JP2004250401A - オキサゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れたＰＡ活性促進作用とＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤の提供。
【解決手段】式（１）
【化１】
（式中、Ａは置換フェニル基、置換ナフチル基など、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ低級アルキル基、置換フェニル基などを表す）で表されるオキサゾール誘導体は、優れたＰＡ活性促進作用とＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤として使用することが可能である。
【選択図】 なし
【解決手段】式（１）
【化１】
（式中、Ａは置換フェニル基、置換ナフチル基など、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ低級アルキル基、置換フェニル基などを表す）で表されるオキサゾール誘導体は、優れたＰＡ活性促進作用とＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤として使用することが可能である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡ）活性促進作用及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）阻害活性作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用なオキサゾール誘導体及びそれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血栓を溶解させるためには、ＰＡ類を投与する療法、すなわち血栓溶解療法（線溶療法）が、現在広く実施されている。線溶系の活性化は、血液線溶系調節因子の前駆体であるプラスミノーゲンをＰＡがプラスミンに活性化することによって開始され、生じたプラスミンが酵素作用を発現して血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。
現在、この線溶療法に使用される血栓溶解剤として、ウロキナーゼ（ＵＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）などの生体内物質、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、スタフィロキナーゼ（ＳＡＫ）などの菌体産生物質およびそれらの遺伝子組換え体等が知られている。しかし、これら既存の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、血中半減期が短く、速やかに肝臓で代謝され、また、生体内に阻害因子が存在するため、血栓の生じている局所に於いて血栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要とされる。臨床に於いて、投与量が多いほど再潅流率が高いことが報告されているが、このような血栓溶解剤の一過性の大量投与は、全身的に血栓溶解活性を著しく高め、血栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、副作用として重篤な出血症状が認められるという問題を抱えている。又、これらの血栓溶解剤の大量投与により一時的に塞栓部位を開通させても、再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。
最近ＰＡの強力なインヒビターであるタイプ１プラスミノーゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ−１）の活性を阻害するベンゾチオフェン誘導体（特許文献１）、ジケトピペラジン誘導体（特許文献２）やＰＡＩ−１の生産を抑制するプロスタグランジン化合物（特許文献３）、２，５−ピロリジンジオン誘導体（特許文献４）、３−ブテン酸誘導体（特許文献５）等が開発され、血栓に関連して起こる疾患の予防、もしくは治療薬としての研究が行われているが、未だ開発途上である。また、これらの公知化合物には本発明化合物の特徴の一つであるオキサゾール骨格を有するものはない。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００１−１２２８７６号公報
【特許文献２】
国際公開第９５／２１８３２号パンフレット
【特許文献３】
特開２０００−１１９１８３号公報
【特許文献４】
特開平７−１４９６４３号公報
【特許文献５】
特開平７−１６５５７４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたＰＡ活性促進作用とＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、経口投与が可能な血栓溶解剤、抗血栓剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＰＡの強力なインヒビターであるＰＡＩ−１を阻害することにより、ＰＡの活性を維持し、血栓症又は再閉塞の発生率を減少させることができるという点に着目し、鋭意研究した結果、下記オキサゾール誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩化合物が上記目的に適合することを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化１１】
［式中、
Ａは、
（Ｉ）下記式（２）
【化１２】
−低級アルキレン基−ａ１ （２）
（ここでａ１は
１．下記式（３）
【化１３】
（ここでＲ１は水素、低級アルキル基を意味する。）で表される基
２．下記式（４）
【化１４】
で表される基
を意味する。）
で表される基
（ＩＩ）下記式（５）
【化１５】
−アリーレン基−Ｏ−低級アルキレン基−ａ２ （５）
（ここで
（ｉ）ａ２は、
１．下記式（６）
【化１６】
（ここでＲ２は水素、低級アルキル基を意味する。）で表され
る基
２．下記式（７）
【化１７】
（ここでＲ３，Ｒ４は互いに独立して水素、低級アルキル基
を意味する。）で表される基
３．下記式（８）
【化１８】
で表される基
（ｉｉ）アリーレン基は、１，４−フェニレン基、２，６−ナフタレンジイル
基を意味する。）
で表される基
Ｂ１は
（Ｉ）水素
（ＩＩ）低級アルキル基
（ＩＩＩ）下記式（９）
【化１９】
（ここでｂ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基
を意味する。）で表される基
Ｂ２は
（Ｉ）水素
（ＩＩ）低級アルキル基
（ＩＩＩ）下記式（１０）
【化２０】
（ここでｂ２は、水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基を意味する
。）で表される基
（但し、以下の化合物
［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 メチルエステル、
［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸
を除く。）
を意味する。］
で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物に関する。
更に本発明は、前記式（１）で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書に於いて、「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることが出来る。「低級アルキレン基」とは、炭素数１乃至７の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、メチレン基、エタンジイル基、プロパンジイル基、ブタンジイル基、ペンタンジイル基、ヘキサンジイル基、ヘプタンジイル基等がこれらに該当する。「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることが出来る。
【０００８】
本発明の前記式（１）で表わされる化合物は、医薬的に許容し得る塩であってもよい。医薬的に許容し得る塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；グリシン、リジン等のアミノ酸付加塩が挙げられる。金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩としてはアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。
【０００９】
本発明では、以下の化合物群から選ばれる化合物、又は医薬的に許容し得るその塩化合物が好ましい具体例である；
［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ブタン酸 エチルエステル、
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ブタン酸、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
８−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］オクタン酸 メチル エステル、
８−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］オクタン酸、
［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］酢酸、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチルエステル、
［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸エチル エステル、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ −Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸 ジエチル エステル、
［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸エチル エステル、
［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸 ジエチル エステル、
［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸 ジエチル エステル、
４−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸エチル エステル、
６−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールブタン酸 エチル エステル、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールブタン酸、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘキサン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド。
【００１０】
本発明の前記式（１）で表わされる化合物はいずれも公知の方法により製造することができる。以下に、これらの化合物の代表的製造方法を示す。
【００１１】
オキサゾール誘導体はスキームＡに従って得られる。
【化２１】
［ここでＰ，Ｔ１，Ｔ２は前記式（１）に於けるＡ，Ｂ１，Ｂ２自体
又はこれに変換しうる基を、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する。］
【００１２】
式（Ａ１）で示されるカルボン酸と式（Ａ２）で示されるα−ハロケトン体を、適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下で反応させ、得られる式（Ａ３）で示されるエステル体を、酢酸中、窒素供給源、例えば尿素、酢酸アンモニウム等と加熱する事により式（Ａ４）で示されるオキサゾールが得られる（参考文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，５，３０２−３２３）。式（Ａ３）で示されるエステル体は、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体を、ピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ６）で示されるα−ヒドロキシケトン体と室温〜１００℃で反応させる事によっても得られる。
また、式（Ａ４）で示されるオキサゾールは、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体を、ピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ７）で示されるα−アミノケトン体と室温〜１００℃で反応させ、得られる式（Ａ８）で示されるアミド体を、五塩化リン等の脱水剤存在下、加熱する事によっても得られる。
【００１３】
あるいは、式（Ａ９）で示される酸アミドと式（Ａ１０）で示されるα−ハロケトン体を、加熱する事によっても式（Ａ４）で示されるオキサゾールを得ることができる（参考文献：大有機化学，１５，６−４５）。
官能基Ｐ中に水酸基が存在する場合、ベンジル基等で予め保護しておくことも出来る。これら保護基の導入及び脱離は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，（１９９１）に記載された方法に従って行われる。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１４】
スキームＡに於いて表示した官能基ＰがＡｒ−ＯＨである時、式中の水酸基を他の官能基へ変換する場合は、スキームＢに従って行われる。
【化２２】
［ここで、Ａｒはアリーレン基、ａｌｋは低級アルキレン基、
Ｘはハロゲンであり、Ｔ１，Ｔ２，ａ１は前記した意味。］
【００１５】
式（Ｂ１）をＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒中で、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、式（Ｂ２）で示されるハロゲン化体と、室温〜１００℃で反応させる事により式（Ｂ３）を得ることが出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１６】
前記式（１）で示される化合物中に存在するエステルのカルボン酸への変換は、常法に従い、例えば、アルコール中、水酸化ナトリウム水溶液等と共に、室温下或いは還流下、数時間処理した後、酸析する事により達成される。得られた遊離カルボン酸を当量の水酸化ナトリウム等を含む水溶液に溶解し、凍結乾燥する事によって、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩として得ることも出来る。
【００１７】
スキームＡに於いて表示した官能基Ｐがａｌｋ−ＣＯＯＨあるいはＡｒ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨである時、式中のカルボキシル基をＮ−ヒドロキシアミノカルボニル基に変換する場合は、スキームＣに従って行われる。
【化２３】
［ここで、ａｌｋ，Ａｒ，Ｘ，Ｔ１，Ｔ２は前記した意味。］
（Ｃ１）又は（Ｃ４）で示されるカルボン酸を、常法に従い、ハロゲン化チオニル等で（Ｃ２）又は（Ｃ５）で示される酸ハロゲン化体とした後、トリアルキルアミン等の塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させ、（Ｃ３）又は（Ｃ６）で示されるヒドロキサム酸を得ることが出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１８】
このようにして製造される前記式（１）で表わされるオキサゾール誘導体、それらの塩化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡ）活性促進作用及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）阻害活性作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用である。これらは、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することができる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。
【００１９】
それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、あるいは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
【００２０】
賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。 結合剤としては、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、各種デンプン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。 崩壊剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ、アビセル、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、各種デンプン、ＣＭＳ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。固化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。 滑沢剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。 矯味剤としては、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。
【００２１】
乳化剤としては、ゼラチン、クエン酸、クエン酸Ｎａ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、リン脂質等が挙げられる。 安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等が挙げられる。 吸収促進剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げれる。
溶解補助剤としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。
懸濁化剤としては、ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。被覆剤としては、ＥＣ、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリアクリル酸Ｎａ、各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Ｎａ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、タール色素、カラメル等が挙げられる。
【００２２】
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で０．１〜５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
【００２３】
次に本発明の化合物の製造、および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
参考例１
（１）４−（４− クロロフェニル ）−２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
キシレン（２５０ｍＬ）中、４−ベンジルオキシベンズアミド（７ｇ）に４−クロロフェナシルブロミド（７．２ｇ）を加え、還流下で生成する水を除去しながら４５時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄した。得られた結晶をキシレン（６０ｍＬ）で再結晶し、標題化合物（３．２８ｇ、Ｙ＝２９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．１３（２Ｈ，ｓ） ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２５−８．１２（１２Ｈ，ｍ）
【００２４】
（２）４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノールの製造
上記（１）で合成した化合物（３．０ｇ）に３０％臭化水素（１００ｍＬ）を加え、約９０℃で４０分反応した。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取し、８３％メタノール水溶液（１８０ｍＬ）で再結晶し、標題化合物（２．０２ｇ、Ｙ＝８９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４３−７．９７（６Ｈ，ｍ） ８．６５（１Ｈ，ｓ） １０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２５】
参考例２
（１）４，５− ジフェニル −２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
トルエン（５０ｍＬ）中、４−ベンジルオキシ安息香酸（５．０ｇ）に塩化チオニル（３．６ｇ）、ＤＭＦ（２滴）を加え、還流下２．５時間反応した後、減圧濃縮し、４−ベンジルオキシ安息香酸クロリド（７．４ｇ）を得た。
得られた４−ベンジルオキシ安息香酸クロリド（７．４ｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（３．３ｇ）の存在下にベンゾイン（４．７ｇ）と室温下２．５時間反応した。反応液を水（５００ｍＬ）に入れ晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して粗製結晶を得た。粗製結晶をメタノール（１００ｍＬ）中で還流下１時間懸濁し、ろ取、乾燥してエステル体（６．７０ｇ，Ｙ＝７２％）を得た。
酢酸（５０ｍＬ）中、エステル体（６．０ｇ）に酢酸アンモニウム（１２．０ｇ）を加え、還流下２．５時間反応した後、水（２０ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して粗製結晶を得た。粗製結晶にメタノール（７０ｍＬ）、水酸化カリウム（１．０ｇ）を加え、還流下１時間懸濁した後、結晶をろ取、乾燥して標題化合物（３．９５ｇ，Ｙ＝６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．１３（２Ｈ，ｓ） ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２５−７．８２（１５Ｈ，ｍ） ８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００２６】
（２）４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノールの製造
上記（１）で合成した化合物（３．８０ｇ）にトルエン（１２０ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）を加え溶解し、５％パラジウム炭素（０．４ｇ）を加えて水素雰囲気下４５℃で２日間反応した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、乾燥して標題化合物（２．９１ｇ，Ｙ＝９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２０−７．７７（１０Ｈ，ｍ） ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
９．２１−１１．００（１Ｈ，ｂｒ）
【００２７】
参考例３
ベンゾインの代わりに４，４’−ジメチルベンゾインを用い、参考例２と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝２．３８（６Ｈ，ｓ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ６．９８−７．６９（１５Ｈ，ｍ） ８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００２８】
（２）４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３５（６Ｈ，ｓ） ６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．１７−７．６１（８Ｈ，ｍ） ７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２９】
参考例４
ベンゾインの代わりにアニソインを用い、参考例２と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝３．８４（６Ｈ，ｓ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ６．８４−７．７２（１５Ｈ，ｍ） ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００３０】
（２）４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８１（６Ｈ，ｓ） ６．８６−７．１０（６Ｈ，ｍ） ７．５１−７．６５（４Ｈ，ｍ） ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
９．７４−１０．４２（１Ｈ，ｂｒ）
参考例５
（１）２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍＬ）中、６−ベンジルオキシ−２−ナフトアミド（５．０ｇ）に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（５．３ｇ）を加え、１５０〜１６０℃で２時間反応した。反応液を水（５００ｍＬ）中に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、メタノールから再結晶して標題化合物（０．７９ｇ，Ｙ＝１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．１９（２Ｈ，ｓ） ７．２６−８．４８（１３Ｈ，ｍ）
【００３１】
（２）６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例２（１）で得た化合物の代わりに参考例５（１）で得た化合物を用い、参考例２（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．０８−７．４０（３Ｈ，ｍ） ７．７３−８．２２（４Ｈ，ｍ） ８．４４（１Ｈ，ｓ） １０．０２（１Ｈ，ｓ）
参考例６
（１）４，５− ジメチル −２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、アセトイン（１．０ｇ）にトリエチルアミン（１ｍＬ）、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸クロリド（２．０ｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、エステル体（０．６ｇ Ｙ＝２５．６％）を分取した。
酢酸（２０ｍＬ）中、エステル体（１．３ｇ）に酢酸アンモニウム（３．０ｇ）を加え、還流下３時間反応した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取し、メタノール（１００ｍＬ）で再結晶し、標題化合物（７３５ｍｇ Ｙ＝５９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝２．１９（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ７．１９−８．１４（１０Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
（２）６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例２（１）で合成した化合物の代わりに参考例６（１）で合成した化合物を用い、参考例２（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
参考例７
（１）４−（１，１− ジメチルエチル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸（５．０ｇ）に炭酸カリウム（７．５ｇ）、１−ブロモ−３，３’−ジメチル−２−ブタノン（４．５ｇ）を加え室温下３日間，８０℃で２時間反応した。反応液を水（５００ｍＬ）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶にメタノール（７０ｍＬ）を加え、６０℃で０．５時間懸濁した後、ろ取、乾燥してエステル体（６．１７ｇ，Ｙ＝９１％）を得た。
酢酸（１５０ｍＬ）中、エステル体（５．９０ｇ）に酢酸アンモニウム（５０．９ｇ）を加え、還流下５日間反応した。反応液に活性炭を加えろ過し、ろ液から再結晶して粗製結晶を得た。粗製結晶をメタノールから再結晶して標題化合物（２．９７ｇ，Ｙ＝５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３４（９Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ７．２１−８．１９（１１Ｈ，ｍ） ８．４５（１Ｈ，ｓ）
【００３３】
（２）６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
参考例２（１）で合成した化合物の代わりに参考例７（１）で合成した化合物を用い、参考例２（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（９Ｈ，ｓ） ７．０７−７．２２（２Ｈ，ｍ） ７．７１−８．０４（４Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ） ９．９９（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
参考例８
（１）４− フェニル −２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
２−ヒドロキシアセトフェノン（２ｇ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸クロリド（４．４ｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁後、結晶をろ取した。得られた結晶をメタノール（５００ｍＬ）で還流懸濁後、室温とし、結晶をろ取、乾燥し、エステル体（１．７４ｇ、Ｙ＝２９．６％）を得た。
酢酸（２０ｍＬ）中、エステル体（１．７２ｇ）に酢酸アンモニウム（３．４ｇ）を加え、還流下５時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄し、乾燥し、標題化合物（４６３ｍｇ、Ｙ＝２８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．２０（２Ｈ，ｓ） ７．２０−８．２７（１６Ｈ，ｍ） ８．５３（１Ｈ，ｍ）
【００３５】
（２）６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例１（１）で合成した化合物の代わりに参考例８（１）で合成した化合物を用い、参考例１（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．０９−８．１４（１０Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ） ８．７３（１Ｈ，ｓ） １０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３６】
参考例９
（１）５− フェニル −２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（３．０ｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．９ｍＬ）、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸クロリド（４．９６ｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を水（８００ｍＬ）に加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄し、乾燥し、アミド体（４．８５ｇ、Ｙ＝７３．４％）を得た。
トルエン（４００ｍＬ）中、アミド体（４．２８ｇ）に五塩化リン（８．５ｇ）を加え、還流下３０分反応した。反応液を室温とし、６％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。トルエン層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、標題化合物（３．２８ｇ、Ｙ＝８０．４％）を分取した。
【００３７】
（２）６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例１（１）で合成した化合物の代わりに参考例９（１）で合成した化合物を用い、参考例１（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．２０−８．１７（１１Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） １０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３８】
参考例１０
４−ベンジルオキシベンズアミドの代わりに６−ベンジルオキシ−２−ナフトアミドを用い、参考例１と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４−（４− クロロフェニル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．２１（２Ｈ，ｓ） ７．２０−８．５５（１６Ｈ，ｍ）
（２）６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．１０−８．１０（９Ｈ，ｍ） ８．５０（１Ｈ，ｓ） ８．７６（１Ｈ，ｓ） １０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３９】
参考例１１
４−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸を用い、参考例３と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝２．３９（６Ｈ，ｓ） ５．２０（２Ｈ，ｓ） ７．１４−７．９５（１７Ｈ，ｍ） ８．１３−８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５５（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３６（６Ｈ，ｓ） ７．１３−８．１７（１３Ｈ，ｍ） ８．５５（１Ｈ，ｓ） ９．４２−１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）
【００４０】
参考例１２
４−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸を用い、参考例４と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝３．８５（６Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ６．８６−７．０１（４Ｈ，ｍ） ７．２２−７．９５（１３Ｈ，ｍ）
８．１２−８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５３（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８２（６Ｈ，ｓ） ６．９５−７．２４（６Ｈ，ｍ） ７．５６−８．１６（７Ｈ，ｍ） ８．５３（１Ｈ，ｓ）
９．３７−１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）
【００４１】
実施例１
（１）［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １ ）の製造
参考例１（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０ｇ）、ブロモ酢酸エチル（３１０ｍｇ）を加え、室温下３夜反応した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（３０８ｍｇ、Ｙ＝９３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６８（２Ｈ，ｓ） ７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２６−８．１３（７Ｈ，ｍ）
【００４２】
（２）［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ２ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物１（２４４ｍｇ）を加熱溶解し、８％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、約６０℃で２時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（２０８ｍｇ、Ｙ＝８６．５％）を得た。
（３）［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物 ３ ）の製造
化合物２（１０３ｍｇ）を水（６０ｍＬ）に加熱溶解後、希塩酸を加え、酸析した。室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（９１ｍｇ、９４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８０（２Ｈ，ｓ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４４−８．０７（６Ｈ，ｍ） ８．７１（１Ｈ，ｓ）
１３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４３】
実施例２
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８９−２．６９（４Ｈ，ｍ） ３．９８−４．３４（４Ｈ，ｍ）
６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−８．１１（７Ｈ，ｍ）
（２）４−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ブタン酸ナトリウム塩（化合物 ５ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物４（２７５ｍｇ）を加熱溶解し、８％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、約６０℃で１時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４２ｍｇ、Ｙ＝５２．５％）を得た。
（３）４−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ブタン酸（化 合物 ６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．８４−２．４７（４Ｈ，ｍ） ４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．４４−８．０６（６Ｈ，ｍ） ８．６９（１Ｈ，ｓ） １２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４４】
実施例３
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモヘキサン酸エチルを用い、実施例１と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４０−１．９５（６Ｈ，ｍ） ２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．９０−４．３２（４Ｈ，ｍ） ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−８．１０（７Ｈ，ｍ）
（２）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ８ ）の製造
メタノール（３００ｍＬ）中、化合物７（１．０７ｇ）を加熱溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約６０℃で４時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（４７９ｍｇ、Ｙ＝４５．４％）を得た。
（３）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５０−２．２０（６Ｈ，ｍ） ２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．６４−８．２６（６Ｈ，ｍ） ８．８９（１Ｈ，ｓ） １２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（４）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］−Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 １０ ）の製造
トルエン（４０ｍＬ）中、化合物９（５００ｍｇ）に塩化チオニル（０．１５ｍＬ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、還流下２時間反応した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、酸クロリドのトルエン溶液を得た。
得られた酸クロリドのトルエン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４０ｍＬ）溶液中に滴下し、室温下１時間反応した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール（５０ｍＬ）に加温溶解し、水（１００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（４３０ｍｇ、Ｙ＝８２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−２．１３（８Ｈ，ｍ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．４４−８．０６（６Ｈ，ｍ） ８．６９（１Ｈ，ｓ） ８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ） １０．３４（１ｈ，ｂｒｓ）
【００４５】
実施例４
ブロモ酢酸エチルの代わりに８−ブロモオクタン酸メチルを用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）８−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ オクタン酸 メチル エステル（化合物 １１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２５−１．９５（１０Ｈ，ｍ） ２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．６７（３Ｈ，ｓ） ４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−８．１１（７Ｈ，ｍ）
（２）８−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ オクタン酸ナトリウム塩（化合物 １２ ）の製造
メタノール（３００ｍＬ）中、化合物１１（３２６ｍｇ）を加熱溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、約６０℃で８時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１９８ｍｇ、Ｙ＝５９．６％）を得た。
（３）８−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ オクタン酸（化合物 １３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１９−１．８５（１０Ｈ，ｍ） ２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４４−８．０５（６Ｈ，ｍ） ８．６９（１Ｈ，ｓ） １１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４６】
実施例５
（１）［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １４ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例２（２）で合成した化合物（５００ｍｇ）に炭酸カリウム（６７１ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（３２５ｍｇ）を加え、室温下一夜反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗製結晶を得た。粗製結晶をエタノールから再結晶して本発明化合物（５２３ｍｇ，Ｙ＝８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６９（２Ｈ，ｓ） ７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２６−７．８２（１０Ｈ，ｍ） ８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ 酢酸（化合物 １５ ）の製造
エタノール（２０ｍＬ）中、化合物１４（４００ｍｇ）に１２％水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、６０〜７０℃で溶解し、３５％塩酸で酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶にアセトン（３０ｍＬ）を加え溶解し、活性炭を加えろ過した。ろ液を減圧濃縮し、乾燥して本発明化合物（３２９ｍｇ，Ｙ＝８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８０（２Ｈ，ｓ） ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．３８−７．７７（１０Ｈ，ｍ） ８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
１２．３５−１４．２５（１Ｈ，ｂｒ）
【００４７】
実施例６
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例５と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチルエステル（化合物 １６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４８−２．３５（８Ｈ，ｍ） ３．９３−４．３３（４Ｈ，ｍ）
６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−７．８２（１０Ｈ，ｍ） ８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）６−［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 １７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５６−２．２５（８Ｈ，ｍ） ４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３８−７．７７（１０Ｈ，ｍ） ８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １１．６７−１２．３７（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］−Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 １８ ）の製造
化合物９の代わりに化合物１７を用い、実施例３（４）と同様に操作し本発明化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５４−２．３０（８Ｈ，ｍ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３８−７．７０（１０Ｈ，ｍ） ８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ９．０６−１０．０７（２Ｈ，ｂｒ）
【００４８】
実施例７
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例３（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．３８（６Ｈ，ｓ） ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６８（２Ｈ，ｓ）
６．９２−７．２６（６Ｈ，ｍ） ７．５２−７．６６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物 ２０ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３５（６Ｈ，ｓ） ４．７９（２Ｈ，ｓ） ７．０３−７．６２（１０Ｈ，ｍ） ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
１２．１０−１４．２７（１Ｈ，ｂｒ）
【００４９】
実施例８
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例７と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ２１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６０−２．３８（１４Ｈ，ｍ） ３．９３−４．３２（４Ｈ，ｍ） ６．８９−７．２６（６Ｈ，ｍ）
７．５３−７．６６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）６−［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ２２ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５５−２．３５（１４Ｈ，ｍ） ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ７．０１−７．６２（１０Ｈ，ｍ）
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １１．６１−１２．３３（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］−Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 ２３ ）の製造
化合物９の代わりに化合物２２を用い、実施例３（４）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５４−２．３５（１４Ｈ，ｍ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．０２−７．６２（１０Ｈ，ｍ）
８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．９３−１０．２１（２Ｈ，ｂｒ）
【００５０】
実施例９
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例４（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ２４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８４（６Ｈ，ｓ） ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６８（２Ｈ，ｓ）
６．８５−７．７２（１０Ｈ，ｍ） ８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物 ２５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８１（６Ｈ，ｓ） ４．７９（２Ｈ，ｓ） ６．９３−７．１７（６Ｈ，ｍ） ７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ）
８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １２．４０−１３．８７（１Ｈ，ｂｒ）
【００５１】
実施例１０
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例９と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ２６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６１−２．３５（８Ｈ，ｍ） ３．８４−４．３２（１０Ｈ，ｍ）
６．８４−７．７２（１０Ｈ，ｍ） ８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）６−［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ２７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５４−２．２５（８Ｈ，ｍ） ３．８１（６Ｈ，ｓ） ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ６．９２−７．１５（６Ｈ，ｍ）
７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ） ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １１．５９−１２．４６（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ −Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 ２８ ）の製造
化合物９の代わりに化合物２７を用い、実施例３（４）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５３−１．９９（８Ｈ，ｍ） ３．８１（６Ｈ，ｓ） ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ６．９３−７．２１（６Ｈ，ｍ）
７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ） ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ９．００−１０．０４（２Ｈ，ｂｒ）
【００５２】
実施例１１
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例５（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル化合物 ２９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７５（２Ｈ，ｓ） ７．０８−７．３７（３Ｈ，ｍ）
７．７０−８．２１（４Ｈ，ｍ） ８．４８（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ３０ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８５（２Ｈ，ｓ） ７．２０−７．４２（３Ｈ，ｍ） ７．８３−８．２５（４Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ）
１２．３３−１３．８２（１Ｈ，ｂｒ）
【００５３】
実施例１２
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例１１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ３１ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例５（２）で合成した化合物（３００ｍｇ）に炭酸カリウム（５９２ｍｇ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（３５７ｍｇ）を加え、室温下２２時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗し、粗製結晶を得た。粗製結晶をシリカゲルカラム（トルエン／酢酸エチル）で精製し、本発明化合物（０．６８ｇ）を得た。
（２）６−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ３２）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５９−２．２７（８Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１４−７．４２（３Ｈ，ｍ） ７．８３−８．２４（４Ｈ，ｍ）８．４９（１Ｈ，ｓ） １０．９１−１４．０６（１Ｈ，ｂｒ）
【００５４】
実施例１３
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例１１と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、下記に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ３３ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例５（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（７８８ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（７１７ｍｇ）を加え、室温下２４時間，８０〜９０℃で１時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（１．１６ｇ）を得た。
（２）［５−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 ３４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４９−１．７１（８Ｈ，ｍ） ３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１５−７．４２（３Ｈ，ｍ）７．８３−８．２４（４Ｈ，ｍ） ８．４９（１Ｈ，ｓ） １０．９４−１３．９７（２Ｈ，ｂｒ）
（３）［５−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ３５ ）の製造
化合物３４（１００ｍｇ）に０．１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（１０３ｍｇ，Ｙ＝９２％）を得た。
【００５５】
実施例１４
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例６（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ３６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１８（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．７４（２Ｈ，ｓ） ７．００−８．１４（５Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ３７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．１２（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ） ４．８４（２Ｈ，ｓ） ７．１６−８．１０（５Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ）
１２．３−１３．６（１Ｈ，ｂｒ）
（３）［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ３８ ）の製造
水（５０ｍＬ）中、化合物３７（３０ｍｇ）に０．１％水酸化ナトリウム水溶液（４．９ｍＬ）を加え、加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００５６】
実施例１５
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例１４と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ３９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５０−１．９９（６Ｈ，ｍ） ２．１８−２．５０（８Ｈ，ｍ） ３．９６−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．０９−８．１４（５Ｈ，ｍ） ８．３８（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ４０ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７−１．９５（６Ｈ，ｍ） ２．０５−２．４０（８Ｈ，ｍ） ４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１１−８．０５（５Ｈ，ｍ）８．３８（１Ｈ，ｓ） １１．５−１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
（３）６−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ４１ ）の製造
水（５０ｍＬ）中、化合物４０（３７ｍｇ）、０．１％水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を加え、加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００５７】
実施例１６
（１）［５−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ４２ ）の製造
参考例６（２）で得られた化合物（１５９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．７ｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（２７０ｍｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、本発明化合物（１９０ｍｇ、Ｙ＝６１．２％）を分取した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４０−２．０５（８Ｈ，ｍ） ２．１９（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ）
３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９０−４．３８（６Ｈ，ｍ） ７．００−８．１４（５Ｈ，ｍ） ８．３８（１Ｈ，ｓ）
（２）［５−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ４３ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物４２（１７１ｍｇ）を加温溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、約５０℃で４夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４３ｍｇ、Ｙ＝８５．８％）を得た。
【００５８】
実施例１７
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例７（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ４４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１９−１．４３（１２Ｈ，ｍ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７５（２Ｈ，ｓ） ７．０７−７．４０（３Ｈ，ｍ）
７．６７−８．２０（３Ｈ，ｍ） ８．４４（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ４５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（９Ｈ，ｓ） ４．８５（２Ｈ，ｓ） ７．１９−７．３６（２Ｈ，ｍ） ７．８２−８．１４（４Ｈ，ｍ） ８．４７（１Ｈ，ｓ）
【００５９】
実施例１８
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例１７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ４６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１４−１．３５（１２Ｈ，ｍ） ２．０８−２．７２（４Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１０−７．３９（３Ｈ，ｍ） ７．６７−８．１９（３Ｈ，ｍ） ８．４３（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ４７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（９Ｈ，ｓ） １．９３−２．５４（４Ｈ，ｍ） ４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１４−７．３８（２Ｈ，ｍ）
７．８１−８．１０（４Ｈ，ｍ） ８．４６（１Ｈ，ｓ） １１．０１−１３．２２（１Ｈ，ｂｒ）
【００６０】
実施例１９
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例１７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ４８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１４−２．３６（２０Ｈ，ｍ） ４．００−４．３２（４Ｈ，ｍ） ７．１０−７．３９（３Ｈ，ｍ） ７．６７−８．１８（３Ｈ，ｍ） ８．４３（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ４９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−２．２７（１７Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１３−７．３６（２Ｈ，ｍ） ７．８０−８．０９（４Ｈ，ｍ） ８．４５（１Ｈ，ｓ） １１．１６−１２．８７（１Ｈ，ｂｒ）
【００６１】
実施例２０
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例１７と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ５０ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例７（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（６２２ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（５７２ｍｇ）を加え、室温下３日間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（１．０９ｇ）を得た。
（２）［５−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 ５１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−２．０３（１７Ｈ，ｍ） ３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ） ７．８１−８．０９（３Ｈ，ｍ） ８．４５（１Ｈ，ｓ） １１．８２−１３．７３（２Ｈ，ｂｒ）
（３）［５−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ５２ ）の製造
化合物３４の代わりに化合物５１を用い、実施例１３（３）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
【００６２】
実施例２１
参考例１（２）で合成した化合物の代わりに参考例８（２）で合成した化合物を用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ５３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７６（２Ｈ，ｓ） ７．０５−８．２９（１１Ｈ，ｍ）
８．５４（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ５４ ）の製造
メタノール（６０ｍＬ）中、化合物５３（１６３ｍｇ）を加熱溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、約５０℃で１夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（２０８ｍｇ、Ｙ＝８６．５％）を得た。
（３）［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ５５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２１−８．２４（１０Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） ８．７４（１Ｈ，ｓ）
【００６３】
実施例２２
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例２１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸エチル エステル（化合物 ５６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５０−２．００（６Ｈ，ｍ） ２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９７−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．１２−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ５７ ）の製造
メタノール（６０ｍＬ）中、化合物５６（１６３ｍｇ）を加温溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、約５０℃で２夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４６ｍｇ、Ｙ＝９０．９％）を得た。
（３）６−［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ５８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３８−１．９３（６Ｈ，ｍ） ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．１５−８．２２（１０Ｈ，ｍ） ８．５６（１Ｈ，ｓ） ８．７４（１Ｈ，ｓ） １２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００６４】
実施例２３
参考例１（２）で合成した化合物の代わりに参考例９（２）で合成した化合物を用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ５９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７６（２Ｈ，ｓ） ７．００−８．２６（１１Ｈ，ｍ）
８．５３（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ６０ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物５９（２００ｍｇ）を加温溶解し、８％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、約６０℃で２時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１７５ｍｇ、Ｙ＝８８．８％）を得た。
（３）［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ６１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２０−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．６４（１Ｈ，ｓ）
【００６５】
実施例２４
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例２３と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ６２ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８５−２．７３（４Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１２−８．２５（１１Ｈ，ｍ）８．５１（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸ナトリウム塩（化合物 ６３ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物６２（１５３ｍｇ）を加熱溶解し、６％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温下５時間反応した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（４５ｍｇ、Ｙ＝２９．９％）を得た。
（３）４−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ６４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９０−２．５０（４Ｈ，ｍ） ４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．２０−８．１０（１１Ｈ，ｍ） ８．６２（１Ｈ，ｓ）
【００６６】
実施例２５
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例２３と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ６５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５０−２．０１（６Ｈ，ｍ） ２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９７−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．１３−８．２５（１１Ｈ，ｍ） ８．５１（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ６６ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物６５（１９６ｍｇ）を加温溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、約５０℃で１夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１０７ｍｇ、Ｙ＝５５．４％）を得た。
（３）６−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ６７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４０−１．９５（６Ｈ，ｍ） ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．１２−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．６１（１Ｈ，ｓ）
【００６７】
実施例２６
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例２３（１）、（２）と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ６８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４３−２．１０（８Ｈ，ｍ） ３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．００−４．３９（６Ｈ，ｍ）７．１０−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ）
（２）［５−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ６９ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物６８（１７５ｍｇ）を加温溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、約５０℃で１夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１５７ｍｇ、Ｙ＝６４．９％）を得た。
【００６８】
実施例２７
参考例１（２）で合成した化合物の代わりに参考例１０（２）で合成した化合物を用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ７０ ）の製造
参考例１０（２）で合成した化合物（２００ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２ｇ）、ブロモ酢酸エチル（１３０ｍｇ）を加え、室温で１夜反応した。反応液に水（６０ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、本発明化合物（２０５ｍｇ、Ｙ＝８０．９％）を得た。
（２）［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ７１ ）の製造
化合物７０（１７１ｍｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０ｍＬ）、２％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で５時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１５４ｍｇ、Ｙ＝９１．４％）を得た。
（３）［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢
酸（化合物 ７２ ）の製造 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２１−８．２１（９Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） ８．８０（１Ｈ，ｓ） １２．３−１２．４（１Ｈ，ｂｒ）
【００６９】
実施例２８
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例２７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ７３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．９７−２．７２（４Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１０−８．２４（１０Ｈ，ｍ）８．５０（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸ナトリウム塩（化合物 ７４ ）の製造
化合物７３（１７８ｍｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０ｍＬ）、２％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で３時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４９ｍｇ、Ｙ＝８４．９％）を得た。
（３）４−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ７５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．７６−２．６０（４Ｈ，ｍ） ４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１７−８．２１（９Ｈ，ｍ） ８．５７（１Ｈ，ｓ）
８．７９（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
実施例２９
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例２７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ７６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４０−２．００（６Ｈ，ｍ） ２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９７−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．１２−８．２１（１０Ｈ，ｍ） ８．５０（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ７７ ）の製造
化合物７６（２００ｍｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０ｍＬ）、２％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で３時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１８６ｍｇ、Ｙ＝９４．２％）を得た。
（３）６−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ７８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４２−１．９２（６Ｈ，ｍ） ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１５−８．１９（９Ｈ，ｍ）８．５６（１Ｈ，ｓ） ８．７８（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
実施例３０
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例２７（１）、（２）と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ７９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４５−２．０９（８Ｈ，ｍ） ３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．００−４．３１（６Ｈ，ｍ）７．１０−８．２４（１０Ｈ，ｍ） ８．５０（１Ｈ，ｓ）
（２）［５−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ８０ ）の製造
メタノール（９０ｍＬ）中、化合物７９（１６３ｍｇ）を加え、加温溶解し、４％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で２夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１５４ｍｇ、Ｙ＝９６．６％）を得た。
【００７２】
実施例３１
（１）４−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ８１ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレノール（３００ｍｇ）に炭酸カリウム（３５２ｍｇ）、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチル（２１０ｍｇ）を加え、室温下１６時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗製結晶を得た。粗製結晶を９０％エタノール水溶液から再結晶して本発明化合物（２２９ｍｇ，Ｙ＝５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．０３−２．７３（４Ｈ，ｍ） ４．００−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１３−７．９４（１４Ｈ，ｍ） ８．１４−８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５６（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ８２ ）の製造
エタノール（１０ｍＬ）中、化合物８１（２００ｍｇ）に１８％水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で１．５時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、７０℃で溶解し、３５％塩酸で酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し、乾燥して本発明化合物（１７７ｍｇ，Ｙ＝９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９４−２．５７（４Ｈ，ｍ） ４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１７−８．２２（１５Ｈ，ｍ） ８．６１（１Ｈ，ｓ）
１１．１６−１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）
（３）４−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸カリウム塩（化合物 ８３ ）の製造
化合物８２（１００ｍｇ）に０．０３％水酸化カリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（１０２ｍｇ，Ｙ＝９４％）を得た。
【００７３】
実施例３２
４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例３１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ８４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１４−２．３６（１１Ｈ，ｍ） ３．９７−４．３３（４Ｈ，ｍ） ７．１３−８．３０（１５Ｈ，ｍ） ８．５６（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ８５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５９−２．２７（８Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１５−８．２４（１５Ｈ，ｍ） ８．６１（１Ｈ，ｓ）
１０．６２−１３．２９（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸カリウム塩（化合物 ８６ ）の製造
化合物８５（１００ｍｇ）に０．０２％水酸化カリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（５０ｍｇ、Ｙ＝４６％）を得た。
【００７４】
実施例３３
４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例３１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ８７ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニノール（５００ｍｇ）に炭酸カリウム（５８４ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（５３１ｍｇ）を加え、室温下２０時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（１．０ｇ）を得た。
（２）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペン チル ］ プロパン二酸（化合物 ８８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４０−１．８６（８Ｈ，ｍ） ３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．１９−８．２５（１５Ｈ，ｍ） ８．６２（１Ｈ，ｓ）
（３）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二カリウム塩（化合物 ８９ ）の製造
化合物８８（７０ｍｇ）に０．０３％水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（３９ｍｇ、Ｙ＝４９％）を得た。
（４）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ９０ ）の製造
化合物８８（１００ｍｇ）に０．０３％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（８２ｍｇ、Ｙ＝７６％）を得た。
【００７５】
実施例３４
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例１１（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ９１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．３９（６Ｈ，ｓ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７５（２Ｈ，ｓ）
７．１３−７．３７（６Ｈ，ｍ） ７．５５−７．９６（６Ｈ，ｍ） ８．１４−８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）
８．５５（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ９２ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３７（６Ｈ，ｓ） ４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２２−８．２４（１３Ｈ，ｍ） ８．６２（１Ｈ，ｓ）
１２．０２−１４．６５（１Ｈ，ｂｒ）
【００７６】
実施例３５
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例３４と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ９３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．０８−２．６８（１０Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１４−７．２７（６Ｈ，ｍ） ７．５６−７．９３（６Ｈ，ｍ） ８．１３−８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５５（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ９４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９１−２．３７（１０Ｈ，ｍ） ４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．２０−８．２２（１３Ｈ，ｍ） ８．５９（１Ｈ，ｓ）
１１．５８−１２．８２（１Ｈ，ｂｒ）
【００７７】
実施例３６
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例３４と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ９５ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１１（２）で合成した化合物（３００ｍｇ）に炭酸カリウム（３３１ｍｇ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（１９７ｍｇ）を加え、室温下５日間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（０．６８ｇ）を得た。
（２）６−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ９６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５８−２．３７（１４Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１９−７．６７（１０Ｈ，ｍ）
７．８５−８．２３（３Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） １０．７０−１３．２３（１Ｈ，ｂｒ）
【００７８】
実施例３７
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例３４と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ９７ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１１（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（４２９ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（３６２ｍｇ）を加え、室温下一夜反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（９２９ｍｇ）を得た。
（２）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 ９８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４３−１．７２（８Ｈ，ｍ） ２．３７（６Ｈ，ｓ） ３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２１−８．０７（１３Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ）
（３）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ９９ ）の製造
化合物９８（６０ｍｇ）に０．０９％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（５６ｍｇ、Ｙ＝８７％）を得た。
【００７９】
実施例３８
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例１２（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １００ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）に炭酸カリウム（２４５ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（１３６ｍｇ）を加え、室温下２０時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して本発明化合物を得た。
（２）［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 １０１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８２（６Ｈ，ｓ） ４．８６（２Ｈ，ｓ） ６．９５−８．２３（１３Ｈ，ｍ） ８．６０（１Ｈ，ｓ）
１１．３６−１４．７３（１Ｈ，ｂｒ）
【００８０】
実施例３９
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例３８と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 １０２ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）に炭酸カリウム（２５２ｍｇ）、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチル（１５２ｍｇ）を加え、室温下２０時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物を得た。
（２）４−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 １０３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９１−２．５７（４Ｈ，ｍ） ３．８２（６Ｈ，ｓ） ４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．９５−８．２０（１３Ｈ，ｍ）
８．５７（１Ｈ，ｓ） １１．００−１２．９３（１Ｈ，ｂｒ）
【００８１】
実施例４０
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例３８と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 １０４ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）に炭酸カリウム（２５５ｍｇ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（１７３ｍｇ）を加え、室温下１９時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（４７１ｍｇ）を得た。
（２）６−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 １０５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５７−２．２７（８Ｈ，ｍ） ３．８２（６Ｈ，ｓ） ４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．９５−８．２０（１３Ｈ，ｍ）
８．５７（１Ｈ，ｓ） １１．２５−１２．８６（１Ｈ，ｂｒ）
【００８２】
実施例４１
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例３８と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 １０６ ）の
製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（２５２ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（３５１ｍｇ）を加え、室温下３日間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（９７５ｍｇ）を得た。
（２）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 １０７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４８−１．９３（８Ｈ，ｍ） ３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８３（６Ｈ，ｓ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
６．９８−８．２１（１３Ｈ，ｍ） ８．５７（１Ｈ，ｓ）
（３）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 １０８ ）の製造
化合物１０７（８０ｍｇ）に０．１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（７７ｍｇ、Ｙ＝９０％）を得た。
【００８３】
実施例４２
（１）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールブタン酸 エチル エステル（化合物 １０９ ）の製造
ベンゾイン（３．２ｇ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、エチルグルタリルクロリド（３．０ｇ）を加え、室温下２時間反応した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、エステル体（５．２１ｇ、Ｙ＝９７．６％）を得た。
酢酸（５２ｍＬ）中、エステル体（５．２ｇ）に酢酸アンモニウム（１２ｇ）を加え、還流下で２時間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（２００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、本発明化合物（４．０４ｇ、Ｙ＝８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．７２−２．６５（４Ｈ，ｍ） ２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２０−７．７５（１０Ｈ，ｍ）
（２）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールブタン酸（化合物 １１０ ）の製造
化合物１０９（３．０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に加温溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液に希塩酸を加え、酸析した。室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（２．７５ｇ Ｙ＝１００％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．８７−２．５０（４Ｈ，ｍ） ２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４６（５Ｈ，ｓ） ７．５０（５Ｈ，ｓ）
１１．３−１３．０（１Ｈ，ｂｒ）
（３）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールブタン酸ナトリウム塩（化合物 １１１ ）の製造
水（４０ｍＬ）中、化合物１１０（１４１ｍｇ）に０．１％水酸化ナトリウム水溶液（１８．５ｍＬ）を加え、加温溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００８４】
実施例４３
エチルグルタリルクロリドの代わりに６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルを用い、実施例４２と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサン酸 エチル エステル（化合物 １１２ ）の製造
トルエン（５０ｍＬ）中、ピメリン酸モノエチル（５．４ｇ）、塩化チオニル（３．９ｇ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、還流下３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、酸クロリド（５．９６ｇ）を得た。
酸クロリド（４．３ｇ）をベンゾイン（５．９６ｇ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、エステル体を（９．２３ｇ）得た。酢酸（５０ｍＬ）中、エステル体（９．２３ｇ）、酢酸アンモニウム（２０ｇ）を加え、還流下３時間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（４００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留オイルをシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、本発明化合物（４．６７ｇ、Ｙ＝６３．５％）を分取した。
（２）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサン酸（化合物 １１３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−１．９１（６Ｈ，ｍ） ２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４６（５Ｈ，ｓ）
７．４９（５Ｈ，ｓ） １１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
（３）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 １１４ ）の製造
水（４０ｍＬ）中、化合物１１３（１１２ｍｇ）、０．１％水酸化ナトリウム水溶液（１３．４ｍＬ）を加え加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
（４）Ｎ− ヒドロキシ −４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサンアミド（化合物 １１５ ）の製造
トルエン（４０ｍＬ）中、化合物１１３（０．９ｇ）に塩化チオニル（０．２３ｍＬ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、酸クロリドのトルエン溶液を得た。
得られた酸クロリドのトルエン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（７５０ｍｇ）、トリエチルアミン（４．６ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液中に加え、還流下３０分間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）に付し本発明化合物（１９０ｍｇ、Ｙ＝２０．２％）を分取した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１７−２．１３（８Ｈ，ｍ） ２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４６（５Ｈ，ｓ） ７．４９（５Ｈ，ｓ）
８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ） １０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００８５】
以上の実施例で得られた化合物を表１から８に示す。化合物番号は各実施例で化合物に付与した番号に対応する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００８６】
製剤処方例１
錠剤の製造
本発明化合物 １０．０ｇ
乳糖 ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｇ
結晶セルロース ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｇ
タルク １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤とする。
【００８７】
製剤処方例２
注射剤の製造
本発明化合物 １ｍｇ
５％ブドウ糖注射液 ２ｍＬ
以上を常法により注射剤とする。
【００８８】
製剤処方例３
坐剤の製造
本発明化合物 １０ｍｇ
カカオ脂 適量
以上を常法により坐剤とする。
【００８９】
試験例１
ｔ−ＰＡ賦活活性試験及びＰＡＩ−１阻害活性試験
本発明化合物、ＰＡＩ−１、ｒｔ−ＰＡを下記表９に示すＡ〜Ｄの四種類の組み合わせで下記の試験を実施した。
【表９】
本発明化合物を注射用水とＤＭＳＯにより１．８７５×１０−３Ｍに調製し、さらにこれを注射用水で段階希釈して、本発明化合物溶液とした。本発明化合物溶液と注射用水で調製したＰＡＩ−１を室温に於いて、９６穴マイクロプレート上で１０分インキュベートした後、トリス塩酸緩衝液で調製したｒｔ−ＰＡをそれぞれのウェルに添加・混合し、更に室温で１０分インキュベートした。次に、トリス塩酸緩衝液で調製した合成基質Ｓ−２２８８（終濃度０．５ｍＭ）５０μＬをそれぞれのウェルに添加・混合し、室温で１０分インキュベートした。その後、３７℃でインキュベートしながら、マイクロプレートリーダーで４０５ｎｍの吸光度を測定し、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄの吸光度をａ，ｂ，ｃ，ｄとして、下記の要領で各活性を求めた。
【００９０】
ｔ−ＰＡ賦活活性：
ａ／ｂを、本発明化合物のｔ−ＰＡ賦活活性値とした。
ＰＡＩ−１阻害活性：
先ず、本発明化合物のＰＡＩ−１阻害率を、ａ＝ｃの時１００％、ｃ／ｄ＝ａ／ｂの時０％とした直線関係から求め、得られたＰＡＩ−１阻害率（％）を縦軸に、その時の本発明化合物の終濃度（１．２５×１０−４Ｍ〜１．２５×１０−７Ｍ）の対数値を横軸に採り、ＩＣ５０を求めた。その結果、本発明化合物が優れたｔ−ＰＡ賦活活性及びＰＡＩ−１阻害活性を有する事が明らかとなった。結果を表１０、表１１に示した。
【表１０】
【表１１】
【００９１】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＰＡ活性促進作用及びＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、優れた血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こる疾患に有効である。すなわち、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳梗塞症、緩徐に進行する脳血栓症、血管手術および血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療並びに血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、虚血性脳血管障害に伴う血栓・塞栓の治療等、血栓・塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血栓剤として、あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡ）活性促進作用及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）阻害活性作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用なオキサゾール誘導体及びそれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血栓を溶解させるためには、ＰＡ類を投与する療法、すなわち血栓溶解療法（線溶療法）が、現在広く実施されている。線溶系の活性化は、血液線溶系調節因子の前駆体であるプラスミノーゲンをＰＡがプラスミンに活性化することによって開始され、生じたプラスミンが酵素作用を発現して血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。
現在、この線溶療法に使用される血栓溶解剤として、ウロキナーゼ（ＵＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）などの生体内物質、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、スタフィロキナーゼ（ＳＡＫ）などの菌体産生物質およびそれらの遺伝子組換え体等が知られている。しかし、これら既存の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、血中半減期が短く、速やかに肝臓で代謝され、また、生体内に阻害因子が存在するため、血栓の生じている局所に於いて血栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要とされる。臨床に於いて、投与量が多いほど再潅流率が高いことが報告されているが、このような血栓溶解剤の一過性の大量投与は、全身的に血栓溶解活性を著しく高め、血栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、副作用として重篤な出血症状が認められるという問題を抱えている。又、これらの血栓溶解剤の大量投与により一時的に塞栓部位を開通させても、再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。
最近ＰＡの強力なインヒビターであるタイプ１プラスミノーゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ−１）の活性を阻害するベンゾチオフェン誘導体（特許文献１）、ジケトピペラジン誘導体（特許文献２）やＰＡＩ−１の生産を抑制するプロスタグランジン化合物（特許文献３）、２，５−ピロリジンジオン誘導体（特許文献４）、３−ブテン酸誘導体（特許文献５）等が開発され、血栓に関連して起こる疾患の予防、もしくは治療薬としての研究が行われているが、未だ開発途上である。また、これらの公知化合物には本発明化合物の特徴の一つであるオキサゾール骨格を有するものはない。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００１−１２２８７６号公報
【特許文献２】
国際公開第９５／２１８３２号パンフレット
【特許文献３】
特開２０００−１１９１８３号公報
【特許文献４】
特開平７−１４９６４３号公報
【特許文献５】
特開平７−１６５５７４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたＰＡ活性促進作用とＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、経口投与が可能な血栓溶解剤、抗血栓剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＰＡの強力なインヒビターであるＰＡＩ−１を阻害することにより、ＰＡの活性を維持し、血栓症又は再閉塞の発生率を減少させることができるという点に着目し、鋭意研究した結果、下記オキサゾール誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩化合物が上記目的に適合することを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化１１】
Ａは、
（Ｉ）下記式（２）
【化１２】
−低級アルキレン基−ａ１ （２）
（ここでａ１は
１．下記式（３）
【化１３】
２．下記式（４）
【化１４】
を意味する。）
で表される基
（ＩＩ）下記式（５）
【化１５】
−アリーレン基−Ｏ−低級アルキレン基−ａ２ （５）
（ここで
（ｉ）ａ２は、
１．下記式（６）
【化１６】
る基
２．下記式（７）
【化１７】
を意味する。）で表される基
３．下記式（８）
【化１８】
（ｉｉ）アリーレン基は、１，４−フェニレン基、２，６−ナフタレンジイル
基を意味する。）
で表される基
Ｂ１は
（Ｉ）水素
（ＩＩ）低級アルキル基
（ＩＩＩ）下記式（９）
【化１９】
を意味する。）で表される基
Ｂ２は
（Ｉ）水素
（ＩＩ）低級アルキル基
（ＩＩＩ）下記式（１０）
【化２０】
。）で表される基
（但し、以下の化合物
［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 メチルエステル、
［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸
を除く。）
を意味する。］
で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物に関する。
更に本発明は、前記式（１）で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書に於いて、「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることが出来る。「低級アルキレン基」とは、炭素数１乃至７の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、メチレン基、エタンジイル基、プロパンジイル基、ブタンジイル基、ペンタンジイル基、ヘキサンジイル基、ヘプタンジイル基等がこれらに該当する。「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることが出来る。
【０００８】
本発明の前記式（１）で表わされる化合物は、医薬的に許容し得る塩であってもよい。医薬的に許容し得る塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；グリシン、リジン等のアミノ酸付加塩が挙げられる。金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩としてはアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。
【０００９】
本発明では、以下の化合物群から選ばれる化合物、又は医薬的に許容し得るその塩化合物が好ましい具体例である；
［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ブタン酸 エチルエステル、
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ブタン酸、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
８−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］オクタン酸 メチル エステル、
８−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］オクタン酸、
［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］酢酸、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチルエステル、
［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸エチル エステル、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ −Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸 ジエチル エステル、
［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸エチル エステル、
［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−（４−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸 ジエチル エステル、
［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸 ジエチル エステル、
４−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸エチル エステル、
６−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸 エチル エステル、
４−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
４−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ブタン酸、
６−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールブタン酸 エチル エステル、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールブタン酸、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘキサン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド。
【００１０】
本発明の前記式（１）で表わされる化合物はいずれも公知の方法により製造することができる。以下に、これらの化合物の代表的製造方法を示す。
【００１１】
オキサゾール誘導体はスキームＡに従って得られる。
【化２１】
又はこれに変換しうる基を、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する。］
【００１２】
式（Ａ１）で示されるカルボン酸と式（Ａ２）で示されるα−ハロケトン体を、適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下で反応させ、得られる式（Ａ３）で示されるエステル体を、酢酸中、窒素供給源、例えば尿素、酢酸アンモニウム等と加熱する事により式（Ａ４）で示されるオキサゾールが得られる（参考文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，５，３０２−３２３）。式（Ａ３）で示されるエステル体は、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体を、ピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ６）で示されるα−ヒドロキシケトン体と室温〜１００℃で反応させる事によっても得られる。
また、式（Ａ４）で示されるオキサゾールは、式（Ａ５）で示される酸ハロゲン化体を、ピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式（Ａ７）で示されるα−アミノケトン体と室温〜１００℃で反応させ、得られる式（Ａ８）で示されるアミド体を、五塩化リン等の脱水剤存在下、加熱する事によっても得られる。
【００１３】
あるいは、式（Ａ９）で示される酸アミドと式（Ａ１０）で示されるα−ハロケトン体を、加熱する事によっても式（Ａ４）で示されるオキサゾールを得ることができる（参考文献：大有機化学，１５，６−４５）。
官能基Ｐ中に水酸基が存在する場合、ベンジル基等で予め保護しておくことも出来る。これら保護基の導入及び脱離は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，（１９９１）に記載された方法に従って行われる。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１４】
スキームＡに於いて表示した官能基ＰがＡｒ−ＯＨである時、式中の水酸基を他の官能基へ変換する場合は、スキームＢに従って行われる。
【化２２】
Ｘはハロゲンであり、Ｔ１，Ｔ２，ａ１は前記した意味。］
【００１５】
式（Ｂ１）をＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒中で、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、式（Ｂ２）で示されるハロゲン化体と、室温〜１００℃で反応させる事により式（Ｂ３）を得ることが出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１６】
前記式（１）で示される化合物中に存在するエステルのカルボン酸への変換は、常法に従い、例えば、アルコール中、水酸化ナトリウム水溶液等と共に、室温下或いは還流下、数時間処理した後、酸析する事により達成される。得られた遊離カルボン酸を当量の水酸化ナトリウム等を含む水溶液に溶解し、凍結乾燥する事によって、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩として得ることも出来る。
【００１７】
スキームＡに於いて表示した官能基Ｐがａｌｋ−ＣＯＯＨあるいはＡｒ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨである時、式中のカルボキシル基をＮ−ヒドロキシアミノカルボニル基に変換する場合は、スキームＣに従って行われる。
【化２３】
（Ｃ１）又は（Ｃ４）で示されるカルボン酸を、常法に従い、ハロゲン化チオニル等で（Ｃ２）又は（Ｃ５）で示される酸ハロゲン化体とした後、トリアルキルアミン等の塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させ、（Ｃ３）又は（Ｃ６）で示されるヒドロキサム酸を得ることが出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１８】
このようにして製造される前記式（１）で表わされるオキサゾール誘導体、それらの塩化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡ）活性促進作用及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）阻害活性作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用である。これらは、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することができる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。
【００１９】
それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、あるいは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
【００２０】
賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。 結合剤としては、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、各種デンプン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。 崩壊剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ、アビセル、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、各種デンプン、ＣＭＳ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。固化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。 滑沢剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。 矯味剤としては、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。
【００２１】
乳化剤としては、ゼラチン、クエン酸、クエン酸Ｎａ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、リン脂質等が挙げられる。 安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等が挙げられる。 吸収促進剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げれる。
溶解補助剤としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。
懸濁化剤としては、ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。被覆剤としては、ＥＣ、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリアクリル酸Ｎａ、各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Ｎａ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、タール色素、カラメル等が挙げられる。
【００２２】
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で０．１〜５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
【００２３】
次に本発明の化合物の製造、および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
参考例１
（１）４−（４− クロロフェニル ）−２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
キシレン（２５０ｍＬ）中、４−ベンジルオキシベンズアミド（７ｇ）に４−クロロフェナシルブロミド（７．２ｇ）を加え、還流下で生成する水を除去しながら４５時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄した。得られた結晶をキシレン（６０ｍＬ）で再結晶し、標題化合物（３．２８ｇ、Ｙ＝２９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．１３（２Ｈ，ｓ） ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２５−８．１２（１２Ｈ，ｍ）
【００２４】
（２）４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノールの製造
上記（１）で合成した化合物（３．０ｇ）に３０％臭化水素（１００ｍＬ）を加え、約９０℃で４０分反応した。反応液に水（４００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取し、８３％メタノール水溶液（１８０ｍＬ）で再結晶し、標題化合物（２．０２ｇ、Ｙ＝８９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４３−７．９７（６Ｈ，ｍ） ８．６５（１Ｈ，ｓ） １０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２５】
参考例２
（１）４，５− ジフェニル −２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
トルエン（５０ｍＬ）中、４−ベンジルオキシ安息香酸（５．０ｇ）に塩化チオニル（３．６ｇ）、ＤＭＦ（２滴）を加え、還流下２．５時間反応した後、減圧濃縮し、４−ベンジルオキシ安息香酸クロリド（７．４ｇ）を得た。
得られた４−ベンジルオキシ安息香酸クロリド（７．４ｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（３．３ｇ）の存在下にベンゾイン（４．７ｇ）と室温下２．５時間反応した。反応液を水（５００ｍＬ）に入れ晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して粗製結晶を得た。粗製結晶をメタノール（１００ｍＬ）中で還流下１時間懸濁し、ろ取、乾燥してエステル体（６．７０ｇ，Ｙ＝７２％）を得た。
酢酸（５０ｍＬ）中、エステル体（６．０ｇ）に酢酸アンモニウム（１２．０ｇ）を加え、還流下２．５時間反応した後、水（２０ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して粗製結晶を得た。粗製結晶にメタノール（７０ｍＬ）、水酸化カリウム（１．０ｇ）を加え、還流下１時間懸濁した後、結晶をろ取、乾燥して標題化合物（３．９５ｇ，Ｙ＝６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．１３（２Ｈ，ｓ） ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２５−７．８２（１５Ｈ，ｍ） ８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００２６】
（２）４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノールの製造
上記（１）で合成した化合物（３．８０ｇ）にトルエン（１２０ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）を加え溶解し、５％パラジウム炭素（０．４ｇ）を加えて水素雰囲気下４５℃で２日間反応した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、乾燥して標題化合物（２．９１ｇ，Ｙ＝９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２０−７．７７（１０Ｈ，ｍ） ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
９．２１−１１．００（１Ｈ，ｂｒ）
【００２７】
参考例３
ベンゾインの代わりに４，４’−ジメチルベンゾインを用い、参考例２と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝２．３８（６Ｈ，ｓ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ６．９８−７．６９（１５Ｈ，ｍ） ８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００２８】
（２）４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３５（６Ｈ，ｓ） ６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．１７−７．６１（８Ｈ，ｍ） ７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２９】
参考例４
ベンゾインの代わりにアニソインを用い、参考例２と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２−［４−（ フェニルメトキシ ） フェニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝３．８４（６Ｈ，ｓ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ６．８４−７．７２（１５Ｈ，ｍ） ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００３０】
（２）４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８１（６Ｈ，ｓ） ６．８６−７．１０（６Ｈ，ｍ） ７．５１−７．６５（４Ｈ，ｍ） ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
９．７４−１０．４２（１Ｈ，ｂｒ）
参考例５
（１）２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍＬ）中、６−ベンジルオキシ−２−ナフトアミド（５．０ｇ）に４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（５．３ｇ）を加え、１５０〜１６０℃で２時間反応した。反応液を水（５００ｍＬ）中に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、メタノールから再結晶して標題化合物（０．７９ｇ，Ｙ＝１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．１９（２Ｈ，ｓ） ７．２６−８．４８（１３Ｈ，ｍ）
【００３１】
（２）６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例２（１）で得た化合物の代わりに参考例５（１）で得た化合物を用い、参考例２（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．０８−７．４０（３Ｈ，ｍ） ７．７３−８．２２（４Ｈ，ｍ） ８．４４（１Ｈ，ｓ） １０．０２（１Ｈ，ｓ）
参考例６
（１）４，５− ジメチル −２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、アセトイン（１．０ｇ）にトリエチルアミン（１ｍＬ）、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸クロリド（２．０ｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、エステル体（０．６ｇ Ｙ＝２５．６％）を分取した。
酢酸（２０ｍＬ）中、エステル体（１．３ｇ）に酢酸アンモニウム（３．０ｇ）を加え、還流下３時間反応した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取し、メタノール（１００ｍＬ）で再結晶し、標題化合物（７３５ｍｇ Ｙ＝５９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝２．１９（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ７．１９−８．１４（１０Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
（２）６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例２（１）で合成した化合物の代わりに参考例６（１）で合成した化合物を用い、参考例２（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
参考例７
（１）４−（１，１− ジメチルエチル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸（５．０ｇ）に炭酸カリウム（７．５ｇ）、１−ブロモ−３，３’−ジメチル−２−ブタノン（４．５ｇ）を加え室温下３日間，８０℃で２時間反応した。反応液を水（５００ｍＬ）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶にメタノール（７０ｍＬ）を加え、６０℃で０．５時間懸濁した後、ろ取、乾燥してエステル体（６．１７ｇ，Ｙ＝９１％）を得た。
酢酸（１５０ｍＬ）中、エステル体（５．９０ｇ）に酢酸アンモニウム（５０．９ｇ）を加え、還流下５日間反応した。反応液に活性炭を加えろ過し、ろ液から再結晶して粗製結晶を得た。粗製結晶をメタノールから再結晶して標題化合物（２．９７ｇ，Ｙ＝５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３４（９Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ７．２１−８．１９（１１Ｈ，ｍ） ８．４５（１Ｈ，ｓ）
【００３３】
（２）６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
参考例２（１）で合成した化合物の代わりに参考例７（１）で合成した化合物を用い、参考例２（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（９Ｈ，ｓ） ７．０７−７．２２（２Ｈ，ｍ） ７．７１−８．０４（４Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ） ９．９９（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
参考例８
（１）４− フェニル −２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
２−ヒドロキシアセトフェノン（２ｇ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸クロリド（４．４ｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁後、結晶をろ取した。得られた結晶をメタノール（５００ｍＬ）で還流懸濁後、室温とし、結晶をろ取、乾燥し、エステル体（１．７４ｇ、Ｙ＝２９．６％）を得た。
酢酸（２０ｍＬ）中、エステル体（１．７２ｇ）に酢酸アンモニウム（３．４ｇ）を加え、還流下５時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄し、乾燥し、標題化合物（４６３ｍｇ、Ｙ＝２８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．２０（２Ｈ，ｓ） ７．２０−８．２７（１６Ｈ，ｍ） ８．５３（１Ｈ，ｍ）
【００３５】
（２）６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例１（１）で合成した化合物の代わりに参考例８（１）で合成した化合物を用い、参考例１（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．０９−８．１４（１０Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ） ８．７３（１Ｈ，ｓ） １０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３６】
参考例９
（１）５− フェニル −２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（３．０ｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．９ｍＬ）、６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸クロリド（４．９６ｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を水（８００ｍＬ）に加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄し、乾燥し、アミド体（４．８５ｇ、Ｙ＝７３．４％）を得た。
トルエン（４００ｍＬ）中、アミド体（４．２８ｇ）に五塩化リン（８．５ｇ）を加え、還流下３０分反応した。反応液を室温とし、６％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。トルエン層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、標題化合物（３．２８ｇ、Ｙ＝８０．４％）を分取した。
【００３７】
（２）６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレノールの製造
参考例１（１）で合成した化合物の代わりに参考例９（１）で合成した化合物を用い、参考例１（２）と同様に操作し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．２０−８．１７（１１Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） １０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３８】
参考例１０
４−ベンジルオキシベンズアミドの代わりに６−ベンジルオキシ−２−ナフトアミドを用い、参考例１と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４−（４− クロロフェニル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝５．２１（２Ｈ，ｓ） ７．２０−８．５５（１６Ｈ，ｍ）
（２）６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝７．１０−８．１０（９Ｈ，ｍ） ８．５０（１Ｈ，ｓ） ８．７６（１Ｈ，ｓ） １０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３９】
参考例１１
４−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸を用い、参考例３と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝２．３９（６Ｈ，ｓ） ５．２０（２Ｈ，ｓ） ７．１４−７．９５（１７Ｈ，ｍ） ８．１３−８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５５（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３６（６Ｈ，ｓ） ７．１３−８．１７（１３Ｈ，ｍ） ８．５５（１Ｈ，ｓ） ９．４２−１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）
【００４０】
参考例１２
４−ベンジルオキシ安息香酸の代わりに６−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸を用い、参考例４と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２−［６−（ フェニルメトキシ ）−２− ナフタレニル ］ オキサゾールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝３．８５（６Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ６．８６−７．０１（４Ｈ，ｍ） ７．２２−７．９５（１３Ｈ，ｍ）
８．１２−８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５３（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレノールの製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８２（６Ｈ，ｓ） ６．９５−７．２４（６Ｈ，ｍ） ７．５６−８．１６（７Ｈ，ｍ） ８．５３（１Ｈ，ｓ）
９．３７−１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）
【００４１】
実施例１
（１）［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １ ）の製造
参考例１（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０ｇ）、ブロモ酢酸エチル（３１０ｍｇ）を加え、室温下３夜反応した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（３０８ｍｇ、Ｙ＝９３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６８（２Ｈ，ｓ） ７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２６−８．１３（７Ｈ，ｍ）
【００４２】
（２）［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ２ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物１（２４４ｍｇ）を加熱溶解し、８％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、約６０℃で２時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（２０８ｍｇ、Ｙ＝８６．５％）を得た。
（３）［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物 ３ ）の製造
化合物２（１０３ｍｇ）を水（６０ｍＬ）に加熱溶解後、希塩酸を加え、酸析した。室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（９１ｍｇ、９４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８０（２Ｈ，ｓ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４４−８．０７（６Ｈ，ｍ） ８．７１（１Ｈ，ｓ）
１３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４３】
実施例２
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８９−２．６９（４Ｈ，ｍ） ３．９８−４．３４（４Ｈ，ｍ）
６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−８．１１（７Ｈ，ｍ）
（２）４−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ブタン酸ナトリウム塩（化合物 ５ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物４（２７５ｍｇ）を加熱溶解し、８％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、約６０℃で１時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４２ｍｇ、Ｙ＝５２．５％）を得た。
（３）４−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ブタン酸（化 合物 ６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．８４−２．４７（４Ｈ，ｍ） ４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．４４−８．０６（６Ｈ，ｍ） ８．６９（１Ｈ，ｓ） １２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４４】
実施例３
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモヘキサン酸エチルを用い、実施例１と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４０−１．９５（６Ｈ，ｍ） ２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．９０−４．３２（４Ｈ，ｍ） ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−８．１０（７Ｈ，ｍ）
（２）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ８ ）の製造
メタノール（３００ｍＬ）中、化合物７（１．０７ｇ）を加熱溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約６０℃で４時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（４７９ｍｇ、Ｙ＝４５．４％）を得た。
（３）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５０−２．２０（６Ｈ，ｍ） ２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．６４−８．２６（６Ｈ，ｍ） ８．８９（１Ｈ，ｓ） １２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（４）６−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］−Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 １０ ）の製造
トルエン（４０ｍＬ）中、化合物９（５００ｍｇ）に塩化チオニル（０．１５ｍＬ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、還流下２時間反応した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、酸クロリドのトルエン溶液を得た。
得られた酸クロリドのトルエン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４０ｍＬ）溶液中に滴下し、室温下１時間反応した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール（５０ｍＬ）に加温溶解し、水（１００ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（４３０ｍｇ、Ｙ＝８２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−２．１３（８Ｈ，ｍ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．４４−８．０６（６Ｈ，ｍ） ８．６９（１Ｈ，ｓ） ８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ） １０．３４（１ｈ，ｂｒｓ）
【００４５】
実施例４
ブロモ酢酸エチルの代わりに８−ブロモオクタン酸メチルを用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）８−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ オクタン酸 メチル エステル（化合物 １１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２５−１．９５（１０Ｈ，ｍ） ２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．６７（３Ｈ，ｓ） ４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−８．１１（７Ｈ，ｍ）
（２）８−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ オクタン酸ナトリウム塩（化合物 １２ ）の製造
メタノール（３００ｍＬ）中、化合物１１（３２６ｍｇ）を加熱溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、約６０℃で８時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１９８ｍｇ、Ｙ＝５９．６％）を得た。
（３）８−［４−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ オクタン酸（化合物 １３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１９−１．８５（１０Ｈ，ｍ） ２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４４−８．０５（６Ｈ，ｍ） ８．６９（１Ｈ，ｓ） １１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００４６】
実施例５
（１）［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １４ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例２（２）で合成した化合物（５００ｍｇ）に炭酸カリウム（６７１ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（３２５ｍｇ）を加え、室温下一夜反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗製結晶を得た。粗製結晶をエタノールから再結晶して本発明化合物（５２３ｍｇ，Ｙ＝８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６９（２Ｈ，ｓ） ７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．２６−７．８２（１０Ｈ，ｍ） ８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ 酢酸（化合物 １５ ）の製造
エタノール（２０ｍＬ）中、化合物１４（４００ｍｇ）に１２％水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、６０〜７０℃で溶解し、３５％塩酸で酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶にアセトン（３０ｍＬ）を加え溶解し、活性炭を加えろ過した。ろ液を減圧濃縮し、乾燥して本発明化合物（３２９ｍｇ，Ｙ＝８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８０（２Ｈ，ｓ） ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．３８−７．７７（１０Ｈ，ｍ） ８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
１２．３５−１４．２５（１Ｈ，ｂｒ）
【００４７】
実施例６
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例５と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチルエステル（化合物 １６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４８−２．３５（８Ｈ，ｍ） ３．９３−４．３３（４Ｈ，ｍ）
６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２６−７．８２（１０Ｈ，ｍ） ８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）６−［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 １７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５６−２．２５（８Ｈ，ｍ） ４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３８−７．７７（１０Ｈ，ｍ） ８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １１．６７−１２．３７（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［４−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ） フェノキシ ］−Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 １８ ）の製造
化合物９の代わりに化合物１７を用い、実施例３（４）と同様に操作し本発明化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５４−２．３０（８Ｈ，ｍ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３８−７．７０（１０Ｈ，ｍ） ８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ９．０６−１０．０７（２Ｈ，ｂｒ）
【００４８】
実施例７
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例３（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．３８（６Ｈ，ｓ） ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６８（２Ｈ，ｓ）
６．９２−７．２６（６Ｈ，ｍ） ７．５２−７．６６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物 ２０ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３５（６Ｈ，ｓ） ４．７９（２Ｈ，ｓ） ７．０３−７．６２（１０Ｈ，ｍ） ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
１２．１０−１４．２７（１Ｈ，ｂｒ）
【００４９】
実施例８
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例７と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ２１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６０−２．３８（１４Ｈ，ｍ） ３．９３−４．３２（４Ｈ，ｍ） ６．８９−７．２６（６Ｈ，ｍ）
７．５３−７．６６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）６−［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ２２ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５５−２．３５（１４Ｈ，ｍ） ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ７．０１−７．６２（１０Ｈ，ｍ）
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １１．６１−１２．３３（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［４−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］−Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 ２３ ）の製造
化合物９の代わりに化合物２２を用い、実施例３（４）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５４−２．３５（１４Ｈ，ｍ） ４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．０２−７．６２（１０Ｈ，ｍ）
８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．９３−１０．２１（２Ｈ，ｂｒ）
【００５０】
実施例９
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例４（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ２４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８４（６Ｈ，ｓ） ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６８（２Ｈ，ｓ）
６．８５−７．７２（１０Ｈ，ｍ） ８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ 酢酸（化合物 ２５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８１（６Ｈ，ｓ） ４．７９（２Ｈ，ｓ） ６．９３−７．１７（６Ｈ，ｍ） ７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ）
８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １２．４０−１３．８７（１Ｈ，ｂｒ）
【００５１】
実施例１０
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例９と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ２６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６１−２．３５（８Ｈ，ｍ） ３．８４−４．３２（１０Ｈ，ｍ）
６．８４−７．７２（１０Ｈ，ｍ） ８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）６−［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ２７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５４−２．２５（８Ｈ，ｍ） ３．８１（６Ｈ，ｓ） ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ６．９２−７．１５（６Ｈ，ｍ）
７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ） ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） １１．５９−１２．４６（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［４−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］ フェノキシ ］ −Ｎ− ヒドロキシヘキサンアミド（化合物 ２８ ）の製造
化合物９の代わりに化合物２７を用い、実施例３（４）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５３−１．９９（８Ｈ，ｍ） ３．８１（６Ｈ，ｓ） ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） ６．９３−７．２１（６Ｈ，ｍ）
７．５１−７．６６（４Ｈ，ｍ） ８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ９．００−１０．０４（２Ｈ，ｂｒ）
【００５２】
実施例１１
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例５（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル化合物 ２９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７５（２Ｈ，ｓ） ７．０８−７．３７（３Ｈ，ｍ）
７．７０−８．２１（４Ｈ，ｍ） ８．４８（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ３０ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８５（２Ｈ，ｓ） ７．２０−７．４２（３Ｈ，ｍ） ７．８３−８．２５（４Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ）
１２．３３−１３．８２（１Ｈ，ｂｒ）
【００５３】
実施例１２
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例１１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ３１ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例５（２）で合成した化合物（３００ｍｇ）に炭酸カリウム（５９２ｍｇ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（３５７ｍｇ）を加え、室温下２２時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗し、粗製結晶を得た。粗製結晶をシリカゲルカラム（トルエン／酢酸エチル）で精製し、本発明化合物（０．６８ｇ）を得た。
（２）６−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ３２）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５９−２．２７（８Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１４−７．４２（３Ｈ，ｍ） ７．８３−８．２４（４Ｈ，ｍ）８．４９（１Ｈ，ｓ） １０．９１−１４．０６（１Ｈ，ｂｒ）
【００５４】
実施例１３
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例１１と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、下記に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ３３ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例５（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（７８８ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（７１７ｍｇ）を加え、室温下２４時間，８０〜９０℃で１時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（１．１６ｇ）を得た。
（２）［５−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 ３４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４９−１．７１（８Ｈ，ｍ） ３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１５−７．４２（３Ｈ，ｍ）７．８３−８．２４（４Ｈ，ｍ） ８．４９（１Ｈ，ｓ） １０．９４−１３．９７（２Ｈ，ｂｒ）
（３）［５−［［６−（２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ３５ ）の製造
化合物３４（１００ｍｇ）に０．１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（１０３ｍｇ，Ｙ＝９２％）を得た。
【００５５】
実施例１４
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例６（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ３６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１８（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．７４（２Ｈ，ｓ） ７．００−８．１４（５Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ３７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．１２（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ） ４．８４（２Ｈ，ｓ） ７．１６−８．１０（５Ｈ，ｍ） ８．４０（１Ｈ，ｓ）
１２．３−１３．６（１Ｈ，ｂｒ）
（３）［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ３８ ）の製造
水（５０ｍＬ）中、化合物３７（３０ｍｇ）に０．１％水酸化ナトリウム水溶液（４．９ｍＬ）を加え、加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００５６】
実施例１５
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例１４と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ３９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５０−１．９９（６Ｈ，ｍ） ２．１８−２．５０（８Ｈ，ｍ） ３．９６−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．０９−８．１４（５Ｈ，ｍ） ８．３８（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ４０ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７−１．９５（６Ｈ，ｍ） ２．０５−２．４０（８Ｈ，ｍ） ４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１１−８．０５（５Ｈ，ｍ）８．３８（１Ｈ，ｓ） １１．５−１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
（３）６−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ４１ ）の製造
水（５０ｍＬ）中、化合物４０（３７ｍｇ）、０．１％水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を加え、加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００５７】
実施例１６
（１）［５−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ４２ ）の製造
参考例６（２）で得られた化合物（１５９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．７ｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（２７０ｍｇ）を加え、室温下１夜反応した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、本発明化合物（１９０ｍｇ、Ｙ＝６１．２％）を分取した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４０−２．０５（８Ｈ，ｍ） ２．１９（３Ｈ，ｓ） ２．３４（３Ｈ，ｓ）
３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９０−４．３８（６Ｈ，ｍ） ７．００−８．１４（５Ｈ，ｍ） ８．３８（１Ｈ，ｓ）
（２）［５−［［６−（４，５− ジメチル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ４３ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物４２（１７１ｍｇ）を加温溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、約５０℃で４夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４３ｍｇ、Ｙ＝８５．８％）を得た。
【００５８】
実施例１７
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例７（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ４４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１９−１．４３（１２Ｈ，ｍ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７５（２Ｈ，ｓ） ７．０７−７．４０（３Ｈ，ｍ）
７．６７−８．２０（３Ｈ，ｍ） ８．４４（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ４５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（９Ｈ，ｓ） ４．８５（２Ｈ，ｓ） ７．１９−７．３６（２Ｈ，ｍ） ７．８２−８．１４（４Ｈ，ｍ） ８．４７（１Ｈ，ｓ）
【００５９】
実施例１８
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例１７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ４６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１４−１．３５（１２Ｈ，ｍ） ２．０８−２．７２（４Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１０−７．３９（３Ｈ，ｍ） ７．６７−８．１９（３Ｈ，ｍ） ８．４３（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ４７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０（９Ｈ，ｓ） １．９３−２．５４（４Ｈ，ｍ） ４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１４−７．３８（２Ｈ，ｍ）
７．８１−８．１０（４Ｈ，ｍ） ８．４６（１Ｈ，ｓ） １１．０１−１３．２２（１Ｈ，ｂｒ）
【００６０】
実施例１９
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例１７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ４８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１４−２．３６（２０Ｈ，ｍ） ４．００−４．３２（４Ｈ，ｍ） ７．１０−７．３９（３Ｈ，ｍ） ７．６７−８．１８（３Ｈ，ｍ） ８．４３（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ４９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−２．２７（１７Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１３−７．３６（２Ｈ，ｍ） ７．８０−８．０９（４Ｈ，ｍ） ８．４５（１Ｈ，ｓ） １１．１６−１２．８７（１Ｈ，ｂｒ）
【００６１】
実施例２０
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例１７と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ５０ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例７（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（６２２ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（５７２ｍｇ）を加え、室温下３日間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（１．０９ｇ）を得た。
（２）［５−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 ５１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−２．０３（１７Ｈ，ｍ） ３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ） ７．８１−８．０９（３Ｈ，ｍ） ８．４５（１Ｈ，ｓ） １１．８２−１３．７３（２Ｈ，ｂｒ）
（３）［５−［［６−［４−（１，１− ジメチルエチル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ５２ ）の製造
化合物３４の代わりに化合物５１を用い、実施例１３（３）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
【００６２】
実施例２１
参考例１（２）で合成した化合物の代わりに参考例８（２）で合成した化合物を用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ５３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７６（２Ｈ，ｓ） ７．０５−８．２９（１１Ｈ，ｍ）
８．５４（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ５４ ）の製造
メタノール（６０ｍＬ）中、化合物５３（１６３ｍｇ）を加熱溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、約５０℃で１夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（２０８ｍｇ、Ｙ＝８６．５％）を得た。
（３）［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ５５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２１−８．２４（１０Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） ８．７４（１Ｈ，ｓ）
【００６３】
実施例２２
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例２１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸エチル エステル（化合物 ５６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５０−２．００（６Ｈ，ｍ） ２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９７−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．１２−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ５７ ）の製造
メタノール（６０ｍＬ）中、化合物５６（１６３ｍｇ）を加温溶解し、１２％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、約５０℃で２夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４６ｍｇ、Ｙ＝９０．９％）を得た。
（３）６−［［６−（４− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ５８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３８−１．９３（６Ｈ，ｍ） ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．１５−８．２２（１０Ｈ，ｍ） ８．５６（１Ｈ，ｓ） ８．７４（１Ｈ，ｓ） １２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００６４】
実施例２３
参考例１（２）で合成した化合物の代わりに参考例９（２）で合成した化合物を用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ５９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７６（２Ｈ，ｓ） ７．００−８．２６（１１Ｈ，ｍ）
８．５３（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ６０ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物５９（２００ｍｇ）を加温溶解し、８％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、約６０℃で２時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１７５ｍｇ、Ｙ＝８８．８％）を得た。
（３）［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ６１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２０−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．６４（１Ｈ，ｓ）
【００６５】
実施例２４
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例２３と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ６２ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．８５−２．７３（４Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１２−８．２５（１１Ｈ，ｍ）８．５１（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸ナトリウム塩（化合物 ６３ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物６２（１５３ｍｇ）を加熱溶解し、６％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温下５時間反応した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（４５ｍｇ、Ｙ＝２９．９％）を得た。
（３）４−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ６４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９０−２．５０（４Ｈ，ｍ） ４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．２０−８．１０（１１Ｈ，ｍ） ８．６２（１Ｈ，ｓ）
【００６６】
実施例２５
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例２３と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ６５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．５０−２．０１（６Ｈ，ｍ） ２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９７−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．１３−８．２５（１１Ｈ，ｍ） ８．５１（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ６６ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物６５（１９６ｍｇ）を加温溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、約５０℃で１夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１０７ｍｇ、Ｙ＝５５．４％）を得た。
（３）６−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ６７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４０−１．９５（６Ｈ，ｍ） ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．１２−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．６１（１Ｈ，ｓ）
【００６７】
実施例２６
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例２３（１）、（２）と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ６８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４３−２．１０（８Ｈ，ｍ） ３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．００−４．３９（６Ｈ，ｍ）７．１０−８．２４（１１Ｈ，ｍ） ８．５２（１Ｈ，ｓ）
（２）［５−［［６−（５− フェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ６９ ）の製造
メタノール（５０ｍＬ）中、化合物６８（１７５ｍｇ）を加温溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、約５０℃で１夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１５７ｍｇ、Ｙ＝６４．９％）を得た。
【００６８】
実施例２７
参考例１（２）で合成した化合物の代わりに参考例１０（２）で合成した化合物を用い、実施例１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ７０ ）の製造
参考例１０（２）で合成した化合物（２００ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２ｇ）、ブロモ酢酸エチル（１３０ｍｇ）を加え、室温で１夜反応した。反応液に水（６０ｍＬ）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、本発明化合物（２０５ｍｇ、Ｙ＝８０．９％）を得た。
（２）［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸ナトリウム塩（化合物 ７１ ）の製造
化合物７０（１７１ｍｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０ｍＬ）、２％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で５時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１５４ｍｇ、Ｙ＝９１．４％）を得た。
（３）［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢
酸（化合物 ７２ ）の製造 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２１−８．２１（９Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） ８．８０（１Ｈ，ｓ） １２．３−１２．４（１Ｈ，ｂｒ）
【００６９】
実施例２８
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例２７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ７３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．９７−２．７２（４Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１０−８．２４（１０Ｈ，ｍ）８．５０（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸ナトリウム塩（化合物 ７４ ）の製造
化合物７３（１７８ｍｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０ｍＬ）、２％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で３時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１４９ｍｇ、Ｙ＝８４．９％）を得た。
（３）４−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ７５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．７６−２．６０（４Ｈ，ｍ） ４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１７−８．２１（９Ｈ，ｍ） ８．５７（１Ｈ，ｓ）
８．７９（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
実施例２９
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例２７と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ７６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４０−２．００（６Ｈ，ｍ） ２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９７−４．３２（４Ｈ，ｍ）７．１２−８．２１（１０Ｈ，ｍ） ８．５０（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 ７７ ）の製造
化合物７６（２００ｍｇ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０ｍＬ）、２％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で３時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１８６ｍｇ、Ｙ＝９４．２％）を得た。
（３）６−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ７８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４２−１．９２（６Ｈ，ｍ） ２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１５−８．１９（９Ｈ，ｍ）８．５６（１Ｈ，ｓ） ８．７８（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
実施例３０
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例２７（１）、（２）と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ７９ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４５−２．０９（８Ｈ，ｍ） ３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．００−４．３１（６Ｈ，ｍ）７．１０−８．２４（１０Ｈ，ｍ） ８．５０（１Ｈ，ｓ）
（２）［５−［［６−［４−（４− クロロフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ８０ ）の製造
メタノール（９０ｍＬ）中、化合物７９（１６３ｍｇ）を加え、加温溶解し、４％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、約５０℃で２夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（１５４ｍｇ、Ｙ＝９６．６％）を得た。
【００７２】
実施例３１
（１）４−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ８１ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレノール（３００ｍｇ）に炭酸カリウム（３５２ｍｇ）、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチル（２１０ｍｇ）を加え、室温下１６時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗製結晶を得た。粗製結晶を９０％エタノール水溶液から再結晶して本発明化合物（２２９ｍｇ，Ｙ＝５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．０３−２．７３（４Ｈ，ｍ） ４．００−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１３−７．９４（１４Ｈ，ｍ） ８．１４−８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５６（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ８２ ）の製造
エタノール（１０ｍＬ）中、化合物８１（２００ｍｇ）に１８％水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で１．５時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、７０℃で溶解し、３５％塩酸で酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し、乾燥して本発明化合物（１７７ｍｇ，Ｙ＝９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９４−２．５７（４Ｈ，ｍ） ４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１７−８．２２（１５Ｈ，ｍ） ８．６１（１Ｈ，ｓ）
１１．１６−１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）
（３）４−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸カリウム塩（化合物 ８３ ）の製造
化合物８２（１００ｍｇ）に０．０３％水酸化カリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（１０２ｍｇ，Ｙ＝９４％）を得た。
【００７３】
実施例３２
４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例３１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ８４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．１４−２．３６（１１Ｈ，ｍ） ３．９７−４．３３（４Ｈ，ｍ） ７．１３−８．３０（１５Ｈ，ｍ） ８．５６（１Ｈ，ｓ）
（２）６−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ８５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５９−２．２７（８Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１５−８．２４（１５Ｈ，ｍ） ８．６１（１Ｈ，ｓ）
１０．６２−１３．２９（１Ｈ，ｂｒ）
（３）６−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸カリウム塩（化合物 ８６ ）の製造
化合物８５（１００ｍｇ）に０．０２％水酸化カリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（５０ｍｇ、Ｙ＝４６％）を得た。
【００７４】
実施例３３
４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例３１と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ８７ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニノール（５００ｍｇ）に炭酸カリウム（５８４ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（５３１ｍｇ）を加え、室温下２０時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（１．０ｇ）を得た。
（２）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペン チル ］ プロパン二酸（化合物 ８８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４０−１．８６（８Ｈ，ｍ） ３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．１９−８．２５（１５Ｈ，ｍ） ８．６２（１Ｈ，ｓ）
（３）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二カリウム塩（化合物 ８９ ）の製造
化合物８８（７０ｍｇ）に０．０３％水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（３９ｍｇ、Ｙ＝４９％）を得た。
（４）［５−［［６−（４，５− ジフェニル −２− オキサゾリル ）−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ９０ ）の製造
化合物８８（１００ｍｇ）に０．０３％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（８２ｍｇ、Ｙ＝７６％）を得た。
【００７５】
実施例３４
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例１１（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 ９１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．３９（６Ｈ，ｓ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７５（２Ｈ，ｓ）
７．１３−７．３７（６Ｈ，ｍ） ７．５５−７．９６（６Ｈ，ｍ） ８．１４−８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）
８．５５（１Ｈ，ｓ）
（２）［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 ９２ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝２．３７（６Ｈ，ｓ） ４．８６（２Ｈ，ｓ） ７．２２−８．２４（１３Ｈ，ｍ） ８．６２（１Ｈ，ｓ）
１２．０２−１４．６５（１Ｈ，ｂｒ）
【００７６】
実施例３５
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例３４と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 ９３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．０８−２．６８（１０Ｈ，ｍ） ３．９９−４．３５（４Ｈ，ｍ） ７．１４−７．２７（６Ｈ，ｍ） ７．５６−７．９３（６Ｈ，ｍ） ８．１３−８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ） ８．５５（１Ｈ，ｓ）
（２）４−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 ９４ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９１−２．３７（１０Ｈ，ｍ） ４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．２０−８．２２（１３Ｈ，ｍ） ８．５９（１Ｈ，ｓ）
１１．５８−１２．８２（１Ｈ，ｂｒ）
【００７７】
実施例３６
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例３４と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 ９５ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１１（２）で合成した化合物（３００ｍｇ）に炭酸カリウム（３３１ｍｇ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（１９７ｍｇ）を加え、室温下５日間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（０．６８ｇ）を得た。
（２）６−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 ９６ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５８−２．３７（１４Ｈ，ｍ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．１９−７．６７（１０Ｈ，ｍ）
７．８５−８．２３（３Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ） １０．７０−１３．２３（１Ｈ，ｂｒ）
【００７８】
実施例３７
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例３４と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 ９７ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１１（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（４２９ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（３６２ｍｇ）を加え、室温下一夜反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（９２９ｍｇ）を得た。
（２）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 ９８ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４３−１．７２（８Ｈ，ｍ） ２．３７（６Ｈ，ｓ） ３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
７．２１−８．０７（１３Ｈ，ｍ） ８．５８（１Ｈ，ｓ）
（３）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メチルフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 ９９ ）の製造
化合物９８（６０ｍｇ）に０．０９％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（５６ｍｇ、Ｙ＝８７％）を得た。
【００７９】
実施例３８
参考例２（２）で合成した化合物の代わりに参考例１２（２）で合成した化合物を用い、実施例５と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸 エチル エステル（化合物 １００ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）に炭酸カリウム（２４５ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（１３６ｍｇ）を加え、室温下２０時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して本発明化合物を得た。
（２）［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ 酢酸（化合物 １０１ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝３．８２（６Ｈ，ｓ） ４．８６（２Ｈ，ｓ） ６．９５−８．２３（１３Ｈ，ｍ） ８．６０（１Ｈ，ｓ）
１１．３６−１４．７３（１Ｈ，ｂｒ）
【００８０】
実施例３９
ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ−ｎ−酪酸エチルを用い、実施例３８と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸 エチル エステル（化合物 １０２ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）に炭酸カリウム（２５２ｍｇ）、４−ブロモ−ｎ−酪酸エチル（１５２ｍｇ）を加え、室温下２０時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物を得た。
（２）４−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ブタン酸（化合物 １０３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．９１−２．５７（４Ｈ，ｍ） ３．８２（６Ｈ，ｓ） ４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．９５−８．２０（１３Ｈ，ｍ）
８．５７（１Ｈ，ｓ） １１．００−１２．９３（１Ｈ，ｂｒ）
【００８１】
実施例４０
ブロモ酢酸エチルの代わりに６−ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例３８と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）６−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸 エチル エステル（化合物 １０４ ）の製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ）に炭酸カリウム（２５５ｍｇ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（１７３ｍｇ）を加え、室温下１９時間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（４７１ｍｇ）を得た。
（２）６−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ヘキサン酸（化合物 １０５ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．５７−２．２７（８Ｈ，ｍ） ３．８２（６Ｈ，ｓ） ４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ６．９５−８．２０（１３Ｈ，ｍ）
８．５７（１Ｈ，ｓ） １１．２５−１２．８６（１Ｈ，ｂｒ）
【００８２】
実施例４１
ブロモ酢酸エチルの代わりに（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例３８と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸 ジエチル エステル（化合物 １０６ ）の
製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、参考例１２（２）で合成した化合物（４００ｍｇ）に炭酸カリウム（２５２ｍｇ）、（５−ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（３５１ｍｇ）を加え、室温下３日間反応した。反応液を水（１００ｍＬ）に加え撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（９７５ｍｇ）を得た。
（２）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸（化合物 １０７ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．４８−１．９３（８Ｈ，ｍ） ３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８３（６Ｈ，ｓ） ４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
６．９８−８．２１（１３Ｈ，ｍ） ８．５７（１Ｈ，ｓ）
（３）［５−［［６−［４，５− ビス （４− メトキシフェニル ）−２− オキサゾリル ］−２− ナフタレニル ］ オキシ ］ ペンチル ］ プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物 １０８ ）の製造
化合物１０７（８０ｍｇ）に０．１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（７７ｍｇ、Ｙ＝９０％）を得た。
【００８３】
実施例４２
（１）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールブタン酸 エチル エステル（化合物 １０９ ）の製造
ベンゾイン（３．２ｇ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、エチルグルタリルクロリド（３．０ｇ）を加え、室温下２時間反応した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、エステル体（５．２１ｇ、Ｙ＝９７．６％）を得た。
酢酸（５２ｍＬ）中、エステル体（５．２ｇ）に酢酸アンモニウム（１２ｇ）を加え、還流下で２時間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（２００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、本発明化合物（４．０４ｇ、Ｙ＝８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：
δ＝１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．７２−２．６５（４Ｈ，ｍ） ２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２０−７．７５（１０Ｈ，ｍ）
（２）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールブタン酸（化合物 １１０ ）の製造
化合物１０９（３．０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に加温溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液に希塩酸を加え、酸析した。室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（２．７５ｇ Ｙ＝１００％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．８７−２．５０（４Ｈ，ｍ） ２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４６（５Ｈ，ｓ） ７．５０（５Ｈ，ｓ）
１１．３−１３．０（１Ｈ，ｂｒ）
（３）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールブタン酸ナトリウム塩（化合物 １１１ ）の製造
水（４０ｍＬ）中、化合物１１０（１４１ｍｇ）に０．１％水酸化ナトリウム水溶液（１８．５ｍＬ）を加え、加温溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００８４】
実施例４３
エチルグルタリルクロリドの代わりに６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルを用い、実施例４２と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサン酸 エチル エステル（化合物 １１２ ）の製造
トルエン（５０ｍＬ）中、ピメリン酸モノエチル（５．４ｇ）、塩化チオニル（３．９ｇ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、還流下３時間反応した。反応液を減圧濃縮し、酸クロリド（５．９６ｇ）を得た。
酸クロリド（４．３ｇ）をベンゾイン（５．９６ｇ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に加え、室温下１夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、エステル体を（９．２３ｇ）得た。酢酸（５０ｍＬ）中、エステル体（９．２３ｇ）、酢酸アンモニウム（２０ｇ）を加え、還流下３時間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（４００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留オイルをシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、本発明化合物（４．６７ｇ、Ｙ＝６３．５％）を分取した。
（２）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサン酸（化合物 １１３ ）の製造
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．３０−１．９１（６Ｈ，ｍ） ２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４６（５Ｈ，ｓ）
７．４９（５Ｈ，ｓ） １１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
（３）４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサン酸ナトリウム塩（化合物 １１４ ）の製造
水（４０ｍＬ）中、化合物１１３（１１２ｍｇ）、０．１％水酸化ナトリウム水溶液（１３．４ｍＬ）を加え加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
（４）Ｎ− ヒドロキシ −４，５− ジフェニル −２− オキサゾールヘキサンアミド（化合物 １１５ ）の製造
トルエン（４０ｍＬ）中、化合物１１３（０．９ｇ）に塩化チオニル（０．２３ｍＬ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、酸クロリドのトルエン溶液を得た。
得られた酸クロリドのトルエン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（７５０ｍｇ）、トリエチルアミン（４．６ｍＬ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液中に加え、還流下３０分間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）に付し本発明化合物（１９０ｍｇ、Ｙ＝２０．２％）を分取した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：
δ＝１．１７−２．１３（８Ｈ，ｍ） ２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．４６（５Ｈ，ｓ） ７．４９（５Ｈ，ｓ）
８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ） １０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００８５】
以上の実施例で得られた化合物を表１から８に示す。化合物番号は各実施例で化合物に付与した番号に対応する。
【表１】
製剤処方例１
錠剤の製造
本発明化合物 １０．０ｇ
乳糖 ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｇ
結晶セルロース ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｇ
タルク １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤とする。
【００８７】
製剤処方例２
注射剤の製造
本発明化合物 １ｍｇ
５％ブドウ糖注射液 ２ｍＬ
以上を常法により注射剤とする。
【００８８】
製剤処方例３
坐剤の製造
本発明化合物 １０ｍｇ
カカオ脂 適量
以上を常法により坐剤とする。
【００８９】
試験例１
ｔ−ＰＡ賦活活性試験及びＰＡＩ−１阻害活性試験
本発明化合物、ＰＡＩ−１、ｒｔ−ＰＡを下記表９に示すＡ〜Ｄの四種類の組み合わせで下記の試験を実施した。
【表９】
【００９０】
ｔ−ＰＡ賦活活性：
ａ／ｂを、本発明化合物のｔ−ＰＡ賦活活性値とした。
ＰＡＩ−１阻害活性：
先ず、本発明化合物のＰＡＩ−１阻害率を、ａ＝ｃの時１００％、ｃ／ｄ＝ａ／ｂの時０％とした直線関係から求め、得られたＰＡＩ−１阻害率（％）を縦軸に、その時の本発明化合物の終濃度（１．２５×１０−４Ｍ〜１．２５×１０−７Ｍ）の対数値を横軸に採り、ＩＣ５０を求めた。その結果、本発明化合物が優れたｔ−ＰＡ賦活活性及びＰＡＩ−１阻害活性を有する事が明らかとなった。結果を表１０、表１１に示した。
【表１０】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＰＡ活性促進作用及びＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、優れた血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こる疾患に有効である。すなわち、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳梗塞症、緩徐に進行する脳血栓症、血管手術および血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療並びに血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、虚血性脳血管障害に伴う血栓・塞栓の治療等、血栓・塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血栓剤として、あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。
Claims (5)
- 下記式（１）
Ａは、
（Ｉ）下記式（２）
１．下記式（３）
２．下記式（４）
を意味する。）
で表される基
（ＩＩ）下記式（５）
（ｉ）ａ２は、
１．下記式（６）
る基
２．下記式（７）
を意味する。）で表される基
３．下記式（８）
（ｉｉ）アリーレン基は、１，４−フェニレン基、２，６−ナフタレンジイル基を意味する。）
で表される基
Ｂ１は
（Ｉ）水素
（ＩＩ）低級アルキル基
（ＩＩＩ）下記式（９）
を意味する。）で表される基
Ｂ２は
（Ｉ）水素
（ＩＩ）低級アルキル基
（ＩＩＩ）下記式（１０）
。）で表される基
（但し、以下の化合物
［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 メチルエステル、
［［６−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸
を除く。）
を意味する。］
で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物。 - 以下の化合物群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩化合物；
［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ブタン酸 エチルエステル、
４−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ブタン酸、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
８−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］オクタン酸 メチル エステル、
８−［４−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］オクタン酸、
［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］酢酸、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチルエステル、
［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸エチル エステル、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸 エチル エステル、
［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］酢酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ヘキサン酸、
６−［４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］フェノキシ］ −Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
［５−［［６−（２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ペンチル］プロパン二酸、
［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸 エチル エステル、
［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
６−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸 エチル エステル、
６−［［６−（４，５−ジメチル−２−オキサゾリル）−２−ナフタレニル］オキシ］ヘキサン酸、
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［［６−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］−２−ナフタレニル］オキシ］酢酸、
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４，５−ジフェニル−２−オキサゾールブタン酸 エチル エステル、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールブタン酸、
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘキサン酸、
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジフェニル−２−オキサゾールヘキサンアミド。 - 請求項１又は２に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩化合物を有効成分として含む医薬組成物。
- 血栓溶解剤である請求項３に記載の医薬組成物。
- 抗血栓剤である請求項３に記載の医薬組成物。
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