JP2002517390A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬

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Abstract

(57)【要約】 含硫黄ヘテロアリールジオキソ酪酸誘導体が、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬として記載されている。その化合物は、他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用したり、あるいは併用しないで、化合物、医薬的に許容される塩、医薬組成物成分のいずれかとして、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳ治療において有用である。ＡＩＤＳ治療方法ならびにＨＩＶ感染の予防もしくは治療方法も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） （背景技術） ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行
性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変
性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴
は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階
である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたイン
テグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白
複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチド
の開裂、宿主標的細胞で起こる波形（staggered）切断でのプロウィルスＤＮＡ
の凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在して
いると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャッ
プの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００２】 ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にポル（pol）遺伝子
が存在することがわかる［Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)］。ア
ミノ酸配列の相同性は、ポル配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプ
ロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh, H. et al., EMBO J. 4,
1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.
H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複
製において必須であることが明らかになっている。
【０００３】 ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび
同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られている（例：アジドチ
ミジンすなわちＡＺＴ）。本願出願人らは、本発明の化合物がＨＩＶインテグラ
ーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬であることを示す。本願人らはさらに、
in vitroでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、in vitroでの
組換えインテグラーゼおよびＨＩＶ感染細胞における前同化複合体の構成要素と
してのインテグラーゼによって触媒される鎖転移反応の阻害の直接の結果である
ことも示す。本発明の特定の利点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の
非常に特異的な阻害である。本発明の化合物は、ＨＩＶ２およびＳＩＶなどの非
常に関連の深いレンチウイルスのインテグラーゼを阻害するが、ＲＳＶなどの関
連性が相対的に遠いレトロウィルスからのインテグラーゼは阻害しない。これら
の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶ ＲｎａｓｅＨ、インフルエンザ転写酵
素、Ｃ型肝炎ポリメラーゼ、酵母ＤＮＡポリメラーゼ、ＤＮａｓｅ Ｉ、Ｅｃｏ
ＲＩエンドヌクレアーゼまたは哺乳動物ポリメラーゼＩＩが触媒するものなど
の酵素反応を含む他の核酸結合蛋白の結合や触媒は阻害しない。
【０００４】 ツァオらの報告には（Zhao et al., J. Med. Chem., vol.40, pp.937-941 and
1186-1194 (1997)）、ヒドラジド系およびアリールアミド系ＨＩＶインテグラ
ーゼ阻害薬が記載されている。ＨＩＶインテグラーゼの阻害に有用なビスカテコ
ール類が、ラフェミナらの報告に記載されている（LaFemina et al., Antimicro
bial Agents & Chemotherapy, vol. 39, no.2, pp.320-324, February 1995）。
【０００５】 米国特許４３７７２５８号、４３３６３９７号および４４２３０６３号ならび
にウィリアムズらの報告（Williams and Rooney, J. Med. Chem. vol 26, pp.11
96-1200, 1983）には、尿道シュウ酸カルシウム結石症の治療において有用な２
，４−ジオキソ−４−置換−１−ブタン酸誘導体が開示されている。インフルエ
ンザウィルスエンドヌクレアーゼの阻害に有用な４−置換２，４−ジオキソブタ
ン酸化合物がトマシニらの報告に記載されている（Tomassini et al., Antimicr
obial Agents & Chemotherapy, vol.38, no 12, pp.2827-2837, December, 1994
）。
【０００６】 本願人らは、ある種の５員の含硫黄ヘテロ芳香族ジケト酸誘導体が、ＨＩＶイ
ンテグラーゼの強力な阻害薬であることを発見した。これらの化合物は、ＡＩＤ
ＳまたはＨＩＶ感染の治療において有用である。
【０００７】 （発明の開示） 本明細書で定義の式Ｉの化合物が開示される。この化合物は、他の抗ウィルス
剤、抗感染症薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用であるいは併用
せずに、化合物、医薬的に許容される塩もしくは水和物（該当する場合）、医薬
組成物成分のいずれかとして、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染
の予防、ＨＩＶによる感染の治療およびＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの治療に
おいて有用である。ＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶ感染の予防方法およびＨＩＶ感
染の治療方法も開示される。
【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、な
らびに結果的に生じる後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）の治療における、式Ｉ
の化合物、それらの組合せまたはそれの医薬的に許容される塩に関するものであ
る。式Ｉの化合物は、以下のように定義される化合物ならびにそれの互変異体ま
たは医薬的に許容される塩である。
【０００９】
【化１４】 式中、 Ａは、炭素上でＲ１、Ｒ２およびＲ８によって置換された１個の硫黄原子およ
び０個もしくは１個の窒素原子を有する５員ヘテロ芳香環であり；当該ヘテロ芳
香環はフェニル環もしくはＣ４−６シクロアルキル環と、あるいは２個の６員環
と融合して、
【００１０】
【化１５】 を形成していても良く； Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−５アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−Ｒ６、 （８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３、 （１０）−Ｏ−Ｒ６、 （１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび （１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択され； Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から選択される１〜５個の置換基によって窒素もしくは炭素原子上で置換され
た、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香環、 （２）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏ、 （ｈ）水酸基 から選択される０〜５個の置換基で置換された、酸素、窒素もしくは硫黄から
選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環、 （３）未置換であるかあるいは （ａ）オキソ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）Ｃ１−６アルキル、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［
３，４−ｄ］イミダゾリル、 （４）フェニル環と融合した、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１も
しくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香
環であって、前記環系が未置換であるかあるいは （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）−水酸基 から選択される１〜３個の置換基によって窒素原子もしくは炭素原子上で置換
されている環、 （５）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニル環と融合し
た、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有す
る３〜６員の飽和環、 （６）未置換あるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、２個もしくは３個の
二重結合を有する、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個
のヘテロ原子を有する５〜６員環 から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ７は、 （１）−Ｈおよび （２）−Ｃ１−６アルキル から選択され； Ｒ８は、 （１）−Ｈ、 （２）Ｃ１−６アルキル−オキシ−および （３）Ｃ１−６アルキル− から選択され； 各ｎは独立に０、１および２から選択され； 各ｍは独立に０、１および２から選択される。
【００１１】 構造式Ｉの特定の化合物には、
【００１２】
【化１６】 ならびにこれらの互変異体および医薬的に許容される塩などがある。
【００１３】 本発明の１実施態様において、構造式（Ｉ）は
【００１４】
【化１７】 である。
【００１５】 本発明の別の実施態様において、構造式（Ｉ）は
【００１６】
【化１８】 である。
【００１７】 本発明のさらに別の実施態様において、構造式（Ｉ）は
【００１８】
【化１９】 である。
【００１９】 本発明のさらに別の実施態様において、構造式（Ｉ）は
【００２０】
【化２０】 である。
【００２１】 本発明の化合物のある種類では、Ａは （１）チエニル、 （２）チアゾリル、
【００２２】
【化２１】 から選択される。
【００２３】 本発明の化合物の別の種類では、Ａは （１）チエニル、 （２）チアゾリル、
【００２４】
【化２２】 から選択される。
【００２５】 本発明の化合物のある種類では、Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−フェニル、 （８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシ、 （ｊ） （ｉ）−ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、 （９）フェニルＣ１−３アルキル−、 （１０） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシ、 （ｊ） （ｉ）−ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ １−３ アルキル−、 （１１）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （１２）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３ならびに （１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択される。
【００２６】 本発明の化合物の別の種類では、Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−フェニル、 （８） （ａ）ハロ、 （ｂ）メチルおよび （ｃ）メトキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、 （９）フェニルＣ１−３アルキル−、 （１０） （ａ）ハロ、 （ｂ）メチルおよび （ｃ）メトキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ １−３ アルキル−ならびに （１１）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３ から選択される。
【００２７】 本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ１は水素である。
【００２８】 本発明の化合物のある種類では、Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択される。
【００２９】 本発明の化合物の別の種類では、Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （７）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１１）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択される。
【００３０】 本発明の化合物のある種類では、Ｒ３は、 （１）フェニル、 （２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたチエニル、 （５）ピリジル、 （６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたイミダゾリル、 （９）ピロリル、 （１０） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、 （１１）ピラゾリル、 （１２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、 （１３）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ３−６ シクロアルキル、 （１５）ピペリジニル、 （１６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、 （１７）モルホリニル、 （１８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、 （１９）ナフチル、 （２０） （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）水酸基 から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、 （２１）インドリル、 （２２） （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、 （２３）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル、 （２４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ３−６シクロアルキル から選択される。
【００３１】 本発明の化合物の別の種類では、Ｒ３は、 （１）フェニル、 （２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、 （５）ピリジル、 （６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１１） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ３−６ シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１３） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択される。
【００３２】 本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ３は、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （５）ピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択される。
【００３３】 本発明の化合物のある種類では、Ｒ４は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択される。
【００３４】 本発明の化合物の別の種類では、Ｒ４は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択される。
【００３５】 本発明の化合物のある種類では、Ｒ５は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択される。
【００３６】 本発明の化合物の別の種類では、Ｒ５は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択される。
【００３７】 本発明の化合物のある種類では、Ｒ７は水素である。
【００３８】 本発明の化合物のある種類では、Ｒ８は水素、メチルおよびメトキシから選択
される。
【００３９】 本発明の範囲には、ＨＩＶインテグラーゼの阻害に有用な医薬組成物であって
、有効量の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物も含まれ
る。ＨＩＶ感染の治療あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成
物も本発明に包含され、ＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、ＨＩＶ感染の治療方
法またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法も包含される。さらに本発明は、治
療上有効量の本発明の化合物を、 （１）ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、 （２）抗感染薬および （３）免疫調節剤 から選択される治療上有効量のＡＩＤＳ治療薬と組み合わせて含有する医薬組成
物に関するものでもある。
【００４０】 本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を
除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマ
ーとして得られると考えられ、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
【００４１】 当業者には明らかなように、本発明のジケト酸／エステル化合物は互変異体と
して存在することから、構造式（Ｉ）の化合物について説明する際に「およびそ
れの互変異体」という表現を使用することで本願人らも、同一化合物の以下の互
変異体（Ｉａ）および（Ｉｂ）を意図している。
【００４２】
【化２３】
【００４３】 化合物（Ｉ）およびそれの互変異体についてその名称を記載したり、それらに
ついて言及することで、本出願に関して、互変異体（Ｉａ）および（Ｉｂ）も意
図していることは明らかである。同様に、化合物（Ｉａ）について言及すること
で、本出願に関して、互変異体（Ｉ）および（Ｉｂ）も意図していることは明ら
かである。互変異体（Ｉｂ）について言及する場合も同様である。
【００４４】 いずれかの変数（例：Ｒ３、Ｒ４など）がいずれかの構成部分または式Ｉにお
いて複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについて
のそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、
そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるもので
ある。
【００４５】 本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（Ｈ
ＩＶ）感染の予防もしくは治療、ＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の治療
において有用である。ＡＩＤＳの治療あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、
広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（Ａ
ＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置
などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、
輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露
などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療に
おいて有用である。
【００４６】 本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実
施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合
物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である
。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼ
への他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで
本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【００４７】 本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼ阻害に、さらにはＡＩＤＳもしくはＡ
ＲＣの治療において有用な医薬組成物を製造するための、構造式（Ｉ）の化合物
の使用も提供するものである。
【００４８】 Ａがチエニルである構造式（Ｉ）の化合物は、図式ＡＩ、ＡＩＩ、ＢＩ、ＣＩ
、ＣＩＩ、ＤＩ、ＥＩ、ＦＩ、ＦＩＩおよびＦＩＩＩにおける手順に従って製造
することができる。Ａがチアゾリルである構造式（Ｉ）の化合物は、図式ＧＩに
おける手順に従って製造することができる。
【００４９】
【化２４】
【００５０】
【化２５】
【００５１】
【化２６】
【００５２】
【化２７】
【００５３】
【化２８】
【００５４】
【化２９】
【００５５】
【化３０】
【００５６】
【化３１】
【００５７】
【化３２】
【００５８】
【化３３】
【００５９】
【化３４】
【００６０】
【化３５】
【００６１】
【化３６】
【００６２】 本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で投与することができる。「医
薬的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸、重
硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロマイド
、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩
、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メ
チルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデ
ト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、
エストル酸塩（estolate）、パルミチン酸塩、エシル酸塩（esylate）、パント
テン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツ
ロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グ
リコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシ
ン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸
塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート（teoclate）、
ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、
乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩などの許容される全ての塩を含むも
のであり、それは溶解度もしくは加水分解特性を変えるための製剤として使用す
ることができるか、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することが
できる。本発明の化合物の特定の官能性に応じて、本発明の化合物の医薬的に許
容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム
、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア
、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエ
タノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン
、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメ
チルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなどがある。これらの塩は、遊
離酸と好適な有機もしくは無機塩基とを反応させるなどの標準的な手順によって
製造することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水
素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩などの酸性塩を製剤として用いることができる。
【００６３】 さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、例えば酢酸エ
ステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、ならびに
当業界で公知のエステルなどの医薬的に許容されるエステルを用いて、徐放製剤
もしくはプロドラッグ製剤として使用する上での溶解度または加水分解特性を変
えることができる。
【００６４】 これらに関して本発明の化合物は、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、
補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈注
射、筋肉注射、胸骨内（intrasternal）注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投
与または直腸投与することができる。
【００６５】 化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロ
ドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべ
きである。
【００６６】 このように本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療方法ならびにそ
れらの治療用の医薬組成物も提供される。その治療では、そのような治療を必要
とする患者に対して、医薬用担体と治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組
成物を投与する。
【００６７】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含
有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせるこ
とで得られるものを包含するものである。
【００６８】 「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他
の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があっては
ならないことを意味するものである。
【００６９】 これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤、経鼻噴霧剤、例
えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の
形とすることができる。
【００７０】 懸濁液として経口投与する場合、これらの組成物は製薬業界で公知の方法に従
って調製され、増量のための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もし
くはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、当業界で公知の
甘味剤／香味剤を含有することができる。即時放出錠剤としてはこれら組成物は
、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび乳糖および／または当業界で公知の他の賦形剤、結合剤、展着剤、崩壊
剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。
【００７１】 経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、これら組成物は製薬業界に
おいて公知の方法に従って調製し、ベンジルアルコールその他の好適な保存剤、
生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／また
は当業界で公知の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製
することができる。
【００７２】 注射用液剤または懸濁液は、マニトール、１，３−ブタンジオール、水、リン
ゲル液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液などの好適な無毒性で非経口的に許容
される希釈剤もしくは溶媒、あるいは合成のモノもしくはジグリセリドおよびオ
レイン酸のような脂肪酸などの無菌で市販の固定油などの好適な分散剤もしくは
湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。
【００７３】 坐剤の形で直腸投与する場合、これら組成物は、常温では固体であるが直腸腔
では液化および／または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、ポリエチレン
グリコール類の合成グリセリドエステル類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤と
を混合することで調製することができる。
【００７４】 本発明の化合物は、分割用量で１〜１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にて、ヒト
に対して経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口
投与して、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい用量範囲は、分割投
与で経口投与して、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、これら
組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため
、有効成分１．０〜１０００ｍｇ、特には有効成分１．０、５．０、１０．０、
１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０
、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０
、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇを含む錠剤で提
供する。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数
は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝
安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形
態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける
宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００７５】 本発明はさらに、ＡＩＤＳ治療において有用な１以上の薬剤と前記のＨＩＶイ
ンテグラーゼ阻害剤化合物との併用に関するものでもある。例えば、本発明の化
合物は、曝露前および／または曝露後のいずれであっても、以下の表に示したも
のなどの、有効量のＡＩＤＳ用抗ウィルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワク
チンとの併用で投与して、効果を挙げることができる。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
【表３】
【００７９】
【表４】
【００８０】 本発明の化合物とＡＩＤＳ用の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワ
クチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、
原則的に、ＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを
含むことは明らかであろう。
【００８１】 好ましい組み合わせは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害薬および
／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または交互に投与
するというものである。適宜に組み合わせる第４の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄ
ｄＣまたはｄｄＩなどのＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。好ま
しいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−
（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド・エタノレートであって、米国特許５
４１３９９９号に従って合成されるインジナビル（indinavir）である。インジ
ナビルは通常、１日３回、８００ｍｇの用量で投与する。他の好ましいプロテア
ーゼ阻害薬は、ネルフィナビル（nelfinavir）およびリトナビル（ritonavir）
である。別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、１日３回６００〜１２００
ｍｇの用量で投与されるサクイナビル（saquinavir）である。好ましい非ヌクレ
オシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬には、エファビレンツ（efavirenz）などがあ
る。ＥＰＯ ０４８４０７１には、ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造について
も記載されている。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の広がりおよび程度を制
限する上で、予想外の効果を有し得る。本発明の化合物との好ましい組み合わせ
には、（１）インジナビルおよびエファビレンツならびに適宜にＡＺＴおよび／
または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビル
および適宜にＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または
３ＴＣのいずれか、特にインジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）スタブ
ジン（stavudine）および３ＴＣおよび／またはジドブジン（zidovudine）；（
４）ジドブジンおよびラミブジン（lamivudine）および１４１Ｗ９４および１５
９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジン、との併用などがある。
【００８２】 そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個
または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤
の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００８３】 本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染症薬またはワク
チンとの併用の範囲は上記の表におけるリストに限定されるものではなく、原則
的にＡＩＤＳ治療に有用な医薬組成物とのいかなる併用も含むものであることは
明らかであろう。
【００８４】 インジナビルはＨＩＶプロテアーゼの阻害薬であり、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒド
ロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド・エタノレートの
硫酸塩であって、米国特許５４１３９９９号に従って合成される。インジナビル
は通常、１日３回８００ｍｇの用量で投与する。
【００８５】 以下の実施例は、本発明の化合物の製造および使用について詳細に説明するた
めに提供されるものである。これら実施例は、いかなる形でも本発明の範囲に対
する制限となるものではなく、そのように解釈すべきものではない。さらに、以
下の実施例に記載の化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解
釈すべきではなく、本発明の化合物またはそれの部分のあらゆる組合せがそれ自
体で一つの属を形成することができる。当業者であれば、以下の製造手順におけ
る条件および工程についての既知の変法を用いて、これら化合物を製造可能であ
ることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも℃単位で
ある。
【００８６】 略称は以下の通りである。ａｑは水系であり；Ａｃはアセチルを表し；ＡＣＮ
はアセトニトリルを表し；Ｂｎはベンジルを表し；ＤＭＦはジメチルホルムアミ
ドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；Ｅｔはエチルを表し；ＩＰ
Ａはイソプロピルアルコールであり；Ｍｅはメチルを表し；ＮａＨＭＤＳはナト
リウムヘキサメチルシジラミドを表し；ｒｔ，ＲＴはいずれも室温を表し；ｓａ
ｔは飽和を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層（ＳｉＯ２ ）クロマトグラフィーである。
【００８７】 実施例１ ２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブタン酸 段階Ａ：２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチニルチオフェン−２−イル）
ブタン酸エチルＡＩ（２）の製造
【００８８】
【化３７】 ２−アセチル−５−（フェニルエチニル）チオフェン（１．８１ｇ、８．０２
ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（２．１７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびナトリウ
ムエトキシド（１．０９ｇ、１６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物
を、アルゴン雰囲気下に室温で５時間撹拌した。得られた混合物を塩化メチレン
で希釈し、希ＨＣｌおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色固体を得た。固体を塩化メ
チレンおよびヘキサンの混合液から再結晶することで、標題化合物を得た。
【００８９】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブ
タン酸エチルＡＩ（３）の製造
【００９０】
【化３８】 ２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチニルチオフェン−２−イル）ブタン酸
エチル（１９５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）およ
びＴＨＦ（５ｍＬ）の純粋エタノール（４０ｍＬ）中混合物を水素風船下に２時
間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）珪藻土層で濾過した。濾液
を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【００９１】 段階Ｃ：２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブ
タン酸ＡＩ（４）の製造
【００９２】
【化３９】 ２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブタン酸エ
チル（１２５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍ
Ｌ、１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）溶
液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ、１Ｍ）
で処理し、減圧下に濃縮した。残留物をブラインで塩化メチレンとの間で分配し
た。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、
オフホワイト固体を得た。固体を塩化メチレンとヘキサンの混合液から再結晶す
ることで、標題化合物を得た。
【００９３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３５〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．
１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９４】 実施例２ ２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルオキシチオフェン−２−イル）ブタン
酸 段階Ａ：２−アセチル−５−（ベンジルオキシ）チオフェンＡＩＩ（２ａ）の
製造
【００９５】
【化４０】 水素化ナトリウム（５３８ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（３０ｍ
Ｌ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下に６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を
冷却して室温とし、ベンジルアルコール（２．３２ｍＬ、２２．４０ｍｍｏｌ）
および２−アセチル−５−クロロチオフェン（３．０１ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に８５℃で終夜加熱した。生成物混合物
を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有
機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物について、溶離液を３％メタノール／クロロホルムとするシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮
によって標題のケトンを得た。
【００９６】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルオキシチオフェン−２−イル
）ブタン酸ＡＩＩ（４ａ）の製造
【００９７】
【化４１】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−（ベンジルオキシ）チオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）段階
ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【００９８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。
【００９９】 実施例３ ２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジルオキシ）チオフェン−
２−イル］ブタン酸
【０１００】
【化４２】 段階Ａでベンジルアルコールに代えて３−フルオロベンジルアルコールを用い
て、実施例ＡＩＩ（４ａ）段階Ａ〜Ｂに記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。
【０１０１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５〜７．１
５（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３
（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０１０２】 実施例４ ２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）チオフェン−
２−イル］ブタン酸
【０１０３】
【化４３】 段階Ａでベンジルアルコールに代えて４−フルオロベンジルアルコールを用い
て、実施例ＡＩＩ（４ａ）段階Ａ〜Ｂに記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。
【０１０４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、
２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６（ｂｒｓ、
１Ｈ）、５．３（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０１０５】 実施例５ ２，４−ジオキソ−４−［５−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）チオフ
ェン−２−イル］ブタン酸
【０１０６】
【化４４】 段階Ａでベンジルアルコールに代えて３，４−ジフルオロベンジルアルコール
を用いて、実施例ＡＩＩ（４ａ）段階Ａ〜Ｂに記載の手順を行って、標題化合物
を製造した。
【０１０７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝４．
４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）。
【０１０８】 実施例６ ２，４−ジオキソ−４−［５−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）チオフェ
ン−２−イル］ブタン酸
【０１０９】
【化４５】 段階Ａでベンジルアルコールに代えて２−ピリジルカルビノールを用いて、実
施例ＡＩＩ（４ａ）段階Ａ〜Ｂに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７，７．
７，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（
ｄｄ、Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ
、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）。
【０１１１】 実施例７ ２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン−２−イ
ル］ブタン酸 段階Ａ：（５−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−フルオロフェニル）メ
タノールＢＩ（２ａ）
【０１１２】
【化４６】 アルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液２０．８ｍＬ
、５２ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８
℃）、それに２，５−ジブロモチオフェン（５．６３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を３
０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに９０分間撹拌した後、３
−フルオロベンズアルデヒド（５．５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加
えた。得られた混合物を２．５時間かけて昇温させて室温とした。得られた溶液
を塩化メチレンで希釈し、希ＨＣｌで中和した。有機抽出液をブラインで洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を褐
色油状物として得た。その油状物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１１３】 段階Ｂ：２−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）チオフェンＢＩ（３ａ）
の製造
【０１１４】
【化４７】 （５−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノール
（４．３５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３．６０ｍＬ、２
２．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに三
フッ化ホウ素・エーテラート（２．９０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。
有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。残留物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合
物を透明無色油状物として得た。生成物をアルゴン下に冷凍庫に保存した。
【０１１５】 段階Ｃ：２−アセチル−５−（３−フルオロベンジル）チオフェンＢＩ（４ａ
）の製造
【０１１６】
【化４８】 ２−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）チオフェン（２．０ｇ、７．３８
ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、そ
れにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液４．８ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を１
５分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した後、Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．９１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を１０
分間かけて加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。得ら
れた溶液をエーテルで希釈し、希ＨＣｌで中和した。有機抽出液をブラインで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、溶離液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーを行った。適切な分画の回収・濃縮を行って、標題化合物を透明淡
黄色油状物として得た。
【０１１７】 段階Ｄ：２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン
−２−イル］ブタン酸エチルＢＩ（５ａ）の製造
【０１１８】
【化４９】 ２−アセチル−５−（３−フルオロベンジル）チオフェン（３１５ｍｇ、１．
３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で冷却し（−７
８℃）、それにＬＤＡ（ヘプタン、ＴＨＦおよびエチルベンゼンの混合液の２Ｍ
溶液０．７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を
−７８℃でさらに４０分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル（０．２６ｍＬ、１．
９１ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、
終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌで中和した。有機
抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。残留物をヘキサンで磨砕した。沈殿物を濾過して、標題化合物を黄色
固体として得た。
【０１１９】 段階Ｅ：２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン
−２−イル］ブタン酸ＢＩ（６ａ）の製造
【０１２０】
【化５０】 ２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブタン酸エ
チルに代えて２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェ
ン−２−イル］ブタン酸エチルを用い、実施例ＡＩ（４）段階Ｃに記載の手順を
行って、標題化合物を製造した。生成物をエーテルおよびヘキサンの混合液から
再結晶した。
【０１２１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９０（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｓ
、２Ｈ）。
【０１２２】 実施例８ ２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イ
ル］ブタン酸
【０１２３】
【化５１】 段階Ａで３−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−ベンズアルデ
ヒドを用い、実施例ＢＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物
を製造した。
【０１２４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
２１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１８（
ｓ、２Ｈ）。
【０１２５】 実施例９ ２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−２−イル
］ブタン酸
【０１２６】
【化５２】 段階Ａで３−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−クロロ−ベンズアルデヒ
ドを用い、実施例ＢＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物を
製造した。
【０１２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３〜７．２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．
１８（ｓ、２Ｈ）。
【０１２８】 実施例１０ ２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルチオフェン−２−イル）ブタン酸
【０１２９】
【化５３】 段階Ａで３−フルオロベンズアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用い、実
施例ＢＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３８〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０１３１】 実施例１１ ２，４−ジオキソ−４−（５−フェニルスルファニルチオフェン−２−イル）
ブタン酸 段階Ａ：２−アセチル−５−フェニルスルファニルチオフェンＢＩＩ（２）の
製造
【０１３２】
【化５４】 チオフェノールナトリウム塩（７１８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−ア
セチル−５−ブロモチオフェン（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のアセトン（１
０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で終夜撹拌した。得られた混合物
を減圧下に濃縮した。残留物について、クロロホルムを溶離液とするシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって
、標題のケトンを得た。
【０１３３】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（５−フェニルスルファニルチオフェン−２
−イル）ブタン酸ＢＩＩ（４）の製造
【０１３４】
【化５５】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−フェニルスルファニルチオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）段
階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０１３６】 実施例１２ ２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン−３−イ
ル］ブタン酸
【０１３７】
【化５６】 段階Ａ：（４−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−フルオロフェニル）メ
タノールＣＩ（２ａ）の製造
【０１３８】
【化５７】 ２，５−ジブロモチオフェンに代えて２，４−ジブロモチオフェンを用いて、
実施例ＢＩ（６ａ）段階Ａに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１３９】 段階Ｂ：４−ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）チオフェンＣＩ（３ａ）
の製造
【０１４０】
【化５８】 （５−ブロモチオフェン−２−イル）−（３−フルオロフェニル）メタノール
（３．７８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（８．４ｍＬ、５２
．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに三フ
ッ化ホウ素・エーテラート（２．４９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有
機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物
を透明無色油状物として得た。生成物をアルゴン下に冷凍庫に保存した。
【０１４１】 段階Ｃ：２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン
−３−イル］ブタン酸ＣＩ（６ａ）の製造
【０１４２】
【化５９】 段階Ｃで２−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）チオフェンに代えて４−
ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）チオフェンを用い、実施例ＢＩ（６ａ）
段階Ｃ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ
、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０１４４】 実施例１３ ２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−３−イ
ル］ブタン酸
【０１４５】
【化６０】 段階Ａで３−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロ−ベンズアルデ
ヒドを用い、実施例ＣＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｃに記載の手順を行って、標題化合物
を製造した。
【０１４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
２６〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ
、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。
【０１４７】 実施例１４ ２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−３−イル
］ブタン酸
【０１４８】
【化６１】 段階Ａで３−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−クロロ−ベンズアルデヒ
ドを用い、実施例ＣＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｃに記載の手順を行って、標題化合物を
製造した。
【０１４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．２
２（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ
、２Ｈ）。
【０１５０】 実施例１５ ２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルチオフェン−３−イル）ブタン酸
【０１５１】
【化６２】 段階Ａで３−フルオロベンズアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用い、実
施例ＣＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｃに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３６〜７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）。
【０１５３】 実施例１６ ２，４−ジオキソ−４−（２−フェニルスルファニルチオフェン−４−イル）
ブタン酸 段階Ａ：２−フェニルスルファニル−４−ブロモチオフェンＣＩＩ（１）の製
造
【０１５４】
【化６３】 アルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１０．４ｍＬ
、２６ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８
℃）、それに２，４−ジブロモチオフェン（２．８１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を１
５分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した後、ジ
フェニルジスルフィド（５．６８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。
得られた混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。得られた溶液をエ
ーテルで希釈し、ＮａＯＨ水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を
無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、
溶離液をヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適
切な分画の回収および濃縮を行って、標題化合物を得た。
【０１５５】 段階Ｂ：４−アセチル−２−フェニルスルファニルチオフェンＣＩＩ（２）の
製造
【０１５６】
【化６４】 ２−フェニルスルファニル−４−ブロモチオフェン（２．２８ｇ、８．４ｍｍ
ｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それに
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液５．７８ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を５分
間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した後、Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて
加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。得られた溶液を
エーテルで希釈し、希ＨＣｌで中和した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離
液を２０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーを行った。適切な分画の回収・濃縮を行って、標題化合物を透明淡黄色油状物
として得た。
【０１５７】 段階Ｃ：２，４−ジオキソ−４−（２−フェニルスルファニルチオフェン−４
−イル）ブタン酸ＣＩＩ（４）
【０１５８】
【化６５】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて４−
アセチル−２−フェニルスルファニルチオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）段
階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１５９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．９
３（ｓ、１Ｈ）。
【０１６０】 実施例１７ ２，４−ジオキソ−４−［２−（３−フルオロベンジル）チオフェン−３−イ
ル］ブタン酸
【０１６１】
【化６６】 段階Ａで２，５−ジブロモチオフェンに代えて１，２−ジブロモチオフェンを
用い、実施例ＢＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。
【０１６２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３２〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ、１Ｈ
）、７．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．９２（ｍ、３
Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）。
【０１６３】 実施例１８ ２，４−ジオキソ−４−［２−（４−フルオロベンジル）チオフェン−３−イ
ル］ブタン酸
【０１６４】
【化６７】 段階Ａで２，５−ジブロモチオフェンに代えて１，２−ジブロモチオフェンを
用い、３−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−フルオロベンズアルデヒドを
用い、実施例ＢＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。
【０１６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．４７（ｂ
ｒｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）。
【０１６６】 実施例１９ ２，４−ジオキソ−４−［２−（３−クロロベンジル）チオフェン−３−イル
］ブタン酸
【０１６７】
【化６８】 段階Ａで２，５−ジブロモチオフェンに代えて１，２−ジブロモチオフェンを
用い、３−フルオロベンズアルデヒドに代えて３−クロロベンズアルデヒドを用
い、実施例ＢＩ（６ａ）段階Ａ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物を製造し
た。
【０１６８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．３〜７．
１（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）。
【０１６９】 実施例２０ ２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルオキシ−フェニルメチル）チオフェ
ン−２−イル］ブタン酸 段階Ａ：（５−ブロモチオフェン−２−イル）−（フェニル）メタノールＣＩ
（２ｄ）の製造
【０１７０】
【化６９】 ３−フルオロベンズアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例ＢＩ
（６ａ）段階Ａに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。それ以上精製を
行わずに、得られたアルコールを次の段階に用いた。
【０１７１】 段階Ｂ：５−（ベンジルオキシ−フェニルメチル）−２−ブロモチオフェンＥ
Ｉ（１ａ）の製造
【０１７２】
【化７０】 水素化ナトリウム（１４７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸
濁液を、アルゴン雰囲気下に６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を冷却し
て室温とし、（５−ブロモチオフェン−２−イル）−（フェニル）−メタノール
（１．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、臭化ベンジル（０．８ｍ
Ｌ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に室温で終夜撹拌
した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液と
の間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を５％酢酸エチル／ヘ
キサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の
回収および濃縮によって標題化合物を得た。
【０１７３】 段階Ｃ：２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルオキシ−フェニルメチル）
チオフェン−２−イル］ブタン酸ＥＩ（５ａ）
【０１７４】
【化７１】 段階Ｃで２−ブロモ−５−（３−フルオロベンジル）−チオフェンに代えて５
−（ベンジルオキシ−フェニルメチル）−２−ブロモチオフェンを用いて、実施
例ＢＩ（６ａ）段階Ｃ〜Ｅに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５〜７．３（ｍ、９Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）
、４．５３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７６】 実施例２１
【０１７７】
【化７２】 ２，４−ジオキソ−４−［５−（フェノキシ−フェニルメチル）チオフェン−
２−イル］ブタン酸 段階Ｂで臭化ベンジルに代えてジフェニルヨードニウムクロライドを用い、実
施例ＥＩ（５ａ）段階Ａ〜Ｃに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１７８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
５〜７．２（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（
ｓ、１Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０１７９】 実施例２２ ２，４−ジオキソ−４−［５−（メトキシ−フェニルメチル）チオフェン−２
−イル］ブタン酸
【０１８０】
【化７３】 段階Ｂで臭化ベンジルに代えてヨウ化メチルを用い、実施例ＥＩ（５ａ）段階
Ａ〜Ｃに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０１８１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４２（ｍ、７Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１
Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０１８２】 実施例２３ ２，４−ジオキソ−４−（５−ジベンジルアミノチオフェン−２−イル）ブタ
ン酸 段階Ａ：２−アセチル−５−アミノチオフェン塩酸塩ＦＩ（２）の製造
【０１８３】
【化７４】 ２−アセチル−５−ニトロチオフェン（５．００ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およ
び５％Ｐｔ２Ｓ／Ｃ（３ｇ）のメタノール（１２０ｍＬ）中混合物を水素風船下
に室温で終夜撹拌した。得られた混合物に、塩化水素ガスのエタノール性溶液を
加え（最終ｐＨ約２）、溶液をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。
【０１８４】 段階Ｂ：２−アセチル−５−ジベンジルアミノチオフェンＦＩ（３ａ）
【０１８５】
【化７５】 ２−アセチル−５−アミノチオフェン塩酸塩（７００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ
）、臭化ベンジル（０．９４ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（２．４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中
混合物を６０℃で７日間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物
について、溶離液をクロロホルム−アンモニア飽和クロロホルムの勾配とするシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮
によって標題化合物を赤色油状物として得た。
【０１８６】 段階Ｃ：２，４−ジオキソ−４−（５−ジベンジルアミノチオフェン−２−イ
ル）ブタン酸ＦＩ（５ａ）の製造
【０１８７】
【化７６】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−ジベンジルアミノチオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）段階Ａ
およびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物を、Ｃ−１８固
定相でのＨＰＬＣによって精製した。
【０１８８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４０〜７．２５（ｍ、１０Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、４Ｈ）。
【０１８９】 実施例２４ ２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルアミノチオフェン−２−イル）ブタン
酸 段階Ａ：２−アセチル−５−ベンジルアミノチオフェンＦＩ（３ｂ）の製造
【０１９０】
【化７７】 ２−アセチル−５−アミノチオフェン塩酸塩（７００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ
）、臭化ベンジル（０．４７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（１．７２ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）
中混合物を６０℃で４日間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留
物について、溶離液をクロロホルム−アンモニア飽和クロロホルムの勾配とする
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃
縮によって標題化合物を得た。
【０１９１】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルアミノチオフェン−２−イル
）ブタン酸ＦＩ（５ｂ）の製造
【０１９２】
【化７８】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−ベンジルアミノチオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）段階Ａお
よびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物を、Ｃ−１８固定
相でのＨＰＬＣによって精製した。
【０１９３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝４．
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）。
【０１９４】 実施例２５ ２，４−ジオキソ−４−（５−ジアリルアミノチオフェン−２−イル）ブタン
酸。
【０１９５】 段階Ａ：２−アセチル−５−ジアリルアミノチオフェンＦＩ（３ｃ）の製造
【０１９６】
【化７９】 ２−アセチル−５−アミノチオフェン塩酸塩（１．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）
、臭化アリル（７．３０ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（６．５ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合
物を６０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、溶離液を４０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を橙赤
色油状物として得た。
【０１９７】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（５−ジアリルアミノチオフェン−２−イル
）ブタン酸ＦＩ（５ｃ）の製造
【０１９８】
【化８０】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−ジアリルアミノチオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）段階Ａお
よびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物を、Ｃ−１８固定
相でのＨＰＬＣによって精製した。
【０１９９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．
７６（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、２
Ｈ）、５．３（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｍ、４Ｈ）。
【０２００】 実施例２６ ２，４−ジオキソ−４−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノチオフェン−２−イル
）ブタン酸 段階Ａ：２−アセチル−５−ジ−ｎ−プロピルアミノチオフェンＦＩ（３ｄ）
の製造
【０２０１】
【化８１】 ２−アセチル−５−ジアリルアミノチオフェン（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍ
ｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を
、水素風船下に３時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）珪藻土
層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２０２】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノチオフェン−
２−イル）ブタン酸ＦＩ（５ｄ）の製造
【０２０３】
【化８２】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−ジ−ｎ−プロピルアミノチオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）
段階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物を、Ｃ−
１８固定相でのＨＰＬＣによって精製した。
【０２０４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．６２（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、０．８９
（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２０５】 実施例２７ ２，４−ジオキソ−４−［５−（ジ−４−フルオロベンジルアミノ）チオフェ
ン−２−イル］ブタン酸 段階Ａ：２−アセチル−５−（ジ−４−フロオロベンジルアミノ）チオフェン
ＦＩ（３ｅ）の製造
【０２０６】
【化８３】 ２−アセチル−５−アミノチオフェン塩酸塩（６００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ
）、４−フルオロベンジルブロマイド（０．９２ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）およ
びＣｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合
物を室温で２日間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロ
ロホルムおよびＨＣｌ水溶液の混合物で処理した。室温で１時間撹拌後、混合物
のｐＨを約８に調節した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を４０％酢酸エチル
／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分
画の回収および濃縮によって、標題化合物を得た。
【０２０７】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−［５−（ジ−４−フルオロベンジルアミノ）
チオフェン−２−イル］ブタン酸ＦＩ（５ｅ）の製造
【０２０８】
【化８４】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−（ジ−４−フルオロベンジルアミノ）チオフェンを用いて、実施
例ＡＩ（４）段階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０２０９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
２〜７．０（ｍ、８Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、４Ｈ）。
【０２１０】 実施例２８ ２，４−ジオキソ−４−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）チオフェ
ン−２−イル］ブタン酸 段階Ａ：２−アセチル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）チオフェン
ＦＩＩ（１ａ）の製造
【０２１１】
【化８５】 炭酸セシウム（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ン（２．５８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および２−アセチル−５−クロロチオフェン
（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下に６０℃
で９日間撹拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエチルエーテルお
よび希ＨＣｌ水溶液の混合物で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液のｐＨを飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調節し、有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、３０％酢
酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。
適切な分画の回収および濃縮を行って、標題のケトンを得た。
【０２１２】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
チオフェン−２−イル］ブタン酸ＦＩＩ（３ａ）の製造
【０２１３】
【化８６】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−（ベンジルメチルアミノ）チオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４
）段階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０２１４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝４．
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０２１５】 実施例２９ ２，４−ジオキソ−４−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−２−イル
）ブタン酸 段階Ａ：２−アセチル−５−ピペリジン−１−イル−チオフェンＦＩＩ（２ｂ
）の製造
【０２１６】
【化８７】 段階ＡでＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンに代えてピペリジンを用い、溶媒と
してＤＭＳＯを用いて、実施例ＦＩＩ（３ａ）段階ＡおよびＣに記載の手順を行
って、標題化合物を製造した。
【０２１７】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−
２−イル）ブタン酸ＦＩＩ（３ｂ）の製造
【０２１８】
【化８８】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−ピペリジン−１−イル−チオフェンを用いて、実施例ＡＩ（４）
段階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０２１９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．
７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ
、Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．７（ｍ、６Ｈ）。
【０２２０】 実施例３０ ２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルベンゼンスルホニルアミノ）チオフ
ェン−２−イル］ブタン酸 段階Ａ：２−アセチル−５−（ベンゼンスルホニルアミノ）チオフェンＦＩＩ
Ｉ（１）の製造
【０２２１】
【化８９】 ２−アミノ−５−アセチルチオフェン塩酸塩（０．７５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ
）、ベンゼンスルホニルクロライド（０．７ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）のピリジ
ン（１５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下に７０℃で１．５時間撹拌した。生成
物混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルとＨＣｌ水溶液との間で分配し
た。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を５０％酢酸エチル／ヘキサンとする
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃
縮によって、標題のスルホンアミドを得た。
【０２２２】 段階Ｂ：２−アセチル−５−（ベンジルベンゼンスルホニルアミノ）チオフェ
ンＦＩＩＩ（２）の製造
【０２２３】
【化９０】 ２−アセチル−５−（ベンゼンスルホニルアミノ）チオフェン（０．１９２ｇ
、０．６８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０
．７２ｍＬ、１Ｍ）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた深赤色溶液を室温で２．５
時間撹拌し、臭化ベンジル（８９．２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温
で終夜撹拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンとＨＣ
ｌ水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、４０％酢酸エチル／ヘキ
サンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な
分画の回収および濃縮によって、標題のケトンを得た。
【０２２４】 段階Ｃ：２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルベンゼンスルホニルアミノ
）チオフェン−２−イル］ブタン酸ＦＩＩＩ（４）の製造
【０２２５】
【化９１】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
アセチル−５−（ベンジルベンゼンスルホニルアミノ）チオフェンを用いて、実
施例ＡＩ（４）段階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。
【０２２６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７〜７．５（ｍ、５Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６
．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、４Ｈ）。
【０２２７】 実施例３１ ２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−５−イル）ブタ
ン酸 段階Ａ：１，１−ジベンジルチオ尿素ＧＩ（１ａ）の製造
【０２２８】
【化９２】 ジベンジルアミン（９．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソ
チオアシアネート（６．３４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のヘキサン（５０ｍＬ）中混
合物を室温で終夜撹拌した。白色沈殿を濾過によって単離し、１００℃で１５時
間にわたり濃塩酸（２５ｍＬ）によって処理した。生成物混合物を減圧下に濃縮
した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液によって処理した。沈殿した白色固体
を濾取し、クロロホルムおよびヘキサンの混合液から再結晶した。濾過によって
、標題化合物を白色粉末として得た。
【０２２９】 段階Ｂ：１，１−ジベンジル−３−ジメチルアミノメチレンチオ尿素ＧＩ（２
ａ）の製造
【０２３０】
【化９３】 １，１−ジベンジルチオ尿素（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で
１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムおよびヘキサンの
混合液から再結晶した。白色固体の濾過によって、標題化合物が得られる。
【０２３１】 段階Ｃ：２−ジベンジルアミノ−５−アセチルチアゾールＧＩ（３ａ）の製造
【０２３２】
【化９４】 １，１−ジベンジル−３−ジメチルアミノメチレンチオ尿素（１．８ｇ、５．
７８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトン（０．９３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のアセ
トン（２５ｍＬ）溶液を暗所で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮
し、残留物をトルエンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出液
をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留
物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から再結晶して、標題化合物を明黄色固
体として得た。
【０２３３】 段階Ｄ：２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−５−イ
ル）ブタン酸ＧＩ（５ａ）の製造
【０２３４】
【化９５】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
ジベンジルアミノ−５−アセチルチアゾールを用いて、実施例ＡＩ（４）段階Ａ
およびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物をトルエンから
の再結晶によって精製した。
【０２３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２０（
ｍ、１０Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｓ、４Ｈ）。
【０２３６】 実施例３２ ２，４−ジオキソ−４−（２−ベンジルアミノチアゾール−５−イル）ブタン
酸 段階Ａ：１−ベンジル−３−ジメチルアミノメチレンチオ尿素ＧＩ（２ｂ）の
製造
【０２３７】
【化９６】 １−ベンジルチオ尿素（８．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド・ジメチルアセタール（２５ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間加熱
した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムおよびヘキサンの混合液から
再結晶した。白色固体の濾過によって、標題化合物が得られる。
【０２３８】 段階Ｂ：２−ベンジルアミノ−５−アセチルチアゾールＧＩ（３ｂ）の製造
【０２３９】
【化９７】 １−ベンジル−３−ジメチルアミノメチレンチオ尿素（４．０ｇ、１８ｍｍｏ
ｌ）およびブロモアセトン（２．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍ
Ｌ）溶液を暗所で３日間撹拌した。得られた白色沈殿を濾過によって単離し、ク
ロロホルムに溶かした。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインの順で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンお
よびヘキサンの混合液から再結晶して、標題化合物を得た。
【０２４０】 段階Ｃ：２，４−ジオキソ−４−（２−ベンジルアミノチアゾール−５−イル
）ブタン酸ＧＩ（５ｂ）の製造
【０２４１】
【化９８】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
ベンジルアミノ−５−アセチルチアゾールを用いて、実施例ＡＩ（４）段階Ａお
よびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物をＴＨＦおよびヘ
キサンの混合液からの再結晶によって精製した。
【０２４２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ
、１Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５７
（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４３】 実施例３３ ２，４−ジオキソ−４−（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノチアゾール−
５−イル）ブタン酸 段階Ａ：２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−５−アセチルチアゾールＧＩ
（３ｃ）の製造
【０２４４】
【化９９】 段階ＡにおいてＮ，Ｎ−ジベンジルアミンに代えてＮ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミンを用い、実施例ＧＩ（５ａ）段階Ａ〜Ｃに記載の手順を行って、標題化合
物を製造した。
【０２４５】 段階Ｂ：２，４−ジオキソ−４−（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノチア
ゾール−５−イル）ブタン酸ＧＩ（５ｃ）の製造
【０２４６】
【化１００】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−５−アセチルチアゾールを用いて、実施例Ａ
Ｉ（４）段階ＡおよびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物
をトルエンから再結晶することで精製した。
【０２４７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２０（
ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３
Ｈ）。
【０２４８】 実施例３４ ２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−４−イル）ブタ
ン酸 段階Ａ：２−ジベンジルアミノ−４−アセチルチアゾールＧＩＩ（３）の製造
【０２４９】
【化１０１】 １，１−ジベンジルチオ尿素（３．０５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の純粋エタノ
ール（４０ｍＬ）懸濁液を１−ブロモ−２，３−ブタンジオン（２．０６ｇ、１
２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間加熱還流した。得られた混合物を
冷却して０℃としたところ、白色固体が沈殿した。白色固体を酢酸エチルに溶か
し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を放置していると固化し
て、標題化合物が得られた。
【０２５０】 段階Ｄ：２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−４−イ
ル）ブタン酸ＧＩＩ（５）の製造
【０２５１】
【化１０２】 段階Ａで２−アセチル−５−（フェニルエチニル）−チオフェンに代えて２−
ジベンジルアミノ−４−アセチルチアゾールを用いて、実施例ＡＩ（４）段階Ａ
およびＣに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。生成物をエーテルおよ
びヘキサンから再結晶することで精製して、橙赤色針状物として得た。
【０２５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２０（
ｍ、１１Ｈ）、４．７０（ｓ、４Ｈ）。
【０２５３】 実施例３５ ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼおよび前同化複合体に
よって触媒される鎖転移（strand transfer） インテグラーゼの鎖転移活性のアッセイを、それぞれ組換えインテグラーゼお
よび前同化複合体に関するウォルフらの報告（Wolfe, A. L. et al., J. Virol.
70, 1424 (1996)）およびファーネットらの報告（Farnet, C. M. and Bushman
F. D. (1997) Cell; 88, 483）（これらに関しては、引用によって本明細書に含
まれるものとする）に記載の方法に従って実施した。
【０２５４】 インテグラーゼアッセイで調べた代表的な化合物は、１ミクロモル未満のＩＣ ５０ を示した。さらに、前同化複合体アッセイで調べた代表的な化合物も、１ミ
クロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０２５５】 実施例３６ ＨＩＶ複製阻害アッセイ Ｔリンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報
告（Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4906）（
これに関しては、引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載の方法に
従って実施した。
【０２５６】 本アッセイで調べた代表的な化合物は１０ミクロモル未満のＩＣ９５を示した
。
【０２５７】 実施例３７ 経口組成物 本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、本発明の化合物５０
ｍｇを、総量５８０〜５９０ｍｇを与えるだけの量の微粉砕乳糖と製剤して、サ
イズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２５８】 以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理に
ついて説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲および
それの均等物に含まれる通常の変動、適合化または変更が含まれることは明らか
であろう。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月３０日（２０００．５．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ａは （１）チエニル、 （２）チアゾリル、
【化２】 から選択され； Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−フェニル、 （８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシ、 （ｊ） （ｉ）−ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、 （９）フェニルＣ１−３アルキル−、 （１０） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシ、 （ｊ） （ｉ）−ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ １−３ アルキル−、 （１１）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （１２）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３ならびに （１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択され； Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたチエニル、 （５）ピリジル、 （６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたイミダゾリル、 （９）ピロリル、 （１０） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、 （１１）ピラゾリル、 （１２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、 （１３）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ３−６ シクロアルキル、 （１５）ピペリジニル、 （１６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、 （１７）モルホリニル、 （１８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、 （１９）ナフチル、 （２０） （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）水酸基 から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、 （２１）インドリル、 （２２） （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、 （２３）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル、 （２４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ８は水素、メチルおよびメトキシから選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択され； 各ｍは０、１および２から独立に選択され； ただし、 （Ａ）Ａがチエニルまたはチアゾリルであって、Ｒ２が−Ｈまたは−Ｃ１−６ アルキルである場合、Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３および （３）−フェニル ではなく； （Ｂ）Ａがチエニルまたはチアゾリルであり、Ｒ２が−Ｒ３であって、Ｒ３が
置換フェニルである場合、Ｒ１は、 （１）−Ｈおよび （２）−ＣＨ３ ではなく； （Ｃ）Ａがチエニルであり、Ｒ２が−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである場合
、Ｒ１は、 （１）−ハロ、 （２）−ＮＯ２および （３）Ｒ４およびＲ５がいずれも−Ｈである−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） ではなく； （Ｄ）Ａがチエニルであり、Ｒ２が−Ｒ３であって、Ｒ３が（７）イミダゾリ
ルまたは（１７）モルホリニルである場合、Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （４）−ハロ、 （５）−ＮＯ２および （６）Ｒ４およびＲ５がいずれも−Ｈである−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） ではない。］
【化３】 から選択され； Ｒ１が、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−フェニル、 （８） （ａ）ハロ、 （ｂ）メチルおよび （ｃ）メトキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、 （９）フェニルＣ１−３アルキル−、 （１０） （ａ）ハロ、 （ｂ）メチルおよび （ｃ）メトキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ １−３ アルキル−ならびに （１１）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３ から選択され； Ｒ２が、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （７）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１１）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３が独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、 （５）ピリジル、 （６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れたピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１１） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ３−６ シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１３） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４が独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５が独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６が独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ８が水素であり； 各ｎが０、１および２から独立に選択され； ただし、 （Ａ）Ａがチエニルまたはチアゾリルであって、Ｒ２が−Ｈまたは−Ｃ１−６ アルキルである場合、Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３および （３）−フェニル ではなく； （Ｂ）Ａがチエニルまたはチアゾリルであり、Ｒ２が−Ｒ３であって、Ｒ３が
置換フェニルである場合、Ｒ１は、 （１）−Ｈおよび （２）−ＣＨ３ ではなく； （Ｃ）Ａがチエニルであり、Ｒ２が−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである場合
、Ｒ１は、 （１）−ハロ、 （２）−ＮＯ２および （３）Ｒ４およびＲ５がいずれも−Ｈである−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） ではなく； （Ｄ）Ａがチエニルであり、Ｒ２が−Ｒ３であって、Ｒ３が（７）イミダゾリ
ルまたは（１７）モルホリニルである場合、Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （４）−ハロ、 （５）−ＮＯ２および （６）Ｒ４およびＲ５がいずれも−Ｈである−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） ではない請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医薬的に
許容される塩。
【化４】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｒ３、 （２）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （３）−Ｏ−Ｒ６、 （４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （５）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （６）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （８）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （９）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１０）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）−ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４）ピリジル、 （５）イミダゾリル、 （６）ピロリル、 （７）ピラゾリル、 （８）Ｃ３−６シクロアルキル、 （９）ピペリジニル、 （１０）モルホリニル、 （１１）ナフチル、 （１２）インドリルならびに （１３）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択され； ただし、Ｒ２が−Ｒ３である場合、Ｒ３は非置換フェニル、非置換イミダゾリ
ルおよび非置換モルホリニルではない。］
【化５】 から選択される請求項３に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
薬的に許容される塩。
【化６】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｒ３、 （２）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （３）−Ｏ−Ｒ６、 （４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （５）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （６）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （８）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （９）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１０）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）−ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４）ピリジル、 （５）イミダゾリル、 （６）ピロリル、 （７）ピラゾリル、 （８）Ｃ３−６シクロアルキル、 （９）ピペリジニル、 （１０）モルホリニル、 （１１）ナフチル、 （１２）インドリルならびに （１３）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ８がメチルおよび水素から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択され； ただし、Ｒ２が−Ｒ３である場合、Ｒ３は非置換フェニル、非置換イミダゾリ
ルおよび非置換モルホリニルではない。］
【化７】 から選択される請求項５に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
薬的に許容される塩。
【化８】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｒ３、 （２）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （３）−Ｏ−Ｒ６、 （４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （５）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （６）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （８）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （９）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１０）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）−ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４）ピリジル、 （５）イミダゾリル、 （６）ピロリル、 （７）ピラゾリル、 （８）Ｃ３−６シクロアルキル、 （９）ピペリジニル、 （１０）モルホリニル、 （１１）ナフチル、 （１２）インドリルならびに （１３）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択され； ただし、Ｒ２が−Ｒ３である場合、Ｒ３は非置換フェニル、非置換イミダゾリ
ルおよび非置換モルホリニルではない。］
【化９】 から選択される請求項７に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
薬的に許容される塩。
【化１０】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｒ３、 （２）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （３）−Ｏ−Ｒ６、 （４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （５）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （６）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （７）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （８）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （９）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１０）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）−ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、 （３）チエニル、 （４）ピリジル、 （５）イミダゾリル、 （６）ピロリル、 （７）ピラゾリル、 （８）Ｃ３−６シクロアルキル、 （９）ピペリジニル、 （１０）モルホリニル、 （１１）ナフチル、 （１２）インドリルならびに （１３）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択され； ただし、Ｒ２が−Ｒ３である場合、Ｒ３は不飽和フェニルではない。］
【化１１】 から選択される請求項９に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
薬的に許容される塩。
【化１２】 から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
薬的に許容される塩。
【化１３】 ［式中、 Ａは、炭素上でＲ１、Ｒ２およびＲ８によって置換された１個の硫黄原子およ
び０個もしくは１個の窒素原子を有する５員ヘテロ芳香環であり；当該ヘテロ芳
香環はフェニル環もしくはＣ４−６シクロアルキル環と、あるいは２個の６員環
と融合して、
【化１４】 を形成していても良く； Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−５アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−Ｒ６、 （８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３、 （１０）−Ｏ−Ｒ６、 （１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび （１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択され； Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から選択される１〜５個の置換基によって窒素もしくは炭素原子上で置換され
た、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香環、 （２）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏ、 （ｈ）水酸基 から選択される０〜５個の置換基で置換された、酸素、窒素もしくは硫黄から
選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環、 （３）未置換であるかあるいは （ａ）オキソ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）Ｃ１−６アルキル、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［
３，４−ｄ］イミダゾリル、 （４）フェニル環と融合した、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１も
しくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香
環であって、前記環系が未置換であるかあるいは （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）−水酸基 から選択される１〜３個の置換基によって窒素原子もしくは炭素原子上で置換
されている環、 （５）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニル環と融合し
た、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有す
る３〜６員の飽和環、 （６）未置換あるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、２個もしくは３個の
二重結合を有する、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個
のヘテロ原子を有する５〜６員環 から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ７は、 （１）−Ｈおよび （２）−Ｃ１−６アルキル から選択され； Ｒ８は、 （１）−Ｈ、 （２）Ｃ１−６アルキル−オキシ−および （３）Ｃ１−６アルキル− から選択され； 各ｎは独立に０、１および２から選択され； 各ｍは独立に０、１および２から選択される。］
【化１５】 ［式中、 Ａは、炭素上でＲ１、Ｒ２およびＲ８によって置換された１個の硫黄原子およ
び０個もしくは１個の窒素原子を有する５員ヘテロ芳香環であり；当該ヘテロ芳
香環はフェニル環もしくはＣ４−６シクロアルキル環と、あるいは２個の６員環
と融合して、
【化１６】 を形成していても良く； Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−５アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−Ｒ６、 （８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３、 （１０）−Ｏ−Ｒ６、 （１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび （１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択され； Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から選択される１〜５個の置換基によって窒素もしくは炭素原子上で置換され
た、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香環、 （２）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏ、 （ｈ）水酸基 から選択される０〜５個の置換基で置換された、酸素、窒素もしくは硫黄から
選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環、 （３）未置換であるかあるいは （ａ）オキソ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）Ｃ１−６アルキル、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［
３，４−ｄ］イミダゾリル、 （４）フェニル環と融合した、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１も
しくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香
環であって、前記環系が未置換であるかあるいは （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）−水酸基 から選択される１〜３個の置換基によって窒素原子もしくは炭素原子上で置換
されている環、 （５）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニル環と融合し
た、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有す
る３〜６員の飽和環、 （６）未置換あるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、２個もしくは３個の
二重結合を有する、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個
のヘテロ原子を有する５〜６員環 から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ７は、 （１）−Ｈおよび （２）−Ｃ１−６アルキル から選択され； Ｒ８は、 （１）−Ｈ、 （２）Ｃ１−６アルキル−オキシ−および （３）Ｃ１−６アルキル− から選択され； 各ｎは独立に０、１および２から選択され； 各ｍは独立に０、１および２から選択される。］
【化１７】 ［式中、 Ａは、炭素上でＲ１、Ｒ２およびＲ８によって置換された１個の硫黄原子およ
び０個もしくは１個の窒素原子を有する５員ヘテロ芳香環であり；当該ヘテロ芳
香環はフェニル環もしくはＣ４−６シクロアルキル環と、あるいは２個の６員環
と融合して、
【化１８】 を形成していても良く； Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−５アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−Ｒ６、 （８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３、 （１０）−Ｏ−Ｒ６、 （１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび （１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択され； Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シ から選択される１〜５個の置換基によって窒素もしくは炭素原子上で置換され
た、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香環、 （２）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏ、 （ｈ）水酸基 から選択される０〜５個の置換基で置換された、酸素、窒素もしくは硫黄から
選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環、 （３）未置換であるかあるいは （ａ）オキソ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）Ｃ１−６アルキル、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［
３，４−ｄ］イミダゾリル、 （４）フェニル環と融合した、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１も
しくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香
環であって、前記環系が未置換であるかあるいは （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）−水酸基 から選択される１〜３個の置換基によって窒素原子もしくは炭素原子上で置換
されている環、 （５）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニル環と融合し
た、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有す
る３〜６員の飽和環、 （６）未置換あるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、２個もしくは３個の
二重結合を有する、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個
のヘテロ原子を有する５〜６員環 から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ７は、 （１）−Ｈおよび （２）−Ｃ１−６アルキル から選択され； Ｒ８は、 （１）−Ｈ、 （２）Ｃ１−６アルキル−オキシ−および （３）Ｃ１−６アルキル− から選択され； 各ｎは独立に０、１および２から選択され； 各ｍは独立に０、１および２から選択される。］
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 37/04 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/34 Ｃ０７Ｄ 277/34 277/36 277/36 333/24 333/24 333/28 333/28 333/32 333/32 333/34 333/34 333/36 333/36 333/56 333/56 333/74 333/74 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ウエイ，ジヨン・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 エンブリイ，マーク・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツシヤー，ソーステン・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C023 EA11 FA01 GA01 4C033 AD11 AD12 AD13 4C063 AA01 BB02 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 BB02 BB03 BC82 MA01 MA04 NA14 ZB07 ZB33 ZC20 ZC55

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の互変異体およ
    び医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ａは、炭素上でＲ１、Ｒ２およびＲ８によって置換された１個の硫黄原子およ
    び０個もしくは１個の窒素原子を有する５員ヘテロ芳香環であり；当該ヘテロ芳
    香環はフェニル環もしくはＣ４−６シクロアルキル環と、あるいは２個の６員環
    と融合して、 【化２】 を形成していても良く； Ｒ１は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−５アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−Ｒ６、 （８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３、 （１０）−Ｏ−Ｒ６、 （１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび （１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択され； Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から選択される１〜５個の置換基によって窒素もしくは炭素原子上で置換され
    た、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ
    原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香環、 （２）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏ、 （ｈ）水酸基 から選択される０〜５個の置換基で置換された、酸素、窒素もしくは硫黄から
    選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環、 （３）未置換であるかあるいは （ａ）オキソ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）Ｃ１−６アルキル、 （ｄ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［
    ３，４−ｄ］イミダゾリル、 （４）フェニル環と融合した、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１も
    しくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香
    環であって、前記環系が未置換であるかあるいは （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）−水酸基 から選択される１〜３個の置換基によって窒素原子もしくは炭素原子上で置換
    されている環、 （５）未置換であるかあるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニル環と融合し
    た、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有す
    る３〜６員の飽和環、 （６）未置換あるいは （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、２個もしくは３個の
    二重結合を有する、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個
    のヘテロ原子を有する５〜６員環 から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ７は、 （１）−Ｈおよび （２）−Ｃ１−６アルキル から選択され； Ｒ８は、 （１）−Ｈ、 （２）Ｃ１−６アルキル−オキシ−および （３）Ｃ１−６アルキル− から選択され； 各ｎは独立に０、１および２から選択され； 各ｍは独立に０、１および２から選択される。］
  2. 【請求項２】 Ａが （１）チエニル、 （２）チアゾリル、 【化３】 から選択され； Ｒ１が、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−フェニル、 （８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシ、 （ｊ） （ｉ）−ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、 （９）フェニルＣ１−３アルキル−、 （１０） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシ、 （ｊ） （ｉ）−ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ １−３ アルキル−、 （１１）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３、 （１２）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ３ならびに （１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ から選択され； Ｒ２が、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ６、 （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （９）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１１）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１３）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ６、 （１４）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３が独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
    ル、 （３）チエニル、 （４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れたチエニル、 （５）ピリジル、 （６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れたピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れたイミダゾリル、 （９）ピロリル、 （１０） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れた置換ピロリル、 （１１）ピラゾリル、 （１２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れた置換ピラゾリル、 （１３）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ３−６ シクロアルキル、 （１５）ピペリジニル、 （１６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れた置換ピペリジニル、 （１７）モルホリニル、 （１８） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
    素原子上で置換された置換モルホリニル、 （１９）ナフチル、 （２０） （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）水酸基 から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
    ル、 （２１）インドリル、 （２２） （ａ）−ハロゲン、 （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮおよび （ｇ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れた置換インドリル、 （２３）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル、 （２４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れた、フェニル環と融合した置換Ｃ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４が独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５が独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３、 （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３および （９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６が独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ７が水素であり； Ｒ８が水素、メチルおよびメトキシから選択され； 各ｎが０、１および２から独立に選択され； 各ｍが０、１および２から独立に選択される請求項１に記載の化合物ならびに
    該化合物の互変異体および医薬的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ａが （１）チエニル、 （２）チアゾリル、 【化４】 から選択され； Ｒ１が、 （１）−Ｈ、 （２）−ＣＨ３、 （３）−ＣＦ３、 （４）−ハロ （５）−ＮＯ２、 （６）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、 （７）−フェニル、 （８） （ａ）ハロ、 （ｂ）メチルおよび （ｃ）メトキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、 （９）フェニルＣ１−３アルキル−、 （１０） （ａ）ハロ、 （ｂ）メチルおよび （ｃ）メトキシ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ １−３ アルキル−ならびに （１１）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ３ から選択され； Ｒ２が、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （７）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１１）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３が独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
    ル、 （３）チエニル、 （４） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れた置換チエニル、 （５）ピリジル、 （６） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れたピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１１） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ３−６ シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１３） （ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、 （ｄ）−ＣＦ３、 （ｅ）−ＯＣＦ３、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）＝Ｏおよび （ｈ）水酸基 から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
    れた置換ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４が独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５が独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６が独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ７が水素であり； Ｒ８が水素であり； 各ｎが０、１および２から独立に選択される請求項２に記載の化合物ならびに
    該化合物の互変異体および医薬的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 下記構造式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の互
    変異体および医薬的に許容される塩。 【化５】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （７）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１１）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
    ル、 （３）チエニル、 （５）ピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択される。］
  5. 【請求項５】 【化６】 から選択される請求項４に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
    薬的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 下記構造式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の互
    変異体および医薬的に許容される塩。 【化７】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （７）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１１）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
    ル、 （３）チエニル、 （５）ピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； Ｒ８がメチルおよび水素から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択される。］
  7. 【請求項７】 【化８】 から選択される請求項６に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
    薬的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 下記構造式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の互
    変異体および医薬的に許容される塩。 【化９】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （７）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１１）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
    ル、 （３）チエニル、 （５）ピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択される。］
  9. 【請求項９】 【化１０】 から選択される請求項８に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
    薬的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】 下記構造式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の
    互変異体および医薬的に許容される塩。 【化１１】 ［式中、 Ｒ２は、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｒ３、 （３）−Ｃ１−６アルキル、 （４）Ｒ３で置換された−Ｃ１−６アルキル、 （５）−Ｏ−Ｒ６、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （７）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ６）（Ｒ４）、 （８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ４）（Ｒ６）、 （９）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、 （１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、 （１１）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ６、 （１２）−Ｃ０−６アルキルＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および （１３）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） から選択され； 各Ｒ３は独立に、 （１）フェニル、 （２） （ａ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｂ）ＣＨ３、 （ｃ）メトキシ−、 （ｄ）フェニル、 （ｅ）−ＣＦ３、 （ｆ）−ＯＣＦ３、 （ｇ）−ＣＮ、 （ｈ）水酸基、 （ｉ）フェニルオキシおよび （ｊ） （ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、 （ｉｉ）ＣＨ３、 （ｉｉｉ）−ＣＦ３および （ｉｖ）水酸基 から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
    シ から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
    ル、 （３）チエニル、 （５）ピリジル、 （７）イミダゾリル、 （８）ピロリル、 （９）ピラゾリル、 （１０）Ｃ３−６シクロアルキル、 （１２）ピペリジニル、 （１４）モルホリニル、 （１５）ナフチル、 （１６）インドリルならびに （１７）フェニル環と融合したＣ３−６シクロアルキル から選択され； 各Ｒ４は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ５は独立に、 （１）−Ｈ、 （２）−Ｃ１−３アルキル、 （３）−ＣＦ３、 （４）−Ｒ３、 （５）−Ｃ２−３アルケニル、 （６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、 （７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ３および （８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ３ から選択され； 各Ｒ６は独立に、 （１）Ｃ１−３アルキル−Ｒ３および （２）−Ｒ３ から選択され； 各ｎは０、１および２から独立に選択される。］
  11. 【請求項１１】 【化１２】 から選択される請求項１０に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および
    医薬的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】 【化１３】 から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
    薬的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】 （１）２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブタ
    ン酸、 （２）２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブタ
    ン酸エチル、 （３）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルオキシチオフェン−２−イル）
    ブタン酸、 （４）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジルオキシ）チオフ
    ェン−２−イル］ブタン酸、 （５）２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）チオフ
    ェン−２−イル］ブタン酸、 （６）２，４−ジオキソ−４−［５−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （７）２，４−ジオキソ−４−［５−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）チ
    オフェン−２−イル］ブタン酸、 （８）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン−
    ２−イル］ブタン酸、 （９）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン−
    ２−イル］ブタン酸エチル、 （１０）２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン
    −２−イル］ブタン酸、 （１１）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−
    ２−イル］ブタン酸、 （１２）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルチオフェン−２−イル）ブタ
    ン酸、 （１３）２，４−ジオキソ−４−（５−フェニルスルファニルチオフェン−２
    −イル）ブタン酸、 （１４）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （１５）２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （１６）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−
    ３−イル］ブタン酸、 （１７）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルチオフェン−３−イル）ブタ
    ン酸、 （１８）２，４−ジオキソ−４−（２−フェニルスルファニルチオフェン−４
    −イル）ブタン酸、 （１９）２，４−ジオキソ−４−［２−（３−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （２０）２，４−ジオキソ−４−［２−（４−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （２１）２，４−ジオキソ−４−［２−（３−クロロベンジル）チオフェン−
    ３−イル］ブタン酸、 （２２）２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルオキシ−フェニルメチル）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （２３）２，４−ジオキソ−４−［５−（フェノキシ−フェニルメチル）チオ
    フェン−２−イル］ブタン酸、 （２４）２，４−ジオキソ−４−［５−（メトキシ−フェニルメチル）チオフ
    ェン−２−イル］ブタン酸、 （２５）２，４−ジオキソ−４−（５−ジベンジルアミノチオフェン−２−イ
    ル）ブタン酸、 （２６）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルアミノチオフェン−２−イル
    ）ブタン酸、 （２７）２，４−ジオキソ−４−（５−ジアリルアミノチオフェン−２−イル
    ）ブタン酸、 （２８）２，４−ジオキソ−４−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノチオフェン−
    ２−イル）ブタン酸、 （２９）２，４−ジオキソ−４−［５−（ジ−４−フルオロベンジルアミノ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （３０）２，４−ジオキソ−４−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （３１）２，４−ジオキソ−４−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−
    ２−イル）ブタン酸、 （３２）２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルベンゼンスルホニルアミノ
    ）チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （３３）２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−５−イ
    ル）ブタン酸、 （３４）２，４−ジオキソ−４−（２−ベンジルアミノチアゾール−５−イル
    ）ブタン酸、 （３５）２，４−ジオキソ−４−（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノチア
    ゾール−５−イル）ブタン酸、 （３６）２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−４−イ
    ル）ブタン酸 から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および医
    薬的に許容される塩。
  14. 【請求項１４】 （１）２，４−ジオキソ−４−（５−フェネチルチオフェン−２−イル）ブタ
    ン酸、 （２）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルオキシチオフェン−２−イル）
    ブタン酸、 （３）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジルオキシ）チオフ
    ェン−２−イル］ブタン酸、 （４）２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）チオフ
    ェン−２−イル］ブタン酸、 （５）２，４−ジオキソ−４−［５−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （６）２，４−ジオキソ−４−［５−（ピリジン−２−イルメチルオキシ）チ
    オフェン−２−イル］ブタン酸、 （７）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン−
    ２−イル］ブタン酸、 （８）２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−
    ２−イル］ブタン酸、 （９）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−２
    −イル］ブタン酸、 （１０）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルチオフェン−２−イル）ブタ
    ン酸、 （１１）２，４−ジオキソ−４−（５−フェニルスルファニルチオフェン−２
    −イル）ブタン酸、 （１２）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （１３）２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （１４）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−
    ３−イル］ブタン酸、 （１５）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルチオフェン−３−イル）ブタ
    ン酸、 （１６）２，４−ジオキソ−４−（２−フェニルスルファニルチオフェン−４
    −イル）ブタン酸、 （１７）２，４−ジオキソ−４−［２−（３−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （１８）２，４−ジオキソ−４−［２−（４−フルオロベンジル）チオフェン
    −３−イル］ブタン酸、 （１９）２，４−ジオキソ−４−［２−（３−クロロベンジル）チオフェン−
    ３−イル］ブタン酸、 （２０）２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルオキシ−フェニルメチル）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （２１）２，４−ジオキソ−４−［５−（フェノキシ−フェニルメチル）チオ
    フェン−２−イル］ブタン酸、 （２２）２，４−ジオキソ−４−［５−（メトキシ−フェニルメチル）チオフ
    ェン−２−イル］ブタン酸、 （２３）２，４−ジオキソ−４−（５−ジベンジルアミノチオフェン−２−イ
    ル）ブタン酸、 （２４）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルアミノチオフェン−２−イル
    ）ブタン酸、 （２５）２，４−ジオキソ−４−（５−ジアリルアミノチオフェン−２−イル
    ）ブタン酸、 （２６）２，４−ジオキソ−４−（５−ジ−ｎ−プロピルアミノチオフェン−
    ２−イル）ブタン酸、 （２７）２，４−ジオキソ−４−［５−（ジ−４−フルオロベンジルアミノ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （２８）２，４−ジオキソ−４−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （２９）２，４−ジオキソ−４−（５−ピペリジン−１−イル−チオフェン−
    ２−イル）ブタン酸、 （３０）２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルベンゼンスルホニルアミノ
    ）チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （３１）２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−５−イ
    ル）ブタン酸、 （３２）２，４−ジオキソ−４−（２−ベンジルアミノチアゾール−５−イル
    ）ブタン酸、 （３３）２，４−ジオキソ−４−（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノチア
    ゾール−５−イル）ブタン酸、 （３４）２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−４−イ
    ル）ブタン酸 から選択される請求項１３に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および
    医薬的に許容される塩。
  15. 【請求項１５】 （１）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−２
    −イル］ブタン酸、 （２）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−フルオロベンジル）チオフェン−
    ３−イル］ブタン酸、 （３）２，４−ジオキソ−４−［５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−
    ３−イル］ブタン酸、 （４）２，４−ジオキソ−４−［５−（３−クロロベンジル）チオフェン−３
    −イル］ブタン酸、 （５）２，４−ジオキソ−４−（５−ベンジルチオフェン−３−イル）ブタン
    酸、 （６）２，４−ジオキソ−４−（２−フェニルスルファニルチオフェン−４−
    イル）ブタン酸、ＸＩＩ（４）、 （７）２，４−ジオキソ−４−［２−（３−クロロベンジル）チオフェン−３
    −イル］ブタン酸、 （８）２，４−ジオキソ−４−［５−（ベンジルオキシ−フェニルメチル）チ
    オフェン−２−イル］ブタン酸、 （９）２，４−ジオキソ−４−［５−（フェノキシ−フェニルメチル）チオフ
    ェン−２−イル］ブタン酸、 （１０）２，４−ジオキソ−４−（５−ジベンジルアミノチオフェン−２−イ
    ル）ブタン酸、 （１１）２，４−ジオキソ−４−（５−ジアリルアミノチオフェン−２−イル
    ）ブタン酸、 （１２）２，４−ジオキソ−４−［５−（ジ−４−フルオロベンジルアミノ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （１３）２，４−ジオキソ−４−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
    チオフェン−２−イル］ブタン酸、 （１４）２，４−ジオキソ−４−（２−ジベンジルアミノチアゾール−５−イ
    ル）ブタン酸、 （１５）２，４−ジオキソ−４−（２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノチア
    ゾール−５−イル）ブタン酸、 から選択される請求項１４に記載の化合物ならびに該化合物の互変異体および
    医薬的に許容される塩。
  16. 【請求項１６】 有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容され
    る担体を含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害に有用な医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 ＨＩＶ感染の治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に
    有用な請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 （１）ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、 （２）抗感染薬および （３）免疫調節薬 から選択される治療上有効量のＡＩＤＳ治療薬との組合せで治療上有効量の請求
    項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 前記抗ウィルス薬がＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である請求
    項１８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬が、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
    ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドまたは該化合物の
    医薬的に許容される塩である請求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わ
    せることで製造される医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わ
    せる段階を有する医薬組成物の製造方法。
  23. 【請求項２３】 ＨＩＶインテグラーゼの阻害方法であって、そのような処
    置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投
    与する段階を有する方法。
  24. 【請求項２４】 ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ治療の方法
    であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求
    項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
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