CH2) 0-2N (RaRb) , N (Ra) -C (=0) - (CH2) 0-2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, 11 ΡΕ1441734 (5) -O-Ci-6 alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6 halo-genoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb), -C (=0) - (CH2) 0-2N (RaRb) , N (Ra) -C (=0) - (CH2) o-2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra)-C (Rb) =0, (6) -N02, (7) OXO, (8) etilenodioxi, espiro substituído num carbono anelar num anel saturado de Rk, (9) -C(=0)Ra, (10) -C02Ra, (11) -SRa, (12) -S (=0) Ra, (13) -N(RaRb) , (14) -C(=0)N(RaRb) , (15) -C(=0)-Ci_6alquil-N(RaRb) , (16) -N(Ra)C(=0) Rb, (17) -S02Ra, (18) -S02N (RaRb) , (19) -N(Ra)S02Rb, (20) -Rm, (21) —Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci_6ha-logenoalquilo, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, - S (=0) Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra)-C (Rb) =0, (22) C0-6 alquil-N (Ra)-Co-6 alquil-Rm, 12 ΡΕ1441734 (23) -C0_6alquil-0-Co-6alquil-Rm, (24) -Co-6alquil-S-Co-6alquil-Rm, (25) -C0-6 alquil-C (=0) -C0_6-alquil-Rm, (26) -C(=O)-O-C0-6 alquil-Rm, (27) -C (=0)N (Ra) -C0-6 alquil-Rm, (28) -N (Ra) C (=0) -Rm, (29) -N (Ra) C (=0) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcio nalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, —Cι-g halogenoalquilo, -0-Ci-6 alquilo, -0-Ci-6 ha-logenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (30 ) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) -C0-6alquil-Rm, (31) -N (Ra) -C (=0) -O-C0_6 alquil-Rm, ou (32) -N(Ra)-C(=0)-N(Rb)-S02-Co-6 alquil-Rm; carbociclo em Rk é (i) um anel monocíclico C3 a Cs, saturado ou insaturado, (ii) um sistema em anel biciclico C7 a Ci2, ou (iii) um sistema em anel triciclico Cn a C16, em que cada anel em (ii) ou (iii) é independente do, ou fundido com, outro anel ou anéis e cada anel é saturado ou insaturado; heterociclo em Rk é (i) um anel monociclico de 4 a 8 membros, saturado ou insaturado, (ii) um sistema em anel biciclico de 7 a 12 membros, ou (iii) um sistema em anel triciclico de 11 a 16 membros; em que cada anel em (ii) ou (iii) está independente de, ou fundido com, ou em ponte com 13 ΡΕ1441734 ou em espiral com o outro anel ou anéis, e cada anel é saturado ou insaturado; o anel monocíclico, o sistema em anel bicíclico, ou o sistema em anel triciclico contém de 1 até 6 heteroátomos seleccionados de N, 0 e S e um número igual de átomos de carbono; e em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto e enxofre são opcionalmente oxidados, e qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto é opcionalmente quaternizado; cada Rm é independentemente C3_8 cicloalquilo; arilo; um heterociclo monocíclico de 5 a 8 membros, que é saturado ou insaturado e contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo bicíclico de 9 a 10 membros, que é saturado ou insaturado, e contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto e enxofre no heterociclo monocíclico ou bicíclico é opcionalmente oxidado e qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto é opcionalmente quaternizado; e em que o cicloalquilo ou o arilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci-6 alquilo, -Ci-6halo-genoalquilo, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6 halogenoalquilo, -N (RaRb), arilo, ou -Ci-6 alquil-arilo; e o heterociclo monocíclico ou bicíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci^al-quilo opcionalmente substituído com -0-Ci_6 alquilo, -Ci-6halogenoalquilo, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6halogeno- 14 ΡΕ1441734 alquilo, oxo, arilo, -Ci_6 alquil-arilo, -C(=0)-arilo, -C02-arilo, -CO2-C1-6 alquil-arilo, um anel heterocí-clico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e cada n é independentemente um número inteiro igual a zero, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I) tal como definido anteriormente à excepção de que: na definição de R1, R1 representa um dos grupos (1) a (20), todos estes definidos tal como acima indicado à excepção de que (2) de R1 é -Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -O-C1-6 alquilo, -0-Ci_6 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -C(=O)-C0-6 alquil-N (RaRb) , N (Ra) - C (=0) -Cq-6 alquil-N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , mh -N (Ra) -C (=0) Rb
OU N. N Fr L· Ff A presente invenção inclui igualmente composições farmacêuticas contendo um composto de acordo com a invenção e métodos de preparação das referidas composições farma- 15 ΡΕ1441734 cêuticas. A presente invenção inclui ainda métodos de tratamento da SIDA, métodos de retardamento do começo da SIDA, métodos de prevenção da SIDA, métodos de prevenção da infecção pelo VIH, e métodos de tratamento da infecção pelo VIH.
Outros modos de realização, aspectos e caracte-risticas da presente invenção serão descritos em mais pormenor no presente documento ou tornar-se-ão evidentes a partir da descrição que se segue, bem como dos exemplos e das reivindicações em anexo.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção inclui as di-hidroxipiri- midina carboxamidas de Fórmula (I) acima. Estes compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são inibidores da integrase do VIH.
Um modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (1) exactamente como definido acima, à excepção de que na definição de Rk, Rk é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente um dos substituintes (1) a (19), e é opcionalmente mono-substituído com um dos substituintes (20) a (32) .
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que R1 é: 16 ΡΕ1441734 (D (2) -Η, -Ci-6alquilo que é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_4alquilo, -0-Ci_4halogenoal-quilo, -C(=0)R\ -C02R\ -SR\ -(=0)Ra, -N (RaRb) , -0(=0)-(CH2) o_2N (RaRb) , N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2 N (RbRc) , -S02Ra, -N (Ra) S02Rb, -S02N (RaRb) , -N (Ra)-C (=0) Rb,
Ra N(Ra)C(=0)N(RbRc) , N (Ra) C (=0) C (=0) N (RbRc) , ou - (Ra) C (=0) 0Rb, (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) -Rk, -Ci_4 alquil-Rk, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_4alqui-lo, -OCi-4halogenoalquilo, -N (RaRb), ou -N (Ra) - (CH2) 2_4- OH, O-(CH2)0_3-Rk, -Ci_4alquil-0- (CH2) o-3-Rk, -(CH2)o_3-S)n-(CH2)0_3-Rk, -0-(CH2h_3-0Rk, -0-(CH2)i_3-0-(CH2)i_3-Rk, -0-(CH2)1_3-S(0)nRk, -(CH2)0_3-N(Ra)-Rk, -(CH2)0_3-N(Ra)-(CH2)1_3-Rk, - (CH2) ο-3-Ν (Ra) - (CH2) i-3-0Rk, -(CH2)0-3-C(=O)-r\ - (CH2) 0-3-C (=0) N (Ra) - (CH2) o-3-Rk - (CH2) 0-3-N (Ra) C (=0) - (CH2) 0-3-Rk, 17 ΡΕ1441734 (17) - (CH2) ο-3-Ν (Râ) C (=0) -Ο- (CH2) o^-Rk (18) —Ci-6 alquilo que é: (i) substituído com arilo ou -0-arilo, em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -Ci_4alquilo, -Ci_4al-quil-0Ra, -Ci_4halogenoalquilo, -0-Ci_4alquilo, -0-Ci-4halogenoalquilo, metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou arilo; (ii) substituído com -Rk, - (CH2) 4_3-Rk, -N (Ra)-C (=0) - (CH2) 0_3-Rk, - (CH2) o_3-N (Ra) - (CH2) 0-3-Rk, OU -(CH2)o- 3-0-(CH2)o_3-Rk, OU -(CH2)o-3-N(Ra)-C(=0)-(CH2)o_3-Rk; e (iii) opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-04_4 alquilo, -0-Ci_4ha-logenoalquilo, ou -N(RaRb), (19) -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) 0CH2Rk, (20) -C(CH3)2N(Ra)CH2Rk, (21) -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) Rk, ou (22) -C (Rb) (N (Ra) C (=0) Rk) (CH20Rc), (23) -C(Rb) (N(Ra) (CH2) -Rk) (CH20Rc), e todas as restantes variáveis tal como anteriormente definido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro modo de realização da presente invenção 18 ΡΕ1441734 é um composto de Fórmula (I) tal como definido no modo de realização imediatamente anterior, à excepção de que R1 é um dos grupos (1) a (18), em que (2) de R1 é Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_4alquilo, -0-Ci-4halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, - (=0) Ra, -N (RaRb) , -C (=0)-(CH2)0-2-N(RaRb) , N(Ra)-C(=0)-(CH2) q-2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb), -N (Ra) - C (=0) Rb, ou
Mi.ff
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (1), em que R1 é: (D -H, (2) —Ci_4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci-4alquilo, -0-Ci-4halo-genoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -(=0)Ra, -N (RaRb), -(=0)- (CH2) o-2-N (RaRb), N(Ra)-C(=0)-(CH2)o-2N(RbRc), -S02Ra,
NR (3) (4) (5) -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , -N (Ra)-C (=0) Rb, N (Ra) C (=0) N (RbRc) , - (Ra) C (=0) C (=0) N (RbRc) , -N(Ra)C(=0)0Rb, -Rk, -CH(CH3)-Rk,
Ns Ra tf k ou - (CH2) i-4-Rk, em que a fracção -(CH2)i-4- é opcionalmente substituída com uma de -N (RaRb) ou -N (Ra) - (CH2) 2-0H, 19 ΡΕ1441734 6) - (CH2) !_2-0- (ch2) 0-1- Rk, D -(CH2h_2-S(0)n-( ch2 0 1 1 & ív 8) -0- (CH2) i-2-0Rk, 9) -0- (CH2) x_2-0- (CH2) -2-Rk, 10) -0- (CH2) i-2-S (0) nRk, 11) -(CH2)i-2N(Ra)-Rk f 12) - (CH2) !-2-N (Ra) - ( ch2 1 OJ 1 & 13) - (CH2) x_2N (Ra) - (CH2): O 1 m 1 14) -(CH2)0_2-C(=O)-r\ 15) -C (=0) N (Ra) - (CH2 ) 1-2 -Rk, 16) -(CH2)o_2-C(=0)N (Ra) - (CH2) 0_2-Rk, 17) - (CH2) i_2-N (Ra) C ( =0) - (CH2) 0_i-Rk, 18) - (CH2) x_2-N (Ra) C ( =0) -0-(CH2)o_i-R' 19) -Ci_4alquilo que é: (i) substituído com arilo ou O-arilo, em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoroalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoroalquilo, metileno-dioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou fenilo; (ii) substituído com -Rk, - (CH2) i^-Rk, -N (Ra)-C (=0)-
(CH2)0-3-Rk, -NR (Ra) - (CH2) !_3-Rk, -0-(CH2) i_2-Rk, OU -N (Ra) -C (=0) - (CH2) 0-2-Rk; e (iii) opcionalmente substituído com 1 a 4 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-C1-4 alquilo, -O-C1-4 ha-logenoalquilo, ou -N(RaRb), -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) 0CH2Rk, (20) 20 ΡΕ1441734 (21) -C(CH3)2N(Ra)CH2R\ (22) -C(CH3)2N(Ra)C(=0)Rk, (23) -C(Rb) (N(Ra)C(=0)Rk) (CH2ORc) , ou (24) -C(Rb) (N(Ra) (CH2)-Rk) (CH2ORc) ; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto deste modo de realização, R1 é (D -H, (2) -Ci_4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_4alquilo, -O-C1-4 halogeno-alquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -(=0)Ra, -N(RaRb), -C (=0) - (CH2) 0_2N (RaRb) , N(Ra)-C(=O)-(CH2)0_2N(RbRc), -S02Ra, -N(Ra) S02Rb, -S02N (RaRb) , -N (Ra) -C (=0) Rb, Ou k
n: N
I H ^ f (3) -Rk, (4) -CH (CH3) -Rk, (5) - (CH2) i_4-Rk, em que a fracção -(CH2)i-4- é opcionalmente substituída com uma de -N (RaRb) ou -N (Ra) - (CH2) 2-0H, (6) -(CH2)i_2-O-(CH2)0_1-Rk, (7) - (CH2) i_2-S (0) n- (CH2) 0-1-Rk, (8) —O- (CH2) i-2-0Rk, (9) -0-(CH2) ^-0-(0¾)^^ 21 ΡΕ1441734 (10) -0-(CH2)i-2-S(0)nRk, (11) -(CH2)i-2-N(Ra)-R\ (12) - (CH2) ι.-2-Ν (Ra) - (CH2) x_3-Rk, (13) - (CH2) i-2-N (Ra) - (CH2) i-3-ORk, (14) -(CH2)o-2-C(=0)-R\ (15) -C (=0)N (Ra) - (CH2) i_2-Rk, (16 ) - (CH2) 0_2-C (=0)N (Ra) - (CH2) 0_2-Rk, (17) - (CH2) i_2-N (Ra) C (=0) - (CH2) 0_x-Rk, (18) -(CH2)i-2-N(Ra)C(=O)-O-(CH2)0_i-Rk, ou (19) -Ci_4 alquilo que é: (i) substituído com arilo ou 0-arilo, em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 fluoroalquilo, -0-Ci-4 alquilo, -0-Ci_4 fluoroalquilo, metileno-dioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou fenilo; (ii) substituído com -Rk, - (CH2) i_3-Rk, -N (Ra)-C (=0)- (CH2)o-3-Rk, -NR (Ra) - (CH2) i-3-Rk, -0-(CH2) x_2-Rk, ou -N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2-Rk; e (iii) opcionalmente substituído com 1 a 4 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 ha-logenoalquilo, ou -N(RaRb),
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que
Rk é C3-8 cicloalquilo; arilo seleccionado de fenilo e 22 ΡΕ1441734 naftilo; um carbociclo bicíclico seleccionado de indanilo e tetra-hidronaftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o cicloalquilo, arilo, carbociclo biciclico, anel heterociclico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo biciclico é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) -OH, (3) -CN, (4) —Ci-4 halogenoalquilo, (5) —Ci_4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -CN, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C (=0) Ra, -C02R% -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -C(=0)- (CH2) o_2N (RaRb) , N(Ra)-C(=0)-(CH2)o-2N(RbRc), -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (6) -O-C1-4 halogenoalquilo, (7) -O-C1-4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -CN, -O-C1-6 alquilo, -O-C1-6 halogenoalquilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , —C (=0) — (CH2) o-2N (RaRb) , N(Ra)-C (=0) - (CH2) 0_2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N(Ra)-C (Rb)=0, 23 ΡΕ1441734 (8) -νο2, (9) ΟΧΟ, (10) -C (=0) Ra, (11) -C02Ra (12) -SR\ (13) -S (=0) Ra, (14) -N (RaRb) , (15) -C(=0)N(RaRb) , (16) -C(=0)-Ci-6 alquil-N (RaRb) , (17) -N (Ra) C (=0) Rb, (18) -S02Ra, (18) S02N (RaRb) , (19) -N(Ra)S02Rb, (20) -Rm, (21) -CH (CH3) -Rm, (22) - (CH2) !_4-Rm, (23) - (CH2) o-2-N (Ra) - (CH2) 0_2-Rm, (24) -(CH2) o-2-0-( CH2)0-2-Rm, (25) - (CH2) 0-2-S- (CH2) 0-2-Rm, (26) - (CH2) o_2-C (=0) - (CH2) 0_2-Rm, (27) -C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm (28) -C (=0) N (Ra) -Rm (29) -N (R) C (=0) -Rm, (30) -N (Ra) C (=0) - (CH2) i_3-Rm, em que a fracção -(CH2)i_3- é opcionalmente substituída com uma de -N (RaRb), -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb -N(Ra)-C(Rb)=0, , -S02N (RaRb) , ou (31) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) - (CH2) i_2-Rm, (32) -N(Ra)-C(=0)-0-(CH2)1_2-Rm, ou 24 ΡΕ1441734 (33) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) S02-Rm; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto deste modo de realização, Rk (í.e., o cicloalquilo, arilo, carbociclo biciclico, anel heterocí-clico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo bicí-clico) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente um dos substituintes (1) a (19), e é opcionalmente mono-substituido com um dos substituintes (20) a (33). De acordo com uma característica deste aspecto, Rk é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente um dos substituintes (1) a (19), e é mono-substituido com um dos substituintes (20) a (33).
Num outro aspecto deste modo de realização, cada Rm é independentemente C5-7 cicloalquilo; arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; 25 ΡΕ1441734 em que o cicloalquilo ou o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -Ci_4halo-genoalquilo, -0-Ci_4alquilo, -0-C4_4 halogenoalquilo, -N(RaRb), fenilo, ou - (CH2) 1-2-fenilo; o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C4_4 alquilo opcionalmente substituído com -0-Ci_4 alquilo, -C4_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, oxo, fenilo, -(CH2)i-2-fenilo, -C (=0)-fenilo, -C02-fenilo, -C02- (CH2) 1-2-fenilo, um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou um anel hetero-aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e 0 anel heteroaromático ou 0 heterociclo bicíclico é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C4_4 alquilo, —Ci-4 halogenoalquilo, -0-Ci-4 alquilo, -0-Ci-4 halogenoalquilo, oxo, fenilo, ou - (CH2) 1-2-fenilo.
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que Rk é cicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um carbociclo bicíclico seleccionado de indanilo e tetra-hidronaftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, seleccionado 26 ΡΕ1441734 de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, imidazolidinilo, tiomorfo-linilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, iso-oxazolidinilo, e pirazolidinilo; um anel hetero-aromático de 5 ou 6 membros, seleccionado de tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxopiperidinilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, e piridazinilo; ou um heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, indolinilo, tetra-hidroquinolinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoqui-nolinilo, isoquinolinilo, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilo, azabiciclo[2.2.1]hept-l-ilo, azabiciclo[2.1.1]hex-1-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzo-l, 4-dioxinilo, e benzo-1,3-dioxolilo; e todas as outras variáveis tal como oriqinalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto deste modo de realização, Rk é tal como definido à excepção de que exclui o ciclopropilo, piranilo, oxopiperidinilo, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, e o azabiciclo[2.1.1]hexilo.
Num outro aspecto deste modo de realização, o cicloalquilo, arilo, carbociclo biciclico, anel heteroci-clico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo biciclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente 27 ΡΕ1441734 (1) fluoro, (2) cloro, (3) bromo, (4) -CF3, (5) —Ci-4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -CN, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -N (RaRb) , -C(=0)N(RaRb) , OU N(Ra)-C(=0)-(CH2)o-2N(RbRc) , (6) -OCF3, (7) -O-C1-4 alquilo (8) -N02, (9) oxo, (10) -C (=0) Ra, (11) -C02Ra, (12) -SRa, (13) -S (=0) Ra, (14) -N (RaRb) , (15) -C(=0)N (RaRb) , (16) -C (=0) - (CH2) !-2-N (RaRb) , (17) -N (Ra) C (=0) Rb, (18) -S02Ra, (19) -Rm, (20) -CH (CH3) -Rm, (21) -CH2-Rm, (22) - (CH2) ο-2-Ν (Ra) - (CH2) 0-2-Rm, (23) -0-(CH2h_2-Rm, (24) - (CH2) ο-χ-S- (CH2) 0_2-Rm, (25) - (CH2) o-i-C (=0) - (CH2) 0-2-Rm, (26 ) - (CH2) o-i-C (=0) -0- (CH2) 0-2-Rm, 28 ΡΕ1441734 (27) -C (=0) N (Ra) -Rm, (28) -N (R) C (=0) -Rm, (29) -N (Ra) C (=0) - (CH2) i-2-Rm, em que a fracção -(CH2)1-2- é opcionalmente substituída com -N(RaRb), (30 ) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) - (CH2) ι-2-R”, (31) -N(Ra)-C(=0)-0-(CH2)i_2-Rm,
(32) -N(Ra)-C(=0)-N(Rb)S02-Rm, OU (33) -OH.
Num outro aspecto deste modo de realização, os substituintes são seleccionados de entre os (1) a (32) definidos imediatamente acima.
Num outro aspecto deste mesmo aspecto, o ciclo-alquilo, arilo, carbociclo bicíclico, anel heterocíclico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo bicíclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente um dos substituintes (1) a (18) tal como definidos no aspecto precedente, e é opcionalmente mono-substituído com um dos substituintes (19) a (32) tal como definidos no aspecto precedente.
Ainda num outro aspecto deste modo de realização, cada Rm é independentemente arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazoli-dinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, e morfolinilo; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros seleccionado de tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, 29 ΡΕ1441734 pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, iso-oxa-zolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidi-nilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, e piridazinilo; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -OCF3, ou -N (RaRb) ; o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo, -CF3, -o-Ci_4 alquilo, -OCF3, oxo, fenilo, - (CH2) 1-2-fenilo, —C (=0) — fenilo, -C02-fenilo, ou -C02-CH2-fenilo; e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -OCF3, oxo, fenilo, ou - (CH2) i_2-fenilo.
Num aspecto deste modo de realização, o anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros é seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidi-nilo, piperazinilo, e morfolinilo.
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (1), em que R2 é -H ou -Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com um de: (1) -N (RaRb), (2) fenilo que é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente 30 ΡΕ1441734 halogéneo, -Ci-4alquilo, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, ou -Co-6 alquil-N (RaRb), ou (3) um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; em que o heterociclo é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, oxo, ou fenilo; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto do modo de realização precedente, R2 representa (D -H, (2) —C1-4 alquilo, (3) -(CH2h_3-N (RaRb) , (4) - (CH2) 1-3-fenilo, em que o fenilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, bromo, -4 alquilo, —C1-4 f luoroalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoro-alquilo, ou - (CH2) 1-3-N (RaRb) ; ou (5) -(CH2)i-3Rt/ em que Rb é um anel heterocíclico saturado de 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S. 31 ΡΕ1441734
Outros modos de realização da presente invenção incluem um composto em que R1 2 é -H ou metilo; ou R2 é -H; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que R3 é -H ou -Ci_4 alquilo; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto deste modo de realização, R3 é -H ou metilo. Num outro aspecto deste modo de realização, R3 é -H.
Outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que R4 representa 1
Ci-4 alquilo, 2
Ci-4 alquilo substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, 0-Ci_4 alquilo, ou -O-C1-4 halogenoalquilo, 3
Ci_4 alquilo, o qual é substituído com um arilo ou com dois arilos que são iguais ou diferentes, e é opcionalmente substituído com -OH, 4
Ci-4 alquilo substituído com um de: (i) C5-7 cicloalquilo, 32 ΡΕ1441734 (ii) um carbociclo bicíclico composto por um anel de benzeno fundido com um C5-7 cicloalquilo, (iii) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, (iv) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou (v) um heterociclo bicíclico fundido com 9 ou 10 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; (5) C2-4 alcinilo opcionalmente substituído com arilo, (6) C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituído com arilo, (7) arilo, (8) um carbociclo bicíclico fundido, composto por um anel de benzeno fundido com um C5_7 cicloalquilo, (9) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, (10) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, ou (11) um heterociclo bicíclico fundido com 9 ou 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; 33 ΡΕ1441734 em que cada arilo em (3) ou o arilo em (5), (6) ou (7) ou o carbociclo fundido em (4) (ii) ou (8) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -C1-4 alquilo, -C1-4 alquil-ORa, —C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -CN, -N02, -N(RaRb), -C1-4 alquil-N (RaRb) , -C (=0) N (RaRb) , -C (=0)Ra, -C02Ra, -Ci_ 4alquil-C02Ra, -0C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S02Ra, -N (Ra) S02Rb,-S02N (RaRb) , -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C02Rb, -C1-4 alquil-N (Ra) C02Rb, fenilo, -C1-4 alquil-fenilo, -0-fenilo, ou - (CH2) 0-2-het em que het é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, e het é opcionalmente fundido com um anel de benzeno, e é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, ou -C02Ra; o anel heterociclico saturado em (4) (iii) ou (9) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -C-i_4 halogenoalquilo, —0—C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, oxo, fenilo, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e o 34 ΡΕ1441734 anel heteroaromático em (4) (iv) ou (10) ou o heterociclo bicíclico fundido em (4) (v) ou (11) opcionalmente substituído com 1 a 4 substituin-tes, cada um dos quais é independentemente halo-géneo, -C1-4 alquilo, -Ci_4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, oxo, ou fenilo; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que R4 representa: (1) Ci_3 alquilo substituído com 1 ou 2 fenilos, e é opcionalmente substituído com um -OH, (2) C1-4 alquilo substituído com um de entre: (i) ciclo-hexilo, (ii) naftilo, (iii) um carbociclo bicíclico fundido seleccionado de
(iv) um anel heterocíclico saturado contendo de zero 35 ΡΕ1441734 a 1 átomo de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto, (v) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de zero a 1 heteroátomo seleccionado de 0 e S, e de 1 a 3 átomos de azoto, ou (vi) um heterociclo biciclico fundido seleccionado de
(3) - (CH2) i-2-C=C-Ru, em que Ru é H ou fenilo, (4) C3-6 cicloalquilo opcionalmente substituído com fenilo, (5) fenilo ou naftilo, (6) um carbociclo biciclico fundido seleccionado de
(7) um anel heterocíclico saturado contendo de zero a 1 átomo de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto, (8) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 36 ΡΕ1441734 zero a 1 heteroátomos seleccionados de 0 e S, e de 1 a 3 átomos de azoto, ou (9) um heterociclo bicíclico fundido seleccionado de
em que em que Z1 é -H ou -OH; cada fenilo em (1) ou o fenilo em (3) ou (4) ou (5) ou o naftilo em (2) (ii) ou (5) é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, bromo, cloro, -OH, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -N02, - (CH2) i-2-N (RaRb) , -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) C02Rb; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituido com fenilo, - (CH2) i_2-fenilo, -O-fenilo, ou - (CH2) 0_2-het, em que het é tiadiazolilo ou indolilo, e het é opcionalmente substituído com -C1-4 alquilo, -CF3, -0-Ci_6 alquilo, -OCF3, ou -C02Ra; o anel heterocíclico saturado em (2) (iv) ou (7) é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C1-4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -0CF3, oxo; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com 37 ΡΕ1441734 fenilo ou um anel heteroaromático seleccionado de piridilo, pirimidinilo, e pirazinilo; e o anel heteroaromático em (2) (v) ou (8) é opcio nalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C1-4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4alquilo, -OCF3, ou oxo; e é adicionalmente ou opcionalmente mono-substituido com fenilo; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que R4 representa:
O ? em que Q representa (1) etinilo opcionalmente substituído com arilo, (2) C5-7 cicloalquilo, (3) arilo, (4) um carbociclo biciclico fundido composto por um anel de benzeno fundido com um C5_7 cicloalquilo, (5) um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente 38 ΡΕ1441734 seleccionados de N, 0 e S, (6) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou (7) um heterociclo bicíclico fundido de 9 ou 10 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; em que o arilo em (1) ou (3) ou o carbociclo fundido em (4) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halo-géneo, -OH, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 alquil-ORa, -Ci_4 halo-genoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, -CN, -N02, -N (RaRb) , -Ci_4 alquil-N (RaRb) , -C (=0) N (RaRb) , -C (=0) Ra, -C02Ra, -Ci_4alquil-C02Ra, -0C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -(RaRb), -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C02Rb, -Ci-4 alquil-N (Ra)C02Rb, fenilo, -Ci_4 al-quil-fenilo, -0-fenilo, ou - (CH2) 0_2-het, em que het é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, e het é opcionalmente fundido com um anel de benzeno, e é opcionalmente substituído com -Ci_4 alquilo, -Ci-4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, ou -C02Ra; o anel heterocíclico saturado em (5) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, —Ci-4 halogenoalquilo, -(0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 haloge- 39 ΡΕ1441734 noalquilo, oxo, fenilo, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e o anel heteroaromático em (6) ou o heterociclo biciclico fundido em (7) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 halogenoal-quilo, -0-Ci-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, oxo, ou fenilo; R5 é H, metilo, ou CH2OH, com a condição de que quando R5 é CH2OH, então Q é arilo; e p é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto do modo de realização precedente, Q é (1) ---C^C-RU em que R° é H ou fenilo, (2) fenilo ou naftilo, (3) ciclopentilo ou ciclo-hexilo, (4) um carbociclo biciclico fundido seleccionado do grupo composto por indanilo, tetra-hidronaftalenilo, e benzociclo-heptilo, (5) um anel heterocíclico saturado seleccionado do grupo composto por tetra-hidrofuranilo, pirrolidinilo, imi-dazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxa- 40 ΡΕ1441734 zolidinilo, iso-oxazolidinilo, e pirazolidinilo, (6) um anel heteroaromático seleccionado do grupo composto por tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pira-zolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, iso-oxa-zolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tri-azolilo, tetrazolilo, furanilo, e piridazinilo, ou (7) um heterociclo bicíclico seleccionado do grupo composto por benzotiofenilo, indolilo, piridoimidazolilo, indazolilo, 2,3-di-hidrobenzo-l,4-dioxinilo, di-hidro-benzofuranilo, benzo-1,3-dioxolilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; em que o fenilo em (1) ou o fenilo ou naftilo em (2) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, -CN, -N02, -Ci_4 alquil-N (RaRb), -C (=0) Ra, -C02Ra, -Ci_4alquil-C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, S02N- (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -Ci_4 alquil-N (Ra) C02Rb, fenilo, - (CH2) i_2-fenilo, -0-fenilo, ou - (CH2) ο-2-het, em que het é pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, iso-oxazolilo, piridilo, pirazinilo, tia-diazolilo ou indolilo, e het é opcionalmente substituído com -Ci_4alquilo, -CF3, -0-Ci_6 alquilo, -0CF3, oxo, ou -C02Ra; o carbociclo fundido em (4) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 41 ΡΕ1441734 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogeno- alquilo, -Ci_4 alquil-N (RaRb), -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0)Ra, -S02Ra, -N(Ra)C02Rb, fenilo, - (CH2) i_2-fenilo, ou -0-fenilo; o anel heterocíclico saturado em (5) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -(O-C1-4 halogenoalquilo, oxo, fenilo, piridilo, pirazinilo, ou pirimidinilo; e o anel heteroaromático em (6) ou o heterociclo biciclico fundido em (7) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, oxo, ou fenilo .
Num outro aspecto do modo de realização precedente, Q é fenilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, bromo, cloro, -OH, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 fluoroal-quilo, —0—C1-4 alquilo, -O-C1-4 f luoroalquilo, -CN, -SRa, - (CH2) 1-2-N (RaRb) , -S02Ra, -N (Ra) S02Rb, -S02N (RaRb) , -(CH2)0_2- C02Ra*, - (CH2) 0_2-N (Ra) C2Rb*, -N02, ou fenilo; cada Ra é independentemente H, metilo, ou etilo; cada Rb é independentemente H, metilo, ou etilo; e cada Ra* e Rb* é independentemente H ou -Ci_4 alquilo. 42 ΡΕ1441734
Num outro aspecto do modo de realização precedente, os substituintes fenilo são independentemente seleccionados do grupo composto por fluoro, bromo, cloro, -OH, —Ci-4 alquilo, -Ci-4 fluoroalquilo, -O-C1-4 alquilo, -0-C1-4 f luoroalquilo, -CN, - (CH2) i_2-N (RaRb) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , - (CH2) o-2_C02Ra*, - (CH2) 0_2-N (Ra) C02Rb*, -N02, e fenilo.
Ainda num outro aspecto do modo de realização precedente, Q é fenilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Br, -Cl, -OH, -C1-4 alquilo, -Ci_4 fluoro-alquilo, —0—C1-4 alquilo, -0-Ci_4 fluoroalquilo, -CN, -SRa ou -S02Ra. Ainda num outro aspecto do modo de realização precedente, Q é fenilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada dos quais é independentemente -F, -Br, -Cl, -OH, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 fluoroalquilo, -O-C1-4 alquilo, —0—Ci-4 fluoroalquilo, -CN, ou -S02Ra.
Ainda num outro aspecto do modo de realização precedente, Q é p-fluorofenilo ou 2,3-dimetoxifenilo. Ainda num outro aspecto do modo de realização precedente, Q é p-fluorofenilo.
Ainda num outro aspecto do modo de realização precedente, e também como uma característica de cada um dos seus aspectos anteriores, R5 é H e p é zero. 43 ΡΕ1441734
Uma classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (I), em que R1 é -Rk;
Rk é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) —Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -C (=0) - (CH2) o_2N (RaRb) , N(Ra)-C(=0)- (CH2) 0_2N(RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N (Ra) -C (Rb) =0, (3) -N02, (4) oxo, (5) -C (=0) Ra, (6) -C02Ra, (7) -C (=0) N (RaRb) , (8) -C(=0)-Ci_4 alquil-N (RaRb) , (9) -Rm, (10) —Ci-6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -0H, -CN, 44 ΡΕ1441734 —C ι—4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra) S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N (Ra) -C (Rb) =0, (11) —Co-4 alquil-N (Ra)-C0-4 alquil-Rm, (12) —C0-4 alquil-O-Co-4 alquil-Rm, (13) -C0-4 alquil-S-Co-4 alquil-Rm, (14) -C0-4 alquil-C (=0)-C0-4 alquil-Rm, (15) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, (16) -C (=0) N (Ra) -C0-4 alquil-Rm, (17) N (Ra) C (=0) -Rm (18) -N (Ra) C (=0)-C1-6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra)-C (Rb) =0, (19) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) -C0_4 alquil-Rm, (20) -N (Ra) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, ou (21) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) S02-Co-4 alquil-Rm; em que cada Rm é independentemente arilo seleccionado de fenilo e naftilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -0CF3, ou -N (RaRb) ; e 45 ΡΕ1441734 o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo ou oxo; e cada Ra e Rb é independentemente -H ou -C1-4 alquilo; e todas as outras variáveis são tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (I) exactamente como definidos na classe, à excepção de que na definição de Rk, Rk é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente um dos substituintes (1) a (8), e é opcionalmente mono-substituído com um dos substituintes (9) a (21).
Outra sub-classe da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (1), em que R1 é:
ou ΡΕ1441734 46 R6a é:
(D H (2)
ou (3)
en em que X é uma ligação simples que liga o carbono de carbonilo ao carbono substituído com X2, -0-, OU -NH-; X2 é -H, -NH2, OU -N(H)C02Ra; Y1 é -H, halogéneo ou -Ci_4 alquilo; e r é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2; e R6b é -H ou-N02; e R7 é-H ou -Ci-4 alquilo; e todas as outras variáveis tal como definidas na classe; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa característica desta subclasse, R6a e R6b são ambos -H; e R7 é -H ou-CH3. 47 ΡΕ1441734
Uma outra classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (I), em que R1 é -Rk;
Rk é fenilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente: (1) halogéneo, (2) -Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb) , N (Ra) - C (=0) - (CH2) 0-2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N- (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (3) -N02, (4) -C (=0) Ra, (5) -C02Ra, (6) -C(=0)N (RaRb) , (7) -C(=0)-Ci-4 alquil-N (RaRb) , (8) -Rm, (9) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N-(RaRb) , ou -N(Ra)-C(Rb)=0, 48 ΡΕ1441734 (10) -Co-4 alquil-N (Ra)-Co-4 alquil-Rm, (11) -Co-4 alquil-O-Co-4 alquil-Rm, (12) -C0-4 alquil-S-Co-4 alquil-Rm, (13) -C0-4 alquil-C (=0)-C0-4 alquil-Rm, (14) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, (15) -C (=0) N (Ra) -C0-4 alquil-Rm, (16) -N (Ra) C (=0) -Rm, (17) -N (Ra) C (=0) -Ci-6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente haloqéneo, -OH, -CN, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N (Ra)-C (Rb) =0, (18) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) -C0-4 alquil-Rm, (19) -N (Ra) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, ou (20) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) SO2-C0_4 alquíl-Rm; em que cada Rm é independentemente arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -0CF3, ou -N (RaRb) ; o anel heterocíclico saturado é opcionalmente 49 ΡΕ1441734 substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente C1-4 alquilo ou oxo, e é adicionalmente opcionalmente mono-substituído com fenilo, - (CH2) 1-2-fenilo, -C (=0)-fenilo, -C02-fenilo, ou -C02-(CH2) 1-2-fenilo; e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-4 alquilo ou oxo; e todas as outras variáveis são tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (I) exactamente como definidos na classe, à excepção de que na definição de Rk, Rk é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente um dos substituintes (1) a (8), e é opcionalmente mono-substituído com um dos substituintes (9) a (20) .
Uma outra subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (1), em que R1 é fenilo, o qual é mono-substituído (e.g.f para-substituído) com um de: (1) fluoro, cloro, ou bromo, (2) -Ci_4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independen- 50 ΡΕ1441734 temente -OH, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -N (RaRb) , ou -C (=0) N (RaRb) , (3) -NO2, (4) -Ci_4 alquil-Rm, (5) -0-(CH2)i-2-Rm, (6) -(CH2)o-2-S-(CH2)0-2-Rm, (7) -N (Ra) C (=0) -Rm, (8) -N (Ra) C (=0) - (CH2) i-2-Rm, em que a fracção (CH2)i_2 é opcionalmente mono-substituida com -N(RaRb) ou -N(Ra)C02Rb, ou (9) N (Ra) -C (=0) -N (Rb) - (CH2) i-2-Rm em que Rm é arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccionados de N e 0; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de azoto; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -0CF3, ou -N (RaRb) ; e o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente Ci_4 alquilo ou oxo, e é adicionalmente opcionalmente mono-substituído com fenilo, - (CH2) 1-2-fenilo, -C (=0)-fenilo, -C02-fenilo, ou —C02— (CH2) i_2—fenilo; e o anel heteroaromático é opcionalmente substi- 51 ΡΕ1441734 tuído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-4 alquilo ou oxo; e cada Ra e Rb é independentemente -H ou -C1-4 alquilo; e todas as outras variáveis são tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (I), em que R1 é -Rk;
Rk é um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 0 a 1 átomo de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto, ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 0 a 1 átomo de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto; em que o anel heterociclico saturado ou o heterociclo biciclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) —Ci_6 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, 52 ΡΕ1441734 -Ν (RaRb) , -C (=0) — (CH2) 0-2N (RaRb) , N(Ra)-C(=0)- (CH2) 0-2N (RbRc) , -S02R% -N (Ra) S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (3) -N02, (4) 0X0, (5) -C (=0) Ra, (6) -C02Ra, (7) -C (=0) N (RaRb) , (8) -C(=0)-Ci_4 alquil-N (RaRb) , (9) -SRa, (10) -S (=0)Ra, (11) -S02Ra, (12) -N (RaRb) , (13) -Rm, (14) -C1-6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (15) -C0-4 alquil-N (Ra)-C0-4 alquil-Rm, (16) -C0-4 alquil-O-Co-4 alquil-Rm, (17) —C0-4 alquil-S-Co-4 alquil-Rm, (18) -Co-4 alquil-C (=0)-C0-4 alquil-Rm, (19) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, (20) -C (=0)N (Ra) -C0-4 alquil-Rm, (21) -N (Ra) C (=0) -Rm, (22) -N (Ra) C (=0) -C1-6 alquil-Rm, em que o alquilo é 53 ΡΕ1441734 opcionalmente substituído com 1 a 5 substituin-tes, cada um dos quais é independentemente halo-géneo, -OH, -CN, -Ci_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra)-C (Rb) =0, (23) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-C0-4 alquil-Rm,
(24) -N(Ra)-C(=O)-O-C0-4 alquil-Rm, OU (25) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)SO2-C0_4 alquil-Rm; em que cada Rm é independentemente arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo bicíclico de 9 a 10 membros, o qual é saturado ou insaturado e contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -0CF3, ou -N (RaRb) ; e o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente Ci_4 alquilo ou oxo, e é adicionalmente opcionalmente mono-substituído com fenilo, - (CH2) ι-2-fenilo, -C (=0)-fenilo, -C02-fenilo, ou -C02-(CH2) i_2-fenilo; e 54 ΡΕ1441734 o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo ou oxo; e todas as outras variáveis tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (I) exactamente como definidos na classe, à excepção de que na definição de Rk, Rk é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente um dos substituintes (1) a (12), e é opcionalmente mono-substi-tuído com um dos substituintes (13) a (25).
Uma outra subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (1), em que R1 é
55 ΡΕ1441734
(D -Η, (2) —Ci-4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -N (RaRb) , ou -C (=0) N (RaRb) , (3) -C (=0) Ra, (4) -co2r\ (5) -C (=0) - (CH2) i_2-N (RaRb) , (6) -S02Ra, (7) - (CH2) i_2-Rm, (8) - (CH2) o_2-C (=0) - (CH2) o_2-R1 (9) -C (=0) -0- (CH2) 0-2-Rm, ou (10) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm; R9 é H, —Ci-4 alquilo, ou oxo; R10 é -H, -OH, —Ci-4 alquilo, -O-C1-4 alquilo, oxo, ou -0-(CH2)i_2-Rm; (D -H, (2) —C1-4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é 56 ΡΕ1441734 independentemente -OH, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -N (RaRb) , ou -C (=0) N (RaRb) , (3) -C (=0)Ra, (4) -C02R% (5) -C (=0)-(CH2)i-2-N(RaRb), (6) -S02Ra, (7) -(CH2)!_2-Rm, (8) - (CH2) 0-2-C (=0) - (CH2) 0-2-Rm, (9) -C (=0) -0- (CH2) o-2-Rm, ou (10) -C (=0)N (Ra) - (CH2) 0-2-Rm; com a condição de que quando um de R8 e R11 é - (CH2)i_2-Rm, -(CH2) 0-2-C (=0)-(CH2)o-2-Rm, -C(=0)-0-(CH2)o-2-Rm, ou -C(=0)N- (Ra) - (CH2) 0-2-Rm, então o outro de R8 e R11 é qualquer um que não -(CH2)i_2-Rm, -(CH2) ο-2-C (=O)-(CH2)0-2-Rm, -C (=0) -0- (CH2) 0_2-Rm, ou -C (=0) N (Ra) - (CH2) 0_2-Rm;
Rm é arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccionados de N e 0; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um heterociclo saturado ou insaturado, contendo de 1 a 3 átomos de azoto; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -0CF3, ou -N (RaRb) ; e 57 ΡΕ1441734 o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente Ci_4 alquilo ou oxo, e é adicionalmente opcionalmente mono-substituído com fenilo, - (CH2) 1-2-fenilo, -C (=0)-fenilo, -C02-fenilo, ou -C02-(CH2) 1-2-fenilo; e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-4 alquilo ou oxo; e cada Ra e Rb é independentemente -H ou -C1-4 alquilo; e todas as outras variáveis são tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro modo de realização da presente invenção é um composto de Fórmula (I), em que R2 é -H ou metilo; R3 é -H; R4 é -CH2-Q; em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a 58 ΡΕ1441734 dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -0-fenilo; e todas as outras variáveis são tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto do presente modo de realização, R4 é -CH2-Q; em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, —Ci-4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -0CF3, -CN, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -0-fenilo.
Aspectos deste modo de realização incluem um composto de Fórmula (I) em que R1 tem o significado definido em qualquer das classes ou subclasses anteriores.
Uma outra classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (II):
em que τ é: 59 ΡΕ1441734 d) -Η, (2) -OH, (3) -Ci_4 halogenoalquilo, (4) —Ci_3 alquilo, opcionalmente substituído com -OH ou -O-C1-4 alquilo, (5) -O-C1-4 halogenoalquilo, (6) -O-C1-4 alquilo (7) -N (RaRb), (8) -N (Ra) - (CH2) 2-0H, (9) -N(Ra)-C02Rb, (10) -N(Ra)-C(=0)-(CH2)i_2-N(RaRb), (11) -Rk, (12) -(CH2)!_4-Rk, (13) -(CH2)o-2-0-(CH2)0_2-Rk, (14) -(CH2)o-2-N(Ra)-(CH2)o-3-Rk, ou (15) -(ch2)ο-2-ν(Ra)-c(=0)-(ch2)o-2-Rk;
Rk é arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; ou um heterociclo bicíclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 alquil-0Ra, -C1-4 haloge- 60 ΡΕ1441734 noalquilo, -0-C4-4 alquilo, -0-C4-4 halogenoalquilo, ou -N (RaRb); e 0 anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo ;-C4_4 alquil-ORa; —Ci-4 halogenoalquilo; -O-C1-4 alquilo; -O-C1-4 halogenoalquilo; -C(=0)Ra; oxo; etilenodioxi espiro-substi-tuído num anel de carbono; fenilo; -CH2-fenilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selec-cionados de N, O e S; um heterociclo saturado de -CH2 que é um anel de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-4 alquilo, -Ci_4 alquil-OR3,- Ci_ 4halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, ou oxo; e o heterociclo bicíclico é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo ou oxo; R12 é fenilo, 0 qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, Br, -Ci_4alquilo, -CF3, -0-C4_4 alquilo, -OCF3, metile- nodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou fenilo; 61 ΡΕ1441734 cada Ra e Rb é independentemente -H ou -C1-4 alquilo; e s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, ou 3; e todas as outras variáveis são tal como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (II) exactamente como definidos na classe, à excepção de que s é zero, 1 ou 2; e com a condição de que quando s é 1 ou 2, T é -H.
Uma outra subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (II), em que R3 é -H; e R4 é -CH2-Q; em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -Ci_4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -0-fenilo; 62 ΡΕ1441734 e todas as outras variáveis são tal como definidas na classe; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa caracteristica desta subclasse, R4 é -CH2-Q; em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -Ci_4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituido com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -O-fenilo;
Ainda uma outra classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (III) :
em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, —Ci-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituido com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -O-fenilo; 63 ΡΕ1441734 cada Ra é independentemente -H ou -C1-4 alquilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa subclasse desta classe, Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, —C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, ou -S02Ra.
Ainda uma outra classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (I), em que
R 1 é (1) —C1-4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, -OH, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, - (=0) Ra, -N (RaRb) , -0( = )-(CH2) o_2N (RaRb) , -N (Ra)-C (=0) - (CH2) !_2N (RbRc) , -N(Ra)-C(Rb)=0, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , -N (Ra) C (=0) N (RbRc), -N(Ra)C (=0)0(=0) N(RbRc) , OU -N (Ra) C (=0) 0Rb, (2) - (CH2) 1_3-Rk, (3) -(CH2) ^-0-(0¾^^1% (4) -(CH2)1_3-N-(CH2)o-2-Rk, (5) - (CH2) !_3-N (Ra) C (=0) - (CH2) 0_2-Rk, (6 ) - (CH2) í_3-N (Ra) C (=0) -0- (CH2) o-2-R\ (7) - (CH2) o_3-C (=0) N (Ra) - (CH2) 0-z-Rk, (8) -C(=0)-(CH2)o-2-Rk, (9) -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) 0CH2Rk, 64 ΡΕ1441734 (10) -C(CH3)2N(Ra)CH2Rk, (11) -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) Rk, ou (12) -C(Rb) (N(Ra)C(=0)Rk) (CH2ORc),
Rk é arilo seleccionado de fenilo e naftilo, com a condição de que quando R1 é - (CH2) i_3-Rk, então Rk não é fenilo; um carbociclo biciclico seleccionado de indanilo e tetra-hidronaftilo; um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 até 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, com a condição de que o heterociclo biciclico não é benzo-1,3-dioxolilo; em que o arilo, carbociclo biciclico, anel heterociclico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo biciclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) fluoro, cloro, ou bromo, (2) -OH, (3) -CN, (4) -CF3, (4) -Ci_4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -0-Ci_4alquilo, -0CF3, -C(=0)Ra, -C02Ra, SRa, ou -N (RaRb) , 65 ΡΕ1441734 (5) -0F3, (5) -O-C1-4 alquilo, (8) oxo, (9) metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, (10) -C (=0)Ra, (11) -co2r, (12) -SRa, (13) -S (=0) Ra, (14) -N (RaRb) , (15) - (CH2) o-2-C (=0)N (RaRb) ,
(16) -C(=0)-(CH2)i-2-N(RaRb) , OU (17) -S02Ra; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa subclasse desta classe, R1 é (1) -Ci-4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, -OH, -0-Ci_4 alquilo, —0—Ci-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, - (=0) Ra, -N (RaRb) , -C ( = ) - (CH2) 0_2N (RaRb) , -N (Ra) -C (=0) - (CH2) i_2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb,
S02N (RaRb) , -N (Ra) -C (Rb) =0, 66 ΡΕ1441734 (2) -(CH2h-3-Rk, (3) - (CH2) !_3-0- (CH2) 0^2-Rk, (4) -(CH2h_3-N-(CH2)o-2-Rk, (5) - (CH2) i_3-N (Ra) C (=0) - (CH2) o-2-Rk, (6 ) - (CH2) i_3-N (Ra) C (=0) -0- (CH2) o-2-R\ (7) - (CH2) ο-3-C (=0) N (Ra) - (CH2) 0-z-Rk, (8) -C(=O)-(CH2)0_2-Rk,
Uma subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (I), em que R2 é -H; e R4 é -CH2-Q; em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -0-fenilo; cada Ra é independentemente -H ou -C1-4 alquilo;
Rk é arilo seleccionado de fenilo e naftilo, com a condição de que quando R1 é -(CH2)i_3-Rk, então Rk não é fenilo; um carbociclo bicíclico seleccionado de indanilo e tetra-hidronaftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 67 ΡΕ1441734 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 até 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, com a condição de que o heterociclo biciclico não é benzo-1,3-dioxolilo; em que o arilo, carbociclo biciclico, anel heterocíclico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo biciclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) fluoro, cloro, ou bromo, (2) -OH, (3) -CN, (4) -CF3, (4) -Ci_4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -0-Ci-4alquilo, -OCF3, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, ou -N (RaRb), (5) -0F3, (5) -O-C1-4 alquilo, (8) oxo, (9) metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, (10) -C(=0)Ra, (11) -co2r 68 ΡΕ1441734 (12) -SRa, (13) -S(=0)Ra, (14) -N (RaRb) , (15) -(CH2)0_2-C(=O)N(RaRb),
(16) -C (=0)-(CH2)i-2-N(RaRb) , OU (17) -S02Ra; e todas as outras variáveis são como originalmente definidas acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa caracteristica desta subclasse, R4 é -CH2-Q; em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, —Ci_4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -0CF3, -CN, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -0-fenilo;
Ainda uma outra classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (IV):
em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 69 ΡΕ1441734 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, —Ci-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituido com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -O-fenilo; cada Ra é independentemente -H ou -Ci_4 alquilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa subclasse desta classe, Q é fenilo opcional mente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -Ci_4 alquilo, -CF3, —0—Ci-4 alquilo, -0CF3, -CN, ou -S02Ra.
Ainda outra classe de compostos da presente invenção inclui qualquer composto de Fórmula (V):
em que R13 é -H ou -Ci_6 alquilo; R14 é -H, -Ci_6 alquilo, -C(=0)-Ci_6 alquilo, -C (=0) - (CH2) 0-2-J, ou -C (=0) -0- (CH2) 0-2-J; em que J é arilo seleccionado de 70 ΡΕ1441734 fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; e em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, bromo, -CF3, -Ci_4 alquilo, -OCF3, ou -O-C1-4 alquilo; e em que o anel heterocíclico saturado ou o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, bromo, -CF3, -C1-4 alquilo, -OCF3, -0-C1-4 alquilo, ou oxo;
Ris e R sao, cada um independentemente, -Ci-6 alquilo; ou alternativamente, R15 e R16,em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3_8 cicloalquilo; e Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -O-fenilo; cada Ra é independentemente -H ou -C1-4 alquilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 71 ΡΕ1441734
Numa subclasse desta classe, Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -Ci_4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -O-fenilo;
Uma subclasse da classe anterior de compostos da presente invenção inclui quaisquer compostos de Fórmula (V), em que R15 e R16 são ambos metilo; ou alternativamente R15 e R16, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um ciclo-hexilo; e todas as outras variáveis são como definidas na classe; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deverá ser entendido que os modos de realização adicionais da presente invenção incluem, mas não se limitam a, compostos de Fórmula I em que cada de dois ou três ou mais de R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Rk e Rm é independentemente definido de acordo com a sua definição num dos modos de realização, ou num aspecto destes últimos, tal como mencionado acima, ou de acordo com a sua definição nas classes precedentes tal como mencionadas acima, ou numa subclasse ou característica das mesmas. Todas e quaisquer combinações possíveis destas variáveis na Fórmula I constituem modos de realização adicionais que se encontram no âmbito da presente invenção. 72 ΡΕ1441734
Um aspecto da presente invenção é um composto seleccionado do grupo constituído por: 4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-metil-l-(metilamino)etil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-metilmorfolin-3-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[l-benzoil-4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoil-4-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-metilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-2-ilcarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-[4-metil-l-(piridin-2-ilcarbonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[l-metil-4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 73 ΡΕ1441734 2-(l-etilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-isopropil-l-metilpiperazin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(acetilamino)ciclo-hexil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-metilpirrolidin-2-il)pirimidina-4carboxamida; 2-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil) 5,6di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[(piridin-2 carbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-2-feniletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2 — {1—[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)carbonil]piperidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 74 ΡΕ1441734 2-[1-(3-clorobenzoil)-4-metilpiperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[l-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-isopropil-4-metilpiperazin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(3-bromo-4-fluorobenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)ciclo-hexil]-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-[(piridin-2-ilcarbonil)amino]ciclo-hexil}pirimidino-4-carboxamida; 2-(4-benzil-l-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6 di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(1-piperidin-l-iletil)fenil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(2-metil-l,2,3,4-tetra hidroisoquinolin-3-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)—2—[1—(N,N-dimetilglicil)piperidin-2 il] -5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 75 ΡΕ1441734 2-[1-(anilinocarbonil)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[(2S, 4R)-l-benzoil-4-(benziloxi)pirrolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-ilacetil)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]pirimidino-4 carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-fenil-l-[(piridin-2 carbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoilpirrolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-isonicoti-noilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; 76 ΡΕ1441734 Ν-(2,3-dimetoxibenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-(1-isonicotinoilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(metilsulfonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 2-(1-benzoil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2—{1—[(Ν,Ν-dimetilglicil)amino]-2-feniletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(piperidin-1-ilmetil) fenil]pirimidino-4-carboxamida; 2—{4—[(dietilamino)metil]fenil}-N-(2, 3-dimetoxibenzil)-5,6 di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-2il]pirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoilpirrolidin-2-il)-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5, 6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2—(4—{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipiri-midin-2-il)morfolino-4-carboxilato de tert-butilo; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-3-il-carbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 77 ΡΕ1441734 2-[2-(N,N-dimetilglicil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoil-2,3-di-hidro-lH-indol-2-il)—N—(4 — fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(2-benzoil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-amino-2-feniletil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(4-benzilmorfolin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-earboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]piperidin-2-il}pirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(morfolin-4-ilmetil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 78 ΡΕ1441734 2— {4—[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]tien- 3- il}-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; W4- (4-fluorobenzil) -5, 6-di-hidroxi-N1- (piridin-2-il-metil)pirimidino-2,4-dicarboxamida; 2-Benzil-W-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidino-4-carboxamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto da presente invenção é um composto seleccionado do grupo constituído por N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-metilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-metilmorfolin-3-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[(dimetilamino)(fenil)metil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 1 — {4 —[(dietilamino)metil]fenil}-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 79 ΡΕ1441734 N-benzil-5,6-di-hidroxi-2-(3-fenilpropil)pirimidino-4- carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-2-il-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto da presente invenção é um com posto seleccionado do grupo constituído por 1- [4-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]amino}carbonil)-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il]-1-metiletilcarbamato de ben zilo; 2- (1-amino-l-metiletil)-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil] -5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil) benzil] -5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(1-aminociclopropil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 80 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-[(pirazin-2-ilcarbonil)amino]ciclopropil}pirimidino-4-carboxamida; 1— (4—{ [4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il)ciclopentilcarbamato de benzilo; 2- (1-aminociclopentil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)ciclopentil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-{[(etilamino)carbonil]amino}-l-metiletil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(benzilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(benzoilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{l-[benzil(metil)amino]-1-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-N-(2-etoxibenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2-clorobenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 81 ΡΕ1441734 Ν-(2-clorobenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(5-cloro-2-metilbenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil] 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[(pirazin-2 ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dietilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-morfolin-4-iletil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-piperidin-l iletil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-pirrolidin- 1- iletil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[metil(piridin-4-ilmetil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2- [1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxi-N-[2-(metiltio)benzil]pirimidino-4-carboxamida; 82 ΡΕ1441734 N1,N1-dietil-N-2-[1-(4-([(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5, 6-di-hidroxipirimidin-2-il)-1-metiletil]etanodiamida; 2-(1-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-{[(1-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}etil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-metil-l-(4-oxopiperidin-l-il)etil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[metil(pi-ridin-2-ilmetil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; N- [1-(4 —{ [ (4-fluorobenzil)amino]carbonil]-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il)-1-metiletil]-4-metilmorfolino-2-carboxamida; 2-{l-[acetil(metil)amino]-1-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{1-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-1-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 83 ΡΕ1441734 Ν-(2,3-dimetoxibenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]- 5.6- di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[4-(dimetilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]hept-l-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-(7-acetil-7-azabiciclo[2.2.1]hept-l-il) -N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(2-acetil-2-azabiciclo[2.1.1]hex-l-il)-N- (4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(2-metil-2-azabiciclo[2.1.1]hex-l-il)pirimidino-4-carboxamida; (2S,4R)-4-(benziloxi)—2—(4—{[(4-fluorobenzil)amino]carbo-nil}-5, 6-di-hidroxipirimidin-2-il)piperidino-l-carboxilato de tert-butilo; 2-[(2S,4R)-4-(benziloxi)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)- 5.6- di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[(2S,4R)-4-(benziloxi)-l-metilpiperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(2S,4R)-4-hidroxi-l-metilpiperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 84 ΡΕ1441734 2-[l-acetil-4-(benziloxi)piperidin-2-il]-N-(4—fluoro-benzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2- (l-etil-4-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-metil-l-(pirazin-2-il-carbonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 3— (4—{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipi-rimidin-2-il)tiomorfolino-4-carboxilato de tert-butilo; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-tiomorfolin-3-il-pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-metiltiomorfolin-3-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(piridin-2-il-carbonil)tiomorfolin-3-il]pirimidino-4-carboxamida; 2-(4-acetiltiomorfolin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 1- (4-{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipi-rimidin-2-il)-2-metoxietilcarbamato de tert-butilo; 2- [1-(dimetilamino)-2-metoxietil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 85 ΡΕ1441734 2-[1-(acetilamino)-2-metoxietil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-amino-2-metoxietil)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-metoxi-l-[(piridin-2-il-carbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-2-[1-(formilamino)-2-metoxietil]-5, 6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metoxi-l-(metilamino)etil]pirimidino-4-carboxamida; 2-{1-[acetil(metil)amino]-2-metoxietil}-N-(4-fluorobenzil) 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metoxi-l-[metil(pi-ridin-2-ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(4R)-3-(piridin-2-ilcarbonil)-í, 3-tiazolidin-4-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(4R)-1,3-tiazolidin-4 il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(4R)-3-metil-l, 3-tiazolidin-4-il]pirimidino-4-carboxamida; 86 ΡΕ1441734 2-(3-acetil-l, 3-tiazolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(3-metil-l, 3- tiazolidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1,2,4— trimetilpiperazin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[2, 4-dimetil-l-(pirazin-2-ilcarbonil)piperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-acetil-2,4-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 1- (4-([(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il)-2-metoxi-l-metiletilcarbamato de tert-butilo; 2- (l-amino-2-metoxi-l-metiletil)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(acetilamino)-2-metoxi-l-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-2-metoxi-l-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 87 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metoxi-l-metil-l-(metilamino)etil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-metoxi-l-metil-l-[(piridin-2-ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-(1,2-dimetilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{l-[acetil(metil)amino]-2-metoxi-l-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-metoxi-l-metil-l-[metil(piridin-2-ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-{1-[(ciclo-hexilmetil)(metil)amino]-2-metoxi-l-metil-etil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{1-[(ciclo-hexilmetil)amino]-2-metoxi-l-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{1-[(ciclo-hexilmetil)amino]-2-metoxi-l-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(4-acetil-l,2-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 88 ΡΕ1441734 2-(l-acetil-2-metilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metil-l-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-2-(1,2-dimetilpiperidin-2-il)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metil-l-(piridin-2-il-carbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 2 —{1—[(2,4-dimetil-l, 3-tiazol-5-il)carbonil]-2-metilpipe-ridin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4- carboxamida; 2-[(2 S)-l-acetil-2-metilpirrolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil )-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outros modos de realização da presente invenção incluem o seguinte: (a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) e um veiculo farmaceuticamente aceitável. (b) uma composição farmacêutica que compreende o 89 ΡΕ1441734 produto preparado por meio da combinação (e.g., mistura) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) e um veiculo farmaceuticamente aceitável. (c) a composição farmacêutica referida em (a) ou (b), compreendendo ainda uma quantidade eficaz, do ponto de vista terapêutico, de um agente de tratamento da SlDA/infecção pelo vih seleccionado do grupo composto por agentes anti-virais VIH/SIDA, imunomoduladores, e agentes anti-infecciosos. (d) a composição farmacêutica referida em (c), em que o agente de tratamento da infecção pelo VIH/SIDA é um anti-viral seleccionado do grupo composto por inibidores da protease do VIH, inibidores da transcriptase reversa do VIH não nucleósidos, e inibidores da transcriptase reversa do VIH nucleósidos. (e) uma combinação útil para a inibição da integrase do VIH, para o tratamento ou prevenção da infecção pelo VIH, ou para a prevenção, tratamento, ou retardamento do começo da SIDA, sendo aquela uma quantidade eficaz, do ponto de vista terapêutico, de um composto de Fórmula (I) e uma quantidade eficaz, do ponto de vista terapêutico, de um agente de tratamento da SIDA/infecção pelo VIH seleccionado do grupo composto por agentes anti-virais VIH/SIDA, imunomoduladores, e agentes anti-inf ecciosos . 90 ΡΕ1441734 (f) a combinação de (e), em que o agente de tratamento da SlDA/infecção pelo VIH é um agente anti-viral seleccionado do grupo composto por inibidores da protease do VIH, inibidores da transcriptase reversa do VIH não nucleósidos, e inibidores da transcriptase reversa do VIH nucleósidos. A presente invenção inclui igualmente um composto da invenção (i) para utilização na, (ii) para utilização como um medicamento destinado a, ou (iii) para utilização na preparação de um medicamento destinado a: (a) inibição da protease do VIH, (b) prevenção ou tratamento da infecção pelo VIH, ou (c) prevenção, tratamento ou retardamento do começo da SIDA. Nas referidas aplicações, os compostos da presente invenção podem ser opcionalmente empregues em combinação com ou mais agentes de tratamento da(o) SIDA/VIH seleccionados de entre agentes anti-virais para VIH/SIDA, agentes anti-infecciosos, e imunomoduladores.
Modos de realização adicionais da invenção incluem as composições farmacêuticas, as combinações e os métodos enunciados em (a)-(f) acima, e as utilizações descritas no parágrafo anterior, em que o composto da presente invenção ai empregue é um composto de um dos modos de realização, aspectos, classes, subclasses ou caracterís-ticas dos compostos acima descritos. Em todos estes modos de realização, o composto pode ser opcionalmente utilizado sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. 91 ΡΕ1441734
Tal como empregue no presente documento, o termo "Ci-6 alquilo" (ou"Ci_C6 alquilo") refere-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono e inclui todos os isómeros de hexilo alquilo e pentilo alquilo bem como n-, iso-, sec- e t-butilo, n- e isopropilo, etilo e metilo."C1-4 alquilo" significa n-, iso-, sec- e t-butilo, n- e isopropilo, etilo e metilo. 0 termo "Co" tal como empregue em expressões como "C0-6 alquilo" refere-se a uma ligação covalente directa. Por exemplo, quando R1 no Composto I é -Co-6alquil-0-C0-6 alquil-Rk, então R1 é -0-Rk quando ambos os grupos alquilo são C0 alquilo. De forma semelhante, quando um número inteiro que define a presença de um determinado número de átomos num grupo é igual a zero, tal significa que os átomos a ele adjacentes estão conectados directamente através is de uma ligação. Por exemplo, quando R4 é H , em que p é um número inteiro igual a zero, 1 ou 2, então o R4 tem
V a seguinte estrutura quando p é zero: 0 termo "-C1-6 alquil-" refere-se a um grupo alquilo Cx a C6 linear ou ramificado, tal como definido e que é bivalente. Poderá ser alternativamente referido como "C1-6 alquileno" ou "Ci_6 alcanodiilo". Uma classe de alquilenos de particular interesse no que diz respeito à invenção é a - (CH2) i_6-, e as subclasses de particular interesse incluem — (CH2) 1-4-^ - (CH2)i_3-, -(CH2)i_2-, e -CH2-. 92 ΡΕ1441734 0 termo "C2-5 alcenilo" (ou "C2-C5 alcenilo") refere-se a grupos alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de 2 a 5 átomos de carbono e inclui todos os isómeros pentenilo bem como 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, e etenilo (ou vinilo). Termos semelhantes tais como "C2-3 alcenilo" têm um significado análogo. 0 termo "-C2-s alcenilo-" designa um grupo alcenilo C2 a C5 de cadeia linear ou ramificada, tal como definido, e que é bivalente. Poderá ser alternativamente designado por "C2-5 alcenileno" ou "C2-5 alcenodiilo". 0 termo "C2-5 alcinilo" (ou "C2-C5 alcinilo") refere-se a grupos alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de 2 a 5 átomos de carbono e inclui todos os isómeros de pentinilo, bem como 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, e etinilo (ou acetilenilo). Termos semelhantes tais como "C2-3 alcinilo" têm um significado análogo. 0 termo "-C2-s alcinilo-" refere-se a um grupo alcenilo C2 a C5 de cadeia linear ou ramificada, tal como definido e que é bivalente. Poderá ser alternativamente designado por "C2~5 alcinileno" ou "C2-5 alcinodiilo". 0 termo "C3_8 cicloalquilo" (ou "C3-C8 cicloal-quilo") refere-se a um anel ciclico de um alcano contendo 93 ΡΕ1441734 um total de três a oito átomos de carbono (i.e., ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ou ciclo-octilo) . Os termos "C3_7cicloalquilo", "C3_6Cicloalquilo", "C5_7 cicloalquilo" e outros semelhantes, têm significados análogos. 0 termo "C3_7 azacicloalquilo" (ou "C3-C7 azaciclo-alquilo") refere-se a um anel cíclico saturado composto por um átomo de azoto e por três a sete átomos de carbono (i.e., azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, ou aze-panilo). 0 termo "halogéneo" (ou "halogeno") refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente designados por fluoro, cloro, bromo, e iodo). 0 termo "Ci_6 halogenoalquilo" (que poderá ser alternativamente designado por "Ci-Cê halogenoalquilo" ou "Ci-C6 alquilo halogenado") refere-se a um grupo alquilo C3 a Ú6 de cadeia linear ou ramificada, tal como definido acima, com um ou mais substituintes de halogéneo. 0 termo "Ci-4 halogenoalquilo" tem um significado análogo. 0 termo "Ci_6 fluoroalquilo" tem um significado análogo à excepção de que os substituintes de halogéneo se restringem a fluoro. Os fluoroalquilos adequados incluem a série (CH2)o-4CF3 (i.e., trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-tri-fluoro-n-propilo, etc.). 0 termo "carbociclo" (e variações deste, tais 94 ΡΕ1441734 como "carbocíclico" ou "carbociclilo") tal como empregue no presente documento refere-se a (i) um anel C3 a Cs monociclico, saturado ou insaturado, (ii) um sistema de anel bicíclico C7 a C12, ou (iii) um sistema de anel triciclico Cu a Ci6, em que cada anel em (ii) ou (iii) é independente ou fundido com o outro anel ou outros anéis, e cada anel é saturado ou insaturado. 0 carbociclo pode estar ligado ao resto da molécula em qualquer átomo de carbono, 0 que resulta num composto estável. Os carbociclos biciclicos fundidos são um sub-conjunto de carbociclos; i.e., o termo "carbociclo bicíclico fundido" refere-se geralmente a um sistema de anel bicíclico C7 a Cio, no qual cada anel é saturado ou insaturado e dois átomos de carbono adjacentes são partilhados por cada um dos anéis que integram o sistema anelar. Os carbociclos tricíclicos fundidos têm um significado análogo. Um sub-conjunto dos carbociclos biciclicos fundidos são aqueles carbociclos biciclicos em que um anel é um anel de benzeno, e o outro anel é saturado ou insaturado, com ligação através de qualquer átomo de carbono e que resulta num composto estável. Exemplos representativos deste sub-conjunto incluem o seguinte:
0 termo "arilo" refere-se a sistemas anelares 95 ΡΕ1441734 mono- e poli-carbocíclicos aromáticos, em que os anéis carbociclicos individuais nos sistemas poli-anelares estão fundidos ou ligados uns aos outros através de uma ligação simples. Os grupos arilo adequados incluem fenilo, naftilo, e bifenilenilo. 0 termo "heterociclo" (e variações deste, tal como "heterocíclico" ou "heterociclilo") refere-se genericamente a (i) um anel monocíclico de 4 a 8 membros, saturado ou insaturado, (ii) um sistema de anel bicíclico de 7 a 12 membros, ou (iii) um sistema de anel tricíclico de 11 a 16 membros; em que cada anel em (ii) ou (iii) está independente de ou fundido com, ou em ponte com, ou em espiral com o outro anel ou anéis, e cada anel é saturado ou insaturado, e o sistema de anel monocíclico, de anel bicíclico ou de anel tricíclico contém um ou mais heteroátomos (e.g., de 1 a 6 heteroátomos, ou de 1 a 4 heteroátomos) seleccionados de N, 0 e S, e átomos de carbono em igual número (o anel monocíclico tipicamente contém pelo menos um átomo de carbono e os sistemas em anel tipicamente contêm pelo menos dois átomos de carbono); e em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto e enxofre são opcionalmente oxidados, e qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto são opcionalmente quaternizados. 0 anel heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, desde que a ligação resulte na criação de uma estrutura estável. Quando o anel heterocíclico tem substituintes, entende-se que os substituintes podem estar ligados a qualquer átomo no anel, quer seja ou heteroátomo 96 ΡΕ1441734 ou um átomo de carbono, desde que tenha como resultado uma estrutura química estável.
Os heterocíclicos saturados formam um subconjunto dos heterociclos; i.e., o termo "heterocíclico saturado" refere-se genericamente a um heterociclo tal como definido acima em que todo o sistema de anel (quer seja mono- ou policíclico) é saturado. 0 termo "anel heterocíclico saturado" refere-se a um anel monocíclico saturado de 4 a 8 membros, que é formado por átomos de carbono e um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S. Exemplos representativos incluem piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfoli-nilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, e tetra-hidrofurilo (ou tetra-hidrofuranilo).
Os heteroaromáticos formam outro subconjunto de heterociclos; i.e., o termo "heteroaromático" (alternativamente designado por "heteroarilo") refere-se genericamente a um heterociclo, tal como definido acima, em que todo o sistema de anel (quer seja mono- ou policíclico) é um sistema de anel aromático. 0 termo "anel heteroaromático" refere-se a um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros que é formado por átomos de carbono e um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S. Exemplos representativos de anéis heteroaromáticos incluem piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo (ou tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pira- 97 ΡΕ1441734 zolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, e tiadiazolilo.
Exemplos representativos de heterociclos bicicli-cos incluem benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, inda-zolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quina-zolinilo, cinolinilo, cromanilo, isocromanilo, tetra-hidro-quinolinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, iso-quinolinilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 7-azabiciclo- [2.2.1]heptilo (e.g., ), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]- ,Ον,Λ"Λ , decilo (e.g., w ), azabiciclo[2.1.1]hexilo, (e.g.,
), 2,3-di-hidrobenzo-l, 4-dioxinilo (i.e.,
W e benzo-1,3-dioxolilo (i.e., v ) . Em certos contextos no presente documento, O é alternativamente referido como fenilo tendo como substituinte o metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes.
Exemplos representativos de heterociclos tricí-clicos incluem fenotiazinilo, carbazolilo, beta-carbo-linilo, tetra-hidro-beta-carbolinilo, acridinilo, fenazi-nilo, e fenoxazinilo.
Salvo em caso de indicação expressa em contrário, um anel "insaturado" é um anel parcial ou totalmente insaturado. Por exemplo, um "carbociclo C6 monocíclico insaturado" refere-se a ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno, e benzeno. 98 ΡΕ1441734
Salvo em caso de indicação expressa em contrário, todos os intervalos mencionados no presente documento revestem-se de um carácter inclusivo. Por exemplo, um heterociclo que é descrito como contendo de "1 a 4 heteroátomos " significa que o heterociclo pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos.
Quando qualquer variável (e.g., Ra, Rb, Rc, Rk, etc. ) surge mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, ou em qualquer outra fórmula que represente e descreva compostos da invenção, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Do mesmo modo, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permissiveis apenas se tais combinações tiverem como resultado compostos estáveis. 0 termo "substituído" (e.g., tal como em "arilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes...") inclui a mono- e poli-substituição por um determinado substituinte na medida em que tal substituição simples e múltipla (incluindo a substituição múltipla no mesmo local) seja quimicamente permitida.
Os sistemas anelares substituídos, cujos sistemas são eles próprios substituintes ligados a um átomo não substituinte, incluem, mas não se limitam a, fracções nas quais o átomo que contém o substituinte do anel e o átomo 99 ΡΕ1441734 que está ligado ao átomo não-substituinte são os mesmos. Por exemplo, o substituinte representado por
é um anel ciclopropilo substituído, em que o anel ciclo-propilo substituinte é um grupo amino.
Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocorrer, excepto quando especi-ficamente mencionado, enquanto misturas de estereoisómeros ou diastereómeros, ou enantiómeros, com todas as formas isoméricas abrangidas pela presente invenção.
Os compostos de di-hidroxipirimidina da presente invenção (i.e., compostos de Fórmula I em que R2 = H) podem ocorrer também como os tautómeros destes. Os tautómeros incluem, mas não se limitam a:
Entende-se que a presente invenção inclui todos os tautómeros dos compostos di-hidroxi abrangidos pela Fórmula I, tanto individualmente como em misturas. 100 ΡΕ1441734
Os compostos da presente invenção são úteis na inibição da integrase do VIH, na prevenção ou no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e na prevenção, no tratamento ou no retardamento dos consequentes estados patológicos tais como a SIDA. Prevenir a SIDA, tratar a SIDA, retardar o começo da SIDA, ou prevenir ou tratar a infecção pelo VIH define-se como incluindo, mas não se limitando a, tratamento de um vasto leque de estágios da infecção pelo VIH: SIDA, ARC (complexo relacionado com a SIDA), tanto sintomático como assin-tomático, exposição efectiva ou potencial ao VIH. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento da infecção pelo VIH após uma exposição suspeita ao VIH por meios tais como transfusão de sangue, troca de fluidos corporais, mordeduras, picadas acidentais com agulhas, ou exposição ao sangue do doente no decorrer de uma cirurgia.
Os compostos da presente invenção são úteis na preparação e execução de ensaios de avaliação quanto a compostos anti-virais. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis para isolar mutantes enzimáticos, os quais são excelentes ferramentas de análise para os compostos anti-virais mais potentes. Além disso, os compostos da presente invenção são úteis no estabelecimento ou na determinação do local de ligação de outros anti-víricos relativos à integrase do VIH, e.g., por inibição 101 ΡΕ1441734 competitiva. Assim, os compostos da presente invenção são produtos comerciais a serem vendidos para as finalidades supracitadas.
Os compostos representativos da presente invenção foram testados quanto à inibição causada num ensaio que tem por objecto a actividade de transferência de cadeia da integrase. O ensaio é conduzido de acordo com Wolfe, A. L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, relativamente à integrase recombinante, à excepção de que: (i) o ensaio utiliza complexos de transferência de cadeia previamente conjugados; (ii) a reacção de transferência de cadeia é levada a cabo na presença do inibidor em 2,5 mM MgCl2 utilizando um substrato de ADN alvo marcado a 3' com FITC entre 0,5 a 5 nM, conforme descrito no documento WO 02/30930 cuja descrição é aqui incorporada para fins de referência, e (iii) os produtos de transferência de cadeia são detectados utilizando um anticorpo anti-FlTC conjugado com fosfatase alcalina e um substrato de fosfatase alcalina quimiluminescente. Os compostos representativos (e.g., os compostos apresentados nas Tabelas 1-25 abaixo) testados no ensaio de integrase demonstraram valores de IC50 de aproximadamente 5 micromoles ou inferiores.
Uma descrição adicional sobre como conduzir o ensaio utilizando os complexos previamente conjugados poderá ser encontrada em Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 102 ΡΕ1441734 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; e Hazuda et al., Science 2000, 287:646-650.
Certos compostos representativos da presente invenção foram igualmente testados num ensaio relativo à inibição da infecção aguda pelo VIH de células linfóides T, o qual foi conduzido de acordo com Vacca, J. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1994, 91: 4096. Estes compostos demonstraram valores IC95 de cerca de 10 micromoles ou inferiores.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que possui a eficácia do composto precursor e que não é, biologicamente ou de qualquer outro modo, indesejável (e.g., não é tóxico nem de outra forma nocivo para o seu destinatário). Os sais adequados incluem sais de adição de ácido, os quais podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto da presente invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ou ácido benzóico. Quando os compostos da invenção possuem uma fraeção acídica, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metais alcalinos (e.g., sais de sódio ou potássio), sais de metais alcalino-terrosos (e.g., sais de cálcio ou magnésio), e sais formados com ligandos orgânicos adequa- 103 ΡΕ1441734 dos, tais como sais de amónio quaternários. Além disso, no caso de estar presente um grupo de álcool ou ácido (-COOH), poderão ser empregues ésteres farmaceuticamente aceitáveis a fim de modificar as caracteristicas de solubilidade ou de hidrólise do composto.
Com a finalidade de prevenir ou tratar a infecção pelo vih ou de prevenir, tratar ou retardar o começo da SIDA, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, parentérica (incluindo injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intra-esternal ou técnicas de infusão), por pulverização para inalação, ou por via rectal, sob a forma de uma dosagem unitária de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do composto, bem como de veículos e adjuvantes convencionais, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. O termo "administração" e as suas variantes (e.g., "administrar" um composto), relativamente a um composto da invenção, significa proporcionar o composto ou um pró-medicamento desse composto ao indivíduo que necessite de um tal tratamento.
Quando um composto da invenção ou um pró-medicamento deste é proporcionado em combinação com um ou mais de outros agentes activos (e.g., agentes anti-virais úteis para o tratamento da SIDA ou da infecção pelo vih), o 104 ΡΕ1441734 termo "administração" e as suas variantes são individualmente interpretados como incluindo o fornecimento concomitante e sequencial do composto ou pró-medicamento e dos outros agentes.
Tal como empregue no presente documento, o termo "composição" destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes mencionados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação dos ingredientes mencionados nas quantidades especificadas.
Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que os ingredientes da composição farmacêutica terão que ser compatíveis entre si e não ser nocivos para o organismo do paciente a quem se destinam. O termo "sujeito" (alternativamente designado por "paciente") tal como empregue no presente documento, refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano, que seja alvo de tratamento, observação ou ensaio experimental. A expressão "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico", tal como empregue no presente documento, significa a quantidade do composto activo ou do agente farmacêutico que desencadeia a resposta biológica ou clínica num tecido, sistema, animal, ou ser humano, que é 105 ΡΕ1441734 procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro profissional clinico, de maneira a estar implícito o alívio dos sintomas da doença a ser tratada. Quando o composto activo (ί.β., ingrediente activo) é administrado enquanto sal, as referências à quantidade do ingrediente activo reportam-se à forma de base livre ou ácido livre do composto.
As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de cápsulas ou comprimidos ou suspensões administráveis por via oral, pulverizações nasais, preparações injectáveis estéreis, por exemplo, como suspensões aquosas ou oleosas injectáveis estéreis ou supositórios. Estas composições podem ser preparadas por métodos e conter excipientes que são bem conhecidos do domínio da técnica. Os métodos e os ingredientes adequados encontram-se descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences,18a edição, publicado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990, aqui incorporado na integra para fins de referência.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente num intervalo de dosagem de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de um mamífero (e.g., humano) em doses separadas. Um intervalo de dosagem preferido situa-se entre 0,01 e 500 mg/kg de peso corporal, por via oral, em doses separadas. Um outro intervalo de dosagem preferido situa-se entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal, por via oral, em doses separadas. Para uma administração oral, as composições podem apresentar-se sob a forma de 106 ΡΕ1441734 comprimidos ou cápsulas contendo de 1,0 a 500 miligramas do ingrediente activo, mais particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, e 500 miligramas do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dose administrada ao paciente que está a receber tratamento. O nivel especifico da dose e a frequência de dosagem para qualquer paciente em particular poderá variar e irá depender de uma série de factores, incluindo a actividade do composto especifico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração da acção desse mesmo composto, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o sexo, a dieta alimentar, o modo e o momento de administração, a taxa de excreção, a combinação medicamentosa, a gravidade do estado em particular e a terapia em curso a ser seguida pelo hospedeiro.
Tal como atrás mencionado, a presente invenção destina-se igualmente à utilização dos compostos inibidores da integrase do VIH de acordo com a presente invenção, com um ou mais agentes úteis no tratamento da SIDA ou da infecção pelo VIH. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser eficazmente administrados, em períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes de um ou mais dos agentes anti-virais para VIH/SIDA, imunomoduladores, anti-infecciosos, ou vacinas úteis para o tratamento da SIDA ou infecção pelo VIH. Os agentes anti-virais adequados incluem os listados na Tabela que se segue: ΡΕ1441734 107
ΑΝΤΙ-VIRAIS
Nome do medicamento
Abacavir GW 1592 1592U89 abacavir+lamivudina + zidovudina acemanano ACH 126443 aciclovir AD-439 AD-519 adefovir dipivoxil GS 840 AL-721
Interferão alfa AMD3100
Fabricante (Designação comercial e/ou Localização) Glaxo Welcome (ZIAGEN®)
GlaxoSmithKline (TRIZIVIR®)
Carrington Labs (Irving, TX)
Achillion Pharm.
Burroughs Wellcome
Tanox Biosystems Tanox Biosystems
Gilead
Ethigen (Los Angeles, CA) Glaxo Wellcome
AnorMed
Indicação (Actividade)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nRTI)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nRTI)
ARC
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor da trans-criptase reversa nucleósido)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC, em combinação com AZT
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC, (RTI)
ARC, PGL, VIH positivo, SIDA
Sarcoma de Kaposi, VIH, em combinação com Retrovir
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (antagonista CXCR4) ΡΕ1441734 108
Amprenavir 141 W94 GW 141 VX478 (Vertex) Ansamicina LM 427 Anticorpo que neutraliza o interferão alfa aberrante susceptível ao pH AR177 Atazanavir (BMS 232632)
Glaxo Wellcome (AGENERASE®)
Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Advanced Biotherapy Concepts (Rockville,MD)
Aronex Pharm
Bristol-Myers-Squibb (ZRIVADA®)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI)
ARC
SIDA, ARC
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI)
beta-fluoro-ddA BMS-232623 (CGP-73547) BMS-234475 (CGP-61755) Capravirina (AG-1549, S-1153) CI-1012 cidofovir Sulfato de "curdlan" citomegalovírus imunoglobina
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nnRTI) Infecção pelo VIH-1 Retinite por CMV, herpes, papilomavírus Infecção pelo VIH Retinite por CMV
Nat'1 Câncer Institute Doenças associadas a
SIDA
Bristol-Myers Squibb/ Infecção pelo VIH, SIDA, Novartis ARC (PI)
Bristol-Myers Squibb/ Infecção pelo VIH, SIDA, Novartis ARC (PI)
Pfizer
Warner-Lambert Gilead Science AJI Pharma EUA Medlmmune 109 ΡΕ1441734 citovene ganciclovir delavirdina
Sulfato de dextrano
ddC (zalcitabina, dideoxicitidina)
DdT
Dideoxinosina DPC 681 e DPC 684 DPC 961 & DPC 083 emivirina EL10
Efavirenz (DMP 266) famciclovir
Entricitabina
FTC
Syntex
Pharmacia-Upjohn (RESCRIPTOR®)
Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japão)
Hoffman-La Roche (HIVID®)
Bristol-Myers Squibb (VIDEX®)
DuPont
DuPont
Triangle Pharmaceuticals (COACTINON®)
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)
DuPont (SUSTIVA®) Merck (STOCRIN®)
Smith Kline
Triangle Pharmaceu-ticals (COVIRACIL®) Ernory University
CMV conducente à per-da de visão Retinite periférica por CMV
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nnRTI) SIDA, ARC, VIH positivo assintomático
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nRTI)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC; combinação com AZT/d4T (nRTI)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nnRTRI)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor da trans-criptase reversa não-nucleósido)
Infecção pelo VIH
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nnRTRI)
Herpes zoster, herpes simplex
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nRTI) 110 ΡΕ1441734 emivirina Triangle Pharmaceu-ticals (COACTINON®) Infecção pelo VIH, SIDA ARC (inibidor da trans-criptase reversa não-nucleósido) HBY097 Hoechst Marion Roussel Infecção pelo VIH, SIDA ARC (nnRTI) hipericina VIMRx. Pharm. Infecção pelo VIH, SIDA ARC Interferão beta humano recombinante Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, Sarcoma de Kaposi ARC Interferão alfa n3 Interferon Sciences ARC, SIDA indinavir Merck (CRIXIVAN®) Infecção pelo VIH, SIDA ARC, VIH positivo assin-tomático também em combinação com AZT/ddl/ddC (PI) ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals Retinite por CMV JE2147/AG1776 Agouron Infecção pelo VIH, SIDA ARC (PI) KNI-272 Nat'1 Câncer Institute Doenças associadas ao VIH Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome (EPIVIR®) Infecção pelo VIH, SIDA ARC; também com AZT (nRTI) lobucavir Bristol-Myers Squibb Infecção por CMV Lopinavir (ABT-378) Abbott Infecção pelo VIH, SIDA ARC (PI) Lopinavir + ritonavir (ΑΒΤ-378/r) Abbott (KALETRA®) Infecção pelo VIH, SIDA ARC (PI) ΡΕ1441734 111
Mozenavir (DMP-450) nelfinavir nevirapina novapren Pentafuside T-20 Sequência octapeptídea do peptídeo T PRO 542 PRO 140
Fosfonoformato trissódico PNU-140690 probucol RBC-CD4 ritonavir AVID (Camden, NJ) Agouron (VIRACEPT®) Boeheringer Ingleheim (VIRAMUNE®) Novaferon Labs, Inc. Akron, OH) Trimeris Península Labs (Belmont, CA) Progénies Progénies Astra Pharm. Products, Inc. Pharmacia Upjohn Vyrex Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Abbott (RITONAVIR®)
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nnRTI) Inibidor do VIH Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor de fusão) SIDA Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor de ligação) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor do co-receptor CCR5) Retinite por CMV, infecção pelo VIH, outras infecções por CMV Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI) Infecção pelo VIH, SIDA, Infecção pelo VIH, SIDA, ARC Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI) ΡΕ1441734 112 saquinavir
Hoffmann-LaRoche Infecção pelo VIH, SIDA, (FORTOVASE®) ARC (PI)
Estavudina; d4T Didehidrodeoxi-timidina T-1249 TAK-779
Bristol-Myers Squibb (ZERIT®) Trimeris Takeda
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nRTI) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (inibidor de fusão) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (antagonista do re-ceptor CCR5 injectável) tenofovir
Gilead (VIREAD®) Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nRTI)
Tipranavir (PNU-140690)
Boehringer Ingelheim infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI) TMC-120 e TMC-125 Tibotec
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (nnRTI) TMC-126
Tibotec
Infecção pelo VIH, SIDA, ARC (PI) valaciclovir
Glaxo Wellcome
VHS genital e infecções por CMV
Ribavirina virazol
Viratek/ICN (Costa VIH positivo assinto-Mesa, CA) mático, SLA, ARC
Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infecção pelo VIH, SIDA, (RETROVIR®) ARC, Sarcoma de Kaposi, em combinação com outras _terapias (nRTI)_
Pl=inibidor da protease nnRTI=inibidor da transcriptase reversa não nucleósido nRTI=inibidor da transcriptase reversa nucleósido
Um composto da presente invenção poderá igualmente ser administrado em combinação com outro inibidor da 113 ΡΕ1441734 integrase do VIH, tal como um composto descrito em WO 99/62513, WO 99/62250, ou WO 99/62897. Um composto da presente invenção poderá igualmente ser administrado em combinação com um antagonista do receptor CCR5, tal como um composto descrito em WO 99/04794, WO 99/09984, WO 99/38514, WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/76511, WO 00/76512, WO 00/76513, WO 00/76514, WO 00/76792, ou WO 00/76793. Os compostos da presente invenção podem ser eficazmente administrados, em períodos de pré-exposição e/ou de pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes de um ou mais agentes anti-virais para VIH/SIDA, imunomoduladores, anti-infecciosos, ou vacinas úteis para tratar a infecção pelo VIH ou a SIDA, conforme descrito na Tabela no documento WO 01/38332, o qual é integralmente apenso ao presente para fins de referência.
Entender-se-á que o âmbito das combinações dos compostos da presente invenção com os agentes anti-virais para VIH/SIDA, imunomoduladores, anti-infecciosos, ou vacinas, não é limitado à lista que consta da Tabela supracitada, em WO 01/38332, mas incluirá, em princípio, qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para o tratamento da SIDA. Os agentes anti-virais para VIH/SIDA, e outros agentes, serão tipicamente empregues nas referidas combinações de acordo com os convencionais intervalos de dosagem e posologias tal como reportado no domínio da técnica, incluindo as dosagens descritas no Physicians'Desk Reference, 54a edição, Medicai Economics Company, 2000. Os intervalos de dosagem para um composto da invenção nestas combinações são os mesmos enumerados acima. 114 ΡΕ1441734
As abreviaturas utilizadas na presente memória descritiva, particularmente nos Esquemas e Exemplos, incluem as seguintes: SIDA=síndrome da imunodeficiência adquirida
ARC=complexo relacionado com a SIDA BOC ou Boc=t-butiloxicarbonilo
Bn=benzilo
Bz=benzoilo CBZ ou Cbz=carbobenzoxi (alternativamente, benziloxi- carbonilo) DMAD=dicarboxilato de dimetilacetileno DMF=N,N-dimetilformamida
Et=etilo FIA-MS=Espectrometria de massa com análise por in-jecção em fluxo VIH=virus da imunodeficiência humana HPLC=cromatografia liquida de elevado desempenho Me=metilo NMP=N-metil-pirrolidinona NMR=ressonância magnética nuclear Ph=fenilo TFA=ácido trifluoroacético THF=tetra-hidrofurano
Os compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados de acordo com os seguintes exemplos e esquemas reaccionais, ou com as suas respectivas 115 ΡΕ1441734 modificações, utilizando materiais de partida e reagentes prontamente acessíveis. Nestas reacções, é ainda possível fazer uso de variantes que são, por si mesmas, conhecidas dos técnicos dotados de um conhecimento comum nesta matéria, mas que não serão mencionadas com maiores detalhes. Além disso, serão facilmente dedutíveis, pelo técnico de conhecimento comum na matéria, outros métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, à luz dos exemplos e esquemas reaccionais que se seguem. Salvo em caso de indicação expressa em contrário, todas as variáveis têm o significado definido anteriormente.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados através do acoplamento de -5,6-di-hidroxipi-rimidino-4-carboxilatos alquil-2-substituídos adequados (ou dos correspondentes ácidos carboxílicos ou derivados de ácidos tais como haletos de ácidos) com as aminas apropriadas, tal como representado no Esquema Geral abaixo. No esquema, P1 e P2 são H ou grupos protectores, tipicamente ésteres (e.g., benzoato ou pivalato) que são normalmente removidos sob as condições empregues para converter o éster -COORA na amida. Os grupos protectores de éster são tipicamente utilizados para purificar -5,6-di-hidroxi-pirimidino-4-carboxilatos 2-substituídos após a sua síntese, quando o produto desprotegido não pode ser cristalizado a partir da reacção em bruto e/ou por razões sintéticas. ΡΕ1441734 116 acoplar
Composto I
„0RA H ca alqailo.s q-ruça orotector inferior p1 e/cu p2 - |RA; 1,acoplar
O Composto I í. desproteger
Os métodos para acoplamento de derivados de ácido carboxilico com aminas para formar as carboxamidas são bem conhecidos no dominio da técnica. São descritos métodos adequados, por exemplo, em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3a edição, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370-376. As aminas de fórmula 1-1 podem ser preparadas utilizando os métodos descritos por Richard Larock, em Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438, ou variações correntes desses mesmos métodos. O 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato 2-metil substituído de fórmula 1-2 pode ser preparado utilizando os métodos descritos em Culbertson et al., J. Heterocycl. Chem. 1979, 117 ΡΕ1441734 16 (7): 1423-24. Os procedimentos e os esquemas abaixo ilustram e desenvolvem-se com base na química representada no Esquema Geral. 0 Esquema A representa a síntese de 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida 2-substituída (2-3). 0 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo 2-2 pode ser obtido através da reacção da amidoxima apropriada 2-1 com dicarboxilato de dimetilacetileno, seguida da ciclização a alta temperatura num solvente apropriado. 0 éster de metilo 2-2 pode ser colocado a reagir com a amina em solventes como DMF, metanol, etanol, tolueno, nmp, à temperatura adequada, para se obter o composto final 2-3. As amidoximas 2-1 podem ser preparadas a partir dos nitrilos correspondentes pela química descrita no presente documento (ver Exemplo 5, Passo 4 ou Exemplo 6, Passo 1). Os nitrilos podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos mediante vários procedimentos, incluindo, por exemplo, a sua conversão para carboxamidas através do procedimento de Pozdnev, Tetrahedron Lett. 1989,3_0: 5193), e desidratação através do procedimento de Waldmann, Tetrahedron 1994, 50: 11865) (ver Exemplo 5, Passo 3) . O composto 2-2 pode ser recuperado por precipitação e filtração a partir da mistura reaccional arrefecida. O Esquema A encontra-se ilustrado no
Exemplo 1 abaixo. ΡΕ1441734 118 ESQUEMA A: r0H i)Dmm
Aqaecimenfc o; solvente
O 2-t
OH
2-3 O A Parte 1 do Esquema B representa uma síntese geral dos compostos que contêm um grupo nucleofílico (e.g., uma amina) no substituinte na posição 2. Após a brominação do grupo -CH2Br (ou -CH2CI) utilizando a química normalizada, o derivado de bromo (ou cloro) 3-1 pode ser tratado com um nucleófilo ("Nu"; e.g., uma amina, tiol, ou alcoolato) e, sem isolamento do intermediário de éster nucleófilo-substituído 3-2, depois então com a amina 1-1 para se obter 0 produto final 3-3. A Parte 1 do Esquema B encontra-se exemplificada no Exemplo 2 abaixo. A Parte 2 do Esquema B mostra uma variante da Parte 1, em que o local da substituição nucleofílica é -CHBr- (ou -CHCI-). 0 Esquema B, Parte 2 encontra-se ilustrado no Exemplo 3 abaixo. ΡΕ1441734 119
Esquema B
hecerocicls, ou S , , . , Ο. Λ .1 _L. L* !%s H OiS Çíl/íS^p-íj· p\ SP^ís protescrtor x»0fou ií ti&jK nucleófilo >\H ou alquilo
J
Parte 2 0 Pg
ssstííciclôj h,«teroci«lô> «Iquíio eu H eu· grspa p* p2 »· pxoesctor X*&e«8*Ntí« md«éfiio
120 ΡΕ1441734 O Esquema C mostra um método para a preparação dos compostos da presente invenção que contêm uma amina alifática alquilada no substituinte na posição 2. A alquilação do azoto é realizada através de aminação redutiva. Existem duas estratéqias sintéticas equivalentes no âmbito do Esquema C: alquilação redutiva no éster metilico de pirimidina, seguida da síntese da carboxamida ou, alternativamente, a sintese da carboxamida seguida da aminação redutiva. Pode ser utilizado um passo de desprotecção consoante necessário. 0 Exemplo 4, abaixo, ilustra a aplicação do Esquema C para a preparação de um composto com uma amina alifática acíclica na posição 2, em que o derivado de pirimidina protegido por CBZ foi convertido na amida benzílica correspondente. O Exemplo 5, abaixo, descreve a preparação de um composto com uma amina cíclica na posição 2, na qual o Esquema C foi utilizado nos dois últimos passos. O Exemplo 6, abaixo, ilustra a aplicação do Esquema C para a preparação de um composto com uma pirrolidina na posição 2. O Exemplo 7 descreve a alquilação de um composto com uma piperazina na posição 2. 121 ΡΕ1441734
Esquema C
OCR, R3
f B ) == ym fteterodclo em que uma Νρτ amina básica com 1 ou 2 frí*s Ff tffl£ Uvf5 UU câm anel; m um altpito stf&sfr· teítfo com uma amina feâsiea com 1 ou 2 H's p1, F® * H eu § rapo protector R4* = H, atquiio, ou arfe 3 0 1 "R4
0 Esquema D apresenta uma abordagem alternativa à preparação de compostos que contêm uma amina terciária alifática ciclica como substituinte na posição 2 do núcleo da pirimidina, em que a alquilação da amina secundária com um haleto de alquilo é seguida pela síntese da amida benzilica com a protecção concomitante do éster de benzoato. 0 Esquema D encontra-se ilustrado no Exemplo 8 abaixo. ΡΕ1441734 122
Esquema D
0 Esquema E mostra a preparação de compostos da presente invenção de fórmula 6-2 pela reacção de aldeídos ou cetonas 6-1 com aminas adequadas sob condições de alquilação redutivas. 0 Esquema E encontra-se ilustrado no
Exemplo 9 abaixo. 123 ΡΕ1441734
Esquema E
ss ausente,alguSo*ouarSo p* ( p2 ~ k ou grupo protector R* ~ H, alquilo, ou atilo
H, alqaiíot ou adio alquilo ou adis ou RX e R¥s em conjunto cous o M ao gud estão ligados, formam um heteroeiefo conteúdo N RK® Ry = 0 Esquema F mostra um procedimento para a preparação de compostos da presente invenção, os quais são insubstituidos na posição 2. 0 ácido monocarboxilico de pirimidina 7-1 pode ser descarboxilado em solução ácida para a pirimidina 2-insubstituida 7-2, a qual poderá ainda ser complementarmente elaborada para dar a amida 7-3. 0 Esquema F encontra-se ilustrado no Exemplo 10 abaixo. 124 ΡΕ1441734
Esquema F OP2
OF2
A síntese dos compostos de fórmula geral 8-3 pode ser realizada tal como representado no Esquema G. A estratégia sintética é baseada na reacção de uma pirimidina contendo um sistema aminoaromático na posição 2 (8-1) com um isocianato na presença de uma base e a ureia resultante 8-2 pode então ser convertida na amida final 8-3. 0 Esquema G encontra-se ilustrado no Exemplo 11 abaixo. 125 ΡΕ1441734
Esquema G 0 P2
H
tem o significado definido no Esqcsasa C j* „ sigui íg s arilo, heteroarilo
A preparação de compostos que se caracterizam por apresentar uma carboxamida na posição 2 do núcleo de pirimidina pode ser realizada tal como se mostra no Esquema Η. A reacção de 5, 6-di-hidroxipirimidino-2,4-dicarboxilato de 4-etil-2-metilo (9-1) com uma amina adequada proporciona regioselectivamente a 4-carboxamida (9-2), a qual pode ser subsequentemente convertida no derivado de 2,4-dicarbo-xamida (9-3) através de reacção adicional com uma amina. 0 Esquema H encontra-se ilustrado no Exemplo 12 abaixo. 126 ΡΕ1441734
Esquema Η
0PS
OH
Os compostos da presente invenção com a fórmula geral 10-3, contendo um azoto acilado ou um azoto sulfonilado no substituinte na posição 2, podem ser preparados de acordo com o Esquema I. A acilação ou sulfonilação do azoto no substituinte de posição 2 do núcleo de pirimidina permite obter o composto 10-2, o qual poderá ser elaborado até à amida final 10-3. O Esquema I encontra-se ilustrado nos Exemplos 13 e 14 abaixo. 127 ΡΕ1441734
Esquema I
10*1
X*Ct®SífXé c fi*g8X*S Rx;a alQsiilo, heseroar ari lo 0, Qii f HN v R4
f 10-3
Os compostos da presente invenção que contêm um substituinte alcoxi na posição 6 do núcleo de pirimidina podem ser sintetizados tal como se mostra no Esquema J. A via sintética é baseada na reacção da pirimidina 11-1, adequadamente protegida no grupo 5-hidroxilo, com um agente alquilante (tal como um haleto ou um sulfato) . 0 intermediário 11-2 poderá ser complementarmente elaborado para obter a amida 11-3 seguindo a quimica habitual. 0 Esquema J encontra-se ilustrado no Exemplo 15 abaixo. ΡΕ1441734 128
Esquema J
O 13-3
Os compostos da presente invenção com fórmula geral 14-1 e contendo uma amina terciária na posição 2 do núcleo de pirimidina podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito no esquema K. A N,N-dimetilamina presente na posição dois do C-4 pode ser substituída por uma outra amina misturando e aquecendo o substrato e o reagente num solvente apropriado de modo a proporcionar o produto desejado 14-1. 0 Esquema K encontra-se ilustrado no Exemplo 16 apresentado abaixo. 129 ΡΕ1441734
Esquema K:
OH
14*1
Nos processos para a preparação de compostos da presente invenção apresentados nos esquemas anteriores e ilustrados nos exemplos abaixo, os grupos funcionais existentes em várias fracções e substituintes poderão ser sensíveis ou reactivos sob as condições reaccionais empregues e/ou na presença dos reagentes utilizados. Tal sensibilidade/reactividade pode interferir com o desenvolvimento da reacção desejada reduzindo o rendimento do produto pretendido, ou até possivelmente excluindo a sua formação. De modo semelhante, poderá ser necessário ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reactivos presentes em quaisquer das moléculas envolvidas. A protecção pode ser efectuada por meio de grupos protectores convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J. F. W. Come, Plenum Press, 1973 e me T. W. Greene & P. G. M. Wets, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protectores podem ser removidos numa fase posterior conveniente, utilizando métodos conhecidos no dominio da técnica. Por exemplo, na preparação dos compostos da invenção poderá ser necessário, por vezes, proteger um ou mais grupos amino (e.g., grupos amino que estejam presentes 130 ΡΕ1441734 em substituintes na posição 2 do anel de pirimidina) com, por exemplo, um grupo Boc ou Cbz; ou ainda, proteger o hidroxilo (e.g., os grupos 5,6-di-hidroxi no anel de pirimidina) com, por exemplo, um grupo benzoílo, benzilo, ou pica-osso. O grupo Boc pode ser removido por tratamento com ácido (e.g.,TFA), quer antes quer após a formação da amida final no C-4 do núcleo de pirimidina. Os grupos Cbz e benzilo são tipicamente removidos por hidrogenação catalítica ou sob condições ácidas fortes, quer previamente ou subsequentemente à formação da amida final. O grupo benzoílo ou pivaloílo pode ser removido de forma concomitante com a formação da amida final. Os Exemplos 4 e 6 abaixo ilustram a utilização de um grupo protector Cbz e de grupos protectores Boc e benzoílo na preparação de compostos da invenção.
Os exemplos que se seguem destinam-se apenas a ilustrar a invenção e a sua execução. Os exemplos não deverão, pois, ser interpretados como limitações no âmbito ou à luz da invenção. EXEMPLO 1 N- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida OH 1
F 131 ΡΕ1441734
Passo 1: 5,6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidino-4- carboxilato de metilo (A-2).
A N'-hidroxitiofeno-2-carboximidamida (A-l) (a síntese de amidoxina encontra-se exemplificada abaixo - ver os compostos C-8 e C-14) foi colocada em suspensão em clorofórmio e levada a refluxo de um dia para o outro na presença de 1,0 eq. de dicarboxilato de dimetilacetileno. Após arrefecer até à temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi levado a refluxo em xileno durante 3 h. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente a fim de permitir a formação de um precipitado. O produto em epígrafe (A-2) foi recolhido por filtração e lavado por várias vezes com éter dietílico. ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13, 0 (bs, 1 H), 8,08 (d, J =3,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J =4, 9 Hz, J = 3, 9 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H) .
Passo 2: N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida (A-3).
Dissolveu-se o 5,6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimi-dino-4-carboxilato de metilo (A-2) em DMF e adicionou-se 2,0 eq. de 4-fluorobenzilamina à solução depois de agitada. 132 ΡΕ1441734 A mistura reaccional foi deixada de um dia para o outro a 90°C. Após arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado HC1 1 N, tendo-se precipitado um sólido dessa mistura. 0 referido sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter etílico e seco sob vácuo para se obter o composto (A-3). ΧΗ NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 13,0 (s, 1 H) , 12,5 (s, 1H) , 9,18 (bs, 1 H), 8,03 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, 7 = 4,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 5,7Hz, J = 8,4Hz, 2H), 7,19-7,2 (m, 3 H), 4,51 (d, J = 63 Hz, 2 H) . MS m/z 346 (M+H)+. EXEMPLO 2 2 — {4 — [ (Dietilamino)metil] fenilj-iv- (2,3-dimetoxibenzil) -5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida
Passo 1: 5,6-bis(benzoiloxi)-2-(4-metilfenil)pirimidino-4- carboxilato de metilo (B-2). OCOFh OCOPh
133 ΡΕ1441734
Agitou-se uma mistura de metilcarboxilato de di-hidroxipirimidina (B-l) (preparada a partir de 4-metil-benzonitrilo por processos semelhantes aos descritos no Esquema A), 4 eq. de cloreto de benzoilo e 8 eq. de piridina seca, em diclorometano à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada duas vezes com HC1 1 N, e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo sólido foi triturado com éter dietílico para se obter o produto (B-2). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 8,14 (d, J = 7,44 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 7,44 Hz, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 7,45 (m, 4 H) , 7,3 (d, J = 8,06Hz, 2H) , 3,93 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H).
Passo 2: 5, 6-bis(benzoiloxi)-2-[4-(bromometil)fenil]piri- midino-4-carboxilato de metilo (B-3). 000Ph
Aqueceu-se uma suspensão de éster metílico (B-2), uma quantidade equimolar de N-bromosuccinimida e 5 % de hidroperóxido de dibenzoílo, em tetracloreto de carbono, a 134 ΡΕ1441734 95°C. A mistura reaccional foi levada a refluxo durante 2 horas e depois deixada a arrefecer à temperatura ambiente. A succinimida foi filtrada e os voláteis foram removidos em vácuo para dar o produto desejado (B-3) como um sólido branco após tratamento com éter de petróleo. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,47 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) , 8,14 (d, J = 7,56 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 7,50 Hz, 2 H) , 7,63 (m, 2 H), 7,53 (d, J= 8,23 Hz, 2 H), 7,46 (m, 4 H), 4,56 (S, 2 H), 3,94 (s, 3 H).
Passo 3: 2—{4—[(Dietilamino)metil]fenil}-N-(2,3- dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (B-4) .
Uma mistura de brometo de benzilo (B-3) e dietilamina (4 eq.) em THF foi colocada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos a vácuo, 0 residuo foi absorvido em DMF e, após a adição de um ligeiro excesso de 2,3-dimetoxi-benzilamina, a mistura reaccional foi agitada a 90°C de um dia para 0 outro. Adicionou-se então HC1 1 N à mistura reaccional e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, CH3CN/H20, ácido trifluoroacético a 0,1%) para obter o composto em epígrafe (B-4) como o sal de trifluoroacetato. ΧΗ- -NMR ( DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,01 (bs, 1 H) 1/ 12, 57 (s, 1 H) , 9,53 (bs, 1 H), 9,36 (bs, 1 H), 8,34 (d, J = 8,32 Hz, 2 H) , 7,63 (d, J = 8,27 Hz, 2 H), 7, O co 1 Oh 96 (m , 2 H), 6, 80 (m , 1 H) C\] LO (d, J =6,36Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 4,35 Hz, 2 135 ΡΕ1441734 Η), 3,82 (s, 3 Η), 3,80 (s, 3 Η), 3,08 (m, 4 Η), 1,22 (t, J = 7,20 Hz, 6 H). MS m/z 467 (M+H)+. EXEMPLO 3 2-[(Dimetilamino) (fenil)metil]-N- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida
DH
Passo 1: 5,6-bis(benzoiloxi)-2-benzilpirimidino-4-carboxi- lato de metilo (B-6). DCOPh
A uma solução agitada de 2-benzil-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (B-5) (1,0 eq.) (preparada a partir de fenilacetonitrilo por procedimentos semelhantes aos apresentados no Esquema A) em piridina anidra, adicionou-se cloreto de benzoilo (5,0 eq.), gota a gota, com arrefecimento externo e a reacção foi depois agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A 136 ΡΕ1441734 mistura foi vertida para dentro de HC1 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 e com salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (Si02, 80/20 v/v éter de petróleo/acetato de etilo como eluente) para proporcionar o composto em epígrafe (B— 6) como um óleo incolor. NMR (CDC13) δ 8,07 (t, J = 9, 0 Hz, 4H) , 7,62-7, 57 (m, 2 H) co 1 0 (m, 6 H) , 7,31 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 7, 28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H) .
Passo 2: 5,6-bis(benzoiloxi)-2-[bromo(fenil)metil]pirimi- dino-4-carboxilato de metilo (B—7). OCOPh
Aqueceu-se uma solução de 5,6-bis(benzoiloxi)-2-benzilpirimidino-4-carboxilato de metilo (B-6) (1,0 eq.), em tetracloreto de carbono, a 90°C sob atmosfera de azoto; Adicionou-se N-bromosuccinimida (1,0 eq.) e peróxido de benzoílo (0,1 eq.) sob a forma de pó seco, e a mistura foi levada a refluxo durante 3 h. Após o arrefecimento, a succinimida foi removida por filtração e o filtrado foi depois concentrado e purificado por cromatografia em coluna "flash" (Si02, 85/15 v/v éter de petróleo/acetato de etilo 137 ΡΕ1441734 como eluente) para proporcionar o composto em epígrafe (B- 7) . XH NMR (CDC13), δ 8,11 (d, J = 8, 6 Hz, 2 H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) , 7, 56-7, 49 (m, 2 H), 7,50-7,30 (m, 7 H), 6,30 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H) .
Passo 3: 2-[(Dimetilamino) (fenil)metil]-N- (4-fluoro- benzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (B-8).
Adicionou-se 5,6-bis(benzoiloxi)-2-[bromo(fenil) metil]pirimidino-4-carboxilato de metilo (B-7) a uma solução de 2,0 M de dimetilamina em THF. Após agitação da mistura durante 10 min à temperatura ambiente, os voláteis foram evaporados por injecção de N2 que se fez borbulhar na solução e adicionou-se 4 eq. de 4-fluorobenzilamina em DMF. A mistura reaccional foi agitada a 90°C durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o composto em epígrafe (B-8) foi obtido por RP-HPLC (Cl8, acetoni- trilo/água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético como eluente) enquanto sal de trifluoroacetato. XH NMR (DMSO-de, 600 MHz) δ 13,42 (bs, 1 H) , 12,34 (s, 1 H), 10,06 (bs, 1 H), 9,64 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,52 (s, 5 H), 7,43 (dd, J = 8,4 Hz, J = 5,6 Hz, 2 H), 7,23 (t, J= 8,8 Hz, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 4,67 (dd, J = 15,4 Hz, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,59 (dd,J =15,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1 H) , 3,02 (s, 3 H) , 2, 06 (s, 3H) . 13c NMR (DMSO-de, 600 MHz) δ 168,25, 161,32 (d, J = 242,9 Hz), 148,41, 144,29, 134,30, 130,89, 130,61, 129,40, 138 ΡΕ1441734 129,24, 129,00 (d, J = 8,2 Hz), 125,95, 115,56 (d, J = 21,4
Hz), 68,90, 43,30, 41,20, 40,80. MS m/z 397 (M+H)+. EXEMPLO 4 2-[1-(Dimetilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida
Passo 1: 1—(4—{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hi- droxipirimidin-2-il)-1-metiletil carbamato de benzilo (C-2)
F
Tratou-se uma solução de metanol de 2-(1-([(ben ziloxi)carbonil]amino}-1-metiletil)-5,6-di-hidroxipirimidi-no-4-carboxilato de metilo (C-l) (preparada a partir de N-[(benziloxi)carbonil]-2-metilalanina por procedimentos semelhantes aos descritos no Esquema A) com 2 eq. de 4-fluorobenzilamina e levou-se a refluxo de um dia para o outro. Após a evaporação do solvente, o residuo foi vertido 139 ΡΕ1441734 para dentro de EtOAc e extraído com HC1 1 N e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo sólido foi triturado com éter dietílico para se obter o produto (C-2). NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,4 (bs, 1 H) , 12,3 (bs,l H) , 9,2 (bs, 1 H) 7,5-7,25 (m, 7 H) , 7,16 (t, J =8,8 Hz, 2 H), 4,97 (s, 2 H), 4,48 (d, J =6,4 Hz, 2 H), 1,51 (s, 6 H).
Passo 2: 2-(1-Amino-l-metiletil)-N-(4—fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (C-3).
O A uma solução de 1-(4 —{ [ (4-fluorobenzil)amino] carbonil}-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il)-1-metiletilcarba-mato de benzilo (C-2) em metanol, adicionou-se 10% de Pd/C (10% em peso). O frasco foi evacuado, enchido com hidrogénio e em seguida agitado sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 h. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol, tendo o filtrado sido evaporado até à secura e o resíduo triturado com Et20 para obter (C-3) como um sólido amarelo claro. :H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,43 (S, 6 H) . 140 ΡΕ1441734
Passo 3: 2-[1-(Dimetilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluoro- benzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (C-4). A uma solução agitada de (C-3) em metanol, adicionou-se cerca de 11 eq. de ácido acético e subsequentemente NaBH3CN (8 eq.) e formaldeído (solução a 37%, 2,5 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias, concentrada por evaporação rotativa e submetida a RP-HPLC (C18, água/acetonitrilo com 0,1% de ácido trifluoroacético como eluente). A recolha e a liofilização das fracções apropriadas proporcionaram o produto (C-4) enquanto o seu sal de trifluoroacetato. O pó branco foi dissolvido em HC1 1 N e novamente liofilizado para ser convertido no sal de hidrocloreto correspondente. XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 12,4 (s, 1 H) 10,2 (bs, 2 H) , 7,41 (dd, J = 8,3 Hz, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,73 (S, 6 H) , 1,60 (s, 6H). MS m/z 349 (M+H)+. EXEMPLO 5 N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-metilmorfolin-3-il)-pirimidino-4-carboxamida
141 ΡΕ1441734
Passo 1: ácido 4-(tert-butoxicarbonil)morfolino-3-carboxí-lico (C—5).
O
A uma solução vigorosamente agitada de ácido 3-morfolinocarboxilico e trietilamina (1,11 eq.) em MeOH a 50°C, adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (2 eq.). Prosseguiu-se com a agitação a 50°C durante 5 min, e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então concentrada para obter um resíduo oleoso e colocada em suspensão entre EtOAc e NaHC03 saturado. A camada orgânica foi extraída com NaHC03 saturado e H2O. As camadas aquosas combinadas foram ajustadas para um pH = 2.0 com HC1 3 M e imediatamente extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 diluído, secas, filtradas e evaporadas para se obter C-5 como um óleo amarelo claro, uma mistura 1:1 de rotameros por NMR. δ ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,93 (bs, 1 H) , 4,32 (s, 0,5 H), 4,29 (s, 0,5 H), 4,2-4,1 (m, 1 H), 3, 83-3, 74 (m, 1 H) , 3,58-3,52 (m, 2 H), 3,36-3,31 (m, 1 H), 3,16 (t, J = 11,4
Hz, 0,5 H), 3,00 (t, J = 11,4 Hz, 0,5 H), 1,40 (s, 4,5 H) , 1,36 (s, 4,5 H). MS m/z 232 (M+H)+. 142 ΡΕ1441734
Passo 2: 3-(aminocarbonil)morfolino-4-carboxilato de tert- butilo (C—6).
O
OC(CH3)â A uma solução agitada do composto C-5 (1 eq.), piridina (0,6 eq.) e dicarbonato de di-t-butilo (1,3 eq.) em dioxano, adicionou-se NH4HC03 (1,26 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada, absorvida em EtOAc e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas, proporcionando C-6 como um óleo que cristalizou à temperatura ambiente. 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 87, 35 (bs, 1 H) , 7,06 (bs, 1 H) , 4,15 (bs, 2 H), 3,76 (bs, 1 H) , 3,57-3,51 (m, 2 H) , 3,28 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H). MS m/z 231 (M+H)+.
Passo 3: 3-cianomorfolino-4-carboxilato de tert-butilo (C-7).
OCÍCH^j 143 ΡΕ1441734
Arrefeceu-se uma solução de C-6 (1 eq.) e trietilamina (2,1 eq.) em CH2CI2 até aos 0°C e adicionou-se anidrido trifluoroacético (1,1 eq.), gota a gota, sob azoto. Prosseguiu-se com a agitação durante mais 3 horas e meia à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos a vácuo. Os resíduos absorvidos em EtOAc foram lavados com água, salmoura, e secos sobre Na2S04. A evaporação permitiu obter o composto em epígrafe como um sólido castanho. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 5,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J = 11,5, 2,6 Hz, 1 H) , 3,69 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz,l H), 3,40 (td, J = 11,9, 2,89 Hz, 1 H), 2,97 (m,1 H), 1,43 (s, 9 H) . MS m/z 213 (M+H)+.
Passo 4: 3-[(Z)-amino(hidroxi-imino)metil]morfolino-4- carboxilato de tert-butilo (C—8).
^OM
N
OC{CH3>3
Uma solução de C-7 (1 eq.), hidrocloreto de hidroxilamina (1,4 eq.) e trietilamina (1,7 eq.) em EtOH foi levada a refluxo sob azoto durante 5 horas. A mistura foi concentrada e os resíduos absorvidos em EtOAc e lavados com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram 144 ΡΕ1441734 secas sobre Na2S04 e evaporadas, tendo proporcionado C-8 como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,16 (bs, 1 H), 5,32 (bs, 2 H) , 4,30 (bs, 1 H), 4,08 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,50-3,33 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H) MS: m/z 246 (M+H)+.
Passo 5: 2-({2-amino-2-[4-(tert-butoxicarbonil)morfolin-3- il]etenil}oxi)but-2-enodioato de dimetilo (C—9).
Uma solução de C-8 (1 eq.) e dicarboxilato de dimetilacetileno (1,2 eq.) em CHCI3 foi levada a refluxo durante 1 hora sob azoto e a solução foi depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica, tendo como eluentes éter de petróleo/EtOAc 7:3 -> 1:1, para se obter o produto desejado como uma mistura de dois isómeros E/Z (76:14). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300K) δ 6,60 e 6,20 (2 bs, 2 H) , 5,58 e 5,41 (2s, 1 H), 4,36 (bs, 1 H), 4,04 (bs, 1 H), 3,8 (bs,lH), 3,76 e 3,72 (2 s, 3 H), 3,63 e 3,58 (2 s, 3 H), 3,53 (td, J = 13,6, 3,7 Hz, 1 H), 3,44 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,31 (m, 2 H), (s, 9 H). MS m/z 388(M+H)+. 145 ΡΕ1441734
Passo 6: 3-[4,5-di-hidroxi-6-(metoxicarbonil)pirimidin-2- il]morfolino-4-carboxilato de tert-butilo (C-10).
Os adutores C-9 foram levados a refluxo em xilenos durante 24 horas. Em seguida, a reacção foi arrefecida e concentrada em vácuo. Adicionou-se éter etilico até à precipitação de um sólido que foi filtrado, lavado com éter etilico e seco para proporcionar a pirimidina C-10 como um sólido laranja.
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz, 340K) Ô 4,62 (s, 1H), 4,15 (d, J =12 Hz, 1H) , 3, 84 (bs , 1H), 3,82 ( s, 3H), 3,70 (dd, J 12,3, 4 Hz, 1H) , , 3 ,61 (dd, J = 12,2, 3,8 Hz, 1H), 3,56 (t J = 13 Hz, 1H), 3, 43 (td, J = 11,5, 3,4 Hz, 1H), 1,35 (s 9H) . MS m/z 356 (M+H) +.
Passo 7: 5,6-di-hidroxi-2-morfolin-3-ilpirimidino-4- carboxilato de metilo (C-ll).
OH
146 ΡΕ1441734 0 éster metílico A foi tratado com uma mistura de TFA:diclorometano:H20 (65:35:10) à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi absorvido em Et20 e evaporado várias vezes a fim de remover o ácido trifluoroacético em excesso. Obteve-se um resíduo sólido após a filtração. Χ-Η NMR (DMSO- d6, 400 MHz, 300K) δ 13, 24 (bs, 1 H), 10, 54 (bs, 1H) , 9,54 (bs, 2H), 4 ,34 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3, 75 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3, 58 (t, J = : 10, 5 Hz, 1H), 3,32 (d, J =12,8 Hz, 1H), 3,20 (td, J =11,3,7 Hz, 1H). MS: m/z 256 (M+H)+.
Passo 8: N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-morfolin-3-ilpirimidino-4-carboxamida (C-12).
O éster metílico C-ll em MeOH seco foi tratado com 4-fluorobenzil amina (2,0 eq.) a 90°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo triturado com Et20. Obteve-se um resíduo sólido. O composto em epígrafe foi isolado por RP-HPLC como o seu sal de trifluoroacetato (coluna C18, eluentes água/acetonitrilo 147 ΡΕ1441734 contendo TFA a 0,1%). XH NMR (DMSO-de + TFA, 400 MHz, 300 K) δ 9,63 (bs, 1 H), 9,4 (t, J = 6,07 Hz, 1H), 9,2 (bs, 1 H) , 7,39 (dd, J = 8,31, J = 5,76 Hz, 2 H), 7,18 (t, J = 8,84 Hz, 2 H), 4,59 (dd, J = 15,53, J = 6,80 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J = 15,36, J = 6,24 Hz,1H), 4,37 (bs, 1 H), 4,24 (dd, J = 12,41, J = 3,24 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 12,04 Hz, 1 H), 3,74-3,62 (m, 2 H), 3,41 (d, J = 13,09 Hz, 1 H), 3,40 (bs, 1 H) . MS m/z 349 (M+H)\
Passo 9: N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-metil-morfolin-3-il)-pirimidino-4-carboxamida (C-13). A uma solução de C-12 (1 eq.) em MeOH, adicionou-se HCOH a 37% (6 eq.), NaBH3CN (5,2 eq.) e AcONa (5,8 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 12 horas e depois concentrada, tendo o composto em epígrafe C-13 sido obtido por purificação através de RP-HPLC numa coluna C18 (eluentes água/acetonitrilo contendo TFA a 0,1%) como o seu sal de trifluoroacetato. 1n NMR (DMSO-de+TFA , 400 MHz, 330 K) δ 9,2 (bt, 1 H), 7, ,40 (dd, J = 8,38, J = 5, 75 Hz, 2 H) , 7,16 (t, J = 8 ,84 Hz, 2 H), 4, 57 (d, J = 6, 34Hz, 2 H), 4, 27 (dd, J = 00 o o \—1 II J = 3, .55 Hz, 1H) , 4,22 (dd, J = 12,82, . J = 3,22 Hz, : L H), 4 ,10 (d, • J = 13,73 Hz, 1 H), 3, 77 (t, J = 11,84 Hz, 1 H), 3,65 -3, ,60 (m, 2 H) , 3,41 (td, J = 12,54, J = 3,67 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H) . MS m/z 363 (M+H) +. ΡΕ1441734 148 EXEMPLO 6 N- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-metilpirrolidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida
OH
Passo 1: 2-[amino(hidroxi-imino)metil]pirrolidino-l- carboxilato de tert-butilo (C-14).
.OH
N
Adicionou-se uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (1,0 eq.) em MeOH a 0°C a uma solução de KOH (1,0 eq.) em MeOH. A mistura reaccional resultante foi filtrada e adicionada a uma solução de 2-cianopirrolidino-1-carboxilato de tert-butilo (1,0 eq.) em metanol e aqitada a 40°C durante 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o residuo foi tratado com água; o sólido foi filtrado e lavado com uma mistura de Et20:éter de petróleo 1:1 para proporcionar o composto em epigrafe C-14 como um sólido branco. 149 ΡΕ1441734 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,92 (s, 1 H) , 5,35 (s, 1H) , 5,15 (S, 1 H), 4,25 (bs, 0,5 H), 4,10 (s, 0,5 H) , 3,40-3,30 (m, 1 H), 2,10-1-70 (m, 4 H), 1,40 (s, 4,5 H), 1,35 (s, 4,5 H), um sinal é obscurecido pela água.
Passo 2: 5-(benzoiloxi)-2-[l-(tert-butoxicarbonil)pirro-lidin-2-il]-6-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (C-15) .
OH
Uma solução de C-14 (1,0 eq.) e dicarboxilato de dimetilacetileno (1,05 eq.) em CHCI3 foi levada a refluxo durante 3 h. A mistura reaccional foi concentrada e o produto em bruto foi utilizado directamente no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. O produto em bruto foi dissolvido em xileno e levado a refluxo durante 24 h. O solvente foi removido a vácuo e o produto em bruto foi dissolvido em piridina. Adicionou-se anidrido benzóico (1,5 eq.). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente até o material inicial ter sido consumido, conforme determinado por análise de espectrometria de massa (MS) . A mistura reaccional foi concentrada, o óleo resultante foi diluído com acetato de etilo e lavado com uma solução de HC1 1 N, uma solução de NaHC03 saturado, e salmoura. O óleo em bruto obtido após a evaporação do 150 ΡΕ1441734 solvente orgânico foi purificado por cromatografia "flash" para obter C-15 como um sólido ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 12,08 Hz, 2 H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, H), 4,80-4,60 (m, 1 H), 3,82 3,40-3,20 (m, 1 H), 2,50-2,10 1,50 (s, 9 H). MS m/z 444 (M+H)\ amarelo. (bs, 1 H), 8,18 (d, J = 7,6 1 H) , 7,50 (t, J = 7,6 Hz , 2 s, 3 H), 3,60-3,50 (m, 1 H), (m, 2 H), 2,00-1,70 (m, 2 H),
Passo 3: 5-(benzoiloxi)-6-hidroxi-2-pirrolidin-2- ilpirimidino-4-carboxilato de metilo (C-16).
Tratou-se 5-(benzoiloxi)-2-[1-(tert-butoxicar-bonil)pirrolidin-2-il]-6-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo C-15 com TFA: CH2CI2 (3:7) a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e o avanço da reacção foi monitorizado por análise de MS. Após 1 h, a reacção estava concluída e o solvente foi removido sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. O produto C-16 foi precipitado com Et20 e recolhido por filtração. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) , 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 2 H) , 4,99 (dd, J = 14,9, J = 7,3 Hz, 1 H) , 3,78 (s, 3 H) , 3,60-3,40 151 ΡΕ1441734 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 1 H), 2,40-2,30 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 2 H) . MS m/z 344 (M+H)+.
Passo 4: N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-pirrolidin-2-ilpirimidino-4-carboxamida (C-17).
Tratou-se uma solução de 5-(benzoiloxi)-6-hidro-xi-2-pirrolidin-2-ilpirimidino-4-carboxilato de metilo (C- 16) (1,0 eq.) em MeOH com 4-fluorobenzilamina (3,0 eq.)· A solução foi agitada à temperatura de refluxo até se ter consumido o material inicial conforme determinado pela análise de MS. A reacção foi concentrada e o produto (C- 17) foi precipitado com MeOH e recolhido por filtração. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,55 (bs, 1 H) , 7,35 (dd, J = 13,7, J =7,8 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J = 17,5, J = 8,8 Hz, 2 H), 4, 60-4, 40 (m, 2 H), 4,06 (dd, J = 14,0, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,15-3,10 (m, 1 H), 3,00-2,90 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 1 Η), 1, 90-1, 70 (m, 3 H). MS m/z 333 (M+H)\ 152 ΡΕ1441734
Passo 5: N- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-pirrolidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida (C-18). A uma solução agitada de Λ7-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-pirrolidin-2-ilpirimidino-4-carboxamida (C-17) (1,0 eq.) em MeOH, adicionou-se Et3N (1,0 eq.) seguido da adição de AcONa (1,6 eq.), AcOH glacial (1,6 eq.), HCOH a 37% (2,0 eq.) e NaBH(AcO)3 (1,4 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até os reagentes terem sido consumidos conforme determinado por análise de MS. A mistura reaccional foi temperada pela adição de NaHC03 aquoso, e o produto extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. Uma parte da mistura foi purificada por RP-HPLC (Cl8, água/acetonitrilo com 0,1% de ácido trifluoroacético como eluente) para dar o composto em epigrafe C-18 como o seu sal de trifluo-roacetato. :Η NMR δ (DMSO-de, 400 MHz) δ 13,20 (bs, 1 H), 12,50 (bs, 1 H), 10,0-9,70, (m, 1 H), 9,63 (bs, 1 H), 7,35 (dd, J = 13,8 Hz, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,18 (dd, J = 17,5 Hz, J = 8, 8 Hz, 2 H), 4,54 (m, 2 H), 4,40 (dd, J = 15,7 Hz, J = 7,7 Hz, 1 H) , 3, 82-3, 70 (m, 1 H) , 3, 40-3,20 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,20-1,80 (m, 3 H). MS m/z 347(M+H) +. ΡΕ1441734 153 EXEMPLO 7 2-(1,4-dimetllpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida
OH
Passo 1: Preparação do Composto C-20
OH
OH
0 Composto C-19 (que foi preparado a partir de ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-4-(tert-butoxicarbonil) piperazino-2-carboxilico (Bigge et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193) utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no Esquema A) foi desprotegido com TFA/dicloro-metano 1:1. Após decorrida lhe meia, a solução foi evaporada para se obter o produto em bruto C-20. 154 ΡΕ1441734
Passo 2: Preparação do Composto C-21
OH
OBz COgMe C41
Ao produto em bruto C-20 dissolvido em MeOH, adicionou-se NaCNBH3 (1,4 eq.), AcONa (1,6 eq.) e HCHO a 37% (2 eq.). Após 1 hora, a mistura foi evaporada para obter o produto em bruto C-21.
Passo 3: Preparação do Composto C-22
€-13 0 produto em bruto C-21 foi dissolvido em MeOH e hidrogenado à pressão atmosférica em Pd/C a 10% de um dia para o outro. Após a filtração e a evaporação do filtrado, obteve-se o produto em bruto C-22.
Passo 4: Preparação do Composto C-23
155 ΡΕ1441734 0 produto em bruto C-22 foi dissolvido em MeOH e adicionou-se NaCNBH3 (1,4 eq.), AcONa (1,6 eq.) e HCHO a 37% (2 eq.)· Após decorridas 2 horas e meia, a mistura foi evaporada para se obter o produto em bruto C-23.
Passo 5: 2-(1,4-dimetilpiperazin-2-il)-N- (4-fluorobenzil)- 5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida C-24
0 produto em bruto C-23 foi dissolvido em NMP (6 ml/mmol) e adicionou-se 4-fluorobenzilamina (3 eq.). A mistura foi agitada a 90°C de um dia para o outro. Parte do material em bruto foi purificada por HPLC preparativa (Cl8, gradiente de CH3CN/H2O+0,01% TFA) para obter o produto em epígrafe (C-24) como o seu sal de trifluoroacetato. NMR (DMSO d6+TFA, 300 K, 400 MHz) δ 12,5 (bs, 1 H), 9,30 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 2 H) , 7,17 (t, J = 8,8Hz, 2H), 4,58-4,4 (m, 2 H), 3,66 (bs, 1 H) , 3,55-3,35 (m, 3 H), 3,20 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,03, (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,79 (s, 3 H) , 2, 85-2, 70 (m, 1 H), 2,33 (bs, 3 H) . MS m/z 376 (M+H) + .
EXEMPLO 4A 2-[4-(dimetilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida ΡΕ1441734 156
OH
Passo 1: 4-(aminocarbonil)tetra-hidro-2H-piran-4-il- carbamato de tert-butilo (C-25)
A uma solução agitada do ácido 4-[(tert-butoxi-carbonil)amino]tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico disponível no mercado, em dioxano, adicionou-se piridina (0,6 eq.), dicarbonato de di-butilo (1,3 eq.) e bicarbonato de amónio (1,26 eq), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O dioxano foi concentrado e o resíduo dissolvido em acetato de etilo e lavado com HC1 1 N, uma solução de NaHCCh aquoso saturado e salmoura, seco sobre Na2SC>4, filtrado e evaporado a vácuo para obter o composto sólido (C-25). XH NMR (CDC13, 300 MHz, 300 K) δ 6,82 (bs, 1H) , 5,37 (bs, 1H), 4,80 (bs, 1H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,84 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,98- 1,94 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). MS: m/z 245 (M+H)+. 157 ΡΕ1441734 de
Passo 2: 4-cianotetra-hidro-2H-piran-4-il-carbamato tert-butilo (C-26)
Arrefeceu-se uma solução de 4-(aminocarbonil)-tetra-hidro-2H-piran-4-il-carbamato de tert-butilo (C—25) e trietilamina (2,1 eq.) em diclorometano até aos 0°C e adicionou-se anidrido trifluoroacético (1,1 eq.), qota a gota, sob azoto. Prosseguiu-se com a agitação durante 1 hora de maneira a permitir que a mistura atingisse a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos a vácuo e 0 residuo foi absorvido em acetato de etilo, lavado com HC1 1 N, salmoura, e seco sobre Na2S04. A evaporação proporcionou um produto em bruto que foi purificado por croma-tografia "flash" sobre gel de silica (eluente: éter de petróleo:acetato de etilo = 7:3) para dar o composto em epígrafe (C-26), um óleo incolor, como uma mistura 8:2 de dois rotameros por :Η NMR. XH NMR (CDC13, 300 MHz, 300 K) δ 4,71 (bs, 1H), 3,96 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,79-3,76 (m,2H), 2,37-2,34 (m,2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,50 (s,7H), 1,47 (s, 2H) . MS: m/z 227 (M+H)+.
Passo 3: 4-[amino(hidroxi-imino)metil]tetra-hidro-2H- piran4-il-carbamato de tert-butilo (C-27) 158 ΡΕ1441734
Obteve-se uma solução de hidroxilamina livre em etanol dissolvendo-se, separadamente, hidrocloreto de hidroxilamina (1,1 eq) e hidróxido de potássio (1,1 eq) em etanol. As duas soluções foram misturadas entre si, o cloreto de potássio foi filtrado e a solução etanólica resultante foi utilizada para tratar uma solução de 4-cianotetra-hidro-2H-piran-4-il-carbamato de tert-butilo (C-26) em etanol a 45°C durante 5 horas. A mistura foi concentrada para obter o composto em epígrafe (C-27), um sólido em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. MS: m/z 260(M+H)+.
Passo 4: 2—{[(amino{4-[(tert-butoxicarbonil)amino]tetra-hidro-2H-piran-4-il}metilideno)amino]oxi}-but-2-enodioato de dimetilo (C-28)
Uma solução de -4-[amino(hidroxi-imino)metil]- tetra-hidro-2H-piran-4-il-carbamato de tert-butilo (C-27) e 159 ΡΕ1441734 dicarboxilato de dimetilacetileno (1,2 eq.) em clorofórmio foi levada a refluxo durante 1 hora sob azoto e a solução foi depois concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo:acetato de etilo = 7:3) para se obter o produto desejado (C-28) como uma mistura de isómeros à proporção de 7:3. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz, 300 K) δ 5,91 (bs, 1H), 5,83 (s, 0,7H), 5,75 (s, 0,3H), 5,67 (bs, 1H), 4,67 (s, 0,7H), 4,63 (s, 0,3H), 3,93 (s, 2,1H) , 3,86 (s, 0,9H), 3, 84-3, 63 (m, 41H), 3,76 (s, 0,9H) , 3,73 (s, 2,lH), 2,32-2,17 (m, 2H) , 2,14-1,98 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). MS: m/z 402 (M+H)+.
Passo 5: 2-{4-[(tert-butoxicarboni)amino]-tetra-hidro-2H- piran-4-il}-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato de me-tilo (C-29)
OH
Uma solução de 2-1[(amino(4-[(tert-butoxicarboni 1 ) amino]tetra-hidro-2H-piran-4-ilJmetilideno)amino]-oxi}but-2-enodioato de dimetilo (C-28) em o-xileno foi levada a refluxo durante 6 horas. Em seguida, a reacção foi arrefecida e concentrada. Adicionou-se éter etílico até à precipitação de um sólido que foi filtrado, lavado com 160 ΡΕ1441734 outro éter etílico e seco para proporcionar o composto em epígrafe (C—29) como um sólido castanho. MS: m/z 370 (M+H)+. O líquido-mãe da reacção foi concentrado e utilizado no passo seguinte.
Passo 6: 5-(benzoiloxi)-2-{4-[(tert-butoxicarbonil)ami- no]tetra-hidro-2H-piran-4-il}-6-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (C-30)
OH
O líquido-mãe concentrado e contendo 2 — {4— [ (tert-butoxicarbonil) amino]-tetra-hidro-2H-piran-4-il}-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (C—29), dissolvido em piridina seca, foi tratado com anidrido benzóico (2 eq.) de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada, absorvida em acetato de etilo e lavada com HC1 IN e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O óleo em bruto resultante foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluente: acetato de etilo:éter de petróleo = 7:3) para se obter 5-(benzoiloxi)—2 —{4 — [ (tert-butoxicarbonil) amino] tetra-hidro-2H-piran-4-il}-6-hidroxi- 161 ΡΕ1441734 pirimidino-4-carboxilato de metilo (C-30). 1H), 8,09 (d, (t, J = 8,01 2,22-2,15 (m, XH NMR (DMSO-de, 300 MHz, 300 K) δ 13,20 (bs, J = 7,3 Hz, 2H), 7,79 (t, J =7,5Hz, 1H), 7,63
Hz, 2H), 3, 76 (s, 3H), 3, 75-3, 60 (m 2H) , O o C\1 -1, 87 (m, 2H), 1,34 (bs, 9H). MS: m/z 474 (M+H)\
Passo 7: 4 —[4 —({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]amino}-carbonil)-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il]tetra-hidro-2H-piran-4-il-carbamato de tert-butilo (C—31)
OH
Tratou-se 5-(benzoiloxi)—2—{4—[(tert-butoxicarbo-nil)amino]tetra-hidro-2H-piran-4-il}-6-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (C-30), em MeOH seco, com 4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzilamina (2,5 eq.) à temperatura de refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etilo, lavado com HC1 IN, salmoura, e seco sobre Na2S04. O filtrado foi concentrado a vácuo e triturado com éter etílico para obter o composto em bruto mencionado em epígrafe (C-31). MS: m/z 541 (M+H)+. 162 ΡΕ1441734
Passo 8: Trifluoroacetato de 2-(4-Aminotetra-hidro-2H- piran-4-il)-N-[4—fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (C-32)
Tratou-se uma solução de 4-[4-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]aminojcarbonil)-5,6-di-hidroxipi-rimidin-2-il]tetra-hidro-2H-piran-4-il-carbamato de tert-butilo (C-31) em diclorometano com um excesso de ácido trifluoroacético durante 3 horas à temperatura ambiente. 0 ácido em excesso foi removido a vácuo para obter o composto em bruto mencionado em epígrafe (C-32) como um sólido amarelo claro, após trituração com éter metílico. MS: m/z 441 (M+H)\
Passo 9: 2-[4-(dimetilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N- [4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]-5,6-di-hidroxipirimi-dino-4-carboxamida (C-33)
Tratou-se uma solução de trifluoroacetato de 2-(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil ) benzil] -5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (C-32) em MeOH com trietilamina (1 eq.), acetato de sódio (1,6 eq.), formaldeído a 37% p/p numa solução aquosa (3 eq.), e cianoboro-hidreto de sódio (1,43 eq.). A mistura foi submetida a agitação à temperatura ambiente durante lh. 163 ΡΕ1441734
Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 eq.) e cianoboro-hidreto de sódio (0,5 eq), e foi deixada em agitação de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e obteve-se o composto em epígrafe (C-33) como sal de trifluoroacetato por purificação com HPLC preparativa (Cie, em elução com água e acetonitrilo contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético em gradiente). ΧΗ NMR (DMSO-d6 + TFA, 300 MHz, 300 K) δ 10,90 (bs, 1H), 9,42 (bt, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 5,6Hz, 2H), 4,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,21-3,06 (m, 4H) , 2,72 (s, 6H) , 1,90-1,82 (m, 2H) . MS: m/z 469 (M+H)\
EXEMPLO 6A N- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]hept-l-il)pirimidino-4-carboxamida.
OH
Passo 1: ácido 7-[(benziloxi)carbonil]-7-azabiciclo-[2.2.1]heptano-l-carboxílico (C-35)
Obz 164 ΡΕ1441734
Agitou-se 7-azabiciclo[2.2.1]heptano-1,7-dicar- boxilato de 7-benzil-l-tert-butilo (C-34) (sintetizado de acordo com o procedimento descrito em J.O.C, 1996, 61, 6313-6325) em TFA/DCM/H20 (95/5/5, 0,3 M) durante 10 minutos . A evaporação do solvente proporcionou o composto em epígrafe (C-35). ^-NMR (DMSOde, 300K, 300 MHz) δ : 12,5 (bs, 1H) , 7,45-7,30 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,27 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1, 76-1, 65 (m, 4H), 1,55-1, 43 (m, 2H). MS (EI +) m/z 276 (M+H) +.
Passo 2: 1-(aminocarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7- carboxilato de benzilo (C—36)
com
Chz
Uma solução agitada de ácido 7-[(benziloxi)-carbonil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-l-carboxílico (C-35) em dioxano foi tratada com piridina (0,8 eq.) e Boc20 (1,5 eq.), tendo-se depois adicionado bicarbonato de amónio (1,46 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O dioxano foi concentrado e o resíduo foi absorvido em acetato de etilo, lavado com HC1 IN e salmoura, e seco sobre Na2S04 para proporcionar, após filtração e concentração, o composto em epígrafe (C-36). ^-NMR (DMSOde, 300K, 300 MHz) δ 7, 42-7, 28 (m, 5H) , 7,18 165 ΡΕ1441734 (bs,1H), 7,00 (bs,lH), 5,05 (s, 2H), 4,28 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,00-1, 90 (m, 2H), 1, 77-1, 60 (m, 4H), 1,52-1,40 (m, 2H). MS (EI+) m/z 275 (M+H)+.
Passo 3: l-ciano-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de benzilo (C-37)
N
Tratou-se 1-(aminocarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]-heptano-7-carboxilato de benzilo (C-36) em diclorometano a 0°C com Et3N (2,1 eq.) e adicionou-se anidrido trifluoro-acético (1,1 eq.) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada a 0o C durante 30 minutos. Em seguida, foi diluída com diclorometano, lavada com uma solução de NaHCC>3 saturado, H20, salmoura, e seca sobre Na2S04. A filtração e a evaporação permitiram obter o composto em epígrafe (C-37) . 1H-NMR (DMSOdg, 300K, 300 MHz) δ 7, 42-7,30 (m, 5H) , 5,14 (s, 2H), 4,32 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,2-1,98 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,62-1,45 (m, 2H). MS (EI+) m/z 257 (M+H)+.
Passo 4: -2-{[(amino{7-[(benziloxi)carbonil]-7-azabici clo [2.2.1]hept-l-ilJmetilideno)amino]oxi}but-2-enodioato de dimetilo (C-38).
"CQQMe 166 ΡΕ1441734
Adicionou-se trietilamina (1,5 eq.) e hidro-cloreto de hidroxilamina (1,3 eq.) a uma solução de 1-ciano-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de benzilo (C—37) em metanol absoluto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em clorofórmio e tratado com dicarboxilato de dimetilacetileno (2 eq.) durante 14 horas a 60°C. A mistura reaccional foi então concentrada e o óleo em bruto resultante foi purificado por cromatografia "flash" (éter de petróleo/EtOAc 1:1) para proporcionar o composto em epígrafe (C-38) como uma mistura de isómeros. ^-NMR (DMSOde, 300K, 300 MHz δ : 7,41-7,25 (m, 5H) , 6,57 (bs, 1,3 H), 6,17 (bs, 0,7 H), 5,66 (s, 0,65 H), 5,61 (s, 0,35 H), 5,04 (s, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,79 (s, 1,95 H), 3,75 (S, 1,05 H), 3,63 (s, 1,05 H), 3,60 (s, 1,95 H), 2,15- 1,92 (m, 2H), 1,80-1,45 (m, 6H). MS (EI+) m/z 432 (M+H)+.
Passo 5: 1- [5-(benzoiloxi)-4-hidroxi-6-(metoxicarbonil)pi- rimidin-2-il]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de benzilo (C—39)
OH
Dissolveu-se -2-{[(amino(7-[(benziloxi)carbonil] - 167 ΡΕ1441734 7-azabiciclo[2.2.1]hept-l-il}metilideno)amino]oxi}but-2-enodioato de dimetilo (C-38) em orto-xileno e levado a refluxo durante 14 horas. 0 solvente foi evaporado após arrefecimento à temperatura ambiente e o óleo em bruto resultante foi dissolvido em piridina, e tratado com anidrido benzóico (2 eq.). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo foi absorvido em acetato de etilo e lavada com HC1 IN e uma solução de NaHCCb saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e após concentração e purificação por cromato-grafia "flash" foi obtido o composto em epigrafe. ^-NMR (DMSOd6, 300K, 300MHz) δ 13,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40-7, 22 (m, 5H), 5,00 (s, 2H) , 4,40 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,32-1,117 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 4H), 1,66-1,51 (m, 2H). MS (EI+) m/z 504 (M+H)+.
Passo 6: N- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]hept-l-il)pirimidino-4-carboxamida (C-40) O 1-[5-(benzoiloxi)-4-hidroxi-6-(metoxicarbonil)-pirimidin-2-il]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de benzilo (C-39) em metanol foi hidrogenado sob atmosfera de H2 na presença de Pd/C a 10% (10% p/p) à temperatura
ambiente durante 2 horas. Após filtração e evaporação, o produto em bruto foi dissolvido em MeOH e adicionou-se p-fluorobenzilamina (3,5 eq.). Após ter sido levado a refluxo de um dia para o outro, o residuo foi lavado com Et20/EP. O 168 ΡΕ1441734 sólido foi dissolvido em MeOH e adicionou-se NaCNBH3 (1,4 eq.), AcONa (1,6 eq.), e HCHO a 37 %(1 eq.). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 produto foi purificado por HPLC preparativa (C18, gradiente CH3CN/H20 + 0,01 % TFA) para obter o composto em epígrafe (C-40) como sal de trifluoroacetato. 1H-NMR (DMSOd6, 300K, 400MHz) δ 12,9 (bs, 1H), 12,2 (s, 1H), 10,95 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 7, 47-7, 40 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,17 (bs,lH), 2,67 (s, 3H), 2,45-2,1 (m, 6H), 1,95-1,80 (m, 2H). MS (EI+) m/z 373 (M+H)+.
EXEMPLO 7B N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1,2,4-trimetilpipera-zin-2-il)pirimidino-4-carboxamida.
OH
Passo 1: 2-ciano-2-metilpiperazino-l,4-dicarboxilato de 1-benzilo 4-tert-butilo (C-41).
169 ΡΕ1441734 A uma solução arrefecida (-75°C) de LDA 2M em heptano/THF (1,5 eq) em THF, adicionou-se uma solução de ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-4-(tert-butoxicarbonil) pipe-razino-2-carboxílico (Bigge et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193) em THF, gota a gota, a -75°C. Após ter sido agitada durante 1 hora a -75°C, adicionou-se Mel (1,5 eq) . Após 2 horas a -75°C, a mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, evaporada, diluida com AcOEt, lavada com NaHC03, água, salmoura, e seca sobre Na2S04. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de silica (éter de petróleo/AcOEt, 85:15) para obter o composto em epígrafe (C—41). ΧΗ NMR (DMSOde, 340K, 300MHz) δ 7, 45-7,30 (m, 5H) , 5,19 (sistema AA', J = 13 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,66 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,62-3,35 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). MS (EI +) m/z 360 (M+H)+.
Passo 2: 2—[(Z)-amino([[(1E)-3-metoxi-l-(metoxicarbonil)- 3-oxoprop-l-enil]oxi}imino)metil]-2-metilpiperazino-l, 4-dicarboxilato de 1-benzilo 4-tert-butilo (C-42).
Boc
Uma solução de 2-ciano-2-metilpiperazino-l,4- 170 ΡΕ1441734 dicarboxilato de 1-benzilo 4-tert-butilo (C-41) em EtOH foi adicionada a uma solução de Et3N (3,2 eq) e NH2OH HC1 (3 eq) em EtOH. A mistura foi agitada durante 2 horas a 40°C. Após evaporação do solvente, o resíduo foi diluído com AcOEt, lavado com água, seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado. O resíduo foi ainda dissolvido em clorofórmio e adicionou-se dicarboxilato de dimetilacetileno (1,5 eq) à solução agitada. A reacção foi levada a refluxo de um dia para o outro. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 65:35) proporcionando o composto (C—42). XH NMR (DMSOd6, 340K, 300MHz). Foram observados dois con juntos de sinais devido à presença dos isómeros geométricos: δ 7, 48-7, 25 (m, 5H), 6,31, 6,01 (bs, 2H), 5,63, 5,55 (s, 1H), 5,12-5,02 (m, 2H), 3,85-3,60 (m, 9H, em 3, 79, 3, 76 (s), em 3,66, 3,61 (s)), 3, 60-3, 45 (m, 2H), 3, 45-3,31 (m, 1H) , 1,51, 1,45 (S, 3H) , 1,41 (s, 9H). MS (EI+) m/z 535 (M+H)+.
Passo 3: 2-[5-(benzoiloxi)-4-hidroxi-6-(metoxicarbonil) pirimidin-2-il]-2-metilpiperazino-l,4-dicarboxilato de 1-benzilo 4-tert-butilo (C-43)
171 ΡΕ1441734
Dissolveu-se 2 - [(Z)-amino({[(1E)-3-metoxi-l-(me-toxicarbonil)-3-oxoprop-l-enil]oxi}imino)metil]-2-metilpi-perazino-1,4-dicarboxilato de 1-benzilo 4-tert-butilo (C-42) em xileno e agitou-se a 155°C durante 8h. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em piridina e adicionou-se anidrido benzóico (1,5 eq). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida a piridina foi evaporada. 0 resíduo foi diluído com AcOEt, a fase orgânica foi lavada com HC1 IN, seca (Na2S04) e evaporada. 0 produto (C-43) foi purificado por cromatografia "flash" (eluente: éter de petróleo/AcOEt 70/30). ^-NMR (DMSOd6, 340K, 400MHz) δ 12,96 (bs,lH), 8,11-8,04 (m, 2H) , 7, 79-7, 73 (m, 1H), 7, 66-7, 58 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,80-3,52 (m, 7H, em 3,75 (s) ), 3,47-3,40 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (EI +) m/z 607 (M+H)+.
Passo 4: 5-(benzoiloxi)-2-[4-(tert-butoxicarbonil)-2- metipiperazin-2-il]-6-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (C—44).
OH
O 2-[5-(benzoiloxi)-4-hidroxi-6-(metoxicarbonil) pirimidin-2-il]-2-metilpiperazino-l, 4-dicarboxilato de 1- 172 ΡΕ1441734 benzilo 4-tert-butilo (C-43) foi dissolvido em AcOEt e hidrogenado a 1 atm sobre 10% (w/w) de Pd/C de um dia para o outro. Após a filtração do catalisador, o solvente foi evaporado para se obter o composto em epígrafe em bruto (C-44) . 1H-NMR (DMSOde + TFA, 340K,400MHz) δ : 8,11-8,04 (m, 2H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7, 66-7,58 (m, 2H) , 4,22 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3, 75-3, 67 (m, 2H), 3, 63-3, 44 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 1H) 1,68 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). MS (EI+) m/z 473 (M+H)+.
Passo 5: 2-[4-(tert-butoxicarbonil)-1,2-dimetilpiperazin- 2-il]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (C-45)
OH
O material em bruto de 5-(benzoiloxi)-2-[4-(tert-butoxicarbonil) -2-metilpiperazin-2-il]-6-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (C-44) obtido no passo 1 foi dissolvido em MeOH, e adicionou-se NaCNBH3 (2,8 eq), AcONa (3,2 eq) e HCHO (37 % em H20, 4 eq). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 min., o solvente foi evaporado e o sólido em bruto obtido (C-45) foi lavado com Et20. MS (EI+) m/z 383 (M+H)+. 173 ΡΕ1441734
Passo 6: 3-(4-([(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di- hidroxipirimidin-2-il)-3,4-dimetilpiperazino-l-carboxilato de tert-butilo (C—46)
OH
O material em bruto obtido, 2-[4-(tert-butoxi carbonil)-1,2-dimetilpiperazin-2-il]-5,6-di-hidroxipirimi-dino-4-carboxilato de metilo (C-45), foi dissolvido em MeOH e adicionou-se p-fluorobenzilamina (5,0 eq) . A mistura foi levada a refluxo até ao consumo total do material inicial; em seguida, o solvente foi evaporado e o sólido em bruto (C—46) obtido foi lavado com Et20. MS (EI+) m/z 476 (M+H)+.
Passo 7: 2-(1,2-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)- 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (C—47)
OH
O material em bruto 3-(4-1[(4-fluorobenzil)ami- 174 ΡΕ1441734 no]carbonil}-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il)-3,4-dimetilpi-perazino-l-carboxilato de tert-butilo (C—46) foi agitado em DCM/TFA (1:1) durante 1 hora. A evaporação do solvente proporcionou o composto em epígrafe (C—47) em bruto. MS (EI +) m/z 376 (M+H) +.
Passo 8: Hidrocloreto de N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidro-xi-2-(1, 2, 4-trimetilpiperazin-2-il)pirimidino-4-carboxamida (C—4 8) (6). 0 material em bruto obtido no passo 7, 2-(1,2- dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-pirimidino-4-carboxamida (C-47), foi dissolvido em MeOH e adicionou-se Et3N (2,2 eq) . Em seguida, adicionou-se NaCNBH3 (2,8 eq), AcONa (3,2 eq) e HCHO (37 % em H20, 4 eq). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo purificado por HPLC preparativa (C18, gradiente de CH3CN/H20 + 0,01% TFA) para proporcionar o composto em epígrafe (C—4 8) como um sal de trifluoro-acetato. 1H-NMR (CD3CN + TFA, 280K, 600MHz) δ: 7, 50-7, 38 (m, 2H) , 7,13-7,07 (m, 2H), 4,66-4,51 (m, 2H), 4,00-3,72 (m, 4,3H), 3,60-3,56 (t, J =12,7 Hz, 0,7 H), 3,49-3,44 (t, J =15,5 Hz, 1 H), 3,04 (s, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,69 (s b, 2H), 2,05 (s, 1H) 1,95 (2H obscurecido pelo solvente). MS (EI +) m/z 390 (M+H)+. ΡΕ1441734 175 EXEMPLO 8 N-(4-Fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-(l-metilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida (D-2)
OH
0 5-(benzoiloxi)-6-hidroxi-2-piperidin-2-ilpi-rimidino-4-carboxilato de metilo (D-l) (preparado a partir de ácido 1-[(benziloxi)carbonil)]piperidino-2-carboxílico através de procedimentos semelhantes aos descritos no Esquema A) foi dissolvido na quantidade minima de clorofórmio. À solução agitada adicionou-se tetra-hidrofurano, trietilamina (5 eq.) e iodeto de metilo (3 eq.), e a reac-ção foi agitada a 40°C. Após decorridos 30 min., adicionou-se trietilamina (3 eq.) e iodeto de metilo (2 eq.) e a mistura foi agitada durante 30 min. a 40°C. Após a evaporação dos voláteis, o resíduo foi absorvido em N-metilpir-rolidinona e tratado com 3 eq. de 4-fluorobenzilamina a 95°C durante 15 min. O produto em epígrafe (D-2) foi isolado como o seu sal de trifluroacetato por RP-HPLC (C18, água/acetonitrilo com 0,1% de ácido trifluoroacético como eluente). 176 ΡΕ1441734 XH NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ 13,1 (bs,l H) , 12,2 (s, 1 H), 9,45 (bs, 1 H), 9,34 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,6 Hz, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (t, J =8,8 Hz, 2 H), 4,57 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,05 (bs,l H), 3,61 (bd, J = 12,4 Hz, 1H) , 3,52-3,50 (m, 1 H), 2,78 (bs, 3 H), 2,16 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,92-1,80 (m, 2 H), 1,65-1,46 (m, 3 H). MS m/z 361 (M+H)+. EXEMPLO 9 N- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(morfolin-4-ilmetil) -pirimidino-4-carboxamida
F
Passo 1: 2-(Dietoximetil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di- hidroxipirimidino-4-carboxamida (E-2).
OH
177 ΡΕ1441734 A uma solução de 2-(dietoximetil)-5,6-di-hidroxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo E-l (preparada a partir de dietoxiacetonitrilo através de procedimentos semelhantes aos descritos no Esquema A) (1,0 eq.), em MeOH seco, adicionou-se 4-F-benzilamina (3 eq.), em agitação e à temperatura de refluxo de um dia para o outro. O solvente foi removido a vácuo e o residuo sólido foi lavado com Et20 e seco. Este material dissolvido em CHC13 foi lavado com HC1 2n, salmoura, e seco sobre Na2S04. A evaporação dos solventes permitiu obter o composto E-2 como um pó castanho. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (bs, 1 H), 12,51 (bs, 1 H), 9,22 (t, J = 6, . 2 Hz, 1H), 7,36 (dd, C-| II co Cn 5,7 Hz, 2H) , 7,14 (t, J = 8 ,9 Hz, 2 H), 5,12 (s, 1H), 4,45 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,71- 3, 41 (m, 4 Η), 1 ,15 (t, J = 7, 0 Hz, 6 H) . MS m/z 366 (M+H)+.
Passo 2: N- (4-Fluorobenzil)-2-formil-5,6-di-hidroxi pirimidino-4-carboxamida (E-3).
178 ΡΕ1441734
Agitou-se uma solução de E-2 em 100% de ácido fórmico a 50°C durante 1 hora e meia. Os voláteis foram removidos a vácuo e o residuo sólido foi triturado com Et20 obtendo-se, após secagem, o composto E-3 como um sólido branco. NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,19 (bs, 2 H), 9,62 (t, J = 6,3
Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,5, 5,7 HZ, 2 H) , 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,49 (d, J =6,4 Hz, 2 H). MS m/z 292 (M+H)\
Passo 3: N- (4-Fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(morfolin-4-ilmetil)pirimidino-4-carboxamida (E-4). A uma solução de E-3, em dicloroetano seco, adicionou-se morfolina (1 eq.), em agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se depois NaB(OAc)3H (1,4 eq.) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. Os voláteis foram removidos a vácuo e o residuo sólido foi purificado por RP-HPLC numa coluna C18, eluentes água/acetonitrilo + 0,1 % TFA, para proporcionar E-4 como um sal de trifluoroacetato. lH NMR (300 MHz, DMSO-de, 330 K) δ 9,05 (bt, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H) , 7, 15 (t, J = 8,8Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,85 (bs, 2 H), 3, 74 (t, J = 4,6Hz, 4 H), 2, 98 (bs, 4H) . MS m/z 363 (M+H)+. ΡΕ1441734 179 EXEMPLO 10 N-(4-Fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida
OH
O
Passo 1: Ácido 4,5-Di-hidroxi-6-(metoxicarbonil)pirimi-dino-2-carboxílico (F-2).
A 2-Etoxicarbonil-4,5-di-hidroxi-6-(metoxicarbo-nil)pirimidina (F—1) [obtida a partir de etilamino(hidroxi-imino) etanoato (Branco et al., Tetrahedron 1992, 40_: 6335) por procedimentos semelhantes aos descritos no Esquema A] foi suspensa em dioxano/THF 2:1 e adicionou-se NaOH IN. Após 20 min., a mistura foi acidificada com HC1 IN, concentrada e filtrada para se obter F-2. NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) δ 13,10 (bs, 1 H), 11,11 (bs, 1 H), 3,82 (s, 3 H) . MS m/z 213 (M-H)-. 180 ΡΕ1441734
Passo 2: 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (F-3).
OH
Agitou-se uma solução de F-2 em HC1 IN durante 6 horas a 90°C. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido lavado com HC1 IN. A evaporação do filtrado proporcionou o F-3 como um sólido. NMR (DMSO d6, 300 K, 400 MHz) δ 7,75 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H) .
Passo 3: N- (4-Fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (F—4).
Dissolveu-se o F-3 em DMF e adicionou-se 4-fluorobenzilamina (3 eq.). Após 2 horas a 90°C, a mistura foi evaporada. O produto em epígrafe F-4 foi purificado por HPLC preparativa (Cl8, 5 pm, gradiente de CH3CN/H20 + 0,01% TFA) . XH NMR (DMSOde, 300 K, 400 MHz) δ 12,72 (bs, 1H) , 12,54 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 2 H). MS m/z 262 (M-H)”. 181 ΡΕ1441734 EXEMPLO 11 2 — {4 —[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]tien-3-il}-N-(2,3-dimetoxibenzill)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida
Passo 1: 2 —{4 — [ ({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)- amino]-tien-3-il}-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo (G-2).
Uma solução de trifluoroacetato 2-(4-aminotien-3 182 ΡΕ1441734 il)5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (1 eq.) G-l (obtida a partir da desprotecção do composto protegido Boc correspondente) e isocianato de 2-clorobenzenossul-fonilo (1,02 eq.) em pirimidina foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A piridina foi removida por concentração sob pressão reduzida. Adicionou-se HC1 IN ao resíduo e o sólido resultante foi recolhido por filtração. O sólido foi triturado com h20 e depois Et20 para dar o composto em epígrafe. XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,17 (bs, 1H), 11,70 (bs, 1H) , 10,91 (bs, 1H), 10,80 (bs, 1H), 8,35 (d, J = 3,35 Hz, 1H), 8,11 (d, J =7,33 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,58 (d, J = 3,35 Hz, 1H), 3,88 (s, 3 H). MS m/z 485 (M+H)+.
Passo 2: 2-{4 - [ ({ [ (2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)- amino]tien-3-il}-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-pirimidino-4-carboxamida (G-3).
Uma solução de G-2 (1 eq.) e 2,3-dimetoxiben- zilamina (1 eq.) em DMF foi agitada a 50°C durante 12 h. O DMF foi removido por concentração sob pressão reduzida. Adicionou-se HC1 IN ao resíduo. Após a filtração, obteve-se um sólido que foi triturado com água e depois com Et20. O produto em epígrafe G-3 foi obtido através de purificação por HPLC (Nucleosil, gradiente: MeCN/H20 30%-90% em 10 min) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,03 (bs, 1H) , 12,65 (bs, 1H), 11,60 (bs, 1H), 9,47 (bs, 1H), 9,20 (bs, 1H), 8,11 (d, J = 183 ΡΕ1441734 7,88 Hz, 1 Η), 8,05 (m, 1H), 7,68 (m, 2H) , 7,59 (m, 2 H) , 7,07 (app, t, J = 7,94 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 4,57 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 3, 80 (s, 6 H) . MS m/z 620 (M+H)+. EXEMPLO 12 IV4- (4-fluorobenzil) -5, 6-di-hidroxi-lV2- (piridin-2-ilmetil) -pirimidino-2,4-dicarboxamida
OH
Dissolveu-se 2-Etoxicarbonil-4,5-di-hidroxi-6-(metoxicarbonil)pirimidina (F-l) em DMF e adicionou-se 4-fluorobenzilamina (2,1 eq.). Após agitação durante 5 h a 90°C, procedeu-se a uma nova adição de 4-fluorobenzilamina (0,61 eq.) e a mistura foi agitada à mesma temperatura de um dia para o outro. A esta mistura, contendo 17- (4-fluorobenzil)-2-etoxicarbonil-5,6-di-hidroxi-pirimidino-4-carboxamida (H-2), adicionou-se 2-picolilamina (3 eq.) e a reacção foi agitada a 90°C durante 3 h. O produto foi purificado por RP-HPLC preparativa (gradiente de CH3CN/H20 + 0,01% TFA), para proporcionar o composto em epígrafe (H-3) como o seu sal de trifluoroacetato 4H NMR (DMSO-d6, 300K, 400 MHz) δ 12,90 (bs, 1 H) , 12,74 (bs, 1 H), 9,81 (t, J = 6,7 Hz, 1 H) , 9,74 (t, J = 6,7 184 ΡΕ1441734 Ηζ,ΐΗ), 8,54 (d, J =4,8 Ηζ,Ι Η), 7,82 (t, J = 6,9Hz,l H), 7, 40-7, 30 (m, 4 H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2 H) , 4,61 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,56 (d, J = 6,4 Hz, 2 H). MS m/z 398 (M+H)+. EXEMPLO 13 2-(l-benzoil-2,3-di-hidro-lH-indol-2-il)-N-(4-fluoro-benzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida
Passo 1: Preparação do Composto 1-2
O composto 1-1 (preparado a partir de ácido indolino-2-carboxílico por protecção do azoto e seguindo procedimentos semelhantes aos apresentados no Esquema A) foi dissolvido em MeOH/EtOAc (1:4) e hidrogenado à pressão 185 ΡΕ1441734 atmosférica sobre 10% de Pd/C de um dia para o outro. O produto em bruto 1-2 foi obtido após filtração e evaporação .
Passo 2: Preparação do Composto 1-3
OH
O produto em bruto 1-2 foi dissolvido em THF, seguido de piridina (8 eq.), e PhCOCl (4 eq.). O produto em bruto 1-3 foi obtido após ter sido agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro e após a evaporação do solvente.
Passo 3: 2-(l-benzoil-2,3-di-hidro-lH-indol-2-il)-N-(4- fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (1-4). O produto em bruto 1-3 foi dissolvido em DMF e adicionou-se 4-fluorobenzilamina (4 eq.). A mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. O produto em epígrafe 1-4 foi purificado por RP-HPLC preparativa (C18, gradiente de CH3CN/H20 + 0,01 % de TFA) .
NMR (DMSO d6, 340 K, 300 MHz) δ 12,63 (bs, 1 H), 11,92 (bs, 1 H), 8,26 (bs, 1 H), 7,45-6,96 (m, 13 M, 5,38 (dd, J 186 ΡΕ1441734 = 4,5 Hz, J = 10,0 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 2H) , 3,60 (dd, J = 10,2 Hz, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J =16,4 Hz, J = 4,4 Hz, 1 H). MS m/z 485 (M+H)+. EXEMPLO 14 N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-2-ilcarbo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]pirimidino-4-carboxamida
OH
Passo 1: Preparação do Composto 1-6
A pirimidina protegida por benzoílo 1-5 [preparada a partir de ácido tetra-hidroquinolino-2-carboxilico 187 ΡΕ1441734 (Robl et al, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 1593) por protecção do azoto e seguindo procedimentos semelhantes aos apresentados no Esquema A] foi dissolvida em EtOAc e hidrogenada à pressão atmosférica sobre 10% de Pd/C à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O composto I-6 foi obtido após filtração e evaporação do solvente orgânico.
Passo 2: Preparação do Composto 1-7
O resíduo foi dissolvido em diclorometano e ácido picolínico (1,1 eq.), e adicionou-se hidrocloreto de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,3 eq.), hidroxi-enzotriazol (1,3 eq.), dietil-isopropilamina (1,3 eq.). Foram realizadas novas adições dos reagentes até ao consumo completo do material inicial. A mistura foi evaporada para proporcionar o composto 1-7 em bruto.
Passo 3: N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-2-ilcarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]pirimidino-4-carboxamida (1-8) 188 ΡΕ1441734 0 produto em bruto 1-7 foi dissolvido em MeOH e adicionou-se 4-fluorobenzilamina (3 eq.). A mistura reac-cional foi levada a refluxo de um dia para o outro. 0 produto foi purificado por RP-HPLC preparativa (Cl8 gradi-nte de CH3CN/H20 + 0,01% de TFA), para proporcionar 1-8 como o seu sal de trifluoroacetato. -NMR (DMSO -d6, 400 MHz, 340 K) δ 12 :, 65 (bs, 1 H), 11, 81 (bs, 1 H), 8 '/37 (d, J = 4, 4 Hz , 1 H), 7,92 (bt, 1 H) , - 7, 82 (t , J = 7, 0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 5 ,4 Hz, 2 H) , 7,14- -7,10 (m, 3 H) , 6, 91 ( t, J : = 6,7, 1 H) , 6, 70- 6,50 (m, 2 H), 5,45 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 4,45-4,35 1 (m, - 2 H), 2,70-2,80 (m, 2 H), 2, 05 (bs, 1 H), um protão obscurecido por DMSO MS m/z 500 ( M+H+ ) EXEMPLO 15 2-Benzil-W- (4-fluorobenzil)-5-hidroxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidino-4-carboxamida
Q
189 ΡΕ1441734
Passo 1: 2-benzil-5-[(tert-butoxicarbonil)oxi]-6-(2-morfo-in-4-iletoxi)pirimidino-4-carboxilato de metilo (N-2)
A uma solução agitada de 2-benzil-5-[(tert-butoxicarbonil) oxi]-6-hidroxipirimidino-4-carboxilato de metilo (N-l) (preparada a partir de B-5 do Exemplo 3, Passo 1, por protecção do grupo 5-hidroxilo com cloreto de pivaloilo utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6, Passo 2) em THF, adicionou-se CsCCh (2 eq.) e hidrocloreto de 4-(2-cloroetil) morfolina (1,5 eq.), e a mistura foi colocada a reagir a 60°C durante 1 h. Uma nova adição de 4-(2-cloroetil)morfolina (1 eq.) permitiu o consumo completo do material inicial após decorridas 2 horas. A mistura foi então deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, vertida para dentro de EtOAc, extraída com salmoura, seca (Na2S04), filtrada e concentrada.
Passo 2: N-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidino-4-carboxamida de 2-benzilo (N-3) 190 ΡΕ1441734 O resíduo oleoso contendo N-2 foi absorvido em DMF e tratado com 3 eq. de 4-f luorobenzilamina a 90°C durante 1 h. O composto em epígrafe (N-3) foi isolado como o seu sal de trifluoroacetato por RP-HPLC (C18, água/aceto-itrilo com 0, 1% de TFA como eluente). :Η NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 12,15 (bs, 1 H) , 9,95 (bs, 1 H), 9,75 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,5 Hz, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,34-7,27 (m, 4 H), 7,23-7,14 (m, 3 H), 4,67 (bs, 2 H), 4,49 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 4,00-3,90 (m, 2 H), 3,70-3,40 (m, 6 H), 3,25-3,10 (m, 2 H). MS m/z 467 (M+H+) . EXEMPLO 16 N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-morfolin-4-iletil)pirimidino-4-carboxamida
OH
Passo 1: A uma solução agitada de hidrocloreto de 2 — [ 1 — (dimetilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hi-roxipirimidino-4-carboxamida (preparada conforme descrito 191 ΡΕ1441734 no Exemplo 4) em NMP, adicionou-se um excesso de morfolina (10 eq.) e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 100°C. Após ter arrefecido até à temperatura ambiente, o produto em epígrafe foi isolado por rp-hplc (MeCN/H20 contendo 0,1% de TFA como eluente). XH NMR (DMSO-dê) δ 12,33 (bs, 1 H), 9,41 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,6 Hz, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,19 (t, J = 9,1 Hz, 2 H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 3,88 (bs, 2 H) , 3,29 (bs, 2 H), 1,68 (s, 6 H) . MS m/z (M++l) 391
Nas tabelas 1 a 25 abaixo encontram-se listados os compostos que foram preparados de acordo com a presente invenção. As tabelas apresentam a estrutura e o nome de cada composto, a massa do seu ião molecular mais 1 (M+) ou do seu ião molecular menos 1 (M-) conforme determinado via FIA-MS, e o esquema sintético empregue para a preparação do composto. Nos casos em que o composto tenha sido preparado como um sal, a identificação do sal é incluída com o nome do composto. O esquema sintético identificado como "A*" nas Tabelas é idêntico ao Esquema A acima, exceptuando-se um passo de desprotecção adicional para remover o Boc, Cbz, ou benzilo presentes a partir do substituinte na posição 2 do anel de pirimidina. ΡΕ1441734 192
Tabela 1
Exp Estrutura 3$oíííe Esquema 1 rf n N -- be n z i 1 - 5, 6 -d i -b. i dr ox i - 2 -fcien-2-ilpirimidino-4- carbozamida '3 2 o A 2 Γ «A/* cato K-ciclo--hexil--5,6-di-hidro--xi-2-tien-2-il ρ i r':. r:.:. d i π o - 4 -carboxarnída 320 A V; __,ΰκ Ijtii Cí í x^ 5,6-di-hidroxi-K-(piridir-2-ilmetil)-2-tien-2-iipir í-midirjo-4-carboxamida ! sal da KC li 329 /\ 4 OM Jw®* yx ~ ji .-ái. ,M, ,-Ív j? W f ií S 'L-s 0 >. r f- 5,6-d i-hidroxi-2-tiεn-2-il-N-[2-(trifluoromecil)ben-zi13 pirim idiηo-4-carboxaiida 3 9 6 ΪΜ *v Q V 4 5, 6-d.i —h.idroxi-2--t:.en-2- i I --N-[3-(tri£luorometil}ben-zil] pirímidino-4--carboxarnída 39 6 A 6 ..L. ,.cíj j*. ..<>. | y jfY ^ %-·! ο 5,6-di-hidroxi-N-í 4-metoxibenzil}-2-tien-2-ilpiriraidino-4-carboxaraida 358 OH JL ,.ffií m y· y N O ès N- ! 2-bromobenzil) -5, 6-d.i-hidroxi-2-tier-2-i1pi ri-mídino-4 --carboxarnída k pt OH Áy'^ ^ Sv jL* .^v \J s 5,6-di-hidroxi-N-(piridin-4- i I me t i 1.) - 2 -t..:. e n - 2 -- i I p i r i -midiíio-4-carboxamida (sal de HCi) 329 A OH «V" Λ {rW^Y Víf 0 ò. 5,6-di-hidroxi-K-(2-rnefcox.i.ban.zi 1) 2-t.ie.n-2-ilpirimidino-4-carboxamida 2 2 2 A 193 ΡΕ1441734 10 (Μ -Ou ,,.0, ο ο„. CHj 1:4- {2, 6--di;ii.etosibenzi.l) -5, 6--di-hiároxi-2-tien-2-iipirimír.lino-4-cdrboxamír.la Ά 11 ΗΧν-ΟΝ K-(2,3-diraet oxibensil)-5,6-ilpirimidino-4-carboxamida ^88 A 12 ά« A'0* ,ϊΝΛ/ί,«,,/υ Ο “ ϊ ν τ. 0 CHj 5,6-di-hidroxi-N-¢2---mefcilbenzil) --2 --tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 342 A 13 ΟΗ Kiv^^y, .,¾ ΟγΑΛΓπγ K- (2,l-dícloro-o-Metilben-zil) -5,6-di-hidroxi--2-tíen-2 - i 1 p i r i m .1 d i ηο-4-c a r bo x ami da ^ ~ ~ A 14 Λί ,.Jl. * jí C-? ο ν ι K- ;2-fluorcbenzii;-5,8--3.1-- h i dr o x i - 2 -1. i e n-2- ilpirimidino-4-carboxamida 348 Ά 15 ρ | Av^AA-^Í ι 5, 6 - d i -h i dr o x i - 2 -r_ i κ n - 2 - i 4 -K~:4“(trifluorometiii ben-z i 1 ]pi r -i mi d. 1 η o -- 4 --c ar bo xa.mi da '} " ° uV 16 m Αγ0* ,^, N- (1,1' -bifenil-2-iinietil) -5, 6 - d i-hidr oxí--2 -t. isn- 2~ ilpirimidino-4-carboxamida A 17 ψ r\ X CM ,.>rs _JL sr Ay' « Vi I 5, 6-dl—hidroxi -4:4-- [ 4- {1,2,3-tiadiaz.ol-4-il) benzi.I] -2-tien-2-ilpirimiáino-4-carboxamida 4.12 Ά 18 OH Q A^ A s^AA^AJ* ii I T d 1 - b i d r o x ri. - 2 -1 í e n - 2 -ilpirimidino-4-carboxamida 39 7 k 194 ΡΕ1441734
19 Ay yyF iJ nf "1 K- {2-cloro-4-±luorobenzi.1) --5,6-di-hi drcxi-2-fcien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 38 0 Ά 20 f /V* yy vi I N- ! 3 --clo.ro-4-mel 1 Ibenzil) -5,6-di-h j. dr oxi-2-tien-2-í 1 p i r i m i d i η o - 4 - c a r b c x a m i d a 3 3 6 k 21 f |V ^ N-(2,3-dicIorobensil)-1, 6-di-hidroxi--2 --tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 39 7 A 22 0« X „0M f Ύ f" 1 NL^· <tt ,o ¥“f^ :f 5, 6-c] i-hidroxi-2-tien-2-il-N-[ 2~(trifluorometoxi)ben-zil]pirimidino-4-carboxamida 412 i\ 23 Ot Ay y vi I j *ψ 5, 6-di-hidrcxi-tí- [2-(metiltio) benzi.].] -2-tier.-2-ilpirímídino-4-carboxamída 374 A 24 m /Y# y ^yVVv^1 5,6-di-hidroxi-N-Í3-f sniiprop-2-inil) -2-tier:-2-ilpíriraidi no-4-carboxamida 3 5 2 i'·'· 25 f Ay" VI 1 3,6-di-hidroxi-K-prop-2-ini1-2-tien-2-il-ρirímidiηo-4-c a rboxamida 276 A 26 Ofí X >CH h y m </^TÒ 5,6-dí-hidroxi-N-{2-hidroxifenil)2-1ien-2-i I p i r i m i d .1. η o - 4 - c a. r bo x a m i d a 330 m jlj* r\ π rSJ g X^ Xv „KV 552 /Y^Y v ° Vi 1 N-{i-benzofuran-2-ilmeti1)-5,6-di-hidroxi-2-tien-2-i I p i r i m i d ã. η o - 4 - c a. r bo x a m i d a 368 2 6 «$í 1 1 r I xVV^vS U 1 1:1- {3-cloro-4-t Inorobenz.i 1 ) --5,6-di-hi drcxi-2-fcien-2-ilpirimídono-4-carboxamída 380 A 195 ΡΕ1441734
29 f1 f JL jau X \J 1 K- {3,5-dioIorobenzil} -5, 6--di-hidroxi-2-tien-2-iipirimidino-4-carboxamida 39 7 Ά 30 « ^0 <y* Λ C Ϊ í I V» ò <v ilpírimi rii no-4-carboxami da 8 8 8 i\ 31 .jXuoo Vi' b K-(2,3-di-hidro-l- bensofuran-5-ilmetiI)-5, 6- ái-bidroxi-2-td en-2-ilpir imidirio 4-car boxami da 370 A 32 m X,m íívív η r if <γ^Λτ^ν M 6 «y^ KJ N- (2-cloro-6-f enoxibenzi 1} -3, 6 - d i - h i d r o x i - 2 -1e n - 2 -ilpirimidiηο-4-carboxamida 25 4 A 3 3 ÍSH Ο^Αύτ) M- !lf 2-difeniletil} --3, 6-di-h i dr os i - 2 -1 í e n - 2 -ilpirimidino-4-carboxamida 4 i o A 34 iV, n _ <tvtnA^C N- í1,1'-bifenil-3-ilmetil) -5,6-di-h i. dr oxi-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 4 Q 4 A m 1} 0% R-(2,3-dimetilbenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-t i en~ 2 --i1ρ irimidino-4-carboxamida 3 56 A 36 m N- ! 2-cloro-6-met ilbenzil)-5,6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpir imidirio -- 4-car boxamida 3 Ί 6 d / Ψ ,.A-v-·04 ! 1 j 3 ^Ξ γ··'-·'^ 'y''ÍJ''w-^·^.-·· " 5, 6-di-hidroxi-K- (piridin-3--i1metil>-2-tien-2-x1piri-midino-4-carboxamida (sal de 32 9 A 38 EH %jT & JL rr 5,6--di-hídroxi-2-t ien-2-ί 1-N- [ 3 -- (tr if luorometoxi) ben-siij pirimidino-4-carboxamida A 196 ΡΕ1441734 CM F «V A U I i' K- [3-f luoro--5-- (tri1.1 uorome-til}benz i1]-5,6-di-hidroxi-2-1 ien-2-ilpir imidino-4-carboxarnida 414 Ά 40 QB y ^4, .,OH C I ir ] O: f N- [ 2 -f. l’ao.vo-5- (trif luorome-tiI;benzil]-5,6-di-bidroxi-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 414 k 41 W | ,-L {rf^' 1:1- (3,5-difluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 364 Ά 42 m X jdM Λ.α K· ^ Í^T \J I í 11- {4-cloro-2 -f luorobenzi 1 í --5,6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 380 Ά 43 BB fV* a 0 5,6-di-hidroxi-N-í 3 -raetoxifoenzil}2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 5 ’j o A 44 CM cMr^? Vj* e tA F 1 f F K-f4-fiuoro-2-(trifiuorome-t i I) be n z i 3. ] - 5, 6 - d i - b i d r o x i -2-t i e n - 2 - i 1 p i r imidino-4-carboxamida A 45 m Av''®* Vi 1 K- (3-clorobenzil)-5,. 6-di- h i dr ox i - 2 -1 i e n - 2 - .11 p irimid.ino-4-c a. r bo x ami d a ° ^ í-x 46 m ,..-L JM W 'Ví'· |:5- "| T \I à i N - ! 2 - c. 1 o r o be nzi 1 )-5, 6-di~ hidroxi-2-tien-2-ilpiriraidino-4-carboxamida 362 j\ 47 «I i.,0B ^ Aj 0 X 5,6-di-hidroxi-11-{1-f en i lpjrop.il} -t ien-- 2 -iIpirimidino-4-carboxamida 5 'j 6 A 43 m A® \J 1 A N- [4-fluoro-3-(trif luorotne-til)benzil]-3,6-di-hidroxi-2-tieη-2-iipirímidino-4-carboxamida 414 197 ΡΕ1441734
49 - \ 2-{4-[ (benzilamino;carbo-ni.I] -5,6-di-bidroxipirím.i-diri--2--11) tien-3-ilcarbamafco de benzilo 477 Ά 50 m N-{2,3-di-hidro-lH-inden-2-11} -5, 6-dl-hidioxi-2-t:ieri-2-ilpírimidi no-4-carboxamida 35 4 í-\ 51 QH K"Wai Λ xJ 1 1:1- {3-floorobenzil} -5, 6-di- hidroxi-2-tien-2-ilpiri- midino-4-carboxamida 346 Ά 52 <M ^4γ«» ^γ°" 5,β-di-hidroxi-K-í 4-hidroxi- 3-metoxibenz i 1) -2-tien-2--ilpirimidi ηο-4-carboxamida 3 7 Λ A 53 .AÀ** ,-sNvya v I N-í 3,4-diclorobenzi1)-δ,δα 1 - b i d r o x :i. - 2 -1 í e n - 2 -ilpirimidino-4-carboxamida 3 9 7 A 54 <ÇM A,- <3. \ wí-^v Α'νΝ A .,β··>\ν/ ^tí' V** \v- XA·- U I N- ! 4-fluorobenzil)-5,6-di-h i drox i-2-tíen-2 -11pirimidino-4-carboxamida 3 4 6 A 5 5 m V,tf Ap" A íf í \A o '5,6 -di-hídr oxi-N- í 3 -η 11 r oben z r 1} - 2 -ΐ 1 e n -- 2 -ilpirimidino-4-carboxamida 3 73 A 56 A·* fy# \J* w <> 1:1- (2, l-diolorobenzil} -5, 6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirirní dono-4-car boxamida 39 7 Ά 5 7 f H'V* Ay* \J 1 R- ( 34-dif luorobenzil) -5,6-di -b idrox.z-2-t ien— 2 -11 p 1 r imidino-4-c a. r bo x a m 1 d a 36 4 A 58 f f% f% A/^ %Αγ° AVy 5,6-di-hidroxi-2-tien-2-iI-1:1- {2, 4, 6-t rimetoxibenz il > -ρ 1. r 1. midino-4-carbo x am 1 da 418 A 198 ΡΕ1441734 y-ί ΘΗ s ...6. ..a-v. np .--4 v ...6. ij N V ' 1 j 5,6-di-hidroxi-R-{1-naftilmeti1)-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 3 78 Ά 60 QH ÇH> Χ,ΟΗ x-... ...O " fr Tjf t> 0¾ K- (3, 4--di;i.i.etosibenz::.l) -5, 6- di-hidroxi-2-tien-2- ilpirimidino-4-carboxamida 333 Ά 61 OH I Ϊ TI \J O F N-(2,6-difluoroben s i1)-5,6-di-hidroxi - 2 -t ie ::-2-ilpirímidino-4-carboxamida 36 4 A ç. ? OH F Χγ* A aAA/AA C F íe I \JÍ o t li- (2,5-difluorobenzil)-5,6- di-hidroxi-2-tien-2- ilpirimidino-4-carboxamida 36 4 6 6 OM *V" ^V3 íY^Y^ K-í 4-clorobensil)-5, 6-di-hdr o x i - 2 -1 i s ::-2- iIpirimidino-4-carboxamida 36 2 A 64 OM A/* fY u "ϊ Γ R-{2,4-difluorobenzil)-5,6-di -b idrox.i-2-t 1 .en- 2 -i 1 p i r i m i d i η o - 4 - c a. r bc x a m i d a 36 4 A ck AYn, A -®* J-v X I Y rY aaAaAví 11 I 5,6-di-hidroxi-2-tien-2-il-R- {3, 4, 5-trimetoxibenzil }pi-r i m i d i η o - 4 - o a r bo x am i da 418 A 6 6 OH JL ΪΥ Mj li I 14-{3,5-dimetoxibenziI)-5, 6-di-hidroxi - 2 -t ie.n-2-iIpirimidino-4-carboxamida 3 3 3 A Λ* rr04 /L-rA¥' vAYvJ ÍJ I 5,6-di-hidroxi-N-!4-meiilberizii; -2-tien-2-ilpírimidino-4-carboxamida 3 â. r ' lm\ 63 çss À JX jSX. w 'V' Γ a í>. .^·Ί% tf ίΥ N- ! 2-etox.ibenzil > -5, 6-di- hidroxi-2-tien-2- ilpirimidino-4-car boxamida ·-< ·~! ·-. / -:1 k 199 ΡΕ1441734
r r"i fi /V w v - s O i 5, b-di-hidroxi. -O-tien-x-- i 1 --N- {tien2-i irxstii) pirimidino-4 carboxarnida 33 4 A 70 u N-berjzil-2- [ 3-- ({ [ ! 2-cloro-ben sil)amino]carboni1)amino} tien-2-ilj-5,6-di-hidroxipi-r::.mi di. π o - 4 -- c a r boxarni da 08 (M k 7.1 Ό N- ;2t 3-di-h.idro-lH-inder.-l-iij --0, 6-di-hidroxi--2-tien-2-i 1 p i r i m i dx η o - 4 - e a. r bo x a m i d a 354 '7') •SM Af* ^ /T^nrY^ 7.,1 O Oi, N- [1-- (3-f uril) etiij --li, 6-di-h i drox i-2-fcie r~ 2-iipirimiáino-4-carboxamida 33 2 A 7 j Ay» #y« ^γΑΝ:λγ^ N- (1, 3-benzodi.oxol -5-ilmetil) -5, 6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 3 72 A. 74 f’ p Αγ® Ax ·ο,7.7νΑ:^' \J i X 5, 6-di-hidroxi-tí- [.1- (5-oxo-4, 5-d.i-bidro-lK-1, 2, 4-triazol-3-ii)etiij 2-tien-2-i 1 ρ i r irn i d .1 η o - 4 - c a r box ara ida 3 49 A ' ^ OH λ *0M „ íXyvW1 O T 5,δ--di-hidroxi-N--!1,3-tiazol-S-ilmetil) -2-tien-2-ilpir imidino-4-carboxamida 3 3 b  76 ÍJN ^V* jp6| tf SA^·fV/v·/ J O O·,. 0 v ÇiM 5,6-di-hidroxi-N-(2-metoxi-benzil) 2- (5-nitrotien-2-ili pirimidino-4-carboxamida 403 A 1 1 «»! s < ,JCUC t\J Ϊ N-benzi1- 5,6-di-hidroxi-2 -(5-nitrot ien-2-ii} p.i.r i.mid.i-no-4-carboxamida 3 73 A 200 ΡΕ1441734 ! 8 x-L .,ΰΗ ,ΟΙ ry j4*' V' N-- (3-cloro-4-raet ilbenzilí -5,6-di-hidroxi-2-(5-nifcro-cien-2-ii}pirimidino-4-carboxamida 421 A. 79 çèh: ,Αα* ^ AJ o K-benz.i 1 -- 5, ò-bti-h.idr ox.i -2 --( 5-met.i .1t i en-2-i.1) pir ím.i -dino-4-carbox am i d a 3 42 A so £*t A. .ÕH Λ. .JX. . f f Λ ** M e Srç N-- ( 2, 4-dirnetox.iberj z il) -5,6di-hidroxi-2-tien-2-ilpir imidino-4-carboxam ida 3 88 A. 81 m Γ'γ4 ,J^ym .,4.. *ν7Χ<·*^77γ··' U 0 4 N- [3, 5-bis (trif luorometil} --benziI]-5,6-di-hidroxi-2-t ien-2-ilpirimidino-4-c a r b o x a rn::. d a 464 A δ 2 ψ f\ X ,»< \ fY n» Ο^ΊΤ"' 5,6 --di-hidr oxi-N-- (lH-indoi-3 -- i imet.il} -2-t i en -- 2 --ilpir imidino-4-carboxamida 3 6  Ç; Ο, m s, ,'K,2,d U I K N- : 1- (2-f ur il) etii] -5, 6-di-hidroxi-2-t ien-2-ilpir imidino-4-carboxamida 332 A 84 ÇW «Ay'*®* ir\ s-^AAv^A^ ÍJ © 5,6-di-hidroxi-N-(isoxazol- 3-ilmet ii)-2-tíen-2- .1. lp i r im i d i η o - 4 - c a r b o x am i d a 319 7\ .íi. 8 5 ÍÍH A,·*· 0 1 W 5,6-di-hidroxi-N-fí 4-mefcil-1,2,5-oxadiazol--3-il) metii] --2 -1 i e n -2 - i 1 pir irnidíno-4-carboxamida 334 A 86 m Afti ^A1 ·© 5,δ-di-hidroxi-K-{quinolin-3 --iimetil} - 2-t ien-2 --i 1 ρ i r im i d .1 η o - 4 - e a r box am ida 3 79 Λ 8 7 QM «Jy“ λ N-(1-benzot ien-3-irmetil;-5,6-di-hidroxi-2-tien-2-ilp iriraidinο-4-carboxami d a 3 8 á 7\ rl 201 ΡΕ1441734 8 '6 5,6 --di-hidroxi-N-- í J_H-indol-2-ilmefcil} -2-t_ien-2-ilpir imidino-4-carbozam ida 367 A. 89 <*« ,1 .CM . «'··· V 5,6-di-hidrcxi-N-{I,3-t iazol-2-a.1 metil í 2 t ier.-2-ilpirimidino-4-ca rb ox am id a 336 ' \J I 5, 6-di--hidroxi--K- (imidazo-[ 1,2a]piridin-2-iImetil)-2-tien-2-ilpirimidino-Ιο a r b o x a m::. d a 3 68 A 91 OH , jL 1 w CXY^ N-[(1,3-dimetil-lH-pirasol4-il)metil]-5,6-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidinc-4-carboxamida 3 4 δ A 0 ? X» rA> S $ |f /Ά /vTvSA^4® \J I N—; l-benzotier.-2-ilsietil} --5,6-di-hidrox i-2-tiea-2-ilpir imidino-4-carboxamida 3 8 4 A Οι 0 Vi 1 5,6-di-hidroxi-K-; í 5-fenii-1,3, 4-oxadiaxol-2-ii) metii] --2 -1. i e n - 2 - i 1 p i r i m i d i η ο ~ Ια ar boxamida 3 96 7\ ri 94 Ψ K-{3-eloro-2-metilben2Íl)-5,6--di-hidroxi-2--ties,i-2-ilpirimidino-4-ca rb oxamid a 3 76 A. QH $ .i, ,ΟΗ .λ il I X N-- { 5-clorο-2-met i lbensil} - 5,6-di-hidro x í-2-1ien-2-ilpir imidino-4-carboxamida 3 76 A. 9 ο CM \i 1 4¾ K- í 4-clorc-2-metilbenzil} --5,6-di-hi drox i-2-1i a n-2-ilpir imidino-4-carboxamida 8 n n A 9 7 ^Λ_,οη Jv te ,11 -Jv. ν,Ν, J cr * i N- (2, 5-diroetilfaenzi 1) -5,6-d. i b idr ox :i. - 2 -1 i a n 2 -ilpirimidino-4-ca rb oxami da 3 56 202 ΡΕ1441734
I ©$, N-- (2, 4-dimetilbenzi 1 )-5, 6-cli-h idroxi-2-ti en-2-aipirimidino-i-carbozamida 356 A. -- f ,.0H ,CH, V1 i IO- {3, 4-dimetilbensil) -5, 6-dx-hidrox 1 -- 2 -tien---2---i Ip í r im i d. i n ο-4-ca r b o x ara i d. a λ ^ 'P 7\ 100 Quiral ψ* X ΛΜ :H '-Y N-[(IR)-2,3-di-hidro-lK-inden-l-ill5,6-di-hidroxi-2-t i e n -- 2 -- i .1 p i r i m.i d. i no-4-c a r b o x .a m i. d a 3 54 101 m- X, js* i Υ π U I 14- ( 2-f’jrilmetil) -5, 5-di- hidroxi-2-tien-2- i ipir imidino-4-carboxamida 318 A 102 Jv® Λ Vj 1 5,6-di-hidroxi-K-(1-f e n i .1 e t i 1 í 2 -1 i e n 2 i Ipiritni d in ο-4-carboxami d a 3 42 7\ 103 Quiral í»t ^_,ί £« AÍ 1 ί-Η. 5,6-di-hidroxi-K-f{13)-1-f e n i 1 e t i 1 ] - 2 --1 i e n - 2 -i Ip i rimi d. i n ο-4-ca r b o x am i d. a 3 42 7\ 104 Quiral Λ'"3* Υ) Cf^Yr^ \J δ «κ, 5,6-di-hidroxi-R-[(IR)-1-f e n i 1 e t i .1 ] - 2 -1 i e n - 2 -1lpirimidino-4-ca rb oxamid a 3 42 A ψ <s il 1 4-{{[(5,6-di-hidroxi-2-tien-2-í Ipír ímidi;i“4“il} carbo-n il]amiηo}metil>beηzo a to de 3 86 .106 i.„ m ίϊ«. í 1 O Ϊ 14- (3-bromobenzi I) -5, 6-di- hidroxi-2tien-2- .1. .Ip i r imi d i η o - 4 -- c a r b o x am i d a 4 0 7 A 203 ΡΕ1441734 107 f* fY™ A"* ir I N-- ; 4-b.romobenzi 1) --5, 6-d.i-h i drox i-2-tier-2-ilpir imidino-4-carbozam ida 407 A. 108 \ 0, rV" /tv \i I 5,6-di-hidrcxi-N-[4-(metil-s ulfo n11)benzil]-2-tien-2-i lpirin)idino-4-c a r b o x a m 1 d a 406 A 109 Jk .- °51 r r r § U I u 5,6-di--h::.dj:oxi-N- í 1, 2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il)-2- tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 8 6o A. 110 Quiral m X JÓW i 1 x, α -1¾ 1:1 - [ {1S) - 2,3 - d 1 -h idro-1K-inden-l-il] -5, 6-di-hídroxi-2 --t ien-2-ilpir imidino --4--carboxamida 354 A 111 vXÃjlA/ {js 5, 6-di-hi.droxi-2-1ieη-2-xl-M-{ 16- (trifluorometil)piri-din-3-ilj metil ] pir imidino-- 4 --carboxatnida (sal de HC1) 3 9 7 A. 112 ÕH * CK|. J-faH myi I I {[ . is ;!? .Ax. s-._ A/S? Cli* f \J I 11- [ (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-5,6-di-hidroxi-2-tieR-2-ilpirimidino-4-c a r b o x a m 1. d a 3 46 A 113 f CH, ^ tf rt &. ..1¾ / y Y Y ' 0 \J s 5, 6-di-hidroxi-N- [ ;3--metil-iscxazol-5-il)raetiij-2-tien-2 -i ip ir imidino-4-car boxamida 3 3 3 A. 114 Χγ8» AA ^ X IaOvv^ 11- {2, 3-dimetoxibenzil) -5-Hidroxi -6 -iri.etoxi-2-tien.-2 --ilpir imidino-4-carboxamida 402 A 115 ζχΟγΜ 11- í .4, 3-bensodioxol-5-ilrae-t i i ) - 5 -hi dr ox i - 6 - me t ox 1 - 2 -tieη-2-i1pir imi dino-4-carboxamida 386 204 ΡΕ1441734
116 ο K - ( 4 - f 1 υ o r o be η z i I } - 5 -hidroxi-6-metoxi-2-tien-2-iIpir imidino-4-carboxamida 360 J * 117 A. ..OH A ,γνγ^ν 1 * K-(2,4-d i f1u o r o be nzil)-5-hidroxi-6-metoxi-2-tien-2-i1pirimidino-4-carboxamida 3 78 ]\ 118 9* ê JL <*** ^ À <i “s Acido 4-!í[(5,6-di-hidroxi-2-tieri-2-ilpírimidin-4-il) -carborilj amino) rneeii) benzo.i.c o 3 72 A 119 eu \J 1 * N-[3-(3-acetil£enii)prop-2-ini.l] -5,6-di-hidroxi-2-tien-2-iIpir imidino-4-carboxa m i d a 394 A 120 Jv A* fY 0ΓΎΌ 5,6-di-hidroxi-R-fenil-2-t ien-2-ίipir imidino -- 4-c a r b o x a m 1. d a 314 A. 121 m rV* a / y * V - v &*> \J I 5,6-di-hidroxi-N-(3-metilbenzil}-2-tien-2-iIpir imidino-4-carboxamida 3 42 A 122 f ^ iV K /YVy^ \i » 5, 6-dí-bid.roxi-K- [ {2-met.il-1,3 - (t i a z ο I ~ 4 - í 1) me til] - 2 -t i e n - 2 - i .1 p i r imi d i η o -- 4 -carboxamida (sal de KC1) 3 49 A 123 f 0 {Λ; 5,6-di-hidroxí-N- \ í 4-íeml-l,3-tiasol-2-il)metil]-2-te n - 2 - i 1 p i r i m i dη o - 4 -carboxamida (sal de HC1) 41.1 124 OH ...1 „<55: rV *τ*ΐ d 5,6-di-hidroxi-K-; í 5-metil-1H-1,2,4-tiazol-3-ii)metil] -2-t i e n - .2 - i 1 p 1 r i m i d 1. no-4-carboxamida (sal de I-IC1) 3 33 A- .125 f . P% ιτ r\ vi I 5, 6-di-bid.roxi-K- ( (4-metii-i, 3-1:13201--2--11),0:01:.11] -2-t i e d - 2 - i .1 -p í r ím i d ί η o - 4 -carboxamida (sal de KC1) 3 49 A 205 ΡΕ1441734 126 Λ® /-0 A. JLv.4í^Αχ y U Ϊ ' 5, 6-di-hidroxi-tí- (6, 7,8,9-tetra-hidro-511-berizo [ 7] anu-1 en -- 7-í lmeti 1) -2 --1 i en-2-ilpirimidino-4-ca rb ox amida 3 96 127 OM S·. Jx b 5,6-di-hidroxi-N-fí1-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-2- tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 3 32 A 123 f 0 X ,ΌΗ / J T *JT* σ ·Ύ 5,6-di-hidroxi-K-[ (2-íeniI~ 1,3-tiazoi-4-il)metil]-2-t ien-2-ilpirimiáin©-4-carboxamida (sal de TFA) 411 A 129 m, X ..OH jj- «ϊγ' íTTSl Sv. .-^‘v .-/-. ,.'''v*, Z’-}/ « 1Γ ” \j 1 5,6-di-h.idrox.i —N- í 1.H-imidazol-2-ilmetil)-2-tien-2-ilpir imidino-4-carboxamida (ss..l de TFA) 3 λ o M. 130 f fV*1 f'i " 0 Ay.6 3-; ([(5,6-di-hiároxi-2-tien-2-i±pír imidir;-4-iI)carbonil]amino}metil)benz i 1 carbamato de tert-biítilo 457 A .13.1 ;3- ({[(5,6-di-hidroxi-2- tien-2-ilpirimidin-4- .:..1} carbon i 1 ] a mi.a o } met il) f en i 1]acetato de tert-butilo A 132 *. Jis v T fo 5, 6-dí-bid.roxi-K- [2- (1H-indol-3-il)benziij-2-tien-2-i I p i r irn i d .1 η o - 4 - e a r box ara ida 443 ]\ 133 OH χΆ sviXaAa. \J | :1¾. N-[3-(aminometil)benzii]-5, 6 - d i -hi dr ox i - 2 -1 i en - 2 -lp i r 1 m i d i η o - 4 - c a r b o x am i d a (sai de TFA) X x r~> 7\ ii 134 OH Αγ™ Λ . ,Â^:k ,-·«ν^ιΑ %j I X >n N- [2- (aminometil) benz.il ] -5,6 --di-hidr ozi-- 2--1 ien-2-i 1 p irimidino-4-e a r b ox arn ida 3 57 206 ΡΕ1441734 135 õ*Aw V Χ.Λ Tr 5,6 --di.-hidroxi -N-- [ 2 -- (1.H--indol-3-ilmetil)benzll] -2-fcien-2-iipirimidino-4-carboxamida á ^ 7 A. 136 m Ar <" CrAtA M6- α-ι. 3- [2- ( [ [ ! 5, 6-áli-h.idrox.i -2 --t ien-2-11pirimidin-4-i1)ca r-bonil ] amino }met il} benzil] -1H -- ir: d o]. - 1-oarbox 1 lato de r.ert-biít::..lo 557 Ά .13 7 <W A. ...» „.5X.. * π 1/ I 1 _ '«-Ο 5, b-di~h.idrox.i-N- [3- (1H-indcl-S-ilmetíl) banzil] -2-tien--'2-ilpi.rimidino-4··· carboxamida Λ R 7 A 133 á-l AV* F”% A * 3-[3-(í f(5,õ-di-hidroxi-2-tien-2-ilpirimidin-4-il)car-bon 11 ] amino} raet i 1) ber. zi 1 ] -.1 H-indol-l-carboxilato de cert-hutilo 557 139 Or^V' ^ 5,6-di-hidroxi-K-f4-{1H-xndol-3--i imet il) benz.i..1 ] -2 --tien-2-i1pirimidino-4-carboxarnida Λ c; '7 7\ ri 140 ft Λ. .,#i: idv K Ύ d jss\ 1Ϊ ‘ 1 Xr 5,6-di-hidroxi-K-[3-(1H-i rid o 1 - 3 -11) be η z i 1 j -- 2 -1 í e n - 2 -ilpirimidino-4-carboxamida 4 4 3 l-l 141 #* A* VJ 2-[3-({[{2-cloroben z i 1)amino] carbonil]amino)tien-2-il]-5,6-di-hidroxipirimi-dino-4-carboxamida 420 A. 142 aa VA & a 1 β**γ N-- ( 2-clorobenzi 1) -2- [3-!{; í2-clorobenzii)amino]-carbonil}amino) tien-2-ilj --5, 6-d.i -b.idrox ipir imídino-4--carboxamida 42 ;m A. 207 ΡΕ1441734
.143 ff") Wa',7 5, 6-di-hidroxi-N-metil-K-{1 -naftilmefcil}-2-tien-2-ilpir imidino-4-carbozam ida 3 9 2 A. 144 Quiral ÉSi _X__.fcN U ^ 00 5,6-di-hidroxi-K-[IR)-1-!l-naf t.í 1 ) e111)-2-1ien-2-ilpir imidino-4-carboxamida 392 A 145 Quiral OH JL J» W 5, 6-di-hidroxi-K- [ (1Ξ) -1- í 1 --naftil)íTtii]-2-t.i.en-2-ilpir imidino-4-carboxamida 3 92 A 146 Quiral 5, 6-di-hidroxi-K- [ (.IR) -2-hidroxi-l-feniletil]-2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 3 5S A 147 X~ ‘CrX; .« A 5,6 -di-hrdroxi-N- [ 2 ( 2-metoxif eni.l} eti 11 -2-tien-2-ilpir imidino-4-carboxam ida 3 72 A. 148 ΰΚ Λ.'·* V* ® kA/ 5,6-di-hidroxi-K-;2-(4-nitroienii} etil] -2-tier;-2--i Ip í rimi d i η o - 4 - c. a r bo x am i d a 3 3 n 7\ £-x 149 r *rV® /vJ^Ví^% 5,6-di-hidroxi-K-;2-(1H-.indol-3-i 1! et il ] -2-tien-2 --i Ip i rimi d i η o - 4 - c. a r b o x am i d a 3 3Ί 7\ £-x 150 X- </*Yv30 5,6-di-hidroxi-K-[2-(5-metoxi-l.R-indol-3-il) etil] -2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida A 208 ΡΕ1441734 151 EM Jym rn 5,6--di-hidi'oxi-N-- [3-- (2-oxo- 363 A. i I » « pirrolidin-1-i.l iprcpil] -2- o fcien-2-ilpirimidino-4- carboxamida 152 Quiral CH V NV « A- A-,. ΟΓ *ΎΧ 5, 6-di--hidroxi--fl- [ (IR) -1 -- í 4--metoxifen 11) et.il] -2-tien-2-iIpir imidino-4-carboxamida 3 72 Ά jb 152 íyArtS K- í 1, 3--beri2oàioxoI-4-ilme-til}-5,6-di-hidroxí-2-tien-2-ilpir imidino-4-carboxamida 3 72 A .154 ίΥ P 1/ I u N-- ; 2-Jbenzilfeni 1) --5, 6-di-h. i d r o x i -1.1 en-2 - i 1 p i r imidino-4 - c a r b o x a m i d a 404 A 1:5 5 ÃS™ N- { i-benzilíeníl} -5, 6-di-- 4 0 4 A 4j,; h idr oxi-2—t i e n-2-iIpir imidino-4-carboxamida 156 .A..®* N-(2,3-di-hidro-l, 4- 386 A bensodioxin-2-ilmetil)-5, 6- fS di-bitiroxi-2-ti en-2- òr iIpir imidino-4-carboxamida 157 .Xf> 5 , δ-di-hidr oxi-N- [ ; 1 -pír irni- 413 A \Í i d. i n-2-i 1ρ ipe r id i n-3-i 1) me - ò till-2-tien-2-iIpirimidino- Cr i-carboxamidã (ea.l de TFA.í 158 </^χ 5,6-di-hidroxí-N-; í 4-£ enilmorfolin-2-il)metilj-2- 413 A rS te n - 2 -11 p i r 1 m i dη o - 4 -carboxamida (sal de TFA) 209 ΡΕ1441734 1 dó OH 5,6 -di-hidroxi-N- ! 2 -- 351 A. Vi 1 ^ fenilcic.loproi3.il ’; -2-tien-2-ilpir imidino-4-carbozam ida 160 5, 6-di-hidroxi-K- [2- (2-f en.il.-.1 H- indol~3~.il.} et.i 1 ] -2-t ien-2”ilpirimidino-4-carboxamida 457 A 161 Quiral ,L „ísh !fVY SJ * H U CM ^ N -- [ ; 13) -1. -be π z i 1 -- 2 --b. i d r o x i e t1 ] - 5, 6 - d. i -h i d r o x.i.~ 2-tien-2-ilpirimidino-4-carboxamida 3 72 A. 162 Quiral 5,6-di-hidroxi-K-[(IR)-1-(3-metoxifen i 1) etil ] -2-t íen.-- 2 - 3 72 A ^*i 0 ÇMj 5¾. ilpirimidino-4-carboxamida 163 Quiral «í J-γ** , ,vVyVA í 1 s ? í Va p Oi, >>, 5,6-di-hidroxi-K-[{IS)-1-(3-met.oxíf en i 1 etil.] -2-t.ien.-2-ilpir imidino-4-carboxamida 3 72 A 164 Quiral cm Ϊ i! , 1 ίΥνγγ^ VJ I l ^ N« 5,6-di-hidroxi-K-f{ISi-2- hidr oxi- 1 -f enile t r i ] - 2-1 ien -2 - i l.p i r .i m i d i η o - 4 - c a r b o x. am i d a 7 58 7\ ii 165 Quiral 5,6-di-hidroxi-N-f(IR/ 23} -2- 3 70 A V Av ,<*í f í Λ /γνγγν li I Vi •í” WJ hidroxi-2. 3--di-hidr o-lH-znden-1 ~i I ] 2-tien-2-i l.p i r im i d. i η o - 4 - c a r bo x am i d. a 166 &“ 2-({2-[4-(amínocarbonil)-5, 6 -di-hi dr ox ipir rmidih-2 - d o (; n\ Λ--νφ^ Ο4* i .1 ] t. í e n - 3 i 1} a m ί η o} - 2 - o x. o - i -feniletilcarbamatc de tert- butilo ΡΕ1441734 210
Tabela 2 1 14- ( 3-clor cbenzil; -2-{ 4- 59 2 'a [ { { [ (2-ciorofer.il} sulfonii] -- V6 I « a mi no 1 c.arbonil) arr.ino] tier-3- J ' ç 9 ii}-5, 6-di-hidroxipirimi- °u d.:. η o - 4 -- e a r b ox arn ida ,À*fm j^N K-benzi.1-5, 6-di~h.idrox.i-2-iien-3-iIpirímídino-i- 32 8 A ΟΤΜ^ carboxamida 3 f fV™ 2— f4— (1 [ (2, 3-dicloroberiZÍl}- 46 8 G 1 JL «. /γ ·*πΓ ή asiino] carbonil} asiino} tien-3- W<. 8 ill ”5, 6-dihid.roxri.-M-met i 1 pir imidino- 4-car boxaiaida ®--0 Cf 4 CM Af* 2-{4-[({[{2-clorofenil)sal- 620 Γ' c <γ^τνρΛ wv ° V f on i 1 ] arn::.no } carbon i 1) ami.no ] - tien-3-ϋ }-N- (2,3-dimetoxi- í ? benzil)-5,6-di-hidroxipiri- m id i r o - 4 - o a r b ox arn i da 211 ΡΕ1441734 m U. I W oXM N-benzil-2-4- [ [ (bensilamino) ca.rbonil] am.ino}-3-tienil) -15, δ --άί-hídr ozi-4-pir ímidi n a -- carboxamída Λ Ή r ^ / b y £ QH Wl* O M **\ ò HkA ã jjj 2-{4-[({[(2-clorofenil)sul-fon.í.l] aminojcarbonil) amino] --fcien-3-ii}-5,6-di-hidroxí-N-i 2-ienile til)pir imidino-4-carboxamida 57 4 '•j m Jy™ /y· >^YA S-ísI o ,k \ ° IX ) #'l \Jí 0 2-{4-[({i (2-clorofenil)sul— fon.i.l] aminojcarbonil) amino] --tien~3-.il }-5, 6-di-hidroxi-N-metilpirimidino-4-carboxa--.i d a 48 4 'ZJ Ρ· m ,-m víK Cr f N-benzil-5,6-di-hidroxi-2-f4-([[(tien-2-ilme fc.il)amin-o]carboni1}amino)tien-3-i llpirimi d i η o - 4 - c. a r b o x am i d a 9 CM AjíH IX* J*i Y ^ I 0' *4 Ϊ 5, 6-di-hidroxi-tí-metil-2 - f 4-({[(fenilsulfonil)amino]carb oni 1 j amino) ti em- 3-- i 1 ] pir i-midino-4-carboxamida 450 o
Tabela 3 1 m K-(3,4-dif1uo robenzíl)-5,6- 365 A Ay08 A» V-à à di-hidroxi-2- f 1, 3-t.iaz.ol-2-il}pirimidino-4-carboxamida 212 ΡΕ1441734
2 Otf X. ..f.^ A rY r Y li ' I N- { 4-f Idorobenzi.I} -5,. 6-άί-hidroxi-2(1,3-tiazoI-2-il}pirimidino-4-carboxamid a 347 3 OH 1 „QW -ív ,<* «•••y A f > 1 IvAIa/vS i 1 * í 13-(3,4-diclorobenzil}-5,6-di-hidr oxi-2- (1,3--tiaaol-2-i 1 ’) pirimidino-4-carboxamida 39 7 A 4 w X -O» ..·'.. r I n <rvT"i K- ;2-eto:-:iber:zi].) -5, 6-d.i.-hidroxi-2-í1,3-tiazoI-2-il}pirimidino-4-carboxamid a 3 73 A OH Jx/»* fY r 1 i T r T ~ F Á-N 0 N- í 3-fl’aorobeRzi 1 í -5, ô-di-hidroxi-2-í1,3-tiazol-2-i1}piri midino-4-carboxarai da 347 A w JL dSS ν5ΐχ A w ιΓ f' < f - í } L·-w o * K-(2,4-difluorobensi1)-5, 6-di-hidroxi-2-(1,3-tiasol-2-x1)pirim idinο-4-carboxara1da 36 5 JLa»·' } 1 f 1 Sv A:- Av ,/NL AfA^ < r * I L 1 •su-N o AA 5,6-di-hidroxi-K-{1-naítil-metil)-2-!1,3-tíazo1-2-i1)pirimxdino-4-carboxamida 3 7 9 7\ t\ ' OH Λ-, ,OH A\ Fr n a ,Á. A.. J /A n v - y 1-1 ο ά N-(2-clorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2íΊ,3--t.iazo.l-2-il)pirimidino-4-carboxamida 3 ·-, 3 A f β^Α^γ^Χ) li I L CH, 5, 6-di-hidroxi-K- {2-iaetoxi--benzil) 2- {13-tiazol-2-il}pirimidino-4-carboxamida 359 A. OH Ay* X%y° Χ/Μγ^νν \-i i N- ( 4-clorober.zi 1 ; -5, 6-di-hidroxi-2(1,3-tiazol-2-i1)pirimid ino-4-carboxarai d a 3 6 3 A .1.1 m Àk ^ .,:fx.„ ^ j )] 1¾ 1 . jx .„Nb vl i lf r íf T ° V-N Q· 13- {.3-cloro-2-meti.lbenz.il ) -5,6-di-hidroxi-2-{1,3-tia-sol-2-il)pirimidino-4-carboxatnida ο η n >4 ' ' A 213 ΡΕ1441734
12 OH F A * aALJ <xt ArA NU N 0 f Κ - ( 2, 5 - d i f 1 u o r o be η z í I) - 5,6 -di-hídr oxi-2-(1,3-tiazol-2-il}pirimidino-4-carboxamida 36 5 j. 3 ÇH t' Y f f λ. ,AAh..x. 3-¾ AP si I rf K- i 4-flucro-3- ítr.if luoroms-til)benzil]-5,6-di-hidroxi-2-- (\, 3-fciazol-2-piriraidino- 4.1.5 .14 f çsn Y- \~M O N-[3-£luoro-5-(trifluorome-til)benzil]-5,6-di-hidroxi-2- (.1, 3-t i ís sol-2-.il} pirimi -dino-4-c a rb oxamida 415 J.0 çsí a% JL-ch ;í^1 » Y' fff 4 I 1 \--ií o K - { 3, 4 - d i rr.e t o x i be n z i 1) - 5,6 -di-hídr oxi-2-(1,3-tiazol-2-i 1) pirimidino-4-carboxainida 38 9 OH ίί^γ'·® AN Ο ϊ T V-W 0 r-hí F 5,6-di-hidroxi-2-!1, 3-tia-zol-2-il)-{trifluorometil)-benzil] pirinddino-4-c a r b o -- 39 7 A ’ O» F «A™ A Y-w è N-(3,5-dif1uo r o benzil)-5,6-di-hidroxi -2- (1,3-t.iazol -2--il)pirimidino-4-carboxamida 365 A 18 Oh ΜίγΜΛ \jN Ο 5,6-di-hidroxi-R-{3-metoxi-benzil) 2- ! 1,3--r.iazol.-2-ií;pirimidino-4-ca rboxamida 359 7\ il QH ,Α-* \ ιι I U-iM 0 K- { 3, l-diraetilbenzá!} -5, 6-di-bidroxi-2- (.1,3-t.iazo.l-2-il)pirimidino-4-carboxamida 357 A. Οίί Af°H f\ λΑΑλ^1 Υ-á ο R-benzil-5,6-di-hidroxi-2- {1, 3-t iazoi -2--11} pir imidino-4 - c a r b o x a m 1 .da 329 7\ i j. 2.1 ÇH Í ..OH: s \Jni ο ^7 H-{l-benzotien-3-ilraetil)-5^ ο—ό.i-- hzdrοχi —2 — ·ν ο--· t iasol-2-.1.1) p i r i m i d. i n o-4-carboxamida 3 3 5 A 214 ΡΕ1441734 22 CM Α·^ ίΐη" ι τ> V-N Ο /W 1^) N-- (2, 3-di-hídro-lH-inder.-l-i 1; -5, 6-di-hidroxi-2- f 1, 3-11 a z o 1 -- 2 -- i i ) p i r í:r; i d i η o -- 4 -- carboxamida 355 A. 2 3 ΟΗ «A*®” /AArV\^ \,-Ν: 0 K-(2,3-di-bidro-lR-inden-2-il}-5,6-di-hidroxi-2-(1, 3-tiasol-2--i. .1) p i r i m i d i η o - 4 -c a r b o x a m:!. d a 355 ]\ 24 ÇH „-ν« ,#ν® .-ya^aj < ί 5,6-di-hidroxi-N-í4-metoxi-benzil) 2- (1,, 3-tiazol-2-i1)p iri m idino-4-carboxarai da 359 A 2:5 Α,ΑΗ ^γ<Η s Λ 3ϊ.- Jx*. \Α 0 N- (3-clorc-4-metilbenzil) --5,6-di-hidroxi-2-(1, 3-iiazoI-2-ii)piriraidino-4-carfcoxamida O rl rl A 26 ΟΜ Χ-- 06 W -γ γ γ V-ϋ 0 Af N-[4-fluoro-2-(trifluorome-t 1 1! he.nz:] -5, 6 -di --b idroxx-2—(1,3-tiazol-2-il)pirimi-dino-4-carboxaraí d a 415 A \J í <S* K- {2, 3-dimetoxíbenzil) -b, 6--di-hidroxi --2- (1., 3-t.i.azol -2--il)pirimidino-4-carboxamida 38 9 A 2 8 QN fV* fY°> / (Γ w ¥ v& 4 N-{1,3-benzodioxol-5-ilme-bil) -5, 6--di--hidroxi-2- (1,3-tiazol-2-i1)pirimidíno-4-carboxamida 9 '7 9 7\ 29 5» f% A- ...CM yO.,,?-,..,0 f Y ^ Y | íY "Hf í %„tí 0 S«| 5,6-di-hidroxi-2-(lf3-tia-zol--2-íl) -trimetoxibexxíl} -p i r i m i d i η o - 4 - e a r b o x a m i d a 419 A. 30 w <x j ? J , XX ^ O /rYr^T 0 K4-áiί»stoxibenzí .1.) -5,6-di-hídr oxi-2-i1,3-tiazol-2-iI)pirimidíno-4-carboxamida 389 ΡΕ1441734 215
Tabela 4
1 ÇN *^sf 1 * Ύ <3 K-í 4-fluorobensil)-5,6-di-b.idroxi-2 {2-raet i I --1,3-t ia z 0.1-4 - i 1; pirimidino-4-carboxamida 361 A Ό>Ν ^c·-.-^·· j| - J M-(2,4-difiuorobenzii)-5,6-di-hidroxi-2- (2-mezii-lf 3-t i a z o 1 - 4 - i 1} p i r i m i d i n o-4-carboxamida 3 7 9 7\ í* 3 m rV" π ,^γνγ^ N-benzil-5,6-di-hidroxi-2-! 2 - me t ΐ 1 -1, 3 -1: i a z o 1 - 4 -i1)p iri m idino-4-carboxarai da 3 4 3 '' 4 Oh h. Àjvv'VL'í) :^c* \ f B S·” ^ N-í1,3-benzodíoxoi-5-iimetil) -5, 6-di-hidroxi-2-{2-met i 1 1,3···tiazo.1 -4-il;pirimzdzno-4-carboxamida 38 7 5 X® ^γΜγ^-Υ'^ $"' ck, K - {2, 3 - d i ras t o x i be nzi .1) - 5,6 -di-hidroxi-2- (2-metii-l, 3-t iazol-4.a..1) pirimid.ino - 4 -carboxamida 403 .A
Tabela 5 1 Jt ,.C» 9* « T r i 0 N--ben z í 1-5, 6-di -hidr oxi-2-(.2- me tilfen i 1) p i r i m i d i η o - 4 -carboxamida 338 A 2 CM ,1 CM 9V |Y fj| ότΎ'ΥΤ r K - ( 2 - e t. oi b e η z i 1} - 5, 8 - d i -hidroxi-2-í 2-metilfenil)pi-r i m i d i n o - 4 - o a r b ox a m. i d a 380 A. 216 ΡΕ1441734
ΘΒ 1 JM* ,r- v. N-- [ 4-fluoro-3- (trifluorome-til)benzil]-5,6-di-bidroxi-2-{2-met ilfenil)pirimidino-4-carbox.asriida 422 A. 4 m ziçxr' Vy o K- ( 4-f 1 uorobe.nzil} -5, 6-d.i --hidroxi-2-(2-metilfenil)pi-r imidino- 4-carboxaroida 354 A ‘ <38 o* μΑα* u 1 1«, N-- ; 2,3-dimetoxibenzil) -5,6-di --b idroxi-2- (2 -met. i ifer.il) -p i r i m i d i η o - 4 - c a r b o:«: a ~ i d .a 396 A v·' m f5V! rr K- ;3-c.lorG--4--met::.”:.b"nzil) --5,6-di-hidroxi-2-{2-metilfe-riil} pir imidino-4-carboxamida 38 4 A fj»í f ?V A è 0¾ 5, β-di-hidroxi-N- {3-metoxi--benzil)2-(2-metilfenil)piri-midino-4-carboxamida 366 A 0 r jòcA .OC' ÍJ " 1 ' ’ N-(3,4-difluoroben z i1)-5,6-di-hidroxi-2- (2-metilfenil) --p i r im i d. i no-4-c a r b o x amí da 3 72 A 9 (jJH ,k ,0» ,? p f y ry jf V^V O 0 * N-{2,4-dif1uorobenzi1)-5,6-di-hidroxi-2-(2-metilfenil)-pirimidino-4-carboxamida 372 ]\ 0« JL ...os λ,,, γτ n fVVy w N^#· o K-benzil -5, ô-dí-hidroxi-- 2--f e n .11 p i r i m i d i η o - 4 - c a r b o -xamida 322 A 11 f A?···*· ,^s * Sm, N-- ; 2,3-dimetoxibenzil) -5,6-di-bidroxi-2- ( 2- [ Ípi.ridin-2-ilcarbonii) arruino'; £ anil }pirim idino-4-carboxamida 502 I CM: p fV0H fY u * 4* N— : 4-f lucro --2- (tnf luorome -til} benzi i ] -5, 6-d.r-h.i.d.roxi -2- (2-metilfer;il) pirimidino-4--carboxamida 42 2 A 217 ΡΕ1441734
ss A ,e» Μ' A·/ N-- ; 2, 3”di-hidro-lH--inden--2·--iI) -5, 6-di-hidroxi-2-£enil-pir imidino-4-carboxamida 348 A. 14 ç*t ^νζΧν^^Ον11 U I ^ N-[2, 3-dimetoxiben z i1)-5,6-di-hitíroxi-2-fenilpirimidi-ηο-4-c a. r b os a m i d a 38 2 A I« Λ o f\ %A*h ' °-N^ kA K - ( 2, 3 - d i se t o x i be η z í 1) - 5,6 -di-híáro:»:i-2- [2- (isonicoti-noilamino)renil]pirimidino-4-carboxamida(sal de HC1) 502 1 ι r t <ν~ £·'*| Cl/ ^ N-benzil-2-[2— ( } [ í 2,3-diclo-robenzil)amino]earbcnil]ami-no) fenilj --3,6-di-hidroxipi-r ir" .1. d i η o - 4 - c a r lo ox aro í da 53 8 rjj ^jfcoO VI, I «?V) t'-'V 4~ [ [ (2-[4-[(benzilamino)car-bonil]-5,6-di-hidroxipir ιού d in-2-il} f en.i 1 í amino] ca;:-bon i 11 piper idino-.1 -carboxilato de benzilo 58 2 I 1 8 ^JjW (X* s 2y^ K-benzil-5,6-di-hidroxi-2- [ 2- {1 -naftilmefcoxi) fenil ] pi --rimidino-4-carboxamida d η g 7\ ri. KÁ^ ° ά^Ίβ Sí 3 α N-benzil-2-[2-(f [ í2,5-diclo-robenzil)amino]carbonil} amino) feni 1 ] -5, 6-di-hidroxipi--rimidino-4-carboxamida 53 8 2 'J •ÇH À .CM. Λ. _ιϊ*Αλ^ ΙΛ^ 1 s^ 11- ί 2, 3-dirrietoxibenziI) -5,6-di-bidroxi-2-[2-[(piridin-3-i1carbonil)amino]fenil1pirim idino-4-carboxamida (sal de tfa; 502 I ΡΕ1441734 218
Tabela 6 1 ΠΜ N-í3-clorο-4-fluorobenzí1)-5,6 - d d_—h i dr o x 4. - 2 - í 3 - me t i 1 f e -nix)p ir imxdxno-4-carboxamxda ioo A «f! ^^«1» N-(3-clorο-4-metilbenz il)-5,6-di-hidroxi-2-(3-metilfe-nxi}piriraidÍRo-4-carboxamida 3 ^ d A 3 f ^V “ ^V' S '' N^S U K- (4-flucrobens il) -5, 6-di--hidroxi-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)£ enil]piriraidÍRO-4-carboxamida{sal de TFA) 439 B 4 1 Jfri ,-s, «;;Y ifY u ( K-(3-clorobenzil}-5,6-dí-hidroxi-2í 3-met ilfenil)piri-ir. i d i η o - 4 - c. a r b o x air. i da 3 7 0 A. D Á-?** fy* ^xÂfSj 2-{3-[(diet ilaraino)met il]£e-nil}N—(4-fluorobenzil)-5, 6-dx-hiarοxipirimidxno-4-carboxaraida (sal de TFA) 425 a A « Λο K-ben2Íl-5,6-di-hidroxi-2-í 3-nitr ofenil ,ι pirxmxdÍRO-4-c a r b o x .a m :i. d a 36 7 A. 219 ΡΕ1441734 7 N- (3“Cloro-4-meti].benz..i.l) -2- 455 3 {3-i (dietilamino}raetil]f e- nil}-5,6-di-hidroxipirimidi- no-4-carboxamida (sal cie HC1; m fV** fY* ÍJ 1 V e*i N-(3-cloro-4-mefcilbenzil)-2-{ 3- [ (diiscpropilantino) me-· til]fenil}-5,δ-di-hidroxipi-rimidíno-f-carboxainida (sal de HCl) I $ 'λ <C* f^| ,.í>s, .0x^0^ N fce n s í 1 - 5, 6 - d i -h i dr os i - 2 -í 3-M-metilfenil)pirimidino- 335 A O . * 4-carbo xamida ΙΟ m «*γ* N-- (1, 1 1 -bif enil--3--ilmetí 1) - 412 A 5,6-di-hidroxi-2- í 3-m.etilf e- KJ 0 xr nil)pir imidino-4-oarboxamida 11 N - (4--11 u orobenzil} -3,6 - d í - 447 A (Y* ""Tf hidroxi-2 {3 —[(2 -oxopiridin- fy X 1 (21-I) -ilraetil] fenil; pirimi- ΚΛα γ dino-4-carboxaraí d a 12 m Jy* 5,6-di-hidroxí-N-(2-metoxi- 366 .A benzil)2-(3-metilfenil)piri- M * Y m .r. d i π o - 4 - c a r b ox arr: .r. da 1. T N - be n z í 1 - 5, 6 - d i - h i dr ox i - 2 -f 3- (pirrolidi n-l-i Imetil) - 40 5 p, /Ά \J f e n i 1 ] ρ i r 1:;; i d í η o - 4 - c a r b o - xamida (sai de KC1} 14 ΰκ rV" fY ^ννν··Λ2 2— {3— [ (dimetilamino)metilj - 35 7 B fenil}-N-í 4-fluorobenzil)- L.,ví3^ 5, 6-di-hidroxipirimidi r. o - 4 - ¢3¾ carboxarn.r.da (sal de TFA) 15 f O"1 T* N-(3-cloro-4-metilbensil)-5,6-di-hidroxi-2-{3-[(2-oxo- 47 7 A rr A '%^S *ys» piridin-1(2H)-il)metil]fe-n i 1} p ir i m i d in o-4 - o ar bo xa mi da ΡΕ1441734 220
221 ΡΕ1441734 24 fltt í^vMyVV U * « # N--ber. zi 1-5, o-d.i -b. 1 dros i-2-{?>-[ (2-oxopiridin-i (2H)-il)metiljfenil}pirimidino-4-carboxamida A. y ° Y WAuj K - ( 2, 4 - d 1 me t o x i be n z .i. .1.) -5, 6 --di-hidrox i-2-{3-i (2-oxopiri-din-1 (21-1} -11} metilj fenil }pi-r 1 m i d i n o - 4 - o a r b o x a m i d a 48 9 A 26 SH cr N- ; 2, 3-á::.rf:btox.ibenzil) - 5, 6-di-biároxi-2- [3- (pirrolidin-l-ilmetil} fenil] pirimidino-4-carboxamida (zal de TFA) 465 f fV n *ί?γ, ® ¥ f 2- {3- [ (diisopropilamino) me -til]fenil}-M-(2,3-dimetoxi-benzil)-5,6-di-hidroxipiri- midíro-4-carboxamida (sal de TFA} 49 5 B 28 flH 9Y Ι^Ά kA. Λ* 5,6-di-hidroxí-N-{3-m.etox.i-benzil)2-{3-[(2-oxopiridin-1 {2 H) -11 ) me t i 1 ] f. e n .11} p i. r i m i -dino-4-e a rb os amid a 459 A 29 £W ίΑγ-0* a **γργ U* 0 N* N - [ 2, 3 - d a me t o x i be n z i I) - d, 6 -di-bidroxi-2- (3-metilfenil) -pir imidino-4-car boxamida 39 6 A 30 âtf «y Ç i' X** Ç.->^ K- {'2, 3-dimetoxíbenxii) -5, 6-di-hidroxi-2-(3-[(2-oxopiri-din-1(2H)— ii)metil j fenil}pi-rimidino-4-carboxamida 489 A 31 JT ,cw 'νΑ « 5,6-di-hidroxi-2-í3-metílfe-nil)-d-(3-fenilprop-2-inil)-pir imidino-4-ear boxamida 36 0 A í I . Γ 1; *Y h N-benzil-2- Í3- [ íáimstilami-no)metilj fenil]-5,6-di-hi-dr o x i p i r i m. i d ί η o - 4 - c a r b o x a -roida (sai de TFA) 3 79 222 ΡΕ1441734 f^rm ή ν' Φ» N-ber.zil-2- [3- ( [ [ (3, 4-diclo-rcbenzil)antino]carbonil)amin o) fértil] 0, 6-di-hidroxipiri-m i d í η o - 4 - c a r b ox am ida 539 r_i 3 4 λ- η P"-V υ N-ben2x1-5,S-di-hidroxi-2-[ 3 -- ; piper .i.din-l -i Imet i 1) .te-ni1]p ir imidíno-4-carboxamida {sal de TFA) 419 3 35 Α* Γ*ΐ lj « y K - b e n z i 1 - 2 - { 3 - [ (3, 5-dímet.il-piper az ín-l-il)metiljfenil}-5, δ --di-hidr oxipir imidino-i-carboxamida (sal de TFA) 448 36 IS4· ρ -Λ. yr^W L·* rXi^Jo!> \Λ? tt ^ 1 2-{ 3- (diraet ilaminc} roet il] feri i 1} -N -- [ 3 -- f 1 u or o - 4 - {t r i f 1 u o --rometil)benzil]-5,6-di-hi-dr o x i p í r i rrii d i η o -- 4 -- c a r b o -xarrida (sal de TFA; 46 5 OH i .,<* rv f ^ 0¾ Ό ?-wJ N-- ; 2, 3-dimetoxibenzii) -5, 6-di-bidroxi-2-[3-(piperidin-1-ilmet il} fer.il ] pir imidirio--i-oarbox.amida (sal de TFA) 479 38 Qsji ,^¾. -χ^ί^.Λι, L ff f T * T vv®4 V * k νγ» W' N -- i 3 - d .1 me t o x 1 b e η z i 1) — 2 — { 3 — ; (dimetilamino) meti 1 ] f eri.il j -5, 6-di-hidroxipir imidino-4-carboxamida (sal de TFA) 43 9 33 Λ- λ Μ * s* Sow, V 2-(3-[(dietilamino)metil]fe-nil ;N- ( 2,3-dimetox.ibenzi 1) -b,6-di-ftxdroxipirxraxdino-4-carboxamida (sal de TFA) 46 7 B 40 f X* ^ 3 N-- ( 2, 3-dimetoxiberj zi 1) - 5, 6-di-bidroxi-2- (3- [ í [2., 4, 5-triclorofenil)tio]metil}feni 1}pirimid .ino-4-carboxamida 60 7 ΡΕ1441734 223
Tabela 7 1 ÇH /vf Q K-{4-fluorobenzil}-5,6-di-hidroxi-2-{4-metilfenil) pi-r i m i d i r. o - 4 - o a r b o x a m i d a 354 A 2 m. JY* fy* ,fY^^Y^Y & * N-- ; 2, 4-d.i.f luoroben zi I) -5, 6-d.i-biárox.i-2- ( 4-meti If emil.} -pir imidino-4-carbox amida 372 M. m Ò );..'γνρ l· 3 5,6-di-hidroxi-2-!4-metilfe-nii)-N-[2-(trifluorometii; -ben ziljpi r i raidino-4-c a r b o --x and. d a 40 4 A 4 Js ftH F av^Vy^^V 0 f4h F K-f4-£luoro-2-(fcrifluorome-fcil} benzi 1 ] -5, 6-di-hidroxi--2-{4-metiIfenil)pirintidino-4--caiboxarr:ida 422 7\ Λ fV fT° γγ‘%·· MjC" 0 N- ( 4-clor cbenzil} -5,. 6-di-hi-droxi-2 ( 4-met il f en i 1) pir .irr: dinσ-4-carboxaraida 3 70 ÇM »Y fty ΓγνλγΝν/ K- (ír 3--berjzodioxol.-5-i .lme--til}-5,6-di-hidroxi-2-(4-metilfenil) pir imidino-4-c a :c b o x a m :i. d a 38 0 A <XO^Í o-0 N-;3-clorο-4-met i ibenz il)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(ριχτοί idin-l-ilmetil )£enil]piri--níidino-4-carboxaraida {sal de TFA) 453 ΡΕ1441734 224
225 ΡΕ1441734
r N-- (3-c 1 or o- 4-met i 1 ben z i 1) -2--· { 4- ; f dimet.i..l.am.i n.c’; me til] fe-nil}-5,6-di-hidr oxipirimidi-no-4-carboxamida (sal de TFA) 42 7 A·*" '«s iVvy *k K-{3-eloro-4-metiIbenzil)-2-{4- [ (dietilamino)roetil]fe-n 11}- 5, 6-di-hidroxipir irnid.i.-no-4-carboxamida (sal de TFA} 455 1 8 Jy* Λ T 2-{4-[(dietilamine)metil]feri i 1.} U - ( 4 - f 1 υ o r o be nzil) - 5,6-d i-hidro x ip i r imidino-4-carboxamida (sal de TFA) 42 5 J. 5* X·® π fVvV Υ.-.>αΑ.Α a xi è\ N-(3-eloro-i-metilbensíl)-5,6 --di-hidroxi-- 2- [ 4-- (piperi-din-l-ilmetil)feni1]pirimi-diíio-4-carboxamída (sal de TFA} 46 7 3 Γ> carí 9 K- ( 4-f 1 aorobe.nzi.].} -5, 6-di --hidroxi-2f4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]piriroidino-4-carboxamxda (sal de TFA) 43 7 B 21 m jT^V K-(.l, 1 1 -bife;iil-3-ii.metil í -5,6-di-hidroxi-2-{4-raetilfenil )pirimidino-4-carboxamida 4.12 A 22 m ο γγ^υ 'Λ^'! Χ-'Ά^ΑϋΑ 0 Satf^ K - (2, 3 - d i me t o x i be n z i .1) - 5,6 -di-hidroxi-2-[4-(morfolin-4-i I me t i l)fen i l]p i r i m. i d i η o - 4 -carboxamida (sal de TFA) 48.1 B 23 m Ν··Λ· .,^ ,fv vyç^k.í* 0 A N- (2-etoxibenzi1)-5,6-di-hi-droxi-2-!4-metilfenil)piri- ir: i d í no-4-c a r b oxam ida 3 8 0 A 226 ΡΕ1441734 24 J'Ym fY Hf.'** & P N-- : 4-fl«oro-3- (trifluorome- 2-;4-metilfenil)pirimidino-4-carboxamida A. SM ..ÔM a·.. φΛ^ ·'· 5, 6-di-hidroxi-N- {3-metoxi--fcen z i 1) 2- ! 4-met i.1 f en i 1) p.i r i - 36 6 A 26 jew k.AA? % Xá' 14- (2-etoxibenzil} -5, 6-di-hi-droxi-2-[4-[(4-meti ipipera-zin-l-il;metil]fenil]pirimi-dino-4-carboxaraida (sal de tfa; 4 7 8 3 fV* N^, --V,. *yi>yí “Λ" W* K- (3-cloro-4-metiibenzil) --5,6-di-hidroxi-2-[4-[(4-metilpiperazirt-l-il} metil! -fen il ] pirimidirio-- 4-carbo-xamida (sal de TFA; 48 2 B 28 f Av5*’ N-(4-fluorobenzi1)-5,6-d.i-hidroxi-2[4-1(4-metiipipera-z .i.n-1 -11 ) met i 1 ] .fen.11} pir 1 1 --dino-4-carboxamida {sal de TFA) 2 'ύ .o *F f 14-(3, 4-dimetilbenz il}-5, 6-di-hidxoxi-2-[4-(piperidin-1 - i 1 m e t i .1) f e n i 1 ] p i r i m i d i η o -4-carboxamida (sal de TFA; 4 4 7 3 30 /γ* f'^ ívVy3 "v cr''" 14- ( 2-etoxibenzí 1) - 5, 6-di-hidroxi-2-[4-(piperidin-1-i lmet.il ) fen i 1 ] pir imidi no-4-carboxamida(sal de TFA) d (; ri 31 KAyÀvi * 0 K-(4-fluorobenzil)-5,6-ái-hidroxi-2-[4-(l-morfolin-i-11e t i1)fe niljpirim1dino-4-carboxamida (sal de TFA) 4 5 3 3 227 ΡΕ1441734 32 2- í 4- [ (dimetiiamino)metil] - 39 7 3 f en i 11 -JtJ- {4-fluorcbenz il) - Q 5, 6-di-hidroxipir imidino-4- í carboxamida (sal. de TFA) 3 3 fV** 2-{4-[(dietilamino)metil]fe- 4 3 5 3 niijN-(3,4-d i me tilbensil)- |Av X 5, b-tíi-h.idrox.ip.ir imidino-4- carboxamida (sal de TFA) 34 -rí®* ,·£>ν fX f 1 ♦*\ ίγνν*^γ 1 c«. 2-{4-[(dietilamino)metil]fe- nil }N— (2-etoxibenzil) - 5, 6--d i - b idr ox ip ir imi d i η o -- 4 -carboxamida (sal de TFA) 451 3 3 5 (.,6γ'£ϊ1 N-(3-cloro-4-metilbenz il)- 38 4 A 1 Jl o λ/ 5, δ -di-hrdroxi-2- ( 4-metilfe-n.il) pirimid ino-4-carboxamida 36 f *Y" AyV 5,6-di-hidrcxi-N-{4-metoxi-benzil) 2-- í 4--metilfenil)piri- 36 6 T-\ íyA^ I m i d i r: ο-4-ca r b o z a.~ i da 3 3 crt «Ay'0" γ>··. N-(2,3-dimetoxibenzil)-2-{ 4- 439 3 f(dimetiiamino)metil]fenil}- nr<.AJ » 5, δ --di-hrdrozipir imidino-4- carboxamida (sal de TFA) 38 ύκ fV* ζ’<γ-V'-y* N- ; 3, 4-demeti lbenz i 1! - 5, 6-di-hidro:··: i-2- { 4- [ { 4-meti Ipi- 4 b 3 3 Π perazir;-1-il)metil]fenil}pi- T «l r i m i d i η o - 4 - o a r b o z a m i d a ( s a .1. de TFA) 39 tsH A··" 2{4-(dimetiiamino)metil]- 42 3 3 rvVy fenil}-N-(2-etoxibenzil)- 5,6-di-hidroxipírimidino-4- carboxamida (sal de TFA) 40 r ?*y fy* K- ( 4-floorobensil) -5, o-d.i - /\ Γ Γ B *&γζ$ β 0 hidroxi-2[4-[1-(4-metilpi- perasin-l-il)etiljfenil)pi- h> r .i.midino- 4 - carboxamida ( sa 1 de TFA) 228 ΡΕ1441734 41 OH Jy* y Λ.J o k ítjC ^ N-- ; 2, 3-di™etilbenzÍl) -5, 6-d i-b itir ox.i-2~ (4-metilfenil) -pir imidino-4-carboxamida 3 6 4 A. 42 y xr^Trr N-- í2-cloro-4-£luoroben2Íl) -5,6 - d i - h i dr o x i - 2 - ! 4 - me t i 1 f e -ml; pir iraxdrno- 4-car boxami da 366 A ÓH Jy* p, i\C' ':^y' N-benzil-5,6-ái-hidrcxi-2-(4-metilfenil )pir imidino-4-carboxatnida 3 3 3 7\ 44 ψi f I 0' jyvi 0 ^0¾ 5, 6-di-hidroxi-tí- {2-metoxi-benzil)2-{4-metilfenil)pi-r i m i d i η o - 4 - c a r b o v, a m i d a 36 6 ojjry k N- (3, 4-dimetilbenziI} -;3, 6~ di-bidroxi-2-[4-(pirrolidin-l-iimetil} fenil] piriíaidino-4---carboxa:"ida (sal da TFA; 4 3 3 Λ 0j5çj^‘ 0 H-{4-fluorobenzii)-5, 6-di-hidroxí-2-:4-(1-piperidin-l-i 1 e t i 1.) fen i I ] p i r i m i d i η o - 4 -carboxamida (sal da TFA) 45.1 47 SM Híy^ív-·’ * *\n, 0 N- {?., S-diraetoxibenzil) -5, 6-di-hidroxi-2- [ 4- {l-morfolin-4-ilet i 1 í f sn i 1 ] p.i.r aad.dino-- 4 carboxamida (sal de TFA) 495 43 H-{2,3-dikst o xibenzi1)-5,6-di-hidroxi-2“{4-(1-(4-metil-piperazin-l-il)etil]fenil}-p i r i m i d i η o - 4 - c a r b oa m i d a (sal de TFA) 50 8 (3w «Y p| fSiípY^Ay^u/,y> *V * ν' N-(2, 3-diroetoxibenzii)-5, 6-dx-hidroxi-2- (4-metiifenii) --pir imíd.i n o- 4-car boxamida 39 b 7\ 229 ΡΕ1441734
50 K- j 3-.c_| oro- 4-.Í Iviorobenz.i 1 í 5,6-di-hidroxi-2-! 4-metilfe-riil) pir imidino-4-carboxamida 388 A 51 2 -- { 4- [ (dietilami.no} metil ] f e-nil ] -N- ( 2,3 --dimetoxíbenzi 1 í --5,β-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 46 7 52 n rjÒÇXt; bAAJ f v K~(2,3-dimetoxibensil)-5,6-di-bidroxi-2-[4-(pi peridin-l.-ilmet.i 1 ; f.enil ] pirímídi no-4-carboxaraida (sal de TFA) 479 53 „X^H n iVvV ^A-À-j N-(2-etoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(pirrolidin-1-i i me t i l)fen i l]p i r i m i d i η o -- 4 -carboxamida (sal de TFA) 4 4 9 3 54 &+ fV* h ^γ-U o V r*i 14 - i 2, 3 - d i me t. o x i b e η z i 1) - 5, 6 -di-hidroxi-2-[4-(1-piperi-din-l-ilet i 1) teni.1 ] p 1 r imid i --no-4-carboxamida (sal de IFA) 49 3 55 r *y 6 òcs í»v 14~ (2, 3-dimetoxibensil) -5, 6-di-bidroxi-2-(4-[!4-metilpi-perazin-l-i1)metiljfenil}pi-rimidino-4-carboxamida (sal de IFA) 49 4 bò ò iV^ K-(2,3-dimetoxiben s i1)-5,6-di-bidroxi-2-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]pirimidino-4-carboxamida (sal de TFA! 465 B
Tabela 8
230 ΡΕ1441734 2 OH o N-- (4-£luorobsnz i 1 ) --5, 6-d.i-h i d r cx ip i r ira i ti í η o - 4 - c a r b o -xaraida 262 3 vSs'Slfí'F 00x1 o r4-r F K-f 4-fluoro-2-(trifluorome-ti.I} benzi 1 ] --5, 6-de-hidroxi --ρ :i. r i. ra idi ηο-4-ca r b o x a ra i .da 332 Qtí * K N-(2,3-diroet oxibensil)-5,6-d .1. -h .1. d r o x i p iri.mid::.no-4-carboxam.id.a 3 0 4 5 m en, fV“ ί"Ύ° 1¾ Ji, ,í-i. ,0,.·γ ^. Oi W Y' ^ 0 ’ 0 N- (3,4-dimetoxibenz i 1)-5, 6- di-hidroxipirimidino-4- carboxamida 306
Tabela 9 1 4 K4- (4-fluorobenzil}-5,6-di- 396 H hidroxi-K2- {pirid.in-2- (Μ-Ϊ T iImstil)pirimidino-2, 4- dicarboxamida (sai de TFA} «H f"Vj ν-γΥγ· \ n lv 1 N-{4-fluorobens il)-5,β-di-hidroxi-2-- (piperazin-1-i.i.carboni i ) pi.rimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 3 '7 3 3 *2* fV* X__.J 0 9 0' hidroxi-K2-(2-morfolin-4- iletil)piriraídino-2,4-dicarboxaraida (sal de TFA) 42 0 4 m -:N jL JM £l * lí . o h N,N’-dibenzil-5,6-di-hidro-xipirimidino-2, 4-dic.arbo- 379 e <? ^ 1 xarriida ΡΕ1441734 231
Tabela 10 1 A fY". fV e f 2-ben.zil-R- (2, 4-dif luoroben-zil) -5, 6-di-hidroxipiri-midiηo-4-c a r b oxamida 3 72 7\ £\ 2 2- (benziloxicarbonilaminο.τιe-til) -N- (2 , 4-dif liaor obenz il) 5,5-di-hidrox.ip.ir inic]irio-4-carboxarnida 445 h Èfct Jy* f\f vyJvM-A-^ $ ά 14-; ( 4 — { [ { 4-fluorobenzil) ami-rio] carbonil}-5, 6-di-hidroxi-pirimidin --2 --i 1) mefcii] mor f o--iino-4-carb o x arn ida ímj 4 tjH ® O 2-(benziioxicarbonilaminome-til)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-d i -- b idr ox ip í r imi d i η o -- 4 -carboxatnida 427 5 i. ^CSH Λ, Ci ff . £ t « 1 w* 2 -- ; be n z i I ox .1 c ar bo η ί I am i.n oir:e- d i - h i dr ox ip i r im í d i η o - 4 -carboxamida 459 Λ fV*4 fY Lv A. .-A... ^$-V. ^.χ, ¢^-¾¾¾ .^ X,·- V Λ^· V' V V>' 2-benzi 1 -N- ; 4-fluor obenz i 2 í --5,6-di-hidroxipirimid ino-4- carboxamida 354 A n ff, o. 2 - b e η z i 1 - 5 f 6 - d í - h i d r o x i - N -! 1 -- n a f t i I mo t i 1) p i r i m i d i n o - 4 -carboxamida 2 8 3 Çtt #Λγ** Λ Ο 2-benzil-N-(3-fluorobenzil)-5,6 --d i-h.idr ox.ip.i ri mi d ir: o -4-c a r b o x a m :i. d a 3 5 4 3 232 ΡΕ1441734 f kAA^AÀÂj. 0 2-benzil-K-{3,4-difluoroben-zil}~5,6-di-hiároxipiriraidi-no-4-carbcxamida 372 íí rV. fY 1 2- (1, '3-benzodioxol--5--ilme-fcil) -M- (3,4-diíluorobenzi 1 í --5, b-di-hxdrox.íp.ir irr.idi.rio-4-carboxaraida 415 11 f rW™ í-V ν\λΛ/^ν.,γ 0 f.YF P 2-{1,3-benzodioxol-5-ilme-111) -N- [ 4-f luoro-- 2 -- ; tr i.t luo-romet.í.l) benzil] -5, 6-di-hi-droxipirimidiηo-4-carbo-xamida “ ^ Yy-<*: A,^ λ, 6 ] N 1 « K- { 4-fluorobenzi!í -5, 6-di-h i d r o x i-2-{2-fe n i 1 e t i 1) pi-r inádino-4-carboxamida 8 ·-, 8 B 1 3 f\ fV^ fY 0 N-í 4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxí-2 (3-fenilpropil) pi-r imidino-4-carboxamida 382 7\ ri .14 f ^r* !("VW a λ N-- i 2, l-dzrnet.oxibenzi 1) -5, 6-di-hidroxi-2- (tien-2-ilrae- tii;pirimidino-4-carboxamida 40 2 A. 15 ryY^^Ç^O^ V § a N- ( 4-f luorobenzi 1) -5, 6-di-hidroxi-2-;{morfolin-4-(ace-til) arai no ] roetil j pirimidi no-i-carboxam.i.da (sal de TFA) I í&í OyjÍÇjOr' 2- [ {foenzoilamino} metil] -N--(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipir imidino-4-carbo-xaraida 39 7 T. titi »γ φτγ6* fY h K- { 4-f luorobenzil) -5, 5-d.i --hidrox.i -2- í”.orf olin-4-iimetil) p ir imidino-4 carboxamida (sal de TFA) 353 .1.8 o Áf* fyy ^γνΑ^-χ,Λ^Α^ν 2 -- ( 4- { [ ( 4-f luorobenz i 1) arn.i-no] csrbon.il } -5, 6-d.i-bitírox.i-pir imidin -- 2 -- i I) e 1.1 icar bamat o de benzi lo 441 A. 233 ΡΕ1441734
m * ι#γ* fy* I 2-- [ 2- (benzoílamino) etil] -K-! 4-f luoroberiz.il ) -5,5-di-h.i-dr o x i p iri raid i η o - 4 - c a r b ox a rrd.da 411 1 oh X ..OH ,,;··.., ,.F x-'( rY Jix ί,ίΑ yNv HjC N y ^ v' D K- ( 4-f 1 uorobenzil} -5, 6-d.i --hidroxi-2-metilpirimídino-4-carboxarnida 278 A 21 T κ> ^ 2--{ [ (N, K-dimet ilgiicil) ami-nc] ™etil} -M- ( 4-fluoroben-sil)~5,6-di-hídroxipirimidi-no-4-carboxamida {sal cie TFA) 2 / o I f' π fV. (X h 1 1) 2- {benzi1 ox icar bonilamínome --til) -N- (3-iaetoxibenzil) -5, 6-di-hidi oxipirimidino -- 4-c a r b o x a m i. d a 439 A 23 X jm .*. ,.ϋ Π . ΓΪ f f s 'T 2 -- ; benz iloxicarborj 1 laminorne-til)-N-(4-cIorobensil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida 443 M. 24 <& JXjfr Os....V^^JC^v^CÍ^ í *1 2- (benzi 1 ox icarbonilaminome --til)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-5,6-di-hidroxipiri-ir.idino-4-carboxair.ida 453 A 25 ϋκ Λ Χ'|'^ 2 -- ; benziloxiearbon i ismirioríie-til) -tl~ (3-cloro-4-ir.etilben-zil)-5,6-di-hidroxipirimi-dino-4-car b ox arn ida 45 7 A. 26 f CUÇÇjO b K, 2-diben z i 1-5, 6-d::.-hidr ox i --pir ímid.i n o- 4-carboxamida 3 3 6 A 27 r'S^£M wX.À^X^Xy 0 X 2-benzil-N-(z-etoxibenzii;-5, 6-di-hidroxipir mddino-- 4--carboxamida 3 8 0 A ΡΕ1441734 234
η». :i. d 2 ,ηο-4-c a r b o xam i. d a 235 ΡΕ1441734 ^ ! f £ N-ben z i1-5,6-di -hidros i-2-! 3-fenilpropi 1) pir imidino-4-carboxamida 3 6 4 A. 38 f «V A /\^Λ/^ΛΑν! U ' 1 N-benzil-5,6-ái-hidroxi-2-{ 2 - f e η i 1 e t i 1) p i r::. rr;::. d i. no- 4-carboxamida 3 5 0 7\ il 39 ° s <k *k 2~(benzi ioxicarboniiaminome-t il)-N-(2-etoxibenziI)-5,6-d. i - b idr ox ip 1. r imi d. i η o - 4 -c a r b o x .a m i. d a 453 40 W A/* ^ 1 j I N-benzil-5,6-di-hidroxi-2-(fenoximetil)pizimidino-4-carboxamida 3 5 2 A 41 f /V*1 tfV* fY\ 1;, 2-bÍ3 (i, d-benzodioxol-3-ilraetil)-5,δ-di-hidroxipi- A 42 f Jy(M ,·-··^..·'ΧχΑ(2'γ·β^···' \Y 1 N-(4-clorobenzi1i-5,6-di-hidroxi-2(2-feniletil)piri-md i. η o - 4 - ca r box am xda 'j r, r, ,} 0 “-t ,c\ 43 m Ayw ^#Y*s \2 1 K- (1, 3-bertsodioxoi-5-ilmetil)-5,6-di-hidroxi-2-(2-fenilecil)piriraidino-4-carboxamida 39 4 A 44 N-(I,3-benzodioxol-5-i Irsetil) -5, 6-di -hidroxi-2-(tien-3-ilnietil) pirimidino-4-carboxamida 3 o 6 A 4:5 Ψ* Y* & 2-butil-N-(3-clorο-4-metil-benz.i l) -5,6-di-hidroxipiri-midir.o- 4-carboxamida 350 A f, ,;· ψί A,»» ,í^Y'f όγΑ.γγνν ú K-{4-fluorobenzil}-5, 6-di-hidroxi-2[{4-metilpiperasin-1 - i 1) meti.l] pi.rimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 376 236 ΡΕ1441734 47 r, Λ* rr* / 1 j 1 Γ í N-- ; 4-í luo.robenzi 1 í --5, 6-d.i-h i cl r o xi-2-{pirr o 1 i d. i η-1-ilmetil)pirimidíno-i-carboxamida (sal. de TF&) Λ Ή Λ ' í^vV** 2- (anil i nomet. il) -11- ( 4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipir imidino-4- carboxamxda (sal de TFA) 36 9 49 ^cu5ç^0* 2 -- i 3, 4-áirriet.oxiben z 11) -tl- { 4-f luorobenzí.I) -5,6-d.i-hid.rc-xipirimidxno-4-carboxamida 414 Α. 5ϋ ffií CuÓC \ 0 N-benzil-5,6-di-hidroxi-2-{fcien-3-iImetil) pirimidino--4-carb o x a irdda 3 42 £\ 51 sw CUÔÇ· 1:1- (2-etoxibenzil) -5, 6-d.i-hidroxi-2-(tien-3-ilmetili-pir imidino-4-carboxamida 78 ο Α 52 Ψ CXv vÇ" Λ D Y N-í 4-clorobenzi1)-5,6-di-hidroxi-2 (tien-3-iimet il) --pirimidino-4-carboxamida 7 77 Α 53 ^N> Jv'* ^Y' ϋ 2-(2,2-dimetoxiefc.il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidro-xipirími din ο-4-carbo x amiaa 352 7\ £ \ 54 Jy* j^y I I 2 - [{acetilamino)metíl]-N-!4-fluorobenzil)-5,6-di-hidro-xipirimidino-4-carboxamida 335 Α 55 ÇH ~ _.iW Λ n n j» λ a * v N-;2,3-dimetoxibenzil)-5,6-dl -bidroxr-2- (3--· £ enilpropil)pirimidino-4-carboxamida 424 Ά 'jò f g^y rf" V r^r 2-{benziioxicarbonilaminome-fci 1) -M-beη z 11 --5, 6 -d.í-hid.ro xipirimidino-4-carboxamida 40 9 Α 237 ΡΕ1441734
57 f fw f*! 1 Λ1 X* 2 -- ;benziloxioarbon i laminome--· t i 1; -61- (2 -met o:>: i be n z i 1) - 5, 6 - di”hidroxipirimidino”4“ carboxamida 4 3 9 A. 58 f π rT η 2- (benzi Ioxicarbon.i.Iam.i nome--t i .1} -N- (2-tr i f 1 xxor ornet i 1 be n -zil) -5, 6-di-hidrcxipirimí-d i n α-4-ca r b o x am i d. a 477 A 59 Γ .«NA. . .o&j*. ..·Φ* _.·.ι>'ν CUÍyUt^^ ° % 2 -- be .a zil-N- (2, 3-d. i me t o xi-benzil) -5,6-di-hidroj:ipiri-midino-4-carboxamida '6 b b A 6ϋ f OJÍÇj» K-(1,3-benzodioxol-5-ilme-6ii; -2-bensiI-5,6-di-hidro--xipirími din ο-4-carbo x ami αa 3 8 0 £\ b1 f « «γγγ ^-γ Λ H & K-ben.zi 1 -- 2 -- (3,4-dixtetoxiben --zil}-5,6-di-hidroxipirimidi-ηο-4-carbox am ida 396 A 62 ΰκί Α^· 1*1 AA^JUL ^ V" N-(3-cloro-4-metilbensil)-2-í 3, 4-dirnetoxiiben.z i i ) --5, 6-d.i-h i d r o x i ρ 1 r 1 m 1 d í η o - 4 -carboxamida 444 Â 63 ..Λ. .^páv ,.-\. JW .λ. ΙίΤ Yjí * Υ ( > <Ν 3 V*. 2 - { 3, 4 - d i me t o x í be n z i i) -N - !2 -etoxibenzii í-5,6-di-hidroxi-pirimidíno-4-carboxamida 440 A 6 4 ài & K- {.1, 3-benzcdioxo].~5“i .Ime-t11}-2-(3,4-dimetoxibenzil)-5,6 - d 1 - h :i. dr o x 1 p 1 r 1 m. i d 1 η o - 4 -c a r b o x a m i. d a 440 65 f /Κ#Ν ;#% íaaA^^^ 2-(1,3-benzodioxol-5-ilme-tii)-N-benzil-5,6-di-hidro-x xpia: i mi d i η o - 4-c.ar boxam.i da b o U £ \ 66 f /Yl «V* fv\ S> :p 2- {1, 3-berizodioxol-5-ilme-til}-N-f 4-fiuoro-3-(trifluo-rometil) benzil] 5, 6-di-hidro-x i pi irimidino-4-c a r bo x ami d a Λ f, f, A 238 ΡΕ1441734 r —j «n fi, jL ,«* N-- ( 2, 4--á.zmatox.iberj zi I) - 5, 6-di-bitiroxi-2- (2-feniietil; - pirimidino-4-carboxamida ‘-i λ u A. 68 φ| «V fi Xs*· » 5,6-di-hidroxi-N-(3-metoxi- benz.i.l) 2 -- í 2 -f. enileti 1.) pi ri --mrdino-^-earboxamrda 3 8 0 7\ d b 9 ' 'jb 5, 6-di-hid.roxi-K- ( 3-metoxi-benzí I) 2~ (tien-3-iIraetil) pi-r. i m i d 1 p. o - 4 - c a r b o x a m i d a 372 n '·, f* fi ojO^jçx 0 -Ϊ5 k^t K - ( 2, 4 - d i me t o x i be η z í 1) - 5,6 -di-hitíroxi-2-(tien-3-ilme-t i 1) DÍr imã.di.no-- 4-- carboxamxda 402 ]\ 71 çh X ...SM N -- bep. z i 1 - 2 -bat i i -- 5,6 -- d i -h i -droxipir imidi ηo-4-carboxa-rmda 3 0 2 A. f #V* í^Y* νγν>νγ^ K~ {4-fluorobensil)-5,6-di-h.i.drox.i - 2 [ ( isonl.coti.noi i aiui -- η o} me t .i 1 ] p i r imidino-4-earboxamrda ' s a i cie j. 1/-) 39 8 I 73 JL ,„km f* í i . f Y 2-[(dimetiiamino)raetil]-N-! 4 f. 1 a o r o be n z i .1) 5,6 d i h i d r o x i ρ i r i mi. d i η o - 4 -carboxamida (sal de TFA) 3 2 i Q '74 f fY\ *V" f\ ν\ΧΛΛ^ΑΛ»^ u 2—(1,3-benzodioxol-5-i.lmetil) --5, 6-di-h.zdr ox.i--N-- 4-carb o x a rri ida 7\ ií. '7 c: N-(2, 3-diraetoxibenzi1)-5,6-di-hidr OX1--2-- (fenoximetil) -p i r i m i d i η o - 4 - c a. r b oa m i d a 41 2 "7 r fV df 2-- ( amip.omet.il i --N-- í 4--f luo.ro-benzil)-5,6-di-hidroxipiri-midino-4-carboxamida (sal de rci; 2 9 3 A* 239 ΡΕ1441734
Λ X- Λ * » -0¾ 2 -- ; bens iloxie.arborj 1 laminorr:e-t.i 1; -11- (2,3-áimetcxibenzil} -5, 6-di-hidroxipír imidino-4-carboxamida 469 A. ή :'ι *« COUÒÇvO^ °bx, 2- (1, 3--berjzodioxo.].-5-ilme--til} -d- (2,3-dimetox.i.ber,z.i 1; -5, 6 - d í - h i dr o x i ρ i r i i d í η o - 4 -c a r b o x a rn::. d a 440 A / :ί Α" η Α,ΛΧ,ϊίγνγν^ U a ν N-- ; 2, 3-áirristox.i.benziI) - 5, 6-d.i-bidrox.i-2- (2-feniletil) -pir imidino- 4-car boxamida 410 A 8ϋ ti Λτ !ι~ N-(2,3-diinetoxíbenzii)-5, 6-di-hidroxi-2-(tien-3-ilme-til} pir irr-.id ino-4-carboxamida 402 il 81 çw <λγφ wkA^Kç*J%J 2- {amínometil) -R-benzil-5, 6-di-hidroxipirimidino- 4-carboxamida (sal de TFA) 2 7'3 M 82 sSh rV rl at È v 2--buti 1 -H- (2, 3--dlmetoxi-benzil)-5,6-di-hidroxipiri-rnidino- 4-carboxarriida 36 2 A. ΰ 3 m ítV> «V*. n c π w K - { 2, 3 - d i me t o x í be n z i 1) - 2 -(3,4-dimetoxibenziI)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carbo-xamida 456 A 84 *% X-w ^ ^Ον-Ογνγ.^ K-(2,3-dimetoxibenziI)-2-í 2, 2 -dirnetoxíet i I) --5, 6-di-b. i d r o x i ρ .3. r .1. ird. α i n 0 - 4 - c a r d 0 -xamiaa 394 A 8:3 f Y^1 fT* ^s^rv-K^AjflvíH'iv--As·^ ,_A j I 1 N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-h.i.droxi-2{ { [ {4-met.i.Ipipera-zin-l-il)acetil]aminojme-t il) pir írriidirio-4-carbo-xamida(sal de TFAi <1X v I 240 ΡΕ1441734
86 Ο, OvjÒCsX)^ I 2 --beη zil- K- ( 4-f 1 oorobenz i.1} -5-bidroxi-6-(2-morfoiin-4-iletoxi)pirimidíno-4-carboxamida (sal. de TFA) 46 7 J o / p UUvyOO & 2-benzi 1 --6-- [2- (dxmetilami-noj etox.i ] -M- ( 4-f luoroben-zil) -b-hidrcxipirimidino-i-carboxamxda (sal de TFA) 42 5 J
Tabela 11 1 m Μ·?'-',··'** l K~(4-fluoroben2Íl)-5,β-di-hidroxi-2 -- ( 4-metílraorrolin-2 - i 1) ρ i r i m i d i n 0 - 4 -carboxamida(sal de TFA) 2 d 2 m 2-[4-(K,14-dimetilglici1)mor- 43 4 I* folin-2-il]-N-(4-fluoroben- «A} zil)-5,6-dí-hidrosipirimidi-no-4-carboxamida (sal de TFA) 3 ^ „Ζγ™ fY 2- (diet oximetil) -14- ( 4--f luo- 366 A Y^ \ robenzi1)-5,6-di-hidroxipi-r imidino-4-carb0xaraida 4 m -X A, -OH -*χ_ r* ^ n V p a ΟγΑΗ^·-«^^Α .ò o V N - be η z í 1 - 5, 6 - d i -h i dr ox i - 2 -Γraetoxi íf en.i.l '1 met 111 oirimi-dino-4-carbox araida 36 6 A 5 SJH JL,»» 5,6-di-hidroxi-R-(3-raetoxi- 396 A. Ak JL £Á^ >Nv J--v :^ΐΤ YV| ^ Q benzil)2-(met oxi(fenil)me- 0 111 ] pir imi.di.no -4-ca.rboxamida 6 2-[1-(benziloxi)butil]-K- 4 4 4 A ( 3f 4-díf 1 i.iorobenzii ' -2, S-di- \ ^ Xc£- h i d r 0 x i ρ i x í mi d i n 0 - 4 -carboxamida 241 ΡΕ1441734 ΦΗ' ά 1 ífS Χ.·^ 2 - [ 1-(benziloxi)buíi1]-)1-{3-doro-4-metilbenzi1)-5,6-di-hidr o x i ρ iri niid ino-4” carboxamida 456 A. »« f\ Λγ A À ® ne* 2-[ (benziloxi) (fenil)metil] --11-(2,3-diraetoxibenzil)-5,6-di-hidr oxipirimidino -- 4-carboxamida 502 A A fV* fY 0 ^.J 2- [ {benziloxi) (feni 1) meti].] -14- ( 4-fl’Jorobenzi 1 ; -5, 6-d.i-hidroxipirimidino-4-carboxamida 46 0 A. '! Γ' »4 .:S;X κ·ΛγΛ« iAf0^ VWW^AAçí ó f 2-[ (benziloxi) (fenxl)raet il ] K-(3—oloro-4-metilbenzil)-5,6 --di-hidr oxipir imidino-i-c a r b o x a m i. d a 49 0 A 12 9* Jtfs. X ...<* «SN. íí:> X N X v* ^ 6 ,0 S ¢. *φ' "o^ N-- ; 2/ 3-drrr:etoxibenzil) -5, 6-di-bidroxi-2- [met.oxi (fenil) -me t i 1 ] ρ i r im i d i η o - 4 - c ar bo -xa riiída 426 A. 13 CM Arw f-γ ò 0 1:1— ( 4-f 1 oorobenz i.].} -5, 6-d.i -hidroxi-2-fmetoxi{fenil)me-til3pirimidirio-4-carboxamid a 38 4 A 14 Λ/» ,,-Γ-ν·^ Π íY ό * K-(3-cloro-4-metilbensil)-5,6-di-hi.drox.i-2- fmetoxi (fenil )metilj piriraidinc-4-carboxamida 4 i 4 A Ι:5 CM Αγ™ XX *5« Ο K-benzil -5f 6-di-hidroxi-2--(1-hidroxifcut il)pirimidino-4-carboxamida O ;0 A* _L 'ο Γ . ^‘·γ“ ^ΛγΛ-ΧγΧ-'ν·\, as ο K- ( 3-cloro-- 4 --metílbenzil) --5, 6-di-hid.ro.xi-2- {1-hidroxi --butil)pirimidino-4-carbo- xamida 1) r f- A* 242 ΡΕ1441734
.:. ! Jy* fY L ' I N-- ( 4--Í luo.robenzi 1) --5, 6--0.1-hidroKÍ-2- (!-hidro:»:ifcutil} -pirimidino-4-carboxamida 336 A* 18 2~;1“(benziloxi)butii]-5, 6-dx-hidrox i --N- (O-metoxiben--z, :i. 1.} ρ í r i m idi n ο-4-ca r b o x a m i d. a 43 8 A ^sAAy^AA/ ò J N-- ; 1, O-benzodioxoI --5 --iIrne-til)-5,6-di-hidroxi-2-[meto-xi (fenil) metil] pir imidino-- 4-carboxamida M. m Ay*1 ’ν^γΛΑ <\ 1 #* ò 2- [ .1- (benzi loxi) butii] -N-{2,3-diraetoxibenzil)-5,6-di-hidr oxipir imidino -- 4 --carboxamida 468 A 2.1 ÇOi Ay j^y JL w P *' 0 2- [ {benziloxi) ( feniI) metil.] -li- [ 4“f luoro-3- (fcrif luorome-tii } benzil] -5,6-di-hidroxi-pr im i d i no-4-c a r b o x ami da 5 2 8 A. f* Ay yy A * D K- ( 4--C.1 or oben z i 1)-5,6--di -b.i -droxi-2 [metoxi (fenil} meti I ] -pir imidino-4-carbcxatida 400 A T A/*1 X é i\ Íj: ^ 5,6-di-hidroxi-N-(2-metoxi-benzil) --2-- [metoxi {fenil)metil ]pirimidino-4-carboxamida 396 AI 2 4 /L» .,íx..,-p *> V Γ f ,ο.-,Α^'ν-,'^^-^Α-·/'·'7 Hp T lí Hí e , N- [ 4--f luoro-j- (trif luorome-t i 1) benzi.!] --5, 6-di -b idroxx-2- (metoxi (fer.il) metil] piri-midino-4-carboxamida 4 b 2 A 2 5 ÇH P 14- (3, 4-dif iuorobenzii) -b, 6-di-hidrox 1 -2- [metoxi (fenil í -metil]pirimidino-4-carboxa- mida 40 2 A 243 ΡΕ1441734 ·:- '0 ** * ^ Κ - ί 2, 3 - d 1".’.«t ο χ i be η ζ i I) - 5,6--di-b idr οχ:1.--2-- (1 -h.id.r οχ ibo-tiijpir iirtidino- 4 -carboxamida 375 A.x Ζ / Λ" Q ϋκ » 5,S-ái-hidroxi-2-í1-hidroxi-butil)-K-(3-metoxibenzil)pi-r iraidino-4-carboxamida 3 48 A* 25 /j&ocr* k J » η Ρ*ν Η^-'” 2 - í 4- { [ ( 4-f luorobenz i 1) am-no]carbonii}-5,6-di-hidroxi-pirimidin-2-il)morfoiino-4-carboxilato detert-butilo 449 M. 29 f V 0 N- ( 4-f luorobenzi 1) -5, 6-di-hidr oxi-2-mor£olin-2-ilpiri-midirio-4-carboxamida (sal de TF A) 3 4 9 A* 30 CW A-w ^ 6 \ N-(2-etoxibenzil)-5, 6-di-hidroxi-2- [metoxi ( fenil) me-tiljpir imidiri o-4-car boxamida 4.10 A 31 Λ ί'ν'^ί^ν^ nfW* fTva Ο Μγ-Μρ^-ΑΑ»·^ S * ν 0 4-[(benziloxi)(4-{[(2,3-di-metoxibenzi.1.) aminc] carbo- nil}-5,6-di-hidroxipirimi-d i n - 2 - i 1) me t i 1. ] p i p e r 1. d i η o - 1 -carboxilato de benzilo 6 43 A 32 <" ···[ Jyw «ν * Α 2~{(benziloxi)(piperidin-4-iDmetilj -N- (2,3-dimetoxi-bensil)5,6-di-hidroxipir imi-dino-4-carboxamida (sal de IFA) 50 9 Av j. ¢3¾ O M -(3 -c1o r o-4-me tilbensil)-5,6-di-hidrcxi-2-isopropil-pir iittidirio-4-car b o x a m ida 336 A 2 14- (4-f luorofcenz.il) -5, 6-di-hidr oxi-2-(1-feniletili pi-r i rn xdino-4-c a r bo xam xda 3 6 3 244 ΡΕ1441734
ρ |Μ Π: fYA γΎ^ ^ I N - (3 -- c I o r o - 4 -me t i 1 be n z i 1) -5, 6-di-hidroxi-2- (1-fen.í.1-efcil)pir iraidino-4-carbo-xa mi da '4 q p A 4 W ζχχΧ,χι’ GMfc ^ N- [4-fiuoro-2-(trifiuorome-til) benzi].] -5, 6-di-hidroxi-2- (i-fenilecxl)pirimidino-4-caiboxamida 436 A 5 .1,^ ϊ Τ r 1 SJ, 0 N-(3,4-difluorobenzil}-5,6-di-hxdroxi -2 i sop.r opx.lp.i -- riraid i n ο-4-ca r b o x a m i cl a 324 K <,·*-« <#% Αα* fxi MyVv^-^1 β% » d-benzi 1-5, 6-dí-h 1 clr. oi-2-(1-feniletil)pirimidino-4-caiboxamida 350 A f -lítV ^SN*. 0 íí^ PH, N- (2-etoxíbenzil) -5,6--di-hidroxi-2- (1 -fenilatxl.} pi-riraidino-4-carboxaraida 334 Ά »* 0¾ yAyvV ^ b V d- ( 2, i-dirnetox.íbenzil) --5, 6-di-hidroxi-2-(1-feniletil)-pir iraidino - 4-carboxaraida 410 Ά oJcjoo V H d- (.1,3-benzodioxol -5-ilmetil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-fen.í.lei i 1 í pirimidino-4-carboxantida 334 .10 dni -v-v ,íL. ,'W ,*o ΑΑ,Αγ γ,*.....,Α3 í I ^ o d- (4-clorobenzi1)-5,6-di-hidroxi-2(1-feniletil)pi-rimidino-4-carboxamida 3S4 k 11 <$* Ογ&ϋΧ* m, h 5, 6-di-hidroxi-N- ( 3-raetoxi-benzii ) 2 - (1-f en.ilet i I) pi - r im id iηο-4-ca rboxamida 3S0 A .12 m .-Ç^ yx-.A 1 Y í T è*, % N- (4-f luorobenzil) -5, 6-d.i-hidroxi-2-isopropilpi-r i m idino-4-carbo x a m ida 3 0 6 A 13 f . v\^ A\ o·^' -Y\ αμνν^ * « k^ d- (2,3-dimetoxibenzi1;-5,6-di-hidroxi-2- (1 --ieniiel.il) -pxr iraidino - 4-carboxaraida 410 A 245 ΡΕ1441734
14 SM rV5* M â N- [4-f l.uoro-2- (trifluororae-til) benz.il ] -5, 6-di-hidroxi-2-isopropílpirimidino--4-carboxamida 3 74 A f A. ,.ON Λ. í T Π «t, ο γΊ L, N- ( 2--etoxibenzil) -5, 6-di-h 1 dr. oxi-2-isoprop 1 lpirimi-d ino-4-carboxamiáa M. 16 ÍL» YvV ιΛ^ l* M- ( 2,3 dlrnetox.i.benzi 1 í --5, 6- di-hidroxi-2-isopxopilpi- rimidino-4-carboxamida 3 43 A. 17 m yL^** f^'y\ ^ tt N-(1,3-benzodioxol-5-ilme-t i 1) - 5, 6 -d i -- hi dr ox i·-- 2 --· i s o--· pr opiIpiriraidin ο-4-car bo-xamida 332 18 H h N-benz il-5,6-di-hidroxi-2-.isopropi Ipir xmi.di no-- 4 --carboxamida 2 8 8 l-i 19 ψί .>;ίΎ ..--^ » J I . n/( ^ γ '* γ^-· Òi, £3 í N- [ 4-fiuoro-3- (tr.i fiuorome-til) benzil] -5,, 6-di-hidroxi-2-ioop r op11p i r i m1á iη o-4-carboxamida 3 74 A 20 ÍM W. .71- (2, 4-dimetoxibenzi 1) -5, 6-di-hidroxi-2-isopropilpiri-midino -- 4-car boxamida 3 48 A
Tabela 13
246 ΡΕ1441734
V ί 2 -- c ic 1 opent i 1 -N- í 4 -- f. 1 uor o-benzil)-5,6-di-hidroxipiri-rriidirio-db-carboxarnida 33 2 A. 4 2-ciclopentil-N-(2,3-dimeto-x.ibenzil) --5, 6-di-h.i.droxipi --rimidino-4-carboxamida λ 7 á 7\ (** ÓC π \ 1 It f \—J 0 >0 f Ή 2-ci c 1 op e η til-14 -(2-etox i be n --zi.l.} -5, 6-di-hidroxipirími-dino-4-carbozam ida 358 A r ψ4 ^ΐ>Λν,,ν^ γγΑ/γνγ* \J e) # 2-ciclopentil-N- f 4-f luoro-2-{trif luorometil) benzil] -5,6 --dx-hidrox ipirimidxno-4-carboxarnida 400 A 1 m u-\-m /•vVy^V u Ϊ L^ 2-cic1op e n t i1-5,6-di-hidro- xi-N- (2-metoxiberizii ) pi-r. i rr. i d i η o - i - c a r b o x ai d a 344 j f IΎ . Cl> v-J & N- {1, 3--benxodioxol-5-ilme--t.i.I} -2-ciciopjentil-5, o-d.i hidroxipir imidino-4-carboxamida 7 ci A φί ^%fm W ô 2 -cicIopentil-5, 6 -di -hidr όχι-N- (l-metoxibenziI )piri-midino-4-carbox amida 344 A ... .J <fri CM* f^v'e VJ o <s^ 2-ciclopentil-N-(2,4-dime-toxibenzil) --5, 6-di-hidroxi--pxr iraidi no-- 4-car boxam.i da •j n r, i “-i A
247 ΡΕ1441734
fl fV* fY ,L o u c? h · \ 4 " L" 1 uoíoIds η z i 1; 9 ^ o —cl ϊ b. i d r o x i - 2 - [ mo r f ο I i n - 4 - ! (r^ni 1; metil ] pir nt aíno-4-carboxamida{sal de TFA) 43 9 B 2> A. /*®< Γ ii íf sv t jf L 1 íi .5 v, L 1 Á: - & HjC 6¾ 2-- [ (dimetiiamino) (fenil) metil] -M- ( 4--f lviO.robenz.il) -5, 6--di-hiclroxipir ímídino-4-carboxamida 3 9 4 OH c\ fxm.. cf Uu K~ (4-fluorobensil)-5,6-di- hidroxi-2- [ {2 metil-2, 3-dx-hidro-lH-indol-l.-il) (fen.il ; - carboxamida (sal de ir%) Λ g 0 5 O fY vysr|A/V A « Ad M h'v 4--r luorobenz í 1; ”".2; o--0.1--hid ro x i-2-{feni1[(p iridin-3-ilmetil)araino]metil}pirimidi no-4-carboxamida {sal de .l 1A} B m ψ CXyXj^YX A * 11- { 3, 5--diclorobenzil} --2--(dimetilamino)(fenxx)metilj-5, 6-di-hidroxipirimidino--4-carboxamida (sal de TFA} 447 B O^ÇJX A « V f N” (l--.f .l.viorobenz.i 1 ; --1 -- [ (4 — f or mi Ip i p e r a z i η -1 -11} (f e -nil)metilj-5,6-di-hidroxi-p i r i m i d i η o - 4 - c a r b o x a m i d a (sal. de TFA1 4 b b 0 φΐ a fV“ fY' ú 14- { 4-f luorober.zi 1) -5, 5-d.i-hidroxí-2;{ ; 3-(IH-imidazol-1-il) propii ] amíno } (fenil) me-ti1]p ir imidino-4-carboxamida ísd'· TFA' a η n 9 OyVr" X* \ φ φ £ F K-(4-flnorobenzil)-2-[[(4-fluorobenzil)aminoj (fenil)me til]-5,6-di-hidros ipir imidi-no-4-carboxamida (sai de TFA) 4 7 '7 B 248 ΡΕ1441734 -i Γ·, ..Sr. Φ o 'K N-- ( 4-f lao.robenzi 1) --5, 6-d.i-hidroKÍ-2- [ ( 4-meti Ipipera-ζιη-1-il) (fenil)metil]piri-irddí no - 4 -carboxairdda (sal de TFA) 11 CufojOr* Λ X 2-[[(3,4-dimetoxiben 2 i1)ami-no](íeníl}metil]-K-(4-£luo-rober:zil.} -5, 6-d.i -hidroxipx-r 1 m 1 d i n 0 - 4 - c a r b 0a m 1 da (a a I de TFA) 5.19 ajbçjof 0>°'i N-(4-fluoroben2 il)-5,6-di-hidroxi-2- [ {2-metii-2, 3-di-hidro-lK-indol-l-il) {fer.il; -metil ] pir imidino-4-carbo-xamida (sal de TFA) Λ £$ C· çx,L·^/ X ' N-- ( 4-f liíorobenzi 1) --5, 6-d.i-hidroxi-2-[[4-(2-metoxife-nil ) pipera2Ín-l-il (renil) se-· til]pirimidino-4-carboxamida (sai de TFA) ^ á á 14 OH Λ fí1-' y A. a· f 0¾ N-{2, 4-di{luorobenzil)-2-(dimetilaraino)(fenil)metil]-5,6 - d i-n.e.dr ox.ip.i r im.id ino-4-ca.rfcoxamida (sal de TFA) 4.15 .15 oAod" Jt é 61 Η·** N-(4-fluorobenzi1)-5,6-d.i-hidroxi-2[fenil[(piridin-4-].ϊΐ9 til) a m. i n 0 ] rn e t :i. .1} p i. r i m i d. i no-4-carboxamida (sal de TFA) ι#α iJy0* A. Λ r 1 1 "Ά A JU F T F K-(3,4-difluorobenzil) -5,6-di -bidroxi-2-[feni1(piperi-d. i n -1 - i 1} me til] p i r i m i d i n 0 - 4 -carb0xamida(sa1 de TFA) 455 3 249 ΡΕ1441734 αIçx)' ο ‘ N-- ( 4-í luo.robenzi 1 ) --5, 6-d.i-h. i c] r o x i ~ 2 ~ [ f e π i 1 í p i p s r i d i n - 1-il)metiljpirimidino-4-carboxamida (sal. de TFA) 43 7 f ^ fY 2 - [ {dimet i 1 amino) {feni 1) me --til] -d- (4-f luorobenz.il) -5, 6-di-hidroxipirimidino-4-c a r b o x a m .:. d a 39 7 B » n íV" Ay" 1 ^ ϊ Ά !> \ _Λ¥ LA45 N-- i 4-f luo.robenzi 1) --5, 6-di-hidroxi-2 [ ( 13 (2-oxopirroli-din-l-il) prορί 1 ] aminc} (feni! )met i1)]pirimidino-4-carboxamida (sal de TFA) "" " * N- ( 4-f 1 uorobsíz il} -5, 6-d.i -hidroxi-2fí[2-(lH-indol-3-i 1) etil] amíno} ( feni 1) meti”;. ] p irimidino-4-carboxamida !sa1 de TFA) 5.12 21 f ... Gypyxr Mrr^\ í> W ^ 2-ffbenzil(metil)amino](fe-ηχ 1 } met 11 ] --N- ( 4-f luor oben-zi.i)-5,6-di-hidroxipirimidi-no-4-carboxamida (sal de TFA) 4 7 3 22 ón Q O 2-- [1, 4-dioxa-8-azaspiro-;4.5]dec-8-il(fen i1)metilj-14- ( 4-f luorobeiizíl) -5, 6-di-hd;: o x. 1 p i r i midino-4-carboxamida (sal de TFA) 49 3 2 3 Quiral f -s^\ «.A,--·** OlíX„ v ύ' ^ ^'wN y ^ Λ V ? N- ( 4-f 1 uorofcenz.il} -5, 6-d.i -hidroxi-2-[[(25)-2-í met oximet .11) pi r r o 1 id in-1-i 1 ] (f e n i .1} me t í 1 ] p i r i m. i d i η o -4-carboxamida(sal de TFA) 46 7 250 ΡΕ1441734 24 •sr C0Ç..X)" N-- ; 4-í lao.robenzi I) --5, 6-d.i-h i d r o x i - 2 - { f e π i 1 ( ! p i r i d i n - 2 -ilmet il) aiaino] mefcil} pirimidi no-4-carboxamida (sal de TFA) 4 6 0 ‘ÍH b K- {4-fluorobenzil) -5, 6-d.i-hidroxi-2 - (fer.il [ (2-piperi- din-1-ileti1)amiηo]metiljpx-r i m i d i η o - 4 - c a r b o x a m i da (a a .1. de TFA) 480 26 í*t Λ bv01 fry* Ji '* r1 0 N-í 4-fluorobeR2il)-5,6-di-hidroxi-2[[{3-morfolin-4-ilpropi 1 i air.ino] (fenil) meti 1 ] pir imidino-4-carboxamida !sai de TFA} 27 ÈiH fi r¥ a 0 4 <ϊ' N -- be nzil-5, 6 - d i - h i dr ox i - 2 -: mo r f o .1 i n - 4 - i I ( f e n i 1 i m e t i ]. ] -pirimidino-4-carboxamida {sal de TFA) RH ur\. J^7X_ Cbbbbb A è Μ£ ai, 2- [ {dimet i 1 amino) {feni 1) me --til] -d- ( 4-f luorobenz.i.l) -5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxarn.i.da (sal de TFA) 39 7 B 29 ®í ^ΛγΛί^γ0 ^ n V cf-Ã.ira.l r N- ( 4-f1u o r o be η z iI;- 5,6-dí-hidroxi-2[{[(1S)-1-metilpro-pil ] amino j (f er.il) metil) pir i;ti idino-4-carboxamida !sal de TFA) 4 21 j 30 m .-í?'--. bb.'·0^ ^ 0 4 1 èf^ N-{3, 4-d i f1u o r o be nzí1)-5,6-di-hidroxi-2-[(4-metilpipe-rasin-l-il){fenil)metil]pi-rimi dino-4-carbox ami da (sa1 de TFA) 470 251 ΡΕ1441734 31 SN cyíÇj? g * K-(2-etoxibenzil)-5, 6-di-h. i c] r o x i - 2 - [ m o r f o 1 i n - 4 -ii {íení 1} metil] pir imidixo-4-carboxamida{sal de TFA) 465 .3 32 ck λ «>·“' gg g N-(2,3-diraetoxibensil)-5, 6-di-hidroxx-2-[(4-raetilpi-ρ e r a z. í η -1 - i 1) (f e n i ].} me 111] — p i r i m i d i η o - 4 - c a r b o x a n i cl a (sal de TFA) 49 4 33 Q" U 2. Σ cí2 «H Πι <γ· A ο Mzf tifi CR, N-[(13)-2,3-di-hidro-lH-in-d. en-l-il] -2- [ (d i me t i 1 ami r. o}-(fenil)metil]-5,6-di-hidro-xipirimidino-4-carboxamida (sai de TFA; 40 5 B 34 OH a Ar" WJ^g^MA,^ Νν.^γ2 „*l 6 a Hf' Ck, N-- ( 2-clorobenzil) -2- [ (dirne-tilamino) (fenil)metil]-5,6-di-hidroxipirimídino-4-carboxamxda (sal de TFA) 413 35 OH Ag **y* Ja. Q H^ CH,: K- ( 3, 4-dif 1 uor oben z i .1.) -2 -; (dimetila:;iino) (f enii) metil] - 5, 6 - d i -h i dr o x 1 p i r i m i d i η o - 4 -carboxamida (sal. de TFA) 4.1.5 r 0H A o g H/T OH, 2-[(dimetilaraino)!fe.riil)me-til]-5,6-di-hidroxi-N-lime t ox ibenzii)píri mi d i η o - 4 -carboxamida{sal de TFA) 409 ¢11¾ y JW ò ^ 1 r r *Ky N-- ( 4-ílaorofcenzi 1 ) --5, 6-d.i-b.id.rox.i-2-[ [ (2-racrfolin-4-ilel.il) amino] (f enii) metil] pi rimd.dírio- 4 - carboxamida ( sa I de TFA) 4 o 2 3 8 çw >r* <? r/ V..J K-{4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxí-2-:renil[(2-pirroli-d. i n-1-ileti 1) am i η o ] m.e t iljpx-rimiclirio-4-carboxamida (sai de TFA) 466 252 ΡΕ1441734 39 Cj U .L. λ «3 ÇW i OgÇÇoCr' η.<χ···γΝ * K- ( 4-fluorobenzil) -5, 6-d.i h i dro x i-2-[{[(1R)—1—(hid r o-ximetil)propil]aminoj(fe-nxl}raeti1]pirimidxno-4-carboxamida (sal de TFA) 4 4.1 .3 Λ Oh Λ a CH, 0¾ 2-: (diet 1 lamino) {f en.i.l) me-til]-(3,4-difluoroben z il)-5, 6 -di-hidroxipirimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 443 3 41 ÇB r\ ò *Η, 2-[ (dietilamino) {fenil)me-til] -R- ( 4-f luor oben z i 1) --5, 6-d x-hiar o x i pi r imidxno-4-carboxamida (sal de TFA) 42 5 3 42 CvíÇvXy’ ò (2 2- ; í 4-benz.i..l.p.i.pera zin-l-i.l} -(fenil)me til] -N- (4-f luor o-benz.i. 1) -5,6 - di-hidroxipiri --midino-4-carboxatnida (sal de TFA) 52 8 CVÍÇjO N-benzil-2- i. (dimetilamino) -í fenil)metíl]-5,β-di-hidro-xipiritn i d i n σ-4-ca r b o x a m i d a (sal de TFA} 3 7 9 44 fV" J 1 R- { 4-fluoroberiZil} - 5,6-di-hidroxi-2[[metil(1-metilpi-p e r 1 d i n-4-1.1) ara i η o ] (f e n il) -metil]pir imidino-4-carbo-xamida (sai de TFA} 480 3 Gfrí ωΛγ®” N - (4-f 1 u o r o be n z i 1} - 3,6 - d í -hxdroxi -2 -- [ ( 2-metmd.pirrol 1 -din-l-il) (fenil)me til]piri-midino-4-carboxamida (sal de TFA) 4 3' ί j^S vL·#* ^ 0 ^ K {?.,, 3 - d 1 me t o x i be n z i 1) - 5 , 6 ~ di-hidrox1-2-[morfolin-4-il(fenil)metil]pir imidino-4-carboxamxda (sal de TFA) 4 S .1. 3 253 ΡΕ1441734
47 OH WJk ^W‘ ^ γ Ί* ^ ~ x ò \ N-- ( 2--etox.rbsnzi 1) --5, 6-d.i-h. i c] r o x i ~ 2 ~ [ f e π i 1 ! p i p s r i d i n - 1-il)metil]pirimidino-4-carboxamida (sal. de TFA) 46 3 À ^-ÕH Λ-ν rY r ^ ^ ? À. o CH» u 5, 6-di-hidroxi-K- { 3-met oxi-benzil)-2-[fenil(piperidin-l-il)mefcil]pirimidino-4-carboxamida (sal de IFA) 449 B 4 V jUS^S (ί*χ 0 " 5, β-di-hidroxi-N- {3-metoxi--benzil)2-[™orfolin-4-il(fs-riil) metílpir imidino- 4-carboxamida (sal de TFA) 45.1 B 50 <f£'- N- i 4-f. luocobenz i 1 ; -5, 6-d.i-hidro xi-2-{feni1fí23;—2 — (pirro 1 id 1 n-1 -í Ime 1.i 1) pirro-l.xdin-l -11 ] metil; pxrimidino-4-carboxamida (sal de TF A) 50 6 51 CM Λ fV* A fe w,-o «* u K - ( 2, 3 - d i me t o x i be n z i .1.) - 5,6 -di-hidroxi-2-fenil(piperi-din-1-il)metil]pirimidiηo - 4 -carboxamida (sal de TFA) 479 B 52 OÍ4 oyòçjoi^ f S: iN &V 5,6-di-hidroxi-N-(3-metoxi-benzil) -2- i. (4-raetilpipera-z.rn-l -11 í í fenil) metil] pi ri -midino-4-carboxamida (sal de IFA) 45 4 53 ÇH ^ A/* a UvVy^V ,-H 0 9 * 2-[{(4-flúorobe nzil)amiη o]-í feni 1) meti. .1.-5, 6-di-bidroxx-N- ípiridin-2-ilmeti 1) piri-mídino-4-carboxamida (sal de TFA) 46 0 B 34 n fVfe f^s A^ArAA^ «Τ%, 0 N- (2, 3--di;zetoxíbenziI) -2-[(dimetilamino) (fenil)meti 1] -5f6-di-hidroxipiri;:iidir.o-4-carbo.xarn.ida (sal de TFA) 439 B 254 ΡΕ1441734
1 βΗ %* JL a JL Α ,λ*.. 1 ^ % I N- ( 4-f 1 ;:orofceriz.i.I} -5,. 6-d.i-hidroxi-2-{1-metil-i- [ (piri-din -2-ilcarboni 1 ) amino) -e t i I) ρ i r i rr. i cl i η o - 4 - c a r b o -xamida (sal de TFA) 42 6 I 2 CH: r^l fSr'*' rf I r ^ is **] | Çi N-{4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-í1-[(piridin-2-i Icarboni].} araino] ciclo -hexil }pirimidirio-4-carboxamida (sal de TFA) 466 I 3 Θ» C^X" o"*C °\ If N- ( 4-f laorobertzii} -5,6-di-h::.drox.i -2 { i-mat.i.I-!- [ (mor-f c 1 in-4-i .1 ace t i 1 ; a rc.i η o ] -et ii } pír iíí.idirio-4--carboxamida (sal de TFA) 448 I 4 OH J-s^OH ;5v% ,-f· xK2vv'i'5v' TQ I 2-[i—(acetilami.no)ciclo-hexil]-N-(4-£luorobenzil)-5,6-di-hidroxipiriKiiciirio-4-carboxamida 40 3 I 255 ΡΕ1441734
w N-- ; 4-f Ino.robenzi 1) --5, 6-d.i-hidroKÍ-2-[i-meti1-1-{metilamin©}etil]pirimidino-4-carboxamida 335 C Cip$Ç«Xír H-( 4-fluorobenzil)-5-hidro-xi-6-metoxi-2-{ 1-metil-l -[(piridin-2-ilcarbonil)ami-no] etil ] pxrimidino-- 4 -ca.rboxam.ida (sal de TFA) 440 T. Ê?H 2- [ 1- (dimetilatnino) ciclo-hexil]-N-{4-fluorobenzil)-5, 6-dí-hidroxipir imidino-4-carboxatnida (sal de TFA) 3 8 9 E 3 Q^J)C*Xf iè«í' | 1-(4—{f(4-fluorobenzil)ami- no]carbonil}-5,6-di-hidro- xipirimidin-2-ά 1 í --1 --met.il-etilcarbamato de benzi lo 455 A OH 2-í1-aminociclo-hesi1)-K-{4-fluorobenzil)-5,6-di-hidro-x ::.p ir imi d in α-4-car boxarai da (sal de TFA) 3 61 AP CM 2-[1-(dimeti lamino)-i-meti1-etii]-N-(4-fluorobenzil)-5,6di-hídroxipirimidino-4-carboxamida (sal d.e TFA) 349 S .1.1 SW j*èçx£ *Φ «i 0 N- ; 3-brorrio-4-f luorobenzil} -2-;1-(dimetilamíno)-l-metil-etil]-5,6-di-hidr oxipirimi-dino-4-carboxamida (sal. de ifa; 428 E 12 1- (4—{ [ (4-f luorobenzil) ami-nojcarbonil}-5-hidroxi-6-me-toxipirimidin-f-i 1 i -1-metil-etiicarbamato de benzilo 46 9 J 256 ΡΕ1441734
ÇH Jk ..oh .r ti' Y γγ I 2-- (1-amino-i-raet iletil) -K-fliio.robenz.i.I) -5, 6-di-hidro-xipirimidino-4-carboxamiaa 321 A* 14 f - fY . . fV. A W n I γ 1 — ( 4- [ [ (2,3 -dimetoxibenzil í --amino] carboni 1) -5, 6-dí-h.i-droxipirimidirt-2-iI} -1-me-tiletilcarbamato de benzilo 49 7 A .1.5 f^Ym f*Y* ¥y\JwO U fl,V ÍTU' ® 'V' v*% Q 2-;1-amino-l-metiletil)-Κι' 4-f luo.robenz.i l) -5-hidroxi-6-metoxipirimidino-4-carboxamida 33 5 A* f» «Jy*4 fy$ Η^γνν^^ 1 Ί Jí\ •Í^Uj' ít1 WjL 0¾. 0 2- [ .1- (dimet ilamino} -l-met i 1 --et.il] -N- ! 4-f luorobenz.i.I) -5-hidroxí-b-met oxipirimidíno- 4 -- carboxamida 363 A
257 ΡΕ1441734
4 (yAW Ó 2 -- ; 2-benzoil.--1 ,2,3,4 --tetra-hidroisocruinoliη-3-i 1) -K- {4-fluorobenzil)-5,6-di-hidro-x ip .1 r im.i d i n o-4 - car boxami da 4 9 9 1 :5 h 2- [ 1 - (N, K--dimetilq 1 ici 1) --2, 3-di-hid.ro-ÍH-indol-2-d 1 ] -K- { 4-f luor obenzil} -5,. 6-di-hidroxipir imidino - 4-carboxamida (sal de TFA) Λ £1 £1 I r os n,5L,.CS .^ίγ,'* 2- (2, 3-di-hídro-lH-indol-2- il)-H-(4-fluor obenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxaraida (sal de TFA) 381 A* OH QS ^rv^f ^yvVyw WAr* * K-(4-fluorobenzil}-5,6-di-hidroxi-2-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3 -11)pirimxdino-4-carboxamida 39 5 M. X % OK 00γ° 2 lo N- ; 4-f luorobenz.i 1 ) -5, 6-di-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-il-acetil)-1,2,3,4-tstra-hidro-isoquir.ol in-3-il] pirimidino-4-carboxaraidâ (sal de TFA) I 9 f çax’ 2-{l-benzcil-2, 3-di-hidro-lH-indol-2-il)-N--(4-fluoro-b enzil)-5,β-di-hidroxipiri-®idino-4-carboxamida 48 5 I ' m rr" ff cpÇnr"^ ó 2- ; l-benzil-2,3-di-bidro-lR-indol-2-il)-N-(4-fluoroben-zil)-5,6-di-hidr oxipirimidi-no-4-carboxamida (sal de tfa; 4 71 r~ 11 »* Jym ff* -^ *ψ'Κ>\ * 2-[1-(diraetilamino}-2-feniI-etil]-N-{4-fluorcben z i1)-5, 6-di- h :i. dr o x ip i r 1i d i. η o - 4 -carboxamida (sal de TFA) 4.1.1 C 258 ΡΕ1441734 12 £* 2 -- (4- { [ (4-f luorobenz i 1) ami-noj carbon.il} -5, G-di-bidroxi- 515 A. A pirimidin-2-il)indolino-1- o c ar bo x 11 a t o d e be n z í .1 o 13 2~;2-(N,K-dlmetilqlicil)-1,2,3, 4~tetra~hídr oisoquirio- 48 0 I lin-3-i1]-N-(4-fluoroben- zil)-5,6-di-hidroxipirimidi- no-4-carboxaraida (sal de IFA; 14 Jy» O y T 1 —(4—{[(4-fluoroben zil)ami-nolcarbonil}-5,6-di-hidroxi-p ir imi d in-2-il)-2-feniletil-carbamato de tert-butilo 48 3 A .15 í>f «Ιγ^ fy* ÍJ *y» 8 y 2 -{I-[(N, N-dimet iIglicil)-arrd.no] -2-feniletil }-M- (4-£ luoroben zil) --o, 6-di-hidro-x ip ir .i.m.i d. 1 n o-4-car boxami da 4b o I ι r OM fT ff ΟΧ 1 2 -- ; l-amino-2-feni 1 et i 1) -13-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipiriniidino-4-carboxaraida (sal de TFA) 38 3 A* yS^-JOr" vAy ° 2-(4-1 i. (4-f luorobenzii} ami-no] carbonil. j -5, 6-d.i -bid.ro-xip.ir iraidin-2-.ι..ί. ,ι o.iper idi-no-l-carboxiiato de benzilo 481 2 A* ff o ov "'Oí, M —(4-f1u oro be nzil)-5, 6-di-hidroxi-2[1- (met.i I.su.lf on.i 1! piper .idin-2- i1]pirimídiηο-4-carboxaraida 425 259 ΡΕ1441734 3 Γ fV°s M=« M- ( 4--f 1 uorobenzíl) -5, 6-di-hídrcKÍ-2-(1-[ {4-metiI-1,2,3-tiadiaz©l-5-1].) carbonil ] p 1 peridin-2-i1]-pirimidino-4-carboxaniida (sal de TFA) 473 A m Jy™ Υγ·ί: * f/ N-(4-fluorobsnzil)-5,6-di-hidroxi-2- [ 1- {.IH-.im.id.azol-4-.Ί 1 ca.rbonx 1) p.i.peridin-2-il)pirimidino-4-carbox amida ( sal de TF.A ) 441 (Γ. í»í «V i^Y'' Υγΰ » H 2-{1-[;2,4-di".etil-l, 3-tia-zol-5-iI)sarbon il]piperi-diri-2 - il} -K- ( i-r luoroben-zil) -5, 6-di-hxdroxipiriir.i-dino-4-carboxaniida (sal de TFA) 48 6 6 aí ,^’Υ CCTt crn N- ( 4-f luorobenz il) - 5, 6-di-hid.rox.í-2 [ 1 - [ í 1 -meti.l-.lH-imidazol-2-il)carbonil]pi-peridin --2 -í 1} pirimidino - 4-carbosamida (sal de TFA.; 455 « β U M — (4-f 113orobenzil) -5, 6-di-h i d roxi-2- [ 1- {piri d a. z i n-3-ilcarbonil) piperidin-2-il ] --p ir irrs id i η o - 4 - c a r box ar n i da 453 8 Jy- fY o!Y. cx, N —(4—f1u o r o be nzil)-5, 6-di-hidroxi-2-{ 1- [ ( 4-metiliacr-folin-2-il) ca rbo.n il ] pxpe-r1d i n-2-iI}p i r i m1di no-4-carboxamida 474 9 Ol·» fV” Γτ' e 2- (l-acetilpiperidiri-2-il) -M — (4-f j_ ia o r o be nzíl) -5, 6-di-h i d r oi p 1 r i m i d .1 η o - 4 - e a r bo -xarnida 260 ΡΕ1441734
10 f κΑν’™ 2- (1 -ben z oi lpipsr ida n -- 2 --i 1) -N- í 4-£l’aorobeR2á 1 )-5,5-di-nrdrozipir i:aidino-i-carboxamida 451 11 Jyw CDC^® 'ϊ ' ? XJ 2 - [ 1- {anil.i nocarbonil} pipe- ridin-2-il]-N-(4-£1uo r o-benzil)-5,6-di-hidroxi-p ir 1 ;o. 1 d ir: ο-4-carboza™ 1 d a 46 6 G 12 Οκ κΛψ> * Ò 11-- ( 4-fluorobensi1)-5, 6-di-hidroxi-2-f1-ípiridin-2-ilcarbonil)piperidin-2 -il ] -p i r 1 m 1 d i τ: o - 4 - c a r b o z as. 1 d a (sal de TFA) 452 1.3 j^y* C.A^ ' ΐ 2-[1 —(lH-benzimidazol-5-ilcarbonil) piperidin-2-il ] --li-- ( 4-f luorobenzi 1) -5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carbcxamida {sal de TFA) 491 14 f α,τ" ^y0 Ck^T" X 2—{1— [ (etilarainc) carbonil ] -p ip e r 1 d i n -- 2 - i .1} -M - (4-f 1« o ··· robensil)-5,6-di-hidroxipi-r imidino-4-carboxamida 418 G 15 m r$ZJ3 * CP N - ( 4 - f 1 u o r o be n z i 1) - 2 - (1 -forraiIpiperid.in-2-d 1) -5, 5-di-hidr ozip ir imidino- 4-carboxamída X 7 ^ 16 GB v^Y» f^ KJ* ÍQ M- ( 4-f 1 uorobenzil) --5, 6-di-hidroxi-2-p iper idin-2-ilpír iraidino-4-carboxamida 347 AG' 17 A- fr' <? 11- ( 4-£luorobensi 1) -5, 6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-4-il-met ii!piper idin-2-iljpiri-m.ídino -4-carboxamida. ! sa 1 de TFA) 44 8 D 261 ΡΕ1441734 18 M- ( 4--f 1 uorobenzíl) --5, 6-di- 452 hi.droxi-2- (l-isonícotinci 1- X piper idin-2 -11.) pirimidino- 4-carboxamida {sal de TFA) 19 CM 11-- ( 4-fluorobenπ i 1) -δ, 6-di- 474 I ί^Ύ χ' ΝΟ"1'· kA?* ® rr hidroxí-2- [ .1- (morfolin-4- ilacetil) piperidin-2-il] pi- *-..,d r im 1 d. 1 η o - 4 - c a r box am 1 d. a ; s a .1 de TFA) 2 0 es* fY 2-(1-et ilpiperidin-2-i1)-N-(4-£1ncrobenzil)-5,6-di- 2 7 5 C k.,A ° h idr oxip 1. r 1 m 1 d. i η o - 4 - k carboxamída ísal de TFA} 21 11- ( 4-f luorobenz il) - 5, 6-di.- 452 1. --•^γ··Υ·Χ-·νΧ,..-· Χνΰ * hidroxi-2-[1-(piridin-3- Λ ilcarboni1)piperidia-2 - ί·<....Λ iI ] p i ri mi d iηo-4-c a r boxa mi d a (sal de TFA) 22 X* ψ* γ f | N-(4-fluorobenz il)-5,6-di- Λ '4 Ç2 D ,·χ ! " 1 k>v 8 χ A h idroxi-2 [ 1 - ί ρ i r i d i r. - 3 - i. .1 me - til)piperidin-2-i1]pirimi- *ν-« dino-i-carboxamida (sal de TFA) 22 W: *y* ff 2- (1-bensilpiperidiri-2- il) - 4 3' ϊ D jYVvV^ kA, ® A U N —(4—f1u o r o be nzil)-5, 6-di-h í d r c xipirimidino-4-carboxamida ísal de TFA) 2 4 f Jy» jff 11- ( 4-f luorobenz il) -5, 6-di- 46 5 D h i d r o x i. - 2 -[.!-( 2 - o x o - 2 - f e π i 1 - Cl etil)piperidin-2-il]pirimi- d iηo- 4 -c a r b oxamíd a (s a 1 d e TFA) 262 ΡΕ1441734 KXf» b Sk 2-(4-{[;2,3-di™"toxibenzil)-am.i no ] carbonil} - 5,6-di-bi-droxipirimidin--2-il) prperi-d 1 η o -1 - c a r b o x 11 a t o d e be n z i -lo 523 A. 2 6 rjguÁ/ cyt ^' ΪΜ, N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-isobutilpiperi-ci i n - 2 - í 1) ρ i r i m i c] i η o - 4 -carboxamída (sai de TFA) 40 3 2 7 OH fVH jf" Ά* 0 N- ( 4-f iuorobensil)-5, 6-di-h idroxi-2 (.1 -m.et i Ipiperidin-2—il)pirimidino-4-carbo-xamida{sal de TFA) 361 £SH .dA. *dNv ** ΓΪ * JTT v^%#o ^ *V* <k 2- [ 1 !Nf N-dimetilglicil ) pi-p e r -i d. i n 2 - i 13 -M - ( 4 - f 1 u o r o -benzi 1) -5, 6-di-hidroxipiri-midino-4-carboxamida {sal de TFA) 43 2 I 29 Xja* ,í= CçnA *«yS> «H 2—{1—[2—(dime tilamino}-2-oxoet ii ] p.iper id in-2-il} -M-( 4-f luorobenz ii } ---5, 6-di -h i d r o x i p i. r i τη idíno-4-carboxamida (sal de TFA) 432 ;) 3 0 A- A A^AAf^yA·^ ν>γΡ « V 0 d- (2, 3-dimet.ox.i.benz.i 1; -5, 5-di-hidroxi-2-(I-isonicoti-noilpxperidin - 2 -11) pxrimidi --no-4-carboxamida (sai de TFA) 49 4 1 31 CM rV A" jAjVyw kA ° ò N-(4-fluorobenz11)-5,6-di-h i d r o x i - 2 - [ 1 - {p i r .1. d. i n - 2 -í Imet.i1i piperidin-2-i1]piri-midino-4-carboxamida {sai de TFA) 43 8 0 263 ΡΕ1441734
1 ,..L ,.<3Η . .λ. J! _JL· CJM N-benzi1-2-(1-formilpiperi-din-3-il}-5,6-di-hidroxipi-rimidino-4-carboxamida 357 m L· „.qn :P4 VV f 0 “ Ϊ X J N- (2, 3-dimetoxiberiZil; -2- (1-formilpiperidl n -- 3-il) - 5, 6-di-hidroxipiriraidiηo-4-carboxamida 417 £»S fV“ f'f V 0 J o N-(4-fluorobenzil)-2-{1-for-milpiperidin-3-il)-5 ,6-di-hidroxipirimidino-4-carbo-xamida 3 75 4 T fy* /Ύ* x>? 3-(4-{ [ { 4-f luorobenzil} aiai-no] carbonil ] --5, 6-di-hidroxi--p ir im id in-2 -i1;p1p eridino-1-carboxilato de benzilo 481 264 ΡΕ1441734
o- 2 - (1 - a ce t i Ip 1 p e r i d i. n - 3 - i 1) -N-f4-fluorobenzi1)-5,6-di-hiároxipirimidino-4-carbo-xam.i da 389 r f fi V * \ X) 3- (4-- { [ (2-etoxibenzil) ami-no]carbonil}-5,6-di-hidroxi-pirimidin-2-íl) piperidino-1-carboxilato de benzi lo 507 .Λ\λ ^ t X) 3-(4-[(benzilamino)carbonil] -5,6-d i-hidroxipi r imi-din-2-il}piperidino-1-carboxilato de benzilo 4 6 3 A Jv“ fY* ΑΛΓγ*νA--a U i ^+f βΛο Sd 3-(4-- ( ( (3-clorο-4-metilben-zil)amiiic]carbonil]-5,6-di-hidr oxip ir imidin-2-íl)pipe-ridino-l-carboxilato de fcen-zilo 511 A. -V L j è M-(4-fluoroben s i1)-5,6-dí-hidroxi-2[1-(morfolin-4-il-aceti1) piperidxn-3-iljρir i-midino-4-carboxamida (sal de IFA) 474 „Jy™ ^γ* 2-(1-ben z ilpiper idin-3-i1)-11- (4-f luor oben z i 1) -5, 6-d.í-hidroxipirimidino-4-carboxamida (sai de TFA) 43 7 C 11 <A* V-* AJ 3- (4-{ l (2, 3-dimetoxibenzil) --amino] carbonil } -5, 6-d.i-hí-droxipir irnídín-2-il) piperi-dino-1-carboxilato de benzi, .lo 523 A 265 ΡΕ1441734 12 w a o^· &4 -Õ \ O T F N- (4-f luorobenzi 1) -5, 6-d.í-h i d r ox i-2-o i p e r i d i n - 3 - i 1 p i -rimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 3 47 A* 13 Jv. .CM *Τγ A ^ £ 'sAj* 2- [ 1 ···! N, N-dimefcilçliei 1 í pi-peridin-3-il]-R-(4-fluoro-ber.sil) -5, δ-di-hidroxipiri-™idip.o-4-carbo:-ca™ida (sal de TFA) 432 14 ííJ(^t)M sJ S n sy N -be r; z i i ~ 5,6 - d i -hi dr ox i ~ 2 -p i.pe r i d. i n - 3 - i .1.p i r i.mi d i η o - 4 -carboxaiaida (sal de TFA) 329 A * T JL>® Sa®5^^ M- (2,3-dimetoxibenzí1}-5, 6-d i -h x dr o x í - 2 -p i p e r i d i n - 3 -i 1 p i r i m i d í η o - 4 - c a r b o x a m i d a (sal de TFA) 3,99 A*
Tabela 19
1 X» fY 4- (4-{ i. (4-fluorobenzil) ami-no] carbor.il}-5, 6-di-hidroxi-p i r i m i d i π - 2 - i .1} p i p e r i d. i η o -1 -carboxilato de bensilo 481 A 2 OH: rJ * N-(4-f iuorofaenz il)-2-(1-for-milpiper idirr- 4-il) -5, 6-di-h i d r oxipiritn i d i η o - 4 - c ar bo -xamida 3 75 I 3 et N- (3, 5-diolorobertzil} -2-(1-formilpiper idin-4-il)-5,6-d i - h i dr ox ip i r im i. d i η o - 4 -carboxaiaida 42 5 I 266 ΡΕ1441734 OH d rrn,JW è 4-{ 4-- [ {bens!lamino) carbo-n11] -5f6-di-hidroxipirimi-din-2-il]piperidino-1-carboxilato de benzi lo 46 3 A 5 m 4--(4-( ( (3-cloro-4-metilben-zil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il}pipe-ridíno-l-carboxilabo de ben- z i. 1 o x ! ! A r f Ay* ^ /γΜν'^γ' ^ΑγγΑ3 6 ks* 4-(4-{[(2-etcxibenzil)ami-ro]carbonil]-5,6-di-hidroxi-piriraidÍR-2-il)piperidino-1-carboxilato de be.nzilo 50 7 A tf'w”" ííX /X /vMy^qV' kAv^y^ ® Nh í> 4- ( 4- { [ (2,3-dimetoxibenzil) -amino]earboni1}-5,6-di-hi-droxipirimidin-2-il)piperi-dino-1-carboxilato de benzi-lo 52 3 .τί 0 m rV" íY fY^yw «t o 2 - [ 1 - ! M, N-dirrret iIgl i c i 1) p 1-peridin-4-il]-N-(4-fluoro-hensil)-5,6-di-hidroxipiri-m.i.dino- 4-ca.rbexam.i.da ( sa 1 de TFA) 43 2 1 v) Jy^ fY* M-(4-f1uorobenzil)-5, 6- d 1 -hidroxi-2-(1-metilpiperidin-4-11}pirimidl no-4-carbo-xaraida (sal de TFA) 36.1 c 10 - 1-' -N, -A v Ç? ^ -γ' X*’ Xjff Άυ % Λ T d-(4-fluorobenz11)-5, 6-di-hidroxi-2-piperidÍR-4-iipi-r imidino-4-carboxamida (sal de TFA} 347 7\ * ÇH J,_. .m O *s $* <v χί-’Ο·-· Y M- (2, 3-dimetoxiber.zá 1; -5, 6-di-hidroxi-2-pipeiídin-4-i l.p i ?: ir" .1 d 1 π o - 4 - c a r b oxa™ .1 d a (sal de TFA) 389 267 ΡΕ1441734
1 cri fy* & 4 Ν~ ( 4-flucrobenziI)~5,6-di-hidroxi-2 (I, 2, 3, 4-~tetra--hi--dr oqa.ino.Ii n- 2 -- i I) pir irri.i.dino--4-carboxantida {sal de TFA) 3 9 5 2 SSH ^ ff 1α> 1 υ I Λ V 2— (4—{ : {4-f luorober.sil} assino] carbonil ] --5, 6-di-hidroxi-pirimidin-2-i1i-3,4-di-hi-droquinoliric—1 (2H) -carbo-xilato de benziIo 523 A ς*ϊ 2- (1-benzoil-l, 2,3,4-tetra-hidroquirjolin-2-il) --N-- ! 4--fluorobenzil)-5,6-di-hidro-xipir imidirio-4-earboxamida 493 4 £>Η ί ΓΤ^ 6 N-f4-fluorobenzil)-5,6-di-hidr OX1--2 (l--metil--l, 2, 3, 4--t e t r a -- b i d r oqa i η o.1 n - 2 -- i j. ) p i— rimidino-4-carboxamida {sal de TFA; 409 r :3 . J-. Ρ*1 ^-5--. .'F σο N-(4-fluorobenzil)-5,6-di- h idr ox:2- [ 1 - ! piridin-2-il-carboni1}-1,2,3,4-t.etra-bi-droquinolin-2-il]piriraidino-4-carboxamida(sal de TFA) 500 I C •ΟΝ Λ* *ύ 2-(1-benzil-l,2,3,4-tetra-h idr oqu.ino.li n- '2 - i 1) -41-- { 4-íluorobenzil)-5,6-di-hidro-xipiri;ridido--4---carboza;rida (sal de TFA) 4 o ‘J c ΡΕ1441734 268
Tabela 21
1 SN i .-CM .p·-,. > A 2~ (1-benzoiipiperazin-2-i4)-N-{4-flaorobenzil}-5,6-di-h i d r o x i ρ i r i nd d ί η o -- 4 --carboxamida (sal de TFA) 452 Av 2 fV ί'Ϋ lv^«. -.ç © ϊ. ΰ πχ 2.. ; i- (2-clorobenzoil) -4-meti lpiperazín-2-i 1 ] -11- (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidro-x xp ir im.i d 1 n o - 4-c.ar boxam.i da \ s a .i. cie Vi', j. ) 200 I 3 ΟΝ: JL ΟΜ »s f j f Y ^Sn ' 2- ( 4-a.eet i 1 -1 -rnet rloipera--zin-2-il)-N-(4-fiuoroben-zii}-5,6-di-hidroxipirimidi-no-4-carboxamida (sal de tfa; 404 I 4 X , <st pt | jry U OS T 2-(4-benzoiI-l-metilpipera-zin-2-il)-N-(4-fluoroben-) -0, 6-d i-n idroxzprr ím.id i-no-4-carboxamida (sal de TFA) I Jv^ Ογ« » Ò t © 2 -- v i — { 4 c 1 o r o be η z o r r ) — 4 metilpiperazín-2-i 1 ] -1Ϊ- ( 4-fluorobenzil)-5,6-di-hrdroxi ρ irimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 50 0 I f» f S* fvf 2-í 4- [ ( et ilamino) carfcon.i 11 --l-metílpiperazin-2-ii) -N- ( 4-fluorobenzil)-5,6-di-h 1 ci r o x i ρ 1 r i mí d ί η o - 4 -carboxamida (sal de TFA) \.3 Jy* ^^γ·νγΚι-Α> ζ-Χθ 2— f1—(3-ciorobensoili-4-metilpiperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipir imidino-4- carboxarrirde. isal de ζζζρ 500 I 269 ΡΕ1441734 0*4 ™ f γ f"Y L 6 CH, 2-(4-et il-1-metiipiperazin-2-il)-K-{4-fluoroben z i 1)-5,6-di-hidroxipirimidiηo-4-carboxamida (sal de TFA) 3 9 0 '3 Ctt ιΥ; r/ ν''γ·γνγν ν * 0 2-- {l-benzoil-4-etilpiper a-ζ.ιη-2-i 1í --N-- ( 4-i].uoroher;.-sil)-5,6-di-hidroxipirimidi-rio-i-carboxamida (sal de tfa; ISO r 1 Γ> ΰΗ m_ γ4,···α< fí^Y^ L Λ... I · -' N- ; 4-f Iviorobenzi 1 ; -5, 6-d.i-hidrox.i-2 : l-met.i.1-4-(metilsulfonil) piper az in-2-i1]pirimxdino-4-carboxamida (sal de TFA.) 1 .11 m jy*" fy Y>yc & n 2- (l-benzoil-4-metilpipera-zin-2-il)-N-(4-fluoroben-zil)-5f 6-di-hidroxipirimidi-no-4-carboxamida (sal de tfa; 4 6 6 I ow r |í ff YAtnf>%^ k L 0 CH> N-(4-fluorobens il)-5,6-di-hidroxi-2{1-met ilpiperazin-2 - i .1) p .1 r i1 d i η o - 4 -carboxamida(sal de TFA) 362 A* 13 EM Ã ΛΗ , ^ c ^y iir f * 3- {4- ( [ (4-fluorobenzil) ami --no]carbonil}-5,6-di-hidroxi-pirimidín-2-il)-4-metilpipe-razino-1-carboxilato de tert-butilo (sal de TFA) 462 C 14 91 fV* fY Υ|\γνν v~·' 'ta, y 2-{1,4-dimetilpiperazin-2-11)-11-( 4-f iuor obenzil) -5, 6-d i -- b i dr ox ip i r imi d i η o -- 4 -carboxamida fsal de TFA) 3 7 6 C .15 Çrí k> * 3-(4-( [ (4-f Izaorobenzil) ami-no]carbonil]-5,6-di-hidro-x ip ir imidin -- 2 - í 1) p iper azino-1-carboxilato de tert-butilo (sal de TFA) 448 A* 270 ΡΕ1441734
r Í*H ^.i. ..CW ..-y pF AA#* » ó 2-- [ l-benzoíI-4- (N, N-dime-t. i 1 cf ]. i c. i ].; p io e r a. z i n - 2 - i ]. ] -N- ( 4-rlxiorcbensil) --5, 6-di-hi dr o x 1 p 1 r i midino-4-c a r b o --xamida (sai de TFA} 53 7 1 n r γ «A^w f**Y ‘-A* 1 2-{4-benzil-l-metilpípera-zin-2-il)-N-(4-fluoroben-zil) -5, 6-di-hidroxipirirnid.i.-no-4-carboxamida (sal cie TFA) 452 c 1 8 ^ hA .«Μ χ.,Αγ * ó 2- í l-benzoil-4-isoprcpilpi-perazin-2-i1)-(4-fluoroben-zil) -5, 6-di-hidroxipir itnidi-no-4--carboxamida (sal de TFA) 49 4 f T Cf Y'tív^A ^ΑγίΗ o A N-- ; 4-í loorobenzi l i --5, 6-d.i-hidroxi-2-{i-isoprcpil-4-me-cilpiperazin-2-il)pirimidi-no-4-carboxamida {sal de TFA) C‘ m s^Y*** /γΜγΑν1 Uy I i 2—(4—[(4-f1u o robenzi1)arai-no]carbonii}-5,6-di-hidroxi- ρ 1 r i m i d i n - 2 - i 1) p 1 p e r a z i n o -1 -carboxilato de benzilo (sal de TFA) 482 A* 21 Oj Jy™ y^ye Ov ° 2 -- [ 4-aní imocarbonii) -1-me-t.ilpiperazín-2-11]-N-(4-f luorobenz.i.l) -5, G-di-hid.ro-xip i r im i d i η o - - 4 - - c a r bo x amida (sal de TFA) 481 Γ' o f » ^, fy:SH fv Υ'.1^γ7νΥ'"'..Λν'·' ULí § 0 2- { 4-1 [ (4 -f. luorobenz.i.l) ami --no]carbonii}-5,6-di-hidroxi-pirimidin-2-il)piperasino-1,4-dicarboxilato de 1-ben-zii-4-tert-butilo 580 ; íl- A 271 ΡΕ1441734 23 6 N-- ( 4-f Inorobenz.i I) --5, 6-d.i-hidroKÍ-2 [ 4~met.il-.I- (piri-di í í -2-i1c ar fco η í1}piperazin-2 - í 1 ] p i r i sti i d ί η o - 4 - c a r h o -xamiáa (sal de TFA} Λ Γ 'Ί ^b / C‘ 24 s^li f Αν'0* Jx --v Jk JL SK 2¾ J cr fí γρ >? 3|f * K, ,.«„ ó va^ K-{4-fluo ro benzi1}-5,8-D i-hidroxi-2-;l-metil-4-(piri-d.in -2-ilcarbon.i 1 } pipe.raz.in~ 2 - i 1 ] p i r ri. rr: i d i η o - 4 - e a r b o -xaraida (sal de TFA} 46 7 T. 2 5 ψ fiH, 1#γ*®’* Y'|"F Ϊ K-(4-fluorobeRzil)-5, 6-di-hi.droxi-2 ; 4-isopropi.I-.l-me t. i 1 ρ í p e r a siri-2- i 1 }piri-midino-4-carboxamida 26 m J. P>i ..£ r γ f^r kAy° « V** 1 CHi 2-[l-(N,N-dimetilglicil) -4- metilpiperazin-2-i1]-Kl·- (4-fliio.robenz.i.l) -5,6-d.i-hidro-xipirimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 447 I , Qtt iV" ff k^x/* ® k Λ s CH, 2 ~ [ .1 ~ (N f N --d imet i.1.g.1.icil) pi-perazin-2-il]-N-{4-fluoro-benzíl)-5,6-di-hidroxipiri-ruidino-4-carboxaiuida í sal de TFA) 4 3 3 A* 28 x^ JL» ^ > kA/» * k .-^ V * t 4-(N,N-diroetilglicil)-3-(4-[ [ i 4-f lao.robenzi 1) íieíjio] cario on i 1 ] -5, 6-di-hidrox ipir imi-din-2-il}pipera 2 ino-i-carbo-x .1.1 ato da fcert-butilo (sal de TFA) 53 3 I / 9 JX* γγρ kA $ K- {4-fl norobenz il} -56-á.i -hidroxi-2-(4-metiipiperazin-2 - i 1) p i r i. ri i d .1 η o - 4 - c a r b o -xaritía (sal. de TFA) 36 2 A* ΡΕ1441734 272
Tabela 22 1 Çj-t ° N-í 4-fluorobensil)-5,6-di-hidroxí-2 {4-met ilmorf olín-3-i I Jpirirai d i n ο-4-ca r b o x ara i d a (sai de TFA} •d (·-, v 2 Ψ fY* 2~(4-benzil-5-oxomor£olin-3-i1)-N-(4-fluor obenzil)-5,6- 453 7\ Λ HA * di-hi dr o x i p irimidino-4- c a. r -- o A, Γ1 boxamida kJ OH rV" fY k>s. * 2-í 4-benzilraorfolin-3-il)-Κι 4-fluorobenzil) -5, 6--di-h i d;: o x .1 p i r i raidino-4-c a r b o 439 *" As xaraida (sai de TFA) O 4 í 1 M í T ογνγκ^ν k..k * K-(4-fluorobens il)-5,6-di-hidro x i-2-raorfo1in-3-ilpi-rimidir.o-4-carboxamida (sal de TFA) 3 49 A*
273 ΡΕ1441734
Quiral OH ^CM, N-- ( 4-f. lao.robenzi I) --5, 6-d.i-hidroKÍ-2[ (2S,4R)-4-hidroxi-1-met ilpirrolidin-2” i13 pirim idino-4-carboxamida (sal de TFA) 363 A* 4 Quiral 2-[(2S,4R;-l-benziI-4-(ben-ziloxi)pirrolidin-2-il]-N-í 4 - í 1 u o r o be n z i 1 ) - 5,6 - d i - h .1. -d. r o x i p i r ri. rr: i d i η o - 4 - c a r b oxa -rmda 529 C 5 2~ (l-benzoilpír r oiidin-2-il) -d- ( 4-f luorobenz.í.I) -5f 6·· d i-hidr o i p i r imidino-4-carboxamida 4 3 7 I r Jv* íM õ i íí^\ ft N-(4-fluorobenzi1)-5,S-di-hidroxi-2-- [ 1- (4--rr:etoxiberi--z ã. I} - 5 - o x op i rrolid::.n-2-iij pírímidirio-4-carboxamída a c n A OH Jy^ £y* V-.N O N-- ; 4--íli:orobenz.il í --5, 6-di-hidroxi-pirrolidin-2-i lpir imidino - 4-car boxamida (sal de TFA) 33 3 A* Quiral u f H.C 2- [ (2Sf 4R; -4-- (banzx.Iox.i) -d -(K,N-diraetilçlicil}pirro-Iidia-2-il]-N-(4-fluoroben-zil)-5,6-di-hidrox ipir imi-dino-4-carboxamida (sal de TFA) 52 4 I OH ^γ^,Χ^-χΧΧ V-R, O CH, K-(4-fluorobenz il)-5,6-di-hidroxi -2 -- ; b--metilpirrol i -din-2-il)pirimidino-4-carboxamida (sal de TFA) 347 274 ΡΕ1441734 -i Γ·, qu irai Ο^'-'γ» - 0 2-- [ (23, 4R; -1-benzei 1-4-! be η z i 1 ox i} p i r r o 11 d i n - 2 - i I ] -N- ( 4-f luorobensil) -5, o-di-hidr oxi p1r i midino-4- carboxarnida 543 1' 11 OH íAf0*4 2~{I-benz1lpirroIidín-2-i1; -K- ( 4-f luorober.zil} -5,6-di-hidroxipxriíaidi no- 4 --ca.rboxamida (sal de TFA) 423 D 12 V-H „ 0 ,,0 0¾ NçjiO μρ ’ 2--; 1-benzoilpirrolidin-2-11; -N- ( 2, 3-dí me tzex ibe.nz.il} -5, 6-di-hidroxipir imidino-4--carboxamida 479 1 j 3 04 X^Ckt --cyr 4. ej & . {2S4R) -2- ( 4- { [ (4-fluorobenzii)aminoj carbonil} b, 6-di-hidroxipiriniidin”2” 11)-4-hidroxipirrolidino-1-carboxilato de fcerfc-butilo 449 A* 14 Quiral 2-{ (2S,4R;-4-(bensiloxi)-1-!' Z: — {die ti1amiηo)beηzoiIJpirro1i din-2-il}-N-(4-fluorobenzii)-5,6-di-h i cl r o x i ρ i r i mi d i η o - 4 -c arboxamida 614 I 15 OH Νί1Υ'οΗ hoh V-- 0 K-(4-fluorobens il)-5,6-di-hidroxi-2-((23, 4R; -4-hidroxi pirrolidin-2-ilj pirimidino-4-carboxamida (sal de TFA} 3 49 A* 275 ΡΕ1441734 OH mJL,oh * V-N O 'yfiO i H,G 2-[1-íNf N-d imefci1g1icil)-pirrolidin~2“.i.l ] -N- ( 4-£ lao-robeosil)-5,6-di-hidroxi-p .i. r im i d i η o -- 4 - c a r b o x arai da (sai de TFA) 4.18 I Oh V-H. O ao*. X 1 2-{1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipxrimiaino-4-carboxamida (sal de TFA) 418 o 18 Quiral Ολ^Λ^ Vvjí o Lov ne^L (23,4R)-4-(benziloxi)-2-f luoiobenzil) amirio] carbonii} - 5, 6 - d i -h i d r o x x p i r imí d i n - 2 -il)pirroIidino-l-carbo x i1a to de t erfc-buti1o 539 7\ Λ j. 9 Quiral <WAxr 2~[(2S,4R)-4-(benziloxi)pir-roiitíin-2-iI]-K-(4-fluoro-bensil)-5,6-di-hidroxipiri-m.id.ír»o-4-c5.rboxam.ida {sal de HCi) 43 9 A’
Tabela 24
1 UI u N-{1, 1 ’ -bifenil-3-ilmetil) --5,6-di-hidroxi-2-piridi n-2-i ipir imidino-4-carboxamida (aa.l. de HCI) 399 A 2 OH À .oh .a je O · I o N- ( 3-clor ο-4-f luorobenzí 1} ·--5,6-di-hidroxi-2-ρiridin-2-iIpir imidino-4-carboxamida (sal de HCI} 3 '7 '3 A 'í OM UJ Q K- ( 4-fluorober.sil) -5, 6-di-h i d roxi-2-piridάn-2-i1piri~ midino-4-carboxamida (sal de HCI} 8 4'! A 276 ΡΕ1441734 4 CH .AA-. í i U ' * N -- (3 - c 1 or obs η z ά 1) -- 5, 6 - d i -h. i d r o x i ~ 2 ~p i r i d i n - 2 -ilpirimidino-4-car boxamida {sal de HCI) 357 A. OH A'® ifV*· K) à K- { 3-cl oro-4-mei.r.lbenzil ) --5, δ-di-hidroxi-2-ρirídin-2-ilpir imidino-4-carboxamida í saI de HCI} 3 7.1 A r m rV® Λ ΙΟ ó e ^ Oi, N-- ; 2, 3-ármetoxibenziI) -5, 6-d i -b i d r ox i-2 -ρ i r i di n- 2 -ilpirimidino-4-car boxamida (cal de HCI) I o 3 A qst ,1 z® .,ív OCX. XI KJ o k b — o " cír me t i i.oen z r r ) — ζρ 5-d i-hidro xi-2-pi r id i n-2-ilpir imidino-4-carboxamida í sal de HC.l} 351 A ,Q OH Xv .-O^ ,·;--. J.P ,-jyux/ X^_jl ò α N-- ( 2-clor o-4-iluorobensil} -5,6 - tí i - h i dr o x í - 2 -p i r i d i n - 2 -ilpirimidino-4-car boxamida (sal de HCI) 3 i 3 A Oir-Í JL Λ3Η ** «Γ r li aIUV Cl 1 J> '< k.c' 5, 6-di-hidroxi-N- {2-metoxi--ben z i 1) 2 -p i r i d i n - 2 - í Ip i r i - HCI) 353 A ÕM I V0H ,-,v A5AA r | I l:kv-· 0 N - be η z i 1 - 5, 6 - d i - h i dr ox i - 2 -p i r i d i n - 2 - i .Ip i. r im i d. i η o - 4 -carboxamida (sal de HCI) 32 3 A Π ÇH Λνν»®* tr V A π li | lj A AÍ -Nv ,A- J* ff V 7)' Y 0 5, β-di-hidroxi-2-piríd.in-2-il-N-(piridin-3-iimetiI)-pir imidino-4-carboxami da (sal de TFA) 32 4 A .12 OH Af* j^S ΐΎι-/γ^^'3 Ά"’ 5,6 - d i - h i dro x i - 2 - p i r i di.n-2- pir imidino-4-carbox amida (sa.:. de Ti’/:.) A. ΡΕ1441734 277
Tabela 15B
Estrutirra Nome Me 1 Proce dimento m 1 « I T t* 1 T &%*3% § 0¾¾¾¾¾ is-ís 1-[4-({[4-fiuoro-2-(metil-sulfonil)benzil]amino}carbo-nil) -5, 6-dí-hídro:»:ipi.rimi-din-2-ilj-1-metiletilcarba-rrsato de bensilo 53 3 A X\0H: J-W* %- CH3 5 0~S“Q K 2- (l-aminG--i --metj.iet.il) -N--[ 4-fluoro- 2 (mefcilsulfoni 1) --benzil] ”5, b-cii-hidroxípíri-midino-4-carbozamida 3 9 9 Ά* OH r« ,JYOH íí^V"^ r* j* JT ^ Π ηχ'Α<'« tf" νΓ CHS, O ©*S«© 2 - [1- (dirsetilamino} -1-metii-etil] -M [4-fluoro--2-- ;raetil-suifonil· benzil] --5,6-di-hi-droxipirimidiηo-4-c arbοχ arai. d a 4 4 i r >^· ..OH f 1 H r i ΖΛ çj 2-{l-aminociclopropíl)-N--!4-fluorobensil)-5,6-di-hidro-xipirimidino-4-carboxamída 3.19 A* 9¾ iV'« jfyF H*r Δ 2-[1-(dimetilamino}ciclo-propil]-K-{4-fluorobensil} -5, 6-di-hidroxipir iraidino-4-carboxamida 3 4'' Γ V- Oh A a fSfl fA \γ^νγ *^v K-ί 4-fluorobensil)-5,6-di-h.idroxi -2 - [ ;pirazxn-2-ilcar-bonil)araino]ciclopropil}pi— rimidino-4-carboxamida 42 5 I 1-{4—{[(4-fluorobensil)arai-no]carbonil}-5,6-di-bidroxi-pirimidin-2-il) cic 1 openti].-carbamato de benzilo 481 A ou N.iV.,OH ^'yF AM Lj q 2-{1-aminociclopentil)-N-(4-f .luoroben z i 1) - 5, b-di-hidro-xipirírai dinc-4-carboxamida 3 - 7 h* 278 ΡΕ1441734
Cf o ?..- [ .1- (dimetilamino) ciclo-pentil] -K- { 4-fInorobenzil} -b, 6 -di-nrdroxipirimidino-4-carboxamida 375 c GH' m - » fV% rrF e> ÈHjCHi <? 2-- (1 - { [ (ecilami.no) carboní1] -amino }-.1 -mst i let il} -N~ (4-fluorobenzil)-5,6-di-hidro-xipirimidino-4-carboxamida 39 2 r·' ®í OJy^ÇÍXX η><5οκ, o 2- : 1- (benzilamino) -l-met ii~ eti1]-K-{4-fluorobenzi1)-5,ô-di-hidroxipirimidiηo-4-carboxamida 411 OH & ¢1,0 CHj o 2-[1-(bensoilamino)-1-mefcil-etil] -N- ( 4-f luorobenzil) -· 5,6-di-hidroxipirimidino-4- carboxaraida 42 5 I OH f*\ a fY b/™ « HjG t,»» o 2-{1“[benzii(metii)amino]-i-metiletíl ] -14- ( 4-f iuoroben-z.ii } -5, 6-d.i-hidroxipir .í -midino-4-carboxami da 425 ΌΗ . . fcfcJIL vOH .cv .....&XXitjO Η,Ο χ· Ν ’ρ v Y HjC GH* O O^ CM. 2- [ .1- (dimet ilamino} - l-meti Ιο til ] -N- í 2 -etoxibenzil) -5,6 --d i - b i dr ox ip i r imi d i n o; - 4 -carboxamida 3 76 OH r<,fV® ΓΊ Μ^Νχ^(Τγ Μλ·-' y è L· N- í 2-clorobenzi 1) -2- í 1-(dimetilaraino)-1-metilefcil] - 5, β-di-hidroxipir imídin.o-4-c a r b o x a m :i. d a ,7 b 5 A Qtí CKj TV- J^Y"F H/^/C Kj© «Η ο α K-(2-clorobenzil)-2-(1-(dimetilamino)-1-metiletilj-5, 6-di-hidroxipiriíaidino-4-carboxamida 383 Λ OH HjC CR, 0 N-{5-clorο-2-met iIbenz il)-2-[1- {dimetilamino}-1-metil-etil]-5,6-di-hídroxipirimi-dinα-4-carboxamida 3 7 9 A. 279 ΡΕ1441734 ÔM N-- ; 4-f Iriorobenzi 1 ) --5, 6-d.i-hidroKÍ-2-{l~meti 1-1-[ (pira-ζΐίΐ-2-ilcarfconíl) amino] -e t .i. 1} p i r 1 sti i d ί η o - 4 - c a r h o x a --iiiida 42 7 1' w ι#χγ*5 H.C CH, I 2~ [ .1“ (dietilamino) -1-meti 1-etil]-K-(4-fluoroben 2 i1)-5,6 - d i - n .1. dr o x ip .i r i m i d i n o-4-c a r b o x .a m :i. d a 37 7 m N- ( 4-f luorobenz.i 1) -5, 6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-morfo-].in-4-i let i I) pirirriidíno-"4--carboxamida 391 K Cg&uCr' Mj€ <'HS o K- ( 4-f 1 aoroberizil} -5,. 6-d.i-hidroxi-2-(1-metil-l-piperi-d i n-1-iletí .1) p i r i m i d ί η o - 4 -c a r b o x a m :i. d a 389 OH ÁBu,. XvSÍ^S^''' ^ (àJXxuO ^c Cíi, 5 N-í 4-£luorobenzi1;-5,$-di-hidroxi-2-(1-metii-l-pirro-.1.::.d.i.n-l -i let i 1) p.i.r amidino-- 4 --carboxamida 375 K m Os^yÇkXx" «sA^ v K- { 4-f laorobe.nzi.4; -5,6-di-hidroxí-2-{1-metiI-l-[metil-{piridin-4-ilmetil}amino]-eti11pirimidíno-4-carboxa-mída 42 6 c OH CH* N^V^t. í^\ Mp'JV^^rv^T H*c CH* ° V> 2-;1-(dimetilamino)-l-metil-e t i i ] - b, 6 - d i - h í dr c x i -N - [ 2 -{metiltio;benzil]pirimidino-4-carbox amida r? r? 7\ t \ cm f « íVv cf j o fÍHj ÇHi $ í>fls Kl,Hl-dietil-N2-í1-(4-1[(4-fluorobenzil)aminojcarbonil) - 5, 6 - tí i - h:!. d r o x .i p i r i m. i d i n - 2 -ii)-l-metiletíl]etanodiamida 4 4 8 280 ΡΕ1441734 Αό ?η %.jiaxr' 5 2-(1-(1f4-dioxa-8-azaspiro-; 4.5] dec-8-iI) -1-metiletilj -K-( 4-fluorobenzil}-5,6-di-h i dr o x i p i r i m 1 d i η o --- 4 -- c a r b o --xamitís 44 7 ÕH .OH A j.F s™f* „ w if // \\ Η Η η Á O ^VE», c K- ( 4-f laorobenzil} -5, 6-di --hidroxi-2-(I-metil-l-{[(1-met iI-1H-imiáaz oi 2 iI ) carboni 1 j arni.no) et.1.} pi ri mi d i nc-i-carboxairiída 429 T. OH VS f.iw-OH 1 1 { H ff A- H,CCM3 O K- (4-f.4 i;orcbe,iziI} -5, &~á_i -hidroxi-2- i. 1-metil-l- (4-oxopiperadin-l -i I ; et i 1 ] pir x-níidino-4-earboxaníida 40 3 0j!Jj5Ç|jy H^OC-Hj O N- ( 4-flucrobenzi i ) -5, 6-di-hidroxi-2-{i-metii-1-[meti! (piridin-2-ilmetii)ami-no]etil)pirimidino-4-carboxamida OH, OH A. .. A^oh Υϊ-γ-^χ·' WV δ N-(1—(4—{[4-fluorobenzil)-asiino] carbonil} -5, 6 --di-h idr o x. i p i r i mi d i n 2 - i !) -1 -metiletil j - 4-metilittorfolina-2-carboxamids Λ Λ p I OH ÇH,· M xp t> íf^ OH,C GHj I 2-{1-[acetii(matil)amino]-1-raetiletil}-N-(4-f luorofoert-zi.l.} -5, S-di-hidroxipirimi-dino-4-carboxaraí d a O '7 '7 I ÓH ΑνΑΑΜ3ϊ 1 I 2-[1-(aca tilamino}-1-metii-etil] -N- í 4-f luorobenzil) --5,6-tíi-hidrox.ipir imic]i.no-4-carboxarnida 36 3 I CW, ΩΗ Ap Λ* pf η,ο ch,. ó 2—{1—[4—(dimetilamino)pipe- ridin-l-il]-1-metiletil]-N-{4-fluorobenzil) - 5, 6-di-hi--droxipiriínidi η o - 4 - c a. r b o xa-mida 281 ΡΕ1441734 OH ÇHj H«c o .. r,o TíjG N-- (2, 3-dimetoxibenzi 1) --2-- [ 1-(dimetilamino) -1-mstileti.I J -5, 6-di-hidroxipir imidirtO-4-carboxamida 3 91 A. ÕH CM m''^'V'QH .-íS:^v'r **%XLaáj O í 0' 2- [ 4- (diraet ilamino) tet ra-hi --dro-piran-4-il]-K-{4-fluoro-benzíl)-5,6-di-hidroxipiri-ruid ino--4---carboxaiuida c OH Ãf°A r-V fV^rVw o CH, N-i4-£luorobenzil)-5,6-ái-hidroxi-2-{7-meti1-7-asabiciclo[2.2.1]hept-1-i1)pirimidino-4-carboxamida 373 r OH ijísNs^ÕH evMyU^ 1 è oSCH> 2-(7-acet il-7-azabiciclo-[2.2.1] hept-l-il)-N- { 4-f luc-robenzil)-5,6-di-hidroxipi-r irr:idino---4---carboxarr;ida 401 A OH «:ÍV^ ✓V' f 1 n ! I 2- {2-acecil-2-azabiciclo-:2.1,1]hex-l-il)-N-í 4-fluc-robenzil)-5,6-di-hidroxipi-r ::.ίϊ: i d i η o - 4 - c a r b ox am i da io / A OH \-À O «Hj N-(4-fluorobenzi1)-5,6-di-hidroxi-2-{2-mefcil-2-azabiciclo[2.1.1]hex-1-i1Jpirimidinο-4-carboxamida 3 5 9
Tabela 17B
282 ΡΕ1441734 ΟΜ ?..- [ (2Sf 4RÍ -4- (benzrloxi) -piperidin-2-ill-K-{4-fluoro-benail)-5,6-di-hidroxipiri-m i c] i .η o - 4 - c a r b o :< am i d a 453 A.x ÇH sAjK 0 Λ 2-[;23,4R}-4-(benziloxi)-1-rr.etilpiperidír,-2-il] -N- ( 4-fluorobenzil) -5,6-di-hidro-xipirira i d i n ο-4-ca r b o x a. m i d a ,Ί Γ ’Ί **0 1 r~ ΟΜ ^Ύ<3« f^y'^ HQ. JíSr^Αγ. L 'jy Ο· K- {4-fltiorobenziI} -5,· 6-di-hidroxí-2-í(2S,4R}-4-b i d r o x i -1 -™ " til p i p e r i diri-2-il3 pirimidino-4-carbox arai da 377 qh l^jl míJ^_,OM ^::V -R o ..·»._ JW- A _?í, Jv^J T τ Of --^-^ O Q 2-fl-acetil-4-(benziloxi)pi-peridin-2-il]-N-í 4-riuoro-benzi 1) -5,6-cl i-hidroxipá ri- 49 5 l
ΡΕ1441734 283
Tabela 22B
Estrutixra No™e M+l Proce- dimenoo m f Ϊ H í T 0 ‘Ach, 3- {4~{[{4-fluorobensii)ami-íio ] carbonii } -- 3, 6-di-hidroxi --pirimidin-2-i1)tiomorfolino- 4- carboxilato cie tert-butilo A X.OH T njQ C^H Q K-(4-fluoroben2Íl)-5,6-di-hídrozi-2-1iomorf oiin-3-iIpir imidino-4-carboxamida A* f* 1 1Γ h L I 0 N-{4-fluorobenzil)-5,δ-di-hidroxi-2- í 4-™et ilt iomor-foiin-3-il)piriraidino-4-carboxamida C Oij ^4^0« (?ίγΓ H^Y^·--·-^- ί^,Ν^,Ο O Ç|f N - í 4 - f. 1 u o r o be η z. í 1 ) - 5, 5 - d i -hidroxi-2-[4-(piridin-2-ilcarbonil)ΐiomorfoIín-3-ilJ pirimidino-4-carboxamida 470 I OH N F Α^*ίγ;0 O CH3 2-(4-acetiltiomor folin-3-iI}-N - { 4 - f .1 a. o r o be n sil)-5, 6-di-h i. d r o x í p í r i m i d i η o - 4 - c a r b o -xamida 40 7 I Oh HaP* ΟγΜΗ Hít H*CA v P 1 — { 4 — { [ ( 4--f iuor obenzii) ami--r.oj carbon.i 3.} --5, b-áa-hidroxi --pir imidin-2-i1)-2-metoxietil-carbamato de tert-butilo 43 7 A 0« «A0^Af° L HM* HjC Ctt* ^ F 2-f1-(dimetilamino)-2-metoxi-e 1113 -N - ( 4 -- f i u o r o be n z i 1) - 5,6 --d i - hdr o x. .i pr a mi ci i η o - 4 -c. a r fc o x a m i d a 3 6 5 C 284 ΡΕ1441734
m «γ ^S-yVV H.C» ΗΝ- Υ ι ° ό ψ 2- [ 1- {aceti lamino) -2-ir.etoxi --e t i ]. ] -N - ( 4 - f 1 u o r o be n z i .1) - 5, 6 -d i h i di ox í p irimidino--4-carboxamida 3 79 I m u\'m γΟ Ν*% HÍC π V F 2-! Í-amino-2-metoxietil) -tí-(4-fiuorobenzil)-5,6-di-hi-d r o x i p i r i m i d i η o - 4 - c a r b o x a m i d a 337 A* CW ± ,.ΟΗ t>f vV ΐΦ·Λ^-^Α Αο * 0 Υ ν γ F K-(4-fluorobenzil)-5,6 - d i -hidroxi-2-{2-metoxi--1 [ (pir.i-din-2-ilcarbonil) amino] et.il.} -pir imidino-4 -carboxamida 4 42 I ΟΗ tí,i ,OW #s- > ϊ [ί Η: jj ¥^οΛΛ^-γίνΛ4 Hy> 0 Η N - ! 4 -- f. 1 u o r o be nzil) --2-- [1-(formilamino) -2-tnetoxietilj -5,6-di-hidroxipir írriidino-4-c a r b o x a m i d a 3 65 A 0Η À ..,0Η ^ > ,. „.ΝΜ Õ f%C N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hi-droxi - 2 - [ 2-rnet.oxi -1 - ( metil-amino)etilj pirimidino-4-car boxa.mida 3 52 A <3Η J^QH ^yí HjC.q—-γ^-fj^-^·^'·'^ ^,ΝγίΗ,ϊ. 2- {l-[acetil (meti 1} amino] -2 --rnetox.i.et ί I} -N- (4-f luoroben-zil;-5,6-di-hidroxipirimi-dino-4-carbox am ida '3 D I Λ'Ίι cf ..Jt-O O ty- y O N-(4-fluorobenzil)-5,6-di- hidroxi-2-{2-metoxi-1-(metil-(p i r i d i n - 2 - i I c a r b o n i 1) a m i -no] etil }piri;tiidino-i-carboxam.id.a 456 I ΡΕ1441734 285
Tabela 23B
Estrutirra Nome M-f 1 Proce dimento OH K-{4-fluorobenzil)-5 f6-di-hidroxi-2- f (4R) -3-- (piridin-2-iIcarbon.il) -.1,3-tiazoli-din-4-iljpirimidino-4-carboxamida 456 I OH Χ,ΟΝ jT &^ζΤΓ X-HH O K- (4-f luorobensil) -5, S-di--hidroxi-2 -- [ (4F) -1, 3-tiazo-Iidir.-4-il ] pirimidino-4-carboxamida 351 A* OH «Jy» \-N 0 CH, N - ( 4 - f 1 u or obenzil) -- d, 6 - d í -hidroxi-2- [ {4R) --3--metill, 3-tiazolidin-4-il]pirimidino-4-carboxamida 5 6 6 r >^· OH x ^OH ^ssv^F n ηΓ η r if S wY C*N Λ O *φ 2-(3-acetii-l,3-ciazolidin-2 i1)-M-(4 -f1a orobenzí1)- 5,6 -di-hidroxipirimidino-4- carboxaraida 39 3 I OH V-M o 'CH, K- ( 4-f luorobenzil} -5, 6-d.i -hidroxi-2-(3-metil-l, 3-t iazolida.n-2-il; piriraidino-4 - carboxairdda 365 c
Tabela 25B
ΡΕ1441734 286
ΡΕ1441734 287
288 ΡΕ1441734 H" ( Λ -l lJ O G b ΐG ί L ) '""1, 6-di- hidroxi-2-í2-metil-l-(pira-zin-2-ilcarboriil) piperidin- 467 A 2-il1p ir irai dino-4-carbo-xamida _____ OH f X I K-{2,3 -di raet ox iben z i I)-2-(i,2-áimetilpiperidin-2-il}-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida 4.1 7 c m fY N- {4-flaorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-[2-meti1-1-(pir idin-2- i lcarbor.il; p.í.per idin -- 2-i.I j p.irimidino-4-carboxamida 46b A Cj 2—{1—[(2,4-dimetil-i,3-tia- 5 0 0 C\ fY ζοΙ-5-il) carbonil j -2-irietil- p i p e r i d i n ·· 2 ·· i I} - K~ {4 - f 1 u o r o ·· benzil)-5,6-di-hidroxipiri- midino-4-carboxamida 2-[{2S)-1-acet il-2-metilpir-roIidin-2-- i 1 ] -N- (4-f luoro-benzil)-b,6-di-nidroxipiri- 389 A CM* midino-4-carboxamida
Embora a memória descritiva que precede especi-ique os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos a título ilustrativo, a prática da invenção engloba todas as variações, adaptações e/ou modificações correntes que integram o âmbito das seguintes reivindicações .
Lisboa, 11 de Maio de 2007

Claims (20)

  1. ΡΕ1441734 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I):
    O em que epresenta (D (2) -H, Ci-6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb), -C(=O)-C0_6 alquil-N (RaRb) , N (Ra) -C (=0) -C0_6 alquil-N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , -N (Ra)-C (=0) Rb, NRb
    ” , -N (Ra) C (=0) N (RbRc) , -N (Ra) C (=0) C (=0) N (RbRc) OU N (Ra) C (=0) 0Rb, -0-Ci_6alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, o qual é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci-6alquilo, -0-Ci_6halogeno-alquilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -C (=0) -C0-6 alquil-N (RaRb) , N (Ra) -C (=0) -C0_6 alquil-N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) - C (Rb) =0, 2 ΡΕ1441734 (4) -R\ (5) -Ci_6alquil-Rk, em que o alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_ 6alquilo, -0-Ci-6halogenoalquilo, -N (RaRb), -N(Ra)C02Rb, -N(Ra)C(=O)-C0-6alquÍl-N(RbRc) , ou -N(Ra)-C2-6 alquil-OH com a condição de que -OH não esteja ligado ao carbono alfa para o N(Ra), (6) -C2_5alcenil-Rk, (7) —C2_5 alcinil—Rk (8) -C0-6alquil-O-C0-6alquil-Rk, (9) -C0-6 alquil-S (0) n-C0-6-alquil-Rk, (10) -O-Ci-6 alquil-ORk, (11) -0-Ci-6alquil-0-Ci_6alquil-Rk, (12) -O-Ci-e alquil-S (0)nRk, (13) -Co-6 alquil-N (Ra)-Rk, (14) -Co-6 alquil-N (Ra) -Ci-6 alquil-Rk, (15) -C0-6alquil-N (Ra)-Ci_6 alquil-ORk, (16) -Co-6alquil-C (=0)-Rk, (17) -C0-6 alquil-C (=0)N (Ra)-C0-6 alquil-Rk, (18) -C0-6 alquil-N (Ra) C (=0) -C0_6alquil-Rk, (19) -C0-6 alquil-N (Ra) C (=0)-O-C0-6alquil-Rk, (20) -Ci_6alquilo que é: (i) substituído com arilo ou -O-arilo, em que o arilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -Ci_6alquilo, -Ci-6alquil-ORa, -Ci-6halogenoalquilo, -0-Ci-6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou arilo, ou 3 ΡΕ1441734 (ii) substituído com -Rk, -Ci_6 alquil-Rk, -N (Ra)-C (=0) -Co-ealquil—Rk, -Co-6 alquil-N (Ra)-Co-6-alquil-Rk, -C0-6alquil-O-C0-6 alquil-Rk, ou -C0-6 alquil-N (Ra) -C (=O)-C0_6 alquil-Rk; e (iii) opcionalmente substituído com um ou mais substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, ou -N(RaRb), ou (22) -Ci_6alquilo, substituído com -0-Ci_6 alquilo, e com um substituinte seleccionado do grupo composto por -N (Ra) C (=0) Rk e -N (Ra) Ci-6 alquíl-Rk, R2 representa -H ou -Ci_6alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) -OH, (3) -CN, (4) -0-Ci_6alquilo, (5) -0-Ci_6halogenoalquilo, (6) -C (=0)Ra, (7) -C02Ra, (8) -SRa, (9) -S (=0)Ra, (10) -N (RaRb) , (11) -C (=0) N (RaRb) , (12) -N(Ra)-C(=0)-Ci-6alquil-N(RbRc) , (13) -S02Ra, (14) -N(Ra)S02Rb, 4 ΡΕ1441734 (15) -S02N (RaRb) , (16) -N(Ra)-C(Rb) =0, (17) -C3_8 cicloalquilo, (18) arilo, em que o arilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_6 alquilo, -Ci_6 halo-genoalquilo, -O-C1-6 alquilo, -0-Ci_6 halogenoalquilo, -Co-6 alquil-N (RaRb), ou -Ci_6 alquilo substituído com um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que 0 anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 até 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente-Ci_6 alquilo, oxo, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou (19) um heterociclo monocíclico de 5 a 8 membros que é saturado ou insaturado e contém de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, oxo, fenilo, ou naftilo; R3 representa -H ou -Ci_6 alquilo; R4 representa 5 ΡΕ1441734 (D Η, (2) Ci_6 alquilo que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, 0-Ci-6 alquilo, -0-Ci-6 haloge-noalquilo, -N02, -N (RaRb) , -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S02Ra, OU -N(Ra)C02Rb, (3) Ci_6 alquilo que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, ou 0-Ci_4 alquilo, e que é substituído com 1 ou 2 substituintes cada um dos quais é independentemente: (i) C3-8 cicloalquilo, (ii) arilo, (iii) um carbociclo bicíclico fundido composto por um anel de benzeno fundido com um C5_7Cicloalquilo, (iv) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, (v) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou (vi) um heterociclo bicíclico fundido de 9 ou 10 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático, (4) C2-5 alcinilo opcionalmente substituído com arilo, (5) C3-8 cicloalquilo opcionalmente substituído com arilo, (6) arilo, (7) um carbociclo bicíclico fundido composto por um anel de benzeno fundido com um C5_7cicloalquilo, 6 ΡΕ1441734 (8) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, (9) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou (10) um heterociclo biciclico fundido de 9 ou 10 membros, contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; em que cada arilo em (3) (ii) ou o arilo (4), (5) ou (6) ou cada carbociclo fundido em (3) (iii) ou o carbo-ciclo fundido em (7) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -Ci_6 alquilo, -Ci-6 alquil-ORa, -Ci-6halogenoalquilo, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci-6 halo-genoalquilo, -CN, -N02, -N(RaRb), -Ci_6 alquil-N (RaRb), -C (=0) N (RaRb) , -C (=0) Ra, -C02Ra, -Ci-6alquil-C02Ra, -0C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N- (RaRb) , -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C02Rb, -Ci_6alquil-N (Ra)C02Rb, arilo, -Ci_6 alquil-arilo, -0-arilo, ou -C0_6 alquil-het, em que het é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, e het é opcionalmente fundido com um anel de benzeno, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci-6 alquilo, Ci-6 halogenoalquilo, -0-Ci-6 alquilo, O-Ci-6 halogenoal-quilo, oxo, ou -C02Ra; 7 ΡΕ1441734 cada anel heterocíclico saturado em (3) (iv) ou o anel heterocíclico saturado em (8) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_6 alquilo, —Ci-6 halogenoalquilo, -O-Ci-6 alquilo, -O-Ci-6 halogeno-alquilo, oxo, arilo, ou um anel heteroaromático de 5 a 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e cada anel heteroaromático em (3) (v) ou o anel heteroaromático em (9) ou cada heterociclo bicíclico fundido em (3) (vi) ou o heterociclo bicíclico fundido em (10) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci-6alquilo, -Ci_6halogenoalquilo, -0-Ci_6al-quilo, —O—Ci_6 halogenoalquilo, oxo, arilo, ou -Ci_6 alquil-arilo; ou alternativamente R3 e R4 em conjunto com o N, ao qual ambos estão ligados, formam um C3-7 azacicloalquilo que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente-Ci_6 alquilo ou oxo; cada Ra, Rb, Rc, e Rd representa independentemente -H ou -Ci_6 alquilo; Rk é carbociclo ou heterociclo, em que o carbociclo ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente ΡΕ1441734 (1) halogéneo, (2) -OH, (3) -CN, (4) -Ci_6 alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halo-genoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb), -C (=0) - (CH2) 0_2N (RaRb) , N (Ra) -C (=0) - (CH2) 0-2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (5) -O-Ci-6 alquilo, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6 halo-genoalquilo, -C(=0)Ra, -C02R3, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb), -C (=0) - (CH2) o-2N (RaRb) , N(Ra)-C(=0)-(CH2)o_2N(RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra)-C (Rb) =0, (6) -N02, (7) oxo, (8) etilenodioxi, espiro substituído num carbono anelar num anel saturado de Rk, (9) -C (=0)Ra, (10) -C02Ra, (11) -SRa, (12) -S (=0)Ra, (13) -N (RaRb) , (14) -C(=0)N (RaRb) , (15) -C(=0)-Ci_6alquil-N(RaRb) , (16) -N (Ra) C (=0) Rb, (17) -S02Ra, (18) -S02N (RaRb) , 9 ΡΕ1441734 (19) -N(Ra)S02Rb, (20) -Rm, (21) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci-6ha-logenoalquilo, -0-Ci_6alquilo, -0-Ci_6halogenoalquilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, - S (=0) Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb), OU -N (Ra)-C (Rb) =0, (22) Co-6 alquil-N (Ra) -Co-6 alquil-Rm, (23) -Co^6alquil-0-C0-6alquil-Rm, (24) -Co-6alquil-S-C0-6alquil-Rm, (25) -Co-6 alquil-C (=0)-C0-6-alquil-Rm, (26) -C (=0) -O-Co-6 alquil-Rm, (27) -C (=0)N (Ra) -Co-6 alquil-Rm, (28) -N (Ra) C (=0) -Rm, (29) -N (Ra) C (=0) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcio nalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci_6 halogenoalquilo, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6 ha-logenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (30) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) -C0-6alquÍl-Rm, (31) -N(Ra)-C(=0) -O-Co-e alquil-Rm, ou (32) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-SO2-C0-6 alquil-Rm; carbociclo em Rk é (i) um anel monocíclico C3 a C8, saturado ou insaturado, (ii) um sistema em anel bicíclico C7 a Ci2, ou (iii) um sistema em anel tricíclico Cu a Ci6, em que 10 ΡΕ1441734 cada anel em (ii) ou (iii) é independente do, ou fundido com, outro anel ou anéis e cada anel é saturado ou insaturado; heterociclo em Rk é (i) um anel monociclico de 4 a 8 membros, saturado ou insaturado, (ii) um sistema em anel biciclico de 7 a 12 membros, ou (iii) um sistema em anel triciclico de 11 a 16 membros; em que cada anel em (ii) ou (iii) está independente de, ou fundido com, ou em ponte com ou em espiral com o outro anel ou anéis, e cada anel é saturado ou insaturado; o anel monociclico, o sistema em anel biciclico, ou o sistema em anel triciclico contém de 1 até 6 heteroátomos seleccionados de N, O e S e um número igual de átomos de carbono; e em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto e enxofre são opcionalmente oxidados, e qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto é opcionalmente quaternizado; cada Rm é independentemente C3_8 cicloalquilo; arilo; um heterociclo monociclico de 5 a 8 membros, que é saturado ou insaturado e contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; ou um heterociclo biciclico de 9 a 10 membros, que é saturado ou insaturado, e contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto e enxofre no heterociclo monociclico ou biciclico é opcionalmente oxidado e qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto é opcionalmente quaternizado; e em que 11 ΡΕ1441734 o cicloalquilo ou o arilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_6 alquilo, -Ci_6halo-genoalquilo, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6 halogenoalquilo, -N (RaRb), arilo, ou -Ci-6 alquil-arilo; e o heterociclo monocíclico ou bicíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci-6al-quilo opcionalmente substituído com -0-Ci_6 alquilo, -Ci_6halogenoalquilo, -0-Ci_6 alquilo, -0-Ci_6halogeno-alquilo, oxo, arilo, -Ci_6 alquil-arilo, -C(=0)-arilo, -C02-arilo, -CC>2-Ci_6 alquil-arilo, um anel heterocí-clico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e cada n é independentemente um número inteiro igual a zero, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa: (D -H, (2) -Ci_6alquilo que é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente 12 ΡΕ1441734 halogéneo, -OH, -CN, -0-Ci_4alquilo, -0-Ci_4halogenoal-quilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -(=0)Ra, -N (RaRb), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2 N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb), -N (Ra) -C (=0) Rb, HW M -N (Ra) C (=0) N (RbRc), -N(Ra)C(=0)C(=0)N(RbRc), R í- w ou - (Ra) C (=0) 0Rb, (3) (4) (5) (6 ) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) -R\ -Ci_4 alquil-Rk, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -0H, -CN, -0-Ci-4alqui-lo, -0Ci_4halogenoalquilo, -N (RaRb), ou -N (Ra) - (CH2) 2_4- OH, O-(CH2)0_3-Rk, -Ci_4alquil-0- (CH2) o-3-Rk, - (CH2) o-3-S) n- (CH2) 0_3-Rk, -0-(CH2)!_3-0Rk, -0- (CH2) 1-3-O- (CH2) i_3-Rk, -O-ÍCHzJx-a-StOJnRS - (CH2) 0-3-N (Ra) -Rk, -(CH2)o-3-N(Ra)-(CH2)1_3-Rk, - (CH2) 0-3-N (Ra) - (CH2) !_3-0Rk, - (CH2) 0-3-C (=0) -Rk, - (CH2) 0-3-C (=0) N (Ra) - (CH2) o_3—Rk - (CH2) o_3-N (Ra) C (=0) - (CH2) 0_3-Rk, - (CH2) ο-3-Ν (Ra) C (=0) -0- (CH2) o_3—Rk (18) -Ci_6 alquilo que é: em que o (i) substituído com arilo ou -0-arilo, 13 ΡΕ1441734 arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -Ci-4alquilo, -Ci_4al-quil-ORa, -Ci_4halogenoalquilo, -0-Ci_4alquilo, -0-Ci_4halogenoalquilo, metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou arilo; (ii) substituído com -Rk, - (CH2) i_3-Rk, -N (Ra)-C (=0) - (CH2)o-3-Rk, -(CH2)0_3-N(Ra)-(CH2)o-3-Rk, OU -(CH2)0_ 3-O-(CH2)0-3-Rk, ou -(CH2)o-3-N(Ra)-C(=0)-(CH2)0_3-Rk; e (iii) opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -0-04_4 alquilo, -0-Ci_4ha-logenoalquilo, ou -N(RaRb), (19) -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) 0CH2Rk, (20) -C (CH3) 2N (Ra) CH2Rk, (21) -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) Rk, ou (22) -C (Rb) (N (Ra) C (=0) Rk) (CH20Rc), (23) -C(Rb) (N(Ra) (CH2) -Rk) (CH20Rc), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Rk é C3-g cicloalquilo; arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um carbociclo bicíclico seleccionado de indanilo e tetra-hidronaftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente 14 ΡΕ1441734 seleccionados de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o cicloalquilo, arilo, carbociclo biciclico, anel heterociclico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo biciclico é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) -OH, (3) -CN, (4) -Ci_4 halogenoalquilo, (5) —Ci-4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -CN, -O-C1-4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -C(=0)- (CH2) 0_2N (RaRb) , N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc), -S02Ra, -N(Râ)S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N (Ra) -C (Rb) =0, (6) —0—Ci-4 halogenoalquilo, (7) -O-C1-4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -CN, —0—Ci-6 alquilo, -O-Ci-6 halogenoalquilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -C (=0) - (CH2) o-2N (RaRb) , N(Ra)-C (=0) - (CH2) 0-2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N(Ra)-C (Rb)=0, (8) -N02, (9) oxo, 15 ΡΕ1441734 (10) -C (=0) Ra, (11) -C02Ra (12) -SRa, (13) -S(=0)R\ (14) -N (RaRb) , (15) -C(=0)N (RaRb) , (16) -C (=0) -Ci_6 alquil-N (RaRb) , (17) -N (Ra) C (=0) Rb, (18) -S02R% (18) S02N (RaRb) , (19) -N(Ra)S02Rb, (20) -Rm, (21) -CH (CH3) -Rm, (22) -(CH2)i_4-Rm, (23) - (CH2) o_2-N (Ra) - (CH2) 0_2-Rm, (24) -(CH2)0-2-0-(CH2)o-2-Rm, (25) - (CH2) 0-2-S- (CH2) 0_2-Rm, (26 ) - (CH2) 0-2-C (=0) - (CH2) 0_2-Rm, (27) -C (=0) -O- (CH2) 0_2-Rm (28) -C (=0) N (Ra) -Rm (29) -N (R) C (=0) -Rm, (30) -N (Ra) C (=0) - (CH2) i-3-Rm, em que a fracção -(CH2)i_3- é opcionalmente substituída com uma de -N(RaRb), -N (Ra) C02Rb, -S02R% -N (Ra) S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (31) -N(Ra)-C(=0)-N(Rb)-(CH2)1_2-Rm, (32) -N(Ra)-C(=0)-0-(CH2h_2-Rm, ou (33) -N(Ra)-C(=0)-N(Rb)S02-Rm; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 16 ΡΕ1441734
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R2 é -H ou -Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com um de: em que R2 é -H ou -Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com um de: (1) -N (RaRb), (2) fenilo que é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4alquilo, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, ou -C0-6 alquil-N(RaRb) , ou (3) um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros, o qual contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o heterociclo é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, oxo, ou fenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R3 é -H ou -C1-4 alquilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R4 representa 17 ΡΕ1441734 (1) Ci_4 alquilo, (2) Ci_4 alquilo substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, 0-Ci_4 alquilo, ou -O-Ci-4 halogenoalquilo, (3) Ci-4 alquilo, o qual é substituído com um arilo ou com dois arilos que são iguais ou diferentes, e é opcionalmente substituído com -OH, (4) Ci-4 alquilo substituído com um de: (i) C5-7 cicloalquilo, (ii) um carbociclo bicíclico composto por um anel de benzeno fundido com um C5-7 cicloalquilo, (iii) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, (iv) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 até 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, ou (v) um heterociclo bicíclico fundido com 9 ou 10 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; (5) C2-4 alcinilo opcionalmente substituído com arilo, (6) C3-7 cicloalquilo opcionalmente substituído com arilo, (7) arilo, (8) um carbociclo bicíclico fundido, composto por um anel de benzeno fundido com um C5-7 cicloalquilo, (9) um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 18 ΡΕ1441734 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, (10) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, ou (11) um heterociclo biciclico fundido com 9 ou 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S, em que pelo menos um dos anéis é aromático; em que cada arilo em (3) ou o arilo em (5), (6) ou (7) ou o carbociclo fundido em (4) (ii) ou (8) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -C1-4 alquilo, -C1-4 alquil-ORa, —C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -CN, -N02, -N(RaRb), -C1-4 alquil-N (RaRb) , -C (=0) N (RaRb) , -C (=0)Ra, -C02Ra, -Ci_ 4alquil-C02Ra, -0C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb,-S02N(RaRb) , -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C02Rb, —Ci-4 alquil-N (Ra) C02Rb, fenilo, -C1-4 alquil- fenilo, -0-fenilo, ou - (CH2) 0-2-het em que het é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, e het é opcionalmente fundido com um anel de benzeno, e é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo, -Ci_4 halogenoalquilo, —0—C i-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, ou -C02Ra; 19 ΡΕ1441734 o anel heterocíclico saturado em (4) (iii) ou (9) é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -C-i_4 halo-genoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogeno-alquilo, oxo, fenilo, ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e o anel heteroaromático em (4) (iv) ou (10) ou o heterociclo bicíclico fundido em (4) (v) ou (11) opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, —O—Ci-4 halogenoalquilo, oxo, ou fenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -Rk; Rk é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; em que o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, 20 ΡΕ1441734 (2) -Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -C (=0) - (CH2) o-2N (RaRb) , N(Ra)-C(=0)- (CH2) 0_2N(RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N(RaRb), ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (3) -N02, (4) oxo, (5) -C (=0) Ra, (6) -C02Ra, (7) -C (=0) N (RaRb) , (8) -C(=0)-Ci_4 alquil-N (RaRb) , (9) -Rm, (10) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -0H, -CN, -Ci_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Râ)C02Rb, -S02Râ, -N(Râ) S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (11) -Co-4 alquil-N (Ra)-Co-4 alquil-Rm, (12) —C0_4 alquil-O-C0-4 alquil-Rm, (13) -Co-4 alquil-S-Co-4 alquil-Rm, (14) -Co-4 alquil-C (=0)-Co-4 alquil-Rm, (15) -C (=0)-O-C0-4 alquil-Rm, (16) -C (=0) N (Ra) -C0-4 alquil-Rm, (17) N(Ra)C(=0)-Rm (18) -N (Ra) C (=0) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é 21 ΡΕ1441734 opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SR\ -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (19) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) -C0-4 alquil-Rm, (20) -N (Ra) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, ou (21) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) S02-Co-4 alquil-Rm; em que cada Rm é independentemente arilo seleccionado de fenilo e naftilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -0CF3, ou -N (RaRb) ; e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-4 alquilo ou oxo; e cada Ra e Rb é independentemente -H ou -Ci_4 alquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que 22 ΡΕ1441734 R1 é -Rk; Rk é fenilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente: (1) halogéneo, (2) -Ci_6 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -0-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -C(=0)-(CH2)o-2N(RaRb) , N (Ra) - C (=0) - (CH2) o_2N (RbRc) , -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N- (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (3) -N02, (4) -C (=0) Ra, (5) -C02Ra, (6) -C(=0)N (RaRb) , (7) -C(=0)-Ci_4 alquil-N (RaRb) , (8) -Rm, (9) -C1-6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -C1-4 halogenoalquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C (=0) Ra, -C02Ra, -SRa, -S (=0) Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N-(RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (10) -C0-4 alquil-N (Ra)-C0-4 alquil-Rm, (11) -C0-4 alquil-0-Co-4 alquil-Rm, (12) -C0-4 alquil-S-Co-4 alquil-Rm, (13) —C0-4 alquil-C (=0)-C0-4 alquil-Rm, 23 ΡΕ1441734 (14) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, (15) -C (=0) N (Ra) -C0-4 alquil-Rm, (16) -N (Ra) C (=0) -Rm, (17) -N (Ra) C (=0) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra)-C (Rb) =0, (18) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) -C0_4 alquil-Rm, (19) -N (Ra) -C (=0) -O-C0-4 alquil-Rm, ou (20) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)SO2-C0-4 alquil-Rm; em que cada Rm é independentemente arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -0CF3, ou -N (RaRb) ; o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente Ci_4 alquilo ou oxo, e é adicionalmente opcionalmente mono-substituído com fenilo, - (CH2) i_2-fenilo, -C (=0)-fenilo, -C02-fenilo, ou -C02-(CH2) i-2-fenilo; e 24 ΡΕ1441734 0 anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo ou oxo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -Rk; Rk é um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 0 a 1 átomo de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto, ou um heterociclo bicíclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 0 a 1 átomo de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto; em que o anel heterocíclico saturado ou o heterociclo bicíclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) halogéneo, (2) —Ci-6 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -C (=0) - (CH2) 0-2N (RaRb) , N(Ra)-C(=0)- (CH2) 0_2N(RbRc) , -S02R\ -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , OU -N (Ra) -C (Rb) =0, (3) -no2, 25 ΡΕ1441734 (4) οχο, (5) -C (=0) Ra, (6) -C02Ra, (7) -C(=0)N (RaRb) , (8) -C(=0)-Ci_4 alquil-N (RaRb) , (9) -SRa, (10) -S (=0) Ra, (11) -S02Ra, (12) -N(RaRb) , (13) -Rm, (14) -Ci_6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci_4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (15) -Co_4 alquil-N (Ra)-Co-4 alquil-Rm, (16) -C0-4 alquil-O-Co-4 alquil-Rm, (17) -C0-4 alquil-S-Co-4 alquil-Rm, (18) -Co-4 alquil-C (=0)-Co-4 alquil-Rm, (19) -C (=0) -O-Co-4 alquil-Rm, (20) -C (=0)N (Ra) -C0_4 alquil-Rm, (21) -N (Ra) C (=0) -Rm, (22) -N(Ra)c(=0)-Ci-6 alquil-Rm, em que o alquilo é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -OH, -CN, —C i-4 halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -O-Ci-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, 26 ΡΕ1441734 -SRa, -S(=0)Ra, -N (RaRb) , -N(Ra)C02Rb, -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , ou -N (Ra) -C (Rb) =0, (23) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-C0-4 alquil-Rm, (24) -N (Ra) -C (=0) -O-Co-4 alquil-Rm, OU (25) -N(Ra)-C(=O)-N(Rb)SO2-C0-4 alquíl-Rm; em que cada Rm é independentemente arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo biciclico de 9 a 10 membros, o qual é saturado ou insaturado e contém de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, ou -N (RaRb) ; e o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente Ci_4 alquilo ou oxo, e é adicionalmente opcionalmente mono-substituído com fenilo, - (CH2) i_2-fenilo, -C (=0)-fenilo, -C02-fenilo, ou —C02-(CH2) i_2—fenilo; e 0 anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C1-4 alquilo ou oxo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 27 ΡΕ1441734
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, e que é um composto de fórmula (II): OH .0« R'* r12^ /íy"' yr Ύ Nsr' 6 em que T é: (D -H, (2) -OH, (3) -Ci_4 halogenoalquilo, (4) -Ci_3 alquilo, opcionalmente substituído com -OH ou —0—Ci_4 alquilo, (5) -O-C1-4 halogenoalquilo, (6) —0—Ci-4 alquilo (7) -N (RaRb) , (8) -N(Ra)-(CH2)2-OH, (9) -N(Ra)-C02Rb, (10) -N (Ra) -C (=0) - (CH2) í-2-N (RaRb) , (11) -Rk, (12) — (CH2) !_4—RK, (13) - (CH2) 0-2-O- (CH2) 0_2-Rk, (14) - (CH2) o-2-N (Ra) - (CH2) 0_3-Rk, OU (15) - (CH2) ο-2-Ν (Ra) -C (=0) - (CH2) 0-2-Rk; Rk é arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; 28 ΡΕ1441734 um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo bicíclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, -Ci_4 alquilo, -Ci_4 alquil-ORa, -C4_4 haloge-noalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, ou -N (RaRb) ; e o anel heterociclico saturado é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo ;-Ci_4 alquil-ORa; -Ci_4 halogenoalquilo; -0-Ci_4 alquilo; -0-Ci_4 halogenoalquilo; -C(=0)Ra; oxo; etilenodioxi espiro-substi-tuido num anel de carbono; fenilo; -CH2-fenilo; um anel heterociclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; um heterociclo saturado de -CH2 que é um anel de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, O e S; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -C4-4 alquilo, -Ci-4 alquil-ORa,- Ci-4halogenoalquilo, -0-Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 halogenoalquilo, ou oxo; e 29 ΡΕ1441734 o heterociclo bicíclico é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente -Ci_4 alquilo ou oxo; R12 é fenilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, Br, -Ci_4alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -OCF3, metile- nodioxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes, ou fenilo; cada Ra e Rb é independentemente -H ou -C1-4 alquilo; e s é um número inteiro igual a zero, 1, 2, ou 3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, e que é um composto de Fórmula (III) :
    e é adicionalmente e opcionalmente em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -C1-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; ΡΕ1441734 30 mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -O-fenilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é (D —Ci_4 alquilo, o qual é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, -OH, -o-Ci_4 alquilo, -O-C1-4 halogenoalquilo, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SRa, - (=0) Ra, -N (RaRb) , —C ( = ) — (CH2) 0-2N (RaRb) , -N (Ra) -C (=0) - (CH2h_2N(RbRc), -S02Ra, -N(Ra)S02Rb, -S02N (RaRb) , 'NçV*R k -N(R )-C(R )=0, -N (Ra) C (=0) C (=0) N (RbRc) , ou -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) N (RbRc), (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) “ (CH2) !_3-Rk, - (CH2) !-3-0- (CH2) o-2-Rk, -(CH2h_3-N-(CH2)0_2-Rk, - (CH2) !_3-N (Ra) c (=0) - (CH2) o_2-Rk, - (CH2) !_3-N (Ra) C (=0) -0- (CH2) o-2-R\ - (CH2) 0^3-C (=0)N (Ra) - (CH2) 0_2-Rk, -C (=0) - (CH2) o-2-Rk, -C(CH3)2N(Ra)C(=0)0CH2Rk, -C(CH3)2N(Ra)CH2Rk, -C (CH3) 2N (Ra) C (=0) Rk, ou -C(Rb) (N (Ra) C (=0) Rk) (CH20Rc) , 31 ΡΕ1441734 Rk é arilo seleccionado de fenilo e naftilo, com a condição de que quando R1 é - (CH2) i-3-Rk, então Rk não é fenilo; um carbociclo biciclico seleccionado de indanilo e tetra-hidronaftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um heterociclo biciclico que é um anel de benzeno fundido com um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo de 1 até 3 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S, com a condição de que o heterociclo biciclico não é benzo-1,3-dioxolilo; em que o arilo, carbociclo biciclico, anel heterocíclico saturado, anel heteroaromático, ou heterociclo biciclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente (1) fluoro, cloro, ou bromo, (2) -OH, (3) -CN, (4) -CF3, (4) -Ci_4 alquilo, que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente -OH, -0-Ci-4alquilo, -OCF3, -C(=0)Ra, -C02R\ -SRa, ou -N (RaRb) , (5) -0F3, (5) -O-C1-4 alquilo, (8) oxo, 32 ΡΕ1441734 (9) metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, (10) -C (=0)Ra, (11) -C02R, (12) -SRa, (13) -S(=0)Ra, (14) -N (RaRb) , (15) -(CH2)0-2-C(=O)N(RaRb), (16) -C (=0) - (CH2) !-2-N (RaRb) , OU (17) -S02Ra; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, e que é um composto de fórmula (IV): < OH 1 ' OH À H T r Y O ov em que Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, -Ci_4 alquilo, -CF3, -0-Ci_4 alquilo, -0CF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -0-fenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 33 ΡΕ1441734
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, e que é um composto de fórmula (V): OH PH > r R1S ? ô M em que R13 é -H ou -Ci_6 alquilo; R14 é -H, -Ci_6 alquilo, -C(=0)-Ci_6 alquilo, -C (=0) - (CH2) 0-2-J/ ou -C (=0)-0-(CH2) 0-2-J; em que J é arilo seleccionado de fenilo e naftilo; um anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e em que o arilo é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, bromo, -CF3, -C1-4 alquilo, -0CF3, ou -O-C1-4 alquilo; e em que o anel heterocíclico saturado ou o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais é independentemente fluoro, cloro, bromo, -CF3, -C1-4 alquilo, -0CF3, -O-Ci-4 alquilo, ou oxo; 34 ΡΕ1441734 Ris e R16 são, cada um independentemente, -Ci_6 alquilo; ou alternativamente, R15 e R16,em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um C3_8 cicloalquilo; e Q é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substi-tuintes, cada um dos quais é independentemente -F, -Cl, -Br, -OH, —Ci-4 alquilo, -CF3, -O-C1-4 alquilo, -OCF3, -CN, -SRa, ou -S02Ra; e é adicionalmente e opcionalmente mono-substituído com metilenodioxi ligado a dois átomos de carbono em anel adjacentes, fenilo, ou -O-fenilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um composto seleccionado de entre o grupo constituído por Ν-4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-metil-l-(metilamino)etil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-metilmorfolin-3-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[l-benzoil-4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoil-4-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 35 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-metilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-2-ilcarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il]pirimidino-4 carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-metil-l-(piridin-2 ilcarbonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[l-metil-4-(piridin-2 ilcarbonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 2-(l-etilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(4-isopropil-l-metilpiperazin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(acetilamino)ciclo-hexil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[l-(morfolin-4-ilacetil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirimidino-4-carboxamida; 36 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-metilpirrolidin-2-il)pirimidina-4carboxamida; 2-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil) 5,6di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[(piridin-2 carbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-2-feniletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2—{1—[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)carbonil]piperidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(3-clorobenzoil)-4-metilpiperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[l-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(l-isopropil-4-metilpiperazin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(3-bromo-4-fluorobenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)ciclo-hexil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 37 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-[(piridin-2-ilcarbonil)amino]ciclo-hexil}pirimidino-4-carboxamida; 2-(4-benzil-l-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6 di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(1-piperidin-l-iletil)fenil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(2-metil-l,2,3, 4-tetra hidroisoquinolin-3-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-2-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-2 il] -5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(anilinocarbonil)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[(2S, 4R)-l-benzoil-4-(benziloxi)pirrolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-ilacetil)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]pirimidino-4 carboxamida; 38 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-fenil-l-[(piridin-2-carbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoilpirrolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-isonicotinoilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-(1-isonicotinoilpiperidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(metilsulfonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 2-(1-benzoil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{1-[(N,N-dimetilglicil)amino]-2-feniletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(piperidin-1-ilmetil) fenil]pirimidino-4-carboxamida; 39 ΡΕ1441734 2—{4 —[(dietilamino)metil]fenil}-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6 di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-2il]pirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoilpirrolidin-2-il)-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5, 6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2—(4—{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipiri-midin-2-il)morfolino-4-carboxilato de tert-butilo; N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-[1-(piridin-3-il-carbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 2-[2-(N,N-dimetilglicil)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-benzoil-2,3-di-hidro-lH-indol-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(2-benzoil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-amino-2-feniletil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 40 ΡΕ1441734 2- (4-benzilmorfolin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]piperidin-2-il}pirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(morfolin-4-ilmetil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2 — {4 —[({ [ (2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]tien- 3- il}-N-(2,3-dimetoxibenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 174- (4-f luorobenzil) -5, 6-di-hidroxi-IV2- (piridin-2-il-metil)pirimidino-2,4-dicarboxamida; 2-Benzil-N- (4-fluorobenzil)-5-hidroxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidino-4-carboxamida; 1-[4-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]amino}carbonil)-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il]-1-metiletilcarbamato de ben-zilo; 41 ΡΕ1441734 2-(1-amino-l-metiletil)-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)ben-zil]-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-N-[4-fluoro-2-(metilsulfo-nil)benzil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(1-aminociclopropil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)ciclopropil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-[(pirazin-2-ilcarbonil)amino]ciclopropil}pirimidino-4-carboxamida; 1- (4-{ [4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il)ciclopentilcarbamato de benzilo; 2- (1-aminociclopentil)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)ciclopentil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(1-{[(etilamino)carbonil]amino}-1-metiletil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(benzilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 42 ΡΕ1441734 2-[1-(benzoilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{l-[benzil(metil)amino]-1-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-N-(2-etoxibenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2-clorobenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2-clorobenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(5-cloro-2-metilbenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil] 5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[(pirazin-2 ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dietilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-morfolin-4-iletil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-piperidin-l iletil)pirimidino-4-carboxamida; 43 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-pirrolidin- 1- iletil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[metil(piri din-4-ilmetil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2- [1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-di-hidroxi-N-[2-(metiltio)benzil]pirimidino-4-carboxamida; N1,N1-dietil-N-2-[1-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5, 6-di-hidroxipirimidin-2-il)-1-metiletil]etanodiamida; 2-[1-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-1-metiletil]-N-(4 fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1-metil-l-{[(1-metil-lH-imidazol-2-il)carbonil]amino}etil)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[1-metil-l-(4-oxopiperidin-l-il)etil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{1-metil-l-[metil(piri din-2-ilmetil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; N-[1-(4 —{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil]-5,6-di-hidroxipi rimidin-2-il)-1-metiletil]-4-metilmorfolino-2-carboxamida; 44 ΡΕ1441734 2—{1—[acetil(metil)amino]-1-metiletil}-N-(4-fluorobenzil) 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2—{1—[4—(dimetilamino)piperidin-l-il]-1-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-2-[1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[4-(dimetilamino)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(7-metil-7-azabiciclo[2.2.1]hept-l-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-(7-acetil-7-azabiciclo[2.2.1]hept-l-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(2-acetil-2-azabiciclo[2.1.1]hex-l-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(2-metil-2-azabiciclo[2.1.1]hex-l-il)pirimidino-4-carboxamida; (2 S,4R)-4-(benziloxi)—2—(4—{[(4-fluorobenzil)amino]car-bonil}-5,6-di-hidroxipirimidin-2-il)piperidino-1-carboxilato de tert-butilo; 45 ΡΕ1441734 2-[(2S, 4R)-4-(benziloxi)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil) 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[(2S,4R)-4-(benziloxi)-l-metilpiperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(2S,4R)-4-hidroxi-l-metilpiperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 2-[l-acetil-4-(benziloxi)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2- (l-etil-4-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-metil-l-(pirazin-2-il-carbonil)piperazin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 3- (4-{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipiri-midin-2-il)tiomorfolino-4-carboxilato de tert-butilo; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-tiomorfolin-3-il-pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-(4-metiltiomorfolin-3-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[4-(piridin-2-il- carbonil)tiomorfolin-3-il]pirimidino-4-carboxamida; -46 - ΡΕ1441734 2-(4-acetiltiomorfolin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 1- (4-{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipiri-midin-2-il)-2-metoxietilcarbamato de tert-butilo; 2- [1-(dimetilamino)-2-metoxietil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(acetilamino)-2-metoxietil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-amino-2-metoxietil)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-metoxi-l-[(piridin-2-il-carbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-2-[1-(formilamino)-2-metoxietil]-5, 6-di hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metoxi-l-(metilamino)etil]pirimidino-4-carboxamida; 2-{l-[acetil(metil)amino]-2-metoxietil}-N-(4-fluorobenzil) 5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metoxi-l-[metil(pi-ridin-2-ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 47 ΡΕ1441734 Ν-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(4R)-3-(piridin-2-ilcarbonil)-1,3-tiazolidin-4-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(4R)-1,3-tiazolidin-4-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[(4R)-3-metil-l, 3-tiazolidin-4-il]pirimidino-4-carboxamida; 2-(3-acetil-l,3-tiazolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(3-metil-l, 3-tiazolidin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-(1,2,4-trimetilpiperazin-2-il)pirimidino-4-carboxamida; 2-[2, 4-dimetil-l-(pirazin-2-ilcarbonil)piperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-acetil-2,4-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 1- (4-{[(4-fluorobenzil)amino]carbonil}-5,6-di-hidroxipi-rimidin-2-il)-2-metoxi-l-metiletilcarbamato de tert-butilo; 2- (l-amino-2-metoxi-l-metiletil)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 48 ΡΕ1441734 2-[1-(acetilamino)-2-metoxi-l-metiletil]—N—(4 — fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-[1-(dimetilamino)-2-metoxi-l-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metoxi-l-metil-l-(metilamino)etil]pirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-metoxi-l-metil-l-[(piridin-2-ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2-(1,2-dimetilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-{1-[acetil(metil)amino]-2-metoxi-l-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-{2-metoxi-l-metil-l-[metil(piridin-2-ilcarbonil)amino]etil}pirimidino-4-carboxamida; 2—{1—[(ciclo-hexilmetil)(metil)amino]-2-metoxi-l-metil-etil}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2—{1—[(ciclo-hexilmetil)amino]-2-metoxi-l-metiletil}-N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 49 ΡΕ1441734 2—{1—[(ciclo-hexilmetil)amino]-2-metoxi-l-metiletil}-N-(4 fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(4-acetil-l,2-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil) 5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; 2-(l-acetil-2-metilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5,6 di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5, 6-di-hidroxi-2-[2-metil-l-(pirazin-2 ilcarbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; N-(2,3-dimetoxibenzil)-2-(1,2-dimetilpiperidin-2-il)-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxi-2-[2-metil-l-(piridin-2 il-carbonil)piperidin-2-il]pirimidino-4-carboxamida; 2—{1—[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)carbonil]-2-metilpipe-ridin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5,6-di-hidroxipirimidino-4 carboxamida; 2-[(2 S)-l-acetil-2-metilpirrolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil )-5, 6-di-hidroxipirimidino-4-carboxamida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 50 ΡΕ1441734
  16. 16. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Utilização do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento destinado a inibir a integrase do vih.
  18. 18. Utilização do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento destinado à prevenção ou ao tratamento da infecção pelo VIH, ou à prevenção, ao tratamento ou retardamento do começo da SIDA.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é administrado em combinação com, pelo menos, um anti-viral seleccionado do grupo constituído por inibidores da protease do VIH, inibidores da transcriptase reversa do VIH não-nucleósidos e inibidores da transcriptase reversa do VIH nucleósidos.
  20. 20. Combinação útil para a inibição da integrase do vih, para o tratamento ou a prevenção da infecção pelo VIH, ou para a prevenção, o tratamento ou o retardamento do começo da SIDA, que é um composto de acordo com qualquer 51 ΡΕ1441734 das reivindicações 1 a 16, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente anti-viral contra a infecção pelo VIH/SIDA, seleccionado do grupo constituído por inibidores da protease do VIH, inibidores da transcriptase reversa do VIH não-nucleósidos e inibidores da transcriptase reversa do VIH nucleósidos. Lisboa, 11 de Maio de 2007
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