JP2000159751A - ベンゼン誘導体 - Google Patents
ベンゼン誘導体Info
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- JP2000159751A JP2000159751A JP10331748A JP33174898A JP2000159751A JP 2000159751 A JP2000159751 A JP 2000159751A JP 10331748 A JP10331748 A JP 10331748A JP 33174898 A JP33174898 A JP 33174898A JP 2000159751 A JP2000159751 A JP 2000159751A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 線溶促進作用を有し、かつ経口投与可能な抗
血栓剤、血栓溶解剤の提供。 【解決手段】 式（１） ［式中、Ｘは水酸基、カルボキシル基など、Ｚは の複素環基、Ｙは単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＮＨ
−を示す。］上記のベンゼン誘導体は線溶促進作用を有
し、抗血栓剤、血栓溶解剤として有用である。
血栓剤、血栓溶解剤の提供。 【解決手段】 式（１） ［式中、Ｘは水酸基、カルボキシル基など、Ｚは の複素環基、Ｙは単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＮＨ
−を示す。］上記のベンゼン誘導体は線溶促進作用を有
し、抗血栓剤、血栓溶解剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、線溶促進作用を有
し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用なベンゼン誘導体
に関する。
し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用なベンゼン誘導体
に関する。
【０００２】
【従来の技術】血栓を溶解させるためには、プラスミノ
ーゲンアクチベータ（ＰＡ）類を投与する療法、すなわ
ち血栓溶解療法（線溶療法）が、現在広く実施されてい
る。線溶系の活性化は、血液線溶系調節因子の前駆体で
あるプラスミノーゲンをＰＡがプラスミンに活性化する
ことによって開始され、生じたプラスミンが酵素作用を
発現して血栓の構成成分であるフィブリンを分解するこ
とによって血栓溶解が進行する。現在、この線溶療法に
使用される血栓溶解剤として、ウロキナーゼ（ＵＫ）、
組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）などの
生体内物質、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、スタフィロ
キナーゼ（ＳＡＫ）などの菌体産生物質およびそれらの
遺伝子組換え体等が知られている。しかし、これら既存
の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、血中半減期
が短く、速やかに肝臓で代謝され、かつ、生体内に阻害
因子が存在するため、血栓の生じている局所において血
栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要とす
る。臨床において、投与量が多いほど再潅流率が高いこ
とが報告されているが、このような血栓溶解剤の一過性
の大量投与は、全身的に血栓溶解活性を著しく高め、血
栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、副作用
として重篤な出血症状が認められる。また、これらの血
栓溶解剤の投与により一時的に塞栓部位を開通させて
も、再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。
さらに、治療に用いる場合の投与法が静脈内全身投与法
若しくは冠動脈内投与法であり、血管内への直接投与で
あることから、長期投与する場合には患者の負担が大き
いという問題もある。そのため、新たな作用機序に基づ
く血栓溶解剤の開発が望まれている。
ーゲンアクチベータ（ＰＡ）類を投与する療法、すなわ
ち血栓溶解療法（線溶療法）が、現在広く実施されてい
る。線溶系の活性化は、血液線溶系調節因子の前駆体で
あるプラスミノーゲンをＰＡがプラスミンに活性化する
ことによって開始され、生じたプラスミンが酵素作用を
発現して血栓の構成成分であるフィブリンを分解するこ
とによって血栓溶解が進行する。現在、この線溶療法に
使用される血栓溶解剤として、ウロキナーゼ（ＵＫ）、
組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）などの
生体内物質、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、スタフィロ
キナーゼ（ＳＡＫ）などの菌体産生物質およびそれらの
遺伝子組換え体等が知られている。しかし、これら既存
の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、血中半減期
が短く、速やかに肝臓で代謝され、かつ、生体内に阻害
因子が存在するため、血栓の生じている局所において血
栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要とす
る。臨床において、投与量が多いほど再潅流率が高いこ
とが報告されているが、このような血栓溶解剤の一過性
の大量投与は、全身的に血栓溶解活性を著しく高め、血
栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、副作用
として重篤な出血症状が認められる。また、これらの血
栓溶解剤の投与により一時的に塞栓部位を開通させて
も、再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。
さらに、治療に用いる場合の投与法が静脈内全身投与法
若しくは冠動脈内投与法であり、血管内への直接投与で
あることから、長期投与する場合には患者の負担が大き
いという問題もある。そのため、新たな作用機序に基づ
く血栓溶解剤の開発が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、線溶
促進作用を有し、経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤
を提供することにある。
促進作用を有し、経口投与可能な抗血栓剤、血栓溶解剤
を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意研究した結果、下記ベンゼン誘導体が
優れた線溶促進作用を有し、抗血栓剤、血栓溶解剤とし
て極めて有用であることを見出した。すなわち、本発明
は、下記式（Ｉ）式（１）
を解決すべく鋭意研究した結果、下記ベンゼン誘導体が
優れた線溶促進作用を有し、抗血栓剤、血栓溶解剤とし
て極めて有用であることを見出した。すなわち、本発明
は、下記式（Ｉ）式（１）
【化３】 ［式中、Ｘは水酸基、カルボキシル基、Ｒ１−低級アル
コキシ基、Ｒ２−ＮＨＣＯ−、Ｒ３−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ
−、Ｒ４−ＣＯＮＨ−またはＲ５−低級アルキル基を示
し、（式中、Ｒ１は低級アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、アミノ基、窒素原子１個を含む単環性ヘテ
ロ環、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、モノ若し
くはジベンジルアミノ基または置換基としてシアノ基を
有するナフチル基を示す） （式中、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基、置換基を有していても
良いナフチル基、置換基を有するフェニル基またはフェ
ニル基に置換基を有する置換フェニルカルボニルアミノ
低級アルキル基を示す） （式中、Ｒ３は置換基を有するナフチル基を示す） （式中、Ｒ４は置換基としてグアニジノ基を有するフェ
ニル基を示す） （式中、Ｒ５は置換基を有するナフチル基またはアミノ
基を示す。） Ｚは
コキシ基、Ｒ２−ＮＨＣＯ−、Ｒ３−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ
−、Ｒ４−ＣＯＮＨ−またはＲ５−低級アルキル基を示
し、（式中、Ｒ１は低級アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、アミノ基、窒素原子１個を含む単環性ヘテ
ロ環、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、モノ若し
くはジベンジルアミノ基または置換基としてシアノ基を
有するナフチル基を示す） （式中、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基、置換基を有していても
良いナフチル基、置換基を有するフェニル基またはフェ
ニル基に置換基を有する置換フェニルカルボニルアミノ
低級アルキル基を示す） （式中、Ｒ３は置換基を有するナフチル基を示す） （式中、Ｒ４は置換基としてグアニジノ基を有するフェ
ニル基を示す） （式中、Ｒ５は置換基を有するナフチル基またはアミノ
基を示す。） Ｚは
【化４】 （式（３）中、Ｒ６は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ７は水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシ
カルボニル基を示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基また
はピリジルメトキシ基を示す） （式（５）中、Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ10は酸素原子またはＮＨを示し、Ｒ３１は水素
原子または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を
示す）を示し、Ｙは単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ
Ｈ−を示す。；Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、Ｘは水酸基
のみを示し、Ｚは式（２）のみを示す。；Ｙが−ＮＨ−
のとき、Ｚは式（３）または式（４）のみを示す。；Ｙ
が単結合のとき、Ｚは式（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）または（１
１）のみを示す。；Ｙが−ＮＨ−でＺが式（３）のと
き、（式（３）中、Ｒ6はメチル基のみを示し、Ｒ７は
水素原子のみを示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ
カルボニル低級アルコキシ基を示す） Ｘは水酸基、カルボキシル基またはカルボキシ低級アル
コキシ基を示す。；Ｙが−ＮＨ−でＺが式（４）のと
き、Ｘは水酸基、Ｒ１−低級アルコキシ基、Ｒ２−ＮＨ
ＣＯ−、Ｒ３−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、Ｒ４−ＣＯＮＨ−
またはＲ５−低級アルキル基（式中、Ｒ１は置換基とし
てシアノ基を有するナフチル基のみを示し、Ｒ２は置換
基を有していても良いナフチル基、置換基を有するフェ
ニル基またはフェニル基に置換基を有する置換フェニル
カルボニルアミノ低級アルキル基を示し、Ｒ３は置換基
を有するナフチル基を示し、Ｒ４は置換基としてグアニ
ジノ基を有するフェニル基を示し、Ｒ５は置換基を有す
るナフチル基またはアミノ基を示す。）を示す。；Ｙが
単結合で、Ｚが式（３）のとき、（式（３）中、Ｒ６は
水素原子またはメチル基を示し、Ｒ７は水素原子、カル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級アル
コキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルコキシ基またはピリジルメトキシ基を
示す。） Ｘは水酸基、カルボキシル基、Ｒ１−低級アルコキシ基
またはＲ２−ＮＨＣＯ− （式中、Ｒ１は低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アミノ基、窒素原子1個を含む単環性のヘテロ
環、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基またはモノ若
しくはジベンジルアミノ基を示し、Ｒ２は低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基またはカルボキシ低級アル
キル基を示す。）を示す。；Ｙが単結合で、Ｚが式
（５）のとき、（式（５）中、Ｒ9は水素原子または低
級アルキル基を示し、Ｒ10は酸素原子またはＮＨを示
し、Ｒ３１は水素原子または低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基を示す） Ｘは低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基を示
す。；Ｙが単結合で、Ｚが式（６）、（７）、（８）、
（９）、（１０）または（１１）のとき、Ｘは水酸基ま
たはカルボキシ低級アルコキシ基を示す。］で表わされ
る化合物、若しくは医薬的に許容し得るそれらの塩化合
物、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、血栓溶
解剤、抗血栓剤に関する。
Ｒ７は水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシ
カルボニル基を示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基また
はピリジルメトキシ基を示す） （式（５）中、Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ10は酸素原子またはＮＨを示し、Ｒ３１は水素
原子または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を
示す）を示し、Ｙは単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ
Ｈ−を示す。；Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、Ｘは水酸基
のみを示し、Ｚは式（２）のみを示す。；Ｙが−ＮＨ−
のとき、Ｚは式（３）または式（４）のみを示す。；Ｙ
が単結合のとき、Ｚは式（３）、（４）、（５）、
（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）または（１
１）のみを示す。；Ｙが−ＮＨ−でＺが式（３）のと
き、（式（３）中、Ｒ6はメチル基のみを示し、Ｒ７は
水素原子のみを示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ
カルボニル低級アルコキシ基を示す） Ｘは水酸基、カルボキシル基またはカルボキシ低級アル
コキシ基を示す。；Ｙが−ＮＨ−でＺが式（４）のと
き、Ｘは水酸基、Ｒ１−低級アルコキシ基、Ｒ２−ＮＨ
ＣＯ−、Ｒ３−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、Ｒ４−ＣＯＮＨ−
またはＲ５−低級アルキル基（式中、Ｒ１は置換基とし
てシアノ基を有するナフチル基のみを示し、Ｒ２は置換
基を有していても良いナフチル基、置換基を有するフェ
ニル基またはフェニル基に置換基を有する置換フェニル
カルボニルアミノ低級アルキル基を示し、Ｒ３は置換基
を有するナフチル基を示し、Ｒ４は置換基としてグアニ
ジノ基を有するフェニル基を示し、Ｒ５は置換基を有す
るナフチル基またはアミノ基を示す。）を示す。；Ｙが
単結合で、Ｚが式（３）のとき、（式（３）中、Ｒ６は
水素原子またはメチル基を示し、Ｒ７は水素原子、カル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級アル
コキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルコキシ基またはピリジルメトキシ基を
示す。） Ｘは水酸基、カルボキシル基、Ｒ１−低級アルコキシ基
またはＲ２−ＮＨＣＯ− （式中、Ｒ１は低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アミノ基、窒素原子1個を含む単環性のヘテロ
環、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基またはモノ若
しくはジベンジルアミノ基を示し、Ｒ２は低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基またはカルボキシ低級アル
キル基を示す。）を示す。；Ｙが単結合で、Ｚが式
（５）のとき、（式（５）中、Ｒ9は水素原子または低
級アルキル基を示し、Ｒ10は酸素原子またはＮＨを示
し、Ｒ３１は水素原子または低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基を示す） Ｘは低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基を示
す。；Ｙが単結合で、Ｚが式（６）、（７）、（８）、
（９）、（１０）または（１１）のとき、Ｘは水酸基ま
たはカルボキシ低級アルコキシ基を示す。］で表わされ
る化合物、若しくは医薬的に許容し得るそれらの塩化合
物、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、血栓溶
解剤、抗血栓剤に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
および低級アルコキシ基の一部としての低級アルキル基
とは、炭素数1〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基を意
味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘ
キシル基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げ
られる。本発明の前記式（Ｉ）で表わされる化合物は、
必要に応じて薬理学的に許容し得る塩に変換すること
も、あるいは生成した塩から遊離塩基あるいは遊離酸に
変換することもできる。さらにそれらの化合物を溶媒和
物とすることもできる。塩としては、薬理学的に許容し
得る酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン
塩、アミノ酸付加塩が挙げられる。具体的には酸付加塩
としては塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙
げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アルミニウム塩等が挙げられ、アンモ
ニウム塩としてはアンモニウム等の塩が挙げられ、有機
アミン塩付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付
加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、
リジン等の付加塩が挙げられる。溶媒和物としては、水
和物等が挙げられる。
および低級アルコキシ基の一部としての低級アルキル基
とは、炭素数1〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基を意
味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘ
キシル基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げ
られる。本発明の前記式（Ｉ）で表わされる化合物は、
必要に応じて薬理学的に許容し得る塩に変換すること
も、あるいは生成した塩から遊離塩基あるいは遊離酸に
変換することもできる。さらにそれらの化合物を溶媒和
物とすることもできる。塩としては、薬理学的に許容し
得る酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン
塩、アミノ酸付加塩が挙げられる。具体的には酸付加塩
としては塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙
げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アルミニウム塩等が挙げられ、アンモ
ニウム塩としてはアンモニウム等の塩が挙げられ、有機
アミン塩付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付
加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、
リジン等の付加塩が挙げられる。溶媒和物としては、水
和物等が挙げられる。
【０００６】本発明化合物中、４−（４−ヒドロキシ−
６−メチル−２−ピリミジニル）アミノ安息香酸は、Ｚ
ｈｕｒ．Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．３０，３８３２
−５（１９６０）に記載されている既知の化合物であ
り、また、４−（２−イミダゾリニル）アミノフェノー
ルは、特開昭５８−１４６５６９号に記載されている既
知の化合物であるが、いずれもその医薬用途については
何も知られていない。
６−メチル−２−ピリミジニル）アミノ安息香酸は、Ｚ
ｈｕｒ．Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．３０，３８３２
−５（１９６０）に記載されている既知の化合物であ
り、また、４−（２−イミダゾリニル）アミノフェノー
ルは、特開昭５８−１４６５６９号に記載されている既
知の化合物であるが、いずれもその医薬用途については
何も知られていない。
【０００７】本発明の前記式（１）で表わされる化合物
は、いずれも公知の方法により合成することができる。
は、いずれも公知の方法により合成することができる。
【化５】 スキームＡ［式（１２）中、Ｒ１１は低級アルコキシカ
ルボニルまたは低級アシルを表わし、Ｒ１２は水素また
は低級アルコキシアルケニルを表わし、Ｒ１３は低級ア
ルキルを表わし、式（３）および（１３）中、XおよびY
は前記の通りであり、式（３）中、R6、R7およびR8は前
記の通りである］
ルボニルまたは低級アシルを表わし、Ｒ１２は水素また
は低級アルコキシアルケニルを表わし、Ｒ１３は低級ア
ルキルを表わし、式（３）および（１３）中、XおよびY
は前記の通りであり、式（３）中、R6、R7およびR8は前
記の通りである］
【０００８】 ピリミジン誘導体の一般的な合成法とし
て、Ｐｉｎｎｅｒのピリミジン合成法［Ｇ．Ｗ．Ｋｅｎ
ｎｅｒ， Ｓｉｒ Ａ．Ｔｏｄｄ，”Ｐｙｒｉｍｉｄｉ
ｎｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，ｉ
ｎ Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，”Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，６，２３４，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ（１９５７）］が知られている。すな
わち、β−ジケトン誘導体と置換アミジン誘導体を適当
な塩基の存在下あるいは非存在下、溶媒中あるいは無溶
媒で室温から１５０℃で反応することにより、ピリミジ
ン誘導体が製造できる。用いられるβ−ジケトンとして
は、β−ケトアルデヒド、β−ジアルデヒド、β−ケト
エステル、β−ジカルボン酸あるいはそれらの等価体が
用いられる。これらβ−ジケトン誘導体の官能基の種類
を選ぶことによってピリミジンの４位（６位）および５
位に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、水酸基、
アミノ基またはシアノ基などが導入されたピリミジン誘
導体を製造することができる。
て、Ｐｉｎｎｅｒのピリミジン合成法［Ｇ．Ｗ．Ｋｅｎ
ｎｅｒ， Ｓｉｒ Ａ．Ｔｏｄｄ，”Ｐｙｒｉｍｉｄｉ
ｎｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，ｉ
ｎ Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，”Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，６，２３４，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ（１９５７）］が知られている。すな
わち、β−ジケトン誘導体と置換アミジン誘導体を適当
な塩基の存在下あるいは非存在下、溶媒中あるいは無溶
媒で室温から１５０℃で反応することにより、ピリミジ
ン誘導体が製造できる。用いられるβ−ジケトンとして
は、β−ケトアルデヒド、β−ジアルデヒド、β−ケト
エステル、β−ジカルボン酸あるいはそれらの等価体が
用いられる。これらβ−ジケトン誘導体の官能基の種類
を選ぶことによってピリミジンの４位（６位）および５
位に水素、置換もしくは非置換のアルキル基、水酸基、
アミノ基またはシアノ基などが導入されたピリミジン誘
導体を製造することができる。
【０００９】スキームＡにしたがい、式（１３）で表わ
される化合物および、その無機酸塩あるいは有機酸塩を
用い、適当な溶媒、例えば無水メタノール、無水エタノ
ールあるいはアセトニトリルなどの溶媒に溶解し、適当
な塩基の存在下、式（１２）で表わされる化合物である
置換β−ジケトン等価体と反応させることによって式
（３）で表わされる化合物を製造することができる。例
えば、式（１３）で表わされる化合物として４−アミジ
ノフェノール、式（１２）で表わされる化合物としてア
セト酢酸エチルを用いると、２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メチルピリミジン−４−オールが得られ
る。得られた、２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
メチルピリミジン−４−オールは、２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３Ｈ−６−メチルピリミジン−４−オン
と互変異性の関係にあり、両化合物は等価である。本発
明において記述するピリミジン誘導体は、特にことわら
ないかぎり互変異性体の両方を示し、いずれの異性体も
本発明の範囲に含まれる。
される化合物および、その無機酸塩あるいは有機酸塩を
用い、適当な溶媒、例えば無水メタノール、無水エタノ
ールあるいはアセトニトリルなどの溶媒に溶解し、適当
な塩基の存在下、式（１２）で表わされる化合物である
置換β−ジケトン等価体と反応させることによって式
（３）で表わされる化合物を製造することができる。例
えば、式（１３）で表わされる化合物として４−アミジ
ノフェノール、式（１２）で表わされる化合物としてア
セト酢酸エチルを用いると、２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メチルピリミジン−４−オールが得られ
る。得られた、２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
メチルピリミジン−４−オールは、２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３Ｈ−６−メチルピリミジン−４−オン
と互変異性の関係にあり、両化合物は等価である。本発
明において記述するピリミジン誘導体は、特にことわら
ないかぎり互変異性体の両方を示し、いずれの異性体も
本発明の範囲に含まれる。
【００１０】ここでいう塩基とは、ナトリウム、アルコ
キシアルカリ金属（例えばナトリウムメトキシド）ある
いは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基あるいはトリエチルアミン、ピリジン、
ピペリジンなどの有機塩基である。
キシアルカリ金属（例えばナトリウムメトキシド）ある
いは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基あるいはトリエチルアミン、ピリジン、
ピペリジンなどの有機塩基である。
【００１１】合成された式（３）で表わされる化合物
中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸで示される官能基は、既
知の方法により他の官能基に変換することができる。例
えば水酸基は、適当な溶媒中で、塩基存在下、置換もし
くは非置換のハロゲン化低級アルキルと反応させること
により置換もしくは非置換の低級アルコキシ基に変換で
きる。カルボキシル基は、適当な溶媒中、４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、ｐ−ニトロフェノー
ル、トリエチルアミンなどの添加剤存在下もしくは非存
在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェー
ト（ＢＯＰ試薬）、ヨウ化 ２−クロロ−１−メチルピ
リジニウム、ジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤
およびアミノ誘導体と反応させることにより、対応する
アミド化合物に変換できる。あるいは、適当な溶媒中も
しくは無溶媒で、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩
基存在下もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化ホスホ
リルなどのハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化誘導
体としたのち、アミノ誘導体と反応させることにより、
対応するアミド化合物に変換できる。アルコキシカルボ
ニル基は、適当な溶媒中、水酸化ナトリウムあるいは水
酸化カリウムなどと反応させることにより、対応するカ
ルボキシル基に変換できる。このほか公知の方法として
例えば、 Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎｓ．”， ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎ
ｃ．１９８９．に記載の方法を用いて変換することもで
きる。
中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸで示される官能基は、既
知の方法により他の官能基に変換することができる。例
えば水酸基は、適当な溶媒中で、塩基存在下、置換もし
くは非置換のハロゲン化低級アルキルと反応させること
により置換もしくは非置換の低級アルコキシ基に変換で
きる。カルボキシル基は、適当な溶媒中、４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、ｐ−ニトロフェノー
ル、トリエチルアミンなどの添加剤存在下もしくは非存
在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェー
ト（ＢＯＰ試薬）、ヨウ化 ２−クロロ−１−メチルピ
リジニウム、ジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤
およびアミノ誘導体と反応させることにより、対応する
アミド化合物に変換できる。あるいは、適当な溶媒中も
しくは無溶媒で、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩
基存在下もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化ホスホ
リルなどのハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化誘導
体としたのち、アミノ誘導体と反応させることにより、
対応するアミド化合物に変換できる。アルコキシカルボ
ニル基は、適当な溶媒中、水酸化ナトリウムあるいは水
酸化カリウムなどと反応させることにより、対応するカ
ルボキシル基に変換できる。このほか公知の方法として
例えば、 Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎｓ．”， ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎ
ｃ．１９８９．に記載の方法を用いて変換することもで
きる。
【００１２】上記の変換は、ピリミジン誘導体［式
（３）］とする前の式（１３）で行うことも可能であ
り、その場合は、目的の化合物を得るためにそれぞれの
官能基を適当な保護基の導入および脱離をしてもよい。
有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離法
は、例えば、 Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ，“Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，１９９１．に記載の方法がある。上記
の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることも
できる。
（３）］とする前の式（１３）で行うことも可能であ
り、その場合は、目的の化合物を得るためにそれぞれの
官能基を適当な保護基の導入および脱離をしてもよい。
有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離法
は、例えば、 Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ，“Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，１９９１．に記載の方法がある。上記
の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることも
できる。
【００１３】式（１５）で表わされる化合物の一般的な
合成法
合成法
【化６】 スキームＢスキーム中、Ｒ１４はヒドロキシ、カルボキ
シ、アミノ、シアノまたは置換の低級アルキルを表わ
す）
シ、アミノ、シアノまたは置換の低級アルキルを表わ
す）
【００１４】式（１５）の製法式（１４）で表わされる
化合物を適当な塩基存在下、２−（４，５−ジヒドロイ
ミダゾール）スルホン酸と適当な溶媒中で反応させるこ
とにより、式（１５）で表わされる化合物が製造でき
る。式（１５）で表わされる化合物は、適当な無機酸あ
るいは有機酸、例えば、塩酸あるいはメタンスルホン酸
などの酸で処理することにより塩として得ることができ
る。例えば、式（１４）で表わされる化合物として、
１，４−フェニレンジアミンを用いて反応したのち、塩
酸で処理することにより、式（１５）で表わされる化合
物として４−Ｎ−（２−イミダゾリニル）アミノアニリ
ン・二塩酸塩が製造できる。式（１５）中、Ｒ１４は、
式（３）で表わされる化合物の製法に記載した方法によ
り目的とする官能基に変換できる。例えば、シアノ基は
パラジウム活性炭存在下、水素気流下で接触還元するこ
とによりアミノメチル基へ変換できる。
化合物を適当な塩基存在下、２−（４，５−ジヒドロイ
ミダゾール）スルホン酸と適当な溶媒中で反応させるこ
とにより、式（１５）で表わされる化合物が製造でき
る。式（１５）で表わされる化合物は、適当な無機酸あ
るいは有機酸、例えば、塩酸あるいはメタンスルホン酸
などの酸で処理することにより塩として得ることができ
る。例えば、式（１４）で表わされる化合物として、
１，４−フェニレンジアミンを用いて反応したのち、塩
酸で処理することにより、式（１５）で表わされる化合
物として４−Ｎ−（２−イミダゾリニル）アミノアニリ
ン・二塩酸塩が製造できる。式（１５）中、Ｒ１４は、
式（３）で表わされる化合物の製法に記載した方法によ
り目的とする官能基に変換できる。例えば、シアノ基は
パラジウム活性炭存在下、水素気流下で接触還元するこ
とによりアミノメチル基へ変換できる。
【００１５】式（１８）で表わされる化合物の製法
【化７】 スキームＣスキーム中、Ｒ１５は２−イミダゾリニルア
ミノまたはアミノ基を表わす）式（１６）で表わされる
化合物および式（１７）で表わされる化合物を、式
（３）で表わされる化合物の製法に記載した方法を用い
て、縮合させることにより、式（１８）で表わされる化
合物が製造できる。式（１６）で表わされる化合物は、
式（１５）で表わされる化合物の製法で得られた４−Ｎ
−（２−イミダゾリニル）アミノアニリン・二塩酸塩を
用い、式（１７）で表わされる化合物として４−Ｎ−
（２−イミダゾリニル）アミノ安息香酸・塩酸塩を用い
ると、式（１８）で表わされる化合物として４，４’−
ビス（２−イミダゾリニル）アミノベンズアニリド・二
塩酸塩が製造できる。上記の方法は例であり、その他の
既知の方法を用いることもできる。
ミノまたはアミノ基を表わす）式（１６）で表わされる
化合物および式（１７）で表わされる化合物を、式
（３）で表わされる化合物の製法に記載した方法を用い
て、縮合させることにより、式（１８）で表わされる化
合物が製造できる。式（１６）で表わされる化合物は、
式（１５）で表わされる化合物の製法で得られた４−Ｎ
−（２−イミダゾリニル）アミノアニリン・二塩酸塩を
用い、式（１７）で表わされる化合物として４−Ｎ−
（２−イミダゾリニル）アミノ安息香酸・塩酸塩を用い
ると、式（１８）で表わされる化合物として４，４’−
ビス（２−イミダゾリニル）アミノベンズアニリド・二
塩酸塩が製造できる。上記の方法は例であり、その他の
既知の方法を用いることもできる。
【００１６】式（２１）で表わされる化合物の製法
【化８】 スキームＤ式（２０）および（２１）中、Aは（ＣＨ
２）ｎ（ｎ＝１から３）を表わし、式（２２）および
（２３）中、Ｒ１６はシアノ、アミジノまたはカルバモ
イルを表わし、R17は水素原子または低級アルキルを表
わす］ 式（１９）で表わされる化合物および式（２０）で表わ
される化合物を、式（３）で表わされる化合物の製法に
記載した方法を用いて、縮合させることにより、式（２
１）で表わされる化合物が製造できる。式（１９）で表
わされる化合物である４−Ｎ−（２−イミダゾリニル）
アミノ安息香酸・塩酸塩は、式（１５）で表わされる化
合物の製法に記載した、式（１４）で表わされる化合物
に、４−アミノ安息香酸を用いることにより得られる。
これと、式（２０）で表わされる化合物にエチレンジア
ミンを用いると、式（２１）で表わされる化合物として
Ｎ，Ｎ’−［４−ビス（２−イミダゾリニルアミノ）ベ
ンゾイル］エチレンジアミン・二塩酸塩が製造できる。
上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いるこ
ともできる。
２）ｎ（ｎ＝１から３）を表わし、式（２２）および
（２３）中、Ｒ１６はシアノ、アミジノまたはカルバモ
イルを表わし、R17は水素原子または低級アルキルを表
わす］ 式（１９）で表わされる化合物および式（２０）で表わ
される化合物を、式（３）で表わされる化合物の製法に
記載した方法を用いて、縮合させることにより、式（２
１）で表わされる化合物が製造できる。式（１９）で表
わされる化合物である４−Ｎ−（２−イミダゾリニル）
アミノ安息香酸・塩酸塩は、式（１５）で表わされる化
合物の製法に記載した、式（１４）で表わされる化合物
に、４−アミノ安息香酸を用いることにより得られる。
これと、式（２０）で表わされる化合物にエチレンジア
ミンを用いると、式（２１）で表わされる化合物として
Ｎ，Ｎ’−［４−ビス（２−イミダゾリニルアミノ）ベ
ンゾイル］エチレンジアミン・二塩酸塩が製造できる。
上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用いるこ
ともできる。
【００１７】式（２３）の製法 式（１９）で表わされる化合物および式（２２）で表わ
される化合物を、式（３）で表わされる化合物の製法に
記載した方法を用いて、縮合させることにより、式（２
３）で表わされる化合物が製造できる。例えば、式（２
２）で表わされる化合物として２−アミジノ−６−ナフ
チルアミン・二塩酸塩を用いると、式（２３）で表わさ
れる化合物として６−アミジノ−２−［４−（２−イミ
ダゾリニル）アミノベンズアミド］ナフタレン・二塩酸
塩が製造できる。ここで用いた、式（２２）で表わされ
る化合物の製法は以下の式（３７）で表わされる化合物
の製法に示す。上記の方法は例であり、その他の既知の
方法を用いることもできる。
される化合物を、式（３）で表わされる化合物の製法に
記載した方法を用いて、縮合させることにより、式（２
３）で表わされる化合物が製造できる。例えば、式（２
２）で表わされる化合物として２−アミジノ−６−ナフ
チルアミン・二塩酸塩を用いると、式（２３）で表わさ
れる化合物として６−アミジノ−２−［４−（２−イミ
ダゾリニル）アミノベンズアミド］ナフタレン・二塩酸
塩が製造できる。ここで用いた、式（２２）で表わされ
る化合物の製法は以下の式（３７）で表わされる化合物
の製法に示す。上記の方法は例であり、その他の既知の
方法を用いることもできる。
【００１８】式（２７）の製法
【化９】 スキームＥ ［式（２４）および（２６）中、Ｒ１８は、置換のアシ
ルを表わす］式（２４）で表わされる化合物および式
（２５）で表わされる化合物を用いて、式（３）で表わ
される化合物の製造に記載した方法により、式（２４）
で表わされる化合物をアルコキシ誘導体に変換した、式
（２６）で表わされる化合物を得ることができる。式
（２４）および式（２６）中、Ｒ１８は、式（３）の製
法に記載した、保護基の導入および脱離法を用いること
ができる。アミン誘導体の式（２６）で表わされる化合
物は、式（１５）で表わされる化合物の製法と同様な反
応を行うことにより、式（２７）で表わされる化合物が
製造できる。ここで用いた式（２５）で表わされる化合
物の製法は以下に示す。上記の方法は例であり、その他
の既知の方法を用いることもできる。
ルを表わす］式（２４）で表わされる化合物および式
（２５）で表わされる化合物を用いて、式（３）で表わ
される化合物の製造に記載した方法により、式（２４）
で表わされる化合物をアルコキシ誘導体に変換した、式
（２６）で表わされる化合物を得ることができる。式
（２４）および式（２６）中、Ｒ１８は、式（３）の製
法に記載した、保護基の導入および脱離法を用いること
ができる。アミン誘導体の式（２６）で表わされる化合
物は、式（１５）で表わされる化合物の製法と同様な反
応を行うことにより、式（２７）で表わされる化合物が
製造できる。ここで用いた式（２５）で表わされる化合
物の製法は以下に示す。上記の方法は例であり、その他
の既知の方法を用いることもできる。
【００１９】中間体［式（２５）］の製法
【化１０】 スキームＦ 式（２８）で表わされる化合物は、適当な溶媒、例え
ば、メタノールなどに溶解したのち、水素化ほう素ナト
リウムなどの還元剤と反応させることにより、式（２
９）で表わされる化合物とし、これを水酸化ナトリウム
などの塩基で処理することにより式（３０）で表わされ
る化合物を得ることができる。式（３０）で表わされる
化合物は、塩化チオニルなどのハロゲン化剤で反応させ
たのち、アンモニアで処理することにより、式（３１）
で表わされる化合物とすることができる。式（３１）で
表わされる化合物を塩化チオニルなどを用いて反応する
ことにより、式（２５）で表わされる化合物が製造でき
る。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用い
ることもできる。
ば、メタノールなどに溶解したのち、水素化ほう素ナト
リウムなどの還元剤と反応させることにより、式（２
９）で表わされる化合物とし、これを水酸化ナトリウム
などの塩基で処理することにより式（３０）で表わされ
る化合物を得ることができる。式（３０）で表わされる
化合物は、塩化チオニルなどのハロゲン化剤で反応させ
たのち、アンモニアで処理することにより、式（３１）
で表わされる化合物とすることができる。式（３１）で
表わされる化合物を塩化チオニルなどを用いて反応する
ことにより、式（２５）で表わされる化合物が製造でき
る。上記の方法は例であり、その他の既知の方法を用い
ることもできる。
【００２０】中間体［式（３７）および式（３８）］の
製法 式（２８）で表わされる化合物を制限量の水酸化ナトリ
ウムなどの塩基で処理して、部分的に加水分解を行うこ
とにより、式（３２）で表わされる化合物が得られる。
式（３２）で表わされる化合物は式（２５）で表わされ
る化合物の製法に記載した方法を用いて、アミド化、加
水分解および脱水反応を行うことにより、式（３３）、
（３４）を経て式（３５）で表わされる化合物へと変換
できる。式（３５）で表わされる化合物はＨｏｆｍａｎ
ｎ反応を行うことにより、式（３６）で表わされる化合
物とすることができる。式（３６）はＰｉｎｎｅｒ法
［Ｒ．Ｒｏｇｅｒ，Ｄ．Ｎｅｉｌｓｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒ
ｅｖ．，６１，１７９（１９６１）．］により、シアノ
基がアミジノ基に変換された式（３７）で表わされる化
合物を製造することができる。または、Ｓａｕｌ Ｂ．
Ｋａｄｉｎの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，１
３４８（１９７３）．］にしたがうことにより式（３
８）で表わされる化合物を製造することができる。上記
の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることも
できる。
製法 式（２８）で表わされる化合物を制限量の水酸化ナトリ
ウムなどの塩基で処理して、部分的に加水分解を行うこ
とにより、式（３２）で表わされる化合物が得られる。
式（３２）で表わされる化合物は式（２５）で表わされ
る化合物の製法に記載した方法を用いて、アミド化、加
水分解および脱水反応を行うことにより、式（３３）、
（３４）を経て式（３５）で表わされる化合物へと変換
できる。式（３５）で表わされる化合物はＨｏｆｍａｎ
ｎ反応を行うことにより、式（３６）で表わされる化合
物とすることができる。式（３６）はＰｉｎｎｅｒ法
［Ｒ．Ｒｏｇｅｒ，Ｄ．Ｎｅｉｌｓｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒ
ｅｖ．，６１，１７９（１９６１）．］により、シアノ
基がアミジノ基に変換された式（３７）で表わされる化
合物を製造することができる。または、Ｓａｕｌ Ｂ．
Ｋａｄｉｎの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，１
３４８（１９７３）．］にしたがうことにより式（３
８）で表わされる化合物を製造することができる。上記
の方法は例であり、その他の既知の方法を用いることも
できる。
【００２１】式（４２）の製法
【化１１】 スキームＧ［式（３９）中、Ｒ１９はハロゲンあるいは
トリフルオロメタンスルホニルオキシなどを表わし、式
（４０）および（４１）中、Ｒ２０はニトロあるいはア
ミノを表わす］式（３９）で表わされる化合物および式
（４０）で表わされる化合物を用いてＲ．Ｆ．Ｈｅｃ
ｋ，“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．”，Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５．ある
いは、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，“ＰａｌｌａｄｉｕｍＲｅａｇ
ｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ．”，Ｗｉｌｅ
ｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９５．記載の方法を用
いてＨｅｃｋ反応を行うことにより、式（４１）が製造
できる。例えば、式（３９）で表わされる化合物として
６−シアノ−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホ
ネート、式（４０）で表わされる化合物として４−ニト
ロスチレンを用いた場合、式（４１）で表わされる化合
物として２−シアノ−６−［２−（４−ニトロフェニ
ル）エテニル］ナフタレンが得られる。得られた式（４
１）で表わされる化合物は、式（３）で表わされる化合
物の製法に記載した官能基変換反応を用いることによ
り、ニトロ基をアミノ基へ、エテニルをエチルに変換し
たのち、式（１５）で表わされる化合物の製法に記載し
た方法によりイミダゾリニル基を導入し、式（４２）で
表わされる化合物とすることができる。得られた式（４
２）で表わされる化合物中、シアノ基はメタノールある
はエタノールなどの溶媒に溶解し、塩化水素ガスと反応
させたのちに水と反応させることによりカルバモイル基
に変換できる。上記の方法は例であり、その他の既知の
方法を用いることもできる。
トリフルオロメタンスルホニルオキシなどを表わし、式
（４０）および（４１）中、Ｒ２０はニトロあるいはア
ミノを表わす］式（３９）で表わされる化合物および式
（４０）で表わされる化合物を用いてＲ．Ｆ．Ｈｅｃ
ｋ，“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．”，Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５．ある
いは、Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，“ＰａｌｌａｄｉｕｍＲｅａｇ
ｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ．”，Ｗｉｌｅ
ｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９５．記載の方法を用
いてＨｅｃｋ反応を行うことにより、式（４１）が製造
できる。例えば、式（３９）で表わされる化合物として
６−シアノ−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホ
ネート、式（４０）で表わされる化合物として４−ニト
ロスチレンを用いた場合、式（４１）で表わされる化合
物として２−シアノ−６−［２−（４−ニトロフェニ
ル）エテニル］ナフタレンが得られる。得られた式（４
１）で表わされる化合物は、式（３）で表わされる化合
物の製法に記載した官能基変換反応を用いることによ
り、ニトロ基をアミノ基へ、エテニルをエチルに変換し
たのち、式（１５）で表わされる化合物の製法に記載し
た方法によりイミダゾリニル基を導入し、式（４２）で
表わされる化合物とすることができる。得られた式（４
２）で表わされる化合物中、シアノ基はメタノールある
はエタノールなどの溶媒に溶解し、塩化水素ガスと反応
させたのちに水と反応させることによりカルバモイル基
に変換できる。上記の方法は例であり、その他の既知の
方法を用いることもできる。
【００２２】式（３）を合成するための一般的な合成法
【化１２】 スキームＨ ［式（４４）、（４５）および（４６）中、Ｒ２１は水
素あるいは低級アルキルを表わし、式（４４）、（４
５）および（４６）中、Ｒ２２は酸素あるいはNHを表わ
し、式（４６）中、Ｒ２３は置換の低級アルキルを表わ
し、式（４６）中、Ｒ２４は水素あるいは置換の低級ア
ルキルを表わす］
素あるいは低級アルキルを表わし、式（４４）、（４
５）および（４６）中、Ｒ２２は酸素あるいはNHを表わ
し、式（４６）中、Ｒ２３は置換の低級アルキルを表わ
し、式（４６）中、Ｒ２４は水素あるいは置換の低級ア
ルキルを表わす］
【００２３】式（４６）で表わされる化合物の製法式
（４３）で表わされる化合物および式（４４）で表わさ
れる化合物を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、メタノー
ル、エタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルな
どの溶媒または混合溶媒に溶解したのち、適当な塩基存
在下で加熱することにより式（４５）で表わされる化合
物が製造できる。例えば、式（４４）で表わされる化合
物としてヒダントインを用いると、式（４５）で表わさ
れる化合物として５−（４−ヒドロキシフェニルメチレ
ン）ヒダントインが製造できる。得られた式（４５）は
ＤＭＦ、アセトンなどの有機溶媒中、適当な塩基存在
下、当量もしくは過剰量の置換のハロゲン化アルキルと
反応させることにより、それぞれ対応する、Ｒ２３に置
換のアルキル基が導入された式（４６）で表わされる化
合物もしくはＲ２３およびＲ２４に置換のアルキル基が
導入された式（４６）で表わされる化合物が製造でき
る。例えば、置換のハロゲン化アルキルに臭化酢酸メチ
ルを当量用いると、式（４６）で表わされる化合物とし
て５−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニルメチ
レン）ヒダントインが製造できる。上記の方法は例であ
り、その他の既知の方法を用いることもできる。
（４３）で表わされる化合物および式（４４）で表わさ
れる化合物を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、メタノー
ル、エタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチルな
どの溶媒または混合溶媒に溶解したのち、適当な塩基存
在下で加熱することにより式（４５）で表わされる化合
物が製造できる。例えば、式（４４）で表わされる化合
物としてヒダントインを用いると、式（４５）で表わさ
れる化合物として５−（４−ヒドロキシフェニルメチレ
ン）ヒダントインが製造できる。得られた式（４５）は
ＤＭＦ、アセトンなどの有機溶媒中、適当な塩基存在
下、当量もしくは過剰量の置換のハロゲン化アルキルと
反応させることにより、それぞれ対応する、Ｒ２３に置
換のアルキル基が導入された式（４６）で表わされる化
合物もしくはＲ２３およびＲ２４に置換のアルキル基が
導入された式（４６）で表わされる化合物が製造でき
る。例えば、置換のハロゲン化アルキルに臭化酢酸メチ
ルを当量用いると、式（４６）で表わされる化合物とし
て５−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニルメチ
レン）ヒダントインが製造できる。上記の方法は例であ
り、その他の既知の方法を用いることもできる。
【００２４】式（４７）の製法 式（４３）で表わされる化合物および３−メチル−２−
ピラゾロン−５−オンを用いて、式（４６）の製造と同
様に反応することにより、式（４７）で表わされる化合
物が製造できる。
ピラゾロン−５−オンを用いて、式（４６）の製造と同
様に反応することにより、式（４７）で表わされる化合
物が製造できる。
【００２５】式（４９）の製法
【化１３】 スキームＩ ［式（４８）および（４９）中、Ｒ２５は水素あるいは
置換の低級アルキルを表わす］式（４８）で表わされる
化合物、アセトアミドおよび１，１−ジメトキシトリメ
チルアミンをジオキサンなどに溶解し、塩基存在下、例
えば、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いて、加熱する
ことにより式（４９）で表わされる化合物が製造でき
る。例えば、式（４８）で表わされる化合物として４−
アミジノフェノール・塩酸塩を用いると、式（４９）で
表わされる化合物として４−（１，３，５−トリアジン
−２−イル）フェノールが得られる。得られた式（４
９）で表わされる化合物は、必要に応じて式（３）で表
わされる化合物の製法に記載の方法で官能基を変換し、
目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であ
り、その他の既知の方法を用いることもできる。
置換の低級アルキルを表わす］式（４８）で表わされる
化合物、アセトアミドおよび１，１−ジメトキシトリメ
チルアミンをジオキサンなどに溶解し、塩基存在下、例
えば、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いて、加熱する
ことにより式（４９）で表わされる化合物が製造でき
る。例えば、式（４８）で表わされる化合物として４−
アミジノフェノール・塩酸塩を用いると、式（４９）で
表わされる化合物として４−（１，３，５−トリアジン
−２−イル）フェノールが得られる。得られた式（４
９）で表わされる化合物は、必要に応じて式（３）で表
わされる化合物の製法に記載の方法で官能基を変換し、
目的の化合物とすることもできる。上記の方法は例であ
り、その他の既知の方法を用いることもできる。
【００２６】式（５２）および式（５３）の製法
【化１４】 スキームＪ ［式（５１）、（５２）および（５３）中、Ｒ２６は低
級アルキルを表わす］式（５０）で表わされる化合物を
ＤＭＦ、アセトンなどの有機溶媒中、適当な塩基存在
下、アルコキシカルボニルメチルハライドと反応させる
ことにより、式（５１）で表わされる化合物が製造でき
る。例えば、アルコキシカルボニルメチルハライドに臭
化酢酸メチルを用いると、式（５１）で表わされる化合
物としてメチル ４−ブロモフェノキシアセタートが製
造できる。得られた式（５１）で表わされる化合物はト
リブチルスタニル基を有する各種複素環誘導体、例え
ば、２−トリブチルスタニルピリジンあるいは５−トリ
ブチルスタニルピリミジンを用いて、 Ｓｔｉｌｌｅら
の方法［Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，８０３（１９９２）．］にしたがい反応を行うこと
により、対応する式（５２）で表わされる化合物である
４−（２−ピリジル）フェノキシ酢酸誘導体、あるいは
式（５３）で表わされる化合物である４−（５−ピリミ
ジニル）フェノキシ酢酸誘導体が製造できる。式（５
２）および式（５３）中、Ｒ２６は式（３）で表わされ
る化合物の製法と同様な反応を行うことにより、それぞ
れ目的とする化合物へ変換できる。上記の方法は例であ
り、その他同等の既知の方法を用いることもできる。
級アルキルを表わす］式（５０）で表わされる化合物を
ＤＭＦ、アセトンなどの有機溶媒中、適当な塩基存在
下、アルコキシカルボニルメチルハライドと反応させる
ことにより、式（５１）で表わされる化合物が製造でき
る。例えば、アルコキシカルボニルメチルハライドに臭
化酢酸メチルを用いると、式（５１）で表わされる化合
物としてメチル ４−ブロモフェノキシアセタートが製
造できる。得られた式（５１）で表わされる化合物はト
リブチルスタニル基を有する各種複素環誘導体、例え
ば、２−トリブチルスタニルピリジンあるいは５−トリ
ブチルスタニルピリミジンを用いて、 Ｓｔｉｌｌｅら
の方法［Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，８０３（１９９２）．］にしたがい反応を行うこと
により、対応する式（５２）で表わされる化合物である
４−（２−ピリジル）フェノキシ酢酸誘導体、あるいは
式（５３）で表わされる化合物である４−（５−ピリミ
ジニル）フェノキシ酢酸誘導体が製造できる。式（５
２）および式（５３）中、Ｒ２６は式（３）で表わされ
る化合物の製法と同様な反応を行うことにより、それぞ
れ目的とする化合物へ変換できる。上記の方法は例であ
り、その他同等の既知の方法を用いることもできる。
【００２７】中間体（４−ヒドロキシアミジノフェノキ
シ酢酸誘導体）［式（５６）］の製法
シ酢酸誘導体）［式（５６）］の製法
【化１５】 スキームＫ ［式（５５）、式（５６）および式（５７）中、Ｒ２７
は低級アルキルを表わし、式（５７）中、Ｒ２８はヒド
ロキシあるいは置換もしくは非置換の低級アルキルを表
わす］式（５４）で表わされる化合物をＤＭＦ、アセト
ンなどの有機溶媒中、適当な塩基存在下、アルコキシカ
ルボニルメチルハライドと反応させることにより、式
（５５）で表わされる化合物が製造できる。例えば、ア
ルコキシカルボニルメチルハライドに臭化酢酸メチルを
用いると、式（５５）で表わされる化合物としてメチル
４−シアノフェノキシアセタートが製造できる。得ら
れた式（５５）で表わされる化合物は、ヒドロキシルア
ミンを用いて、 Ｐａｕｌ Ｃ．Ｕｎａｎｇｓｔらの方
法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３６９１（１９９
２）．］にしたがい反応することにより、式（５６）で
表わされる化合物としてメチル ４−ヒドロキシアミジ
ノフェノキシアセタートが製造できる。上記の方法は例
であり、その他の既知の方法を用いることもできる。
は低級アルキルを表わし、式（５７）中、Ｒ２８はヒド
ロキシあるいは置換もしくは非置換の低級アルキルを表
わす］式（５４）で表わされる化合物をＤＭＦ、アセト
ンなどの有機溶媒中、適当な塩基存在下、アルコキシカ
ルボニルメチルハライドと反応させることにより、式
（５５）で表わされる化合物が製造できる。例えば、ア
ルコキシカルボニルメチルハライドに臭化酢酸メチルを
用いると、式（５５）で表わされる化合物としてメチル
４−シアノフェノキシアセタートが製造できる。得ら
れた式（５５）で表わされる化合物は、ヒドロキシルア
ミンを用いて、 Ｐａｕｌ Ｃ．Ｕｎａｎｇｓｔらの方
法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３６９１（１９９
２）．］にしたがい反応することにより、式（５６）で
表わされる化合物としてメチル ４−ヒドロキシアミジ
ノフェノキシアセタートが製造できる。上記の方法は例
であり、その他の既知の方法を用いることもできる。
【００２８】式（５７）で表わされる化合物の製法 前記で得られた式（５６）で表わされる化合物およびク
ロロぎ酸エチルを用いて、Ｙ．Ｋｏｈａｒａらの方法
［ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，５２２８（１９９
６）．］にしたがうことにより、式（５７）で表わされ
る化合物としてメチル ４−（５−ヒドロキシ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシアセ
タートが製造できる。得られたメチル ４−（５−ヒド
ロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フ
ェノキシアセタートは、メチル ４−（４Ｈ−１，２，
４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル）フェノキ
シアセタートと互変異性の関係にあり、両化合物は等価
である。本発明において記述する１，２，４−オキサジ
アゾール誘導体は、特にことわらないかぎり互変異性体
の両方を示し、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれ
る。式（５７）中、Ｒ２７およびＲ２８は、式（３）で
表わされる化合物の製法に記載した方法により、目的の
官能基へ変換できる。上記の方法は例であり、その他同
等の既知の方法を用いることもできる。
ロロぎ酸エチルを用いて、Ｙ．Ｋｏｈａｒａらの方法
［ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，５２２８（１９９
６）．］にしたがうことにより、式（５７）で表わされ
る化合物としてメチル ４−（５−ヒドロキシ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシアセ
タートが製造できる。得られたメチル ４−（５−ヒド
ロキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フ
ェノキシアセタートは、メチル ４−（４Ｈ−１，２，
４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル）フェノキ
シアセタートと互変異性の関係にあり、両化合物は等価
である。本発明において記述する１，２，４−オキサジ
アゾール誘導体は、特にことわらないかぎり互変異性体
の両方を示し、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれ
る。式（５７）中、Ｒ２７およびＲ２８は、式（３）で
表わされる化合物の製法に記載した方法により、目的の
官能基へ変換できる。上記の方法は例であり、その他同
等の既知の方法を用いることもできる。
【００２９】
【化１６】 スキームＬ［式（５８）および（５９）中、Ｒ２９は低
級アルキルを表わし、式（５９）および（６０）中、Ｒ
３０は水素、アリールアルキルあるいは置換の低級アル
キルを表わし、式（６０）中、ＤおよびＥは同一あるい
は異なって、窒素、NHあるいは硫黄を表わす］
級アルキルを表わし、式（５９）および（６０）中、Ｒ
３０は水素、アリールアルキルあるいは置換の低級アル
キルを表わし、式（６０）中、ＤおよびＥは同一あるい
は異なって、窒素、NHあるいは硫黄を表わす］
【００３０】式（６０）の製法 式（５８）で表わされる化合物は、式（３）で表わされ
る化合物の製法に記載した保護基の導入法にしたがうこ
とにより適当な保護基が導入された式（５９）とするこ
とができる。例えば、式（５８）で表わされる化合物と
してエチル ４−ヒドロキシベンゾエートを用い、適当
な溶媒、例えばＤＭＦ、アセトンなどの溶媒中、適当な
塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩
基存在下で臭化ベンジルと反応させることにより、式
（５９）で表わされる化合物としてエチル ４−ベンジ
ルオキシベンゾエートが得られる。得られた式（５９）
で表わされる化合物は、置換基を有する低級アルキルア
ミンおよびトリアルキルアルミニウムを用いてＣａｒｌ
Ａ．Ｂｕｓａｃｃａらの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７，２９３５（１９９６）．］
にしたがうことにより式（６０）で表わされる化合物が
製造できる。例えば、式（５９）で表わされる化合物と
してエチル ４−ベンジルオキシベンゾエート、置換基
を有する低級アルキルアミンにエチレンジアミンあるい
は２−アミノエタンチオールを用いると、式（６０）で
表わされる化合物として、それぞれ対応する、１−ベン
ジルオキシ−４−（２−イミダゾリニル）ベンゼン若し
くは、１−ベンジルオキシ−４−（４，５−ジヒドロ−
１，３−チアゾリン−２−イル）ベンゼンが製造でき
る。式（６０）中、Ｒ３０は式（３）で表わされる化合
物の製法に記載の方法で官能基を変換し、目的の化合物
とすることもできる。上記の方法は例であり、その他同
等の既知の方法を用いることもできる。
る化合物の製法に記載した保護基の導入法にしたがうこ
とにより適当な保護基が導入された式（５９）とするこ
とができる。例えば、式（５８）で表わされる化合物と
してエチル ４−ヒドロキシベンゾエートを用い、適当
な溶媒、例えばＤＭＦ、アセトンなどの溶媒中、適当な
塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩
基存在下で臭化ベンジルと反応させることにより、式
（５９）で表わされる化合物としてエチル ４−ベンジ
ルオキシベンゾエートが得られる。得られた式（５９）
で表わされる化合物は、置換基を有する低級アルキルア
ミンおよびトリアルキルアルミニウムを用いてＣａｒｌ
Ａ．Ｂｕｓａｃｃａらの方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７，２９３５（１９９６）．］
にしたがうことにより式（６０）で表わされる化合物が
製造できる。例えば、式（５９）で表わされる化合物と
してエチル ４−ベンジルオキシベンゾエート、置換基
を有する低級アルキルアミンにエチレンジアミンあるい
は２−アミノエタンチオールを用いると、式（６０）で
表わされる化合物として、それぞれ対応する、１−ベン
ジルオキシ−４−（２−イミダゾリニル）ベンゼン若し
くは、１−ベンジルオキシ−４−（４，５−ジヒドロ−
１，３−チアゾリン−２−イル）ベンゼンが製造でき
る。式（６０）中、Ｒ３０は式（３）で表わされる化合
物の製法に記載の方法で官能基を変換し、目的の化合物
とすることもできる。上記の方法は例であり、その他同
等の既知の方法を用いることもできる。
【００３１】このようにして製造される一般式（１）で
表わされるベンゼン誘導体若しくはそれらの塩化合物あ
るいはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、通
常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル
剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投
与剤、あるいは注射剤として投与することができる。ま
た、本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の
治療剤との混合物として投与することができる。それら
は単体で投与しても良いが、一般的には医薬組成物の形
態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許
容し得る添加物を加え、常法により製造することができ
る。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用
いることができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁
液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であ
っても良く、あるいは使用前水または他の適当な溶媒で
調製するドライシロップとして供されても良い。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のよう
な通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、
坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、
ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテ
ップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混
合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化
剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤
は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸
留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリ
コール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張
化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。
表わされるベンゼン誘導体若しくはそれらの塩化合物あ
るいはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、通
常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル
剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投
与剤、あるいは注射剤として投与することができる。ま
た、本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の
治療剤との混合物として投与することができる。それら
は単体で投与しても良いが、一般的には医薬組成物の形
態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許
容し得る添加物を加え、常法により製造することができ
る。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用
いることができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁
液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であ
っても良く、あるいは使用前水または他の適当な溶媒で
調製するドライシロップとして供されても良い。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のよう
な通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、
坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、
ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテ
ップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混
合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化
剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤
は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸
留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリ
コール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張
化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。
【００３２】上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例
を以下に挙げる。賦形剤：リン酸水素カルシウム、合成
ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水
素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセ
ル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルス
ターチ（ＣＭＳ）、乳糖等。結合剤：エチルセルロース
（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−
Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−
ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ）、各種デンプン、デキストリ
ン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
等。崩壊剤：合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ、アビセ
ル、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、各種デンプン、ＣＭ
Ｓ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等。固化防
止剤：軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等。滑
沢剤：合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、
アビセル等。矯味剤：マンニトール、クエン酸、クエン
酸Ｎａ、砂糖等。乳化剤：ゼラチン、クエン酸、クエン
酸Ｎａ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴー
ル（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、リン脂質
等。安定化剤：亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
グリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎ
ａ、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等。
吸収促進剤：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥ
Ｇ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレン
グリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロ
デキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等。溶解補助
剤：エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｐ
ＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレ
ングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シク
ロデキストリン等。懸濁化剤：ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭ
Ｃ、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、
プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等。被覆剤：
ＥＣ、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸
カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセ
ルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡ
Ｐ）、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート、ポリアクリル酸Ｎａ、各種アクリル酸メタクリ
ル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Ｎａ等。着
色剤：酸化チタン、タール色素、カラメル等。
を以下に挙げる。賦形剤：リン酸水素カルシウム、合成
ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水
素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセ
ル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルス
ターチ（ＣＭＳ）、乳糖等。結合剤：エチルセルロース
（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−
Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−
ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ）、各種デンプン、デキストリ
ン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアル
コール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
等。崩壊剤：合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ、アビセ
ル、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、各種デンプン、ＣＭ
Ｓ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等。固化防
止剤：軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等。滑
沢剤：合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、
アビセル等。矯味剤：マンニトール、クエン酸、クエン
酸Ｎａ、砂糖等。乳化剤：ゼラチン、クエン酸、クエン
酸Ｎａ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴー
ル（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、リン脂質
等。安定化剤：亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
グリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎ
ａ、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等。
吸収促進剤：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥ
Ｇ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレン
グリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロ
デキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等。溶解補助
剤：エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｐ
ＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレ
ングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シク
ロデキストリン等。懸濁化剤：ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭ
Ｃ、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、
プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等。被覆剤：
ＥＣ、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸
カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセ
ルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡ
Ｐ）、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート、ポリアクリル酸Ｎａ、各種アクリル酸メタクリ
ル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Ｎａ等。着
色剤：酸化チタン、タール色素、カラメル等。
【００３３】本発明化合物をヒトに投与する場合の投与
量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の
場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００
ｍｇ／人／日程度、注射剤で０．１〜５００ｍｇ／人／
日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示
であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜
増減される。
量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の
場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００
ｍｇ／人／日程度、注射剤で０．１〜５００ｍｇ／人／
日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示
であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜
増減される。
【００３４】
【実施例】次に実施例および試験例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定さ
れるものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定さ
れるものではない。
【００３５】実施例１ （Ｅ）−２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニ
ル］−６−メチルピリミジン−４−オール（化合物１）
の合成 （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテ
ニルカルボキシアミジン（３．０ｇ）のメタノール（４
０ｍｌ）溶液に、ナトリウム（５８８ｍｇ）を加えたの
ち、アセト酢酸エチル（１．６ｍｌ）を加えて、室温で
一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、１規定
塩酸水溶液で中和し、析出した固体をろ取して、化合物
1を黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
７（３Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．９０−
６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋１）＋。
ル］−６−メチルピリミジン−４−オール（化合物１）
の合成 （Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテ
ニルカルボキシアミジン（３．０ｇ）のメタノール（４
０ｍｌ）溶液に、ナトリウム（５８８ｍｇ）を加えたの
ち、アセト酢酸エチル（１．６ｍｌ）を加えて、室温で
一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、１規定
塩酸水溶液で中和し、析出した固体をろ取して、化合物
1を黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
７（３Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．９０−
６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋１）＋。
【００３６】実施例２ エチル ４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−５−ピリミジンカルボキシラート（化合物2）の
製造 ４−アミジノフェノ−ル・塩酸塩（６．０ｇ）のエタノ
ール（１５０ｍｌ）溶液にエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル（７．５ｇ）およびナトリウムメトキシド（４．
１ｇ）を加えて、１５時間加熱還流した。反応液を冷却
後、希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物
2を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．２
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．９．１４．２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、１０．４４（１Ｈ，
ｂｒ）、１２．８８（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１ （Ｍ＋１）＋。
ル）−５−ピリミジンカルボキシラート（化合物2）の
製造 ４−アミジノフェノ−ル・塩酸塩（６．０ｇ）のエタノ
ール（１５０ｍｌ）溶液にエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル（７．５ｇ）およびナトリウムメトキシド（４．
１ｇ）を加えて、１５時間加熱還流した。反応液を冷却
後、希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物
2を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．２
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．９．１４．２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、１０．４４（１Ｈ，
ｂｒ）、１２．８８（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１ （Ｍ＋１）＋。
【００３７】実施例３ ４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５
−ピリミジンカルボン酸（化合物3）の製造 化合物２（１．３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に
２規定水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、４時
間加熱還流した。反応液を希塩酸水溶液で中和したの
ち、析出した固体をろ取して、化合物３を淡黄色固体と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）、１０．
５７（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ−１）−。
−ピリミジンカルボン酸（化合物3）の製造 化合物２（１．３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に
２規定水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、４時
間加熱還流した。反応液を希塩酸水溶液で中和したの
ち、析出した固体をろ取して、化合物３を淡黄色固体と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）、１０．
５７（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ−１）−。
【００３８】実施例４ エチル ４−(５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−２−ピリミジニル）フェノキシアセタート（化合物
４）の製造 化合物２（２．６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に無
水炭酸カリウム（２．１ｇ）およびヨウ化カリウム（１
６６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌したのち、臭化酢
酸エチル（１．７ｇ）を加え、５時間撹拌した。反応液
をろ過したのち、ろ液に氷冷した精製水（５００ｍｌ）
を加えて、３０分間撹拌した。析出した固体をろ取した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、化
合物４を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．１
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．３．１４．２Ｈｚ）、４． ３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．３．１４．２Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１
０．２７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
シ−２−ピリミジニル）フェノキシアセタート（化合物
４）の製造 化合物２（２．６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に無
水炭酸カリウム（２．１ｇ）およびヨウ化カリウム（１
６６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌したのち、臭化酢
酸エチル（１．７ｇ）を加え、５時間撹拌した。反応液
をろ過したのち、ろ液に氷冷した精製水（５００ｍｌ）
を加えて、３０分間撹拌した。析出した固体をろ取した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、化
合物４を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．１
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．３．１４．２Ｈｚ）、４． ３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．３．１４．２Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１
０．２７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
【００３９】実施例５ エチル ５−エトキシカルボニル−２−［４−（エトキ
シカルボニルメトキシ）フェニル］−４−ピリミジニル
オキシアセタート（化合物5）の製造 化合物2（２．６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に無
水炭酸カリウム（２．１ｇ）およびヨウ化カリウム（１
６６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌したのち、臭化酢
酸エチル（１．７ｇ）を加え、５時間撹拌した。反応液
をろ過したのち、ろ液に氷冷した精製水（５００ｍｌ）
を加えて、３０分間撹拌した。析出した固体をろ取した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、化
合物５を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．２
３−１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、４．２１−４．３１（４Ｈ，ｍ）、４．
４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３．１４．２Ｈｚ）、４．
９８（２Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．１７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）＋。
シカルボニルメトキシ）フェニル］−４−ピリミジニル
オキシアセタート（化合物5）の製造 化合物2（２．６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に無
水炭酸カリウム（２．１ｇ）およびヨウ化カリウム（１
６６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌したのち、臭化酢
酸エチル（１．７ｇ）を加え、５時間撹拌した。反応液
をろ過したのち、ろ液に氷冷した精製水（５００ｍｌ）
を加えて、３０分間撹拌した。析出した固体をろ取した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、化
合物５を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．２
３−１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、４．２１−４．３１（４Ｈ，ｍ）、４．
４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３．１４．２Ｈｚ）、４．
９８（２Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．１７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）＋。
【００４０】実施例６ ４−(５−カルボニキシ−４−ヒドロキシ−２−ピリミ
ジニル）フェノキシ酢酸（化合物6）の製造 化合物４（６９３ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶解
に２規定水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温
で２時間撹拌した。反応液に活性炭（１００ｍｇ）を加
えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を希
塩酸で中和したのち、析出した固体をろ取して、化合物
6を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝５．０
５（２Ｈ，ｓ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．０
０（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋１）＋。
ジニル）フェノキシ酢酸（化合物6）の製造 化合物４（６９３ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶解
に２規定水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温
で２時間撹拌した。反応液に活性炭（１００ｍｇ）を加
えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を希
塩酸で中和したのち、析出した固体をろ取して、化合物
6を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝５．０
５（２Ｈ，ｓ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．０
０（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋１）＋。
【００４１】実施例７ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジ
ン−４−オール（化合物7）の製造 ４−アミジノフェノール・塩酸塩（３０ｇ）および水酸
化カリウム（２２ｇ）をエタノール（６００ｍｌ）に溶
解し、アセト酢酸エチル（２６ｇ）を加えて、室温で２
０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、希塩
酸で中和し、析出した固体をろ取し、精製水およびアセ
トン洗浄して、化合物7を淡黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
６（３Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋１）＋。
ン−４−オール（化合物7）の製造 ４−アミジノフェノール・塩酸塩（３０ｇ）および水酸
化カリウム（２２ｇ）をエタノール（６００ｍｌ）に溶
解し、アセト酢酸エチル（２６ｇ）を加えて、室温で２
０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、希塩
酸で中和し、析出した固体をろ取し、精製水およびアセ
トン洗浄して、化合物7を淡黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
６（３Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋１）＋。
【００４２】実施例８ ２−［４−（３−アミノプロポキシ）フェニル］−６−
メチルピリミジン−４−オール・二塩酸塩（化合物８）
の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム
（１．０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチ
ル ２−クロロプロピルカルバマート（１．５ｇ）を加
えて、８０℃で１７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ
液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロホロム−精
製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム
（クロロホルム−メタノール）で精製して２種の生成物
を得た。得られた生成物のうち、高極性の生成物を飽和
塩酸−酢酸溶液（７ｍｌ）に溶解し、エーテル（１４０
ｍｌ）を加えて析出した固体をろ取して、化合物８を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６１
（３Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、４．６４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、
７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋１）＋。
メチルピリミジン−４−オール・二塩酸塩（化合物８）
の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム
（１．０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチ
ル ２−クロロプロピルカルバマート（１．５ｇ）を加
えて、８０℃で１７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ
液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロホロム−精
製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム
（クロロホルム−メタノール）で精製して２種の生成物
を得た。得られた生成物のうち、高極性の生成物を飽和
塩酸−酢酸溶液（７ｍｌ）に溶解し、エーテル（１４０
ｍｌ）を加えて析出した固体をろ取して、化合物８を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６１
（３Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、４．６４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、
７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋１）＋。
【００４３】実施例９ ３−｛２−［４−（３−アミノプロポキシ）フェニル］
−６−メチル−４−ピリミジニルオキシ｝プロピルアミ
ン・三塩酸塩（化合物９）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロプロピルカルバマート（１．５ｇ）を加えて、８
０℃で１７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下で濃縮したのち、残留物をクロロホロム−精製水で分
配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロ
ホルム−メタノール）で精製して２種の生成物を得た。
得られた生成物のうち、低極性の生成物を飽和塩酸−酢
酸溶液（５ｍｌ）に溶解し、エーテル（１００ｍｌ）を
加えて析出した固体をろ取して、化合物９を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．０９−２．１８（４Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，
ｓ）、２．９９−３．００（４Ｈ，ｍ）、４．２１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）＋。
−６−メチル−４−ピリミジニルオキシ｝プロピルアミ
ン・三塩酸塩（化合物９）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロプロピルカルバマート（１．５ｇ）を加えて、８
０℃で１７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下で濃縮したのち、残留物をクロロホロム−精製水で分
配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロ
ホルム−メタノール）で精製して２種の生成物を得た。
得られた生成物のうち、低極性の生成物を飽和塩酸−酢
酸溶液（５ｍｌ）に溶解し、エーテル（１００ｍｌ）を
加えて析出した固体をろ取して、化合物９を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．０９−２．１８（４Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，
ｓ）、２．９９−３．００（４Ｈ，ｍ）、４．２１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）＋。
【００４４】実施例１０ ６−メチル−２−｛４−[２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ]フェニル}ピリミジン−４−オール・塩酸塩（化
合物１０）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．５
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、１−（２−塩化エ
チル）ピロリジン・塩酸塩（８５０ｍｇ）を加えて、８
０℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下
で濃縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配
した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロ
ホルム−メタノール−酢酸）で精製した。得られた生成
物をアセトンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、
析出した固体をろ取して、化合物１０を白色固体として
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．８
８−２．０３（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、
３．０７−３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．５８−３．６４
（４Ｈ，ｍ）、４．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ）、８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、１１．４３（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）＋。
トキシ]フェニル}ピリミジン−４−オール・塩酸塩（化
合物１０）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．５
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、１−（２−塩化エ
チル）ピロリジン・塩酸塩（８５０ｍｇ）を加えて、８
０℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下
で濃縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配
した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロ
ホルム−メタノール−酢酸）で精製した。得られた生成
物をアセトンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、
析出した固体をろ取して、化合物１０を白色固体として
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．８
８−２．０３（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、
３．０７−３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．５８−３．６４
（４Ｈ，ｍ）、４．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ）、８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、１１．４３（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）＋。
【００４５】実施例１１ ６−メチル−２−［４−（３−Ｎ−メチルアミノプロポ
キシ）フェニル］ピリミジン−４−オール・二塩酸塩
（化合物１１）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロプロピル−Ｎ−メチルカルバマート（１．６ｇ）
を加えて８０℃で１５時間撹拌した。反応液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロホルム−
精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラ
ム（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた
生成物を酢酸（７ｍｌ）に溶解し、飽和塩酸−酢酸溶液
（７ｍｌ）を加えたのち、エーテルを加え、析出した固
体をろ取して、化合物１１を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５７
（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、３．０７（２
Ｈ，ｍ）、４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、
６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ＋１）＋。
キシ）フェニル］ピリミジン−４−オール・二塩酸塩
（化合物１１）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロプロピル−Ｎ−メチルカルバマート（１．６ｇ）
を加えて８０℃で１５時間撹拌した。反応液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロホルム−
精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラ
ム（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた
生成物を酢酸（７ｍｌ）に溶解し、飽和塩酸−酢酸溶液
（７ｍｌ）を加えたのち、エーテルを加え、析出した固
体をろ取して、化合物１１を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５７
（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、３．０７（２
Ｈ，ｍ）、４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、
６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ＋１）＋。
【００４６】実施例１２ ６−メチル−２−｛４−[２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ]フェニル}ピリミジン−４−オール・二塩酸塩
（化合物１２）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．５
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、１−（２−塩化エ
チル）ピペリジン・塩酸塩（９２０ｍｇ）を加えて８０
℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール−酢酸）で精製した。得られた生成物を
アセトンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出
した固体をろ取して、化合物１２を白色固体として得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．４
０（１Ｈ，ｍ）、１．６７−１．９０（５Ｈ，ｍ）、
２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．９９−３．０４（２Ｈ，
ｍ）、３．４７−３．５３（４Ｈ，ｍ）、４．９７（２
Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、６．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、１１．２２（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋１）＋。
トキシ]フェニル}ピリミジン−４−オール・二塩酸塩
（化合物１２）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．５
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、１−（２−塩化エ
チル）ピペリジン・塩酸塩（９２０ｍｇ）を加えて８０
℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール−酢酸）で精製した。得られた生成物を
アセトンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出
した固体をろ取して、化合物１２を白色固体として得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．４
０（１Ｈ，ｍ）、１．６７−１．９０（５Ｈ，ｍ）、
２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．９９−３．０４（２Ｈ，
ｍ）、３．４７−３．５３（４Ｈ，ｍ）、４．９７（２
Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、６．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、１１．２２（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋１）＋。
【００４７】実施例１３ ２−［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル］−６−メチルピリミジン−４−オール・二塩酸
塩（化合物１３）の製造 化合物７（６０６ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に懸濁し、２−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン・塩酸塩（５００ｍｇ）
およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で
１昼夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配した。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノン−水−
ぎ酸）で精製した。得られた油状物質をアセトンに溶解
し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体をろ取
して、化合物１３を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
８（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．８４（３
Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
４．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．８９（１
Ｈ，ｓ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１１．２７
（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ＋１）＋。
ェニル］−６−メチルピリミジン−４−オール・二塩酸
塩（化合物１３）の製造 化合物７（６０６ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に懸濁し、２−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン・塩酸塩（５００ｍｇ）
およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で
１昼夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配した。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノン−水−
ぎ酸）で精製した。得られた油状物質をアセトンに溶解
し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体をろ取
して、化合物１３を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
８（３Ｈ，ｓ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．８４（３
Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
４．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．８９（１
Ｈ，ｓ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１１．２７
（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ＋１）＋。
【００４８】実施例１４ ２−［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエトキシ）
フェニル］−６−メチルピリミジン−４−オール・二塩
酸塩（化合物１４）の製造 化合物７（６０６ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に懸濁し、２−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン・塩酸塩（８９０ｍ
ｇ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、８０
℃で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム）で精製した。得られた油状物質をアセトンに溶解
し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体をろ取
して、化合物１４を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
５（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、４．４５（４
Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，
ｓ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４
３−７．４６（６Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７８（４
Ｈ，ｍ）、８．２７（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１１．
８８（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋１）＋。
フェニル］−６−メチルピリミジン−４−オール・二塩
酸塩（化合物１４）の製造 化合物７（６０６ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に懸濁し、２−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン・塩酸塩（８９０ｍ
ｇ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、８０
℃で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム）で精製した。得られた油状物質をアセトンに溶解
し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体をろ取
して、化合物１４を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
５（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、４．４５（４
Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，
ｓ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４
３−７．４６（６Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７８（４
Ｈ，ｍ）、８．２７（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１１．
８８（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋１）＋。
【００４９】実施例１５ ２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル］−６−メチルピリミジン−４−オール・二塩
酸塩（化合物１５）の製造 化合物７（７７０ｍｇ）および無水炭酸カリウム（１．
２ｇ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に懸濁し、３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩（６００ｍ
ｇ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、８０
℃で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノン
−水−ぎ酸）で精製した。得られた油状物質をアセトン
に溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体
をろ取して、化合物１５を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
２−２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、
２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、３．１
７−３．２５（２Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、６．９９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、１１．１３（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋１）＋。
フェニル］−６−メチルピリミジン−４−オール・二塩
酸塩（化合物１５）の製造 化合物７（７７０ｍｇ）および無水炭酸カリウム（１．
２ｇ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に懸濁し、３−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン・塩酸塩（６００ｍ
ｇ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、８０
℃で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノン
−水−ぎ酸）で精製した。得られた油状物質をアセトン
に溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体
をろ取して、化合物１５を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
２−２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、
２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、３．１
７−３．２５（２Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、６．９９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、１１．１３（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋１）＋。
【００５０】実施例１６ ６−メチル−２−［４−（４−ピリジルメトキシ）フェ
ニル］ピリミジン−４−オール・二塩酸塩（化合物１
６）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（１．
３ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、４−（塩化メチ
ル）ピリジン・塩酸塩（６５７ｍｇ）およびヨウ化カリ
ウム（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
を酢酸エチル−精製水で分配した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シ
リカゲルカラム（２−ブタノン−水−ぎ酸）で精製して
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれ濃塩酸に溶解
したのち、アセトンより固化させて、化合物１６および
化合物１７を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．５６（３Ｈ，ｓ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、６．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，
ｓ）、８．１６−８．２１（４Ｈ，ｍ）、８．９６（２
Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋１）＋。
ニル］ピリミジン−４−オール・二塩酸塩（化合物１
６）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（１．
３ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、４−（塩化メチ
ル）ピリジン・塩酸塩（６５７ｍｇ）およびヨウ化カリ
ウム（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
を酢酸エチル−精製水で分配した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シ
リカゲルカラム（２−ブタノン−水−ぎ酸）で精製して
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれ濃塩酸に溶解
したのち、アセトンより固化させて、化合物１６および
化合物１７を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．５６（３Ｈ，ｓ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、６．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，
ｓ）、８．１６−８．２１（４Ｈ，ｍ）、８．９６（２
Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋１）＋。
【００５１】実施例１７ ６−メチル−（４−ピリジルメトキシ）−２−［４−
（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ピリジン・三塩酸
塩（化合物１７）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（１．
３ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、４−（塩化メチ
ル）ピリジン・塩酸塩（６５７ｍｇ）およびヨウ化カリ
ウム（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
を酢酸エチル−精製水で分配した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シ
リカゲルカラム（２−ブタノン−水−ぎ酸）で精製して
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれ濃塩酸に溶解
したのち、アセトンより固化させて、化合物１６および
化合物１７を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．５４（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、５．
９２（２Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、７．２０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１５−８．１９
（４Ｈ，ｍ）、８．３１（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
８．９６−９．００（４Ｈ，ｍ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋。
（４−ピリジルメトキシ）フェニル］ピリジン・三塩酸
塩（化合物１７）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（１．
３ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、４−（塩化メチ
ル）ピリジン・塩酸塩（６５７ｍｇ）およびヨウ化カリ
ウム（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
を酢酸エチル−精製水で分配した。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シ
リカゲルカラム（２−ブタノン−水−ぎ酸）で精製して
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれ濃塩酸に溶解
したのち、アセトンより固化させて、化合物１６および
化合物１７を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．５４（３Ｈ，ｓ）、５．６１（２Ｈ，ｓ）、５．
９２（２Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、７．２０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１５−８．１９
（４Ｈ，ｍ）、８．３１（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
８．９６−９．００（４Ｈ，ｍ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋。
【００５２】実施例１８ ２−［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−メチル
プロポキシ）フェニル］−６−メチルピリミジン−４−
オール・二塩酸塩（化合物１８）の製造 化合物７（６３０ｍｇ）および無水炭酸カリウム（９８
５ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、３−クロロ−
Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロピルアミン・塩酸塩（５３
６ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、
８０℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下で濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配
した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノ
ン−水−ぎ酸）で精製した。得られた油状物質をアセト
ンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固
体をろ取して、化合物１８を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４８−
２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．８
３（３Ｈ、ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，
１３．２Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，
１３．２Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，
１０．９Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，
１０．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ＋１）＋。
プロポキシ）フェニル］−６−メチルピリミジン−４−
オール・二塩酸塩（化合物１８）の製造 化合物７（６３０ｍｇ）および無水炭酸カリウム（９８
５ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、３−クロロ−
Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロピルアミン・塩酸塩（５３
６ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて、
８０℃で３時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下で濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製水で分配
した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノ
ン−水−ぎ酸）で精製した。得られた油状物質をアセト
ンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固
体をろ取して、化合物１８を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４８−
２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．８
３（３Ｈ、ｓ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，
１３．２Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，
１３．２Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，
１０．９Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，
１０．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ＋１）＋。
【００５３】実施例１９ ２−｛４−［２−（１−ピロリル）エトキシ］フェニ
ル｝−６−メチルピリミジン−４−オール（化合物１
９）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（７９０
ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、１−（２−塩化
エチル）ピロール（６４４ｍｇ）およびヨウ化カリウム
（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で５時間撹拌した。反応
液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢
酸エチル−精製水で分配した。酢酸エチル層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカ
ゲルカラム（クロロホルム）で精製して、化合物１９を
白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
０（３Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ）、４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．９
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，
ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．９４（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋１）＋。
ル｝−６−メチルピリミジン−４−オール（化合物１
９）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（７９０
ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、１−（２−塩化
エチル）ピロール（６４４ｍｇ）およびヨウ化カリウム
（１０ｍｇ）を加えて、８０℃で５時間撹拌した。反応
液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢
酸エチル−精製水で分配した。酢酸エチル層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカ
ゲルカラム（クロロホルム）で精製して、化合物１９を
白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
０（３Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ）、４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．９
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，
ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．９４（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋１）＋。
【００５４】実施例２０ メチル ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリ
ミジニル）フェノキシアセタート（化合物２０）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチ
ル（７３４ｍｇ）を加えて２０時間撹拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロ
ホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカ
ゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、化
合物２０を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
４（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、５．０３（２
Ｈ，ｓ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．８６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、９．９７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋１）＋。
ミジニル）フェノキシアセタート（化合物２０）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチ
ル（７３４ｍｇ）を加えて２０時間撹拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロ
ホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカ
ゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、化
合物２０を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
４（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、５．０３（２
Ｈ，ｓ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．８６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、９．９７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋１）＋。
【００５５】実施例２１ メチル ２−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニ
ル）−６−メチル−４−ピリミジニルオキシアセタート
（化合物２１）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチ
ル（７３４ｍｇ）を加えて２０時間撹拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロ
ホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカ
ゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、化
合物２１を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
６（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３
Ｈ，ｓ）、４．８９（２Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，
ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
ル）−６−メチル−４−ピリミジニルオキシアセタート
（化合物２１）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチ
ル（７３４ｍｇ）を加えて２０時間撹拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロ
ホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカ
ゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、化
合物２１を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
６（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３
Ｈ，ｓ）、４．８９（２Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，
ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
【００５６】実施例２２ ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）フェノキシ酢酸（化合物２２）の製造 化合物２０（２７４ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶
液に２規定水酸化カリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室
温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、希塩酸水溶液で中和し、析出した固体をろ取して、
化合物２２を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
１（３Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１
Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋１）＋。
ル）フェノキシ酢酸（化合物２２）の製造 化合物２０（２７４ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶
液に２規定水酸化カリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室
温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、希塩酸水溶液で中和し、析出した固体をろ取して、
化合物２２を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
１（３Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１
Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋１）＋。
【００５７】実施例２３ ４−［４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミ
ジニル）フェノキシ］ブタン酸（化合物２３）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、４−臭化酪酸
エチル（９３６ｍｇ）を加えて４日間撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリ
カゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、各々２規定水酸化カリウム水溶
液（３ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。各反応
液を減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、それぞれ
析出した固体をろ取して、化合物２３および化合物２４
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．９
７−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、４．５７（２
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．９
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）＋。
ジニル）フェノキシ］ブタン酸（化合物２３）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、４−臭化酪酸
エチル（９３６ｍｇ）を加えて４日間撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリ
カゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、各々２規定水酸化カリウム水溶
液（３ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。各反応
液を減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、それぞれ
析出した固体をろ取して、化合物２３および化合物２４
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．９
７−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、４．５７（２
Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．９
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）＋。
【００５８】実施例２４ ４−｛２−［４−（３−カルボキシプロポキシ）フェニ
ル］−６−メチル−４−ピリミジニルオキシ｝ブタン酸
（化合物２４）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、４−臭化酪酸
エチル（９３６ｍｇ）を加えて４日間撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリ
カゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、各々２規定水酸化カリウム水溶
液（３ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。各反応
液を減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、それぞれ
析出した固体をろ取して、化合物２３および化合物２４
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．９
２−２．０３（４Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４４（４
Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９ Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋。
ル］−６−メチル−４−ピリミジニルオキシ｝ブタン酸
（化合物２４）の製造 化合物７（８０９ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８２
９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、４−臭化酪酸
エチル（９３６ｍｇ）を加えて４日間撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリ
カゲルカラム（へキサン−クロロホルム）で精製して、
２種の生成物を得た。各生成物をそれぞれメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、各々２規定水酸化カリウム水溶
液（３ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。各反応
液を減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、それぞれ
析出した固体をろ取して、化合物２３および化合物２４
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．９
２−２．０３（４Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４４（４
Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９ Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋。
【００５９】実施例２５ ２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−６−メ
チルピリミジン−４−オール・二塩酸塩（化合物２５）
の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロエチルカルバマート（１．８ｇ）を加えて８０℃
で１昼夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃
縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール）で精製して２種の生成物を得た。得ら
れた生成物のうち、高極性の生成物を飽和塩酸−酢酸溶
液（７ｍｌ）に溶解し、エーテル（１４０ｍｌ）を加え
て析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲル
カラム（クロロホルム−メタノール−酢酸）で精製した
のち、生成物に濃塩酸（３ｍｌ）を加えて、室温で５分
間撹拌したのち、アセトン（３００ｍｌ）を加えて、析
出した固体をろ取して、化合物２５を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
８（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ）、４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８
４（１Ｈ，ｓ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４
９（３Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋１）＋。
チルピリミジン−４−オール・二塩酸塩（化合物２５）
の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロエチルカルバマート（１．８ｇ）を加えて８０℃
で１昼夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃
縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール）で精製して２種の生成物を得た。得ら
れた生成物のうち、高極性の生成物を飽和塩酸−酢酸溶
液（７ｍｌ）に溶解し、エーテル（１４０ｍｌ）を加え
て析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲル
カラム（クロロホルム−メタノール−酢酸）で精製した
のち、生成物に濃塩酸（３ｍｌ）を加えて、室温で５分
間撹拌したのち、アセトン（３００ｍｌ）を加えて、析
出した固体をろ取して、化合物２５を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．５
８（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ）、４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８
４（１Ｈ，ｓ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４
９（３Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋１）＋。
【００６０】実施例２６ ２−｛［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−６−
メチル−４−ピリミジニルオキシ｝エチルアミン・三塩
酸塩（化合物２６）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロエチルカルバマート（１．８ｇ）を加えて８０℃
で１昼夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃
縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール）で精製して２種の生成物を得た。得ら
れた生成物のうち、低極性の生成物を飽和塩酸−酢酸溶
液（４ｍｌ）に溶解し、エーテル（７０ｍｌ）を加えて
析出した固体をろ取して、化合物２６を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）、４．
３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）＋。
メチル−４−ピリミジニルオキシ｝エチルアミン・三塩
酸塩（化合物２６）の製造 化合物７（１．０ｇ）および無水炭酸カリウム（１．０
ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、ｔ−ブチル ２−
クロロエチルカルバマート（１．８ｇ）を加えて８０℃
で１昼夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃
縮したのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール）で精製して２種の生成物を得た。得ら
れた生成物のうち、低極性の生成物を飽和塩酸−酢酸溶
液（４ｍｌ）に溶解し、エーテル（７０ｍｌ）を加えて
析出した固体をろ取して、化合物２６を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）、４．
３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）＋。
【００６１】実施例２７ ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）安息香酸・塩酸塩（化合物２７）の製造 ４−アミジノ安息香酸・塩酸塩（３．０ｇ）のメタノー
ル溶液（１２０ｍｌ）にナトリウムメトキシド（２．９
ｇ）およびアセト酢酸エチル（２．７ｇ）を加えて、５
０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、
残留物を精製水（１００ｍｌ）に溶解し、酸性になるま
で濃塩酸を加え、析出した固体をろ取したのち、アセト
ンで洗浄して、化合物２７を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
２（３Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、８．１０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋１）＋。
ル）安息香酸・塩酸塩（化合物２７）の製造 ４−アミジノ安息香酸・塩酸塩（３．０ｇ）のメタノー
ル溶液（１２０ｍｌ）にナトリウムメトキシド（２．９
ｇ）およびアセト酢酸エチル（２．７ｇ）を加えて、５
０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、
残留物を精製水（１００ｍｌ）に溶解し、酸性になるま
で濃塩酸を加え、析出した固体をろ取したのち、アセト
ンで洗浄して、化合物２７を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
２（３Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、８．１０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋１）＋。
【００６２】実施例２８ エチル ３−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−ピリミジニル）フェニルカルボニル］アミノプロ
ピオナート・塩酸塩（化合物２８）の製造 ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）安息香酸（７９７ｍｇ）をピリジン（４０ｍｌ）溶
液にβ−アラニンエチルエステル・塩酸塩（４６３ｍ
ｇ）およびＤＣＣ（１．３ｇ）を加えて、室温で１晩撹
拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したの
ち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール）で
精製した。得られた生成物をアセトンに溶解したのち、
酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体をろ取し
て、化合物２８を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．１
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，
ｓ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４
９−３．５６（２Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．９．１４．２Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、
８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ）、９．５７ （１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋１）＋。
−２−ピリミジニル）フェニルカルボニル］アミノプロ
ピオナート・塩酸塩（化合物２８）の製造 ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）安息香酸（７９７ｍｇ）をピリジン（４０ｍｌ）溶
液にβ−アラニンエチルエステル・塩酸塩（４６３ｍ
ｇ）およびＤＣＣ（１．３ｇ）を加えて、室温で１晩撹
拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したの
ち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール）で
精製した。得られた生成物をアセトンに溶解したのち、
酸性になるまで濃塩酸を加え、析出した固体をろ取し
て、化合物２８を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．１
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，
ｓ）、２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４
９−３．５６（２Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．９．１４．２Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、
８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ）、９．５７ （１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋１）＋。
【００６３】実施例２９ ３−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピ
リミジニル）フェニルカルボニル］アミノプロピオン酸
（化合物２９）の製造 化合物２８（２９０ｍｇ）を精製水（６ｍｌ）に懸濁
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、
室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸で中和したの
ち、析出した固体をろ取して、化合物２９を白色固体と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
１（３Ｈ，ｓ）、２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ）、
３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９．１２．９Ｈｚ）、
６．２７（１Ｈ，ｓ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、
８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１２．４１
（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ＋１）＋。
リミジニル）フェニルカルボニル］アミノプロピオン酸
（化合物２９）の製造 化合物２８（２９０ｍｇ）を精製水（６ｍｌ）に懸濁
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、
室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸で中和したの
ち、析出した固体をろ取して、化合物２９を白色固体と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
１（３Ｈ，ｓ）、２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ）、
３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９．１２．９Ｈｚ）、
６．２７（１Ｈ，ｓ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、
８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１２．４１
（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ＋１）＋。
【００６４】実施例３０ エチル ２−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−６−メチル
−２−ピリミジニル）フェニルカルボニルアミノ］アセ
タート・塩酸塩（化合物３０）の製造 ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）安息香酸（５３１ｍｇ）をピリジン−精製水（９：
１）の混合溶媒（２５ｍｌ）に溶解し、グリシンエチル
エステル・塩酸塩（２７０ｍｇ）およびＤＣＣ（８００
ｍｇ）を加えて室温で１晩撹拌した。反応液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をアセトンおよび
エーテルで洗浄した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ム（クロロホルム−メタノール）で精製したのち、生成
物をアセトンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、
析出した固体をろ取して、化合物３０を白色固体として
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．２
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，
ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１
４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９．１４．２Ｈｚ）、６．５
０（１Ｈ，ｓ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．２
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋１）＋。
−２−ピリミジニル）フェニルカルボニルアミノ］アセ
タート・塩酸塩（化合物３０）の製造 ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）安息香酸（５３１ｍｇ）をピリジン−精製水（９：
１）の混合溶媒（２５ｍｌ）に溶解し、グリシンエチル
エステル・塩酸塩（２７０ｍｇ）およびＤＣＣ（８００
ｍｇ）を加えて室温で１晩撹拌した。反応液をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をアセトンおよび
エーテルで洗浄した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ム（クロロホルム−メタノール）で精製したのち、生成
物をアセトンに溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、
析出した固体をろ取して、化合物３０を白色固体として
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝１．２
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，
ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１
４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９．１４．２Ｈｚ）、６．５
０（１Ｈ，ｓ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．２
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋１）＋。
【００６５】実施例３１ Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミ
ジニル）フェニルカルボニル］アミノ酢酸（化合物３
１）の製造 化合物３０（４００ｍｇ）を精製水（１０ｍｌ）に懸濁
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え
て、室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸で中和した
のち、析出した固体をろ取して、化合物３１を白色固体
として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
１（３Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、９．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１２．
６１（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋１）＋。
ジニル）フェニルカルボニル］アミノ酢酸（化合物３
１）の製造 化合物３０（４００ｍｇ）を精製水（１０ｍｌ）に懸濁
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え
て、室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸で中和した
のち、析出した固体をろ取して、化合物３１を白色固体
として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
１（３Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、９．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１２．
６１（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋１）＋。
【００６６】実施例３２ ４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）アミノ安息香酸（化合物３２）の製造 ４−グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩（２．８
ｇ）およびナトリウムメトキシド（１．２ｇ）のメタノ
ール（５０ｍｌ）溶液にアセト酢酸エチル（１．４ｇ）
を加えて、２０時間加熱還流した。反応液を冷却したの
ち、析出した固体をろ取した。得られた固体を精製水
（５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（３００ｍｇ）を加えて
均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を濃塩酸
で中和して、析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄し
て、化合物３２を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
０（３Ｈ，ｓ）、５．８７（１Ｈ，ｓ）、７．８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋１）＋。
ル）アミノ安息香酸（化合物３２）の製造 ４−グアニジノ安息香酸・メタンスルホン酸塩（２．８
ｇ）およびナトリウムメトキシド（１．２ｇ）のメタノ
ール（５０ｍｌ）溶液にアセト酢酸エチル（１．４ｇ）
を加えて、２０時間加熱還流した。反応液を冷却したの
ち、析出した固体をろ取した。得られた固体を精製水
（５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（３００ｍｇ）を加えて
均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を濃塩酸
で中和して、析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄し
て、化合物３２を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
０（３Ｈ，ｓ）、５．８７（１Ｈ，ｓ）、７．８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋１）＋。
【００６７】実施例３３ ４−（４−イソプロポキシ−６−メチル−２−ピリミジ
ニル）アミノ安息香酸（化合物３３）の製造 化合物３２（１．２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に無
水炭酸カリウム（２．３ｇ）およびヨウ化カリウム（２
４９ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌したのち、２−
臭化プロパン（３．７ｇ）を加えて１２０℃で３時間撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、残留
物に希塩酸を加えて、析出した固体をろ取した。得られ
た固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２規定水酸
化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて２時間加熱還流し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を希塩酸で
中和し、析出した固体をろ取して、化合物３３を白色固
体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝１．
３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ，
ｓ）、５．３２（１Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、
７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１０．２９（１Ｈ，ｂ
ｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋１）＋。
ニル）アミノ安息香酸（化合物３３）の製造 化合物３２（１．２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に無
水炭酸カリウム（２．３ｇ）およびヨウ化カリウム（２
４９ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌したのち、２−
臭化プロパン（３．７ｇ）を加えて１２０℃で３時間撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、残留
物に希塩酸を加えて、析出した固体をろ取した。得られ
た固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２規定水酸
化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて２時間加熱還流し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を希塩酸で
中和し、析出した固体をろ取して、化合物３３を白色固
体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝１．
３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ，
ｓ）、５．３２（１Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、
７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１０．２９（１Ｈ，ｂ
ｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋１）＋。
【００６８】実施例３４ ４−（４−メトキシカルボニルメトキシ−６−メチル−
２−ピリミジニル）アミノ安息香酸（化合物３４）の製
造 化合物３２（１．２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、
無水炭酸カリウム（２．３ｇ）およびヨウ化カリウム
（２４９ｍｇ）を加えて、室温で３０分間攪拌したの
ち、臭化酢酸メチル（４．６ｇ）を加えて、８０℃で２
時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し
たのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配した。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮したのち、残留物にへキサン（３００ｍｌ）を加
えて析出した固体をろ取して、エチル２−［４−（メト
キシカルボニルメトキシカルボニル）フェニルアミノ］
−６−メチル−４−ピリミジニルオキシアセタートを得
た。得られた、エチル ２−［４−（メトキシカルボニ
ルメトキシカルボニル）フェニルアミノ］−６−メチル
−４−ピリミジニルオキシアセタート（９３４ｍｇ）を
メタノール（２４ｍｌ）に溶解し、１０規定水酸化カリ
ウム水溶液（２．４ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を希塩酸
で中和し、析出した固体をろ取して、化合物３４を白色
固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
２（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８９（２
Ｈ，ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．８７
（４Ｈ，ｍ）、 ９．９８（１Ｈ，ｓ）、１３．０３
（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋１）＋。
２−ピリミジニル）アミノ安息香酸（化合物３４）の製
造 化合物３２（１．２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、
無水炭酸カリウム（２．３ｇ）およびヨウ化カリウム
（２４９ｍｇ）を加えて、室温で３０分間攪拌したの
ち、臭化酢酸メチル（４．６ｇ）を加えて、８０℃で２
時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し
たのち、残留物をクロロホルム−精製水で分配した。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮したのち、残留物にへキサン（３００ｍｌ）を加
えて析出した固体をろ取して、エチル２−［４−（メト
キシカルボニルメトキシカルボニル）フェニルアミノ］
−６−メチル−４−ピリミジニルオキシアセタートを得
た。得られた、エチル ２−［４−（メトキシカルボニ
ルメトキシカルボニル）フェニルアミノ］−６−メチル
−４−ピリミジニルオキシアセタート（９３４ｍｇ）を
メタノール（２４ｍｌ）に溶解し、１０規定水酸化カリ
ウム水溶液（２．４ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を希塩酸
で中和し、析出した固体をろ取して、化合物３４を白色
固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．３
２（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８９（２
Ｈ，ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．８７
（４Ｈ，ｍ）、 ９．９８（１Ｈ，ｓ）、１３．０３
（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋１）＋。
【００６９】実施例３５ ２−（４−カルボキシフェニルアミノ）−６−メチル−
４−ピリミジニルオキシ酢酸（化合物３５）の製造 化合物３４（３１７ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に
溶解し、４規定水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を加
え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、残留物を希塩酸で中和し、析出した固体をろ取し
て、化合物３５を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝２．
３２（３Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、６．３２
（１Ｈ，ｓ）、７．７６−７．８４（４Ｈ，ｍ）、９．
９１（１Ｈ，ｓ）、１２．７４（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋１）＋。
４−ピリミジニルオキシ酢酸（化合物３５）の製造 化合物３４（３１７ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に
溶解し、４規定水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を加
え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、残留物を希塩酸で中和し、析出した固体をろ取し
て、化合物３５を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝２．
３２（３Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、６．３２
（１Ｈ，ｓ）、７．７６−７．８４（４Ｈ，ｍ）、９．
９１（１Ｈ，ｓ）、１２．７４（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋１）＋。
【００７０】実施例３６ ４−（４−メトキシ−６−メチル−２−ピリミジニル）
アミノ安息香酸（化合物３６）の製造 化合物３２（４．９ｇ）および無水炭酸カリウム（１８
ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に懸濁し、ヨウ化メチル
（３４ｇ）を加えて８０℃で１時間攪拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロ
ホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、希塩酸
を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタ
ノール（１００ｍｌ）に加温して溶解し、活性炭（５０
０ｍｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去し
た。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取したのち、メタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、５規定水酸化カリウム水
溶液（５ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を
減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、析出した固体
をろ取して、化合物３６を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝２．
３３（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、６．３０
（１Ｈ，ｓ）、７．８７（４Ｈ，ｓ）、１０．０６（１
Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋１）＋。
アミノ安息香酸（化合物３６）の製造 化合物３２（４．９ｇ）および無水炭酸カリウム（１８
ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に懸濁し、ヨウ化メチル
（３４ｇ）を加えて８０℃で１時間攪拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロロ
ホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、希塩酸
を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタ
ノール（１００ｍｌ）に加温して溶解し、活性炭（５０
０ｍｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去し
た。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取したのち、メタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、５規定水酸化カリウム水
溶液（５ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を
減圧下で濃縮したのち、希塩酸で中和し、析出した固体
をろ取して、化合物３６を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝２．
３３（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、６．３０
（１Ｈ，ｓ）、７．８７（４Ｈ，ｓ）、１０．０６（１
Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋１）＋。
【００７１】実施例３７ ２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−メチルピ
リミジン−４−オール（化合物３７）の製造 ４−アミノフェノ−ル（２２ｇ）のエタノール（１４０
ｍｌ）溶液に、濃塩酸（２０ｍｌ）およびシアナミド
（２１ｇ）を加えて１７時間加熱還流した。反応液を減
圧下で濃縮したのち、残留物をエタノール（１００ｍ
ｌ）に加温して溶解し、活性炭（５ｇ）を加えて均一に
攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出
した固体をろ取して、４−グアニジノフェノ−ル・塩酸
塩を得た。得られた、４−グアニジノフェノ−ル・塩酸
塩（１１．３ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解
し、アセト酢酸エチル（１２ｇ）およびナトリウムメト
キシド（７．１ｇ）を加えて、室温で２日間撹拌した。
反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を希酢酸で中和
し、析出した固体を精製水およびアセトンで洗浄して、
化合物３７を淡黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．０
６（３Ｈ，ｓ）、５．５７（１Ｈ，ｓ）、６．７０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｂｒ）、９．１６（１
Ｈ，ｂｒ）、１０．６４（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋１）＋。
リミジン−４−オール（化合物３７）の製造 ４−アミノフェノ−ル（２２ｇ）のエタノール（１４０
ｍｌ）溶液に、濃塩酸（２０ｍｌ）およびシアナミド
（２１ｇ）を加えて１７時間加熱還流した。反応液を減
圧下で濃縮したのち、残留物をエタノール（１００ｍ
ｌ）に加温して溶解し、活性炭（５ｇ）を加えて均一に
攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出
した固体をろ取して、４−グアニジノフェノ−ル・塩酸
塩を得た。得られた、４−グアニジノフェノ−ル・塩酸
塩（１１．３ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解
し、アセト酢酸エチル（１２ｇ）およびナトリウムメト
キシド（７．１ｇ）を加えて、室温で２日間撹拌した。
反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を希酢酸で中和
し、析出した固体を精製水およびアセトンで洗浄して、
化合物３７を淡黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．０
６（３Ｈ，ｓ）、５．５７（１Ｈ，ｓ）、６．７０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｂｒ）、９．１６（１
Ｈ，ｂｒ）、１０．６４（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋１）＋。
【００７２】実施例３８ ２−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル）アミノフェノキシ酢酸（化合物３８）の製造 化合物３７（２．２ｇ）および無水炭酸カリウム（２．
１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチル
（２．３ｇ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリ
カゲルカラム（クロロホルム）で精製した。得られた生
成物に希塩酸を加えて、析出した固体をろ取した。得ら
れた固体をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え、室温で１時
間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を
精製水（２５ｍｌ）に溶解し、活性炭（２５０ｍｇ）を
加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を
希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物３８
を淡褐色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
４（３Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、６．１２（１
Ｈ，ｓ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９８（１
Ｈ，ｓ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、１２．９４（１Ｈ，
ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１）＋。
ル）アミノフェノキシ酢酸（化合物３８）の製造 化合物３７（２．２ｇ）および無水炭酸カリウム（２．
１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチル
（２．３ｇ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物をクロ
ロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリ
カゲルカラム（クロロホルム）で精製した。得られた生
成物に希塩酸を加えて、析出した固体をろ取した。得ら
れた固体をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え、室温で１時
間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を
精製水（２５ｍｌ）に溶解し、活性炭（２５０ｍｇ）を
加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を
希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物３８
を淡褐色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．２
４（３Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、６．１２（１
Ｈ，ｓ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．９８（１
Ｈ，ｓ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、１２．９４（１Ｈ，
ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１）＋。
【００７３】実施例３９ ２−［４−（２−イミダゾリニル）アミノベンズアミ
ド］ナフタレン・メタンスルホン酸塩（化合物３９）の
製造 Ｔ．Ｎａｋａｙａｍａらの方法（ＷＯ ９６２０９１
７）に従い合成した４−（２−イミダゾリニルアミノ）
安息香酸・メタンスルホン酸塩（１．５ｇ）および２−
ナフチルアミン（７１６ｍｇ）のピリジン（２０ｍｌ）
溶液にＤＣＣ（１．６ｇ）を加えて一晩攪拌した。反応
液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲル
カラム（クロロホルム−メタノール）で精製して、化合
物３９を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
０（３Ｈ，ｓ）、３．７１（４Ｈ，ｓ）、７．３９−
７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８８（４Ｈ，
ｍ）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４
７（１Ｈ，ｓ）、１０．４８（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋１）＋。
ド］ナフタレン・メタンスルホン酸塩（化合物３９）の
製造 Ｔ．Ｎａｋａｙａｍａらの方法（ＷＯ ９６２０９１
７）に従い合成した４−（２−イミダゾリニルアミノ）
安息香酸・メタンスルホン酸塩（１．５ｇ）および２−
ナフチルアミン（７１６ｍｇ）のピリジン（２０ｍｌ）
溶液にＤＣＣ（１．６ｇ）を加えて一晩攪拌した。反応
液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲル
カラム（クロロホルム−メタノール）で精製して、化合
物３９を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝２．４
０（３Ｈ，ｓ）、３．７１（４Ｈ，ｓ）、７．３９−
７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．８２−７．８８（４Ｈ，
ｍ）、８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４
７（１Ｈ，ｓ）、１０．４８（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋１）＋。
【００７４】実施例４０ ４−（２−イミダゾリニル）アミノフェノール・塩酸塩
（化合物４０）の製造4−アミノフェノール・塩酸塩
（２．９ｇ）、三酸化エチレンチオ尿素（３．０ｇ）、
および水酸化ナトリウム（２．４ｇ）を精製水（６０ｍ
ｌ）に溶解し、室温で一昼夜攪拌した。反応液に希塩酸
水溶液を加えて中和し、析出した固体をろ取して、化合
物４０を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．６
１（４Ｈ，ｓ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１
３（２Ｈ，ｓ）、９．８０（１Ｈ，ｂｒ）、１０．４０
（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋１）＋。
（化合物４０）の製造4−アミノフェノール・塩酸塩
（２．９ｇ）、三酸化エチレンチオ尿素（３．０ｇ）、
および水酸化ナトリウム（２．４ｇ）を精製水（６０ｍ
ｌ）に溶解し、室温で一昼夜攪拌した。反応液に希塩酸
水溶液を加えて中和し、析出した固体をろ取して、化合
物４０を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．６
１（４Ｈ，ｓ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１
３（２Ｈ，ｓ）、９．８０（１Ｈ，ｂｒ）、１０．４０
（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋１）＋。
【００７５】実施例４１ ６−［４−（２−イミダゾリニル）アミノフェノキシメ
チル］ナフタレン−２−カルボニトリル・塩酸塩（化合
物４１）の製造 ２，６−ナフタレンジカルボン酸ジメチル（５０ｇ）を
ＴＨＦ−メタノール（１０：１）の混合溶媒（２０００
ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ）
を加えて１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で
中和し、減圧下で濃縮したのち、酢酸エチル−精製水で
分配した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮したのち、メタノール（６００ｍｌ）
に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍ
ｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル−精製
水で分配したのち、水層を濃塩酸で中和し、析出した固
体をろ取して、６−ヒドロキシメチル−２−ナフトエ酸
を得た。得られた、６−ヒドロキシメチル−２−ナフト
エ酸（３９ｇ）の塩化チオニル（２００ｍｌ）溶液を７
時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮後、残留物に
２８％アンモニア水溶液（１２５ｍｌ）を加え、析出し
た固体をろ取したのち、精製水で洗浄して、６−クロロ
メチルナフタレン−２−カルボキサミドを得た。得られ
た、６−クロロメチルナフタレン−２−カルボキサミド
（３６ｇ）の塩化チオニル（２００ｍｌ）溶液を４時間
加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物
をクロロホルム−０．５規定水酸化ナトリウム水溶液で
分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して、６−クロロメチルナフタレン
−２−カルボニトリルを得た。得られた、６−クロロメ
チルナフタレン−２−カルボニトリル（１０ｇ）をＤＭ
Ｆ（１００ｍｌ）に溶解し、４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）フェノール（１０ｇ）、無水炭酸カリウム
（３４ｇ）およびヨウ化カリウム（８２３ｍｇ）を加え
て１００℃で１０時間攪拌した。反応液をろ過して、ろ
液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製
水で分配した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製して、６−［４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）フェノキシメチル］ナフタレ
ン−２−カルボニトリルを得た。得られた、６−［４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシメチル］
ナフタレン−２−カルボニトリル（４．５ｇ）をジオキ
サン（５０ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶
液（２２０ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液をろ過
したのち、ろ液にエーテル（３００ｍｌ）を加えて、析
出した固体をろ取して、６−（４−アミノフェノキシメ
チル）ナフタレン−２−カルボニトリルを褐色固体とし
て得た。得られた、６−（４−アミノフェノキシメチ
ル）ナフタレン−２−カルボニトリル（１．５ｇ）をピ
リジン（３０ｍｌ）に溶解し、三酸化エチレンチオ尿素
（９４２ｍｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を加えて、室温で
３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
したのち、残留物をメタノールに溶解し、不溶物をろ去
した。ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物に希塩酸を
加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を精製水
で洗浄して、化合物４１を固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．６
３（４Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）、７．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．７４−７．８３（２Ｈ，ｍ）、８．
０９−８．２０（３Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、
８．６０（１Ｈ，ｓ）、１０．６７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋。
チル］ナフタレン−２−カルボニトリル・塩酸塩（化合
物４１）の製造 ２，６−ナフタレンジカルボン酸ジメチル（５０ｇ）を
ＴＨＦ−メタノール（１０：１）の混合溶媒（２０００
ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ）
を加えて１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸水溶液で
中和し、減圧下で濃縮したのち、酢酸エチル−精製水で
分配した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で濃縮したのち、メタノール（６００ｍｌ）
に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍ
ｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル−精製
水で分配したのち、水層を濃塩酸で中和し、析出した固
体をろ取して、６−ヒドロキシメチル−２−ナフトエ酸
を得た。得られた、６−ヒドロキシメチル−２−ナフト
エ酸（３９ｇ）の塩化チオニル（２００ｍｌ）溶液を７
時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮後、残留物に
２８％アンモニア水溶液（１２５ｍｌ）を加え、析出し
た固体をろ取したのち、精製水で洗浄して、６−クロロ
メチルナフタレン−２−カルボキサミドを得た。得られ
た、６−クロロメチルナフタレン−２−カルボキサミド
（３６ｇ）の塩化チオニル（２００ｍｌ）溶液を４時間
加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物
をクロロホルム−０．５規定水酸化ナトリウム水溶液で
分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して、６−クロロメチルナフタレン
−２−カルボニトリルを得た。得られた、６−クロロメ
チルナフタレン−２−カルボニトリル（１０ｇ）をＤＭ
Ｆ（１００ｍｌ）に溶解し、４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）フェノール（１０ｇ）、無水炭酸カリウム
（３４ｇ）およびヨウ化カリウム（８２３ｍｇ）を加え
て１００℃で１０時間攪拌した。反応液をろ過して、ろ
液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−精製
水で分配した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製して、６−［４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）フェノキシメチル］ナフタレ
ン−２−カルボニトリルを得た。得られた、６−［４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシメチル］
ナフタレン−２−カルボニトリル（４．５ｇ）をジオキ
サン（５０ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶
液（２２０ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液をろ過
したのち、ろ液にエーテル（３００ｍｌ）を加えて、析
出した固体をろ取して、６−（４−アミノフェノキシメ
チル）ナフタレン−２−カルボニトリルを褐色固体とし
て得た。得られた、６−（４−アミノフェノキシメチ
ル）ナフタレン−２−カルボニトリル（１．５ｇ）をピ
リジン（３０ｍｌ）に溶解し、三酸化エチレンチオ尿素
（９４２ｍｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を加えて、室温で
３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮
したのち、残留物をメタノールに溶解し、不溶物をろ去
した。ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物に希塩酸を
加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を精製水
で洗浄して、化合物４１を固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．６
３（４Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）、７．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．７４−７．８３（２Ｈ，ｍ）、８．
０９−８．２０（３Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、
８．６０（１Ｈ，ｓ）、１０．６７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋。
【００７６】実施例４２ ６−｛２−［４−（２−イミダゾリニル）アミノフェニ
ル］エチル｝ナフタレン−２−カルボキサミド・塩酸塩
（化合物４２）の製造 ２−シアノ−６−ナフトール（１０ｇ）をピリジン（５
０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（１２ｍｌ）を加えたのち、室温で一晩攪拌し
た。反応液をエーテル−精製水で分配し、エーテル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したの
ち、シリカゲルカラム（へキサン−酢酸エチル）で精製
して、６−シアノ−２−ナフチル トリフルオロメタン
スルホネートを白色固体として得た。得られた、６−シ
アノ−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート
（７．０ｇ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶解し、４−ニト
ロスチレン（４．９ｇ）、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（３２６ｍｇ）、およびトリエ
チルアミン（１４ｍｌ）を加えて９０℃で４時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル−精製水で分配し、酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
のち、残留物をエーテルで洗浄して、６−［２−（４−
ニトロフェニル）エテニル］ナフタレン−２−カルボニ
トリルを得た。得られた、６−［２−（４−ニトロフェ
ニル）エテニル］ナフタレン−２−カルボニトリル
（３．０ｇ）をＤＭＦ−メタノール（５：１）の混合溶
媒（６０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭（５
００ｍｇ）を加えて、水素気流下で２０時間攪拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
をヘキサンで洗浄して、６−［２−（４−アミノフェニ
ル）エチル］ナフタレン−２−カルボニトリルを得た。
得られた、６−［２−（４−アミノフェニル）エチル］
ナフタレン−２−カルボニトリル（２．６ｇ）をピリジ
ン−精製水（１：１）の混合溶媒（１００ｍｌ）に溶解
し、三酸化エチレンチオ尿素（１．７ｇ）を加え、室温
で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留
物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸水溶液
（７０ｍｌ）を加えて析出した固体をろ取し、精製水で
洗浄して、６−｛２−［４−（２−イミダゾリニル）ア
ミノフェニル］エチル｝ナフタレン−２−カルボニトリ
ル・塩酸塩を得た。得られた、６−｛２−［４−（２−
イミダゾリニル）アミノフェニル］エチル｝ナフタレン
−２−カルボニトリル・塩酸塩（１．０ｇ）をメタノー
ル（２００ｍｌ）に溶解し、０℃で塩化水素ガスを飽和
するまで通じたのち、密栓をして室温で一晩攪拌した。
反応液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトンで洗浄した
のち、メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、０℃でアンモ
ニアガスを飽和するまで通じたのち、密栓をして室温で
３日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をア
セトンで洗浄したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール−酢酸）で精製した。得られた生成物に
濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取したの
ち、アセトンで洗浄して、化合物４２を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．００−３．１１（４Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，
ｓ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，
ｓ）、７．８７−７．９６（３Ｈ，ｍ）、８．４６（１
Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋１）＋。
ル］エチル｝ナフタレン−２−カルボキサミド・塩酸塩
（化合物４２）の製造 ２−シアノ−６−ナフトール（１０ｇ）をピリジン（５
０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン
酸無水物（１２ｍｌ）を加えたのち、室温で一晩攪拌し
た。反応液をエーテル−精製水で分配し、エーテル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したの
ち、シリカゲルカラム（へキサン−酢酸エチル）で精製
して、６−シアノ−２−ナフチル トリフルオロメタン
スルホネートを白色固体として得た。得られた、６−シ
アノ−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート
（７．０ｇ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶解し、４−ニト
ロスチレン（４．９ｇ）、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（３２６ｍｇ）、およびトリエ
チルアミン（１４ｍｌ）を加えて９０℃で４時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル−精製水で分配し、酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
のち、残留物をエーテルで洗浄して、６−［２−（４−
ニトロフェニル）エテニル］ナフタレン−２−カルボニ
トリルを得た。得られた、６−［２−（４−ニトロフェ
ニル）エテニル］ナフタレン−２−カルボニトリル
（３．０ｇ）をＤＭＦ−メタノール（５：１）の混合溶
媒（６０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭（５
００ｍｇ）を加えて、水素気流下で２０時間攪拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
をヘキサンで洗浄して、６−［２−（４−アミノフェニ
ル）エチル］ナフタレン−２−カルボニトリルを得た。
得られた、６−［２−（４−アミノフェニル）エチル］
ナフタレン−２−カルボニトリル（２．６ｇ）をピリジ
ン−精製水（１：１）の混合溶媒（１００ｍｌ）に溶解
し、三酸化エチレンチオ尿素（１．７ｇ）を加え、室温
で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留
物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸水溶液
（７０ｍｌ）を加えて析出した固体をろ取し、精製水で
洗浄して、６−｛２−［４−（２−イミダゾリニル）ア
ミノフェニル］エチル｝ナフタレン−２−カルボニトリ
ル・塩酸塩を得た。得られた、６−｛２−［４−（２−
イミダゾリニル）アミノフェニル］エチル｝ナフタレン
−２−カルボニトリル・塩酸塩（１．０ｇ）をメタノー
ル（２００ｍｌ）に溶解し、０℃で塩化水素ガスを飽和
するまで通じたのち、密栓をして室温で一晩攪拌した。
反応液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトンで洗浄した
のち、メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、０℃でアンモ
ニアガスを飽和するまで通じたのち、密栓をして室温で
３日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をア
セトンで洗浄したのち、シリカゲルカラム（クロロホル
ム−メタノール−酢酸）で精製した。得られた生成物に
濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取したの
ち、アセトンで洗浄して、化合物４２を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．００−３．１１（４Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，
ｓ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，
ｓ）、７．８７−７．９６（３Ｈ，ｍ）、８．４６（１
Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋１）＋。
【００７７】参考例 ６−アミノナフタレン−２−カルボニトリルの合成 ２，６−ナフタレンジカルボン酸ジメチル（２００ｇ）
をトルエン（６０００ｍｌ）に加温して溶解し、水酸化
カリウム（４６ｇ）のメタノール溶液（９２０ｍｌ）を
加えて、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取
し、トルエンおよび精製水で洗浄したのち、精製水（８
０００ｍｌ）に加温して溶解し、酸性になるまで濃塩酸
を加えた。析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄し
て、２，６−ナフタレンジカルボン酸モノメチルを白色
固体として得た。得られた、２，６−ナフタレンジカル
ボン酸モノメチル（１３６ｇ）のトルエン（８２０ｍ
ｌ）溶液に塩化チオニル（８５ｇ）およびＤＭＦ（０．
１ｍｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を冷却
したのち、２８％アンモニア水溶液（１１０ｍｌ）を加
えて室温で１時間撹拌した。反応液に精製水（３００ｍ
ｌ）を加えて析出した固体をろ取し、トルエンで洗浄し
て、６−カルバモイル−２−ナフトエ酸メチルを得た。
得られた、６−カルバモイル−２−ナフトエ酸メチル
（１３０ｇ）をエタノール（１３００ｍｌ）に溶解し、
１６規定水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え
て、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残
留物を精製水（３７００ｍｌ）に溶解したのち、塩化メ
チレン−メタノール（４：１）の混合溶媒で洗浄した。
水層をろ過したのち、ろ液に酸性になるまで濃塩酸を加
えて析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄して、６−
カルバモイル−２−ナフトエ酸を得た。得られた、６−
カルバモイル−２−ナフトエ酸（４０ｇ）の塩化チオニ
ル（１５０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加え
て６時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、残留物にイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）を加
えて、析出した固体をろ取した。得られた固体をジオキ
サン（１０００ｍｌ）に溶解し、室温下でアンモニアガ
スを３０分間通じたのち、密栓をして２０時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物に精製水
（１０００ｍｌ）を加えて、析出した固体をろ取した。
得られた固体をＤＭＦ−精製水（５：２）の混合溶媒お
よび精製水で洗浄して、６−シアノナフタレン−２−カ
ルボキサミドを白色固体として得た。得られた、６−シ
アノナフタレン−２−カルボキサミド（２４ｇ）の水
（２４０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水酸化ナトリウム
（９．６ｇ）、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１８
０ｍｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（１．
９ｇ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷
却し、析出した固体をろ取したのち、精製水で洗浄し
た。得られた固体をエタノール（２００ｍｌ）に加温し
て溶解し、活性炭（１０ｇ）を加えて均一に攪拌したの
ち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出した固体を
ろ取して、６−アミノナフタレン−２−カルボニトリル
を得た。
をトルエン（６０００ｍｌ）に加温して溶解し、水酸化
カリウム（４６ｇ）のメタノール溶液（９２０ｍｌ）を
加えて、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取
し、トルエンおよび精製水で洗浄したのち、精製水（８
０００ｍｌ）に加温して溶解し、酸性になるまで濃塩酸
を加えた。析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄し
て、２，６−ナフタレンジカルボン酸モノメチルを白色
固体として得た。得られた、２，６−ナフタレンジカル
ボン酸モノメチル（１３６ｇ）のトルエン（８２０ｍ
ｌ）溶液に塩化チオニル（８５ｇ）およびＤＭＦ（０．
１ｍｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を冷却
したのち、２８％アンモニア水溶液（１１０ｍｌ）を加
えて室温で１時間撹拌した。反応液に精製水（３００ｍ
ｌ）を加えて析出した固体をろ取し、トルエンで洗浄し
て、６−カルバモイル−２−ナフトエ酸メチルを得た。
得られた、６−カルバモイル−２−ナフトエ酸メチル
（１３０ｇ）をエタノール（１３００ｍｌ）に溶解し、
１６規定水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え
て、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残
留物を精製水（３７００ｍｌ）に溶解したのち、塩化メ
チレン−メタノール（４：１）の混合溶媒で洗浄した。
水層をろ過したのち、ろ液に酸性になるまで濃塩酸を加
えて析出した固体をろ取し、アセトンで洗浄して、６−
カルバモイル−２−ナフトエ酸を得た。得られた、６−
カルバモイル−２−ナフトエ酸（４０ｇ）の塩化チオニ
ル（１５０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加え
て６時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、残留物にイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）を加
えて、析出した固体をろ取した。得られた固体をジオキ
サン（１０００ｍｌ）に溶解し、室温下でアンモニアガ
スを３０分間通じたのち、密栓をして２０時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物に精製水
（１０００ｍｌ）を加えて、析出した固体をろ取した。
得られた固体をＤＭＦ−精製水（５：２）の混合溶媒お
よび精製水で洗浄して、６−シアノナフタレン−２−カ
ルボキサミドを白色固体として得た。得られた、６−シ
アノナフタレン−２−カルボキサミド（２４ｇ）の水
（２４０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水酸化ナトリウム
（９．６ｇ）、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１８
０ｍｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（１．
９ｇ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷
却し、析出した固体をろ取したのち、精製水で洗浄し
た。得られた固体をエタノール（２００ｍｌ）に加温し
て溶解し、活性炭（１０ｇ）を加えて均一に攪拌したの
ち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出した固体を
ろ取して、６−アミノナフタレン−２−カルボニトリル
を得た。
【００７８】実施例４３ ６−アミジノ−２−［４−（２−イミダゾリニル）アミ
ノベンズアミド］ナフタレン・二塩酸塩（化合物４３）
の合成 ６−アミノナフタレン−２−カルボニトリル（１．７
ｇ）のメタノール（８４ｍｌ）溶液に、０℃で飽和する
まで塩化水素ガスを通じたのち、密栓をして室温で２日
間攪拌した。析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄
したのち、メタノール（８４ｍｌ）に溶解し、０℃でア
ンモニアガスを飽和するまで通じたのち、密栓をして室
温で２日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物
に希塩酸を加えて析出した固体をろ取したのち、アセト
ンで洗浄して、６−アミノナフタレン−２−カルボキシ
アミジン・二塩酸塩を淡褐色固体として得た。得られ
た、６−アミノナフタレン−２−カルボキシアミジン・
二塩酸塩（２．１ｇ）および４−（イミダゾリニルアミ
ノ）安息香酸・塩酸塩（１．９ｇ）をピリジン−ＤＭＦ
（１：１）の混合溶媒（１６０ｍｌ）に懸濁し、ＤＣＣ
（２．５ｇ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。析出
した固体をろ取し、ＤＭＦ−ピリジン（１：１）の混合
溶媒で洗浄したのち、５０％アセトン水溶液（２００ｍ
ｌ）に溶解した。不溶物をろ去したのち、ろ液にアセト
ン（１０００ｍｌ）および濃塩酸（０．２ｍｌ）を加
え、析出した固体をろ取して、化合物４３を白色固体と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．７２（３Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，
８．６Ｈｚ）、８．０７−８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．
１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，
ｓ）、８．６８（２Ｈ，ｍ）、９．３５（１Ｈ，ｂ
ｒ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋。
ノベンズアミド］ナフタレン・二塩酸塩（化合物４３）
の合成 ６−アミノナフタレン−２−カルボニトリル（１．７
ｇ）のメタノール（８４ｍｌ）溶液に、０℃で飽和する
まで塩化水素ガスを通じたのち、密栓をして室温で２日
間攪拌した。析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄
したのち、メタノール（８４ｍｌ）に溶解し、０℃でア
ンモニアガスを飽和するまで通じたのち、密栓をして室
温で２日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物
に希塩酸を加えて析出した固体をろ取したのち、アセト
ンで洗浄して、６−アミノナフタレン−２−カルボキシ
アミジン・二塩酸塩を淡褐色固体として得た。得られ
た、６−アミノナフタレン−２−カルボキシアミジン・
二塩酸塩（２．１ｇ）および４−（イミダゾリニルアミ
ノ）安息香酸・塩酸塩（１．９ｇ）をピリジン−ＤＭＦ
（１：１）の混合溶媒（１６０ｍｌ）に懸濁し、ＤＣＣ
（２．５ｇ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。析出
した固体をろ取し、ＤＭＦ−ピリジン（１：１）の混合
溶媒で洗浄したのち、５０％アセトン水溶液（２００ｍ
ｌ）に溶解した。不溶物をろ去したのち、ろ液にアセト
ン（１０００ｍｌ）および濃塩酸（０．２ｍｌ）を加
え、析出した固体をろ取して、化合物４３を白色固体と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．７２（３Ｈ，ｓ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，
８．６Ｈｚ）、８．０７−８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．
１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，
ｓ）、８．６８（２Ｈ，ｍ）、９．３５（１Ｈ，ｂ
ｒ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）＋。
【００７９】実施例４４ ６−シアノ−２−［４−（２−イミダゾリニル）アミノ
−Ｎ−メチルベンズアミド］ナフタレン・塩酸塩（化合
物４４）の製造 ６−アミノナフタレン−２−カルボニトリル（９．４
ｇ）をエタノール（９０ｍｌ）に溶解し、３７％ホルム
アルデヒド水溶液（５ｇ）およびコハク酸イミド（６．
１ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却した
のち、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して、
褐色固体を得た。得られた褐色固体をＤＭＳＯ（１６ｍ
ｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｇ）
を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液にメタノー
ル（２５ｍｌ）および活性炭（５００ｍｇ）を加えて均
一に攪拌したのち、不溶物をろ去をした。ろ液を減圧下
で濃縮したのち、残留物を精製水で洗浄し、シリカゲル
カラム（トルエン）で精製して、６−メチルアミノナフ
タレン−２−カルボニトリルを得た。得られた、６−メ
チルアミノナフタレン−２−カルボニトリル（１．１
ｇ）のピリジン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下でＴ．Ｎａ
ｋａｙａｍａらの方法（ＷＯ ９６２０９１７）に従い
合成した４−（２−イミダゾリニル）アミノベンゾイル
クロリド・塩酸塩（７．８ｇ）を加えて、室温で２０時
間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール−
酢酸）で精製した。得られた生成物をアセトンより固化
させて、化合物４４を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．５
０（３Ｈ，ｓ）、３．６１（４Ｈ，ｓ）、７．１１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０．
８．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３．
８．６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６．８．６Ｈ
ｚ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｂ
ｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋１）＋。
−Ｎ−メチルベンズアミド］ナフタレン・塩酸塩（化合
物４４）の製造 ６−アミノナフタレン−２−カルボニトリル（９．４
ｇ）をエタノール（９０ｍｌ）に溶解し、３７％ホルム
アルデヒド水溶液（５ｇ）およびコハク酸イミド（６．
１ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を冷却した
のち、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄して、
褐色固体を得た。得られた褐色固体をＤＭＳＯ（１６ｍ
ｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｇ）
を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液にメタノー
ル（２５ｍｌ）および活性炭（５００ｍｇ）を加えて均
一に攪拌したのち、不溶物をろ去をした。ろ液を減圧下
で濃縮したのち、残留物を精製水で洗浄し、シリカゲル
カラム（トルエン）で精製して、６−メチルアミノナフ
タレン−２−カルボニトリルを得た。得られた、６−メ
チルアミノナフタレン−２−カルボニトリル（１．１
ｇ）のピリジン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下でＴ．Ｎａ
ｋａｙａｍａらの方法（ＷＯ ９６２０９１７）に従い
合成した４−（２−イミダゾリニル）アミノベンゾイル
クロリド・塩酸塩（７．８ｇ）を加えて、室温で２０時
間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール−
酢酸）で精製した。得られた生成物をアセトンより固化
させて、化合物４４を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．５
０（３Ｈ，ｓ）、３．６１（４Ｈ，ｓ）、７．１１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０．
８．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３．
８．６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６．８．６Ｈ
ｚ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｂ
ｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋１）＋。
【００８０】実施例４５ ６−｛Ｎ−［４−（２−イミダゾリニル）アミノベンゾ
イル］−Ｎ−メチル｝アミノナフタレン−２−カルボキ
サミド・塩酸塩（化合物４５）の製造 化合物４４（１．０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液
に、氷冷下で飽和するまで塩化水素ガスを通じたのち、
密栓をして３日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した
のち、残留物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下で飽和するまでアンモニアガスを通じたのち、密栓を
して２４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール−酢
酸）で精製した。得られた生成物を希塩酸および精製水
で洗浄して、化合物４５を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝３．
４８（３Ｈ，ｓ）、３．６０（４Ｈ，ｓ）、７．０８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３５−７．４７
（４Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９５（４Ｈ，ｍ）、８．
１５（１Ｈ，ｂｒ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）＋。
イル］−Ｎ−メチル｝アミノナフタレン−２−カルボキ
サミド・塩酸塩（化合物４５）の製造 化合物４４（１．０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液
に、氷冷下で飽和するまで塩化水素ガスを通じたのち、
密栓をして３日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した
のち、残留物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下で飽和するまでアンモニアガスを通じたのち、密栓を
して２４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したの
ち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール−酢
酸）で精製した。得られた生成物を希塩酸および精製水
で洗浄して、化合物４５を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝３．
４８（３Ｈ，ｓ）、３．６０（４Ｈ，ｓ）、７．０８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３５−７．４７
（４Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９５（４Ｈ，ｍ）、８．
１５（１Ｈ，ｂｒ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）＋。
【００８１】実施例４６ ４−（２−イミダゾリニル）アミノベンジルアミン・二
塩酸塩（化合物４６）の製造 ４−アミノベンゾニトリル（２４ｇ）を精製水（１５０
ｍｌ）に懸濁し、三酸化エチレンチオ尿素（３０ｇ）を
加えて５０℃で１．５時間撹拌した。反応液をろ過した
のち、ろ液を冷却し、塩基性になるまで２規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて析出した固体をろ取した。得ら
れた固体をアセトンおよびメタノールで洗浄したのち、
精製水（５０ｍｌ）に懸濁し、酸性になるまで濃塩酸を
加えたのち、活性炭（５００ｍｇ）を加えて均一にし
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物をアセトンで洗浄した。得られた残留物をメタノー
ル（２００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム活性炭
（２．５ｇ）および濃塩酸（５ｍｌ）を加え、水素気流
下で一晩攪拌した。反応液をろ過したのち、ろ液を減圧
下で濃縮し、析出した固体をろ取して、化合物４６を淡
黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．６６（４Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、７．
３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋１）＋。
塩酸塩（化合物４６）の製造 ４−アミノベンゾニトリル（２４ｇ）を精製水（１５０
ｍｌ）に懸濁し、三酸化エチレンチオ尿素（３０ｇ）を
加えて５０℃で１．５時間撹拌した。反応液をろ過した
のち、ろ液を冷却し、塩基性になるまで２規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて析出した固体をろ取した。得ら
れた固体をアセトンおよびメタノールで洗浄したのち、
精製水（５０ｍｌ）に懸濁し、酸性になるまで濃塩酸を
加えたのち、活性炭（５００ｍｇ）を加えて均一にし
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物をアセトンで洗浄した。得られた残留物をメタノー
ル（２００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム活性炭
（２．５ｇ）および濃塩酸（５ｍｌ）を加え、水素気流
下で一晩攪拌した。反応液をろ過したのち、ろ液を減圧
下で濃縮し、析出した固体をろ取して、化合物４６を淡
黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．６６（４Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、７．
３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋１）＋。
【００８２】実施例４７ ２−［４−（２−イミダゾリニル）アミノフェニル］エ
チルアミン・二塩酸塩（化合物４７）の製造 ４−アミノベンジルシアニド（２０ｇ）を精製水（１５
０ｍｌ）に懸濁したのち、三酸化エチレンチオ尿素（２
３ｇ）を加え、５０℃に加温して２時間撹拌した。反応
液に活性炭（３ｇ）を加え、均一に攪拌したのち、不溶
物をろ去した。ろ液を冷却したのち、塩基性になるまで
２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を
ろ取した。得られた固体を精製水（１５０ｍｌ）に懸濁
し、酸性になるまで濃塩酸を加え、活性炭（５００ｍ
ｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。
ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトンで洗浄したの
ち、メタノール（８００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウ
ム活性炭（８ｇ）および濃塩酸（１６ｍｌ）を加えて水
素気流下で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下で濃縮した。残留物をエーテルより固化させたのち、
精製水およびアセトンで洗浄して、化合物４７を白色固
体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．９１−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．０
６（２Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｓ）、７．２３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋１）＋。
チルアミン・二塩酸塩（化合物４７）の製造 ４−アミノベンジルシアニド（２０ｇ）を精製水（１５
０ｍｌ）に懸濁したのち、三酸化エチレンチオ尿素（２
３ｇ）を加え、５０℃に加温して２時間撹拌した。反応
液に活性炭（３ｇ）を加え、均一に攪拌したのち、不溶
物をろ去した。ろ液を冷却したのち、塩基性になるまで
２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を
ろ取した。得られた固体を精製水（１５０ｍｌ）に懸濁
し、酸性になるまで濃塩酸を加え、活性炭（５００ｍ
ｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。
ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトンで洗浄したの
ち、メタノール（８００ｍｌ）に溶解し、５％パラジウ
ム活性炭（８ｇ）および濃塩酸（１６ｍｌ）を加えて水
素気流下で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下で濃縮した。残留物をエーテルより固化させたのち、
精製水およびアセトンで洗浄して、化合物４７を白色固
体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．９１−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．０
６（２Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｓ）、７．２３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋１）＋。
【００８３】実施例４８ ４−（２−イミダゾリニル）アミノ−１−（４−グアニ
ジノベンズアミド）ベンゼン・二塩酸塩（化合物４８）
の製造 ４−（２−イミダゾリニル）アミノアニリン・二塩酸塩
（１．６ｇ）および４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩
（１．３ｇ）をピリジン−精製水（６：１）の混合溶媒
（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＣＣ（２．６ｇ）を加え
て、２日間撹拌した。反応液をろ過したのち、ろ液にア
セトン（１０００ｍｌ）を加えて、析出した固体をろ取
した。得られた固体を７０％エタノール水溶液（５０ｍ
ｌ）に加温して溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、
活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不
溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取し
て、化合物４８を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．６７（４Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）＋。
ジノベンズアミド）ベンゼン・二塩酸塩（化合物４８）
の製造 ４−（２−イミダゾリニル）アミノアニリン・二塩酸塩
（１．６ｇ）および４−グアニジノ安息香酸・塩酸塩
（１．３ｇ）をピリジン−精製水（６：１）の混合溶媒
（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＣＣ（２．６ｇ）を加え
て、２日間撹拌した。反応液をろ過したのち、ろ液にア
セトン（１０００ｍｌ）を加えて、析出した固体をろ取
した。得られた固体を７０％エタノール水溶液（５０ｍ
ｌ）に加温して溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加え、
活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不
溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取し
て、化合物４８を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝３．６７（４Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）＋。
【００８４】実施例４９ ４，４’−ビス（２−イミダゾリニルアミノ）ベンズア
ニリド・二塩酸塩（化合物４９）の製造 ４−（２−イミダゾリニル）アミノ安息香酸・塩酸塩
（１．５ｇ）を濃塩酸（１．５ｍｌ）−ＤＭＦ（６５ｍ
ｌ）に溶解し、４−（２−イミダゾリニル）アミノアニ
リン・二塩酸塩（１．７ｇ）のピリジン（６５ｍｌ）溶
液およびＤＣＣ（２．６ｇ）を加えて、２日間撹拌し
た。反応液をろ過したのち、ろ液にアセトン（９００ｍ
ｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を
７０％エタノール水溶液（５０ｍｌ）に加温して溶解
し、活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌したの
ち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、酸性になるまで
濃塩酸を加え、析出した固体をろ取して、化合物４９を
白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．６
５（４Ｈ，ｓ）、３．７０（４Ｈ，ｓ）、７．２６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３
４（１Ｈ，ｂｒ）、１０．５７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）＋。
ニリド・二塩酸塩（化合物４９）の製造 ４−（２−イミダゾリニル）アミノ安息香酸・塩酸塩
（１．５ｇ）を濃塩酸（１．５ｍｌ）−ＤＭＦ（６５ｍ
ｌ）に溶解し、４−（２−イミダゾリニル）アミノアニ
リン・二塩酸塩（１．７ｇ）のピリジン（６５ｍｌ）溶
液およびＤＣＣ（２．６ｇ）を加えて、２日間撹拌し
た。反応液をろ過したのち、ろ液にアセトン（９００ｍ
ｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を
７０％エタノール水溶液（５０ｍｌ）に加温して溶解
し、活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌したの
ち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、酸性になるまで
濃塩酸を加え、析出した固体をろ取して、化合物４９を
白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．６
５（４Ｈ，ｓ）、３．７０（４Ｈ，ｓ）、７．２６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３
４（１Ｈ，ｂｒ）、１０．５７（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）＋。
【００８５】実施例５０ Ｎ，Ｎ’−ビス［４−（２−イミダゾリニルアミノ）ベ
ンゾイル］エチレンジアミン・二塩酸塩（化合物５０）
の製造 ４−（２−イミダゾリニル）アミノ安息香酸・塩酸塩
（１０ｇ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液にＤＭＦ
（０．２ｍｌ）を加え、４０分間加熱還流した。反応液
を減圧下で濃縮したのち、残留物にエーテル（１５０ｍ
ｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を
エチレンジアミン（２００ｍｌ）に加えて１晩撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物をメタノー
ル（５００ｍｌ）に溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加
えた。不溶物をろ去したのち、ろ液を減圧下で濃縮し、
残留物をアセトンで洗浄した。残留物を７０％エタノー
ル水溶液（１７０ｍｌ）に加温して溶解し、活性炭（２
００ｍｇ）を加えて均一に攪拌した。不溶物をろ去した
のち、ろ液を冷却し、析出した固体をろ取して、化合物
５０を淡黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝３．
５１（４Ｈ，ｓ）、３．７１（８Ｈ，ｓ）、７．３３
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９２（４Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋１）＋。
ンゾイル］エチレンジアミン・二塩酸塩（化合物５０）
の製造 ４−（２−イミダゾリニル）アミノ安息香酸・塩酸塩
（１０ｇ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液にＤＭＦ
（０．２ｍｌ）を加え、４０分間加熱還流した。反応液
を減圧下で濃縮したのち、残留物にエーテル（１５０ｍ
ｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を
エチレンジアミン（２００ｍｌ）に加えて１晩撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物をメタノー
ル（５００ｍｌ）に溶解し、酸性になるまで濃塩酸を加
えた。不溶物をろ去したのち、ろ液を減圧下で濃縮し、
残留物をアセトンで洗浄した。残留物を７０％エタノー
ル水溶液（１７０ｍｌ）に加温して溶解し、活性炭（２
００ｍｇ）を加えて均一に攪拌した。不溶物をろ去した
のち、ろ液を冷却し、析出した固体をろ取して、化合物
５０を淡黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ／ＴＭＳ）：δ＝３．
５１（４Ｈ，ｓ）、３．７１（８Ｈ，ｓ）、７．３３
（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９２（４Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋１）＋。
【００８６】実施例５１ １−メチル−５−［４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）フェニルメチレン］ヒダントイン（化合物５１）の
合成 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）および１
−メチルヒダントイン（９４０ｍｇ）のエタノール（４
０ｍｌ）溶液に、ピペリジン（２．４ｍｌ）を加え、一
晩加熱還流した。反応液を冷却し、析出した固体をろ取
して、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−１−メチ
ルヒダントインを得た。得られた、５−（４−ヒドロキ
シベンジリデン）−１−メチルヒダントイン（６８０ｍ
ｇ）および無水炭酸カリウム（６５０ｍｇ）をＤＭＦ
（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチル（４８０ｍｇ）
を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液
を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−希塩酸
水溶液で分配した。酢酸エチル層を精製水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し、
シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して、化合物
５１を黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．１
７（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２
Ｈ，ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、９．９４（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋１）＋。
シ）フェニルメチレン］ヒダントイン（化合物５１）の
合成 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）および１
−メチルヒダントイン（９４０ｍｇ）のエタノール（４
０ｍｌ）溶液に、ピペリジン（２．４ｍｌ）を加え、一
晩加熱還流した。反応液を冷却し、析出した固体をろ取
して、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−１−メチ
ルヒダントインを得た。得られた、５−（４−ヒドロキ
シベンジリデン）−１−メチルヒダントイン（６８０ｍ
ｇ）および無水炭酸カリウム（６５０ｍｇ）をＤＭＦ
（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチル（４８０ｍｇ）
を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液
を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸エチル−希塩酸
水溶液で分配した。酢酸エチル層を精製水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し、
シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して、化合物
５１を黄色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．１
７（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２
Ｈ，ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、９．９４（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋１）＋。
【００８７】実施例５２ ５−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニルメ
チレン］ヒダントイン（化合物５２）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）およびヒ
ダントイン（８２０ｍｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶
液に、ピペリジン（２．４ｍｌ）を加え、一晩加熱還流
した。反応液を冷却し、析出した固体をろ取して、５−
（４−ヒドロキシフェニルメチレン）ヒダントインを得
た。得られた、５−（４−ヒドロキシフェニルメチレ
ン）ヒダントイン（６４０ｍｇ）および無水炭酸カリウ
ム（６５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化
酢酸メチル（５８０ｍｇ）を加えて、室温で１晩攪拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物をクロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して、
化合物５２を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．７
０（３Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、６．５４（１
Ｈ，ｓ）、６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．９４（１
Ｈ，ｂｒ）、１０．７６（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋。
チレン］ヒダントイン（化合物５２）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）およびヒ
ダントイン（８２０ｍｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶
液に、ピペリジン（２．４ｍｌ）を加え、一晩加熱還流
した。反応液を冷却し、析出した固体をろ取して、５−
（４−ヒドロキシフェニルメチレン）ヒダントインを得
た。得られた、５−（４−ヒドロキシフェニルメチレ
ン）ヒダントイン（６４０ｍｇ）および無水炭酸カリウ
ム（６５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化
酢酸メチル（５８０ｍｇ）を加えて、室温で１晩攪拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物をクロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して、
化合物５２を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．７
０（３Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、６．５４（１
Ｈ，ｓ）、６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．９４（１
Ｈ，ｂｒ）、１０．７６（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）＋。
【００８８】実施例５３ ３−メトキシカルボニルメチル−５−［４−（メトキシ
カルボニルメトキシ）フェニルメチレン］ヒダントイン
（化合物５３）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）およびヒ
ダントイン（８２０ｍｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶
液に、ピペリジン（２．４ｍｌ）を加え、一晩加熱還流
した。反応液を冷却し、析出した固体をろ取して、５−
（４−ヒドロキシフェニルメチレン）ヒダントインを得
た。得られた、５−（４−ヒドロキシフェニルメチレ
ン）ヒダントイン（６４０ｍｇ）および無水炭酸カリウ
ム（６５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化
酢酸メチル（５８０ｍｇ）を加えて、室温で１晩攪拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物をクロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して、
化合物５３を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．７
０（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２
Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，
ｓ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１０．８８（１Ｈ，
ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
カルボニルメトキシ）フェニルメチレン］ヒダントイン
（化合物５３）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）およびヒ
ダントイン（８２０ｍｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶
液に、ピペリジン（２．４ｍｌ）を加え、一晩加熱還流
した。反応液を冷却し、析出した固体をろ取して、５−
（４−ヒドロキシフェニルメチレン）ヒダントインを得
た。得られた、５−（４−ヒドロキシフェニルメチレ
ン）ヒダントイン（６４０ｍｇ）および無水炭酸カリウ
ム（６５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、臭化
酢酸メチル（５８０ｍｇ）を加えて、室温で１晩攪拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物をクロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した
のち、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して、
化合物５３を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．７
０（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２
Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，
ｓ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１０．８８（１Ｈ，
ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
【００８９】実施例５４ １−メチル−５−［４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）フェニルメチレン］ヒダントイン−２−イミド（化
合物５４）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）およびク
レアチニン（１．９ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液
に、ピペリジン（３．３ｍｌ）を加え、一晩加熱還流し
た。反応液を冷却し、析出した固体をろ取して、５−
（４−ヒドロキシフェニルメチレン）−１−メチルヒダ
ントイン−２−イミドを得た。得られた、５−（４−ヒ
ドロキシフェニルメチレン）−１−メチルヒダントイン
−２−イミド（８１０ｍｇ）および無水炭酸カリウム
（５７０ｍｇ）をＤＭＦ（２４ｍｌ）に懸濁し、臭化酢
酸メチル（７７０ｍｇ）を加えて、室温で２日間撹拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物を酢酸エチル、精製水、およびメタノールで洗浄し
て、化合物５４を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．１
６（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．８２（２
Ｈ，ｓ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）＋。
シ）フェニルメチレン］ヒダントイン−２−イミド（化
合物５４）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）およびク
レアチニン（１．９ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液
に、ピペリジン（３．３ｍｌ）を加え、一晩加熱還流し
た。反応液を冷却し、析出した固体をろ取して、５−
（４−ヒドロキシフェニルメチレン）−１−メチルヒダ
ントイン−２−イミドを得た。得られた、５−（４−ヒ
ドロキシフェニルメチレン）−１−メチルヒダントイン
−２−イミド（８１０ｍｇ）および無水炭酸カリウム
（５７０ｍｇ）をＤＭＦ（２４ｍｌ）に懸濁し、臭化酢
酸メチル（７７０ｍｇ）を加えて、室温で２日間撹拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残
留物を酢酸エチル、精製水、およびメタノールで洗浄し
て、化合物５４を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．１
６（３Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．８２（２
Ｈ，ｓ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）＋。
【００９０】実施例５５ ４−ビス（３−ヒドロキシ−５−メチルピラゾール−４
−イル）メチルフェノール（化合物５５）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）および３
−メチル−２−ピラゾロン−５−オン（５７０ｍｇ）の
メタノール（２０ｍｌ）溶液を１晩加熱還流した。反応
液を冷却し、析出した固体をろ取して、化合物５５を黄
色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．０５（６Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｓ）、６．
５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋１）＋。
−イル）メチルフェノール（化合物５５）の製造 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）および３
−メチル−２−ピラゾロン−５−オン（５７０ｍｇ）の
メタノール（２０ｍｌ）溶液を１晩加熱還流した。反応
液を冷却し、析出した固体をろ取して、化合物５５を黄
色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝２．０５（６Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｓ）、６．
５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋１）＋。
【００９１】実施例５６ ４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノール
（化合物５６）の製造アセトアミド（４．７ｇ）および
１，１−ジメトキシトリメチルアミン（１３ｍｌ）を８
０℃で１時間撹拌したのち、減圧下で濃縮し、反応試薬
を調製した。４-アミジノフェノール・塩酸塩（６．９
ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４．５ｇ）をジオ
キサンに溶解し、先に調製した試薬を加えて、４時間加
熱還流した。反応液をろ過し、減圧下で濃縮したのち、
シリカゲルカラム（クロロホルム−エタノール）で精製
した。得られた生成物をメタノール（７０ｍｌ）に加温
して溶解し、活性炭（５００ｍｇ）を加えて均一に攪拌
したのち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出した
固体をろ取して、化合物５６を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．２２（２Ｈ，ｓ）、１０．
４１（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋１）＋。
（化合物５６）の製造アセトアミド（４．７ｇ）および
１，１−ジメトキシトリメチルアミン（１３ｍｌ）を８
０℃で１時間撹拌したのち、減圧下で濃縮し、反応試薬
を調製した。４-アミジノフェノール・塩酸塩（６．９
ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（４．５ｇ）をジオ
キサンに溶解し、先に調製した試薬を加えて、４時間加
熱還流した。反応液をろ過し、減圧下で濃縮したのち、
シリカゲルカラム（クロロホルム−エタノール）で精製
した。得られた生成物をメタノール（７０ｍｌ）に加温
して溶解し、活性炭（５００ｍｇ）を加えて均一に攪拌
したのち、不溶物をろ去した。ろ液を冷却し、析出した
固体をろ取して、化合物５６を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．２２（２Ｈ，ｓ）、１０．
４１（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋１）＋。
【００９２】実施例５７ ４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ
酢酸（化合物５７）の製造 化合物５６（８６６ｍｇ）および無水炭酸カリウム
（２．１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸
メチル（１．２ｇ）を加えて、室温で５時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
をクロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したの
ち、残留物をへキサンより固化させて、メチル ４−
（１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシアセ
タートを得た。得られた、メチル ４−（１，３，５−
トリアジン−２−イル）フェノキシアセタート（４９０
ｍｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えて、室温で２時
間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を
精製水（３０ｍｌ）に溶解し、活性炭（２００ｍｇ）を
加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を
希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物５７
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝４．８
０（２Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、９．２
８（２Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋１）＋。
酢酸（化合物５７）の製造 化合物５６（８６６ｍｇ）および無水炭酸カリウム
（２．１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸
メチル（１．２ｇ）を加えて、室温で５時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物
をクロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したの
ち、残留物をへキサンより固化させて、メチル ４−
（１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシアセ
タートを得た。得られた、メチル ４−（１，３，５−
トリアジン−２−イル）フェノキシアセタート（４９０
ｍｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えて、室温で２時
間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物を
精製水（３０ｍｌ）に溶解し、活性炭（２００ｍｇ）を
加えて均一に攪拌したのち、不溶物をろ去した。ろ液を
希塩酸で中和し、析出した固体をろ取して、化合物５７
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝４．８
０（２Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、９．２
８（２Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋１）＋。
【００９３】実施例５８ ４−（２−ピリジル）フェノキシ酢酸（化合物５８）の
製造 メチル ４−ブロモフェノキシアセタート（６６２ｍ
ｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、２−（トリブ
チルスタニル）ピリジン（３．０ｇ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１２ｍｇ）
を加えて、３時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮
したのち、シリカゲルカラム（へキサン−酢酸エチル）
で精製して、メチル ４−（２−ピリジル）フェノキシ
アセタートを得た。得られた、メチル ４−（２−ピリ
ジル）フェノキシアセタート（２６２ｍｇ）をメタノー
ル（３０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶
液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を
減圧下で濃縮したのち、残留物を精製水（３０ｍｌ）に
溶解し、活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌した
のち、不溶物をろ去した。ろ液を希塩酸で中和し、減圧
下で濃縮したのち、残留物に精製水（１０ｍｌ）を加
え、析出した白色固体をろ取して化合物５８を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝４．８
１（２Ｈ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．０
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１６−８．２９
（２Ｈ，ｍ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋１）＋。
製造 メチル ４−ブロモフェノキシアセタート（６６２ｍ
ｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、２−（トリブ
チルスタニル）ピリジン（３．０ｇ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１２ｍｇ）
を加えて、３時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮
したのち、シリカゲルカラム（へキサン−酢酸エチル）
で精製して、メチル ４−（２−ピリジル）フェノキシ
アセタートを得た。得られた、メチル ４−（２−ピリ
ジル）フェノキシアセタート（２６２ｍｇ）をメタノー
ル（３０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶
液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を
減圧下で濃縮したのち、残留物を精製水（３０ｍｌ）に
溶解し、活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌した
のち、不溶物をろ去した。ろ液を希塩酸で中和し、減圧
下で濃縮したのち、残留物に精製水（１０ｍｌ）を加
え、析出した白色固体をろ取して化合物５８を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝４．８
１（２Ｈ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．０
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１６−８．２９
（２Ｈ，ｍ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋１）＋。
【００９４】実施例５９ ４−（５−ピリミジニル）フェノキシ酢酸（化合物５
９）の製造 メチル ４−ブロモフェノキシアセタート（２．５ｇ）
をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、５−ブロモピリミ
ジン（１．６ｇ）、ビス（トリブチルスズ）（５．１ｍ
ｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（１．０ｇ）を加えて、２０時間加熱還流し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム
（へキサン−酢酸エチル）で精製して、メチル ４−
（５−ピリミジニル）フェノキシアセタートを得た。得
られた、メチル ４−（５−ピリミジニル）フェノキシ
アセタート（２４４ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に
溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加
え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し
たのち、残留物を精製水（３０ｍｌ）に溶解し、活性炭
（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不溶物を
ろ去した。ろ液を希塩酸で中和し、析出した白色固体を
ろ取して、化合物５９を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝4．７
６（２Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、９．１
０（２Ｈ，ｓ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋１）＋。
９）の製造 メチル ４−ブロモフェノキシアセタート（２．５ｇ）
をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、５−ブロモピリミ
ジン（１．６ｇ）、ビス（トリブチルスズ）（５．１ｍ
ｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（１．０ｇ）を加えて、２０時間加熱還流し
た。反応液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲルカラム
（へキサン−酢酸エチル）で精製して、メチル ４−
（５−ピリミジニル）フェノキシアセタートを得た。得
られた、メチル ４−（５−ピリミジニル）フェノキシ
アセタート（２４４ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に
溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加
え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し
たのち、残留物を精製水（３０ｍｌ）に溶解し、活性炭
（１００ｍｇ）を加えて均一に攪拌したのち、不溶物を
ろ去した。ろ液を希塩酸で中和し、析出した白色固体を
ろ取して、化合物５９を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝4．７
６（２Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、９．１
０（２Ｈ，ｓ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋１）＋。
【００９５】実施例６０ ４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イ
ル）フェノキシ酢酸（化合物６０）の製造 ２−アミノエタンチオール・塩酸塩（１．９ｇ）のトル
エン（８０ｍｌ）溶液に、窒素気流下で１５％トリメチ
ルアルミニウム−トルエン溶液（１５ｍｌ）を加え、３
０分間加熱還流した。反応液を冷却したのち、エチル
４−ベンジルオキシベンゾエート（３．０ｇ）のトルエ
ン溶液（４０ｍｌ）を加えて、４時間加熱還流した。反
応液にメタノール（１０ｍｌ）を加えて、２０分間加熱
還流したのち、酢酸エチルおよびトルエンを加え、不溶
物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲ
ルカラム（クロロホルム）で精製して、１−ベンジルオ
キシ−４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−
２−イル）ベンゼンを得た。得られた、１−ベンジルオ
キシ−４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−
２−イル）ベンゼン（１．３ｇ）のＴＦＡ（５０ｍｌ）
溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．３ｍｌ）
およびチオアニソール（１５ｍｌ）を加えて、３時間撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物をへキ
サン、エーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およ
び精製水で洗浄して、４−（４，５−ジヒドロ−１，３
−チアゾール−２−イル）フェノールを得た。得られ
た、４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２
−イル）フェノール（５７０ｍｇ）および無水炭酸カリ
ウム（１．３ｇ）をＤＭＦ（９ｍｌ）に懸濁し、臭化酢
酸メチル（１．０ｇ）を加えて、一晩撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸
エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち、減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで
洗浄して、メチル ４−（４，５−ジヒドロ−１，３−
チアゾール−２−イル）フェノキシアセタートを得た。
得られた、メチル ４−（４，５−ジヒドロ−１，３−
チアゾール−２−イル）フェノキシアセタート（５００
ｍｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸
化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えて、６０℃で３０
分間攪拌した。反応液を希塩酸で中和し、減圧下で濃縮
したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノン−水−ぎ
酸）で精製して、化合物６０を白色固体とした得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．４
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、 ４．３５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、６．９
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋１）＋。
ル）フェノキシ酢酸（化合物６０）の製造 ２−アミノエタンチオール・塩酸塩（１．９ｇ）のトル
エン（８０ｍｌ）溶液に、窒素気流下で１５％トリメチ
ルアルミニウム−トルエン溶液（１５ｍｌ）を加え、３
０分間加熱還流した。反応液を冷却したのち、エチル
４−ベンジルオキシベンゾエート（３．０ｇ）のトルエ
ン溶液（４０ｍｌ）を加えて、４時間加熱還流した。反
応液にメタノール（１０ｍｌ）を加えて、２０分間加熱
還流したのち、酢酸エチルおよびトルエンを加え、不溶
物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮したのち、シリカゲ
ルカラム（クロロホルム）で精製して、１−ベンジルオ
キシ−４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−
２−イル）ベンゼンを得た。得られた、１−ベンジルオ
キシ−４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−
２−イル）ベンゼン（１．３ｇ）のＴＦＡ（５０ｍｌ）
溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．３ｍｌ）
およびチオアニソール（１５ｍｌ）を加えて、３時間撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮したのち、残留物をへキ
サン、エーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およ
び精製水で洗浄して、４−（４，５−ジヒドロ−１，３
−チアゾール−２−イル）フェノールを得た。得られ
た、４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２
−イル）フェノール（５７０ｍｇ）および無水炭酸カリ
ウム（１．３ｇ）をＤＭＦ（９ｍｌ）に懸濁し、臭化酢
酸メチル（１．０ｇ）を加えて、一晩撹拌した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したのち、残留物を酢酸
エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち、減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで
洗浄して、メチル ４−（４，５−ジヒドロ−１，３−
チアゾール−２−イル）フェノキシアセタートを得た。
得られた、メチル ４−（４，５−ジヒドロ−１，３−
チアゾール−２−イル）フェノキシアセタート（５００
ｍｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸
化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えて、６０℃で３０
分間攪拌した。反応液を希塩酸で中和し、減圧下で濃縮
したのち、シリカゲルカラム（２−ブタノン−水−ぎ
酸）で精製して、化合物６０を白色固体とした得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．４
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、 ４．３５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）、６．９
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋１）＋。
【００９６】実施例６１ ４−（２−イミダゾリニル）フェノキシ酢酸・塩酸塩
（化合物６１）の製造 １５％トリメチルアルミニウム−トルエン溶液（２５ｍ
ｌ）のトルエン（１８０ｍ）溶液に、氷冷下でエチレン
ジアミン（２．５ｇ）を加えて、１５分間加熱還流し
た。反応液を冷却したのち、エチル ４−ベンジルオキ
シベンゾエート（５．０ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）溶
液を加えて、４時間加熱還流した。反応液にメタノール
（１５ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流したのち、ろ過
した。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取したのち、ト
ルエンで洗浄して、１−ベンジルオキシ−４−（２−イ
ミダゾリニル）ベンゼンを得た。得られた、１−ベンジ
ルオキシ−４−（２−イミダゾリニル）ベンゼン（２．
０ｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ−
ｔ−ブチル（３．４ｇ）およびトリエチルアミン（１．
６ｇ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メ
タノール）で精製して、１−ベンジルオキシ−４−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾリニル）ベン
ゼンを得た。得られた、１−ベンジルオキシ−４−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾリニル）ベン
ゼン（１．２ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、５％パラジウム活性炭（１ｇ）を加えて、水素気流
下で一晩攪拌した。反応液をろ過したのち、ろ液を減圧
下で濃縮して、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−イミダゾリニル）フェノールを得た。得られた、４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾリニル）
フェノール（８００ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８
００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチ
ル（５６０ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反
応液をろ過したのち、ろ液を酢酸エチル−精製水で分配
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素カリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル ４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−イミダゾリニル）フェノキシア
セタートを得た。得られた、メチル ４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−イミダゾリニル）フェノキシア
セタート（６２０ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解
し、飽和塩化水素−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え
て、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲ
ルカラム（クロロホルム−メタノール）で精製して、化
合物６１を白色固体として得た． １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．９
７（４Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、７．１８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、１０．５３（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２２1（Ｍ＋１）＋。
（化合物６１）の製造 １５％トリメチルアルミニウム−トルエン溶液（２５ｍ
ｌ）のトルエン（１８０ｍ）溶液に、氷冷下でエチレン
ジアミン（２．５ｇ）を加えて、１５分間加熱還流し
た。反応液を冷却したのち、エチル ４−ベンジルオキ
シベンゾエート（５．０ｇ）のトルエン（２５ｍｌ）溶
液を加えて、４時間加熱還流した。反応液にメタノール
（１５ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流したのち、ろ過
した。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取したのち、ト
ルエンで洗浄して、１−ベンジルオキシ−４−（２−イ
ミダゾリニル）ベンゼンを得た。得られた、１−ベンジ
ルオキシ−４−（２−イミダゾリニル）ベンゼン（２．
０ｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ−
ｔ−ブチル（３．４ｇ）およびトリエチルアミン（１．
６ｇ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮したのち、シリカゲルカラム（クロロホルム−メ
タノール）で精製して、１−ベンジルオキシ−４−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾリニル）ベン
ゼンを得た。得られた、１−ベンジルオキシ−４−（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾリニル）ベン
ゼン（１．２ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、５％パラジウム活性炭（１ｇ）を加えて、水素気流
下で一晩攪拌した。反応液をろ過したのち、ろ液を減圧
下で濃縮して、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−イミダゾリニル）フェノールを得た。得られた、４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾリニル）
フェノール（８００ｍｇ）および無水炭酸カリウム（８
００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、臭化酢酸メチ
ル（５６０ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反
応液をろ過したのち、ろ液を酢酸エチル−精製水で分配
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素カリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル ４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−イミダゾリニル）フェノキシア
セタートを得た。得られた、メチル ４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−イミダゾリニル）フェノキシア
セタート（６２０ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解
し、飽和塩化水素−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え
て、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲ
ルカラム（クロロホルム−メタノール）で精製して、化
合物６１を白色固体として得た． １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．９
７（４Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、７．１８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、１０．５３（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２２1（Ｍ＋１）＋。
【００９７】実施例６２ ４−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）フェノキシ酢酸（化合物６２）の製造 ４−ヒドロキシベンゾニトリル（１２ｇ）および無水炭
酸カリウム（４２ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁
し、臭化酢酸メチル（１８ｇ）を加えて、室温で２時間
撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したの
ち、クロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したの
ち、残留物をヘキサンで洗浄して、メチル ４−シアノ
フェノキシアセタートを得た。得られた、メチル ４−
シアノフェノキシアセタート（７．７ｇ）をエタノール
（２００ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン・塩酸塩
（１４ｇ）および炭酸ナトリウム（８．５ｇ）の水（１
００ｍｌ）溶液を加えて、１．５時間加熱還流した。反
応液を減圧下で濃縮し、析出した固体をろ取したのち、
精製水およびクロロホルムで洗浄して、メチル ４−
（ヒドロキシアミジノ）フェノキシアセタートを得た。
得られた、メチル ４−（ヒドロキシアミジノ）フェノ
キシアセタート（３．８ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に
溶解し、クロロぎ酸エチル（２．０ｍｌ）を加え、５時
間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をメ
タノール（２０ｍｌ）に溶解したのち、精製水（２００
ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体
をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール−酢
酸）で精製して、メチル ４−（５−ヒドロキシ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシアセ
タートを得た。得られた、メチル ４−（５−ヒドロキ
シ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノ
キシアセタート（７５１ｍｇ）をメタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍ
ｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮したのち、残留物を精製水（３０ｍｌ）に溶解
し、活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一にしたのち、不
溶物をろ去した。ろ液を希塩酸で中和したのち、析出し
た固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラム
（クロロホルム−メタノール−酢酸）で精製して、化合
物６２を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝4．７
９（２Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１２．
８９（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋１）＋。
−３−イル）フェノキシ酢酸（化合物６２）の製造 ４−ヒドロキシベンゾニトリル（１２ｇ）および無水炭
酸カリウム（４２ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁
し、臭化酢酸メチル（１８ｇ）を加えて、室温で２時間
撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したの
ち、クロロホルム−精製水で分配した。クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮したの
ち、残留物をヘキサンで洗浄して、メチル ４−シアノ
フェノキシアセタートを得た。得られた、メチル ４−
シアノフェノキシアセタート（７．７ｇ）をエタノール
（２００ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン・塩酸塩
（１４ｇ）および炭酸ナトリウム（８．５ｇ）の水（１
００ｍｌ）溶液を加えて、１．５時間加熱還流した。反
応液を減圧下で濃縮し、析出した固体をろ取したのち、
精製水およびクロロホルムで洗浄して、メチル ４−
（ヒドロキシアミジノ）フェノキシアセタートを得た。
得られた、メチル ４−（ヒドロキシアミジノ）フェノ
キシアセタート（３．８ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に
溶解し、クロロぎ酸エチル（２．０ｍｌ）を加え、５時
間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をメ
タノール（２０ｍｌ）に溶解したのち、精製水（２００
ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体
をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール−酢
酸）で精製して、メチル ４−（５−ヒドロキシ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシアセ
タートを得た。得られた、メチル ４−（５−ヒドロキ
シ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノ
キシアセタート（７５１ｍｇ）をメタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍ
ｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮したのち、残留物を精製水（３０ｍｌ）に溶解
し、活性炭（１００ｍｇ）を加えて均一にしたのち、不
溶物をろ去した。ろ液を希塩酸で中和したのち、析出し
た固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラム
（クロロホルム−メタノール−酢酸）で精製して、化合
物６２を白色固体として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝4．７
９（２Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、１２．
８９（１Ｈ，ｂｒ）。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋１）＋。
【００９８】以上の実施例で得られた化合物を表１に示
す。
す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００９９】製剤処方例 １（錠剤） 本発明化合物 １０．０ｇ 乳糖 ９．０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｇ 結晶セルロース ７．７ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｇ タルク １．０ｇ 以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する
錠剤とする。
錠剤とする。
【０１００】製剤処方例 ２（注射剤） 本発明化合物 １ｍｇ ５％ブドウ糖注射液 ２ｍｌ 以上を常法により注射剤とする。
【０１０１】製剤処方例 ３（坐剤） 本発明化合物 １０ｍｇ カカオ脂 適量 以上を常法により坐剤とする。
【０１０２】試験例１ プラスミン形成促進活性 本
発明化合物を、１×１０−２Ｍになるようにジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、この調製液を０．１
５Ｍ塩化ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ
７．４)で１．２×１０−３Ｍに希釈し、本発明化合
物溶液を調製する。グルタミン酸タイプ−ヒトプラスミ
ノーゲン（終濃度０．１μＭ）、ヒト組換えｔ−ＰＡ
（終濃度５０μＭ）および本発明化合物溶液（終濃度３
００μＭ）をそれぞれ９６穴マイクロ・タイタープレー
トに５０μｌずつ添加し、３７℃で１時間インキュベー
トする。その後、プラスミンの基質である合成基質溶液
（Ｓ−２２５１，２ｍＭ）をそれぞれの穴に５０μｌず
つ添加し、添加直後に４０５ｎｍの吸光度（Ａ１）を測
定する。その後、３７℃で再び１５分間インキュベート
し、４０５ｎｍの吸光度（Ａ２）を測定する。得られる
吸光度（Ａ１およびＡ２）の差を求め、コントロール
（対照）に対する比を求めることによりプラスミン形成
促進活性を求めることができる。その結果、本発明化合
物が優れたプラスミン形成促進作用を有することが明ら
かとなった。結果を表２に示す。
発明化合物を、１×１０−２Ｍになるようにジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、この調製液を０．１
５Ｍ塩化ナトリウムを含む２０ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ
７．４)で１．２×１０−３Ｍに希釈し、本発明化合
物溶液を調製する。グルタミン酸タイプ−ヒトプラスミ
ノーゲン（終濃度０．１μＭ）、ヒト組換えｔ−ＰＡ
（終濃度５０μＭ）および本発明化合物溶液（終濃度３
００μＭ）をそれぞれ９６穴マイクロ・タイタープレー
トに５０μｌずつ添加し、３７℃で１時間インキュベー
トする。その後、プラスミンの基質である合成基質溶液
（Ｓ−２２５１，２ｍＭ）をそれぞれの穴に５０μｌず
つ添加し、添加直後に４０５ｎｍの吸光度（Ａ１）を測
定する。その後、３７℃で再び１５分間インキュベート
し、４０５ｎｍの吸光度（Ａ２）を測定する。得られる
吸光度（Ａ１およびＡ２）の差を求め、コントロール
（対照）に対する比を求めることによりプラスミン形成
促進活性を求めることができる。その結果、本発明化合
物が優れたプラスミン形成促進作用を有することが明ら
かとなった。結果を表２に示す。
【表８】
【表９】
【０１０３】試験例２ 経口投与によるマウス肺血栓致死モデルに対する致死改
善効果 ｄｄＹ系雄性マウス6週齡を用いて、本発明化合物を１
ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ）になるように蒸留水に懸濁して
４時間絶食させたマウスに経口投与し、投与６時間後に
トロンビン（１０Ｕ／ｍｌ）を尾静脈より１ｍｌ投与し
て血栓を誘発し、翌日生死を確認し、生存率を求めるこ
とにより、効果を確認することができる。
善効果 ｄｄＹ系雄性マウス6週齡を用いて、本発明化合物を１
ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ）になるように蒸留水に懸濁して
４時間絶食させたマウスに経口投与し、投与６時間後に
トロンビン（１０Ｕ／ｍｌ）を尾静脈より１ｍｌ投与し
て血栓を誘発し、翌日生死を確認し、生存率を求めるこ
とにより、効果を確認することができる。
【０１０４】試験例３ 静脈内投与によるマウス肺血栓致死モデルに対する致死
改善効果 実験にはｄｄＹ系雄性マウス6週齡を1群15〜
20匹用いて行った。本発明化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ
（１０ｍｌ）になるように５％グルコース溶液に溶解
し、４時間絶食させたマウスの左尾静脈より投与した。
病態対照群には、５％グルコース溶液を同様に投与し
た。投与１５分後にトロンビン（１０Ｕ／ｍｌ）を右尾
静脈より１ｍｌ投与して血栓を誘発し、翌日生死を確認
し、生存率を求めた。結果を表３に示す。
改善効果 実験にはｄｄＹ系雄性マウス6週齡を1群15〜
20匹用いて行った。本発明化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ
（１０ｍｌ）になるように５％グルコース溶液に溶解
し、４時間絶食させたマウスの左尾静脈より投与した。
病態対照群には、５％グルコース溶液を同様に投与し
た。投与１５分後にトロンビン（１０Ｕ／ｍｌ）を右尾
静脈より１ｍｌ投与して血栓を誘発し、翌日生死を確認
し、生存率を求めた。結果を表３に示す。
【表１０】
【０１０５】
【発明の効果】本発明化合物は線溶促進作用を有し、優
れた血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こ
る疾患に有効である。すなわち、静脈血栓症、心筋梗塞
症、肺塞栓症、脳梗塞症、緩徐に進行する脳血栓症、血
管手術および血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療並び
に血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改
善、虚血性脳血管障害に伴う血栓・塞栓の治療等、血栓
・塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血
栓剤として、あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤
と併用することができる。
れた血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こ
る疾患に有効である。すなわち、静脈血栓症、心筋梗塞
症、肺塞栓症、脳梗塞症、緩徐に進行する脳血栓症、血
管手術および血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療並び
に血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改
善、虚血性脳血管障害に伴う血栓・塞栓の治療等、血栓
・塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血
栓剤として、あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤
と併用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/415 ６０６ 31/426 31/425 ６０１ 31/4402 31/44 ６０１ 31/505 31/505 31/506 ６０１ 31/53 31/53 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 231/20 231/20 Ｃ 233/22 233/22 233/50 233/50 233/96 233/96 239/36 239/36 251/24 251/24 271/06 271/06 277/10 277/10 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ (72)発明者 池田 滋 千葉県千葉市緑区大野台１−２−１ 鳥居 薬品株式会社研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA08 BA16 BB02 BB11 CA01 DA01 4C056 AA01 AB02 AC02 AD01 AE03 FA08 FB04 FC01 4C063 AA01 AA03 BB08 CC23 CC29 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC38 BC42 BC64 BC66 BC82 GA07 GA08 MA31 MA35 MA66 NA14 ZA54
Claims (9)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 ［式中、Ｘは水酸基、カルボキシル基、Ｒ１−低級アル
コキシ基、Ｒ２−ＮＨＣＯ−、Ｒ３−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ
−、Ｒ４−ＣＯＮＨ−またはＲ５−低級アルキル基を示
し、 （式中、Ｒ１は低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アミノ基、窒素原子１個を含む単環性ヘテロ
環、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、モノ若しく
はジベンジルアミノ基または置換基としてシアノ基を有
するナフチル基を示す） （式中、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基、置換基を有していても
良いナフチル基、置換基を有するフェニル基またはフェ
ニル基に置換基を有する置換フェニルカルボニルアミノ
低級アルキル基を示す） （式中、Ｒ３は置換基を有するナフチル基を示す） （式中、Ｒ４は置換基としてグアニジノ基を有するフェ
ニル基を示す） （式中、Ｒ５は置換基を有するナフチル基またはアミノ
基を示す。） Ｚは 【化２】 （式（３）中、Ｒ６は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ７は水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシ
カルボニル基を示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基また
はピリジルメトキシ基を示す） （式（５）中、Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ10は酸素原子またはNHを示し、Ｒ３１は水素原
子または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示
す）を示し、 Ｙは単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＮＨ−を示す。；
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、Ｘは水酸基のみを示し、Ｚ
は式（２）のみを示す。；Ｙが−ＮＨ−のとき、Ｚは式
（３）または式（４）のみを示す。；Ｙが単結合のと
き、Ｚは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、
（８）、（９）、（１０）または（１１）のみを示
す。；Ｙが−ＮＨ−で、Ｚが式（３）のとき、（式
（３）中、Ｒ6はメチル基のみを示し、Ｒ７は水素原子
のみを示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ基、カルボ
キシ低級アルコキシ基または低級アルコキシカルボニル
低級アルコキシ基を示す）Ｘは水酸基、カルボキシル基
またはカルボキシ低級アルコキシ基を示す。；Ｙが−Ｎ
Ｈ−で、Ｚが式（４）のとき、 Ｘは水酸基、Ｒ１−低級アルコキシ基、Ｒ２−ＮＨＣＯ
−、 Ｒ３−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、Ｒ４−ＣＯＮＨ−またはＲ
５−低級アルキル基（式中、Ｒ１は置換基としてシアノ
基を有するナフチル基のみを示し、Ｒ２は置換基を有し
ていても良いナフチル基、置換基を有するフェニル基ま
たはフェニル基に置換基を有する置換フェニルカルボニ
ルアミノ低級アルキル基を示し、Ｒ３は置換基を有する
ナフチル基を示し、Ｒ４は置換基としてグアニジノ基を
有するフェニル基を示し、Ｒ５は置換基を有するナフチ
ル基またはアミノ基を示す。）を示す。；Ｙが単結合
で、Ｚが式（３）のとき、 （式（３）中、Ｒ６は水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ７は水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシ
カルボニル基を示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基また
はピリジルメトキシ基を示す。） Ｘは水酸基、カルボキシル基、Ｒ１−低級アルコキシ基
またはＲ２−ＮＨＣＯ− （式中、Ｒ１は低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アミノ基、窒素原子１個を含む単環性のヘテロ
環、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基またはモノ若
しくはジベンジルアミノ基を示し、 Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基または
カルボキシ低級アルキル基を示す。）を示す。；Ｙが単
結合で、Ｚが式（５）のとき、 （式（５）中、Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ10は酸素原子またはＮＨを示し、Ｒ３１は水素
原子または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を
示す） Ｘは低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基を示
す。；Ｙが単結合で、Ｚが式（６）、（７）、（８）、
（９）、（１０）または（１１）のとき、Ｘは水酸基ま
たはカルボキシ低級アルコキシ基を示す。］で表わされ
る化合物、若しくは医薬的に許容し得るそれらの塩化合
物、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。 - 【請求項２】 式（１）中、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｘが
水酸基、Ｚが式（２）である化合物または医薬的に許容
し得るそれらの塩化合物。 - 【請求項３】 式（１）中、Ｙが−ＮＨ−、Ｘが水酸
基、カルボキシル基またはカルボキシ低級アルコキシ
基、Ｚが式（３） （式（３）中、Ｒ6はメチル基のみを示し、Ｒ７は水素
原子のみを示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ基、カ
ルボキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシカルボ
ニル低級アルコキシ基を示す）である化合物または医薬
的に許容し得るそれらの塩化合物。 - 【請求項４】 式（１）中、Ｙが−ＮＨ−、Ｚが式
（４）、ＸがＲ１−低級アルコキシ基、Ｒ２−ＮＨＣＯ
−、Ｒ３−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−、Ｒ４−ＣＯＮＨ−また
はＲ５−低級アルキル基（式中、Ｒ１は置換基としてシ
アノ基を有するナフチル基のみを示し、Ｒ２は置換基を
有していても良いナフチル基、置換基を有するフェニル
基またはフェニル基に置換基を有する置換フェニルカル
ボニルアミノ低級アルキル基を示し、Ｒ３は置換基を有
するナフチル基を示し、Ｒ４は置換基としてグアニジノ
基を有するフェニル基を示し、Ｒ５は置換基を有するナ
フチル基またはアミノ基を示す。）である化合物または
医薬的に許容し得るそれらの塩化合物。 - 【請求項５】 式（１）中、Ｙが単結合、Ｚが式（３）
（式（３）中、Ｒ６は水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ７は水素原子、カルボキシル基または低級アルコキシ
カルボニル基を示し、Ｒ８は水酸基、低級アルコキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基また
はピリジルメトキシ基を示す。）、Ｘが水酸基、Ｒ１−
低級アルコキシ基またはＲ２−ＮＨＣＯ−（式中、Ｒ１
は低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミ
ノ基、窒素原子1個を含む単環性のヘテロ環、モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基またはモノ若しくはジベン
ジルアミノ基を示し、 Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基または
カルボキシ低級アルキル基を示す。）である化合物また
は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物。 - 【請求項６】 式（１）中、Ｙが単結合、Ｚが式（５） （式（５）中、Ｒ9は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ10は酸素原子またはＮＨを示し、Ｒ３１は水素
原子または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を
示す）、Ｘが低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ
基である化合物または医薬的に許容し得るそれらの塩化
合物。 - 【請求項７】 式（１）中、Ｙが単結合、Ｚが式
（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）または（１
１）、Ｘが水酸基またはカルボキシ低級アルコキシ基で
ある化合物または医薬的に許容し得るそれらの塩化合
物。 - 【請求項８】 請求項２〜７のいずれか一項に記載の化
合物若しくは医薬的に許容し得るそれらの塩化合物、ま
たはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。 - 【請求項９】 血栓溶解剤である請求項１または８のい
ずれか一項に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10331748A JP2000159751A (ja) | 1998-11-20 | 1998-11-20 | ベンゼン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP10331748A JP2000159751A (ja) | 1998-11-20 | 1998-11-20 | ベンゼン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000159751A true JP2000159751A (ja) | 2000-06-13 |
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ID=18247182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10331748A Pending JP2000159751A (ja) | 1998-11-20 | 1998-11-20 | ベンゼン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000159751A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001094299A1 (fr) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Shizuoka Coffein Co., Ltd. | Derives de benzene |
| WO2002081454A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2004011442A1 (ja) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Shizuoka Coffein Co., Ltd. | ピリミジン誘導体 |
| WO2008105386A1 (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | National University Corporation Okayama University | アルコキシ基を有するレキシノイド化合物 |
| WO2016043260A1 (ja) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | 塩野義製薬株式会社 | 環状グアニジンまたはアミジン化合物 |
| JP2018501269A (ja) * | 2014-12-24 | 2018-01-18 | エルジー・ケム・リミテッド | Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体 |
-
1998
- 1998-11-20 JP JP10331748A patent/JP2000159751A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPWO2008105386A1 (ja) * | 2007-02-27 | 2010-06-03 | 国立大学法人 岡山大学 | アルコキシ基を有するレキシノイド化合物 |
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| US8389538B2 (en) | 2007-02-27 | 2013-03-05 | National University Corporation Okayama University | Rexinoid compound having alkoxy group |
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