WO2004011442A1 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2004011442A1
WO2004011442A1 PCT/JP2002/007678 JP0207678W WO2004011442A1 WO 2004011442 A1 WO2004011442 A1 WO 2004011442A1 JP 0207678 W JP0207678 W JP 0207678W WO 2004011442 A1 WO2004011442 A1 WO 2004011442A1
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pyrimidinyl
phenyl
naphthalenyl
oxy
group
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PCT/JP2002/007678
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French (fr)
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Kiyoshi Nakatogawa
Masanao Murata
Akira Takeuchi
Kaoru Suzuki
Original Assignee
Shizuoka Coffein Co., Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrimidine derivative having a fibrinolysis-promoting action and being useful as a thrombolytic agent and an antithrombotic agent.
  • plasminogen activator PA
  • thrombolytic therapy fibrinolytic therapy
  • Fibrinolytic activity is initiated by the activation of plasminogen, a precursor of the regulator of the blood fibrinolytic system, to plasmin, and the resulting plasmin expresses an enzymatic action and is a component of thrombus Thrombolysis is promoted by fibrin degradation.
  • thrombolytic agents used in this fibrinolytic therapy include in vivo substances such as perokinase (UK) and tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase (SK), and staphylokinase (S Cell-producing substances such as AK) and recombinants thereof are known.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • SK streptokinase
  • S Cell-producing substances such as AK
  • these existing thrombolytic drugs are all protein preparations, they have a short half-life in the blood and are rapidly metabolized in the liver. In order to achieve thrombolysis, large doses are required.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a thrombolytic action and an antithrombotic action that does not have the above-mentioned disadvantages.
  • the present inventors have identified plasminogen activator, a potent inhibitor of PA. Focusing on the fact that inhibition of tertiary inhibitors (PAI-1) can maintain PA activity and reduce the incidence of thrombosis or reocclusion. It has been found that a pharmaceutically acceptable salt or solvate is suitable for the above purpose.
  • the present invention has been made based on strong knowledge, has excellent PA activity promoting activity and PAI-1 inhibitory activity, and has oral fibrinolytic promoting activity, thrombolytic activity and antithrombotic activity. It provides a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • the phenyl group means a phenyl group that may be substituted with a methyl group, a cyano group, a methoxy group, a halogen, a nitro group, a carboxy group, or a lower alkoxycarbonyl group.
  • phenyl means phenyl which may be substituted by halogen
  • the arylene group means 1,4-phenylene group, 2,6-naphthalenediinole group, [1,1, -biphenyl] -4,4'-diyl group)
  • Huunil means phenyl which may be substituted with a hydroxyl group.
  • the phenyl group means a phenyl group that may be substituted with a methyl group, a cyano group, a methoxy group, a halogen, a nitro group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or an acetyl group.
  • the phenyl group means a phenyl group which may be substituted with an amino group, a nitro group or a methoxy group.
  • phenyl means phenyl which may be substituted with a hydroxyl group.
  • the arylene group is a 1,4-phenylene group.
  • treating thrombosis comprising administering to a subject an effective amount of the compound represented by the formula (1) in the above [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. how to.
  • c is a phenyl group (here, a phenyl group means a phenyl group which may be substituted with an amino group, a nitro group or a methoxy group), A compound which is a tertiary butyl group and a trifluoromethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt compound or a solvate thereof.
  • the phenyl group means a methyl group, a cyano group, a methoxy group, a halogen, a nitro group, a carboxy group, or a phenyl group which may be substituted with a lower alkoxycarbonyl group.
  • phenyl means phenyl which may be substituted by halogen
  • arylene group means 1,4-phenylene group, 2,6-naphthalenediyl group, [ ⁇ , ⁇ -biphenyl] -4,4'-diyl group)
  • phenyl means phenyl which may be substituted with a hydroxyl group.
  • the phenyl group means a phenyl group that may be substituted with a methyl group, a cyano group, a methoxy group, a halogen, a nitro group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, or an acetoxy group.
  • the arylene group is a 1,4-phenylene group.
  • 2 Y is one arylene group « (4) (Where the arylene group is 2,6-naphthalenediene
  • c is a compound in which c is bonded to the 5-position carbon of the pyrimidine ring to form a cyclopentane ring, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Their solvates are a compound in which c is bonded to the 5-position carbon of the pyrimidine ring to form a cyclopentane ring, or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the arylene group means a 2,6-naphthalenediyl group.
  • the arylene group means [1,1, -biphenyl] -4,4'-diyl group)
  • phenyl means phenyl which may be substituted with a hydroxyl group.
  • the “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group. And a butynole group, an isobutynole group, a sec-butynole group, a tert-butynole group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • lower alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethanedyl group, a propanedyl group, a pentanedyl group, a hexanedyl group, etc. .
  • the “lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples thereof include an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as described above, and examples thereof include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the compound represented by the above formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt as required, or the generated salt can be converted into a free acid or ester. Further, those compounds can be converted into solvates.
  • Salts include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and amino acid addition salts.
  • examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate, sulfate, etc., and organic acid salts such as acetate, taenoate, and methanesulfonate.
  • Alkali metal salts such as sodium, sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; aluminum salts; and the like, and ammonium salts include salts such as ammonium.
  • Salt addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and amino acid addition salts include addition salts such as glycine and lysine. Salting. Examples of the solvates include hydrates.
  • Esters include lower alkyl esters and the like.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be represented by the following formulas (11) and (1-2), and both can be produced by a known method.
  • ⁇ and C represent the above-mentioned substituents a and c of the present invention or substituents which can be converted into these a and c, respectively.
  • Half dotted line
  • An arc means that a ring may be formed.
  • W is a bond, or ⁇ N-one
  • Means R represents a lower alkyl group.
  • An amidine or guanidine represented by the formula (8) or an acid salt thereof and a ketoester represented by the formula (9) or an equivalent thereof in a solvent or in the absence of a solvent in the presence of a suitable base By reacting at room temperature to 150 ° C., a pyrimidine derivative represented by the formula (10) can be produced.
  • the solvent include methanol, ethanol, and acetonitrile.
  • the base include inorganic bases such as sodium, alkoxyalkali metal (eg, sodium methoxide), carbonated sodium, sodium carbonate, and sodium hydroxide, and organic bases such as triethylamine, pyridine, and piperidine.
  • the compound represented by the formula (10) is represented as a pyrimidinol form, which is in a tautomeric relationship with the pyrimidinone form, and unless otherwise specified, both tautomers are used in the present invention. As shown, both isomers are included in the scope of the present invention.
  • R and R 1 each represent a lower alkyl group.
  • the pyrimidine derivative represented by the formula (13) is treated with an acid such as hydrochloric acid or formic acid and converted into an aldehyde compound represented by the formula (14), and then oxidized using an oxidizing agent such as permanganate.
  • an oxidizing agent such as permanganate.
  • the amidino compound represented by the formula (8-1) is synthesized by a Pinner reaction. That is, the nitrile compound represented by the formula (15) is reacted with lower alcohol in the presence of an acid such as hydrogen chloride, imino-esterified, and then treated with ammonia, or similarly,
  • the nitrile compound can also be synthesized by reacting a lower alcohol with a base such as sodium methoxide as a catalyst and then reacting with ammonium chloride.
  • the nitrile form as a starting material is formed from a corresponding diazodium salt or a halide and copper cyanide (J. 0.C. 1947, 16 ( ⁇ etc.) or a corresponding carboxylic acid).
  • the amide can be synthesized by dehydration of the amide with thionyl thionyl, acetic anhydride, etc. From the amine compound represented by the formula (16), a reaction with cyanamide (JP-A-57-179146, US Pat. No. 3,406,185), etc. From this, a guanidino compound represented by the formula (8-2) is obtained: ⁇ -alkylisourea or the like can be used instead of cyanamide.
  • a 2 and b 2 mean that the substituents a 1 and b 1 of the present invention are themselves or a substituent that can be converted into these a 1 and b 1, respectively, and C is As described above.
  • W represents a bond
  • Alk represents a lower alkylene group.
  • X and X 1 each represent a halogen.
  • the dotted half-arc means that a ring may be formed.
  • the compound represented by the formula (10-2) is mixed with a halogenated compound represented by the formula (17) at room temperature or in an aprotic polar solvent such as DMF in the presence of a base such as alkali carbonate.
  • the reaction can be carried out at a temperature to obtain a compound represented by the formula (18).
  • the compound represented by the formula (20) can also be obtained in the same manner from the compound represented by the formula (18) and the halide represented by the formula (19).
  • the protecting group is used and the conversion is performed according to the following scheme E.
  • Pro represents a protecting group, and A ', A1k, a2, b2, and the dotted half-arc are as described above. ]
  • the compound represented by the formula (24) can be obtained by protecting the cyano compound having a hydroxyl group represented by the formula (21) with a benzyl group or the like in advance, and then subjecting the protected compound to the pyrimidine synthesis method following the Pinner reaction. .
  • the conversion of the compound represented by the formula (28) into the compound represented by the formula (26) or the compound represented by the formula (31) is carried out using one equivalent of an alkylating agent or a protecting agent. Reaction of the compound of formula (28) with 2 equivalents of an alkylating agent gives the compound of formula (29). After reacting the compound represented by the formula (31) with an alkylating agent, the compound is deprotected to obtain a compound represented by the formula (33).
  • the compound represented by the formula (26) is obtained.
  • the synthesis of the compound to be performed is similarly performed. From any of the obtained compounds, it is possible to synthesize a compound having two different functional groups represented by the formula (30). come. Methods for introducing and removing protective groups are described in, for example, TW Green, "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed ', John Willey & Sons, 1991, and are carried out according to these conventional methods.
  • the compound in the case of the compound represented by the formula, can be converted into the compound represented by the following formula (34) by performing the hydrolysis of the compound at a high temperature for a long time.
  • the diester compound represented by the formula (29 ') is alkali-hydrolyzed in a methanol or ethanol solvent to form a dicarboxylic acid compound, the solvent is distilled off, and an aqueous solution of sodium hydroxide is added.
  • This can be achieved by the ability to react for several days at ° C or by refluxing for several hours with an aqueous solution of sodium hydroxide in methanol.
  • a 'and R are as described above.
  • the carboxylic acid ester present in the substituent a, b or c of the compound represented by the general formula (1) is converted into an alkali salt of a carboxylic acid or an alkali salt formed by alkali hydrolysis or the like according to a conventional method.
  • the resulting free carboxylic acid can be converted to an alkali metal salt such as a sodium salt with sodium hydroxide or the like.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt with sodium hydroxide or the like.
  • Another form of the invention can be converted to the corresponding haponic acid and its alkali salts.
  • An acid addition salt of the compound represented by the general formula (1) with hydrochloric acid or the like is also one of the forms constituting the pharmaceutical composition of the present invention, and these are formed according to a conventional method. It can be obtained by treating with an equivalent amount of hydrochloric acid or the like in a solvent such as aqueous acetone.
  • the medicament containing the pyrimidine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient thus produced is usually used for mammals (including human patients). It can be administered as an oral preparation such as tablets, capsules, powders, fine granules and syrups, a rectal preparation or an injection. Further, the compound of the present invention can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with another therapeutic agent. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or as dry syrups prepared with water or other suitable solvent before use. Is also good. Said solutions may contain conventional additives such as suspending agents, flavors, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository.
  • Suppositories are based on suitable substances such as cocoa butter, lauric butter, macrogol, glycerinated gelatin, witetbsol, sodium stearate or a mixture thereof, and, if necessary, emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. Can be added.
  • Injectables are soluble or dissolution aids such as distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol, etc., which can constitute aqueous or ready-to-use dosage forms, pH adjusters, isotonic agents
  • Pharmaceutical ingredients such as a stabilizing agent and the like are used. Specific examples of excipients and the like used in the above composition are shown below.
  • Binders ethyl cellulose (EC), carboxymethyl cellulose Na (CMC-Na), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), hydroxy Cypropylcellulose (HPC), various starches, dextrins, sodium alginate, gelatin, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), etc.
  • Disintegrant Synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate, CMC-C a, CMC, Avicel, L-HPC, H PMC, MC, various starches, CM S, hydroxypropyl starch (CPS), etc.
  • Anti-solidification agents Light caustic anhydride, synthetic aluminum silicate, etc.
  • Lubricants synthetic aluminum silicate, carboxylic anhydride, talc, Avicel, etc.
  • Flavoring agents mannitol, citrate, sodium citrate, sugar, etc.
  • Emulsifiers Gelatin, cunic acid, sodium citrate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, macrogonole (PEG), propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, phospholipids, etc.
  • Stabilizers sodium bisulfite, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, phosphorus Lipids and the like.
  • Absorption promoters polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene blend, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, medium-chain fatty acid triglycerides, etc.
  • Melting angle auxiliary agents ethanol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, etc.
  • Suspending agent CMC—Na, HPMC, MC, HPC, sodium alginate, gelatin, propylene glycol, lauryl sulfate Na, etc.
  • Coating agent EC, magnesium silicate, tanolek, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethyl cellulose (CMEC '), cellulose acetate phthalate (CAP), HPMC, hydroxypropyl methylcellulose phthalate ( HPMCP), MC, HPC, sodium alginate, polyvinylacetate rugethylaminoacetate, polyacrylic acid Na, copolymers of various acrylic acid methacrylic acid derivatives, polyglycolic acid Na, and the like.
  • CMEC ' carboxymethylethyl cellulose
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPC HPC
  • sodium alginate polyvinylacetate rugethylaminoacetate
  • polyacrylic acid Na copolymers of various acrylic acid methacrylic acid derivatives, polyglycolic acid Na, and the like.
  • the dosage of the compound of the present invention when administered to humans varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient.In general, in the case of an adult, the dosage is about lmg to 100 mg mg / day by oral or rectal administration. It is about 0.1 to 50 Omg / person Z days. However, these numbers are merely examples, and the dose may be appropriately adjusted according to various conditions such as the patient's symptoms.
  • Compound 11 Be (1.47 g) was mixed with 1N sodium hydroxide (1.5 ml) and methanol (30 ml) in ethanol (70 ml) and hydrolyzed under reflux for 2 hours. The hydrolyzed solution was concentrated under reduced pressure, and water (150 ml) and 1 N hydrochloric acid (1.6 ml) were added to the residue for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 11 (489 mg).
  • Example 8 Compound 8 (2.84 g) obtained in Example 8 was mixed with lithium carbonate (4.42 g) and 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (1.79 g) in DMF (80 ml) in Example 8. In addition, 80-90. After adding potassium iodide (664 mg) under C for 6 hours and stirring at the same temperature for 5 hours, potassium iodide (664 mg) and 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (447 mg) were added.
  • Hydrochloric acid gas (1 12 g) is dissolved in methanol (200 ml) under cooling, and 4'-hydroxy (1,1'-biphenyl) -14-carbonitrile (19.5 g) is caloried. After stirring for 20 hours, the mixture was cooled, and the precipitated imino ether compound was collected by filtration. The imino ether compound was added to a saturated ammonia gas / methanol solution (300 ml), stirred at room temperature for 20 hours, cooled, and the precipitate was collected by filtration. Water (70 ml) and 35% hydrochloric acid (7 g) were added to the obtained crystals to effect acid precipitation, followed by filtration to obtain a crude product.
  • Example 33 To a compound 33 (144 mg) obtained in Example 33 in methanol (60 ml) was added 1N sodium hydroxide (0.8 ml) to dissolve the compound, and then 5% palladium carbon (150 mg) was added, and hydrogen was added. The mixture was stirred in a stream at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (60 ml), filtered, and the filtrate was freeze-dried to obtain a yellow solid compound 35.2Na (114 mg).
  • 6-Hydroxy-2_naphthalenecarboximidamide methanesulfonate (6 g), sodium methoxide (3.2 g), and ethyl benzoyl acetate (5.9 g) were added to methanol (30 ml). And refluxed for 12 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 ml) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating.
  • the precipitated crystals were collected by filtration to obtain a crude product.
  • the crude product was recrystallized from 1,4-dioxane to obtain Compound 37 (6.0 g) as a white solid.
  • Example 39 To a compound 39 Me (151 mg) obtained in Example 39 in methanol (60 ml) was added 1N sodium hydroxide (0.35 ml) and dissolved, and the mixture was dissolved in 5% palladium. Carbon (150 mg) was added, and the mixture was stirred in a hydrogen stream at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (8 ml) and 1 N hydrochloric acid (0.35 ml) were added to the residue for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give a brown solid compound (41 Me, 103 mg).
  • 6- (Phenylmethoxy) -12-naphthalenecanoleponitrinole was added to a saturated hydrochloric acid-methanol solution (1500 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 days, and the precipitated iminoether compound was collected by filtration.
  • the imino ether compound was added to a saturated ammonia-methanol solution (3700 ml), and the mixture was stirred for 7 days, concentrated under reduced pressure, and acid-precipitated by adding 1.35% hydrochloric acid (540 g) to the residue. After the precipitated crystals were collected by filtration, they were washed with water to obtain a crude product.
  • the crude product was recrystallized from a 50% aqueous ethanol solution (74 ml) to obtain 6- (phenylmethoxy) -12-naphthalenecarboximidamide hydrochloride (50.7 g) as an intermediate.
  • Example 33 Compound 33 (3.59 g) obtained in Example 33 was added to charcoal in DMF (50 ml). Potassium acid (2.76 g) and 2-fluorobenzilpromide (2.27 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column (toluene form: toluene), and recrystallized from toluene (200 ml) to obtain Compound 47 (3.25 g).
  • Example 37 Compound 37 (2.5 g) obtained in Example 37 was dissolved in DMF (30 ml), and potassium carbonate (3 g) and methyl bromoacetate (1.6 g) were added. Stirred. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to a silica gel column (black-mouthed form) to obtain 55Me (1.7 g) as a white solid compound.
  • Example 57 The compound 57 Me (2.01 g) obtained in Example 57 was added to 1 N sodium hydroxide (200 ml), and the mixture was hydrolyzed under reflux for 15 hours. The hydrolyzate was cooled, and the precipitate was collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in water (100 ml), activated carbon (0.1 g) was added, and the mixture was filtered. 35% hydrochloric acid (lml) was added to the filtrate to effect acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain a yellow solid compound 58 (0.82 g).
  • Example 59 Me Compound 59 Me (503 mg) obtained in Example 59 was added to 1 N sodium hydroxide (30 ml), and the mixture was hydrolyzed under reflux for 20 hours. Activated carbon (0.1 g) was added to the hydrolyzed solution, followed by filtration. To the filtrate was added 35% ⁇ ⁇ acid (2.5 ml) to effect acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration, and dried to obtain Compound 60 (407 mg) as a white solid.
  • Example 60 To the compound 60 (167 mg) obtained in Example 60 in methanol (70 ml) was added 1N sodium hydroxide (0.8 ml) to dissolve the mixture, and then 5% palladium carbon (20 mg) was added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (50 ml), and the filtrate was freeze-dried to obtain a white solid compound 62.2Na (97 mg). Compound 62 ⁇ 2Na was acidified with 0.1 N hydrochloric acid to obtain compound 62 as a white solid.
  • Example 66 4-[[2- [6- (Carboxymethoxy) -2-naphthalenyl] -6-phenyl-4-pyrimidinyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (Compound 66 Et), 4-[[2- [6- ( Production of (carboxymethoxy) -2-naphthalenyl] -6-phenyl-4-pyrimigenole] oxy] butanoic acid (compound 66) and its disodium salt (compound 66 ⁇ 2Na)
  • Example 50 In DMF (40 ml), to the compound 50 (2.0 g) obtained in Example 50 were added potassium carbonate (1.35 g) and 4-bromo-1-n-ethyl acetate (1.15 g). The mixture was stirred at room temperature for 22 hours and further at 70-75 ° C for 2.5 hours. The reaction solution was cooled, and the precipitate was collected by filtration. The obtained crystals were washed with water and dried to obtain compound 73Et (1.96 g).
  • Example 74 Et (857 mg) obtained in Example 74 was combined with potassium carbonate (829 mg) and 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (394 mg) in DMF (15 ml) in Example 74. The mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 ml) was added to the residue for crystallization, and the precipitate was collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in acetone (100 ml) by heating, activated carbon (0.1 g) was added, and the mixture was filtered. To the filtrate was added 35% hydrochloric acid (0.5 ml), which was subjected to acid precipitation, filtered, and then dried to obtain a yellow solid compound 79 Et ⁇ HC1 (699 mg).
  • Example 74 In DMF (8 ml), the compound 74 Et (171 mg) obtained in Example 74 was charged with potassium carbonate (ll mg) and benzyl bromide (91 mg) in 2-funoleo mouth, and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. N-Hexane (15 ml) was added to the residue for crystallization, and the crystals were collected by filtration and washed with water to obtain white solid compound 85Et. To the compound 85 Et was added 1N sodium hydroxide (0.8 ml) in ethanol (10 ml), and the mixture was hydrolyzed under reflux for 2 hours. The hydrolyzate was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain white solid compound 85-Na (15 lmg). 1H-NMR (Methanol-d4 / TMS):
  • Example 74 In DMF (8 ml), the compound 74 Et (171 mg) obtained in Example 74 was treated with carbohydrate rim (111 mg) and 3-fluorobenzylbutamide (91 mg) by calorie. Then, the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. N-Hexane (15 ml) was added to the residue for crystallization, and the crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 86 Et as a white solid. To the compound 86 Et was added 1N sodium hydroxide (0.8 ml) in ethanol (10 ml), and the mixture was hydrolyzed under reflux for 2 hours. The hydrolyzed solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain white solid compound 86 ⁇ Na (129 mg).

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Description

明 細 書 ピリミジン誘導体 技術分野
本発明は、 線溶促進作用を有し、 血栓溶解剤、 抗血栓剤として有用なピリミジ ン誘導体に関する。
背景技術
血栓を溶解させるためには、 プラスミノーゲンァクチベータ （P A) 類を投与 する療法、 すなわち血栓溶解療法 （線溶療法） 力 現在広く実施されている。 線 溶系の活性ィヒは、 血液線溶系調節因子の前駆体であるプラスミノーゲンを P Aが プラスミンに活性化することによって開始され、 生じたプラスミンが酵素作用を 発現して血栓の構成成分であるフィプリンを分解することによつて血栓溶解が進 行する。 現在、 この線溶療法に使用される血栓溶解剤として、 ゥロキナーゼ （U K) 、 組織プラスミノーゲンァクチベータ （t—P A) などの生体内物質、 スト レプトキナーゼ （S K) 、 スタフイロキナーゼ （S AK) などの菌体産生物質お よびそれらの遺伝子組換え体等が知られている。 し力 し、 これら既存の血栓溶解 薬はすべて蛋白製剤であるため、 血中半減期が短く、 速やかに肝臓で代謝され、 また、 生体内に阻害因子が存在するため、 血栓の生じている局所において血栓溶 解作用を発現させるためには大量投与を必要とする。 臨床において、 投与量が多 いほど再灌流率が高いことが報告されているが、 このような血栓溶角军剤の一過性 の大量投与は、 全身的に血栓溶解活性を著しく高め、 血栓塞栓部位を開通させる ことが期待される一方、 副作用として重篤な出血症状が認められる。 又、 これら の血栓溶解剤の投与により一時的に塞栓部位を開通させても、 再閉塞を生じ易い ことが大きな問題となっている。
本発明の目的は、 上記した欠点をもたない血栓溶解作用及ぴ抗血栓作用を有す る医薬組成物を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 P Aの強力なインヒビターであるプラスミノーゲンァクチべ一 ターインヒビター （PAI— 1) を阻害することにより、 PAの活性を維持し、 血栓症または再閉塞の発生率を減少させることができるという点に着目し、 鋭意 研究した結果、 下記ピリミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩ィヒ合物若し くは溶媒和物が上記目的に適合することを見出した。
本発明は、 力かる知見に基づきなされたもので、 優れた PA活性促進作用と P A I— 1阻害活性を有し、 経口投与が可能な、 線溶促進作用、 血栓溶解作用及び 抗血栓作用を有する医薬組成物を提供するものである。
すなわち、 本発明は、 以下の発明に関する。
[1] 有効成分として、 一般式 （1)
a
Figure imgf000004_0001
[式中、
( 1 ) aは、
(i) al—低級アルキレン基一 Y—…… (2)
(ここで、
① alは、
1. カノレポキシ基
2. ジカルポキシメチル基
3. ノヽロゲン
4. フエニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メトキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基で置換されて 良いフエ二ル基を意味する）
5. 4-モルホリニノレ基
6. 4-ピリジニル基
7. ジメチルァミノ基 8 . 低級アルコキシカルボニル基
9 . (フエニルメ トキシ） 力 ボニル基
(ここで、 フエニルは、 ハロゲンで置換されて 良いフエニルを意味する）
10. ジ（低級アルコキシ力ルポニル）メチル基
② Υは、
1 . -Ν— ( 3 )
Υ1
(ここで、 Y 1は、 水素、 カルボキシメチル基、 （低級 アルコキシカルボニル） メチル基を意味する）
2 . —Ο—ァリーレン基一 …… （4 )
(ここで、 ァリーレン基は、 1，4_フエ二レン基、 2, 6 -ナフタレンジイノレ基、 [1， 1，-ビフエニル] - 4， 4' -ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3 -ピリジニル基、 4_ (トリフルォロメチル）フエニル基、 4-ヒドロキシフエニル基、 4' -ヒドロキシ [1， 1， -ビフエ二 ル]- 4 -ィル基、 6-ヒドロキシ 2-ナフタレニル基、 2 -ナフ タレニル基
(iii) (カルボキシフエニルメチル） アミノ基
(ここで、 フユニルは、 水酸基で置換されて良い フ ニルを意味する）
bは、
( i ) 水酸基
(ii) b l—低級アルキレン基一 O— …… （5 )
(ここで、 b lは、
①カルボキシ基
②ジカルボキシメチル基
③ハロゲン ④フユニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メ トキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァセト キシ基で置換されて良いフエ二ル基を意味する）
⑤シク口へキシル基
⑥ 4-モルホリニル基
⑦ピリジニル基
⑧低級アルコキシカルポニル基
⑨ジ （低級アルコキシカルボニル） メチル基
⑩ …… （6)
Figure imgf000006_0001
を意味する）
(3) cは、
①フユニル基
(ここで、 フエニル基は、 アミノ基、 ニトロ基、 メ トキシ基 で置換されて良いフ 二ル基を意味する）
②第三級ブチル基
③トリフルォロメチル基
④ c 1 -0-CO- …… (7)
(ここで、 c lは、 水素、 （低級アルコキシカルボ ニル） 低級アルキル基を意味する）
⑤ 3-フラニル基
⑥ホルミル基
⑦ジメ トキシメチル基
⑧ピリミジン環の 5位炭素と一緒になつてシクロペンタン環 を形成する ⑨メチル基
(但し、
(1) cが、 メチル基である場合、 aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① alは、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
② Yは、
1. — N— …… （3)
Y1
(ここで、 Y1は、 水素）
2. 一 O—ァリーレン基一 …… (4)
(ここで、 ァリーレン基は、 [Ι,Γ-ビフエニル] - 4,4，-ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3 -ピリジニル基
(iii) 4- (トリフルォロメチル）フエニル基
(iv) (カルボキシフヱニルメチル） アミノ基
(ここで、 フ 二ルは、 水酸基で置換されて良いフエニル を意味する）
(V) 4'-ヒ ドロキシ [1， Γ-ビフヱニル] - 4-ィル基
(2) cが、 第三級ブチル基である場合、 aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① alは、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
3. 4-モルホリニル基 ② Yは、
1. 一 Ο—ァリーレン基一 …… （4)
(ここで、 ァリーレン基は、 1,4-フエ二レン基を
意味する）
を意味する）
(ii) 4 -ヒドロキシフエニル基
を意味する）
を意味する]
で表される化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶 媒和物を含む血栓症を治療するための医薬組成物。
[2] 医薬組成物が血栓溶解剤である、 前記 [1] の医薬組成物。
[3] 医薬組成物が抗血栓剤である、 前記 [1] の医薬組成物。
[4] 医薬組成物として使用するための前記 [1] の式 （1) で示される化合 物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しくはそれらの溶媒和物。
[5] 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための前記 [1] の式 (1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィヒ合物若しくはそ れらの溶媒和物の使用。
[6] 前記 [1] の式 （1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれ らの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することからなる 血栓症を治療する方法。
[7] 前記式 （1) に於いて、 cが、 フヱニル基 （ここで、 フエ二ノレ基は、 ァ ミノ基、 ニトロ基、 メトキシ基で置換されて良いフエ二ル基を意味する） 、 第三 級プチル基、 及びトリフルォロメチル基である化合物、 又は医薬的に許容し得る それらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
( 1 ) aは、
( i ) al—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① alは、 1. カルボキシ基
2. ジカルボキシメチル基
3. ノヽロゲン
4. フエニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メ トキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基で置換されて 良いフ 二ル基を意味する）
5. 4-モルホリニル基
6. 4-ピリジニル基
7. ジメチルァミノ基
8. 低級アルコキシカルボニル基
9. (フエニルメ トキシ） カルボニル基
(ここで、 フエニルは、 ハロゲンで置換されて良い フエニルを意味する）
10. ジ （低級アルコキシ力ルポニル） メチル基 ② Yは、
Figure imgf000009_0001
(ここで、 Ylは、 水素、 カルボキシメチル基、 （低級 アルコキシカルボニル） メチル基を意味する） 2. 一 Ο—ァリーレン基一 …… （4)
(ここで、 ァリーレン基は、 1,4-フエ二レン基、 2,6-ナフタレンジィル基、 [Ι,Γ-ビフヱニル] - 4, 4'-ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3-ピリジニル基、 4- (トリフルォロメチル）フエニル基、
4-ヒドロキシフエニル基、 4' -ヒドロキシ [1, 1' -ビフエ二 ル]- 4 -ィル基、 6-ヒドロキシ- 2 -ナフタレニル基、 2 -ナフ タレニル基
(iii) (カルボキシフエニルメチル） アミノ基
(ここで、 フエニルは、 水酸基で置換されて良いフエニル を意味する）
(2) bは、
( i) 水酸基
(ii) bl—低級アルキレン基一 O— …… (5)
(ここで、 blは、
①カルボキシ基
②ジカルポキシメチル基
③ハロゲン
④フエニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メ トキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァセトキシ基 で置換されて良いフエ二ル基を意味する）
⑤シク口へキシノレ基
⑥ 4-モルホリニル基
⑦ピリジニル基
⑧低級アルコキシカルボニル基
⑨ジ （低級アルコキシカルボニル） メチル基 を意味する）
(但し、
(1) 6-フエニル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）フエニル] -'
4 (1H)-ピリミジノンは除く
(2) c力 第三級ブチル基である場合、 aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y_ …… (2)
(ここで、
① alは、 1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
3. 4-モルホリニル基
② Yは、
1. —〇一ァリーレン基一 …… （4)
(ここで、 ァリーレン基は、 1,4-フエ二レン基を
意味する）
を意味する）
(ii) 4 -ヒ ドロキシフエ二ノレ基
を意味する）
を意味する]
[8] 前記式 （1) に於いて、 cが、
① c 1 -0-CO- …… (7)
(ここで、 c lは、 水素、 （低級アルコキシカルボニル） 低級アル キル基を意味する）
② 3-フラニル基
③ホルミル基
④ジメ トキシメチノレ基
である化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しくはそれらの溶 媒和物。
[ここで、
( 1 ) aは、
( i ) al—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① alは、
1. 力ノレボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
3. フエニル基
② Yは、 一〇一ァリーレン基一 …… (4) (ここで、 ァリーレン基は 2， 6-ナフタレンジ
ィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル基
(2) bは、
( i ) 水酸基
(ii) bl—低級アルキレン基一 O— …… (5)
(ここで、 blは、 カルボキシ基、 低級アルコキシ
力ノレボニル基を意味する）
を意味する]
[9] 前記一般式 （1) に於いて、 cが、 ピリミジン環の 5位炭素と一緒にな つてシクロペンタン環を形成した化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕 合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
( 1 ) aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① a 1は、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
② Yは、 一〇ーァリーレン基一 …… （4)
(ここで、 ァリーレン基は、 2， 6-ナフタレン ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル基
(2) bは、
( i ) 水酸基
(ii) bl—低級アルキレン基一 O— …… (5)
(ここで、 blは、 カルボキシ基、 低級アルコキシ カルボ二ル基を意味する）
を意味する]
[10] 前記一般式 （1) に於いて、 cが、 メチル基である化合物、 又は医薬 的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
( 1 ) aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① alは、
1. 力ノレボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
② Yは、
1. — N— …… (3)
Y1 (ここで、 Y1は、 水素を意味する）
2. —O—ァリーレン基一 …… (4)
(ここで、 ァリーレン基は、 [1,1，-ビフエ二 ル] - 4,4'-ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3-ピリジニル基 .
(iii) 4- (トリフルォロメチル）フ ニル基
(iv) (カルボキシフヱニルメチル) アミノ基
(ここで、 フエニルは、 水酸基で置換されて良いフエニル を意味する）
(V) 4' -ヒドロキシ [1， 1'-ビフエニル] - 4-ィル基
(2) bは、
( i ) 水酸基
(ii) 1ー低級ァルキレン基一〇_ …… （5)
(ここで、 blは、 1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
Figure imgf000014_0001
を意味する）
(但し、 N -（1, 4-ジヒドロ- 6 -メチル -4-ォキソ -2-ピリミジニノレ）グリシン、 6 -メチル- 2 -（3-ピリジニル) -4 (1H) -ピリミジノン、 6-メチル- 2 - [4 - (トリ フルォロメチル）フエ二ル]- 4 (1H) -ピリミジノンは除く）
を意味する]
[ 1 1 ] 以下の化合物群から選ばれる化合物、 又は医薬的に許容し得るそれら の塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
6-フヱニル- 2- (3 -ピリジニル ) -4 (1H) -ピリミジノンナトリゥム塩、 [ [6-フエニル - 2 - [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエス テル、 [ [6-フエニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 4-ピリミジニル]ォ キシ]酢酸、 6- [ [6-フエニル- 2 - [4 -（トリフルォ口メチル）フェニル] - 4-ピリミジ ニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [6-フエ二ル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエ二 ル]- 4-ピリミジニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 2- (4-ヒドロキシフエ二 ル）- 6-フエニル -4 (1H) -ピリミジノン、 [ [2- [4- (2 -メ トキシ- 2_ォキソエトキシ） フエ二ル]- 6-フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2 - [4- (カルボキシメ トキシ）フエ二ル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 4- [4-フェニル -6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]フエノール、 [4- [4-フヱニ ル- 6- (フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジニル]フエノキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [4 - (1, 4-ジヒドロ- 4-ォキソ -6-フエニル- 2-ピリミジニル）フエノキシ]酢酸、 [4- [4- [ (2 -クロ口フエニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2 -ピリミジニノレ]フエノキシ]酢酸ナ トリウム塩、 4- [4- [4 -フエ二ル- 6 -（フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]フエノ キシ]プタン酸ェチルエステル、 4- [4 - [4-フエニル -6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ピ リミジニル]フエノキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4 - [4- (1， 4-ジヒドロ- 4 -ォキソ- 6-フエニル- 2-ピリ ミジニル）フエノキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4 - [4- (1, 4- ジヒ ドロ -4-ォキソ -6-フエ二ル- 2-ピリ ミジニル）フエノキシ]ブタン酸、 4- [4- [4 - [ (2 -クロ口フエニル）メ トキシ]- 6-フェ二ル- 2-ピリ ミジニル]フエノキシ]ブ タン酸ナトリウム塩、 4- [4 - [4- [ (2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6 -フエ二ル- 2- ピリ ミジニル]フエノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [4 - [4- (シクロへキシルメ トキシ） - 6-フェニノレ- 2-ピリ ミジニル]フエノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 6- [4- [4 -フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ピリ ミジェル]フエノキシ]へキサン酸、 6 [4 -（1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6-フエ二ル- 2-ピリ ミジェル）フエノキシ]へキサ ン酸、 [3- [4 - [4-フユニル- 6 -（フユニルメ トキシ) -2-ピリミジニル]フヱノキシ] プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル、 [3- [4- [4-7ェニル -6- (フエ二ルメ ト キシ) -2-ピリ ミジニル]フエノキシ]プロピル]プロパン二酸、 [3- [4 - [4- [ (2-フル オロフェニル）メ 卜キシ] -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル]フエノキシ]プ口ピル]プ 口パンニ酸、 [3- [4 - [4- (シクロへキシルメ トキシ) - 6 -フエニル- 2-ピリミジニル] フエノキシ]プロピル]プロパン二酸、 4- [2- [4_[4 -フエニル -6- (フエニルメ トキ シ） -2-ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 2- [4- [2- (4-モルホ リニル）エトキシ]フヱニル]- 6-フヱニル _4 (1H) -ピリ ミジノン、 4- [2 - [4 - [4- [ (2- フルオロフェニル）メ トキシ] - 6-フエニル- 2-ピリミジェル]フエノキシ]ェチル] モルホリン、 4- [2 -〔4_[4- (シクロへキシルメ トキシ）- 6 -フエニル- 2-ピリ ミジニ ル]フエノキシ]ェチル]モルホリン、 2- (4'-ヒ ドロキシ [1，1'-ビフエニル] - 4 -ィ ル） - 6-フエ二ル- 4 (1H) -ピリ ミジノン、 [ [2 - [4，- (2 -メ トキシ- 2-ォキソェトキ シ） [1， 1，-ビフエニル] -4-ィル ] -6-フエニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2- [4，-（カルボキシメ トキシ） [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル] -6-フエ二 ル- 4_ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 N_ [l，4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6-フエ二ル- 2 -ピ リ ミジニル]グリシン、 N- (カルボキシメチル） -N- [4 -（2-ェトキシ -2-ォキソェト キシ）_6-フエニル- 2-ピリミジニル]グリシンェチルエステル、 N- [4- (カルポキシ メ トキシ）- 6_フエ二ル- 2-ピリミジニル] -N- (カルボキシメチル）グリシンニナト リウム塩、 α - [ (1，4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ _6 -フエニル- 2-ピリミジニル）ァミノ]- 4 -ヒ ドロキシベンゼン酢酸、 2 -（2-ナフタレニル) - 6 -フエニル- 4 (1H) -ピリ ミジノ ン、 2_ (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） -6- (4-二トロフエニル）—4 (1H)一ピリ ミジ ノン、 2 (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6- (3-ニトロフヱ二ル）- 4 (1H)—ピリ ミ ジノン、 6 -（4 -ァミノフエニル） -2- (6 -ヒ ドロキシ _2 -ナフタレニル） - 4 (1H) -ピリ ミジノン塩酸塩、 6- (3 -アミノフエニル） - 2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） - 4 (1H) -ピリ ミジノン、 2-（6 -ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） - 6 -（4-メ トキシフエ二 ル）- 4 (1H) -ピリ ミジノン、 2 -（6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6 -フエ二ル- 4 (1H) -ピリ ミジノン、 [ [2 -（6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） - 6 -（4-ニトロフエ二 ノレ） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- (6-ヒ ドロキシ -2 -ナフタ レニル） -6 -（4-二トロフエ二ノレ) -4 ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [2- (6-ヒ ドロキ シ- 2 -ナフタレニル) -6- (3-二トロフエニル) -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6- (3-ニトロフエ二ル）- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- (4-ァミノフエ二ノレ) -2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレ 二ノレ） -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル塩酸塩、 [ [6- (4 -ァミノフエ 二ル）- 2- (6 -ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- (3 -ァミノフエニル）-2 -（6 -ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 4 ピリ ミジニル]ォキ シ]酢酸メチルエステル、 [ [6- (3 -ァミノフエ二ル)- 2 -（6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレ 二ル) - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [2 -（6-ヒ ドロキシ 2-ナフタレニル) - 6-フ ェニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナ フタレニル) - 6-フエニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル、 [ [2- (6- ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル ) _6 -フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 6-フエ ニル- 2- [6 -（フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル] - 4 (1H) -ピリ ミジノン、 4_ [ [6_ フエニル _2_ [6 -（フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル] - 4-ピリ ミジニル]ォキシ] ブタン酸ェチルエステル、 4- [ [6-フエニル- 2- [6- (フエニルメ トキシ） - 2-ナフタ レニル]- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [ [2_ (6-ヒ ドロキシ- 2_ナフタレニル）- 6-フエニル -4-ピリ ミジニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4- [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） -6-フェニル -4-ピリ ミジニル]ォキシ]ブ タン酸ニナトリウム塩、 6- [4- [ (2-フルォロフヱニル）メ トキシ] -6- (4-二トロフ ェニル）-2 -ピリ ミジニル] - 2 -ナフタレノール、 6 - [4- [ (2-フルオロフェニル）メ ト キシ] -6 -（3-二トロフエ二ノレ） -2-ピリミジニル]—2-ナフタレノール、 6- [4- [ (2-フ ルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -（4 -メ トキシフヱ二ル) - 2 -ピリ ミジニル] - 2-ナフタ レノール、 6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリ ミジニ ル] - 2-ナフタレノール、 6 - [4-フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2_ピリ ミジニ ル] - 2_ナフタレノール、 4_[2- [[6-フ ϋ二ル- 2- [6 -（フ: ϋニルメ トキシ） - 2 -ナフタ レニル]- 4-ピリミジェル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 6- [4- [2- (4-モルホ リニル）ェトキシ]- 6-フエ二ル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレノール塩酸塩、 [[2- [6-(2-クロロエトキシ） -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ] 酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6_(3-クロ口プロポキシ )-2-ナフタレニル]- 6-フエニル - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩、 [ [2- [6- (2 -メ トキシ- 2 -ォキソエト キシ）_2 -ナフタレニル]- 6 -フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステ ノレ、 [[2- [6 -（カルボキシメ トキシ） -2-ナフタレニル]- 6 -フエ二ル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸、 [[6-（1，4_ジヒドロ _4 -ォキソ -6 -フエ二ル- 2-ピリミジニル)- 2- ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [[2- [6_(2 -メ トキシ- 2-ォキソエトキシ） -2 -ナフタ レニル] - 6- (4-二トロフエニル）-4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステ Λ^、 [[2 - [6- (カルボキシメ トキシ） -2-ナフタレニル]- 6- (4 -二トロフエニル） - 4-ピリ' ミジニル]ォキシ]酢酸、 [[6- [1,4 -ジヒドロ- 6- (4 -二トロフエ二ル)- 4-ォキソ -2- ピリミジニル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [[2- [6- (2 -メ トキシ- 2 -ォキソェ トキシ）- 2-ナフタレニル] - 6- (3-ニトロフエ二ル)- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 メチルエステル、 [[2- [6- (カルボキシメ トキシ） - 2-ナフタレニル]- 6 -（3-ニトロ フエニル） - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [[6- [1，4-ジヒ ドロ- 6- (3-ニトロフエ 二ル）- 4-ォキソ -2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]酢酸、 [[6-[6 -（4 -ァ ミノフエ二ル）- 1， 4-ジヒドロ- 4 -ォキソ - 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキ シ]酢酸、 [[6- [6 -（3 -アミノフヱニル） - 1， 4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -2 -ピリミジニ ル ]-2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [[6- (4-ァミノフエ二ル)- 2- [6- (2-メ トキシ- 2_ォキソエトキシ） -2-ナフタレニル]- 4-ピリミジニル]ォキシ]'酢酸メチルエステ ル、 [[6- (4-アミノフヱ二ル）- 2 - [6- (カルボキシメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 4 - ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [[6- (3-ァミノフエニル )-2 - [6- (2 -メ トキシ- 2-ォキ ソェトキシ） -2-ナフタレニル]- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [[6-（3-ァミノフヱニル) - 2-[6 -（カルボキシメ トキシ） - 2 -ナフタレニル] - 4 -ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 [[6 - [4- (2-メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ) -6 - (4-メ トキシ フエニル) -2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [6- [4- (カルボキシメ トキシ） -6- (4 -メ トキシフエニル) - 2 -ピリミジニル]- 2 -ナフタ レニル]ォキシ]酢酸、 4一 [ [2- [6- (カルボキシメ トキシ) -2 -ナフタレニル] - 6-フエ ニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ニナトリゥム塩、 [ [6- [4 -フエニル -6- (フ ェニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [ [6 - [4- [ (2- フルオロフェニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォ キシ]酢酸、 [ [6- [4- [ (2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6- (4-ニトロフユニル) - 2 - ピリミジニル ]—2—ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [ [6- [4- [ (2-フルォ 口フエニル）メ トキシ] 6 -（3-二トロフエニル） - 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩、 [ [6- [4- [ (2-フルオロフ ニル）メ トキシ]- 6_ (4 - メ トキシフエ二ル) 2 -ピリミジニル] - 2 -ナフタレニノレ]ォキシ]酢酸、 [ [6- [4 - [2- (4-モルホリ二ノレ）エトキシ] -6-フェニル -2-ピリミジニル] -2 -ナフタレニル]ォキ シ]酢酸ェチルエステル、 [ [6- [4- [2- (4-モルホリニノレ）エトキシ] -6-フエニル- 2 - ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 4- [ [6- [4-フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチ ' ルエステル、 4- [ [6- [4-フエニル- 6- (フヱニルメ トキシ） - 2-ピリミジニル]- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4 - [ [6- (1， 4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ 6- フエニル- 2-ピリミジニル）-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4 - [ [6_ (1, 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ - 6-フエニル- 2-ピリミジニル）- 2 -ナフタレニル] ォキシ]ブタン酸、 4- [ [6- [4 -（カルボキシメ トキシ）- 6 -フエニル- 2-ピリミジニ ル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ニナトリゥム塩、 4- [ [2- [6- (3 -カルボキシ プロポキシ）-2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニノレ]ォキシ]ブタン酸、 4 - [ [6- [4- [2- (4-モルホリ二ノレ）エトキシ] -6-フェニル- 2-ピリミジニル] -2-ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸、 4- [ [6- [4-フエニル- 6- [ (3-ピリジニル）メ トキシ] - 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 4- [ [6 - [4-フエニル- 6- [ (4- ピリジニル）メ トキシ]- 2-ピリミジニル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 4 - [ [ [2- [6- (3 -カルボキシプロポキシ）-2 -ナフタレニル]- 6-フエニル -4-ピリミジニ ル]ォキシ]メチル]安息香酸、 4 - [ [6- [4 - [ (2-クロ口フエニル）メ トキシ] - 6-フエ 二ノレ- 2-ピリミジニル ] _2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4_ [ [6 - [4- [(3-クロ口フエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4 - [[6- [4- [(4 -クロ口フエニル）メ トキシ]- 6- フエニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6_[4- [(2, 6-ジクロロフエニル）メ トキシ] - 6-フエニル _2 -ピリミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4-[[6 - [4 - [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸ナトリ ゥム塩、 4- [[6- [4-[(3-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(4-フルオロフ ェニル）メ トキシ] - 6-フヱニル -2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン 酸ナトリウム塩、 4 - [[6- [4- [(2， 6-ジフルオロフヱニル）メ トキシ]- 6-フエ二ル- 2 -ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [[6- [4 - [(2, 4-ジフルオロフェニル）メ トキシ ]- 6_フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4_[ [6 - [4- [(ペンタフルオロフェニル）メ ト キシ] -6-フエ二ル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウ ム塩、 4-[[6-[4- [(2_ブロモフエ二ノレ）メ トキシ] - 6-フエニル -2-ピリミジニル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4-[ [6- [4- [(4 -プロモフエニル） メ トキシ] -6-フエニル- 2-ピリミジニル ]-2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナト リウム塩、 4- [[6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (4-ニトロフエニル） - 2 -ピリミジニル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [[6- [4- [(2 -フルオロフェニノレ）メ トキシ]— 6- (3—ニトロフエ二ノレ )-2_ピリミジニル]一 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ] - 6 -（4-メ トキシフエ二ル）- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸ナトリウム塩、 4- [[6 - [4- [(2-メチルフエニル）メ トキシ]- 6 -フ 二ル- 2 - ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(2 - ニトロフエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩、 4 - [[6-[4- [(2 -シァノフエニル）メ トキシ]- 6 -フエ二 ル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(2-メ トキシフエニル）メ トキシ]- 6 -フエ二ル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニ ノレ]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4-[[6-[4- [[2- (ァセチルォキシ）フエニル]メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸ェチル エステル、 4-[[6- [4- (3-クロ口プロポキシ）-6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 5- [[6- [4 -フエニル _6 -(フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンタン酸、 5-[[6- (1,4-ジ ヒ ドロ- 4 -ォキソ -6-フエニル- 2-ピリミジニル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンタ ン酸、 5- [[2 - [6- [(5-ェトキシ- 5-ォキソペンチル）ォキシ ]-2 -ナフタレニル]- 6 - フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]ペンタン酸ェチルエステル、 5- [[2- [6- (4 -力 ルボキシブトキシ）- 2-ナフタレニル] - 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ペン タン酸、 6- [[6- [4-フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]- 2 -ナフタ レニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [[6 -（1， 4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6-フエ二ル- 2_ピリ ミジニル）-2_ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [2- [6- [ (5-力ルボキシぺン チル）ォキシ ]-2-ナフタレニル] -6-フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]へキサン酸、 6_[[6_[4 - [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フヱニル -2-ピリミジニル]- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 6- [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル） メ トキシ]- 6 -（4-ニトロフエ二ル）- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸ナトリゥム塩、 6- [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ] 6- (3-二ト 口フエ二ル)- 2-ピリミジェル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 6- [[6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (4 -メ トキシフヱニル） - 2-ピリミ ジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 7- [[6- [4-フエ二ル- 6_ (フエニルメ トキシ)- 2 -ピリミジニル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸ナ トリゥム塩、 7 - [[6- (1,4 -ジヒドロ- 4-ォキソ -6-フエニル -2-ピリミジニル) - 2-ナ フタレニル〕ォキシ]ヘプタン酸、 [3-[[6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ] - 6_フエニル- 2-ピリミジニル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、
[3- [ [6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (4-メ トキシフエ二ル）- 2 -ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [5 - [[6- [4-フエ二ル- 6- (フヱニルメ トキシ)- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロ パンニ酸、 [5- [[6- (1,4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ -6-フエニル- 2-ピリミジニル) - 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 [5- [[2- [6- [(6, 6-ジカルボキシへ キシル）ォキシ ]-2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸、 [[6_フエ二ルー 2— [6— (フエニルメ トキシ)一 2一ナフタレニル]一 4_ ピリミジニル]ォキシ]酢酸力リゥム塩、 [ [2- [6- [ (2-メチルフヱニル）メ トキシ] - 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6 - [(2-シァノフエニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル]- 6 -フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6-[(2-メ トキシフエニル）メ トキシ]- 2 -ナフ タレニル ]— 6—フエニル— 4_ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6- [(2_ クロ口フエニル）メ トキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキ シ]酢酸ナトリウム塩、 [[2- [6- [ (2-フルオロフヱニル）メ トキシ] -2-ナフタレニ ル]- 6 -フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6- [(2， 6-ジフ ノレオロフェニル）メ トキシ]- 2 -ナフタレニノレ]- 6-フエニノレ- 4-ピリミジニノレ]ォキ シ]酢酸ナトリウム塩、 4-[[2-[6-[(2，6_ジフルォロフェニル）メ トキシ]- 2 -ナフ タレニル]—6—フエニル—4一ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4-[2-
[ [2- [6- [ (2, 6-ジフルォ口フエニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル] -6-フェニル- 4- ピリミジニル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 [[2- [6- [(2-二トロフエニル） メ トキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエ二ル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリウ ム塩、 4- [[[6- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ)- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレ ニル]ォキシ]メチル]安息香酸、 4 - [2_[[6 - [4-フ 二ル- 6 -(フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン、 2-[6-[2- (4 -モル ホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4 (1H)-ピリミジノン塩酸塩、 4- [2 - [ [6- [4- [(2 -フルオロフュニル）メ トキシ] - 6 -（4 -二トロフエ二ル)- 2-ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン、 6 -（4-ァミノフエ二ル）- 2- [6 - [2- (4-モルホリニル）ェトキシ] -2-ナフタレニル] 4 (1H) -ピリミジノンニ塩酸 塩、 4-[2 - [[6 - [4-[(2 -フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -（4 -メトキシフヱニル） -2 - ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 6- (4 -メ トキ シフエ二ル)- 2_[6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2 -ナフタレニル]- 4 (1H)-ピリ ミジノン塩酸塩、 4- [2- [[6- [4 - [(2-フルオロフヱ二ノレ）メ トキシ] - 6- (3 -二トロフ ヱ二ル）- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 ， 6 -（3-ァミノフエニル） -2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル] - 4(1H) -ピリミジノンニ塩酸塩、 [[2- [6- [2- (4-モルホリニル)エトキシ] -2-ナフタ レニル]- 6-フヱニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル塩酸塩、 [ [2 - [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸、 4- [ [2- [6- [2- (4-モルホリニル)エトキシ] -2 -ナフタレニル] - 6- フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [2- [ [2- [6- [2- (4- モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ] ェチル]モルホリン二塩酸塩、 4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2- [6- [ (4-ピリ ジニル）メ トキシ]一 2 -ナフタレニル]ピリミジン塩酸塩、 N, N-ジメチル- 3- [ [6 - [4 - フエニル- 6- (フエニルメ トキシ） - 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ] - 1 - プロパンアミン塩酸塩、 2- [6- [3- (ジメチルァミノ）プロポキシ] -2-ナフタレニ ル]- 6 -フエニル- 4 (1H) -ピリ ミジノン塩酸塩、 2- (4 -ヒ ドロキシフエニル） - 6- (1， 1-ジメチルェチル) - 4 (1H) -ピリミジノン、 4- [4 - [4- (1， 1 -ジメチルェチル) - 6 - (フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸、 4 - [4- [6- (1,卜ジメ チノレエチル ) _1， 4-ジヒドロ- 4 -ォキソ -2-ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸ェチ ルエステル、 4 - [4- [4 -（1，卜ジメチルェチル）- 6_ [ (2-フルオロフェニノレ）メ トキ シ] - 2-ピリミジェル]フエノキシ]ブタン酸、 4 - [4 - [4 -（シクロへキシルメ トキ シ） -6- (1,卜ジメチルェチル） - 2-ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸、 4- [2- [4- [4- (1, 1 -ジメチルェチル) - 6 -（フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジニル]フユノキシ] ェチル]モルホリン塩酸塩、 6- (1, 1 -ジメチルェチル） -2- [4- [2- (4-モルホリニル） ェトキシ]フエニル] - 4 (1H) -ピリミジノン、 4 - [2- [4 - [4- (1, 1 -ジメチルェチル） - 6- [ (2 -フルオロフェニノレ）メ トキシ]- 2-ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホ リン塩酸塩、 4 - [2- [4- [4 -（シクロへキシルメ トキシ) - 6 -（1，：!-ジメチルェチル） - 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 2- (4 -ヒドロキシフエ二 ノレ）-6 -（トリフルォロメチル） _4 (1H) -ピリミジノン、 4 - [4 -（フユニルメ トキシ） - 6 -（トリフルォ口メチル） -2-ピリミジニル]フエノール、 4- [4- [4- (フエニルメ ト キシ） - 6 -（トリフルォロメチル） - 2-ピリミジェル]フエノキシ]ブタン酸ェチルェ ステル、 4- [4- [1, 4-ジヒドロ _4 -ォキソ - 6_ (トリフルォロメチル） -2-ピリミジェ ル]フエノキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4 - [4- [4- (シクロへキシルメ トキシ） - 6 -（トリフルォロメチル) -2-ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、
[3 - [4 - [4 -（フエニルメ トキシ) - 6 -（トリフルォロメチル) - 2 -ピリミジニル]フエノ キシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル、 [3- [4 - [1， 4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ -6- (トリフルォ口メチル） -2-ピリミジニル]フヱノキシ]プロピル]プ口パンニ酸 ジェチノレエステル、 [3 - [4 - [4 -（シク口へキシルメ トキシ）- 6- (トリフルォロメチ ノレ） -2-ピリミジニル]フエノキシ]プロピル]プロパンニ酸、 4- [2- [4- [4- (フエ二 ルメ トキシ） -6- (トリフルォロメチル) -2 -ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モル ホリン塩酸塩、 4- [2- [4 - [4 -（シクロへキシルメ トキシ） - 6- (トリフルォロメチ ノレ） - 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホリン、 2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフ タレニル) -6- (トリフルォ口メチル) -4 (1H) -ピリミジノン、 [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） -6- (トリフルォ口メチノレ） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2_ (6 -ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6- (トリフルォロメチル） -4-ピ リミジニル]ォキシ]酢酸、 6- [4- (フエニルメ トキシ） - 6- (トリフルォロメテル）- 2-ピリミジニル]- 2 -ナフタレノール、 [ [2- [6- (2 -メ トキシ- 2-ォキソェトキシ）- 2-ナフタレニル] -6 -（トリフルォロメチル） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2- [6- (カルボキシメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]- 6 -（トリフルォロメ チル) -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- [4- (フエニルメ トキシ) - 6- (トリフル ォロメチル） -2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル、 [ [6 - [4 -（フエニルメ トキシ）- 6 -（トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル]- 2 -ナフ タレニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [ [6- [1, 4-ジヒドロ- 4-ォキソ -6 -（トリフル ォロメチル） -2-ピリミジニル ]-2_ナフタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル、 [ [6- [1，4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ - 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル] - 2-ナフ タレニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- [4- [ (2-フルオロフェニル）メ トキシ] 6- (トリフル ォロメチル) -2 -ピリミジニル] -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 4- [ [6- [4- (フエ二 ルメ トキシ）- 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル] - 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ェチルエステル、 4- [ [6- [1， 4-ジヒドロ- 4-ォキソ - 6- (トリフルォロ メチル）-2_ピリミジニル] -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4- [ [6_ [1，4-ジヒドロ- 4 -ォキソ - 6- (トリフルォロメチル） - 2-ピリミジニル]- 2-ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸、 4- [ [6- [4- [ (2-フルオロフェニノレ）メ トキシ] - 6 -（ト リフルォロメチル) -2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウ ム塩、 6 - [ [6- [1， 4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6- (トリフルォロメチル） - 2-ピリミジニ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル、 6 - [ [6- [1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6- (トリフルォロメチル ) _2 -ピリミジニル ]-2 -ナフタレニノレ]ォキシ]へ キサン酸、 [5- [ [6- [1， 4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6- (トリフルォロメチル） - 2 -ピリミ ジニル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 4- [2- [ [6- [4- (フヱ二 ルメ トキシ） -6 -（トリフルォロメチル) -2-ピリミジニル]- 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ェチル]モルホリン、 2- [6_ [2- (4-モルホリニル）エトキシ] - 2-ナフタレニル] - 6 -（トリフルォロメチル） - 4 (1H) -ピリミジノン、 4- [2 - [ [6- [4 - [ (2 -フルオロフェ ニル）メ トキシ]- 6 -（トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォ キシ]ェチル]モルホリン、 6- (ジメ トキシメチル）- 2- [6 -（フエニルメ トキシ） - 2- ナフタレニル] - 4 (1H) -ピリミジノン、 1， 6 -ジヒドロ- 6 -ォキソ -2- [6 - (フエニルメ トキシ） - 2 -ナフタレニル]- 4 -ピリミジンカルボキシアルデヒド、 1，6 -ジヒドロ- 6 -ォキソ -2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル] - 4-ピリミジンカルボン酸、 1，6 -ジヒドロ- 2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル) - 6 -ォキソ - 4-ピリミジンカルボ ン酸、 6- (2-メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） - 2 - [6 -（2 -メ トキシ- 2 -ォキソェトキ シ）- 2-ナフタレニル]- 4 -ピリミジンカルボン酸 2-メ トキシ- 2-ォキソェチルエス テル、 6- (2 -メ トキシ- 2-ォキソエトキシ) - 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレ 二ル]- 4-ピリミジンカルボン酸 2-メ トキシ- 2-ォキソェチルエステル、 6- (カルボ キシメ トキシ）- 2 - [6- (カルボキシメ トキシ）- 2 -ナフタレニル ]-4 -ピリミジンカル ボン酸、 6 -（カルボキシメ トキシ） - 2 -（6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル） - 4 -ピリミ ジンカルボン酸、 6- (3-フラニル） - 2 -（6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル）- 4 (1H) -ピ リミジノン、 [ [6 -（3 -フラニル) - 2 - [6- (2 -メ トキシ- 2-ォキソエトキシ) - 2 -ナフタ レニル]- 4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [6- [4 -（カルボキシメ ト キシ） -6- (3 -フラニル） -2-ピリ ミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 1, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 2- (6-ヒドロキシ -2-ナフタレニル） - 4H-シクロペンタピリ ミジン - 4-オン、 [ [6 - [6， 7 -ジヒドロ- 4- (2 -メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） - 5H-シク 口ペンタピリ ミジン - 2-ィル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]酉乍酸メチルエステル、 [ [6- [4- (カルボキシメ トキシ） -6， 7 -ジヒドロ - 5H -シクロペンタピリミジン- 2 -ィ 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 N- [4 -（2-エトキシ- 2-ォキソエトキシ） -6-メ チル- 2-ピリミジニル]グリシン、 N - [4- (力ルポキシメ トキシ） -6-メチル- 2 -ピリ ミジニル]グリシン、 [ [6-メチル- 2- (3-ピリジニル) -4-ピリミジニル]ォキシ]酢 酸 メチルエステル、 [ [6 -メチル- 2 - (3-ピリジニル） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢 酸、 [[6 -メチル -2- [4 -（トリフルォロメチル）フエ二ル]- 4 -ピリミジニル]ォキシ] 酢酸メチルエステル、 [[6-メチル -2- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 6_[[6 -メチル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 4- ピリミジニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 4- [4- (卜シク口へキシル - 1H-テ トラゾール -5-ィル）ブトキシ]- 6-メチル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）フエニル] ピリミジン、 α- [(1，4-ジヒ ドロ- 6 -メチル -4 -ォキソ - 2-ピリミジェル）ァミノ] - 4-ヒドロキシベンゼン酢酸、 2- ヒドロキシ [1， Γ -ビフエニル] - 4 -ィル） -6-メ チル- 4 (1H)-ピリミジノン、 [[2- (4，-ヒ ドロキシ [1， 1'-ビフエニル] - 4 -ィル） -6 -メ チル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- (4， -ヒ ドロキシ [1, 1，-ビ フェニル] -4-ィル） -6 -メチル -4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [2- [4'- (2-メ トキ シ -2 -ォキソェトキシ） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4 -ィル] 6 -メチノレ- 4 -ピリミジニル]ォ キシ]酢酸メチルエステル、 [[2 - [4'- (カルボキシメ トキシ） [1， 1，-ビフエ二ル]- 4 - ィル] - 6-メチル -4 -ピリミジニノレ]ォキシ]酢酸
[1 2] 医薬組成物として使用するための前記 [7] 〜 [1 1] のいずれかに 記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒 和物。
[1 3] 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための前記 [7] 〜 [1 1] のいずれかに記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィヒ合物若しくは それらの溶媒和物。
[14] 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための前記 [7] 〜 [1 1] のいずれかに記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物 若しくはそれらの溶媒和物。
[1 5] 前記 [7：] 〜 [1 1] のいずれかに記載の化合物、 又は医薬的に許容 し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与するこ とからなる血栓症を治療する方法。
[16] 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための以下の化合物群から選 ばれる化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和 物。
6-フエニル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 4 (1H) -ピリ ミジノン、 N - (1, 4-ジヒ ドロ- 6-メチノレ- 4-ォキソ - 2-ピリミジニル）グリシン、 6-メチル- 2- (3 - ピリジニル ) -4 (1Η) -ピリミジノン、 6-メチル- 2- [4 -（トリフルォロメチル）フエ二 ル]- 4 (1H) -ピリミジノン
発明を実施するための最良の形態
本明細書に於いて、 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐 状のアルキル基を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチノレ基、 イソブチノレ基、 sec—プチノレ基、 tert—プチノレ基、 ペン チル基、 及びへキシル基等を挙げることが出来る。 「低級アルキレン基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、 メチレン基、 ェタン ジィル基、 プロパンジィル基、 ペンタンジィル基、 へキサンジィル基等が此等に 該当する。 「低級アルコキシ基」とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐状のアルコ キシ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ 基、 ペンチルォキシ基、 及びへキシルォキシ基等を挙げることが出来る。 「低級 アルコキシカルボニル基」 とは、 前記の如き炭素数 1乃至 6の低級アルコキシ基 を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エト キシカルボ二ル基等を挙げることが出来る。 本発明の前記式 （1 ) で表わされる 化合物は、 必要に応じて薬理学的に許容し得る塩に変換することも、 あるいは生 成した塩から遊離酸、 エステルに変換することもできる。 さらにそれらの化合物 を溶媒和物とすることもできる。 塩としては、 薬理学的に許容し得る酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 アミノ酸付加塩が挙げられる。 具体的 には酸付加塩としては、 塩酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 タエ ン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、 金属塩としては、 ナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル カリ土類金属塩、 アルミニウム塩等が挙げられ、 アンモニゥム塩としては、 アン モニゥム等の塩が挙げられ、 有機アミン塩付加塩としては、 モルホリン、 ピペリ ジン等の付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩としては、 グリシン、 リジン等の付 加塩が挙げられる。 溶媒和物としては、 水和物等が挙げられる。 エステルとして は、 低級アルキルエステル等が挙げられる。
本発明化合物中、 6-フエニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フユ二ル]- 4 (1H) -ピ リミジノン、 N- (1，4-ジヒドロ- 6-メチル- 4 -ォキソ -2-ピリミジニル）グリシン、 6-メチル- 2_ (3 ピリジニル） - 4 (1H) -ピリ ミジノン、 6-メチル- 2 - [4 -（トリフルォ ロメチル）フエニル] - 4 (1H) -ピリミジノンは既知の化合物であるが、 いずれもそ の線溶促進作用、 血栓溶解作用、 抗血栓作用については何も知られていなレ、。 本発明の前記式 （1 ) で表わされる化合物は、 下記式 （1一 1 ) 、 （1—2 ) によって表すことが出来、 いずれも公知の方法により製造することができる。
Figure imgf000027_0001
(1-1 ) (1-2)
[式中， a， b , cは前記の通りである。 ] 以下に、 本発明化合物の代表的製造方法を示す。 但し、 これらは例であり、 その 他の既知の方法を用いる事も出来る。
ピリミジン誘導体の一般的な合成法として、 [G. W. Kenner, " Pyrimidine and Its Derivatives ， in R. C. じ丄 derfield, Heterocyclic compound ， 6, 234.， John Willey (1957) ] が知られているが、 下記スキーム Aにより示す事が出来る。
スキーム A
0 0
o
w \ . Ν ^ ,ΟΗ
W NH,
Y (9)
Ν Υ.、
NH
c . .·
(8) (10)
[式中、 Α， Cは本発明の前記した置換基 a， c自体を， 或いはこれら a , cに変換出来得る置換基である事をそれぞれ意味する。 点線の半
弧は環を形成しても良い事を意味する。 Wは結合， 又は ― N一
H
(1 1 )
を意味する。 Rは低級アルキル基を意味する。 ]
式 （8 ) で示されるアミジン又はグァニジン若しくは其れ等の酸塩と、 式 （9 ) で示される ケトエステル、 或いは其れ等の等価体を溶媒中、 或いは無溶媒で、 適当な塩基の存在下、 室温から 1 5 0 °Cで反応させる事により、 式 （1 0 ) で示 されるピリミジン誘導体を製造する事ができる。 溶媒として、 例えばメタノーノレ、 エタノール、 或いはァセトニトリルなどが挙げられる。 又、 塩基として、 ナトリ ゥム、 アルコキシアルカリ金属 （例えばナトリウムメトキシド） 或いは、 炭酸力 リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水酸化ナトリゥムなどの無機塩基、 或いはトリェチル ァミン、 ピリジン、 ピぺリジンなどの有機塩基が挙げられる。
式 （1 0 ) で示される化合物はピリミジノール体として表記されているが、 こ のものはピリミジノン体と互変異性の関係にあり、 特に断らない限り本発明にお いて互変異性体の両方を示し、 いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。
前記式 （1 0 ) に於いて、 cがカルボキシ基である化合物は、 下記スキーム B に従って合成することも出来る。
スキーム B
Figure imgf000028_0001
(8) (13) (14) (10-1 )
[式中， A, Wは前記した通りである。 R, R 1は低級アルキル基をそれ ぞれ意味する。 ]
式 （1 3 ) で示されるピリミジン誘導体を塩酸、 蟻酸等の酸で処理し式 （1 4 ) で示されるアルデヒド体に転ィ匕した後、 過マンガン酸塩等の酸化剤を用いて 酸化する事によって式 （1 0—1 ) で示される化合物が製造できる。
スキーム A、 Bに於いて式 （8 ) で示される原料ィ匕合物は、 下記スキーム Cに 示す公知方法によって製造できる。 スキ1 "ム C
Figure imgf000029_0001
(15) (8-1 ) (16) (8-2)
[式中， Aは前記した通りである。 ]
式 （8— 1 ) で示されるアミジノ化合物は Pinner反応によって合成される。 つ まり、 式 （1 5 ) で示される二トリル体を塩化水素等の酸の存在下、 低級アルコ ールと反応させ、 イミノエ一テル化した後、 アンモニアで処理する事によって、 または同様に、 二トリル体をナトリゥムメ トキシド等の塩基を触媒として、 低級 アルコールと反応させた後、 塩化アンモニゥムを作用させる事によっても合成す る事ができる。 ここで、 出発物質となる二トリル体は、 対応するジァゾ二ゥム塩 或いは、 ハロゲン化体とシアン化銅とから (J. 0. C. 1947, 16(Γ等) 或いは、 対応 するカルボン酸アミ ドの塩ィ匕チォニルや無水酢酸等による脱水等から合成出来る。 式 （1 6 ) で示されるァミン化合物からは、 シアナミ ドとの反応 （特開昭 57- 179146, 米国特許 3406185号） 等から式 （8— 2 ) で示されるグァニジノ化合物 が得られる。 シァナミドの代わりに〇-アルキルイソ尿素等を使用する事もでき る。
(SKW Trostberg Aktiengesellschaft ;"CYANAMIDE:Neuere Beispiele fur die Synthesereaktiver Zwischenproducte und biologischAktiver Substanzen") 前記した式 （1 0 ) で示される化合物のピリミジン環上及び、 側鎖 A中の水酸基 は下記スキーム Dに従って他の官能基に変換することが出来る。 スキーム D
Alk— b2 Alk— b2 /
,ΟΗ X-Alk-b2 .0 X1-Alk-a2
J Aノ
M ) I N (19) A iT、 Y
H . (17
O HO I N
z ，，
C. a2— Alk〇 丫 C.
(10—2) (18) (20)
[式中， a 2， b 2は本発明の前記した置換基 a 1， b 1自体を， 或いはこれら a 1， b 1に変換出来得る置換基であることをそれ ぞれ意味し， Cは前記した通りである。 Wは結合を意味し， A l kは低 級アルキレン基を意味する。 X， X 1はハロゲンをそれぞれ意味 する。 点線の半弧は環を形成しても良い事を意味する。 A'は前
記した Aの残基である。 ]
式 （1 0— 2) で示される化合物を、 DMF等の非プロトン性極性溶媒中で、 炭酸アルカリ等の塩基の存在下、 式 （1 7) で示されるハロゲン化体と室温下、 或いは加温下で反応させ、 式 （18) で示される化合物に誘導する事が出来る。 式 （20) で示される化合物も式 （18) で示される化合物と式 （1 9) で示さ れるハロゲン化体から同様にして得る事が出来る。 官能基の変換を位置特異的に 行う場合は、 保護基を使用し、 下記スキーム Eに従って行う。
スキーム E
Figure imgf000031_0001
[式中， Proは保護基を示し， A'， A 1 k, a 2, b 2, 点線の 半弧は前記した通りである。 ]
式 （24) で示される化合物は、 式 （21) で示される水酸基を有するシァノ 体を予め、 ベンジル基等により保護した後、 前記した Pinner反応につぐピリミジ ンの合成法に処する事により得られる。 式 （28) で示される化合物から式 （2 6) 、 式 （31) でそれぞれ示される化合物への変換は、 何れも 1当量のアルキ ル化剤、 若しくは保護化剤を使用し行われる。 式 （28) で示される化合物を 2 当量のアルキル化剤と反応させると、 式 （29) で示される化合物が得られる。 式 （3 1) で示される化合物にアルキル化剤を反応させた後、 脱保護し式 （3 3) で示される化合物が得られ、 式 （24) で示される化合物から式 （26) で 示される化合物の合成も同様に成される。 得られたいずれの化合物からも、 式 (30) で示される二つの異なる官能基が導入された化合物を合成することが出 来る。 保護基の導入及ぴ脱離は、 例えば、 T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Edノ'， John Willey & Sons, 1991に方法が記載されて おり、 これらの常法に従って行われる。
式 （29) で示される化合物が、 下記式 （29')
Figure imgf000032_0001
(29，）
[式中， A'， Cは前記した通りである。 ]
で示される化合物である場合、 この化合物の加水分解を、 高温且つ長時間行う事 によって、 下記式 （34)で示される化合物への変換も可能である。
Figure imgf000032_0002
(34)
[式中， A', Cは前記した通りである。 ]
例えば、 式 （29') で示されるジエステル体をメタノール、 若しくはェタノ ール溶媒中でアルカリ加水分解し、 ジカルボン酸体を生成させた後、 溶媒を留去 し、 水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 90°Cで数日間再ぴ反応させる力、 或いは メタノール中、 水酸ィ匕ナトリウム水溶液と共に数時間、 還流する事により達成さ れる。
式 （33) で示される化合物が、 下記式 （33')
Figure imgf000032_0003
(33')
[式中， A l k, A', C， Rは前記した通りである。 ] で示される化合物である場合は下記スキーム Fに示される官能基変換が可能であ る。 スキーム F
(37)
Figure imgf000033_0001
[式中， A l k， A', C， R， Xは前記した通りである。 ] また、 ピリミジン環上にカルボキシ基がある場合にも、 下記スキーム Gに従った 官能基変換が同様に行われる。 スキーム G
Figure imgf000033_0002
H
Figure imgf000033_0003
[式中， Pro, A'， A 1 k, a 2, は前記した通りである。 ]
具体的には、 下記スキーム Hに従った変換が可能である。 スキーム H
Figure imgf000034_0001
[式中， A'， Rは前記した通りである。 ] 前記一般式 （1 ) で示される化合物の置換基 a、 b又は c中に存在するカルボ ン酸エステルは常法に従い、 アルカリ加水分解等により、 カルボン酸のアルカリ 塩に、 若しくは生成したアルカリ塩を酸析する事で遊離カルボン酸に変換するこ とが出来る。 得られた遊離カルボン酸は水酸化ナトリゥム等によってナトリウム 塩等のアルカリ金属塩にすることも出来る。 前記一般式 ） で示される化合物 中に、 低級アルコキシカルボニル基が存在する場合、 それ自体、 本発明の医薬糸且 成物を構成するひとつの形態を成すものであるが、 この様にして、 本発明のもう —つの形態である対応する力ルポン酸及びそのアルカリ塩に変換する事が出来る。 一般式 （1 ) で示される化合物の塩酸等による酸付加塩も本発明の医薬組成物 を構成する一つの形態であり、 これらは常法に従い、 例えば、 対応する遊離体を 水、 或いは水性アルコール、 水性アセトンの如き溶媒中で当量の塩酸等で処理す る事によって得られる。
このようにして製造される一般式 ( 1 ) で表わされるピリミジン誘導体若しく はそれらの塩化合物あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、 通常、 哺乳類 （ヒト患者を含む） に対し、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 シロップ 剤等の経口投与剤、 直腸投与剤、 あるいは注射剤として投与することができる。 また、 本発明化合物は 1個の治療剤として、 あるいは他の治療剤との混合物とし て投与することができる。 それらは単体で投与しても良いが、 一般的には医薬組 成物の形態で投与する。 それらの製剤は薬理学的、 製剤学的に許容し得る添加物 を加え、 常法により製造することができる。 すなわち、 経口剤には、 通常の賦形 剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤、 湿潤剤、 コーティング剤等の添加剤を用いること ができる。 経口用液剤は、 水性または油性懸濁液、 溶液、 乳濁液、 シロップ、 ェ リキシル等の形態であつても良く、 あるいは使用前水または他の適当な溶媒で調 製するドライシロップとして供されても良い。 前記の液剤は、 懸濁化剤、 香料、 希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。 直腸内投与する場合 は、 坐剤として投与することができる。 坐剤は、 カカオ脂、 ラウリン脂、 マクロ ゴール、 グリセ口ゼラチン、 ウイテツブゾール、 ステアリン酸ナトリウムまたは それらの混合物など、 適当な物質を基剤とし、 必要に応じて乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤等を加えることができる。 注射剤は、 水性あるいは用時溶解型剤形を構成 し得る注射用蒸留水、 生理食塩水、 5 %ブドウ糖溶液、 プロピレングリコール等 の溶解剤ないし溶解補助剤、 p H調節剤、 等張化剤、 安定化剤等の製剤成分が使 用される。 上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
賦形剤： リン酸水素カルシウム、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム、 水酸化アルミニウム ·マグネシウム、 ケィ酸マグネシウム、 炭 酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム、 軽質無水ケィ酸、 無 水ケィ酸、 アビセル、 各種デンプン、 デキストリン、 カルボキシメチルスターチ ( CM S ) 、 乳糖等。
結合剤：ェチルセルロース （E C) 、 カルボキシメチルセルロース N a (CMC 一 N a ) 、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L一 H P C) 、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース （H P M C) 、 メチルセルロース （MC) 、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース （H P C) 、 各種デンプン、 デキストリン、 アルギン酸ナ トリウム、 ゼラチン、 ポリビニルアルコール （P VA) 、 ポリビニルピロリ ドン ( P V P ) 等。
崩壌剤：合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 CMC 一 C a、 CMC、 アビセル、 L一 H P C、 H PMC , MC、 各種デンプン、 CM S、 ヒ ドロキシプロピルスターチ （CPS) 等。
固化防止剤：軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム等。
滑沢剤：合成ケィ酸アルミニウム、 無水ケィ酸、 タルク、 アビセル等。
矯味剤：マンニトール、 クェン酸、 クェン酸 Na、 砂糖等。
乳化剤：ゼラチン、 クェン酸、 クェン酸 Na、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 マクロゴーノレ (PEG) 、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシェ チレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 Na、 リン脂質等。
安定化剤：亜硫酸水素ナトリウム、 ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油、 P E G、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シク ロデキストリン、 リン脂質等。
吸収促進剤：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレングリコーノレ 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピ レンダリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シクロデキス トリン、 中鎖 脂肪酸トリグリセリ ド等。
溶角军補助剤：エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレ ングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ ール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シクロデキス トリン等。
懸濁化剤： CMC— Na、 HPMC、 MC、 HPC、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a等。
被覆剤： EC、 ケィ酸マグネシウム、 タノレク、 酸化チタン、 炭酸カルシウム、 ト リアセチン、 カルボキシメチルェチルセルロース （CMEC') 、 酢酸フタル酸セ ルロース （CAP) 、 HPMC、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト （HPMCP) 、 MC、 HPC、 アルギン酸ナトリウム、 ポリビニルァセター ルジェチルァミノアセテート、 ポリアクリル酸 N a、 各種アクリル酸メタクリル 酸誘導体のコポリマー、 ポリグリコール酸 N a等。
着色剤：酸化チタン、 タール色素、 カラメル等。 本発明化合物をヒ トに投与する場合の投与量は、 患者の年齢、 症状等により異な るが、 通常成人の場合、 経口剤あるいは直腸内投与剤で lmg〜l 00 OmgZ 人/日程度、 注射剤で 0. 1〜50 Omg /人 Z日程度である。 しかし、 これら の数 はあくまでも例示であり、 投与量は患者の症状等種々の条件によつて適宜 増減される。
実施例
次に本発明の化合物の製造、 および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する 力 本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
(実施例 1 )
6-フエニル -2- (3-ピリジニル) - 4 (1H)-ピリミジノン（化合物 1)及びそのナトリ ゥム塩 (ィ匕合物 1 * Na) の製造
メタノール （1 00ml) 中、 3—シァノピリジン （10. 4 g) にナトリウ ムメ トキシド （0. 54 g) を加え、 室温下 20時間撹拌した後、 塩化アンモニ ゥム （5. 99 g) を加え、 還流下 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 をエタノール （1 20m l) で抽出した後、 抽出液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をエタノール （60m l) で再結晶し、 中間体として白色固体の 3—ピ リジンカルボキシィミドアミ ド塩酸塩 (5. 54 g) を得た。
1H-NMR (DMSO - d6/TMS) ：
δ =7.54-7.75 (1H, m) 8.19-8.36 (ΙΗ' m)
8.83-9.17 (2H， ra) 9.34 (3H， br s)
メタノール （10ml) 中、 3—ピリジンカルボキシィミ ドアミド塩酸塩 （ 3 15mg) にナトリウムメ トキシド （238mg) 、 ベンゾィル酢酸ェチル （4 61 mg) を加え、 還流下 20時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (20m l) 、 1規定塩酸 (1. 8ml ) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を 得た。 粗生成物を 70%水性エタノール （50ml) で再結晶し、 白色固体の化 合物 1 (14 lmg) を得た。
化合物 1 (49. 9mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 2ml) を水 （2 00m l ) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 • Naを得た。 1H-匿 (DMS0-d6/TMS) ：
δ =6.38 (1H, s) 7.38-7.52 (4H, m) 8.01-8.16 (2H, m)
8.55-8.75 (2H, m) 9.54 (1H, s)
(実施例 2)
6_フエニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フヱ二ル]- 4(1H) -ピリミジノン （化合 物 2) 及ぴそのナトリウム塩 （化合物 2 - Na) の製造
ェチルエーテル （200ml) にメタノール （3. 84 g) を加え、 冷却下塩 酸ガス （54 g) を溶解し、 4一トリフルォロメチルベンゾニトリノレ (1 7.. 1 g) を加え、 5°C下 7日間静置した後、 析出したィミノエーテル体をろ取した。 イミノエ一テル体を飽和アンモニアガス一メタノール溶液 （200m l) に加え 5 °C下 4日間静置した後、 減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物に 3 5 %塩酸 (5滴） を加え、 水 （200m l ) で再結晶し、 中間体として白色固体の 4一 (トリフルォロメチル） ベンゼンカルボキシィミ ドアミ ド塩酸塩 （1 7. 25 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6 TMS) ：
δ -8.04(4H, s) 9.58 (3H, br s)
メタノール (30m l) 中、 4一 （トリフルォロメチル） ベンゼンカルボキシ ィミドアミド塩酸塩 （2. 25 g) にナトリゥムメトキシド （1. 19 g) 、 ベ ンゾィル酢酸ェチル （2. 31 g) を加え、 還流下 7時間撹拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣に水 （50ml) 、 35%塩酸 （2ml) を加え酸析した後、 ろ 取し粗生成物を得た。 粗生成物をエタノール （400ml) で再結晶し、 白色固 体の化合物 2 ( 1. 25 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ -7.05 (1H, s) 7.49-7.60 (3Η, m) 7.93 (2H， d, J=8Hz)
8.14-8.30(2H,ra) 8.51 (2H, d, J=8Hz)
化合物 2 (1 58mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 5m l) をメタノー ル （1 50m l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 白色固体の化合物 2 'Naを得た。
(実施例 3) [ [6-フエニル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）フェ二ノレ] -4-ピリミジニル]ォキシ] 酢酸メチルエステル （化合物 3Me) , [[6-フヱニル- 2- [4- (トリフルォロメチル） フエニル] -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 3) 及びそのナトリウム塩 （ィ匕 合物 3 .Na) の製造
DMF (20ml) 中、 実施例 2で得られた化合物 2 (633mg) に炭酸力 リウム （553mg) 、 ブロモ酢酸メチル （367mg) を加え、 室温下 5時間 撹拌した。 反応液に水 （200ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取した 後、 乾燥し、 白色固体の化合物 3 Me (667mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.75(3H, s) 5.19 (2H, s) 7, 54- 7· 65 (4H， m)
7.94 (2H， d， J=8Hz) 8.28-8.39 (2H, m) 8. '63 (2H, d， J=8Hz)
メタノール （1 5ml) 中、 化合物 3Me (583mg) に 1規定水酸化ナトリ ゥム （1. 8m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣に水 （50ml) 、 1規定塩酸 （1. 8m l) を加え酸析した。 析出し た結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 3 (465mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =5.10 (2H， s) 7.54-7.62 (4H, m) 7.93 (2H， d， J=8Hz)
8.29-8.43 (2H, m) 8.66 (2H， d, J=8Hz)
化合物 3 (187mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （5ml) を水 （50 ml) に加温溶解した後、 減圧濃縮した。 残渣を冷水 （20ml ) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 3 *Naを得た。
(実施例 4)
6 - [[6-フエニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 4-ピリミジニル]ォキ シ]へキサン酸ェチルエステル （化合物 4Et) , 6- [[6-フエ二ノレ- 2 [4- (トリフル ォロメチル）フ -ニル ]-4_ピリミジニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 4) 及ぴそ のナトリウム塩 （化合物 4 · Na) の製造
DMF (10m l) 中、 実施例 2で得られた化合物 2 (474mg) に炭酸力 リウム （41 5mg) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （402mg) を加え、 室 温下 20時間、 更に 80°C下 1時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧 濃縮し、 油状の化合物 4Etを得た。 化合物 4Etにエタノール （15m l) 中、 1 規定水酸化ナトリウム （ 2. lm l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水 分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 （50ml) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加え、 ろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （2. lml) を加え、 酸析した後、 ろ取 し粗生成物を得た。 粗生成物を 67 %水性エタノール （30ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 4 (329mg) を得た。
1H-NMR (D S0-C16/TMS) ：
δ =1.44-2.27 (8Η, m) 4.54 (2H, t， J=6Hz) 7.46—7.63 (4H， m)
7.91 (2H, d, J=8Hz) 8.25—8.41 (2H, m) 8.70 (2H, d， J=8Hz)
化合物 4 (21 5mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 5m l ) を （50 m l) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 4 · Na を得た。
(実施例 5)
[5- [[6-フエニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 4-ピリミジニル]ォキ シ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル (化合物 5 Et) ， [5- [[6-フエ二ル- 2 - [4 -（トリフルォロメチル）フエニル] - 4-ピリミジニル]ォキシ]ペンチル]プロノ ンニ酸 （化合物 5) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 5 · 2Na) の製造
DMF (1 0ml) 中、 実施例 2で得られた化合物 2 (633mg) に炭酸力 リウム （553mg) 、 5—ブロモペンチルマロン酸ジェチル （742mg) を 加え、 室温下 20時間撹拌した後、 更に 5—ブロモペンチルマロン酸ジェチル (1 24mg) を追加し、 80°C下 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液 を減圧濃縮し油状の化合物 5 Etを得た。 化合物 5 Etにエタノール (20m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （7m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分 解液を減圧濃縮し、 残渣を水 （50m l ) に加温溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加え、 ろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （7ml) を加え酸析した。 析出した 結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 5 (97 Img) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.19-1.99 (8H， m) 3.24 (1H， t, J-7Hz) 4.54 (2H， t, J=6Hz)
7.47-7.75 (4H, m) 7.92 (2H, d, J=9Hz) 8.26-8.40 (2H, m) 8.69 (2H， d, J=9Hz) 12.23-13.05 (2H， br)
化合物 5 (9 7 1 mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （4m l ) を水 （50 m l) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 5 · 2 Naを得た。
(実施例 6 )
2 -（4 -ヒ ドロキシフヱ二ル)- 6 -フエ二ル- 4(1H)-ピリミジノン （化合物 6) 及ぴ そのニナトリウム塩 （化合物 6 · 2 a) の製造
メタノール （50ml) 中、 4一アミジノフエノール塩酸塩 （1. 73 g) に ナトリウムメ トキシド （ 2. 38 g ) 、 ベンゾィル酢酸ェチル （ 2 · 1 1 g ) を 加え、 還流下 20時間撹拌した後、 更にナトリウムメトキシド （1. 19 g.) を 追加し、 同温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （30m l ) 、 35%塩酸 (3. 5ml) を加え酸祈した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成物 をエタノール （1 50ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 6 (1. 12 g) を 得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =6.81 (ΙΗ' s) 6.93 (2H， d, J=9Hz) 7.47-7.57 (3H， m)
8.12-8.26 (4H, m) 9.19-11.20 (1H, br) 11.41-13.46 (1H, br) 化合物 6 ( 1 3 2 m g ) 、 1規定水酸化ナトリウム （1m l ) を水 （50 ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 6 · 2Naを 得た。
(実施例 7)
[[2- [4- (2 -メ トキシ- 2-ォキソエトキシ）フエニル] - 6-フエ二ル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 7Me) ， [[2-[4- (カルボキシメ トキシ） フユ二ル]- 6-フヱニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 7) 及びそのニナ トリウム塩 （化合物 7 · 2Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 6で得られた化合物 6 (529mg) に炭酸力 リウム （829mg) 、 ブロモ酢酸メチル （673mg) を加え、 室温下 20時 間撹拌した。 反応液に水 （100ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し た後、 乾燥し、 白色固体の化合物 7Me (689mg) を得た。 1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.74 (6H, s) 4.92 (2H, s) 5.13(2H，s) 7.11 (2H, d, J=9Hz)
7.49-7.62 (4H, m) 8.31-8.46 (4H, m)
メタノール （1 5ml) 中、 化合物 7Me (61 3mg) に 1規定水酸化ナトリ ゥム （ 3. 3 m 1 ) を加え室温下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣に水 （50m l) 、 1規定塩酸 （3. 3m l ) を加え酸祈した。 析出した結 晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 7 (498mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： '
δ =4.80 (2Η, s) 5.04 (2Η, s) 7.09 (2H, d, J=9Hz)
7.45-7.62 (4H, ra) 8.34- 8.49 (4H， m) 12.35-13.87 (1H, br)
化合物 7 (1 9 Omg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1 0m l) を水 （50 ml) に溶角率し、 減圧濃縮した。 残渣をアセトン （20m l) で洗浄した後、 乾 燥し、 白色固体の化合物 7 · 2Naを得た。
(実施例 8)
4- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリ ミジニル]フ ノール （化合物 8) 及びそのナトリウム塩 （化合物 8 -Na) の製造
DMF (1 30ml) 中、 実施例 6で得られた化合物 6 (12. 9 g) に炭酸 カリウム （1 3. 5 g) 、 ベンジルブ口ミド （10. 1 g ) を加え、 室温下 1 8 時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム (n—へキサン一クロ口ホルム） に付し、 化合物 8 (9. 2 g) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6- D20/TMS) ：
0=5.61(2H, s) 6.97(2H, d, J=8Hz)
7.18-7.62(9H,m) 8.21-8.48 (4H, m)
化合物 8 (1 77m g) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 6ml) を水 （20 Om l) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 8 'Naを得た。
(実施例 9)
[4 - [4-フエニル- 6_ (フエニルメ トキシ)- 2 -ピリミジニル]フエノキシ]酢酸 （ィ匕 合物 9) 及ぴそのナトリウム塩 （化合物 9 - Na) の製造
DMF (20ml) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (2. 1 3 g) に炭酸力 リウム （1. 66 g) 、 ブロモ酢酸ェチル （1. I 0 g) を加え、 室温下 3日間 撹拌した。 反応をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン （100 ml ) を加え晶析した。 析出物をろ取した後、 乾燥し、 反応生成物 （3. 38 g) を得た。
反応生成物 （1. 32 g) にエタノール （60m l) 中、 1規定水酸ィ匕ナトリ ゥム （4. 5m l ) を加え、 還流下 2. 5時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣に水 （1 50ml) 、 1規定塩酸 （4. 5ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 9 (883mg) を得た。
化合物 9 (206mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1. Oml) を水 （20 0ml) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 9 *Naを得た。
1H-NMR (Methanol- d4-D20/TMS) ：
δ =4.26 (2Η, s) 5.60 (2H, s) 6· 93 - 7.71 (11H， m)
8.02-8.32 (2H, m) 8.46 (2H， d， J 9Hz)
(実施例 10)
[4 （1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6-フエニル- 2-ピリミジニル）フエノキシ]齚酸（ィ匕 合物 1 0)及びそのニナトリウム塩 （化合物 10 · 2Na) の製造
DMF (20m l) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (2. 1 3 g) に炭酸力 リウム （1. 66 g) 、 ブロモ酢酸ェチル （1. 10 g) を加え、 室温下 3日間 撹拌した。 反応をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン （100 m l ) を加え晶析した。 析出物をろ取した後、 乾燥し、 反応生成物 （3. 38 g) を得た。
反応生成物 （1. 54 g) にメタノール （400m 1 ) 中、 トルエン （100 m l) を加え、 加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 5 g) を添加し、 水 素気流中 40— 50°C下 3時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮 し脱ベンジル体を得た。 脱べンジル体にエタノール （300m l ) 中、 1規定水 酸ィヒナトリウム （4. 8m l) 、 メタノール （50ml) を加え、 還流下 2. 5 時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣に水 （1 20m l) 、 1規定 塩酸 （4. 8m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合 物 10 ( 640 m g ) を得た。 1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ=4.59 (2H, s) 6.83 (1H, s) 7.03 (2H, d, J=9Hz)
7.46-7.56 (3H, m) 8.10-8.31 (4H, m)
化合物 10 (1 93mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1. 8m l) を水 （2 O Oml) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 10 · 2Naを得た。
(実施例 1 1 )
[4 - [4 - [ (2 -クロ口フエニル）メ トキシ] -6-フェニル- 2 -ピリミジニル]フエノキ シ]酢酸 2-クロ口べンジルエステル （化合物 1 IBe) ， [4- [4- [(2-クロ口フエ二 ル）メ トキシ]- 6-フエ二ル- 2-ピリミジニル]フ ノキシ]酢酸 （化合物 1 1 ) 及び そのナトリゥム塩 (化合物 11 · Na) の製造
DMF (20ml) 中、 実施例 10で得られた化合物 10 (41 9mg) に炭 酸カリゥム （539mg) 、 2—クロ口べンジルブロミ ド （80 lmg) を加え、 80— 90°Cで 24時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 ィ匕 合物 1 1 Be ( 1. 47 g ) を得た。
化合物 1 1 Be (1. 47 g) にエタノール （70ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （1. 5ml) 、 メタノール （30ml) を加え、 還流下 2時間加水分解 した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣に水 （1 50ml) 、 1規定塩酸 （1. 6 m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 1 (48 9mg) を得た。
化合物 1 1 (223mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （1. Om l) を水 （2 50ml) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 1 1 .Naを得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.19 (2Η, s) 5.71 (2H, s) 6.96 (2H， d, J=9Hz)
7.31-7.71(8H,m) 8.24-8.48 (4H, m)
(実施例 12 )
4 - [4 - [4_フエ二ル- 6 -（フエニルメ トキシ）- 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ブタン 酸ェチルエステル （化合物 12Et) ， 4- [4- [4-フヱニル- 6- (フエニルメトキシ） - 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸 （化合物 12) 及びそのナトリウム塩 （ィ匕 合物 12 . Na) の製造 DMF (100ml) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (3. 54 g) に炭酸 カリウム （2. 76 g) 、 4ーブロモー n—酪酸ェチル （2. 34 g) を加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へ キサン （100ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 乾 燥し、 ィ匕合物 1 2Et (4. 18 g) を得た。
1H -画 R (Chloroform- dZTMS) ：
5 =1.27 (3Η, t， J=7Hz) 1 · 94—2.70 (4H, ra) 4.00-4.35 (4H, m)
5.61 (2H, s) 6.92-7.07 (3H, m) 7.26-7.70 (8H, m)
8.08-8.24 (2H, m) 8.54 (2H， d, J-9Hz)
DMF (20ml) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (2. 13 g) に炭酸力 リウム （1. 66 g) 、 4一プロモー n—酪酸ェチル （1. 29 g) を加え、 室 温下 2日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキ サン （80ml ) を加え晶析した。 析出物をろ取した後、 水洗し、 化合物 12Et を得た。 化合物 1 2 Etにエタノール （70m l ) 中、 1規定水酸化ナトリウム (9. 0m 1 ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣に水 （200ml) 、 1規定塩酸 (9. 0m l) を加え酸祈した。 析出した 結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 12 (2. 2 g) を得た。
化合物 1 2 (22 Omg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 8m l) を水 （1 50ml) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 1 2 .Naを得た。
1H-NMR (Methanol- d4-D20/TMS) ：
δ =2.02-2.50(4H,m) 4.10(2H， t, J=6Hz) 5.55 (2H, s) 6.95— 7.10 (3H， m)
7.25-7.55 (8H， m) 7.99-8.22 (2H, m) 8.43 (2H, d， J=9Hz)
(実施例 13)
4 - [4 -（1,4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6-フエニル- 2 -ピリミジニル）フエノキシ]ブタ ン酸ェチルエステル （化合物 13Et) ， 4- [4 -（1， 4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ -6-フエ二 ル- 2-ピリミジェル）フエノキシ]ブタン酸 （化合物 13) 及ぴそのニナトリウム 塩 （化合物 1 3 · 2Na) の製造
メタノール （1 000m l) に実施例 12で得られた化合物 12Et ( 3. 98 g) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （1. 0 g) を添加し、 水素気流中 40 一 50°C下 2時間撹拌した。 反応液にメタノール （1 000m l ) 、 トルエン (300m l ) を加え還流し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 1 3Et (2. 87 g) を得た。
1H-NMR (Chloroform-d/TMS) ：
δ =1.27 (3Η, t, J=7Hz) 2.05-2.69 (4H， m) 4.03—4.36 (4H, m)
6.86(1H, s) 7.06 (2H, d, J=9Hz) 7.45 - 7.55 (3H, m)
8.06-8.42 (4H, ra) 11.06-14.04 (1H, br)
メタノール （500m l) に実施例 1 2で得られた化合物 12 (1. 98 g) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 5 g) を添加し、 水素気流中室温下 2. 5時間撹拌した。 反応液にアセトン （800m l) を加え加温し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 13 (1. 54 g) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：
δ =1.87-2.54(4H,m) 4.11 (2H, t, J=6Hz) 6.84(1H, s)
7.10 (2H, d, J=9Hz) 7.40-7.58 (3H， m) 8.05—8.41 (4H， m)
化合物 13 (175mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （1. 5ml) を水 （2 50m l) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 1 3 · 2Naを得た。
(実施例 14)
4— [4— [4— [(2 -クロ口フエ二ノレ）メ トキシ]— 6—フエニル- 2—ピリミジェル]フエノ キシ]ブタン酸 2-クロ口べンジルエステル （化合物 14Be) ， 4- [4- [4- [(2-クロ 口フエニル）メ トキシ]- 6 -フユ二ル- 2-ピリミジニル]フ ノキシ]ブタン酸 （化合 物 14) 及びそのナトリウム塩 （化合物 14 -Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 1 3で得られた化合物 1 3 (0. 53 g) に炭 酸カリゥム （0. 41 g) 、 2—クロ口べンジルブロミド （0. 92 g) を加え、 室温下 22時間、 更に 2—クロ口べンジルブロミド （0. 31 g) を追カ卩し、 同 温で 5時間、 次いで 80— 90 °Cで 3時間撹拌した後、 炭酸力リウム （ 0. 21 g) を追加し、 同温で 1 6時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した 後、 残渣に水 （100ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 n—へキサ ン （30ml) で洗浄した後、 乾燥し、 化合物 14Be (652mg) を得た。 化合物 14Be (54 Omg) にエタノール （50ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （1. 35ml) を加え、 還流下 3. 5時間加水分解した。 加水分 #液を 減圧濃縮し、 残渣に水 （150m l) 、 1規定塩酸 （1. 35ml) を加え酸析 した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 14 (419mg) を得た。 化合物 14 (237mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （1. Oml ) を水 （2 50m l) に溶解した後、 凍結乾燥し化合物 14 · Naを得た。
1H-NMR (Methanol- d4-D20/TMS) ：
δ = 1.92-2.56 (4Η, m) 4.10 (2H, t, J=6Hz) 5.67 (2H, s)
6.94-7.73 (10H, m) 8.03—8.36 (2H， m) 8.47 (2H， d， J=9Hz)
(実施例 1 5)
4 - [4- [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2 -ピリミジニル]フエ ノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 5Et) ， 4-[4- [4- [(2-フルオロフ工 ニル）メ トキシ] -6 -フェ二ル- 2 -ピリミジニノレ]フエノキシ]ブタン酸ナトリウム塩 (化合物 1 5 · Na) の製造
DMF (40ml) 中、 実施例 13で得られた化合物 13 Et (1. 14 g) に 炭酸カリウム （829mg) 、 2—フルォロベンジルブロミ ド （ 851 m g ) を' 加え、 室温下 16時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合 物 1 5Etを得た。 化合物 15Etにエタノール （30ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （3. 3m l ) を加え、 還流下 3時間、 更に 1規定水酸ィ匕ナトリウム （1. 2m l ) を追加し、 同温で 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した 結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 15 *Na (1. 30 g) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
δ =1.90-2.49 (4Η, m) 4.11 (2H， t, J=6Hz) 5.65 (2H， s)
6.95-7.75(10H, ra) 8.11 - 8.27(2H， m) 8.48 (2H, d, J=9Hz)
(実施例 1 6)
4- [4- [4- (シクロへキシルメ トキシ） -6-フェ二ル- 2-ピリミジニル]フエノキシ] ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 6Et) ， 4- [4- [4- (シクロへキシルメ トキ シ) -6-フェ二ル- 2_ピリ ミジニル]フエノキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 1 6 · Na) の製造
DMF (40ml) 中、 実施例 1 3で得られた化合物 13 Et (1. 14 g) に 炭酸カリウム （829mg) 、 プロモメチルシクロへキサン （797mg) をカロ え、 室温下 1 7時間、 更に 90— 100°C下 4. 5時間撹拌した。 反応液をろ過 した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 1 6Etを得た。 化合物 1 6Etにエタノール (30ml) 中、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （4. 5ml ) を加え、 還流下 2時間 加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し化合物 1 6 - Na (493mg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
δ =0.95-2.54 (15H， m) 4.00-4.35 (4H， m) 6.94-7.09 (3H, m)
7.44-7.54 (3H, m) 8.09-8.32 (2H, m) 8.44 (2H， d, J=9Hz)
(実施例 1 7 )
6 - [4- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]フエノキシ]へキサ ン酸 （化合物 1 7 ) の製造
DMF (20ml) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (2. 13 g) に炭酸力 リウム （1. 66 g) 、 6—プロモへキサン酸ェチル （1. 47 g) を加え、 室 温下 3日間撹拌した。 反応をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサ ン （100m l ) を加え晶析した。 析出物をろ取した後、 乾燥し、 反応生成物 (2. 8 g) を得た。
反応生成物 （1. 24 g) にエタノール （50m l) 中、 1規定水酸化ナトリ ゥム （3. 8m l) を加え、 還流下 2. 5時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣に水 （100ml) 、 1規定塩酸 （3. 8ml ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 7 (504mg) を得た。
1H-N R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.56-1.86 (6Η, m) 2.25 (2H, t, J=6Hz) 4.08 (2H， t, J=6Hz) 5.62 (2H, s)
7.09 (2H, d, J=9Hz) 7.32-7.61 (9H, m) 8.25-8.55 (4H, ra)
(実施例 18 )
6 - [4 -（1， 4-ジヒ ドロ -4-ォキソ -6-フエニル -2-ピリミジニル）フエノキシ]へキ サン酸 （化合物 18) の製造
DMF (20ml) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (2. 13 g) に炭酸力 リウム （1. 66 g) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （1. 47 g) を加え、 室 温下 3日間撹拌した。 反応をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサ ン （1 00ml ) を加え晶析した。 析出物をろ取した後、 乾燥し、 反応生成物 (2. 8 g) を得た。
反応生成物 （1. 45 g) をメタノール （350ml) に溶解した後、 5 %パ ラジウム炭素 (0. 5 g) 添カ卩し、 水素気流中、 室温下 2. 5時間撹拌した。 反 応液にアセトン （1 50m l) を加え還流し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し脱 ベンジル体を得た。 脱べンジル体にエタノール （400ml) 中、 1規定水酸ィ匕 ナトリウム （4. 9ml ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減 圧濃縮し、 残渣に水 （200ml) 、 1規定塩酸 （4. 9m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 18 (603mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6- D20ZTMS) ：
δ =1.32-2.45 (8Η, m) 4.08 (2H， t， J=6Hz) 6.82 (1H， s)
7.09 (2H, d， J=9Hz) 7.54—7.59 (3H, m) 8.10-8.54 (4H, m)
(実施例 19)
[3 - [4- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ピリミジニル]フエノキシ]プロ ピル]プロパンニ酸ジェチルエステル（化合物 1 9Et) ， [3- [4- [4-フエ二ル- 6 - (フエニルメ トキシ) - 2_ピリミジニル]フエノキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合 物 19) 及びそのニナトリゥム塩 （化合物 1 9 · 2Na)-の製造
DMF (100ml) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (3. 54 g) に炭酸 カリウム （2. 76 g) 、 （3—クロ口プロピル） マロン酸ジェチル （3. 55 g) を加え、 80— 90°C下 1 1時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラム （トルエン一酢酸ェチル） に付し、 化合物 1 9 Et (4. 16 g) を得た。
1H-NMR (Chloroform- d TMS) ：
δ =1.28 (6Η, t， J=7Hz) 1.78-2.23 (4H, m) 3.45 (1H, t, J=7Hz)
4.00-4.40 (6H, ra) 5.61(2H，s) 6.92-7.06 (3H, m) 7.26-7.54 (8H, ra)
8.09-8.24 (2H, m) 8.54 (2H, d, J=9Hz)
化合物 1 9Et (72 lmg) にエタノール （30ml) 中、 1規定水酸ィヒナト リウム （3. 9m l ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 9 · 2Na (644mg) を得た。 化合物 19 · 2 Naを 1規定塩酸で酸析し、 化合物 1 9を得た。
1H-N R (DMS0 - d6ZTMS) ：
δ =1.85—2.02 (4Η, m) 3.35 (1H， t, 7Hz) 4.10 (2H, t， J=6Hz) 5.63 (2H， s)
7.10 (2H, d, J=9Hz) 7.33-7.61 (9H, m) 8, 23— 8.56 (4H， ra)
(実施例 20)
[3- [4 - [1， 4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6-フエニル- 2-ピリミジニル]フエノキシ]プロ ピル]プロパンニ酸ジェチルエステル （化合物 20H) , [3_[4- [4- [(2-フルォロ フエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジェル]フエノキシ]プロピル]プロパ ンニ酸ジェチルエステル （化合物 20Et) ， [3 - [4- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ] -6-フェニル- 2-ピリミジニル]フエノキシ]プロピル]プ口パンニ酸 （化合 物 20) 及びそのニナトリゥム塩 （化合物 20 · 2Na) の製造
メタノール （600m l) に実施例 1 9で得られた化合物 1 9 Et ( 3. 33 g) を加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （1. O g) を添加し、 水素気流中、 40— 50°〇下2. 5時間撹拌した。 反応液にトルエン （300ml) を加え加 温し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 20H (2. 6 g) を得た。
DMF (40m l ) 中、 化合物 2 OH (1. 1 6 g) に炭酸力リウム （691 mg) 、 2—フルォロベンジルブロミド （709mg) を加え、 室温下 17時間 撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 20Etを得た。 化合 物 2 OEtにエタノール （25m 1 ) 中、 1規定水酸化ナトリウム （7. 5m l) を加え、 還流下 1. 5時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶を ろ取した後、 乾燥し、 化合物 20 · 2Na (1. 21 g) を得た。
化合物 20 · 2 Naを 1規定塩酸で酸祈し、 化合物 20を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.60-2.17 (4Η, m) 3.37 (1H, t, J=6Hz) 4.10(2H, t, J=6Hz)
5.68 (2H, s) 7.03— 7.77 (10H，m) 8.24-8.56(4H,m)
(実施例 21 )
[3 - [4- [4 -(シクロへキシルメ トキシ） -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル]フエノキ シ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル （化合物 21Et) ， [3- [4-[4- (シク 口へキシノレメ トキシ） -6-フェ二ル- 2-ピリミジニル]フエノ.キシ]プ口ピル]プ口パ ンニ酸 （化合物 21) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 21 - 2Na) の製造。
DMF (40m l ) 中、 実施例 20で得られた化合物 20 H (1. 02 g) に 炭酸カリウム （608mg) 、 （プロモメチル） シクロへキサン （584mg) を加え、 室温下 1 7時間、 更に 100— 1 20 °C下 6時間撹拌した。 反応液をろ 過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 21Etを得た。 化合物 2 lEtにエタノール (20m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （6. 6ml) を加え、 還流下 2. 5 時間加水分解した後、 加水分解液を冷却した。 析出した結晶をろ取し、 メタノー ル （15ml) で洗浄した後、 乾燥し、 化合物 21 . 2Na (884mg) を得た。 化合物 21 · 2 Naを 1規定塩酸で酸析し、 化合物 21を得た。
1H-NMR (DMS0-C16/TMS) ：
δ =0.80-2.07(15H,m) 3.27 (1H, t, J=6Hz) 4.09 (2H, t, J=6Hz)
4.33 (2H， d， J=6Hz) 7.08 (2H, d， J=9Hz) 7.29 (1H, s)
7.50-7.60 (3H， m) 8.22-8.51 (4H, m)
(実施例 22 )
4 - [2 - [4 - [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリ ミジニル]フエノキシ]ェ チル]モルホリン （化合物 22) 及びその塩酸塩 （化合物 22 - HC1) の製造
DMF (80m l) 中、 実施例 8で得られた化合物 8 (2. 84 g) に炭酸力 リウム （4. 42 g) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （1. 79 g) を加え、 80— 90。C下 6時間、 更にヨウ化カリウム （664mg) を加え、 同温で 5時間撹拌した後、 ヨウ化カリウム （664mg) 、 4一 （2—クロロェ チル） モルホリン塩酸塩 (447mg) を追加し、 同温で 4. 5時間、 再度 4一 (2—クロロェチノレ） モルホリン塩酸塩 （1. 49 g) を追力 []し、 同温で 12時 間、 次いで 120— 1 30°C下 4時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラム （クロ口ホルム） に付し、 得られた油状物質に n—へキサン （30m l) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 22 (2. 10 g) を得た。
化合物 22 (1 Omg) にメタノール （100ml) 中、 1規定塩酸 （ 0. 3ml) を加え溶解した後、 減圧濃縮し、 化合物 22 ' HC1を得た。 1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
6 =3.16-4.15 (應， ra) 4.59 (2H, t, J=6Hz)
5.64(2H, s) 7.12-7.77(11H, m) 8.27-8.60 (4H, m)
(実施例 23)
2 - [4- [2- (4-モルホリニル）エトキシ]フエニル] - 6 -フエ二ル- 4(1H)-ピリ ミジノ ン （化合物 23 ) の製造
メタノール （500m l ) 中、 実施例 22で得られた化合物 22 ( 1. 8 7 g) にトルエン （100m l) を加え加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （1. 0 g ) を添加し、 水素気流中 40— 50 °C下 2. 5時間撹拌した。 反応液にトル ェン （100ml) を加え加温し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 23 (1. 1 7 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.49 (4Η, t， J=4Hz) 2.73 (2H， t， J=6Hz) 3.60 (4H， t， J=4Hz)
4.21 (2H, t, J=6Hz) 6.84 (1H, s) 7.11 (2H, d, J=9Hz)
7.47-7.58 (3H, m) 8.11—8.35 (4H， m)
(実施例 24)
4 - [2 - [4- [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ] 6-フエニル- 2-ピリ ミジェル]フ ヱノキシ]ェチル]モルホリン （化合物 24) 及びその塩酸塩 (化合物 24 · HC1) の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 23で得られた化合物 23 (453mg) に炭 酸カリウム （332mg) 、 2—フノレオ口ベンジルブロミ ド （340mg) をカロ え、 室温下 1 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に ジィソプロピルエーテル （10ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 24 (496mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ = 2.50 (4Η, t, J=4Hz) 2.74 (2H, t， J=6Hz) 3.60 (4H, t, J=4Hz)
4.20 (2H， t, J=6Hz) 5.68 (2H, s) 7.04-7.81 (10H, m) 8.16-8.56 (4H, ra) ィ匕合物 24 (194mg) にメタノール （100ml) 中、 1規定塩酸 ( 0. 4m l ) を加え溶解した後、 減圧濃縮し、 化合物 24 'HC1を得た。 (実施例 25 )
4 - [2 - [4 - [4 -（シクロへキシルメ トキシ）- 6-フエニル- 2-ピリ ミジニル]フエノキ シ]ェチル]モルホリン （化合物 25) 及びその塩酸塩 (化合物 25 *HC1)の製造 DMF (1 5m l) 中、 実施例 23で得られた化合物 23 (453mg) に炭 酸カリウム （332mg) 、 （プロモメチル） シクロへキサン （31 9mg) を 加え、 90— 100°C下 17時間撹拌した。 反応夜をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し た後、 残渣にジイソプロピルエーテル （10ml ) を加え晶析した。 析出した結 晶をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 25 (447mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： - δ =1.15-1· 88 (llH'm) 2.50 (4H, t, J=4Hz) 2.73 (2H, t, J=6Hz)
3.60 (4H, t， J=4Hz) 4.10-4.39 (4H, m) 7.10 (2H， d， J=9Hz)
7.30 (1H, s) 7.51-7.61 (3H, m) 8.24-8.52 (4H, m)
化合物 25 (1 89mg) にメタノール （10 Oml) 中、 1規定塩酸 （ 0. 4m l ) を加え溶解した後、 減圧濃縮し、 化合物 25 'HC1を得た。
(実施例 26 )
2- (4'-ヒ ドロキシ [1, 1'-ビフエニル] - 4-ィル） -6 -フエニル- 4(1H)-ピリミジノン (化合物 26) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 26 - 2Na) の製造
メタノール （200ml) に塩酸ガス （1 12 g) を冷却下、 溶解し、 4' 一 ヒ ドロキシ （1， 1 ' ービフエニル） 一 4一カルボ二トリル （1 9. 5 g) をカロ え、 室温下 20時間撹拌した後、 冷却し、 析出したィミノエーテル体をろ取した。 ィミノエーテル体を飽和アンモニアガス一メタノール溶液 （300ml) に加え、 室温下 20時間撹拌した後、 冷却し、 析出物をろ取した。 得られた結晶に水 （7 0m l ) 、 35%塩酸 (7 g) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生 成物に 35%塩酸 （5滴） を加え、 水 （1 50m l) で再結晶し、 中間体として 黄色固体の 4' ーヒ ドロキシ （1, 1， 一ビフエニル） 一4一カルボキシイミ ド 了ミド塩酸塩 （10. 16 g ) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =6.93 (2Η, d， J=9Hz) 7.65 (2ト I， d， J=9Hz)
7.89 (4H, s) 9.43 (4H, br s) メタノール （14ml) 中、 4， 一ヒ ドロキシ （1, 1， ービフエ二ノレ） 一 4 —カルボキシイミドアミ ド塩酸塩 （696 m g) にナトリウムメトキシド （33 3mg) 、 ベンゾィル酢酸ェチル （646mg) を加え、 還流下 20時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （20ml) 、 1規定塩酸 （6ml) を加え 酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をエタノール （320ml ) で再 結晶し、 白色固体の化合物 26を得た （312mg) 。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =6.83-6.97 (3Η, m) 7.57-7.86 (7H, m) 8.14-8.42 (4H， ra)
8.94-10.38 (1H， br) 11.82-13.46 (1H, br)
化合物 26 (68. 1 mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を水 （1 0 Oml) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 26 • 2Naを得た。
(実施例 27 )
[[2-[4'- (2-メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） [1，1， -ビフエニル] -4-ィル] - 6 -フエ二 ル -4-ピリミジニル]ォキシ〕酢酸メチルエステル （化合物 27 Me) , [[2- [4， -（力 ルポキシメ トキシ） [1， 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル ]-6_フエニル- 4-ピリミジニル]ォ キシ]酢酸 （化合物 27) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 27 . 2Na) の製造 DMF (2ml ) 中、 実施例 26で得られた化合物 26 (1 7 Omg) に炭酸 カリウム （207mg) 、 プロモ酢酸メチル （ 168 m g ) を加え、 室温下 20 時間撹拌した。 反応液に水 （20ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し た後、 乾燥し、 白色固体の化合物 27 Me (213mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =3.74(6H, s) 4.87 (2H, s) 5.17 (2H, s) 7.07 (2H, d, J=8Hz)
7.55-7.89 (8H, m) 8.28-8.56(4H, ra)
メタノール （4m l) 中、 化合物 27Me (194mg) に 1規定水酸ィ匕ナトリ ゥム （0. 88m l) を加え， 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 縮し、 残渣に水 （8m l) 、 1規定塩酸 （0. 88m l) を加え酸析した。 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 27 (163mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： δ =4.74 (2H, s) 5.07 (2H， s) 7.04 (2H， d, J-9Hz)
7.51— 7.87 (8H，m) 8.27-8.59 (4H, m)
化合物 27 (1 14mg) 、 0. 1規定水酸ィ匕ナトリウム （5m l) を水 （5 Om l) に溶解し、 減圧濃縮した。 残渣をアセトン （20ml) で洗浄した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 27 · 2Naを得た。
(実施例 28 )
N - [1，4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6 -フエニル- 2-ピリミジニル]グリシン （化合物 2 8) 及びそのナトリゥム塩 （化合物 28 · Na) の製造
メタノール （600m l) 中、 グァニジノ酢酸 (30 g) に 28%ナトリウム メ トキシドーメタノール溶液 （1 08. 7 g) 、 ベンゾィル酢酸ェチル （59. 7 g) を加え、 還流下 24時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮 した。 残渣を水 （200m l) に溶解し、 n—へキサン （100ml) で洗浄し た後、 35%塩酸を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 水洗し粗生成物 を得た。 粗生成物をエタノール （350ml) で再結晶し、 ィ匕合物 28 ( 1. 7 9 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
6 =4.09 (2H， d， J=6Hz) 6.20 (1H, s) 6.76 (1H, t, J=6Hz)
7.39-7.50 (3H, m) 7.84— 8.15 (2H， m) 11.11 - 12.60 (2H, br)
化合物 28を 0. 05 %水酸化ナトリウム水溶液 （60ml) に溶解し、 活性 炭を加えろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 化合物 28 · Na ( 18 Omg) を得た。
(実施例 29 )
N -（カルボキシメチル） -N- [4 -（2-エトキシ- 2-ォキソェトキシ） -6 -フエニル- 2 - ピリミジニル]グリシンェチルエステル （化合物 29Et) ， N- [4- (カルボキシメ トキシ） -6-フェニル- 2-ピリミジニル] - N- (カルボキシメチル）グリシン （化合物 29) 及びそのニナトリゥム塩 （化合物 29 - 2Na) の製造
DMF (30ml) 中、 実施例 28で得られた化合物 28 (0. 98 g) に炭 酸カリウム （2. 44 g) 、 ブロモ酢酸ェチル （2. 21 g) を加え 60°C下 5 時間、 更に室温で一夜撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残
'ェン一酢酸ェチルーギ酸）に付した後、 エタノール (5m l ) で再結晶し、 化合物 29Et (0. 3 5 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.17(3H, t, J=7Hz) 1.21(3H,t, J=7Hz) 3.96- 4.33 (6H, m) 4.71 (2H， s) 4.93 (2H, s) 6.77 (1H, s) 7.44-7.71 (3H, m) 8.01-8.17 (2H, ra) ェタノール （5m l ) 中、 化合物 29 Et (1 5 Omg) に 1 6 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 （1 m l ) を加え、 室温下一夜加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 した後、 残渣を水 （5m l ) に溶解し、 3 5%塩酸を加え酸析した。 析出した結 晶をろ過し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 2 9 (9 3mg) を得た。
化合物 29 (9 2. 8mg)を 0. 23 %水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （ 1 0 m 1 ) に溶解し、 活性炭を加えろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 化合物 2 9 · 2Naを得 た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.03 (2Η, s) 4, 80 (4H, s) 6.58 (1H, s)
7.38-7.48 (3H, m) 7.93-8.03 (2H， m)
(実施例 30 )
ひ-[(1，4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6-フエ二ル- 2-ピリミジェル）ァミノ] - 4 -ヒ ドロ キシベンゼン酢酸 （化合物 3 0) の製造
α—ァミノ _ 4ーヒドロキシベンゼン酢酸 （30 g) に 5%アンモニア水溶液 (25 1m l ) 、 シァナミド （1 8 g) を加え、 室温で 50時間撹拌した。 反応 液に 3 5%塩酸を加え酸析した。 析出した結晶をろ過し、 水洗した後、 乾燥し、 中間体として 一 〔 （ァミノイ ミノメチノレ） ァミノ〕 一 4ーヒ ドロキシベンゼン 酢酸 （ 1 3. 6 g ) を得た。
メタノール （1 0 Om l ) 中、 a— 〔 （ァミノイミノメチル） ァミノ〕 _4一 ヒドロキシベンゼン酢酸 （5 g) にナトリウムメ トキシド （4. 3 g) 、 ベンゾ ィル酢酸ェチル （5. 5 g) を加え、 還流下二夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し た後、 残渣を水 （1 00m l ) に溶解し、 活性炭 (0. 5 g) を加えろ過した。 ろ液にメタンスルホン酸を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取し、 粗生成物 （4. 6 g) を得た。 粗生成物をシリカゲルかラム（クロ口ホルム一メタノール）に付し、 化合物 3 0を得た。 1H-N R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.41 (1H, d， J=6Hz) 6.23 (1H， s) 6.80 (2H, d， J-9Hz)
7.07-7.50 (5H， m) 7.92-7.97 (2H, ra)
(実施例 31 )
2- (2-ナフタレニル)- 6-フヱニル- 4 (1H)-ピリミジノン （化合物 31) 及びその ナトリウム塩 （化合物 31 · Na) の製造
メタノール (500m l ) 中、 2一ナフタレンカルボキシィミ ドアミ ド (5 g) にナトリウムメ トキシド （2. 9 g) 、 ベンゾィル酢酸ェチル （5. 6 g) を加え、 還流下 1 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残酸に水 （200 m l) 、 35%塩酸を加え酸析した。 析出した結晶をろ過し、 水洗した後、 乾燥 し、 粗生成物を得た。 粗生成物を 1， 4一ジォキサンで再結晶し、 化合物 3 1 (4. 04 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =6.97(1H, s) 7.51-8.50(11H, m)
8.91(lH，s) 11.91—13.61 (lH，br)
化合物 31 (50 Omg) 、 1 %水酸ィヒナトリウム水溶液 (6. 7ml ) をメ タノール （25ml) に加熱溶解した後、 減圧濃縮後し、 化合物 31 'Naを得た。 (実施例 32 )
2- (6-ヒドロキシ- 2 -ナフタレニル）—6 -（4-二トロフエニル） -4 (1H)—ピリミジノ ン （化合物 32 ) の製造
メタノーノレ (300m l) 中、 6—.ヒドロキシー 2 _ナフタレンカノレボキシィ ミ ドアミド メタンスルホン酸塩 （14. 1 g) にナトリウムメ トキシド （5. 94 g) 、 4—ニトロベンゾィル酢酸ェチル （14. 2 g) を加え、 還流下 20 時間撹拌した。 反応液を冷却し、 析出物をろ取した。 得られた結晶に水 （100 m l) 、 35%塩酸 （3滴） を加え酸析した。 析出した結晶をろ取し、 アセトン (50ml) で洗浄した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 32 (4. 91 g) を得 た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =7.08-7.25 (3Η, ra) 7.76—8.01 (2H, m) 8.23-8.59 (5H, m) 8·78(1Η, s) 10.14(lH,br s) 12.23-13.46 (1H, br)
(実施例 33)
2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル）- 6-（3-ニトロフエニル） - 4(1H)-ピリ ミジノ ン （化合物 33) の製造
メタノール （300ml) 中、 6—ヒ ドロキシー 2—ナフタレンカルボキシィ ミ ドアミ ド メタンスルホン酸塩 （14. 1 g) にナトリウムメ トキシド （5. 94 g) 、 3—二トロベンゾィル酢酸ェチル （14. 2 g) を加え、 還流下 20 時間撹拌した。 反応液を冷却し、 析出物をろ取した。 得られた結晶に水 （50 ml) 、 35%塩酸 （3滴） を加え酸析した。 析出した結晶をろ取し、 アセトン (50m l) で洗浄した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 33 (5. 1 2 g) を得 た。
1H-醒 R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =7.09(1H, s) 7.15-7.25(2H,m) 7.69-8.01 (3H, m)
8.21-8.76 (4H, m) 8.98 (1H, s) 9.43— 10.89 (1H, br)
(実施例 34 )
6- (4—ァミノフエ二ノレ) -2- (6-ヒ ドロキシー 2—ナフタレニル）一 4 (1H)—ピリ ミジノ ンの塩酸塩 （化合物 34 · HC1) 及ぴニナトリゥム塩 (ィ匕合物 34 · 2Na) の製造 メタノール （60ml) 中、 実施例 32で得られた化合物 32 ( 144 m g ) に 1規定水酸化ナトリウム （0. 8ml) を加え溶 した後、 5%パラジウム炭 素 （1 5 Omg) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過 し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （8m l) 、 1規定塩酸 （12m l) を加え 酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 34 - HC1 (58mg) を得た。
1H-NMR- (DMSO- d6/TMS) ：
δ =6.78 (1H, s) 7.04-7.26 (4Η, m)
7.75-8.35(5H,m) 8.77(1H, s)
メタノール （60ml) 中、 実施例 32で得られた化合物 32 (144mg) に 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 8ml) を加え溶解した後、 5%パラジウム炭 素 （15 Omg) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過 し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水 （60ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を 凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 34 · 2Na (146mg) を得た。
(実施例 35)
6 -（3 -ァミノフエニル) - 2 -（6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル)- 4(1H)-ピリ ミジノ ン （化合物 35) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合物 35 . 2Na) の製造
メタノール （60m l) 中、 実施例 33で得られた化合物 33 (144mg) に 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 8m l ) を加え溶解した後、 5 %パラジゥム炭 素 （1 5 Omg) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過 し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （8m l) 、 1規定塩酸 （0. 8ml) を加 え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 35 (10 2mg) を得た。'
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.22-6.27 (1H, br) 6.69—6.78 (2H， m) 7.18-7.47 (5H， m)
7.76-8.01 (2H, m) 8.29 (1H, d, J=9Hz) 8.77(1H, s)
10.10 (1H, s) 11.61-13.66 (1H, br)
メタノール （60m l) 中、 実施例 33で得られた化合物 33 (144mg) に 1規定水酸ィヒナトリウム （0. 8ml) を加え溶解した後、 5%パラジウム炭 素 （ 150 m g ) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過 し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水 （60m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を 凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 35 · 2Na (1 14mg) を得た。
(実施例 36 )
2 -（6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル) - 6 -（4-メ トキシフエニル） - 4(1H)-ピリ ミジ ノン （化合物 36) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 36 · 2Na) の製造 メタノール （300ml) 中、 6—ヒドロキシー 2—ナフタレンカルボキシィ ミ ドアミド メタンスルホン酸塩 （14. 1 g) にナトリウムメ トキシド （5. 94 g) 、 4—メトキシベンゾィル酢酸ェチル （13. 3 g) を加え、 還流下 2 日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （500ml) 、 35%塩酸 (6 m l) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をエタノール （80 Oml ) で再結晶し、 黄色固体の化合物 36 (5. 82 g) を得た。 1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =3.85(3H, s) 6.8K1H, s) 7.01-7.25 (4H, m)
7.75-8.37 (5H， m) 8.77 (1H， s)
化合物 36 (344mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （2m l ) を水 （50 m l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 36. 2 Na を得た。
(実施例 37)
+ 2 （6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル)- 6-フエ二ルー 4(1H)-ピリミジノン （化合物 37) の製造
メタノーノレ （30ml) に 6—ヒ ドロキシー 2_ナフタレンカルボキシイミ ド アミ ド メタンスルホン酸塩 （6 g) 、 ナトリゥムメトキシド （3. 2 g) 、 ベ ンゾィル酢酸ェチル （5. 9 g) を加えて 1 2時間加熱還流した。 反応液を減圧 濃縮し、 残渣に水 （200m l) を加え加温溶解した後、 35%塩酸を加え酸析 した。 析出した結晶をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物を 1, 4一ジォキサンで 再結晶し、 白色固体の化合物 37 (6. 0 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =6.90-8.80(12H,m) 10.20 (1H, br) 12.60(1H, br)
(実施例 38 )
[ [2- (6-ヒ ドロキシ -2-ナフタレニル) -6 -（4 -二トロフヱニル） -4-ピリミジニル] ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 38Me) ， [[2 -（6-ヒドロキシ- 2-ナフタレ 二ル)- 6- (4-ニトロフエ二ル)- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 38) 及び そのナトリウム塩 （化合物 38 · Na) の製造
DMF (80m l) 中、 実施例 32で得られた化合物 32 (2. 87 g) に炭 酸カリウム （2. 21 g) 、 ブロモ酢酸メチル （1. 53 g) を加え、 室温下 4 時間撹拌した。 反応液中の析出物をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をシリカゲ ルカラム （クロ口ホルム） に付し、 得られた油状物質にメタノール （10m l) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 38Me ( 1. 1 1 g ) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： δ =3.78(3H, s) 5.21 (2H, s) 7.12-7.23 (2H, m) 7.69 (1H, s)
7.75-8.03 (2H, m) 8.30—8· 71 (5H， m) 8.87 (1H, s) 9.34-10.94 (1H, br) メタノール （1 5ml) 中、 化合物 38Me (647mg) に 1規定水酸化ナト リウム （ 4. 5ml ) を加え室温下 1時間加水分解した。 加水分解 ^^を減圧濃縮 し、 残渣を水 （30m l) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （4. 5ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 38 (56 lmg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.11 (2Η, s) 7. ll-7.23(2H，m) 7.64 (1H, s)
7.74-8.02 (2H, m) 8.30— 8.70 (5H, m) 8.91 (1H, s)
化合物 38 (209mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 5m l) を水 （5 Oml ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 38 - Na を得た。
(実施例 39 )
[ [2- (6-ヒドロキシ -2 -ナフタレニル) -6- (3-二トロフエニル） -4-ピリミジニノレ] ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 39Me) , [[2 -（6-ヒドロキシ- 2 -ナフタレ 二ル)- 6- (3 -二トロフ 二ル)- 4-ピリミジェル]ォキシ]酢酸 （化合物 39) 及ぴ そのナトリウム塩 （化合物 39 · Na) の製造
DMF (80m l) 中、 実施例 33で得られた化合物 33 (2. 87 g) に炭 酸カリウム （2. 21 g) 、 ブロモ酢酸メチル （1. 53 g) を加え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液中の析出物をろ取し、 粗生成物を得た。 粗生成物をシリ 力ゲルカラム （n—へキサン一クロ口ホルム） に付し、 得られた油状物質にメタ ノール （200m l) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白 色固体の化合物 39 Me (1. 60 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.78 (3Η, s) 5.20(2H, s) 7.12-7.23 (2H, m) 7.71 (1H, s)
7.76-7.99 (3H, m) 8.35-8.49 (2H, m) 8.72—8.85 (2H, m)
9.09(1H, s) 10.04 (1H, s)
メタノール （1 5m l) 中、 化合物 39Me (647mg) に 1規定水酸化ナト リウム （4. 5m l) を加え、 室温下 2時間加水分解した。 加水分解 ίί を減圧濃 縮し、 残渣を水 （30m l) に溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （4. 5ml) を加え酸折した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 39 (512mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =5.12 (2Η, s) 7.11-7.23(2H,m) 7.69 (1H, s) 7.74-8.01 (3H, m)
8.37-8.52 (2H, m) 8.73-8.89 (2H, m) 9.10 (1H, s)
化合物 39 (209mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 5ml) を水 （5 Om l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 39 -Na を得た。
(実施例 40 )
[ [6- (4 -ァミノフエニル） -2 -（6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） -4 -ピリミジニル] ォキシ]酢酸メチルエステル塩酸塩 （化合物 4 OMe · HC1) ，
[ [6- (4-ァミノフエニル) -2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） -4-ピリミジニル]ォ キシ]酢酸 （化合物 40) の製造
メタノール （6 0m l ) 中、 実施例 3 8で得られた化合物 38 Me (1 5 1 mg) に 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 35ml) を加え、 溶解した後、 5 %パ ラジウム炭素 （1 50 g) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応 液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （8m l) 、 1規定塩酸 （0. 7 m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 4 OMe - HC1 (1 03mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
6=3.76 (3Η, s) 5.13(2H, s) 6.80 (2H， d, J=8Hz)
7.11-7.24 (3H, m) 7.73-8.48 (5H, m) 8.85(1H, s)
メタノール （60ml) に実施例 38で得られた化合物 38 (146mg) を 溶解した後、 5%パラジウム炭素 （150mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水洗した後、 乾 燥し、 黄色固体の化合物 40 (46mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ： δ =5.02 (2H， s) 6.71 (2H， d, 8Hz) 7.10-7.18 (3H, m)
7.71-8.17 (4H, m) 8.45 (1H, d, J=9Hz) 8.89(1H, s)
(実施例 41 )
[ [6 -（3 -ァミノフエニル) -2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル) -4 -ピリミジニル] ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 41Me) ， [[6- (3-アミノフヱニル） - 2 -（6- ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル) -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 41 ) の製 造
メタノール （6 0m l ) 中、 実施例 3 9で得られた化合物 3 9 Me (1 5 1 mg) に 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 35ml) を加え、 溶解した後、 5 %パ ラジウム炭素 （1 50mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （8ml) 、 1規定塩酸 （0. 3 5ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 茶色固体の化合 物 41 Me (103mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.77(3H, s) 5.17 (2H, s) 6.79 (1H, d, 7Hz) 7.11-8.03 (8H, m)
8.45(1H, d, J=9Hz) 8.87(1H, s) 10.01(1H, s)
メタノール （60m l) に実施例 39で得られた化合物 39 (146mg) を 溶解した後、 5%パラジウム炭素 (1 50mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水洗した後、 乾 燥し、 茶色固体の化合物 41 (78mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.07 (2Η, s) 6.77(1H, d, J=8Hz) 7.11-8.02 (8H, ra)
8.47(1H, d, J=9Hz) 8.91 (1H, s)
(実施例 42 )
[ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） -6-フェニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢 酸メチルエステル （化合物 42Me) ， [[2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） - 6 -フ ェニル -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 42Et) ， [[2- (6 - ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル) -6-フェニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 42) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 42 · 2Na) の製造 実施例 37で得られた 化合物 37 (2. 5 g) を DMF (30m l) に溶解 し、 炭酸カリウム （3 g) 、 ブロモ酢酸メチル （1. 6 g) を加え、 室温で一夜 撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム） に付し、 白色固体の化合物 42 Me (0. 39 g) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6/TMS) ：
8 =3.78(3H, s) 5.19 (2H, s)
7.08-8.89(12H, s) 10.01 (1H, s)
DMF (200ml) 中、 実施例 37で得られた化合物 37 (1 2. 6 g) に 炭酸カリウム （1 1. 1 g；) 、 プロモ酢酸ェチル （6. 68 g) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力 ラム （クロ口ホルム） に付し、 得られた固体をイソプロピノレアルコール （70 m l) で再結晶し、 桃色固体の化合物 42 Et (8. 24 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-06/TMS) ：
δ =1.24 (3H， t, J=7Hz) 4.24 (2H, q, J=7Hz) 5.16 (2H, s)
7.12-7.24(2H,m) 7.53 - 8.04 (6H， m) 8.31 - 8.54(3H, m)
8.91(1H, s) 10.02 (1H, s)
エタノール （5ml) 中、 化合物 42Et (20 Omg) に 1規定水酸ィヒナトリ ゥム （1. 1ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣に水 （20ml ) 、 1規定塩酸 （1. lml) を加え酸析した。 析出し た結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 42 (1 7 lmg) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6ZTMS) ：
δ =5.10 (2Η, s) 7.09-7.23 (2H, m) 7· 37— 8.55 (9H， m)
8.92(lH，s) 9.35-10.79 (1H, br)
化合物 42 (149mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 8m l ) を水 （5 Om l) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 42 • 2Naを得た。
(実施例 43)
6 -フエニル- 2- [6 -（フヱニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]- 4 (1H)-ピリミジノン (化合物 43) の製造 DMF (500m l ) 中、 6—シァノー 2—ナフトール （42. 3 g) に炭酸 カリウム （138. 2 g) 、 ベンジルブ口ミ ド （ 51. 4 g) を加え、 水冷下 1 8時間撹拌した。 反応液を水 （4000m l ) 中に加え晶析した。 析出した結晶 をろ取し、 水、 n—へキサン （400 g) で順次に洗浄した後、 乾燥し、 6— (フエニノレメ トキシ) 一 2—ナフタレンカルボ二トリノレ （64. 6 g) を得た。 6— （フエニルメ トキシ） 一 2—ナフタレンカノレポ二トリノレ （51. 9 g) を 飽和塩酸一メタノール溶液 （1 500ml) に加え、 室温下 4日間撹拌した後、 析出したィミノエーテル体をろ取した。 ィミノエーテル体を飽和アンモニアーメ タノール溶液 (3700ml) に加え、 7日間撹拌した後、 減圧濃縮し、 残渣に 1. 35%塩酸 （540 g) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 水洗 し粗生成物を得た。 粗生成物を 50 %エタノール水溶液 （74m l) で再結晶し、 中間体として 6— （フエニルメ トキシ） 一 2—ナフタレンカルボキシイミ ドアミ ド塩酸塩 （50. 7 g) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6ZTMS) ：
S=5.29(2H，s) 7.48- 8.11 (10H， m)
8.52 (1H, s) 9.44 (3H, br s)
メタノール （200ml) 中、 6— (フエニルメ トキシ） 一 2—ナフタレン力 ルポキシイミ ドアミ ド塩酸塩 （10. 9 g) にナトリウムメ トキシド （4. 1 6 g) 、 ベンゾィル酢酸ェチル （8. 07 g) を加え、 還流下 20時間撹拌し、 更 にメタノール （10 Oml) 、 ナトリウムメ トキシド （4. 16 g) を追カロし、 同温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （300ml) 、 35% 塩酸 (1 3 g) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取し、 67%水性メタノール (900m l) 、 メタノール （300m l) 、 アセトン （100m l) で順次に 洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 43 (7. 63 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.29(2H, s) 6.92(1H, s) 7.08— 7.60 (1 OH, m)
7.88-8.46 (5H, m) 8.83(lH，s)
(実施例 44)
4- [[6-フエニル _2- [6 -(フエニルメ トキシ)- 2-ナフタレニル] -4-ピリミジニル] ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 44Et) , 4- [[6 -フエニル- 2- [6- (フニ ニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル] -4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩 (化合物 44 · Na) の製造
DMF (50ml) 中、 実施例 43で得られた化合物 43 (2. 02 g) に炭 酸カリウム （1. 38 g) 、 4一ブロモ—n—酪酸ェチル （1. 27 g) を加え、 室温下 20時間、 更に 80°Cで 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した後、 残渣に n—へキサン （50m l) を加え晶析した。 析出した結晶をろ 取、 水洗した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 44 Et (2. 50 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.18 (3Η, t, J=7Hz) 2.01—2.66 (4H, m) 4.10 (2H， q, J=7Hz)
4.63 (2H， t, J=6Hz) 5.28 (2H, s) 7.22-7.63 (11H, m)
7.87-8.66 (5H, m) 9.02 (1H, s)
エタノール （5ml) 中、 化合物 44Et (259mg) に 1規定水酸化ナ小リ ゥム （0. 6m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解溶液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 44 · Na (14 Img) を得た。
1H-NMR (Methane^- (14/TMS) ：
δ =2.18-2.41 (4Η, m) 4.60 (2H, t, J=6Hz) 5.19(2H, s) 7.11-7.99(13H,m)
8.16-8.30(2H,m) 8.57 (1H, d, J=8Hz) 8.93(1H, s)
(実施例 45 )
4- [[2- (6 -ヒ ドロキシ -2_ナフタレニル） - 6-フヱニル- 4-ピリミジニル]ォキシ] ブタン酸ェチルエステル （化合物 45Et) ， 4-[[2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニ ル)- 6 -フヱニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 45) 及ぴそのニナ トリウム塩 (ィ匕合物 45 · 2Na)の製造
アセトン （1 00m l) 中に実施例 44で得られた化合物 44 Et (2. 1 8 g) を溶解した後、 メタノール （300m l ) 、 5%パラジウム炭素 （0. 5 g) を加え、 水素気流中、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣を 80%水性エタノール （30m l) で再結晶し、 白色固体の 化合物 45Et (1. 33 g) を得た。 1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
6 =1.18 (3H, t, J=7Hz) 2.02-2.65 (4H， m) 4.10 (2H, q, J=7Hz)
4.62 (2H, t， J=6Hz) 7.11-8.09 (8H, m) 8.28-8.61 (3H， m)
8.98(lH，s) 10.00(1H, br s)
エタノール （5m l) 中、 化合物 45 Et (214mg) に 1規定水酸化ナトリ ゥム （1. 2m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解溶液を減圧濃 縮し、 残渣に水 （20ml) 、 1規定塩酸 (1. 2ml) を加え酸析した。 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 45 (165mg) を得た。 化合物 45 (12 Omg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 6m l) を水 （5 Oml ) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 45 • 2Naを得た。
1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =2.19—2.42 (4Η, m) 4.63 (2H， t, J=6Hz) 6.97-7.14 (3H， m)
7.47— 7.80(5H,ra) 8.16- 8.47 (3H， m) 8.82 (1H, s)
(実施例 46 )
6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6- (4-ニトロフエニル） -2-ピリ ミジニ ル] - 2 -ナフタレノール （化合物 46) の製造
DMF (100m l) 中、 実施例 32で得られた化合物 32 (3. 59 g) に 炭酸カリウム （2. 76 g) 、 2—フルォロベンジルブロミ ド （1. 89 g) を 加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラム （トルエン一クロ口ホルム） に付し、 得られた固体をトルエン (350m l) で再結晶し、 黄色固体の化合物 46 (2. 94 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.76 (2Η, s) 7.13-8.54(14H, m)
9. OKlH, s) 10.06 (1H, br s)
(実施例 47)
6 - [4_[ (2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6_(3 -二トロフエ二ル）- 2 -ピリ ミジニ ル]- 2 -ナフタレノール （化合物 47) の製造
DMF (50ml) 中、 実施例 33で得られた化合物 33 (3. 59 g) に炭 酸カリウム （2. 76 g) 、 2—フルォ口べンジルプロミ ド （2. 27 g) を加 え、 室温下 1 8時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラム （トルエン一クロ口ホルム） に付した後、 トルエン （200m 1 ) で再結晶し、 化合物 47 (3. 25 g) を得た。
1H-N R (DMS0-C16/TMS) ：
δ -5.76 (2Η, s) 7.12-8.12 (10H, m)
8.35-9.10(5H,m) 10.05 (1H, br s)
(実施例 48 )
6- [4 - [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ] - 6_(4 -メ トキシフエニル） - 2 -ピリミジ ニル] - 2_ナフタレノール （化合物 48) の製造
DMF (200ml) 中、 実施例 36で得られた化合物 36 (6. 89 g) に 炭酸カリウム (5. 53 g) 、 2—フルォロベンジルブロミ ド （3. 78 g) を 加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラム （トルエン一クロ口ホルム一メタノール） に付した後、 トルェ ン （40ml ) で再結晶し、 燈色固体の化合物 48 (5. 96 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.86 (3Η, s) 5.73 (2Η, s) 7.04-8.62 (14H, m)
8.99(1H, s) 10.01(1H, s)
(実施例 49)
6 - [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエ二ル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフ タレノール （化合物 49) の製造
DMF (1 25ml) 中、 実施例 37で得られた化合物 37 (7. 86 g ) に 炭酸カリウム （6. 91 g) 、 2—フルォロベンジルブロミ ド （5. 67 g) を 加え、 室温下 21時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラム （n-へキサン一 トルエン） に付した後、 トルエン （10m 1) で再結晶し、 化合物 49 (5. 51 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.75(2H, s) 7.13-8.64(15H, m)
9.01(1Η, s) 10.02 (1H, s) (実施例 50)
6 - [4-フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2_ピリ ミジニル] - 2-ナフタレノール (化合物 50) の製造
DMF (200m l) 中、 実施例 37で得られた化合物 37 (1 2. 6 g) に 炭酸カリウム （1 1. 1 g) 、 ベンジルブロミド （6. 84 g) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラム （トルエン一酢酸ェチル） に付し、 茶色固体の化合物 50 (1 1. 1 g) を 得た。
1H-NMR (DMS0- d6ZTMS) ：
δ =5.68 (2Η, s) 7.11-8.62 (16H, m) 8.98(1H, s)
(実施例 51 )
4 - [2- [[6 -フエ二ノレ- 2 - [6 -(フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル]- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩 （化合物 51 - HC1) の製造
DMF (100m l ) 中、 実施例 43で得られた化合物 43 (4. 04 g) に 炭酸カリウム （5. 53 g) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 (2.
42 g) 、 ヨウ化カリウム （0. 83 g) を加え、 80°C下 3時間撹拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （100ml) を加え 晶析し、 ろ取した後、 水洗し粗生成物を得た。 粗生成物に 35%塩酸 (2m l) を加えた後、 78 %水性メタノール （230ml) で再結晶し、 白色固体の化合 物 51 · HC1 ( 4. 40 g ) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6 - D20/TMS) ：
δ =3.40-4.09(10H,m) 4.92-5.10(2H,ra) 5.29(2H, s)
7.34-8.70(16H, m) 9.04 (1H, s)
(実施例 52 )
6- [4- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル ] -2-ナフタ レノール塩酸塩 （化合物 52 - HC1) の製造
メタノール （600ml ) に実施例 51で得られた化合物 51 . HC1 (4. 2 1 g) 、 を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （l g) を添加し、 水素気流中、 4
5 °C下 20時間撹拌した。 反応液にメタノール （1000m l) を加え還流し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をメタノール （1 00ml) で洗浄した 後、 乾燥し、 白色固体の化合物 52 -HC1 (3. 23 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6- D20/TMS) ：
δ =3.56-4. ΟΟ(ΙΟΗ,πι) 4.97— 5.11 (2H， m) 7.15-7.27 (2H, m)
7.44-8.12(6H,rn) 8.28-8.65 (3H, m) 9.01 (1H, s)
(実施例 53)
[ [2 - [6_ (2 -クロロェトキシ） - 2-ナフタレニル] -6-フェニル- 4-ピリミジニル]ォ キシ]酢酸ェチルエステル （化合物 53Et) ， [[2- [6- (2-クロ口ヱトキシ）- 2-ナ フタレニル ]—6—フヱニル—4—ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩（化合物 53 . Na)の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (40 Omg) に 炭酸カリウム （276mg) 、 1， 2—ブロモクロロエタン （186mg) を加 え、 室温下 20時間撹拌した後、 更に炭酸カリウム （1. 2 g) 、 1， 2—プロ モクロロエタン （1. 25 g) を追加し、 同温で 20時間撹拌した。 反応液をろ 過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （15ml) を加え晶析し、 ろ 取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 53 Etを得た。 化合物 53 Etにエタノール (10ml) 中、 1規定水酸ィヒナトリウム （0. 8ml) を加え、 還流下 1時間 加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色 固体の化合物 53 - Na (251 mg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =3.92 (2Η, t, J=5Hz) 4.40 (2H， t, J=5Hz) 4.96 (2H, s)
7.14-7.27 (3H, m) 7.48-7.58 (3H, ra) 7.75-8.03 (2H, ra)
8.18-8.33 (2H, m) 8.61 (1H, d, J=9Hz) 8.98(lH，s)
(実施例 54)
[[2- [6- (3-クロロプロポキシ）-2 -ナフタレニル]- 6 -フエニル- 4-ピリミジニル] ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 54Et) ， [[2- [6- (3-クロ口プロポキシ） - 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合 物 54 . Na) の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (40 Omg) に 炭酸カリウム （2 7 6mg) 、 1 , 3—プロモクロロプロパン （2 0 5mg) を 加え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n一へキサン （1 5m l ) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合 物 54Etを得た。 化合物 5 4 Etにエタノール （7. 5m l ) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （ 1 m 1 ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却した 後、 析出物をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物を 5 0%水性エタノール （1 0 m 1 ) で再結晶し、 白色固体の化合物 54 - Na (1 44mg) を得た。
1H-NMR (Methanol - d4/TMS) ：
δ =2.19-2.51 (2Η, m) 3.82 (2H, t, J=6Hz) 4.28 (2H, t, J=5Hz) 4.96 (2H, s)
7.12-7.25 (3H, m) 7.37-7.58 (3H, m) 7.70 - 8.02 (2H， m)
8.19-8.34(2H,m) 8.61 (1H, d, J=10Hz) 8.97(lH，s)
(実施例 5 5) ' [[2-[6_(2-メ トキシ -2 -ォキソエトキシ） -2 -ナフタレニル]- 6 -フエニル- 4 -ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 5 5Me) ， [[2- [6- (カルボキシメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 6 -フユニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 5 5) の製造
実施例 3 7で得られた化合物 3 7 (2. 5 g) を DMF (3 0m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （3 g) 、 プロモ酢酸メチル （1. 6 g) を加え、 室温で一夜撹拌 した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （クロ口 ホルム） に付し、 白色固体の化合物 5 5Me (1. 7 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.77(6H, s) 4.98 (2H, s)
5.20 (2H, s) 7.24-8.94(12H, m)
尚、 実施例 4 2で記載した様に、 本反応では化合物 4 2 Meが副生成物として得 られている。
化合物 5 5 Me (1. 0 g) にメタノール （5 0m l ) 中、 1， 4一ジォキサン (5 0m l ) を加え、 加温溶解した後、 1 2 %水酸化ナトリゥム水溶液 （4. 5 4 g) を加え、 約 5 5°C下 1 5分間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残 渣を水 （4 0m l ) に溶解した後、 希塩酸を加え酸析した。 析出した結晶をろ取 した後、 乾燥し、 黄白色固体の化合物 55 (70 Omg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.87 (2Η, s) 5.12 (2H， s) 7.24-8.99 (12H, m)
(実施例 56 )
[[6 -（1， 4 -ジヒドロ- 4-ォキソ -6-フエ二ル- 2-ピリミジニル) -2-ナフタレニル] ォキシ]酢酸 （化合物 56) 及びそのナトリゥム塩 (化合物 56 · Na) 並びにニナ トリゥム塩 (化合物 56 · 2Na)の製造
メタノール （1 0m l ) 中、 実施例 55で得られた ィヒ合物 55 Me (458 mg) に 1規定水酸ィ匕ナトリウム （2m l) を加え還流下 1時間加水分解した後、 減圧濃縮し、 残渣に水 （1 0ml) 、 1規定水酸化ナトリウム （13ml) を加 え、 90°C下 5日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水 (20m l) に溶解した後、 活性炭 （0. l g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定 塩酸 （1 5m l) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 緑色固 体の化合物 56 (271 mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.87 (2Η, s) 6.92 (1H, s) 7.26-7.59 (5H, m)
7.89 - 8.45 (5H， m) 8.84 (1H, s) 11.82— 13.87 (1H, br)
化合物 56 (186mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （5ml) を水 （1 00ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をアセトン （30 m l) で洗浄した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 56 'Naを得た。
化合物 56 · Na (79mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （2m l ) を水 (50m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をアセトン （2 Om l ) で洗浄した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 56 · 2Naを得た。
(実施例 5' 7)
[[2- [6- (2 -メ トキシ- 2—ォキソエトキシ）—2 -ナフタレニノレ] - 6- (4-ニトロフヱニ ル） -4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル (ィヒ合物 57 Me), [[2-[6 -（カル ボキシメ トキシ） -2-ナフタレニル]- 6- (4-ニトロフエニル) -4-ピリミジニル]ォキ シ]酢酸 （化合物 57) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 57 · 2Na) の製造 • DMF (30ml) 中、 実施例 32で得られた化合物 32 (1. 08 g) に炭 酸カリウム （1. 24 g) 、 ブロモ酢酸メチル （1. 05 g) を加え、 室温下 4 時間撹拌した。 反応液中の析出物をろ取し、 水 （60ml) 、 メタノール （10 ml) で順次に洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 57 Me (1. 1 5 g) を 得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.77 (6Η, s) 4.98 (2Η, s) 5.22 (2H, s) 7.25—7· 39 (2H, m)
7.72(1H, s) 7.87-8.13 (2H, m) 8.30-8.72 (5H, m) 8.93(1H, s) メタノール （15ml) 中、 化合物 57Me (755mg) に 1規定水酸化ナト リウム （ 4. 5ml) を加え室温下 1時間加水分解した後、 水 （1 0ml) を加 え、 1時間還流した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 （30ml) に溶解し た後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （4. 5m l ) を カロえ酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 57 (3 58 m g ) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6/TMS) ：
δ =4.83 (2Η, s) 5.12 (2H, s) 7.21-7.34(2H,m) 7.66(1H, s)
7.83-8.10(2H,m) 8.30-8.71 (5H, m) 8.96 (1H, s)
ィ匕合物 57 (238mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 9ml) を水 （2 5ml ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 57 - 2 Naを得た。
(実施例 58 )
[[6- [1,4-ジヒドロ- 6- (4 -二トロフエニル）-4-ォキソ -2-ピリミジニル]- 2-ナフ タレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 58) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合物 58 · 2 Na) の製造
1規定水酸化ナトリウム （200m l ) に実施例 57で得られた化合物 5 7 Me (2. 01 g) を加え、 還流下 1 5時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析 出物をろ取した。 得られた結晶を水 （1 00ml) に溶解し、 活性炭 （0. 1 g ) を加えろ過した。 ろ液に 35 %塩酸 (lml) を加え酸析した。 析出した結 晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 58 (0. 82 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： δ =4.87 (2H, s) 7.10(lH's) 7.26— 7.39 (2H， m) 7.88-8.08 (2H, m)
8.29-8.59 (5H, m) 8.83(1H, s) 12.23 - 13.87 (1H， br)
化合物 58 (41 7mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （2ml ) を水 （50 m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 58 . 2Na を得た。
(実施例 59 )
[[2- [6- (2 -メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） -2 -ナフタレニル]- 6- (3 -二トロフエ二 ノレ） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルェステル （化合物 59 Me) ， [ [2- [6 -（力 ルボキシメ トキシ） -2-ナフタレニル] -6- (3-二トロフエニル) -4-ピリミジニル]ォ キシ]酢酸 （化合物 59) 及びそのニナトリゥム塩 （化合物 59 - 2Na) の製造 DMF (30m l) 中、 実施例 33で得られた化合物 33 (1. 08 g) に炭 酸カリウム （1. 24 g) 、 プロモ酢酸メチル （1. 05 g) を加え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液に水 （300ml) を加え晶析した後、 ろ取し粗生成物 を得た。 粗生成物をアセトン （120ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 59 Me ( 0. 84 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.77(6H, s) 4.98 (2H, s) 5.22 (2H, s) 7.25-7.39 (2H, m)
7.74 (1H, s) 7.88-8.10 (3H, m) 8.40-8.57 (2H, m)
8.73-8.90 (2H, m) 9.10 (1H, s)
メタノール （20ml) 中、 化合物 59Me (503mg) に 1規定水酸化ナト リウム （3m l ) を加え室温下 2時間加水分解した。 加水分解液に水 （20 m l) を加え還流した後、 減圧濃縮した。 残渣を水 （30ml) に溶解した後、 活性炭 （ 0. 1 g ) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 (3ml) を加え酸析し た。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 59 (385mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/T S) ：
δ =4.85(2H, s) 5.12(2H, s) 7.23— 7.36 (2H， m) 7.70(1H, s)
7.87-8.09 (3H, m) 8.36- 8.94(4H， m) 9.09 (1H, s)
化合物 59 (238mg) 、 1規定水酸ィヒナトリウム （0. 9ml) を水 （2 5ml ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 5- 9 · 2 Naを得た。
(実施例 60)
[[6_[1,4-ジヒドロ- 6- (3-ニトロフエニル） - 4-ォキソ - 2-ピリミジェル] - 2-ナフ タレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 60) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 60 · 2 Na) の製造
1規定水酸化ナトリウム （30m l) に実施例 59で得られた化合物 59 Me (503mg) を加え、 還流下 20時間加水分解した。 加水分解液に活性炭 （ 0. 1 g) を加え、 ろ過した。 ろ液に 35%±玺酸 (2. 5m l ) を加え酸析した。 析 出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 60 (407mg) を得た。
1H -應 R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.84 (2Η, s) 7.12 (1H, s) 7.25-7.39 (2H, m)
7.83-8.03 (2H， m) 8.26-8.98 (6H， m)
化合物 60 (209mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1m l ) を水 （50 ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 60 · 2Na を得た。
(実施例 61 )
[[6_[6-（4-ァミノフエ二ル)- 1，4 -ジヒドロ- 4-ォキソ - 2-ピリミジニル] - 2 -ナフ タレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 61) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 6 1 . 2 Na) の製造
メタノール （70m l ) に実施例 58で得られた化合物 58 · 2Na ( 2 31 mg) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （200mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水 （5 Oml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 6 1 · 2 Na ( 21 0 m g ) を得た。 ィ匕合物 61 · 2^を0. 1規定塩酸で酸析し、 白色固 体の化合物 61を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.86 (2H， s) 6.63-6.75 (3H, m) 7.25-7.39 (2H, m)
7.90-8.03 (4H, m) 8.35 (1H, d, J=9Hz) 8.80(1H, s) (実施例 62 )
[[6- [6 -（3 -アミノフヱニル) -1， 4-ジヒドロ- 4-ォキソ -2-ピリミジニル] - 2 -ナフ タレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 62) 及びそのニナトリゥム塩 (ィヒ合物 62 . 2 Na) の製造
メタノール （70ml ) 中、 実施例 60で得られた化合物 60 (167mg) に 1規定水酸ィヒナトリウム （0. 8ml) を加え溶解した後、 5%パラジウム炭 素 （20 Omg) を添加し、 水素気流中、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ 過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水 （50ml) に溶解した後、 ろ液を凍結乾 燥し、 白色固体の化合物 62 · 2Na (97 m g ) を得た。 化合物 62 · 2Naを 0. 1規定塩酸で酸祈し、 白色固体の化合物 62を得た。
1H-NMR (DMSO - d6/TMS) ：
6 =4.75(2H, s) 4.99-6.48 (2H, br) 6.62-7.58 (7H, m)
7.86 - 8.07 (2H， m) 8.33 (1H, d, J=8Hz) 8.80(lH，s)
(実施例 63 )
[ [6- (4-ァミノフエニル) -2- [6- (2-メ トキシ— 2—ォキソエトキシ) -2 -ナフタレニ ル] -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 63Me) ， [[6- (4 -ァ ミノフ 二ル）- 2- [6- (カルボキシメ トキシ） -2 -ナフタレニル]- 4 -ピリミジニル] ォキシ]酢酸 （化合物 63) 及ぴそのニナトリゥム塩 (ィヒ合物 63 . 2Na)の製造 メタノール （60m l ) 中、 実施例 5 7で得られた化合物 5 7 Me (1 5 1 mg) に 5%パラジウム炭素 （15 Omg) を添加し、 水素気流中、 室温下 20 時間撹拌した。 反応液にアセトン （120ml) を加えろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した。 残渣を水洗した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 63Me (85mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.76(6H, s) 4.98 (2H, s) 5.14 (2H, s) 5.74(2H, br s)
6.72 (2H, d, J=9Hz) 7.25 - 7.38 (3H, m) 7.85-8.19 (4H, m)
8.50(1H, d, J=9Hz) 8.92(lH，s)
メタノール （60m l ) に実施例 57で得られた化合物 57 · 2 Na ( 1 04 mg) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （1 50 g) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （8 ml) 、 1規定塩酸 （0. 4ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 63 (42mg) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：
δ =4.86 (2Η, s) 5.05 (2H, s) 6.76 (2H, d, J=8Hz) 7.19- 7.36(3H， m)
7.84-8.21 (4H, m) 8.52 (1H, d, J=8Hz) 8.96(1H, s)
化合物 63 (22. 3mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （1m l ) を水 (30m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 63 • 2Naを得た。
(実施例 64)
[[6 -（3-ァミノフエ二ル) -2-[6- (2-メ トキシ- 2-ォキソエトキシ) - 2-ナフタレニ ノレ] - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 64Me) ， [[6- (3 -ァ ミノフエニル） - 2- [6 -（力ルポキシメ トキシ） -2-ナフタレニル]- 4 -ピリ ミジニル] ォキシ]酢酸 （化合物 64) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 64 · 2Na) の製 造
メタノール （6 0m l ) 中、 実施例 5 9で得られた化合物 5 9 Me (1 5 1 mg) に 5%パラジウム炭素 （1 50mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 20 時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水洗した後、 乾燥 し、 白色固体の化合物 64Me (67mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.77 (6Η, s) 4.99 (2Η, s) 5.19 (2H, s) 5.32 (2H， br s)
6.78 (1H， d， J=8Hz) 7.10-7.63 (6H， ra) 7.88-8.11 (2H， ra)
8.51 (1H, d, J=9Hz) 8.92 (1H, s)
メタノール （6 0m l ) に実施例 5 9で得られた化合物 5 9 · 2 Na (1 04 mg) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （1 50 g) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （8 ml) 、 1規定塩酸 （0. 4m l) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 64 (72mg) を得た。
1H-NMR (DMS0_d6/TMS) ：
δ =4.87 (2Η, s) 5.09 (2H, s) 6.79 (1H, d, J=8Hz) 7.11-7.64 (6H, m) 7.88-8. ll(2H,m) 8.53 (1H, d, J=9Hz) 8.96(1H, s)
化合物 64 (22. 3mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （1m l ) を水 (30ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 64 • 2Naを得た。
(実施例 65 )
[[6 - [4-(2 -メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ) -6- (4-メ トキシフヱニル) 2 -ピリミジ 二ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 65Me) ， [[6- [4 - (カルボキシメ トキシ) -6- (4-メトキシフエ二ル) - 2_ピリミジニル] - 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]酢酸 （化合物 65) 及びそのニナトリゥム塩 （化合物 65 · 2Na) の 製造
DMF (50m l) 中、 実施例 36で得られた化合物 36 (3. 44 g ) に炭 酸カリウム （4. 15 g) 、 プロモ酢酸メチル （3. 37 g) を加え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液に水 （500ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ 取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 65Me (4. 23 g) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：
δ =3.77 (6Η, s) 3.87 (3H, s) 4.98 (2H, s) 5.17 (2H, s) 7.07-7.46(5H,m)
7.87-8.13(2H,m) 8.29-8.58 (3H, m) 8.93 (1H, s)
メタノール （80ml) 中、 化合物 65Me (3. 91 g) に 1規定水酸ィ匕ナトリ ゥム （17. 6m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 縮し、 残渣を水 （200m l) に溶解した後、 活性炭 （0. 5 g) を加えろ過し た。 ろ液に 1規定塩酸 （1 8ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 65 (3. 49 g) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6/TMS) ：
δ =3.87(3H, s) 4.86(2H, s) 5.09 (2H, s) 7.06—7.42 (5H， m)
7.86-8.12 (2H, m) 8.29— 8.61 (3H， m) 8.97 (1H, s)
化合物 65 (23 Omg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1m l ) を水 （50 m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 65 · 2Na を得た。
(実施例 66 ) 4-[[2- [6- (カルボキシメ トキシ）- 2 -ナフタレニル ] -6-フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル（化合物 66 Et)， 4- [[2- [6- (カルボキシメ ト キシ) - 2-ナフタレニル]- 6-フエ二ル- 4-ピリミジェノレ]ォキシ]ブタン酸 （化合物 66) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 66 · 2Na) の製造
DMF (10m l) 中、 実施例 45で得られた化合物 45 Et (214mg) に 炭酸カリウム （1 38mg) 、 プロモ酢酸ェチル （109mg) を加え、 室温下 2日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 油状の化合物 66Etを得 た。 化合物 66 Etにエタノール （5ml) 中、 1規定水酸ィヒナトリウム （1. 2 m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 (20m l) に溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加え、 ろ過した。 ろ液に 1規 定塩酸 （1. 2m l) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白 色固体の化合物 66 (88mg) を得た。
化合物 66 (69mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 3ml) を水 （50 m l) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 66 · 2Naを得た。
1H-NMR (Methanol - d4/TMS) ：
δ =2.19-2.42 (4Η, ra) 4.56-4.80 (4H, m) 7.14— 7.59 (6H， m)
7.76-8.03 (2H, m) 8.17-8.34(2H,m) 8.59 (1H, d, J=9Hz) 8.98(1H, s) (実施例 67 )
[[6- [4-フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォ キシ]酢酸メチルエステル （化合物 67 Me) ， [[6- [4-フエニル -6 -(フヱ二ルメ ト キシ) -2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 (化合物 67)及ぴそのナト リウム塩 （化合物 67 -Na) の製造
DMF (10ml ) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (404mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 ブロモ酢酸メチル （1 84mg) を加え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液に水 （200ml) を加え晶析した後、 ろ取し、 化合物 67 Meを得た。 化合物 67 Meにメタノール （20ml) 中、 1規定水酸化ナトリ ゥム （2ml) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 ,縮し、 残渣を水 （50ml ) に加温溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （2ml) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥 し、 白色固体の化合物 67 (l l lmg) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6ZTMS) ：
δ =4.86 (2Η, s) 5.70 (2H, s) 7.23 - 7.64(11H, m)
7.88-8.20(2H,m) 8.29-8.70 (3H, m) 9.05(lH，s)
化合物 67 (92. 5mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 4m l) を水 (100ml) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合 物 67 · Naを得た。
(実施例 68 )
[[6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フヱニル- 2-ピリミジニル]- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 68Et) ， [[6- [4- [(2-フルォ 口フエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢 酸 （化合物 68) 及びそのナトリウム塩 （化合物 68 · Na) の製造
DMF (15ml) 中、 実施例 49で得られた化合物 49 (422mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 プロモ酢酸ェチル （200mg) を加え、 室温下 1 8時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン (20ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 化合物 68Etを得た。 化合物 6 8 Etにエタノール （50ml) 中、 1規定水酸化ナトリウム （1. 1ml) を加 え、 還流下 1. 5時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取 した後、 乾燥し、 化合物 68 - Na (413mg) を得た。 化合物 68 . Naを 1規 定塩酸で酸析し、 化合物 68を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.87(2H, s) 5.75(2H，s)
7.12-8.71(15H,ra) 9.06(1H, s)
(実施例 69 )
[[6- [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ ]-6_ (4-ニトロフエニル） - 2-ピリ ミジ 二ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 69Et) , [[6- [4- [(2-フルオロフヱ二ル）メ トキシ]- 6- (4-ニトロフヱニル） -2-ピリミジニル]- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合物 69 · Na) の製造 DMF (10ml) 中、 実施例 46で得られた化合物 46 (467mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 ブロモ酢酸ェチル （200mg) を加え、 室温下 4 時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン (10m l) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 黄色固体 の化合物 69 Et (472mg) を得た。
化合物 69Et (472mg) にエタノール （10ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （1ml ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 祈 出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 69 -Na (436mg) を 得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.28 (2Η, s) 5.77(2H，s)
7.18- 8.75(14H,m) 9.03(lH，s)
(実施例 70 )
[[6-[4- [(2 -フルオロフェニノレ）メ トキシ]- 6- (3 -二トロフエ二ル）- 2-ピリ ミジ 二ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 70Et) ， [[6- [4- [ (2-フルォ口フエニル）メ トキシ] -6- (3-二トロフエニル) -2-ピリミジニノレ] -2-ナ フタレニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 (化合物 70 · Na) の製造
DMF (10m l) 中、 実施例 47で得られた化合物 47 (467mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 ブロモ酢酸ェチル （200mg) を加え、 室温下 1 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン (20ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 7 0 Et (492mg) を得た。
化合物 70Et (492mg) にエタノール （25ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （ 1. 1ml) を加え、 還流下 1. 5時間加水分解した。 加水分解液を冷 却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 70 *Na (419mg) を得 た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.32 (2Η, s) 5.75(2H, s)
7.19- 8.08 (10H， m) 8.35-9.17 (5H， m) (実施例 71 )
[[6- [4 - [(2_フルオロフェニル）メ トキシ] - 6- (4 -メ トキシフエ二ル）- 2 -ピリ ミ ジニル ]-2-ナフタレニノレ]ォキシ]酢酸ェチルエステル (ィヒ合物 7 lEt) ， [[6 - [4 - [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6_(4-メ トキシフヱニル) - 2 -ピリ ミジニル] - 2 - ナフタレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 71) 及びそのナトリゥム塩 （化合物 71 · Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 48で得られた化合物 48 (452mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 プロモ酢酸ェチル （200mg) を加え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン (10m l ) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 黄色固体 の化合物 71 Et (41 5mg) を得た。
化合物 71Et (41 5mg) にエタノール (10ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （1ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析 出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 71 - Na (38 lmg) を 得た。 化合物 71 · Naを 0. 1規定塩酸で酸析し、 白色固体の化合物 71を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.87 (3Η, s) 4.86 (2Η, s) 5.74 (2H， s)
7.05-8.68(14H,m) 9.05(lH，s)
(実施例 72)
[[6- [4- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフ タレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 72Et) ， [[6- [4- [2- (4-モルホ リニル）ェトキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ェ チルエステル塩酸塩 （化合物 72Et . HC1) ， [[6- [4- [2- (4-モルホリニル）ェト キシ] -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 (化合物 72 · Na) の製造
DMF ( 1 0m l ) 中、 実施例 5 2で得られた化合物 5 2 · HC1 ( 464 mg) に炭酸カリウム （553mg) 、 ブロモ酢酸ェチル （217mg) を加え、 室温下 4日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へ キサン （20ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 エタ ノール （10ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 72 Et (31 Img) を得た c 1H-NMR (DMS0 - d6/TMS) ：
δ =1.25 (3Η, t, J=7Hz) 2.54 (4H, t, J=5Hz) 2.82 (2H， t， J=6Hz)
3.60 (4H， t, J=5Hz) 4.23 (2H, q， J=7Hz) 4.72 (2H， t, J=6Hz)
4.96 (2H, s) 7.24-7.64 (6H, m) 7.88 - 8.69 (5H， m) 9.04(1H, s)
化合物 72Et (77m g) 、 1規定塩酸 （0. 2m l ) をエタノール （20 m l) に溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 72Et 'HC1を得た。
エタノール （4ml) 中、 化合物 72 Et (205mg) に 1規定水酸ィ匕ナトリ ゥム （0. 5m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解溶液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 72 · Na ( 1 1 lmg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
δ =2.59-2.93 (6Η, m) 3.73— 3.77 (4H， m) 4.57-4.75(4H,ra)
7.02-8.59(11H, m) 8.87 (1H, s)
(実施例 73 )
4- [[6- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル] ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 73Et) ， 4- [[6- [4-フエニル- 6- (フエ ニルメ トキシ） -2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 (化合物 7 3 ) 及びそのナトリウム塩 （化合物 73 · Na) の製造
DMF (40m l) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (2. 0 g) に炭酸 カリウム （1. 35 g) 、 4一ブロモ一n—酷酸ェチル （1. 15 g) を加え、 室温下 22時間、 更に 70— 75 °C下 2. 5時間撹拌した。 反応液を冷却し、 析 出物をろ取した。 得られた結晶を水洗した後、 乾燥し、 化合物 73Et (1. 96 g) を得た。
1H-NMR (Chloroform- dZTMS) ：
δ =1.27(3H, t, J=7Hz) 1.95-2.73(4H,m) 4.00-4.36 (4H, m)
5.67(2H, s) 7.08— 8.29(15H,m) 8.67 (1H, d, J=9Hz) 9.02(1H, s)
化合物 73Et (1. 82 g) にエタノール （40ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （4. 2m l ) を加え、 還流下 5. 5時間加水分解した。 加水分解液を減 圧濃縮し、 残渣を水 （100ml) に加温溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加 えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （4. 2m l ) を加え酸析した。 析出した結晶を ろ取した後、 乾燥し、 化合物 73 (1. 62 g) を得た。
化合物 73 (245mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 5ml) を水 （3 Oml ) に加温溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 73 .Naを得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
6 =2.05-2.56 (4Η, m) 4.14 (2H, t， J=6Hz) 5.59 (2H， s)
7.10-8.26(15H,m) 8.52 (1H, d, J-9Hz) 8.89 (1H, s)
(実施例 74)
4-[[6- (1,4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6-フエ二ル- 2-ピリミジニル）- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 74Et) ， 4- [[6- (1,4-ジヒドロ- 4 - ォキソ -6-フエ二ノレ- 2 -ピリミジニル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 74) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 74 · 2Na) の製造
トルエン （700ml) に実施例 73で得られた化合物 73 Et ( 1 1. 1 g ) を溶解した後、 エタノール （700ml) 、 5%パラジウム炭素 （3 g) を加え、 水素気流中 55— 60°C下 20時間撹拌した。 反応液を還流し、 ろ過した後、 ろ 液を冷却した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 74Et (6. 93 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.20(3H, t, J=7Hz) 1.95-2.66 (4H, m) 3.93-4.28 (4H, m)
6.93 (1H, s) 7.17-7.60 (5H, m) 7.92-8.43 (5H, m)
8.83(1H, s) 12.73(1H, br s)
メタノール （2 00m l ) 中、 実施例 7 3で得られた化合物 73 (9 8 1 mg) に 1規定水酸ィ匕ナトリウム （4. Oml) を加え溶解した後、 5 %パラジ ゥム炭素 （245mg) を添加し、 水素気流中、 室温下一夜撹拌した。 反応液を ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （6 0m l ) 、 1規定塩酸 （4. 0 ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 74 (70 2mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： δ =1.92-2.51 (4H, m) 4.18 (2H, t, J=6Hz) 6.92 (1H, s) 7.18—7.60 (5H, m) 7.92-8.45 (5H, m) 8.81(1H, s) 11.48— 13.19 (2H， br)
化合物 74 (20 Omg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1ml ) を水 （30 m l) に加温溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 74 · 2Naを得た。
(実施例 75 )
4- [ [6- [4- (2—ェトキシ- 2 -ォキソエトキシ） -6 -フエ二ル- 2-ピリミジニル ]-2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 75Et) ， 4- [[6 - [4- (カル ボキシメ トキシ） -6-フェニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン 酸ニナトリウム塩 （化合物 75 - 2Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (214mg) に 炭酸カリウム （138mg) 、 ブロモ酢酸ェチル （10 Omg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン (20ml) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 75 Etを得 た。 化合物 75 Etにエタノール （1 0m l ) 中、 1規定水酸化ナトリウム （1 ml ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶 をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 75 · 2Na (164mg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
δ =2.03-2.40 (4Η, m) 4.18 (2H, t， J-6Hz) 4.97 (2H, s) 7.12-7.26 (3H， m)
7.50-7.59 (3H, m) 7.76-8.01 (2H, m) 8.21-8.35 (2H， m)
8.61(lH，d，J=9Hz) 8.98(1H, s)
(実施例 76)
4- [[2- [6- (4ェトキシ- 4 -ォキソプトキシ）- 2-ナフタレニル] -6-フエニル- 4 -ピ リミジニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 76Et) ， 4- [[2- [6- (3 -力 ルボキシプロポキシ）-2-ナフタレニル] - 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブ タン酸 （化合物 76) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合物 76 . 2Na) の製造
DMF (50m l) 中、 実施例 37で得られた化合物 37 (3. 14 g) に炭 酸カリウム （5. 53 g) 、 4—プロモー n—酪酸ェチル （4. 68 g) を加え、 室温下 20時間、 更に 75 °C下 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した後、 残渣をクロ口ホルム （150ml) —水 （150ml) で分配した。 クロロホノレム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 油状の化合 物 76Etを得た。 化合物 76 Etにエタノール （50ml) 中、 1規定水酸ィヒナト リウム （30ml) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣を水 （150ml) に溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 35%塩酸 (3. 2 g) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾 燥し、 白色固体の化合物 76 (4. 31 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6ZTMS) ：
δ -1.95-2.48 (8Η, m) 4.17 (2H, t， J=6Hz) 4.61 (2H， t， J=6Hz)
7.17-7.63 (6H， m) 7.87—8.15 (2H, m) 8.30-8.66 (3H, m)
9.02 (1H, s) 12.16 (1H, br s)
化合物 76 (487mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （2ml) を水 （100 ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 76 · 2Na を得た。
(実施例 77)
4- [[6- [4- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 6-フエニル- 2-ピリ ミジニル ]-2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 77Et) ， 4 - [[6- [4- [2 - (4-モルホリニル）ェトキシ] - 6_フエニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸 （化合物 77) 及ぴその塩酸塩 （化合物 77 - HC1) の製造
DMF (7ml ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (30 Omg) に炭 酸カリウム （387mg) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （15 6mg) 、 ヨウ化カリウム （58mg) を加え、 80°C下 2時間撹拌した。 反応 液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （20ml) を加え晶析 し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 77 Etを得た。 化合物 77Etにエタ ノール （10ml) 中、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 9ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣に水 （20ml) 、 1規定 塩酸 （0. 9ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色 固体の化合物 77 (204mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6ZTMS) ：
δ =1.94-2.50 (4H， m) 2.83-3.86 (10H， m) 4.19 (2Η, t, J=6Hz) 4.86 (2H, t, J=6Hz) 7.42-8.70 (11H， m) 9.03 (1H， s)
化合物 77 (18 Omg) 、 1規定塩酸 （ひ. 35m l) をメタノール （ 1 5 m l ) に加温溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 77 'HClを得た。
(実施例 78)
4 - [ [6- [4 -フエニル- 6_[ (3-ピリジニル）メ トキシ] -2-ピリミジニル] - 2-ナフタ レニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 78Et) , 4- [[6- [4-フヱニル- 6 - [(3-ピリジニル）メ トキシ] - 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン 酸 （化合物 78) 及びそのナトリゥム塩 （化合物 78 · Na) の製造
DMF (30ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et ( 857 m g ) に 炭酸カリウム （829mg) 、 3—（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩 （60 7mg) を加え、 室温下 20時間、 更に 80 °C下 1時間撹拌した後、 炭酸力リゥ ム （829mg) 、 3—（プロモメチル）ピリジン臭ィ匕水素酸塩 （405mg) を 追加し、 同温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （300m l) 、 炭酸カリウム （3 0 g) を加え晶析し、 析出物をろ取した。 得られた結晶をエタノール （200 m l ) で再結晶し、 白色固体の化合物 78 Et (622mg) を得た。
化合物 78Et (52 Omg) にエタノール （20ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （2m l) を加え、 還流下 30分間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣を水 （50ml) に溶 ^した後、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （2m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥 し、 白色固体の化合物 78 (374mg) を得た。
1H-N R (DMSO- d6/TMS) ：
δ =1.90-2.48 (4Η, m) 4.18 (2H, t, J=6Hz) 5.74 (2H, s)
7.19-7.57 (7H, ra) 7.89 - 8.68 (7H, m) 8.87(1H, s)
9.03(1H, s).12.13(1H, br s)
化合物 78 (245mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 5ml) を水 （5 Oml ) に溶角早した後、 凍結乾燥し、 白色固体の化合物 78 .Naを得た。
(実施例 79)
4 - [ [6- [4-フエニル- 6- [(4-ピリジニル）メ トキシ]- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタ レニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル塩酸塩 （化合物 79 Et · HC1) ， 4- [[6_ [4 -フェニル- 6- [ (4-ピリジニル）メ トキシ] -2 ピリミジニル] -2-ナフタレニル]ォ キシ]ブタン酸 （化合物 7 9) 及びそのナトリウム塩 (ィ匕合物 7 9 * Na) の製造
DMF (1 5m l ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (8 5 7m g) に 炭酸カリウム （8 2 9 m g) 、 4一（クロロメチル）ピリジン塩酸塩 （3 9 4 mg) を加え、 8 0°C下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （5 0m l ) を加え晶析した後、 析出物をろ取した。 得られた結晶をァ セトン （1 0 0m l ) に加熱溶解し、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液 に 3 5%塩酸 （0. 5m l ) を加え酸析し、 ろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化 合物 7 9 Et · HC1 (6 9 9 m g ) を得た。
化合物 7 9Et ' HCl (5 5 6mg) にエタノール （3 0m l ) 中、 1規定水酸 化ナトリウム （3m l ) を加え、 還流下 3時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣を水 （7 0m l ) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過し た。 ろ液に 1規定塩酸 (2m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 灰色固体の化合物 7 9 (3 2 6mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6ZTMS) ：
δ -1.94-2.51 (4Η, m) 4.18 (2H, t， J=6Hz) 5.75 (2H， s)
7.19-7.64 (8H, m) 7.86—8.13 (2H, m) 8.33—8.69 (5H, m)
8.97(1H, s) 11.46-12.84 (1H, br)
ィ匕合物 7 9 (24 5mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 5m l ) を水 （5 Om l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 7 9 - Na を得た。
(実施例 8 0 )
4 - [[[2 - [6 -（4-ェトキシ- 4 -ォキソブトキシ） -2-ナフタレニル] - 6-フエ二ル- 4 - ピリミジニル]ォキシ]メチル]安息香酸メチルエステル （化合物 8 0Me) , 4- [[[2- [6- (3-カルボキシプロポキシ )-2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]メチル]安息香酸 （化合物 8 0) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 8 0 - 2Na) の製造
DMF ( 1 5m l ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (643mg) に 炭酸カリウム （4 1 5 mg) 、 4一 （プロモメチル） 安息香酸メチル （4 1 2 mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した 後、 残渣をメタノール （30m l) 、 水 （10ml ) で順次に洗浄した後、 乾燥 し、 白色固体の化合物 80 Me (0. 8 g) を得た。
化合物 80Me (75 Omg) にエタノール （40ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （3. 9m l) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 縮し、 残渣を水 （100ml) に溶解した後、 活性炭 （0. l g) を加えろ過し た。 ろ液に 1規定塩酸 （4ml) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 80 (559mg) を得た。
1H-N R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.95-2.50(4H,m) 4.17 (2H, t, J=6Hz) 5.77 (2H, s)
7.14-8.67(15H, m) 9.00(lH，s) 11.61- 13.25 (1H， br)
化合物 80 (267mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を水 （50 m l) に溶解した後、 凍結乾燥し、 白色固体の化合物 80 · 2Naを得た。
(実施例 81)
4 - [[6-[4- [(2-クロロフヱニル）メ トキシ] -6-フエニル- 2-ピリミジニル] - 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 8 1Et) , 4- [[6- [4- [(2- クロ口フエニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2-ピリミジニル]- 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 81 - Na) の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (643mg) に 炭酸カリゥム （415mg) 、 2—クロ口べンジルブロミド （ 370 m g ) を加 え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液に水 （1 50ml) を加え晶析し、 ろ取し た後、 乾燥し、 白色固体の化合物 81 Et (748mg) を得た。
化合物 81Et (71 9mg) にエタノール （30ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （2. 6ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 81 - Na (559mg) を得た。
1H-NMR (Methanol- ZTMS) ：
δ =2.12-2.41 (4Η, m) 4.16(2H, t, J=6Hz) 5.72 (2H, s) 7.11-7.94(12H, m)
8.16-8.32 (2H, m) 8.54 (1H, d, J=8Hz) 8.89 (1H, s) (実施例 82)
4_[ [6- [4 - [(3-クロ口フエニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2-ピリミジェル] - 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 82Et) ， 4- [[6- [4- [(3 - クロロフヱニル）メ トキシ] - 6-フエ二ル- 2-ピリ ミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 82 · Na) の製造
DMF (8ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (17 lmg) に炭 酸カリウム （l l lmg) 、 3—クロ口べンジルブロミド （99mg) を加え、 室温下 26時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n— へキサン （20m l) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 ィ匕合物 82Etを得た。 化合物 82 Etにエタノール （10m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （0. 8 ml) を加え、 還流下 2. 5時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した 結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 82 - Na (1 7 lmg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =2.02-2.50 (4Η, m) 4.15 (2H, t, J=6Hz)
5.54 (2H, s) 7.05-8.59(15H, m) 8.87(1H, s)
(実施例 83 )
4 - [[6 - [4_[ (4-クロ口フエ二ノレ）メ トキシ] -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 83Et) ， 4- [[6- [4- [(4- クロ口フエニル）メ トキシ]- 6 -フヱニル- 2 -ピリ ミジェル] -2 -ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 83 · Na) の製造
DMF (8ml ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (17 lmg) に炭 酸カリウム （l l lmg) 、 4一クロ口べンジルプロミド （99mg) を加え、 室温下 27時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n— へキサン （20ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 化合物 83Etを得た。 化合物 8 3Etにエタノール （1 0m 1 ) 中、 1規定水酸化ナトリウム （0. 8 ml) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶 をろ取した後、 乾燥し、 化合物 83 · Na ( 158 m g ) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =1.98-2.58 (4Η, m) 4.14 (2H, t, J=6Hz) 5.53 (2H, s) 7.10-8.58(15H,m) 8.87(1H, s)
(実施例 84)
4 - [[6 - [4 - [(2， 6 -ジクロ口フエニル）メ トキシ] - 6-フエニル -2-ピリ ミジニル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 84Et) ， 4-[[6-[4- [(2, 6-ジク口口フエ二ノレ）メ トキシ]- 6-フエ二ノレ- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 84 - Na) の製造
DMF (5ml ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (214mg) に炭 酸力リウム （1 38mg) 、 2, 6—ジクロ口ベンジルブ口ミ ド （144mg) を加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応液を冷却し、 析出物をろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 84 Etを得た。 化合物 84 Etにエタノール （15m 1 ) 中、 1 規定水酸化ナトリウム （1ml) を加え、 還流下 3時間加水分解した。 加水分解 液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 84 - Na (1 77mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ = 1.84-2.04 (4Η, m) 4.16 (2H， t， J=6Hz) 5.90 (2H， s)
7.18-7.72 (9H, in) 7.88 - 8.73 (5H， m) 9.08(1H, s)
(実施例 85 )
4 - [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -フヱニル- 2-ピリミジニル] - 2- ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 8 5Et) ， 4- [[6-[4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジェル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩 (ィヒ合物 85 · Na)の製造
DMF (8m l) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (171 m g ) に炭 酸カリウム （l l lmg) 、 2—フノレオ口ベンジルブロミ ド （91mg) をカロえ、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へ キサン （15ml) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 85 Etを得た。 化合物 85 Etにエタノール （10ml) 中、 1規定水酸化ナトリウム (0. 8ml ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 85 - Na (15 lmg) を得 た。 1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =2.04-2.42 (4H, m) 4.16 (2H, t, J=6Hz) 5.69 (2H, s) 7.05 - 7.94(12H, m)
8.14-8.30 (2H, m) 8.56 (1H， d， J=9Hz) 8.91(lH，s)
D F (1 5ml ) 中、 実施例 49で得られた化合物 49 (422mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 4一プロモー n—酪酸ェチル （235mg) をカロえ、 室温下 3日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に n—へキサン （30m l) を加え晶析した。 析出物をろ取した後、 水洗しエステル体を得た。 このエステル 体を上記と同様に加水分解して得られた化合物は 1 H— NMRの測定結果より、 化合物 85 * Naであることが確認された。
(実施例 86 )
4- [[6- [4- [(3-フルオロフェニノレ）メ トキシ]- 6-フエニル- 2 -ピリミジェル] - 2- ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 86ΕΪ) ， 4- [[6- [4- [(3-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル] -2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 86 · Na) の製造
DMF (8m l ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (1 71 m g ) に炭 酸力リゥム （1 1 1 mg) 、 3—フルォロベンジルブ口ミ ド （91 mg) をカロえ、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へ キサン （1 5ml) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 86 Etを得た。 化合物 86 Etにエタノール （10ml) 中、 1規定水酸化ナトリウム (0. 8 ml) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 86 · Na ( 129mg) を得 た。
1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =2.05-2.41 (4H,m) 4.16(2H, t, J=6Hz) 5.61 (2H, s) 7.00- 7.95 (12H， m)
8.16-8.32 (2H, m) 8.54 (1H， d, J=9Hz) 8.90 (1H, s)
(実施例 87)
4 - [[6 - [4- [(4-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -フエニル -2-ピリミジニル ]- 2_ ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル (化合物 87 Et) ， 4- [[6- [4 - [(4 - フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォ キシ]ブタン酸ナトリゥム塩 （化合物 87 · Na) の製造
DMF (8m l) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (171 mg) に炭 酸カリウム （1 1 Img) 、 4一フルォロベンジルブロミ ド （91mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へ キサン （1 5m l) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 87 Etを得た。 化合物 87Etにエタノール （10m l) 中、 1規定水酸ィヒナトリウム (0. 8ml ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 87 - Na (98mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
δ =2.04-2.41 (4H， m) 4.16 (2H， t, J=6Hz) 5.59 (2H, s)
6.97-7.26 (5H, m) 7.47 - 7.96 (7H, m) 8.16— 8.31 (2H， m)
8.55 (1H, d, J=10Hz) 8.93(1H, s)
(実施例 88 )
4- [[6- [4 - [(2， 6-ジフルオロフェニル）メ トキシ] -6 -フエニル- 2-ピリ ミジニ ノレ]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 88Et) ， 4- [[6 - [4 - [(2， 6 -ジフルオロフェニル）メ トキシ] 6-フエニル -2-ピリミジニル] - 2-ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩 （化合物 88 . Na) の製造
DMF (7m l) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (30 Omg) に炭 酸力リ ゥム （ 1 93 m g ) 、 2， 6一ジフノレオ口ペンジノレブ口ミ ド （1 74 mg) を加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応液に DMF (20m l) を加えろ過 し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （20ml) を加え晶析し、 ろ取 した後、 水洗し、 白色固体の化合物 88 Etを得た。 化合物 88Etにエタノール (10ml) 中、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 9ml) を加え、 還流下 1時間 加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色 固体の化合物 88 - Na (297mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
δ =2.20-2.58 (4H， ra) 4.16 (2H， t，. J=6Hz) 5.74 (2H, s)
6.85-8.29(13H, m) 8.59 (1H， d， J=9Hz) 8.98 (1H, s)
(実施例 89) 4- [[6-[4 - [(2, 4-ジフルオロフヱニル）メ トキシ] - 6 -フエ二ル- 2_ピリ ミジニ ル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 89Et) ， 4-[[6- [4 - [(2， 4 -ジフルオロフェニル）メ トキシ]- 6 -フエ二ル- 2-ピリミジニル] - 2 -ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 89 · Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (21 mg) に 炭酸カリウム （1 38mg) 、 2, 4ージフルォロベンジルブロミ ド （ 1 35 mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （10m l ) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体 の化合物 89 Etを得た。 化合物 89 Etにエタノール （5m l) 中、 1規定水酸化 ナトリウム （0. 6ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷 却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 89 · Na ( 1 61 mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
δ =2.14-2.40 (4Η, m) 4.17 (2H, t, J=6Hz) 5.65 (2H, s) 6.85-7.95(llH,m)
8.15-8.31(2H,m) 8.56 (1H， d, J=9Hz) 8.94(1H, s)
(実施例 90 )
4- [[6- [4- [(ペンタフルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジェ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 90Et) , 4-[[6- [4- [(ペンタフルオロフェニル）メ トキシ] -6 -フエ二ル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフ タレニル]ォキシ]プタン酸ナトリウム塩 （化合物 90 · Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (214mg) に 炭酸カリウム （138mg) 、 ペンタフルォロベンジルブロミ ド （170mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残 渣を水洗し、 白色固体の化合物 9 OEtを得た。 化合物 9 OEtにエタソール （5 ml) 中、 1規定水酸化ナトリウム （0. 6ml) を加え、 還流下 1時間加水分 解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の 化合物 90 .Na (1 59mg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
δ =2.15-2.41 (4Η, m) 4.17 (2H, t, J=6Hz) 5.75 (2H, s) 7.12-7.26 (3H, m) 7.47-7.57 (3H, m) 7.75-7.90 (2H, m)
8.15- 8.32(2H,m) 8.55(1H, d, J=9Hz) 8.94(1H, s)
(実施例 91 )
4- [[6- [4_[(2-ブロモフエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル ] -2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 9 1Et) , 4- [[6- [4- [(2- ブロモフエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 91 · Na) の製造
DMF (5m l) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (214mg) に炭 酸カリウム （1 38mg) 、 2—ブロモペンジノレブロミ ド （1 50mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液に DMF (10m l) を加えた後、 ろ過し、 ろ 液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （30ml) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 9 lEtを得た。 化合物 9 lEtにエタノール （1 5 m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を加え、 還流下 3時間加水分解し た。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合 物 91 .Na (208mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
δ =2.03-2.40(4H,m) 4.16(2H, t, J=6Hz) 5.70 (2H, s) 7.08-7.94(12H,m)
8.16- 8.31 (2H, m) 8.54 (1H, d, J=9Hz) 8.91 (1H， s)
(実施例 92 )
4- [[6- [4- [(4-ブロモフエニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 92Et) ， 4- [[6- [4- [(4- ブロモフエニル）メ トキシ] -6-フエニル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 92 · Na) の製造
DMF (8m l) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (171 mg) に炭 酸カリウム （1 1 lmg) 、 4—ブロモベンジルブロミ ド （ 120 m g ) を加え、 室温下 24時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n— へキサン （20ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 化合物 92Etを得た。 化合物 92 Etにエタノール （10m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （0. 8 m l ) を加え、 還流下 1. 5時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した 結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 92 · Na ( 1 7 lmg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
δ = 1.91—2.57 (4Η, ra) 4.15 (2H, t, J=6Hz)
5.67 (2H, s) 7.12-8.60(15H,m) 8.89 (1H, s)
(実施例 93 )
4 - [[6- [4 - [(2-フルオロフェニル）メ トキシ] - 6- (4-ニトロフエ二ル)- 2 -ピリ ミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 93Et) , 4 - [[6 - [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (4-ニトロフエニル) - 2-ピリ ミジニ ル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩 (ィヒ合物 93 · Na)の製造
DMF (1 0ml) 中、 実施例 46で得られた化合物 46 (467mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 4一ブロモ一n—ブタン酸ェチノレ (234mg) を 加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣 に n—^ "キサン （10ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾 燥し、 黄色固体の化合物 93 Et (515mg) を得た。
化合物 93Et (515mg) にエタノール （10ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （1ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析 出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 93 - Na (405mg) を 得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
6 =2.14-2.40 (4Η, m) 4.12 (2H, t， J=6Hz) 5.57 (2H, s)
7.06-7.87 (9H, m) 8.18- 8.36(5H， m) 8.77(1H, s)
(実施例 94)
4 - [[6 - [4 - [(2 -フルオロフヱ二ノレ）メ トキシ]- 6 -（3-ニトロフエニル） - 2 -ピリ ミ ジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 94Et) ， 4- [[6- [4 - [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -（3-ニトロフヱニル） -2 -ピリ ミジニ ル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 94 · Na) の製造
DMF (10m l) 中、 実施例 47で得られた化合物 47 (467mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 4ーブロモー n—酪酸ェチル （234mg) を加え、 室温下 1 9時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n_ へキサン （30ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 94E1: (462mg) を得た。
化合物 94Et (462mg) にエタノール （20ml) 中、 1規定水酸化ナトリ ゥム （1. 1m l) を加え、 還流下 1. 5時間加水分解した。 加水分解液から溶 媒を約半量減圧下留去した後、 残液を冷却した。 析出した結晶をろ取した後、 乾 燥し、 化合物 94 - Na (32 Omg) を得た。
1H -醒 R (Methanol- d4/TMS) ：
8 =1.88-2.59 (4Η, m) 4.10 (2H， t, J=6Hz) 5.51 (2H, s)
6.86-7.88 (雇, m) 8.14-8.53 (3H, m) 8.68-8.80 (2H, m)
(実施例 95) -
4 - [[6- [4-[(2 -フルオロフェニル）メ トキシ] 6 -（4-メ トキシフエニル） - 2-ピリ ミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 95Et) ， 4_[ [6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -（4-メ トキシフエ二ル）- 2 -ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 95 - Na) の製 造
DMF (10ml) 中、 実施例 48で得られた化合物 48 (452 m g ) に炭 酸カリウム （276mg) 、 4ーブロモー n—酪酸ェチル （234mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液に水 （100m l) を加え晶析し、 ろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 95Et (34 Omg) を得た。
化合物 95 Et (34 Omg) にェタノール （1 0ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （1ml ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析 出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 95 · Na ( 315mg) を 得た。
1H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：
δ =2.05-2.41 (4Η, m) 3.87 (3H, s) 4.17 (2H， t, J=6Hz)
5.69(2H, s) 6.97-7.96(llH,m) 8.20 (2H, d, J=9Hz)
8.56(1H, d, J=8Hz) 8.93(1H, s)
(実施例 96 )
4- [ [6- [4- [ (2-メチルフユニル）メ トキシ] -6-フェニル- 2-ピリミジニル]- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 9 6Et) , 4 - [[6- [4- [(2 - メチルフエニル）メ トキシ] - 6-フエニル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 96 - Na) の製造
DMF (7m l ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (30 Omg) に炭 酸カリウム （1 9 3mg) 、 2—メチルベンジルブロミド （1 55mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へ キサン （20m l ) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 9 6 Etを得た。 化合物 96 Etにエタノール （1 0ml ) 中、 1規定水酸化ナトリウム (0. 9m l ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 96 - Na (25 Omg) を得 た。
1H-NMR (Methanol— d4/TMS) ：
δ =2.05-2.46 (7Η, m) 4.16 (2H， t, J=6Hz) 5.64 (2H, s)
7.12-7.57(10H, ra) 7.75-7.95 (2H, m) 8.15 - 8.31 (2H, m)
8.57 (1H, d, J=9Hz) 8.93(1H, s)
(実施例 9 7 )
4- [[6- [4- [(2 二トロフエニル）メトキシ]- 6-フヱニル- 2-ピリミジニル ]-2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 9 7Et) ， 4 - [[6- [4 - [(2 - ニトロフエニル）メ トキシ] - 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 97 . Na) の製造
DMF (1 0m l ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (428mg) に 炭酸カリゥム （2 76mg) 、 2—二トロべンジルプロミド （25 9mg) を加 え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n一へキサン （20m l ) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥 し、 白色固体の化合物 9 7Et (446mg) を得た。
化合物 9 7Et (44 6mg) にエタノール (1 0m l ) 中、 1規定水酸化ナト リウム （ 0. 9m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 9 7 - Na (3 8 7mg) を得た。 1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
δ =1.95-2.51 (4H,m) 4.13 (2H, t, J=6Hz) 5.88 (2H, s)
7.07- 8.49 (15H，m) 8.71 (1H, s)
(実施例 98 )
4 - [[6- [4- [(2-シァノフエニル）メ トキシ]- 6 -フエ二ル- 2-ピリミジニル] - 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 98Et) ， 4 - [[6- [4- [(2 - シァノフエニル）メ トキシ] - 6 -フエニル- 2-ピリミジニル] - 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 98 · Na) の製造
DMF (1 Om l) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (428mg) に 炭酸カリウム （276mg) 、 2—シァノベンジルプロミ ド （235 m g) を加 え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン （20ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥 し、 白色固体の化合物 98Et (448mg) を得た。
化合物 98Et (448mg) にエタノール （1 0ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （0. 8ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 98 · Na ( 367mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4 TMS) ：
δ =2.02-2.40(4H,m) 4.13 (2H, t, J=7Hz) 5.72 (2H, s) 7.05-7.94(12H, m)
8.13-8.28(2H,m) 8.49(1H, d, J=9Hz) 8.87(1H, s)
(実施例 99 )
4 - [[6- [4- [(2 -メ トキシフヱニル）メ トキシ] - 6-フ: ^ニル- 2-ピリミジニル ]- 2_ ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 9 9Et) , 4- [[6- [4- [(2 -メ トキシフエニル）メ トキシ] -6-フエニル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 99 . Na) の製造
DMF (20ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (428mg) に 炭酸カリゥム （276mg) 、 2—メトキシベンジルクロリ ド （188mg) を 加え、 室温下 20時間、 更に 80°C下 1時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （20ml) を加え晶析し、 ろ取した後、 水 洗し、 白色固体の化合物 99 Etを得た。 化合物 99Etにエタノール （10m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （ 1. 2m l ) を加え、 還流下 1時間加水分解した c 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 9 9 - Na (32 Omg) を得た。
1H-N R (Methanol- d4/TMS) ：
δ =2.05-2.42 (4Η, m) 3.92(3H, s) 4.16 (2H, t, J=6Hz)
5.66(2H，s) 6.97-7.56(1 OH, m) 7.75-7.95 (2H, ra)
8.15-8.31 (2H, m) 8.56 (1H， d, J=9Hz) 8.92 (1H, s)
(実施例 1 00)
4- [ [6- [4- [ [2- (ァセチルォキシ）フエ二ノレ]メ トキシ] -6-フエニル- 2_ピリミジ ニル ]-2_ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 l O OEt) の製 造
DMF (20ml) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (428mg) に 炭酸カリゥム （276mg) 、 2—ァセトキシベンジルクロリ ド （222mg) を加え、 室温下 20時間、 更に 80°C下 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液 を減圧濃縮した。 残渣にエタノール （10ml) を加え晶析し、 ろ取した後、 水 洗し粗生成物を得た。 粗生成物をエタノーノレ (30ml) で再結晶し、 白色固体 の化合物 1 00Et (79mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.20(3H, t, J=7Hz) 1.97-2.53(7H,m) 3.92-4.28 (4H, ra)
5.67 (2H, s) 7.11-7.75(10H,m) 7.88— 8.14(2H, m)
8.29-8.68 (3H, m) 9.01 (1H, s)
(実施例 1 01)
4 - [[6_[4- (3-クロロプロポキシ）-6_フエニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニ ノレ]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 101Et) ， 4- [[6 - [4- (3-クロロプ 口ポキシ）-6 -フヱニル -2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （ィ匕 合物 101 ) 及びそのナトリゥム塩 （化合物 101 . Na) の製造
DMF (7m l ) 中、 実施例 74で得られた化合物 74 Et (30 Omg) に炭 酸カリウム （193mg) 、 1, 3—ブロモクロロプロパン （1 65mg) を加 え、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n— へキサン （20m l) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 1 0 lEtを得た。 化合物 1 0 lEtにエタノール （1 0ml) 中、 1規定水酸化ナト リウム （0. 8m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 縮し、 残渣に水 （20m l) 、 1規定塩酸 （0. 8ml) を加え酸析した。 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 101 (216mg) を得た。 化合物 101 (167mg) 、 1規定水酸ィヒナトリウム （0. 35ml) を水 (30ml) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 101 · Naを得た。
1H-NMR (DMS0- d6ZTMS) ：
δ = 1.94-2.51 (6H， m) 3.88 (2H, t， J=6Hz) 4.17 (2H, t, J=6Hz)
4.72 (2H, t, J=6Hz) 7.17-7.63(6H, m) 7.87- 8.66 (5H， m) 9.02 (1H, s)
(実施例 102)
5- [[6 - [4-フエ二ノレ- 6- (フエニルメ トキシ)- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル] ォキシ]ペンタン酸ェチルエステル （化合物 102Et) , 5- [[6- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ） - 2-ピリ ミジニル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンタン酸 （ィ匕 合物 102) 及びそのナトリウム塩 （化合物 102 - Na) の製造
DMF (30ml) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (1. 50 g) に炭 酸カリウム （1. 02 g) 、 5—ブロモ吉草酸ェチル (0. 93 g) を加え、 室 温下 20時間、 更に 75 °C下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した後、 残渣をクロ口ホルム （150m l) —水 （150m l) で分酉己した。 ク ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 油状の化合物 1 02E1:を得た。 化合物 1 02Etにエタノール （4 Om 1 ) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （5. 5ml ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣を水 （100ml) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過 した。 ろ液に 1規定塩酸 （5. 5ml) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得 た。 粗生成物をァセトン （60m l) で再結晶し、 白色固体の化合物 102 (1. 1 3 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： δ =1.67-1.83 (4H, m) 2.34 (2H, t， J=6Hz) 4.16 (2H, t, J=5Hz) 5.70 (2H, s) 7.16-7.64 (11H, ra) 7.87-8.15(2H,ra)
8.30-8.69 (3H, ra) 9.03(1H, s) 11.41-12.64 (1H, br)
化合物 1 02 (252mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1m l ) を水 （50 ml) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 02
• Naを得た。
(実施例 1 03)
5 - [[6- (1， 4-ジヒ ドロ -4-ォキソ -6-フエニル -2-ピリミジニル） - 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]ペンタン酸 （化合物 103) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 103 · 2Na) の製造
メタノール （1 60ml) 中、 実施例 102で得られた化合物 102 (807 mg) に 1規定水酸化ナトリウム （ 3. 2m l ) を加え溶解した後、 5 %パラジ ゥム炭素 （400mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 4時間撹拌した。 反応液 をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に水 （60ml) 、 1規定塩酸 （3. 2 m l) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 103 (589mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =1.76-1.91 (4Η, m) 2.33 (2Η， ΐ, J=6Hz) 4.17 (2Η, t, J=5Hz)
6.91(1H, s) 7.18-7.60(5H,m) 7.87-8.44 (5H, m)
8.13 (1H, s) 12.37 (1H, br s)
化合物 1 03 (207mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を水 （50 m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 103 . 2 Naを得た。
(実施例 104)
5- [[2- [6- [(5-ェトキシ _5_ォキソペンチル）ォキシ ]-2-ナフタレニル]- 6-フエ ニル -4-ピリミジニル]ォキシ]ペンタン酸ェチルエステル （化合物 104Et) , 5 - [[2- [6- (4-カルボキシプトキシ）- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]ペンタン酸 （化合物 104) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合物 104
• 2Na) の製诰 DMF (50m l) 中、 実施例 37で得られた化合物 37 (3. 14 g) に炭 酸カリウム （5. 53 g) 、 5—プロモ吉草酸ェチル （5. 02 g) を加え、 室 温下 20時間、 更に 75 °C下 20時間撹拌した。 反応液に水 （700ml) 、 炭 酸ナトリウム （50 g) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 104Et (4. 43 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.18 (6Η, t, J-7Hz) 1.64-2.01 (8H， m) 2.25-2.51 (4H, m)
3.90-4.24 (6H, m) 4.61 (2H， t， J=6Hz) 7.15-7.63 (6H， m)
7.86-8.15 (2H， m) 8.28-8.68 (3H, m) 9.01 (1H， s)
エタノール （50ml) 中、 化合物 1 04Et (4. 28 g) に 1規定水酸化ナ トリウム （22. 5ml ) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減 圧濃縮し、 残渣を水 （1 50ml) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ 過した。 ろ液に 35%塩酸 （2. 5 g) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取し た後、 乾燥し、 白色固体の化合物 104 (3. 61 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.56-2.05 (8Η, m) 2.26-2.51 (4H， m) 4.16(2H， t， J=6Hz)
4.61 (2H, t, J=5Hz) 7.17-7.63 (6H， m) 7.86-8.15 (2H, m)
8.30-8.67 (3H, m) 9.01 (1H， s) 12.05 (1H, br s)
化合物 104 (51 5mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （2ml) を水 （10 0m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 104 · 2Naを得た。
(実施例 105)
6 - [[6_[4_フエニル- 6- (フヱニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル] ォキシ]へキサン酸ェチルエステル （ィ匕合物 1 05Et) ， 6- [ [6- [4-フエニル- 6 - (フエニルメトキシ) - 2 -ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （ィ匕 合物 105) 及びそのナトリウム塩 （化合物 105 *Na) の製造
DMF (30ml) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (1. 50 g) に炭 酸カリウム （1. 02 g) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （0. 99 g) を加え、 室温下 4時間、 更に 75°C下 4時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した後、 残渣をクロ口ホルム （1 5 0m l ) —水 （1 5 0m l ) で分配した。 ク 口口ホルム層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 油状の化合物 1 0 5Etを得た。 化合物 1 0 5Etにエタノール （40m l ) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （5m l ) を加え、 還流下 3時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣を水 （1 0 0m l ) に溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 (5m l ) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成 物を 7 7 %水性ァセトン （5 2m l ) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 0 5 ( 1.
3 3 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ -1.37-2.40 (8Η, m) 4.16(2H, t, J=6Hz) 5.70 (2H, s)
7.17-7.62(1 lH,m) 7.89-8.17 (2H, m) 8.20 - 8.70 (3H， m)
9.04 (1H, s) 11.98(1H, br s)
化合物 1 0 5 (2 5 9 mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 5m l ) を水 (5 0m l ) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 0 5 · Naを得た。
(実施例 1 0 6)
6- [[6- (1， 4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル） - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 1 06) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 1 0 6 • 2Na) の製造
メタノール （1 7 0 m l ) に実施例 1 0 5で得られた化合物 1 0 5 (8 8 2 m g ) を溶角军した後、 5 %パラジゥム炭素 （ 40 0 m g ) を添加し、 水素気流中、
4 0— 4 5°C下 4時間撹拌した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム （3. 5 m l ) を加えた後、 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （6 0m l ) 、 1規 定塩酸 （3. 5m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白 色固体の化合物 1 06 (5 5 3mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS)
δ =1.60-1.93 (6H， m) 2.28 (2H, t, J=6Hz) 4.15 (2H， t, J=6JHz)
6.92(1H, s) 7.19-7.59 (5H, m) 7.91-8.45 (5H, m)
8.83(1H, s) 11.61- 13.05 (lH'br) 化合物 1 06 (214mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1m l ) を水 （50 m l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 06 . 2 Naを得た。
(実施例 1 0 7)
6 [[2- [6- [(6 -エトキシ- 6 -ォキソへキシル）ォキシ ]-2-ナフタレニル]- 6-フエ ニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル （化合物 1 0 7Et) , 6 - [ [2- [6- [ (5-カルボキシぺンチル）ォキシ] -2-ナフタレニル] -6-フエニル- 4 -ピ リミジニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 1 07) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合 物 1 0 7 · 2 Na) の製造
DMF (50m l) 中、 実施例 3 7で得られた化合物 3 7 (3. 1 4 g) に炭 酸カリウム （5. 53 g) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （5. 3 5 g) を加え、 室温下 20時間、 更に 7 5 °C下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 · 縮した後、 残渣をクロ口ホルム （1 00m l ) —水 （1 00m l ) で分配した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 油状の化合 物 1 0 7Etを得た。 化合物 1 07Etにエタノール （50m 1 ) 中、 1規定水酸化 ナトリウム （3 0m l) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣を水 （1 50m l ) に溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過 した。 ろ液に 3 5%塩酸 （3. 2 g) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をエタノール （1 5 Om l ) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 0 7 (3. 8 5 g ) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =1.40-2.45 (應, m) 4.13 (2H, t, J=6Hz) 4.59 (2H, t, J=6Hz)
7.12-7.63 (6H, m) 7.85-8.13 (2H， m) 8.29-8.65 (3H， m)
8.99 (1H, s) 10.99-12.84 (1H, br)
化合物 1 07 (543mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （2m l ) を水 （1 0 Om l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 07 . 2Naを得た。
(実施例 1 08)
6 - [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ] -6 -フエニル- 2-ピリミジニル] -2 - ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル （化合物 1 08Et) , 6- [[6- [4- [ (2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2 -ピリミジニル ] -2-ナフタレ ニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩 （化合物 108 · Na) の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 49で得られた化合物 49 (422mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （268mg) を加え、 室温下 1 8時間、 更に 80— 90 °C下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン （20m l) を加え晶析した。 析出物をろ 取した後、 水洗し、 化合物 108Etを得た。 化合物 108 Etにエタノール （20 m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （ 1. 1m l) を加え、 還流下 1. 5時間カロ 水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 08 - Na (245mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
8 =1.54-2.33 (8Η, m) 4.09 (2H， t， J二 6Hz) 5.66 (2H, s)
7.10-8.36(14H, m) 8.53 (1H, d, J=9Hz) 8.89(lH，s)
(実施例 109)
6 - [[6- [4-[(2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -（4-ニトロフエ二ル）- 2-ピリミ ジニル ]-2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル （化合物 109Et) ， 6- [[6- [4 - [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6- (4-ニトロフエ二ル）- 2 -ピリミジ 二ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩 （化合物 109 · Na) の 製造
DMF (10ml) 中、 実施例 46で得られた化合物 46 (467mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （286mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n— へキサン （10ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 109Et (508mg) を得た。
化合物 1 09Et (508mg) にエタノール （10m l) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （1ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 1 09 . Na (39 Om g) を得た。 1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
5 =1.52-2.26 (8H， m) 4.06 (2H, t, J=6Hz) 5.57 (2H, s)
7.10-7.85(9H,m) 8.23 - 8.48 (5H， m) 8.76 (1H, s)
(実施例 1 10)
6 - [[6- [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (3-ニトロフエニル） -2-ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル（ィヒ合物 1 1 0Et)， 6 - [[6-[4- [(2-フノレオロフェニル）メ トキシ]- 6- (3-ニトロフエ二ル）- 2-ピリミジ 二ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩 （化合物 1 1 0 · Na) の DMF (10m l) 中、 実施例 47で得られた化合物 47 (467mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （268mg) を加え、 室温下 20時間、 更に 80— 90 °C下 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した後、 残渣に η—へキサン （30ml) を加え晶析した。 析出物をろ 取し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 1 l OEt (556mg) を得た。
化合物 l l OEt (556mg) にエタノール （1 0ml) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （ 1. 1ml) を加え、 還流下 1. 5時間加水分解した。 加水分解液を 冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 10 · Na (435mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
δ =1.29-2.26 (8H， m) 4.02 (2H， t, J=6Hz) 5.48 (2H, s)
6.90-7.74 (10H, m) 8.08-8.36 (3H, ra) 8.61-8.75 (2H， m)
(実施例 1 1 1)
6- [[6 - [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (4-メ トキシフエニル） - 2 -ピリ ミジェル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル （化合物 1 1 1 Et) ， 6 - [[6 - [4 [(2-フルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -（4 -メ トキシフヱニル） - 2- ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 1 1 1 •Na) の製造
DMF (10m l) 中、 実施例 48で得られた化合物 48 (452mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 6—プロモへキサン酸ェチル （286mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n— へキサン （1 Om l) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 燈色固体の化合物 1 1 lEt (48.1 mg) を得た。
化合物 1 1 lEt (481 mg) にエタノール （10ml) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （lm l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 1 1 > Na (42 6 mg) を得た。
1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =1.61-2.31 (8H,m) 3.86(3H, s) 4.12 (2H, t, J=6Hz)
5.68 (2H, s) 6.96— 7.95(llH，m) 8.18 (2H, d, J=9Hz)
8.55 (1H， d， J=8Hz) 8.91 (1H, s)
(実施例 1 1 2)
7- [[6- [4-フエニル- 6- (フヱニルメトキシ）- 2 -ピリミジニル]- 2-ナフタレニル] ォキシ]ヘプタン酸ェチルエステル （化合物 1 12Et) , 7- [[6- [4 -フエニル- 6- (フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジェル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸 （ィ匕 合物 112) 及びそのナトリウム塩 （化合物 1 1 2 · Na) の製造
DMF (32m l) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (1. 62 g) に炭 酸カリウム （1. 1 1 g) 、 7—ブロモヘプタン酸メチル （1. 14 g) を加え、 室温下 22時間、 更に 80 °C下 2. 5時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣が固化した後、 水洗し、 化合物 1 12Etを得た。 化合物 1 1 2 Etにエタノール （50ml) 中、 1規定水酸化ナトリウム （8. 0m l ) を加え、 還流下 3時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 （100m l) に加温溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （8. 0ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取し、 洗した後、 乾燥し、 化合物 1 12 (1. 55 g) を得た。
化合物 1 1 2 (266mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （lm l) を水 （1 5 0ml) に加温溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 1 12 'Naを得た。
1H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：
δ =1.27-2.32(1 OH, m) 3.96 (2H, t, J=6Hz) 5.40(2H, s) 6.88-8.68(16H, m) 8.75(1H, s)
(実施例 1 1 3)
7- [[6-（1，4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6 -フエニル- 2-ピリミジニル） - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ヘプタン酸 （化合物 1 1 3) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 1 1 3 · 2Na) の製造
メタノール （300ml) 中、 実施例 1 1 2で得られた化合物 1 1 2 (905 mg) に 1規定水酸ィ匕ナトリウム （4. 0m l ) を加え溶解した後、 5%パラジ ゥム炭素 （450mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 1時間撹拌した。 反応液 をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （40m l ) 、 1規定塩酸 （4. 0 m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 1 3 (6 34 m g ) を得た。
1H -薩 R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.25-2.35(1 OH, m) 4.14 (2H, t， J=6Hz) 6.91 (1H, s)
7.16-8.42(10H,ra) 8.81 (1H, s) 12.31(2H, br s)
化合物 1 1 3 (221 mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を水 （1 5 0ml ) に加温溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 1 13 · 2Naを得た。
(実施例 1 14)
[3 - [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2-ピリミジニル]- 2 - ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル （化合物 1 14 Et) ， [3- [[6- [4 - [(2_フルオロフェニル）メ トキシ ]-6_フエニル- 2-ピリミジニ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 1 14) 及ぴその ニナトリゥム塩 （化合物 1 14 · 2 a) の製造
DMF (10m l) 中、 実施例 49で得られた化合物 49 (422mg) に炭 酸力リウム （276mg) 、 （3—クロ口プロピル） マ口ン酸ジェチル （284 mg) を加え、 80°C下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラム （トルエン一クロ口ホルム） に付し、 油状の化合物 1 14Etを得た。 化合物 1 14Etにエタノール （10m l ) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （ 2. 5ml ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却 し、 析出物をろ取した。 得られた結晶を水 （50ml) に加温溶解し、 ろ過した 後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 14 · 2Na (1 7 lmg) を得た。 化合物 1 14 · 2Naを 0. 1規定塩酸で酸析し、 白色固体の化合物 1 14を得た c 1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ = 1.75-2.15 (4Η, m) 3.36 (1H， t, J=6Hz) 4.19 (2H， t， J=6Hz)
5.75 (2H, s) 7.09— 8.70ひ 5H，m) 9.04(1H, s)
(実施例 1 1 5)
[3- [[6 - [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ] - 6- (4 -メ トキシフヱ二ノレ) - 2 -ピリ ミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル (化合物 1 1 5Et) ， [3- [[6- [4- [(2-フルオロフュニル）メ トキシ]- 6- (4-メ トキ シフエ二ル）- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 (化合物 1 1 5) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合物 115 · 2Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 48で得られた化合物 48 (452mg) に炭 酸カリウム （276mg) 、 （3—クロ口プロピル） マロン酸ジェチル (473 mg) を加え、 80°C下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラム (トルエン一クロ口ホルム) に付し、 油状の化合物 1 1 5Etを得た。 化合物 1 15Etにエタノール （1 Om l ) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （5ml) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 1 5 · 2Na (439 mg) を得た。 化合物 1 15 · 2Naを 0. 1規定塩酸で酸析し、 白色固体の化合 物 1 15を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =1.89-1.90 (4Η, m) 3.37(1H, t, J=6Hz) 3.87(3H, s)
4.17 (2H, t, J=5Hz) 5.73(2H, s) 7.05-8.70(14H, m) 9.03 (1H, s)
(実施例 1 1 6) ·
[5- [[6- [4 -フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリ ミジニル]- 2-ナフタレニ ノレ]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル （化合物 1 1 16Et) ， [5- [[6 - [4-フエニル _6 -(フヱニルメ トキシ） - 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキ シ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 1 16) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 1 1 6 · 2Na) の製造 DMF (3 0m l ) 中、 実施例 5 0で得られた化合物 5 0 ( 1. 5 0 g) に炭 酸カリウム （1. 0 2 g) 、 5—ブロモペンチノレマロン酸ジェチノレ （ 1. 3 7 g) を加え、 室温下 2 0時間、 更に 8 0°C下 3時間撹拌した後、 炭酸カリウム (0. 5 1 g) 、 5—プロモペンチルマロン酸ジェチル （0. 9 2 g) を追加し、 同温で 1時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 油状の化合物 1 1 6Etを得た。 化合物 1 1 6 Etにエタノール （4 0m l ) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （1 8. 5m l ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減 圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物を 4 3 %水性メタノール （1 40m l ) で再 結晶し、 白色固体の化合物 1 1 6 · 2Na (1. 6 9 g) を得た。 化合物 1 1 6 · 2 Naを 0. 1規定塩酸で酸析し、 白色固体の化合物 1 1 6を得た。
1H-NMR (D S0-d6/TMS) ：
δ二 1· 22-1.97 (8H， m) 3.21 (1H, t， J=6Hz) 4.13 (2H， t， J-6Hz)
5.70(2H, s) 7.14-7.62(11H, m) 7.80-8.17(2H,m)
8.31-8.71 (3H, m) 9.02 (1H, s)
(実施例 1 1 7)
[5- [[6 -（1， 4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6 -フヱニル- 2-ピリミジニル）- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 1 1 7 ) 及びその三ナトリゥム塩 (化合物 1 1 7 · 3Na) の製造
メタノール （3 0 0m l ) 中、 実施例 1 1 6で得られた化合物 1 1 6 · 2Na (9 3 1 mg) に 1規定塩酸 (3m l ) を加え、 加熱溶解した後、 5%パラジゥ ム炭素 （40 0mg) を添加し、 水素気流中、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液 に 1規定水酸化ナトリウム （3m l ) を加え、 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残 渣に水 （1 0 0m l ) 、 1規定塩酸 (3m l ) を加え酸析した。 析出した結晶を ろ取し、 メタノール (1 0 0m l ) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 1 7 (4 3 7mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.23-1.98 (8H,m) 3.24(1H, t, J=6Hz) 4.15(2H, t, J=5Hz)
6.91 (1H, s) 7.21-7.59 (5H, ra) 7.91-8.44(5H, m)
8.82(1H, s) 12.23— 13.25 (2H,br) 化合物 1 1 7 (243mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 1. 5m l) を水 (50ml ) に溶解した後、 凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 1 7 · 3Naを得た c (実施例 1 18)
[5- [ [2- [6- [ [7-エトキシ -6- (エトキシカルボ二ル）- 7-ォキソヘプチル]ォキ シ]- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ペンチノレ]プロパン二 酸ジェチルエステル （化合物 1 1 8Et) ， [5- [[2-[6- [(6，6-ジカルボキシへキシ ノレ）ォキシ ]-2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸（化合物 1 1 8)及びその四ナトリゥム塩 （化合物 1 18 · 4Na) の製 造
DMF (20m l) 中、 実施例 37で得られた化合物 37 (943mg) に炭 酸カリウム （1. 66 g) 、 5—ブロモペンチルマロン酸ジェチノレ (2. 23 g) を加え、 室温下 20時間、 更に 80 °C下 1時間撹拌した後、 5—ブロモペン チルマロン酸ジェチル （0. 56 g) を追加し、 同温で 1時間撹拌した。 反応液 をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 油状の化合物 1 18Etを得た。 化合物 1 1 8 · Etにエタノール （40m 1 ) 中、 1規定水酸化ナトリウム （21m l ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物 を 63%水†生メタノール （80m l) で再結晶し、 白色固体の化合物 118 . 4 Na (0. 62 g) を得た。 化合物 1 18 · 4Naを 0. 1規定塩酸で酸析し、 白色 固体の化合物 1 18を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.51-2.07 (16H,m) 3.24(2H, t, J=6Hz) 4.15 (2H, t, J=6Hz)
4.58 (2H, t, J=6Hz) 7.17-7.62 (6H, m) 7.86-8.14 (2H, m)
8.31-8.63(3H,ra) 8.99(1H, s)
(実施例 1 1 9)
[[6 -フエニル -2- [6- (フエニルメ トキシ） - 2 -ナフタレニル] - 4-ピリミジニル]ォ キシ]酢酸力リゥム塩 （化合物 1 1 9 · K) の製造
実施例 43で得られた化合物 43 (1. 5 g) を DMF (200m l) に溶解 し、 炭酸カリウム （1.5 g) 、 ブロモ酢酸メチル （0.8 g) を加え、 約 30。C で一夜撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （300 m l ) を加え、 析出した結晶をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をシリカゲル力 ラム （クロ口ホルム） に付し、 白色固体の化合物 1 1 9 · Κ ( 1. 2 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.76(2H, s) 5.19 (2H, s) 7.2-8.95 (17H, m)
(実施例 1 2 0)
[[2- [6- [(2 メチルフエニル）メ トキシ]- 2 -ナフタレニル] - 6 -フエニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル (化合物 1 2 OEt) ， [[2- [6- [(2-メチル フエ二ノレ）メ トキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 ナトリウム塩 （化合物 1 2 0 · Na) の製造
DMF (1 5m l ) 中、 実施例 4 2で得られた化合物 4 2 Et (3 0 Omg) に 炭酸カリウム （20 7mg) 、 2—メチルベンジルブロミ ド （1 8 Omg) を加 え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n 一へキサン （1 5m l ) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 1 2 OEtを得た。 化合物 1 2 OEtにエタノール （7. 5m l ) 中、 1規定水酸ィ匕 ナトリウム （ 1. 5m l ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷 却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 2 0 * Na (2 2 5mg) を得た。
1H-NMR (Methanol— d4/TMS) ：
δ =2.41 (3Η, s) 4.96 (2H, s) 5.20 (2H, s) 7.17-7.58 (10H, m)
7.77-8.04 (2H, ra) 8.18— 8.33(2H， m) 8.62(1H， d， J=9Hz) 8.99(1H, s)
(実施例 1 2 1)
[[2 - [6- [(2-シァノフヱニル）メ トキシ] -2-ナフタレニル] - 6 -フユニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 1 2 1 Et) ， [[2- [6- [(2-シァノ フエ二ノレ）メトキシ] - 2-ナフタレニル] - 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 ナトリウム塩 （化合物 1 2 1 · Na) の製造
DMF (1 5m l ) 中、 実施例 42で得られた化合物 4 2 Et (4 0 Omg) に 炭酸カリウム （2 7 6mg) 、 2 _シァノベンジルブロミド （2 5 5mg) を加 え、 室温下 2 0時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n 一へキサン （1 5m l ) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 1 2 lEtを得た。 化合物 1 2 lEtにエタノール （1 5ml) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （1m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却した 後、 析出物をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物を 80%水性エタノール （1 0 m 1 ) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 21 - Na (243mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.71(2H, s) 5.44 (2H, s)
7.28-8.65(15H, m) 9.00(1H, s)
(実施例 122)
[[2-[6-[(2 -メ トキシフエニル）メ トキシ] - 2-ナフタレニル] - 6-フエニル- 4-ピ リ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 1 22Et) ， [[2- [6- [(2-メ ト キシフエニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ] 酢酸ナトリウム塩 （化合物 122 · Na) の製造
DMF (15ml) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (30 Omg) に 炭酸力リウム （207mg) 、 2—メ トキシベンジルクロリ ド （153mg) 、 ヨウ化カリウム （62mg) を加え、 80°C下 4時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n キサン （1 5m l) を加え晶析し、 ろ取した 後、 水洗し、 白色固体の化合物 1 22Etを得た。 化合物 1 22 Etにエタノール (7. 5ml) 中、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （1. 5ml) を加え、 還流下 1時 間加水分解した。 加水分解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白 色固体の化合物 1 22 'Na (199mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.88 (3Η, s) 4.72 (2Η, s) 5.23 (2H, s)
7.01-8.65(15H, m) 8.98(1H, s)
(実施例 123)
[[2- [6- [(2-クロ口フエニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル] - 6-フエニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 1 23Et) , [[2-[6_[(2-クロ口 フエニル）メ トキシ] - 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 ナトリウム塩 （化合物 123 · Na) の製造
DMF (15m l) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (30 Omg) に 炭酸カリウム （20 7mg) 、 2—クロ口べンジルプロミド （20 Omg) を加 え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n —へキサン （1 5m l ) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 1 23Etを得た。 化合物 1 2 3Etにエタノール （7. 5m l ) 中、 1規定水酸化 ナトリウム （1. 5m l ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷 却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 2 3 . Na (2 5 2mg) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6ZTMS) ：
δ =4, 72 (2Η, s) 5.35 (2H， s)
7.23-8.66(15H, m) 8.99(1H, s)
(実施例 1 24)
[ [2 - [6- [ (2-フルォ口フエニル）メトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4 -ピ リミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 1 24Et) ， [[2- [6- [(2-フル オロフェニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル]- 6 -フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ] 酢酸ナトリウム塩 （化合物 1 24 · Na) の製造
DMF (1 5m l ) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (30 Omg) に炭 酸カリウム （20 7mg) 、 2—フルォ口べンジルプロミ ド （1 84mg) を加 え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n 一へキサン （1 5m l ) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体の化合物 1 24Etを得た。 化合物 1 24Etにエタノール （7. 5m l ) 中、 1規定水酸ィ匕 ナトリウム （ 1. 5m l ) をカロえ、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷 却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 24 * Na (24 8mg) を得た。
1H-N R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.73 (2Η, s) 5.32 (2H, s)
7.14-8.67(15H, m) 8.99(1H, s)
(実施例 1 25)
[ [2 - [6- [ (2, 6-ジフルォ口フエニル）メ トキシ] - 2 -ナフタレニル] -6-フエ二ル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 1 2 5Et) ， [[2- [6- [(2, 6 -ジフルオロフェニノレ）メ トキシ] -2-ナフタレニル] -6-フェ二ル- 4-ピリミジ ニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合物 1 25 · Na) の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (30 Omg) に 炭酸カリウム （207mg) 、 2， 6—ジフルォロベンジルブロミ ド （202 mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （1 5ml) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 白色固体 の化合物 125Etを得た。 化合物 1 25Etにエタノール （7. 5ml ) 中、 1規 定水酸化ナトリウム （ 1. 5m l) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分 解液を冷却し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 25 · Na ( 275 m g ) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.70 (2Η, s) 5.30 (2H, s)
7.20-8.66 (14H,m) 8.99(lH，s)
(実施例 126)
4- [[2- [6- [(2， 6 -ジフルオロフェニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル] - 6-フエニル - 4 -ピリ ミジニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 26Et) , 4- [[2 - [6- [ (2， 6 -ジフルオロフェニル）メ トキシ]—2 -ナフタレニノレ] -6-フェニノレ- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 1 26)及ぴそのナトリウム塩 （化合物 1 2 6 · Na) の製造
DMF (1 0ml) 中、 実施例 45で得られた化合物 45 Et (214mg) に 炭酸カリウム （1 38mg) 、 2, 6—ジフルォロベンジルブロミ ド （ 1 35 mg) を加え、 室温下 2日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 油 状の化合物 1 26Etを得た。 化合物 126Etにエタノール （5ml) 中、 1規定 水酸化ナトリウム （0. 6ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解 液を減圧濃縮し、 残渣を水 （20m l) に溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加 え、 ろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （0. 6ml) を加え酸析した。 析出した結晶 をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 126 (166mg) を得た。
化合物 126 (132mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 25 m 1 ) を水 (50ml) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 26 · Naを得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
δ =2.02-2.36 (4Η, m) 4.64 (2Η， t, J=5Hz) 5.29 (2H, s)
. 7.06-7.59 (9H, m) 7.81-8.04 (2H, m) 8.22-8.34(2H,m)
8.63 (1H, d, J=9Hz) 8.99(1H, s)
(実施例 127)
4- [2- [ [2- [6- [ (2， 6-ジフル才口フエニル）メ トキシ] -2 ナフタレニル ]— 6_フエ ニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ェチル]モルホリン （化合物 127) 及びその塩酸 塩 （化合物 127 · HC1) の製造
DMF (l Om l ) 中、 実施例 5 2で得られた化合物 5 2 · HC1 (464 mg) に炭酸カリウム （553mg) 、 2, 6—ジフルォロベンジルブロミ ド (269mg) を加え、 室温下 4日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した後、 残渣に n—へキサン （20m l) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗した後、 エタノール （70ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 127 (2 7 Omg) を得た。
化合物 127 (l l lmg) 、 1規定塩酸 （ 0. 3ml ) をメタノール （ 20 ml) に溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 127 'HClを得た。
1H-匪 R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.23-4.09(10H,m) 5.09(2H, t, J=5Hz) 5.31 (2H, s)
7.23-7.66 (9H, m) 7.92-8.20 (2H, m) 8.31 - 8.40(2H， m)
8.64(1H, d, J=9Hz) 9.09(1H, s)
(実施例 128)
[[2- [6- [(2-二トロフヱニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 1 28Et) , [[2- [6- [(2-ニトロ フエニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル] - 6-フエニノレ- 4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸 ナトリウム塩 （化合物 1 28 · Na) の製造
DMF (1 5m l) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (40 Omg) に 炭酸力リウム （276mg) 、 2—二トロベンジルブ口ミ ド （281 mg) を加 え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液に DMF (30ml) を加え加温した後、 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—^、キサン (1 5m l) を加え晶析し、 ろ取した後、 水洗し、 黄色固体の化合物 1 28Etを得た。
化合物 128Etにエタノール （1 5m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （1. 5ml ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却した後、 析出物 をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物を 60 %水性ェタノール （10ml) で再結 晶し、 黄色固体の化合物 1 28 'Na (1 78mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.73 (2Η, s) 5.65 (2Η, s)
7.21-8.65(15H,m) 8.99(1H, s)
(実施例 1 29)
4- [[[6- [4 -フエニル- 6- (フヱニルメ トキシ）- 2-ピリ ミジニル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]メチル]安息香酸メチルエステル （化合物 1 29Me) ， 4- [[[6- [4-フ ェニル- 6- (フエニルメ トキシ） - 2 -ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]メチ ル]安息香酸 （化合物 1 29) 及ぴそのナトリゥム塩 （化合物 129 . Na) の製 造
DMF (30ml ) 中、 実施例 50で得られた化合物 5◦ (1. 50 g) に炭 酸カリウム （1. 02 g) 、 4一 （プロモメチル） 安息香酸メチル （1. 02 g ) を加え、 室温下 20時間、 更に 75 °C下 1時間撹拌した。 反応液を冷却し、 析出物をろ取した。 得られた結晶を水洗した後、 アセトン （200ml) で再結 晶し、 白色固体の化合物 129Me (1. 03 g) を得た。
化合物 129Me (995 m g ) にエタノール （100ml) 中、 1規定水酸ィ匕 ナトリウム （6m l) を加え、 還流下 20時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣を水 （1 00m l) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 2 9 · Na ( 682 m g ) を得た。 化合物 129 · Naを 0. 1規定塩酸で酸析し、 白 色固体の化合物 129を得た。
1H-NMR (DMSO-dB/TMS) ：
δ =5.28 (2Η, s) 5.69 (2H, s)
7.24-8.71(20H, m) 9.04(lH，m)
(実施例 1 30) 4 - [2- [[6- [4 -フエ二ル- 6- (フヱニルメ トキシ）- 2-ピリ ミジニル] - 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]ェチル]モルホリン （化合物 1 30) の製造
DMF (20ml) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (1. 01 g) に炭 酸カリウム （1. 04 g) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （55 8mg) を加え、 75 °C下 3時間撹拌した。 反応液に水 （200m l ) を加え晶 析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 30 (1. 0 6 g ) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
6 =2.52 (4Η, t, J=5Hz) 2.79 (2H, t, J=5Hz) 3.61 (4H, t, J=5Hz)
4.26 (2H, t, J=5Hz) 5.69 (2H, s) 7.19— 7.54(11H， ra)
7.87-8.14(2H,m) 8.30- 8.69 (3H， m) 9.02 (1H, s)
(実施例 1 31)
2 - [6- [2- (4 -モルホリニノレ）ェトキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4 (1H) -ピ リミジノン塩酸塩 （化合物 131 · HC1) の製造
トルエン （1 5ml) に実施例 1 30で得られた化合物 130 (828mg) を溶解した後、 エタノール （150ml) 、 5%パラジウム炭素 （400mg) を加え、 水素気流中、 40— 45 °C下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液 を減圧濃縮した後、 残渣にアセトン （100ml) 、 1規定塩酸 （3滴） を加え 酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 31 - HC1 (54 Omg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.01-3.94(10H,m) 4.52-4.70 (2H, m) 6.94(1H, s) 7.28-7.55 (5H, m)
7.97-8.49 (5H, m) 8.86(1H, s) 10.92-12.43 (1H, s)
(実施例 132)
4- [2- [[6- [4 - [(2-フルオロフヱ二ノレ）メ トキシ]- 6 - (4 -二トロフ ニル) - 2 -ピリ ミジニル ]-2 -ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン （化合物 1 32) 及ぴそ の塩酸塩 （化合物 132 · HC1) の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 46で得られた化合物 46 (701 mg) に炭 酸カリウム （829mg) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （33 5mg) を加え、 80°C下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し た後、 残渣に n—へキサン （1 5ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 1 32 (753mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.52-2.93 (6H， m) 3.62 (4H, t, J=4Hz) 4.29 (2H, t， J=6Hz)
5.76(2H, s) 7.20-8.68(14H, m) 9.01 (1H, s)
化合物 132 (145mg) 、 1規定塩酸 （ 0. 5m l ) をメタノール （ 25 ml) に溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 1 32 ' HC1を得た。
(実施例 1 33)
6- (4 -ァミノフエ二ル）- 2 - [6- [2- (4 -モルホリ二ノレ）ェトキシ] -2-ナフタレニ ル] - 4(1H)-ピリミジノン二塩酸塩 （化合物 133 · 2HC1) の製造
メタノール （1 00ml) 中、 実施例 1 32で得られた化合物 132 (406 mg) に 1規定塩酸 （0. 7ml) を加え、 溶解した後、 5%パラジウム炭素 (40 Omg) を添加し、 水素気流中、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過し た後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣にメタノール （20m l) 、 1規定塩酸 (1. 4m l ) を加え、 晶析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化 合物 1 33 * 2HCl (196mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-06/TMS) ：
δ =3.27-3.95 (10H, m) 4.58—4.71 (2H， m) 5.45-7.52 (9H, m)
7.91-8.44 (6H, m) 8.85(1H, s)
(実施例 134)
4- [2 - [[6- [4- [(2 -フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -（4-メ トキシフエニル） - 2-ピ リミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン （化合物 1 34) 及ぴ その塩酸塩 （化合物 134 . HC1) の製造
DMF (10m l) 中、 実施例 48で得られた化合物 48 (452mg) に炭 酸カリウム （553mg) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （22 3mg) を加え、 80°C下 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し た後、 残渣に n—へキサン （10ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 茶色固体の化合物 1 34 (433mg) を得た。 化合物 1 34 (14 lmg) 、 1規定塩酸 （1m l ) を 6 3 %水性ァセトン (40m l) に溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 134 · HC1を得た。
1H-NMR (DMS0- d6ZTMS) ：
δ =3.22-4.30(13H,m) 4.51-4.74 (2H, m) 5.74 (2H, s)
7.06-8.72 (14H, m) 9.07 (1H, s)
(実施例 1 35)
6- (4-メ トキシフエ二ル)- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニ ル]- 4(1H)-ピリミジノン （化合物 1 35) 及びその塩酸塩 （化合物 1 3 5 . HC1) の製造
ェタノール （200m l) に実施例 1 34で得られた化合物 1 34 (226 mg) を加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （200mg) を添加し、 水素気 流中、 室温下 3日間撹拌した。 反応液を還流し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し た。 残渣をエタノール （5ml) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 3 5 (52. 3mg) を得た。
化合物 1 35 (50mg) 、 1規定塩酸 (3ml) をメタノール （5ml) に 溶解した後、 減圧濃縮し、 緑色固体の化合物 135 'HC1を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.21-4.01 (9Η, m) 4.55-5.35 (6H, m) 6.85 (1H, s)
7.02-8.30 (9H, m) 8.84(1H, s)
(実施例 1 36)
4- [2- [ [6- [4- [ (2-フルォ口フエニル）メ トキシ] -6 -（3-二トロフエニル) -2-ピリ ミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン （化合物 1 36) 及ぴそ の塩酸塩 （化合物 136 · HC1) の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 47で得られた化合物 47 (70 lmg) に炭 酸カリウム （829mg) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 (33 5mg) を加え、 80— 90°C下 8時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 濃縮した後、 n—へキサン （30m l) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗 した後、 乾燥し、 化合物 136 ( 750 m g ) を得た。
化合物 1 36 (286mg) にメタノール （50ml) 中、 1規定塩酸 ( 0. 9ml ) を加え溶解した後、 減圧濃縮し、 化合物 1 36 'HC1を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =3.34-4.10(10H, ra) 4.64 (2H, t, J=5Hz)
5.76 (2H, s) 7.18-9.06(15H,m)
(実施例 137)
6- (3-ァミノフエ二ル）- 2 - [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 2-ナフタレニ ル]- 4(1H) -ピリミジノン二塩酸塩 （化合物 1 37 · 2HC1) の製造
メタノール （1 00ml) 中、 実施例 1 36で得られた化合物 136 (464 mg) に 1規定塩酸 (0. 9ml ) を加え溶解した後、 5%パラジウム炭素 （4 6 Omg) を添カ卩し、 水素気流中、 室温下 4日間撹拌した。 反応液にメタノール (30ml) を加え還流し、 ろ過した後、 ろ液から溶媒を約 8割減圧下留去した。 析出物をろ取し、 メタノール （20ml) 中、 1規定塩酸 （1. 6ml) を加え 溶解した後、 冷却した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 37 · 2 HC1 (238mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.29—4.19 (ΙΟΗ' m) 4.67 (2H， t， J=4Hz)
6.94 (1H, s) 7.30— 8.54 (9H,m) 8.91 (1H, s)
(実施例 1 38)
[[2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 1 38Et) 及ぴその塩酸塩 （化合 物 1 38Et ' HCl) ， [[2- [6- [2- (4-モルホリニノレ）エトキシ ] -2-ナフタレニル] - 6 -フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 138) 及びそのナトリウム 塩 （化合物 1 38 · Na) の製造
DMF (30m l) 中、 実施例 42で得られた化合物 42 Et (80 lmg) に 炭酸カリウム （1. 1 1 g) 、 4— (2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （5 58mg) 、 ヨウ化カリウム （166mg) を加え、 80 °C下 10時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n—へキサン （30ml) を加え 晶析し、 ろ取した後、 水洗し粗生成物を得た。 粗生成物をメタノール （50 ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 38Et (684mg) を得た。 化合物 1 38 Et (1 03mg) 、 1規定塩酸 （ 0. 2m l ) をメタノール （ 1 Om l ) に溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 1 38Et ' HClを得た。
1I-FNMR (D S0-d6/TMS) ：
δ =1.24(3H, t, J=7Hz) 3.05-4.69 (14H, m) 5.18(2H, s)
7.28-7.66(6H,m) 7.92-8.15(2H,m) 8· 33— 8.63 (3H, m) 8.97(1H, s) ェタノール （1 0m l ) 中、 化合物 1 3 8 Et (5 1 4mg) に 1規定水酸化ナ トリウム （ 1. 1m l ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解溶液を減 圧濃縮し、 残渣に水 （20m l ) 、 1規定塩酸 （1. 1 m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 3 8 (1 5 lmg) を 得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
5 =2.59 (4Η, t, J=5Hz) 2.86 (2H, t, J=6Hz) 3.46-4.38 (6H, m)
5.10 (2H, s) 7.15-7.64 (6H, m) 7.87-8.09 (2H， m)
8.31-8.62(3H,m) 8.98(lH，s)
化合物 1 38 (9 7. lmg) 、 1規定水酸ィヒナトリウム （0. 2m l ) を水 (50m l ) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 38 · Naを得た。
(実施例 1 39)
4- [[2- [6- [2- (4 -モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピ リ ミジニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 3 9Et) , 4- [[2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2 -ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキ シ]ブタン酸 （化合物 1 39) 及ぴそのナトリウム塩 （化合物 1 3 9 - Na) の製 造
DMF (20m l ) 中、 実施例 45で得られた化合物 45 Et (428mg) に 炭酸カリウム （5 5 3mg) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 （2 42mg) 、 ヨウ化カリウム （8 3mg) を加え、 80°C下 7時間撹拌した。 反 応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 油状の化合物 1 3 9Etを得た。 化合物 1 3 9 Etにエタノール （1 0m l ) 中、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （1. 5m l ) を 加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣に水 （2 0 m l) 、 1規定塩酸 (1. 5m l) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 139 (203mg) を得た。
化合物 1 3 9 (1 54mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 3m l ) を水 (50ml) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 39 · Naを得た。
1H-NMR (Methanol - d4ZTMS) ：
δ =2.18-2.95 (10H, ra) 3.74 (4H， t, J=5Hz) 4.27 (2H, t, J=6Hz)
4.62 (2H, t, J=6Hz) 7.12-7.27 (3H, ra) 7.48-7.58 (3H， m)
7.75-8.00 (2H, m) 8.17 - 8.32 (2H, m) 8.59 (1H, d, J=9Hz) 8.95 (1H, s)
(実施例 140)
4 - [2- [[2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエ二ル- 4- ピリミジニル]ォキシ]ェチル]モルホリン二塩酸塩 （化合物 140 · 2HC1) の製 造
DMF (1 0ml) 中、 実施例 37で得られた化合物 37 (472mg) に炭 酸カリウム （1. 04 g) 、 4— (クロロェチル） モルホリン塩酸塩 (670 mg) を加え、 75 °C下 5時間撹拌した。 反応液に水 （200ml) を加え晶析 した後、 析出物を取した。 得られた結晶をアセトン （150ml) に溶解し、 活 性炭 （0. 1 g) を加えた後、 ろ過し、 ろ液に 35%塩酸 (0. 33 g) を加え 酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 140 · 2 HC1 ( 557 m g ) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =2.93-4.27 (20Η, m) 4.60-4.96 (2H, m) 5.02-5.15 (2H, m) 7.23-7.63 (6H, m) 7.92-8.72 (5H, m) 9.09(1H, s) 11.09 - 12.64(2H， br)
(実施例 141)
4 -フヱニル- 6 -（フ-ニルメ トキシ）- 2- [6- [(4-ピリジニル）メ トキシ] - 2-ナフタ レニル]ピリミジン塩酸塩 (化合物 141 · HC1)の製造
DMF (1 5ml) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (809mg) に炭 酸カリウム （829mg) 、 4 - (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 （394m g) を加え、 85°C下 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （50ml) を加え晶析した後、 析出物をろ取した。 得られた結晶をァ セトン （100m l) に加熱溶解し、 活性炭 （0. l g) を加えろ過した。 ろ液 に 1規定塩酸 (5ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 燈色固体の化合物 141 - HC1 (624mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =5.69 (4Η, s) 7.40-8.71 (風 m) 8.89-9.06 (3H， m)
(実施例 142)
N, N-ジメチル- 3 - [ [6- [4-フ工ニル- 6- (フェニルメ トキシ） -2-ピリミジニル] - 2- ナフタレニル]ォキシ ]-1-プロパンァミン （化合物 142) 及びその塩酸塩 （化 合物 142 · HC1) の製造
DMF (20m l) 中、 実施例 50で得られた化合物 50 (1. 01 g) に炭 酸カリウム （1. 04 g) 、 3— (ジメチルアミノ) プロピルクロリ ド塩酸塩 (0. 47 g) を加え、 80°C下 23時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した後、 残渣を水洗し、 化合物 142を得た。 化合物 142をアセトン (1 50ml) に溶解した後、 1規定塩酸 (300m l) を加え酸析した。 析出し た結晶をろ取した後、 乾燥し、 ィ匕合物 142 'HC1 (737mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：
6 =2.15-2.47 (2Η, m) 2.95 (6H, s) 3.27-3.64 (2H, m)
4.21 (2H, t, J=6Hz) 5.57 (2H, s) 7.10-8.28(15H,m)
8.53 (1H， d， J=9Hz)' 8.88 (1H， s)
(実施例 143)
2_[6_[3 -（ジメチルァミノ）プロポキシ] - 2 -ナフタレニル]- 6 -フエ二ル- 4(1H) - ピリミジノン塩酸塩 （化合物 143 - HC1) の製造
メタノール （ 1 20 m 1 ) に実施例 142で得られた化合物 142 . HC1 (5 0 Omg) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （250mg) を添加し、 水素気 流中、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し粗生成物 を得た。 粗生成物をメタノール （30m l) で再結晶し、 アセトン （6m l) で 洗浄した後、 乾燥し、 化合物 143 -HC1 (268mg) を得た。
1H-NMR (Methanol-d4-D20/TMS) ： δ =2.16-2.51(2H,ra) 2.98 (6H, s) 3.29 - 3.67 (2H， m) 4.24 (2H, t, J=6Hz) 6.80 (1H, s) 7.15 - 8.21(10H，m) 8.48 (1H, s)
(実施例 144)
2- (4 -ヒ ドロキシフヱニル) -6- (1,1 -ジメチルェチル) - 4(1H)-ピリ ミジノン （ィ匕 合物 144) , 4- [4- (1， 1 -ジメチルェチル） - 6 -（フエニルメ トキシ）- 2-ピリ ミジ ニル]フエノール （化合物 144 Be) の製造。
メタノール （105ml) 中、 4一アミジノフエノール塩酸塩 （1 0. 4 g ) にナトリウムメ トキシド （14. 3 g) 、 ピパロィル酢酸メチル （1 1. 4 g) を加え、 還流下 18時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣 に水 （300ml) 、 35%塩酸を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗 生成物をジェチルエーテル （200ml) に溶解し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を n—へキサン （100m l) で洗浄した後、 乾 燥し、 化合物 144 (1 1. 0 g ) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.26(9H, s) 6.11 (1H, s)
6.88 (2H, d, J=9Hz) 8.05 (2H, d, J=9Hz)
DMF (100ml) 中、 化合物 144 (10. 5 g) に炭酸力リウム （11. 9 g) 、 ベンジルブロミ ド （8. 83 g) を加え、 室温下 22時間撹拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （トルエン一酢酸 ェチル） に付し、 化合物 144 Be (7. 61 g) を得た。
(実施例 145)
4-[4-[4-(1, 1 -ジメチルェチル）- 6 -（フエニルメ トキシ） - 2-ピリ ミジニル]フエ ノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 145Et) ， 4 - [4- [4 -（1, 1 -ジメチルェ チル) -6 -(フユニルメ トキシ） - 2 -ピリミジニル]フヱノキシ]ブタン酸 （化合物 1 45) 及ぴそのナトリウム塩 （化合物 145 · Na) の製造
DMF (80m l) 中、 実施例 144で得られた化合物 144 Be (2. 6 8 g) に炭酸力リウム （2. 21 g) 、 4一プロモー n—酪酸ェチル （1. 87 g) を加え、 室温下 21時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に DMF (80m l) 、 炭酸カリウム （2. 21 g) 、 4—プロモー n—酪 酸ェチル （1. 87 g) を追加し、 90— 100°C下 3時間再反応した。 再反応 液をろ過した後、 減圧濃縮し、 化合物 145Et (4. 48 g) を得た。
化合物 145Et (1. 00 g) にエタノール (20ml) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （2. 7m l) を加え、 還流下 5時間、 更に 1規定水酸化ナトリウム (2. 7ml) を追加し、 同温で 2. 5時間加水分解した後、 再度 1規定水酸ィ匕 ナトリウム （2. Oml ) を追加し、 4時間還流した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣に水 （250ml ) 、 1規定塩酸 （3. Oml ) を加え酸析した。 析出した 結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 145 (1. 05 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =1.32 (9Η, s) 1.88-2.53 (4Η, m) 4.08 (2H, t, J=6Hz)
5.54(2H, s) 6.74 (1H, s) 7.06 (2H， d， J=9Hz)
7.30-7.57 (5H, m) 8.37 (2H， d, J=9Hz)
化合物 145 (1 68mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 6m l ) を水 (1 50ml) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 145 · Naを得た。
(実施例 146)
4-[4-[6-(1,卜ジメチルェチル) - 1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ - 2-ピリミジニル]フエ ノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 146Et) の製造
メタノール （400ml ) に実施例 145で得られた化合物 145 Et (3. 0 g) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （1. O g) を添加し、 水素気流中、 4 0— 50 °C下 5時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を n 一へキサン （20m l) で洗浄した後、 乾燥し、 化合物 146Et (1. 1 8 g) を得た。
1H-NMR (Chloroform- d/TMS) ：
δ =1.15-1.33(12H, m) 1.99-2.69 (4H, m) 4.00-4.35 (4H, m)
6.36 (1H, s) 7.02 (2H, d, J=9Hz) 8.23 (2H, d, J=9Hz)
(実施例 147)
4- [4- [4- (1， 1-ジメチルェチル)- 6- [(2 -フルオロフヱニル）メ トキシ]- 2 -ピリ ミ ジニル]フヱノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 47Et) ， 4- [4- [4- (1, 1 -ジメチルェチル) - 6- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ] -2-ピリミジニル]フ エノキシ]ブタン酸 （化合物 1 47) 及ぴそのナトリゥム塩 （化合物 1 47 · Na) の製造
DMF (30m l ) 中、 実施例 146で得られた化合物 1 46 Et (5 0 2 mg) に炭酸力リウム （387mg) 、 2—フルォロベンジルブ口ミ ド （397 mg) を加え、 室温下 16時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮 し、 化合物 147Etを得た。 化合物 147Etにエタノール （20ml) 中、 1規 定水酸化ナトリウム （ 1. 7m l ) を加え、 還流下 2. 5'時間、 更に 1規定水酸 化ナトリウム （ 1. 7ml) を追加し、 同温で 1. 5時間加水分解した。 加水分 ' 解液を減圧濃縮し、 残渣を n—へキサン （30ml) で洗浄した後、 水 （1 50 m l) 、 1規定塩酸 (2ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾 燥し、 化合物 147 (458mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6ZTMS) ：
δ =1.32 (9Η, s) 1.87-2.64 (4Η, ra) 4.09 (2H, t, J=6Hz)
5.60(2H, s) 6.75 (1H, s) 6.99- 7.73 (6H， m)
8.38 (2H, d, J=9Hz) 11.64-12.63 (1H, br)
化合物 147 (1 75mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 4m l) を水 (250ml) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 147 · Naを得た。
(実施例 148) °
4 - [4- [4- (シクロへキシルメ トキシ）- 6 -（1， 1-ジメチルェチル） - 2_ピリミジェ ル]フエノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 148Et) ， 4 - [4- [4 -（シクロ へキシルメ トキシ） -6 -（1,卜ジメチルェチル） - 2 -ピリミジニル]フヱノキシ]ブタ ン酸 （化合物 148) 及びそのナトリゥム塩 （化合物 148 · Na) の製造
DMF (3 0m l ) 中、 実施例 146で得られた化合物 146 Et (50 2 mg) に炭酸カリウム （387mg) 、 （ブロモメチル）シクロへキサン （372 mg) を加え、 100°C下 1 7時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧 濃縮し、 化合物 148Etを得た。 化合物 148Etにエタノール （20ml) 中、 1規定水酸化ナトリウム （ 3. 4m l ) を加え、 還流下 1. 3時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を n—へキサン （30m l) で洗浄した後、 水 (150ml) 、 1規定塩酸 (2m l) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取し た後、 乾燥し、 化合物 1 48 (47 6mg) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：
8 =0.81-2.51 (24Η, m) 3.97-4.31 (4H， m) 6.66 (1H, s)
7.05 (2H, d， J=9Hz) 8.34 (2H, d， J-9Hz) 12.11 (1H, br s)
化合物 1 4 8 (1 7 Omg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 4m l ) を水 (300m l ) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 1 48 · Naを得た。
(実施例 1 49)
4- [2 - [4 - [4- (1, 1-ジメチルェチル）-6 -（フエニルメ トキシ） - 2-ピリ ミジニル]フ エノキシ]ェチル]モルホリン （化合物 149) 及びその塩酸塩 （化合物 1 49 · HC1) の製造
DMF (5 0m l ) 中、 実施例 1 44で得られた化合物 1 44 Be (1. 84 g) に炭酸カリウム （3. 04 g) 、 4— (2—クロロェチル） モルホリン塩酸 塩 （3. 04 g) 、 ヨウィ匕カリウム （0. 9 1 g) を加え、 1 20— 1 30°C下 2日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ム （トルエン一クロ口ホルム） に付し、 化合物 1 49 (1. 1 7 g) を得た。 化合物 1 4 9 (1 79mg) にメタノール （50m l ) 中、 1規定塩酸 (0. 4 m l ) を加え溶解した後、 減圧濃縮し、 化合物 149 · HC1を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
5 =1.33 (9Η, s) 3.05-4.12 (10H， m) 4.56 (2H， t, J=4Hz)
5.55 (2H, s) 6.77 (1H, s) 7.15 (2H, d, J=9Hz)
7.31-7.58(5H,m) 8.41 (2H, d, J=9Hz)
(実施例 1 5 0)
6 -（1, 1-ジメチルェチル） -2- [4- [2- (4-モルホリニル）エトキシ]フエエル]- 4(1H)-ピリミジノン （化合物 1 50) の製造
メタノール （300m l ) 中、 実施例 1 49で得られた化合物 1 4 9 (1. 2 1 g) にトルエン （1 0m l) を加え溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 5 g) を添加し、 水素気流中、 40— 50°C下 1 0時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 固化した残渣を n—へキサン （30m l ) 、 アセトン （2 m l ) で順次に洗浄した後、 乾燥し、 化合物 1 50 (645mg) を得た。 1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.27 (9H, s) 2.48 (4H, t， J=5Hz) 2.72 (2H, t， J=6Hz)
3.59 (4H， t， J=5Hz) 4.19 (2H， t, J=6Hz) 6.15 (1H， s)
7.07 (2H， d, J=9Hz) 8.15 (2H， d， J=9Hz)
(実施例 151)
4- [2 - [4- [4- (1， 1 -ジメチルェチル） -6- [(2 -フルオロフヱニル）メ トキシ] -2-ピ リミジニル]フヱノキシ]ェチル]モルホリン （化合物 1 51) 及ぴその塩酸塩 (化合物 151 · HC1) の製造
DMF (15m l) 中、 実施例 150で得られた化合物 150 (286mg) に炭酸カリウム （221mg) 、 2 _フルォロベンジルブロミ ド （227mg) を加え、 室温下 1 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣 にジイソプロピルエーテル （10ml) を加え、 不溶物をろ去した後、 減圧濃縮 し、 化合物 151 (373mg) を得た。
化合物 151 (1 86mg) にメタノール （100m l) 中、 1規定塩酸 （ 0. 4ml ) を加え溶解した後、 減圧濃縮し、 化合物 1 51 · HC1を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.33 (9H， s) 3.15-4.01 (10H, m) 4.56 (2H, t, J=5Hz)
5.61 (2H, s) 6.78 (1H, s) 7.09- 7.63 (6H， m) 8.42 (2H, d, J=9Hz)
(実施例 152)
4 - [2 - [4- [4 -（シク口へキシルメ トキシ）- 6 -（1， 1 -ジメチルェチル） -2 -ピリミジ ニル]フ ノキシ]ェチル]モルホリン （化合物 152) 及ぴその塩酸塩 （化合物
1 52 · HC1) の製造
DMF (15m l) 中、 実施例 1 50で得られた化合物 1 50 (286mg) に炭酸カリウム （22 1 mg) 、 （プロモメチル) シクロへキサン （2 1 2 mg) を加え、 90— 100°C下 1 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣にジイソプロピルエーテル （10ml) を加え、 不溶物をろ去 した後、 減圧濃縮し、 化合物 1 52 (3 1 2mg) を得た。
化合物 152 (18 lmg) にメタノール （100m l) 中、 1規定塩酸 （ 0.
4ml) を加え溶解した後、 減圧濃縮し、 化合物 1 52 'HC1を得た。 1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ = 1.07-1.84 (20H, m) 3.07-4.01 (10H, m) 4.28 (2H, d， J=6Hz)
4.55 (2H, t, J=4Hz) 6.69(1H, s) 7.14 (2H, d, J=9Hz) 8.38 (2H, d, J=9Hz) (実施例 153)
2- (4 -ヒドロキシフエニル) -6- (トリフルォ口メチル) -4 (1H) -ピリミジノン （化 合物 1 53) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 1 53 · 2Na) の製造
メタノール （14 Om 1 ) 中、 4—アミジノフエノール塩酸塩 （1 3. 8 g) にナトリウムメ トキシド （9. 5 g) 、 トリフルォロアセト酢酸ェチル （1 7. 7 g) を加え、 還流下 1 7時間、 更にナトリウムメトキシド （9. 5 g) を追加 し、 同温で 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 (250ml ) 、 35%塩酸 （25ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取 した後、 乾燥し、 粗生成物を得た。 粗生成物をジェチルエーテル （1 50ml) で洗浄した後、 乾燥し、 化合物 1 53 (16. 4 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =6.71 (1H, s) 6.91 (2H， d, J=9Hz)
8.06(2H, d, J=9Hz) 10.32 (1H, br s) 13.00(1H, br s)
化合物 1 53 (154mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 8m l ) を水 (200ml ) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 153 · 2Naを得た。
(実施例 154)
4- [4- (フエニルメトキシ） -6- (トリフルォロメチル) -2-ピリミジニル]フエノー ル （化合物 1 54) 及びそのナトリウム塩 （化合物 154 · Na) の製造
DMF (1 60ml ) 中、 実施例 1 53で得られた化合物 1 53 (1 5. 4 g) に炭酸カリウム （1 6. 6 g) 、 ベンジルブロミド （1 2. 3 g) を加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラム （n—へキサン一クロ口ホルム） に付し、 化合物 1 54 (14. 4 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6-D20/TMS) ：
δ =5.61(2H, s) 6.95 (2H, d, J=9Hz) 7.18 (1H, s)
7.32-7.59 (5H, m) 8.26 (2H， d， J=9Hz) 化合物 1 54 (1 73mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 8m l ) を水 (200ml) に溶解した後、 凍結乾燥し、 化合物 154 · Naを得た。
(実施例 155)
4- [4 - [4- (フエニルメ トキシ）- 6 -（トリフルォロメチル） -2 -ピリミジニル]フェ ノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 155Et) の製造
DMF (80m l) 中、 実施例 154で得られた化合物 1 54 (2. 77 g) に炭酸力リウム （2. 21 g) 、 4—ブロモ—n—酪酸ェチル （1. 87 g) を 加え、 室温下 1 9時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣 に n—へキサン （100m l) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗し た後、 乾燥し、 化合物 1 55Et (2. 30 g) を得た。
1H-NMR (Chloroform - dZTMS) ：
δ -1.27 (3Η, t, J=7Hz) 1.90-2.69 (4H, m) 4.00-4.35 (4H, m) 5.60 (2H， s)
6.91-7.05 (3H, m) 7.26-7.55 (5H, m) 8.44 (2H， d, J=9Hz)
(実施例 156)
4- [4- [1,4-ジヒ ドロ -4_ォキソ - 6_ (トリフルォロメチル )-2_ピリミジニノレ]フエ ノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 156Et) の製造
メタノール （300m l ) に実施例 1 55で得られた化合物 155 Et ( 1. 8 4 g) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 5 g) を添加し、 水素気流中、 40— 50°C下 2時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合 物 156Et (l. 48 g) を得た。
1H -醒 R (Chloroform-d/TMS) ：
δ =1.27 (3Η, t， J=7Hz) 2.02-2.66 (4H, m) 4.00—4.36 (4H， m)
6.75 (1H, s) 7.04 (2H, d， J=9Hz) 8.25 (2H, d， J=9Hz)
(実施例 1 57) '
4- [4 - [4- (シクロへキシルメ トキシ） - 6- (トリフルォロメチル） - 2-ピリミジニ ル]フエノキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 57Et) ， 4- [4 - [4- (シクロ へキシルメ トキシ）- 6 -（トリフルォロメチル) - 2-ピリミジニル]フエノキシ]ブタ ン酸ナトリウム塩 （化合物 1 57 · Na) の製造
DMF (1 0m l ) 中、 実施例 1 5 6で得られた化合物 1 56 Et (3 70 mg) に炭酸カリウム （276mg) 、 （プロモメチル） シクロへキサン （21 2mg) を加え、 室温下 1 6時間、 更に （プロモメチ シクロへキサン （53 mg) を追加し、 80— 90°〇下6. 5時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン （30ml ) 、 水 （20ml) を加え晶析 した。 析出物をろ取し、 化合物 1 5 7Etを得た。 化合物 1 57 Etにエタノール (10ml) 中、 1規定水酸ィヒナトリウム （1. 1ml) を加え、 還流下 1. 5 時間加水分解した。 加水分解液の溶媒を約半量減圧下留去した後、 残液を冷却し た。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 1 57 - Na (272mg) を得 た。
1H-NMR (Methanol - (14/TMS) ：
δ =0.84-2.53 (15H, m) 4.02-4.57 (4H， m)
6.95-7.10 (3H, m) 8.38 (2H, d, J=9Hz)
(実施例 158)
[3- [4 - [4 -（フエニルメ トキシ)- 6 -（トリフルォロメチル) -2 -ピリミジニル]フエ ノキシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル （化合物 1 58Et) の製造
DMF (80m l) 中、 実施例 1 54で得られた化合物 1 54 (2. 77 g) に炭酸カリウム （2. 2 1 g) 、 （3—クロ口プロピル） マロン酸ジェチル （2· 27 g) を加え、 室温下 1 7時間、 更に 80— 90°C下 8時間撹拌した後、 炭酸 カリウム （1. 1 l g) を追加し、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ 液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （トルエン一クロ口ホルム） に付し、 得られた油状物質に n—へキサン （100ml) を加え晶析した。 析出した結晶 をろ取した後、 乾燥し、 化合物 158Et (1. 75 g) を得た。
1H-NMR (Chloroform- dZTMS) ：
δ =1.16 (6Η, t, J=7Hz) 1.74-2.21 (4H, m) 3.43 (1H, t, J=6Hz)
3.98-4.40 (6H, m) 5.60(2H, s) 6.82-7.04 (3H, m)
7.26-7.61 (5H, m) 8.43 (2H, d, J=9Hz)
(実施例 159)
[3 - [4 - [1,4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ - 6 -（トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル]フ エノキシ]プロピル〕プロパンニ酸ジェチルエステル （化合物 159Et) の製造 メタノール （200ml) に実施例 158で得られた化合物 1 58 Et ( 1. 3
7 g) を溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 5 g) を添加し、 水素気流中、 40— 50°C下 2時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合 物 159Et (872mg) を得た。
1H-NMR (Chloroform-d/TMS) ：
δ =1.28 (6H， t， J=7Hz) 1.86—2.24 (4H, m) 3.44 (1H, t, J-6Hz)
4.06-4.45 (6H, m) 6.75 (1H, s) 7.03 (2H, d, J=9Hz) 8.23 (2H, d, J=9Hz) (実施例 1 60)
[3- [4 - [4- (シクロへキシルメ トキシ）- 6 -（トリフルォロメチル） - 2-ピリミジニ ノレ]フヱノキシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル (ィ匕合物 1 60Et)， [3 - [4 - [4- (シクロへキシルメ トキシ） - 6- (トリフルォロメチル） -2 -ピリミジニノレ]フ ヱノキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 1 60) 及ぴそのニナトリウム塩 （ィ匕 合物 160 . 2 a) の製造
DMF ( 1 0m l ) 中、 実施例 1 5 9で得られた化合物 1 5 9 Et (4 1 1 mg) に炭酸カリウム （249mg) 、 （プロモメチル） シクロへキサン （24
8 m g ) を加え、 室温下 18時間、 更に 80— 90 °C下 6時間撹拌した。 反応液 をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン （30m l) を加え晶析 した。 デカントして得られた結晶を水洗し、 化合物 1 6 OEtを得た。 化合物 1 6 OEtにエタノール （10ml) 中、 1規定水酸ィヒナトリウム （2. 2ml) を加 え、 還流下 1. 8時間加水分解した。 加水分解液の溶媒を約半量減圧下留去した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 化合物 160 · 2Na (275mg) を得た。 化合物 160 · 2 Naを 1規定塩酸で酸析し、 化合物 1 60を得た。
1H-NMR (DMS0- (36ZTMS) ：
δ =0.84— 1.83 (15H,m) 3.35 (1H, t, J=6Hz) 4.10(2H, t, J=6Hz)
4.36 (2H, d, J=6Hz) 7.09 (2H, d, J=9Hz) 7.21(1H, s)
8.33 (2H, d, J=9Hz) 10.84 - 14.04 (2H, br)
(実施例 1 6 1)
4 - [2- [4- [4- (フエニルメ トキシ) -6- (トリフルォロメチル) -2 -ピリミジニル]フ エノキシ]ェチル]モルホリン （化合物 161) 及びその塩酸塩 （化合物 161 . HC1) の製造
DMF (50ml) 中、 実施例 154で得られた化合物 1 54 (1. 73 g) に炭酸カリウム （2. 76 g) 、 4— (2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 (1. 1 2 g) を加え、 80— 90°C下 5時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液 を減圧濃縮した後、 n—へキサン （100m l) を加え晶析した。 析出した結晶 をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 16 1 (1. 67 g) を得た。
化合物 161 (184mg) にメタノール （50ml) 中、 1規定塩酸 ( 0. 4ml ) を加え溶解した後、 減圧濃縮し化合物 1 61 *HC1を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.34-4.05(1 OH, m) 4.56 (2H, t, J=4Hz)
5.66 (2H, s) 7.12-7.46(8H,m) 8.42(2H, d, J=9Hz)
(実施例 162)
2 - [4- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]フエニル] - 6- (ト リフルォロメチル） - 4(1H)-ピリミジノン （化合物 1 62H) ， 4- [2 - [4-[4- (シクロへキシルメ トキ シ） - 6- (トリフルォロメチル) - 2 -ピリ ミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホリン (化合物 1 62)の製造
メタノール （300m l) に実施例 1 61で得られた 化合物 16 1 (1. 3 8 g) を加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （1. 0 g) を添加し、 水素気流 中、 室温下 2日間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 1 62H (1. 00 g) を得た。
DMF (1 0m l) 中、 化合物 1 62H (33 Omg) に炭酸力リウム （24 9mg) 、 ブロモメチルシクロへキサン （248mg) を加え、 室温下 1 7時間、 更に 80— 90°C下 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキサン （3ひ ml) を加え晶析した。 デカントして得られた結晶を 水洗した後、 乾燥し、 化合物 162 (1 8mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.06-2.02 (11H, m) 2.50-2.82 (6H， m) 3.61 (4H, t, J-4Hz)
4.12-4.45 (4H, m) 7.02-7.25 (3H， m) 8.34 (2H, d, J=8Hz)
(実施例 1 63) 2 - (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル) -6- (トリフルォ口メチル） -4 (1H) -ピリミジ ノン （化合物 163) 及ぴそのニナトリウム塩 （化合物 163 · 2Na) の製造 メタノール （700m l) 中、 6-ヒドロキシ- 2-ナフタレン力 ボキシイミ ド アミド メタンスルホン酸塩 （25. 4 g) にナトリウムメトキシド （10. 7 g) を加え、 室温下 30分間撹拌した後、 トリフルォロアセト酢酸ェチル （1 9. 9 g) を加え、 還流下 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （700 m l) 、 35%塩酸 (12 g) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生 成物をメタノール （700ml) で再結晶し、 黄色固体の化合物 1 63 (1 6. 4 g ) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =6.83 (1H, s) 7.15-7.26(2H,m)
7· 75— 8.22 (3H， m) 8.70 (1H, s) 10.20 (1H, s)
化合物 1 63 (1 53mg) 、 1規定水酸化ナトリゥム （1m l) を水 （25 ml) に溶解し、 ろ過した後、 凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 63 · 2Naを得 た。
(実施例 164)
[ [2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル) -6- (トリフルォ口メチル） -4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸メチルエステル (ィヒ合物 164 Me), [[2- (6 -ヒドロキシ- 2 -ナフタ レニル）- 6- (トリフルォロメチル） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 1 6 4) 及びそのナトリウム塩 （化合物 164 · Na) の製造
DMF (1 00m l ) 中、 実施例 1 63で得られた化合物 1 6 3 (4. 59 g) に炭酸カリウム （4. 1 5 g) 、 プロモ酢酸メチル （2. 75 g) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （5 Oml ) を加え晶析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をシリカゲルカラ ム （クロ口ホルム一メタノール） に付し、 得られた固体をトルエン （50m l) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 64Me (1. 70 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.77(3H, s) 5.25(2H, s) 7.13-7.24 (2H, m)
7.51(1H, s) 7.75 - 8· 05 (2H, m) 8.28 (1H, d, J=9Hz) 8.78(1H， s) 10.10 (1H, br s)
メタノール （1 5ml) 中、 化合物 164Me (1. 13 g) に 1規定水酸化ナ トリウム （9m l ) を加え、 室温下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣を水 （50ml) に溶解した後、 活性炭 (0. 3 g) を加えろ過した。 ろ液に 35%塩酸 （l g) を加え酸析した。 析出した固体をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 164 (0. 91 g) を得た。
1H -腿 (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.16 (2Η, s) 7.12-7.24(2H,ra) 7.47(1H, s) 7.75 - 8.05 (2H, ra)
8.31 (1H, d, J=9Hz) 8.81(1H, s) 10.11 (1H, br s)
ィ匕合物 1 64 (364mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 9m l ) を水 (25m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 16 4 · Naを得た。
(実施例 165)
6- [4- (フエニルメ トキシ） - 6_ (トリフルォロメチル） - 2_ピリミジェル]- 2 -ナフ タレノール （化合物 165) の製造
DMF (75m l) 中、 実施例 163で得られた化合物 1 63 (7. 66 g ) に炭酸カリウム （6. 91 g) 、 ベンジルプロミ ド （5. 1 3 g) を力 Bえ、 室温 下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル カラム （n—へキサン一クロ口ホルム） に付し、 白色固体の化合物 165 (4. 90 g ) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.72 (2Η, s) 7.11-7.75 (8H, ra) 7.91— 8.10 (2H， m)
8.40 (1H, d, J=9Hz) 8.89(1H, s) 10.09 (1H, s)
(実施例 166)
[[2- [6- (2-メ トキシ- 2-ォキソエトキシ）_2 -ナフタレニル]- 6 -（トリフルォロメ チル） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 1 66Me) , [[2- [6- (カルボキシメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 6- (トリフルォロメチル） - 4-ピリミ ジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 1 66) 及びそのニナトリウム塩 (化合物 1 66 · 2Na)の製造 DMF ( 1 0 Om 1 ) 中、 実施例 1 63で得られた化合物 1 63 (3. 06 g) 、 炭酸カリゥム （4. 15 g) 、 プロモ酢酸メチル （3. 82 g) を加え、 室温下 20時.間撹拌した。 反応液に水 （500ml) を加え晶析した後、 ろ取し 粗生成物を得た。 粗生成物をエタノール （250m l) で再結晶し、 白色固体の 化合物 1 66 Me (3. 45 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.77(6H, s) 4.98 (2H, s) 5.26(2H, s) 7.25- 7.39 (2H， m)
7.54 (1H, s) 7.86-8.14(2H,m) 8.34 (1H, d, J=9Hz) 8.83 (1H, s) メタノール （20ml) 中、 ィ匕合物 166 Me (90 Omg) に 1規定水酸化ナ トリウム （4ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣を水 （20m l) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 (4ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥 し、 白色固体の化合物 166 (0. 68 g) を得た。
1H-NMR (DMSO - d6/TMS) ：
δ =4.86 (2Η, s) 5.17 (2Η, s) 7.24-7.37 (2H, m)
7.51 (1H, s) 7.87-8.13 (2H, m) 8.38 (1H, d, J=8Hz)
8.88(1H, s) 12.02-14.07 (1H, br)
化合物 1 66 (2 1 1 mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 9m l ) を水 (25m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 6 6 · 2Naを得た。
(実施例 167)
[[6- [4- (フエニルメ トキシ）- 6- (トリフルォロメチル )_2 -ピリミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 167Et) ， [[6- [4- (フ ニル メ トキシ）- 6 -（トリフルォ口メチル) -2-ピリミジニル] -2 -ナフタレニル]ォキシ] 酢酸ナトリウム塩 （化合物 167 · Na) の製造
DMF (40ml) 中、 実施例 165で得られた化合物 1 65 ( 1. 98 g ) に炭酸カリウム （1. 38 g) 、 プロモ酢酸ェチル （1. O O g) を加え、 室温 下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に n—へキ サン （20ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 1 6 7Et (1. 98 g) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6ZTMS) ：
δ =1.25 (3Η, t, J=7Hz) 4.23 (2H, q, J=7Hz) 4.97 (2H, s)
5.73(2H, s) 7.21-7.61 (8H, m) 7.87-8.20 (2H, m)
8.48(1H, d, J=9Hz) 8.96(1H, s)
ェタノール （5ml) 中、 化合物 167Et (24 lmg) に 1規定水酸化ナト リウム （0. 55ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却 し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 67 .Na (1 73 mg) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：
δ =4.85(2H, s) 5.73 (2H, s) 7.38- 8.03 (1 OH, m)
8.48 (1H, d, J=9Hz) 8.97 (1H, s)
(実施例 168)
[[6 - [1， 4-ジヒドロ- 4-ォキソ _6 -（トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル] - 2 -ナ フタレニノレ]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 168Et) ， [[6 - [1， 4-ジヒド ロ- 4 -ォキソ - 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキ シ]酢酸 （化合物 1 68) 及ぴそのナトリゥム塩 （化合物 168 · Na) の製造 エタノール （1000ml) に実施例 167で得られた化合物 167 Et ( 1. 69 g) を加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 6 g) を添加し、 水素気 流中、 室温下 6時間撹拌した。 反応液を還流し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し た。 残渣をエタノール （100ml) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 68Et (1. 12 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.24 (3Η, t， J=7Hz) 4.22 (2H, q, J=7Hz) 4.97 (2H， s)
6.86(lH，s) 7.23-7.41 (2H, ra) 7.85-8.28 (3H, m)
8.74(1H, s) 13.32(lH，br s)
メタノール （30ml) 中、 実施例 166で得られた化合物 166Me ( 1. 3 5 g) に 1規定水酸化ナトリウム （1 2m l) を加え、 還流下 2時間加水分解し た。 加水分解液を冷却した後、 析出物をろ取した。 得られ結晶に水 （50ml) 、 35%塩酸 （5滴） を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色 固体の化合物 1 68 ( 0. 65 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.83 (2Η, s) 5.01 (2H, br s) 7.22-7.33 (3H, m)
7.84-8.16 (2H, m) 8.43 (1H, d, J=9Hz) 8.91(lH，s)
化合物 1 68 (1 82mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （5m l) を水 (50ml) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 68 · Naを得た。
(実施例 169)
[ [6- [4- [ (2-フルオロフュニル）メ トキシ]- 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル （化合物 169Et) ， [[6 - [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6-(トリフルォロメチル） -2-ピリミジニ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 169) 及びそのナトリウム塩 （化合 物 1 69 · Na) の製造
DMF (1 5m l ) 中、 実施例 1 6 8で得られた化合物 1 6 8 Et (588 mg) に炭酸カリウム （415mg) 、 2—フルォロベンジルブロミ ド （340 mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応?夜をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した 後、 残渣に n—へキサン （20ml ) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗し た後、 乾燥し、 白色固体の化合物 169Et (694mg) を得た。
化合物 169Et (694mg) にエタノール （1 5m l) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （ 1. 5ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却 し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 169 *Na (535 mg) を得た。 化合物 1 69 *Naを 0. 1規定塩酸で酸祈し、 白色固体の化合物 1 69を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.76 (2Η, s) 5.79 (2H, s) 7· 19- 8.19 (9H， m)
8.44(1H, d, 9Hz) 8.95(1H, s)
(実施例 1 70)
4- [[6- [4 -(フエニルメ トキシ） - 6 -（トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル]- 2- ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 70Et) の製造
DMF (40m l ) 中、 実施例 1 6 5で得られた化合物 1 6 5 (1. 9 8 g) に炭酸カリウム （1. 38 g) 、 4一プロモー n—酪酸ェチル （1. 1 7 g) を 加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣 に n—へキサン （20m l ) を加え晶析した。 析出した結晶をろ過し、 水洗した 後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 1 7 OEt (1. 9 3 g) を得た。
1H-NMR (画 SO- d6/TMS) ：
δ =1.20(3H, t, J=7Hz) 1.88-2.67 (4H, m) 3.93-4.28 (4H, m)
5.72 (2H, s) 7.15-7.72 (8H, m) 7.87— 8.15(2H， m)
8.46 (1H, d, J=9Hz) 8.93(lH，s)
(実施例 1 7 1)
4-[[6-[1，4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ - 6- (トリフルォロメチル) -2-ピリミジニノレ ]-2- ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル （化合物 1 7 1 Et) ， 4- [[6- [1，4-ジヒドロ- 4_ォキソ -6- (トリフルォロメチル） -2 -ピリミジニル] - 2 -ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 1 Ί 1) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 1 7 1 • 2 a) の製造
エタノール （5 00m l ) に実施例 1 70で得られた化合物 1 7 OEt (1. 8
7 g) を加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 7 g) を添加し、 水素気流 中、 室温下 6時間撹拌した。 反応液にアセトン （1 000m l ) を加え還流し、 ろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をエタノール （1 00 m l ) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 7 lEt (1. 3 7 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.19 (3Η, t, J=7Hz) 1.88—2.71 (4H, m) 3.92-4.27 (4H, m)
6.85 (1H, s) 7.20- 7.44 (2H，m) 7.85— 8.27(3H， m)
8.73 (1H, s) 13.31(1H, br s)
エタノール （6 0m l ) 中、 実施例 1 7 0で得られた化合物 1 7 OEt (1. 4
8 g ) に 1規定水酸化ナトリウム （ 3. 5m l ) を加え、 還流下 2時間加水分解 した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 （1 00m l ) に加温溶解し、 活性炭
(0. 1 g) を加え、 ろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 (3. 5m) を加え酸析し、 ろ取した後、 75%水性エタノール (30m l) で再結晶し、 白色固体の加水分 解体 （0. 90 g) を得た。
加水分解体 （482mg) を 30 %臭化水素酢酸溶液 （10ml) 中、 90 °C 下 1時間撹拌した後、 水 （100m l) を加え晶析した。 析出物をろ取し粗生成 物を得た。 粗生成物をエタノール （60m l) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 71 ( 1 10 m g ) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =1.92-2.53 (4Η, m) 4.17 (2H, t, 6Hz) 6.85(1H, s) 7.17-7.42 (2H, m)
7.86-8.27 (3H, m) 8.73 (1H, s) 12.23-13.25 (1H, br)
化合物 1 71 .(98. lmg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （ 0. 5 m 1 ) を水 (50ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 7 1 · 2Naを得た。
(実施例 1 72)
4_[[6 - [4 - [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ] - 6- (トリフルォロメチル） -2 -ピリ ミジニル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル (化合物 1 72 Et) ， 4 - [[6 - [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩 （化合物 1 72 · Na) の
DMF ( 1 5m l ) 中、 実施例 1 7 1で得られた化合物 1 7 1 Et (6 3 1 mg) に炭酸カリウム （415mg) 、 2—フルォ口べンジルプロミ ド （340 mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した 後、 残渣に n—へキサン （15ml) を加え晶析した。 析出物をろ取し、 水洗し た後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 72Et (70 Omg) を得た。
化合物 1 72Et (70 Omg) にエタノール （1 5m l) 中、' 1規定水酸化ナ トリウム （1. 5ml ) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を冷却 し、 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 172 · Na (270 m g ) を得た。
1H-NMR (Methanol— d4/TMS) ：
δ =2.05-2.40 (4Η, m) 4.17 (2H, t， J=6Hz) 5.73 (2H, s) 7.06-7.95 (9H, m) 8.45 (1H, d, 9Hz) 8.88(lH，s)
(実施例 173)
6 - [[6- [4 -（フエニルメ トキシ )-6_ (トリフルォロメチル) -2-ピリミジェル] - 2- ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル （化合物 1 73Be) , 6- [[6 - [1，4-ジヒドロ -4-ォキソ -6- (トリフルォロメチル） - 2 -ピリミジニル] - 2-ナフタレ ニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル （化合物 1 73Et) ， 6- [[6- [1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ _6_(トリフルォロメチル) -2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキ シ〕へキサン酸 （化合物 1 73) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 1 7 3 * 2 Na) の製造
DMF (80ml) 中、 実施例 165で得られた化合物 165 (3. 96 g) に炭酸カリウム （2. 76 g) 、 6—プロモへキサン酸ェチル (2. 68 g) を 加え、 室温下 3日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に n 一へキサン （30m l ) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水 （300 m l) 、 メタノール （30ml) で順次に洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合 物 173 Be (4. 23 g) を得た。
化合物 173Be (3. 66 g) をエタノール (700ml) に加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 (1. 5 g) を添加し、 水素気流中、 50°C下 20時間撹拌 した。 反応液にアセトン （400m l) を加え、 還流し、 ろ過した後、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣をメタノール （50ml) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の 化合物 173 Et (1. 87 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.18 (3Η, t, J=7Hz) 1.35-2.51 (8H, m) 3.89-4.24(4H,m)
6.84 (1H, s) 7.17-7.41 (2H, m) 7.84-8.30 (3H， m)
8.73 (1H, s) 13.25(1H, br s)
化合物 173Be (1. 76 g) にエタノール （60ml) 中、 1規定水酸化ナ トリウム （ 4. 2ml) を加え、 還流下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣を水 （100m l) に加温溶解し、 活性炭 (0. 1 g) を加え、 ろ 過した。 ろ液に 1規定塩酸 （4. 2ml) を加え酸析し、 ろ取した後、 75%水 性エタノーノレ (20ml) で再結晶し、 白色固体の加水分解体 （1. 23 g) を 得た。
加水分解体 （51 1mg) を 30 %臭化水素酢酸溶液 (10m l) 中、 90 °C 下 1時間撹拌した後、 水 （50ml) を加え、 晶析した。 析出物をろ取し、 ァセ トン （30m l ) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 73 ( 3 9 1 mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ = 1.44-2.38 (8Η, m) 4.14 (2H, t， J=5Hz) 6.85 (1H, s) 7.17-7.41 (2H, m)
7.85-8.27 (3H, m) 8.73 (1H, s) 12.02 - 13.25 (1H, br)
化合物 1 73 (21 Omg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1m l) を水 （50 ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 73 - 2 Naを得た。
(実施例 174)
[5- [[6- [1,4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ - 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル] 2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 1 74) 及ぴその三ナ トリゥム塩 （化合物 174 . 3Na) の製造
DMF (40m l) 中、 実施例 165で得られた化合物 165 (1. 98 g) に炭酸カリウム （1. 38 g) 、 5—プロモペンチルマロン酸ジェチル （2. 3 2 g) を加え、 室温下 20時間撹拌した後、 更に炭酸カリウム （0. 69 g) 、 5—ブロモペンチルマロン酸ジェチル （0. 77 g) を追カ卩し、 80 下1時間 撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し油状のエステル体を得た。 ェ ステル体にエタノール （50m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （25ml ) を 加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を 33%水性 メタノール （90ml) で再結晶し、 白色固体の加水分解体 （ 1. 40 g ) を得 た。
加水分解体 （61 3mg) を 30 %臭化水素酢酸溶液 (10m l) 中、 90°C 下 1時間撹拌した後、 水 （50m l) を加え晶祈した。 析出物をろ取し、 ァセト ン （30ml) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 74 (319mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： δ =1.48—2.10 (8H, m) 3.23 (1H, t, J=6Hz) 4.14 (2H, t, J=6Hz) 6.85(1H, s) 7.20-7.50 (2H, ra) 7.86-8.26 (3H, ra)
8.72 (1H， s) 12.02 - 13.46 (2H, br)
化合物 1 74 (239mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1. 5m l) を水 (50ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 17 4 · 3Naを得た。
(実施例 1 75)
4- [2- [[6- [4- (フエニルメ トキシ） - 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン（ィヒ合物 1 75)及びその塩酸塩 （ィ匕 合物 1 75 · HC1) の製造
DMF (40ml) 中、 実施例 1 65で得られた化合物 1 65 (1. 98 g) に炭酸カリウム （2. 76 g) 、 4一 （2—クロロェチル） モルホリン塩酸塩 (1. 12 g) を加え、 80°C下 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 濃縮した後、 残渣に n—へキサン （20ml) を加え、 晶析した。 析出した結晶 をろ取し、 水洗した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 175 (1. 97 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.51 (4Η, t, J=5Hz) 2.78 (2H， t， J=6Hz) 3.61 (4H, t, J=5Hz)
4.27 (2H, t, J=6Hz) 5.72 (2H, s) 7.19— 7.67 (8H， m)
7.87-8.16(2H,ra) 8.47 (1H， d， J=9Hz) 8.93(1H, s)
ィ匕合物 1 75 (204mg) 、 1規定塩酸 （ 0. 8m l ) をメタノール （ 10 m l ) に溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 1 75 *HC1を得た。
(実施例 176)
2-[6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 2-ナフタレニル]- 6 -（トリフルォロメチ ル）- 4(1H)-ピリミジノン （化合物 1 76) 及びその塩酸塩 （化合物 1 76 . HC1) の製造
エタノール （300ml) に実施例 175で得られた化合物 1 75 (1. 53 g) を加温溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 5 g) を添加し、 水素気流中、 室温下 2時間撹拌した。 反応液にエタノール （200m l ) を加え、 還流し、 ろ 過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をエタノール （10m l) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 76 (0. 99 g) を得た。
1H-NMR (DMS0- d6ZTMS) ：
δ =2.53 (4Η, t, J-5Hz) 2.80 (2H, t， J=6Hz) 3.62 (4H, t, J=5Hz)
4.27 (2H, t, J=5Hz) 6.84 (1H, s) 7.18-7.48 (2H,m)
7.84-8.28 (3H, m) 8.73 (1H, s)
化合物 1 76 (21 Omg) 、 1規定塩酸 （1 m l ) をメタノール （ 1 0 ml) に溶解した後、 減圧濃,縮し、 白色固体の化合物 1 76 . HC1を得た。
(実施例 1 77)
4- [2- [ [6- [4- [ (2 -フルォ口フコ:ニル）メ トキシ]- 6 - (トリフルォロメチル） -2-ピ リミジ二ル]- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ェチル]モルホリン （ィ匕合物 1 77) 及び その塩酸塩 （化合物 1 Ί 7 -HC1) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 1 76で得られた化合物 1 76 (41 9mg) に炭酸カリウム （276mg) 、 2—フルォロベンジルブロミ ド （227mg) を加え、 室温下 5時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣 に n—へキサン （10ml) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した 後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 77 (416mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.52 (4Η, t, J=5Hz) 2.79 (2H, t， J-6Hz) 3.62 (4H， t, J=5Hz)
4.27 (2H， t, J=6Hz) 5.79 (2H， s) 7.17-8.15 (9H, m)
8.47 (1H, d, J=8Hz) 8.94(lH，s)
化合物 1 77 (21 lmg) 、 1規定塩酸 （ 0. 4m l) をメタノール （ 10 ml) に溶解した後、 減圧濃縮し、 黄色固体の化合物 177 ' HClを得た。
(実施例 1 78)
6- (ジメ トキシメチル)- 2- [6- (フエニルメ トキシ) 2 -ナフタレニル] - 4 (1H) -ピ リミジノン （化合物 178) の製造
脱水トルエン （1 50ml) 中、 ナトリゥムメトキシド （27. 2 g) に 50 _ 60°C下ジメ トキシ酢酸メチル （56. 3 g) と酢酸メチル （37. 3 g) の 混液を滴下した後、 還流下 3時間撹拌した。 反応液を氷水 (1 50ml) —酢酸 (50. 4 g) の混液に加え、 トルエン層を分取した。 トルエン層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧蒸留し、 無色透明液体のジ メ トキシァセト酢酸メチル （22. 9 g、 b p = 62- 65 °C/ 2 mmH g ) を 中間体として得た。
メタノール （400m l) 中、 実施例 43で得られた 6— (フエニルメ トキ シ） 一2—ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩 （12. 5 g) にナトリウ ムメ トキシド （4. 75 g) 、 ジメ トキシァセト酢酸メチル （14. 1 g) をカロ え、 室温下 20時間、 更に還流下 3時間撹拌した。 反応液を冷却した後、 析出物 をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物に水 (30ml ) 、 1規定塩酸 （5滴） を加 え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 178 (1 2. 2 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =3.37(6H, s) 5.20 (1H, s) 5.28 (2H, s) 6.38 (1H, s)
7.24-7.48 (7H, m) 7.83— 8.29 (3H， m) 8.71 (IH, s)
12.23-13.25 (1H, br)
(実施例 1 79)
1，6-ジヒドロ- 6-ォキソ -2- [6 -（フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル] -4-ピリミ ジンカルボキシアルデヒド （化合物 1 79) の製造
ギ酸 （54ml) に実施例 178で得られた化合物 1 78 (10. 9 g) を加 え 60— 65°C下 4時間撹拌した後、 冷却した。 反応液中の析出物をろ取し、 ァ セトン （20m l) で洗浄した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 179 (9. 31 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =5.29(2H, s) 6.84(lH，s) 7.31-7.66 (7H, m) 7.87-8.35 (3H, m)
8.77(1H, s) 9.94(lH，s) 12.23—13.66 (1H， br)
(実施例 1 80)
1，6 -ジヒドロ- 6 -ォキソ - 2 - [6 -（フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニノレ] -4-ピリミ ジンカルボン酸 （化合物 1 80) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 1 80 · 2 Na) の製造
水 （400ml) 中、 実施例 1 79で得られた化合物 1 79 (8. 20 g) に 1規定水酸化ナトリウム （47. 2m 1 ) 、 過マンガン酸カリウム （7. 64 g) を加え、 85— 90°C下 2日間撹拌した。 反応液を冷却し、 ろ過した後、 ろ 液に 1規定塩酸 (100ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾 燥し、 白色固体の化合物 18'0 (3. 28 g) を得た。
1H -匪 R (DMS0 - d6/TMS) ：
δ =5.28(2H, s) 6.87(1H, s) 7.30-7.48 (7H, m)
7.85-8.35 (3H, m) 8.76(1H, s) 12.10-14.17 (1H, br)
化合物 180 (37. 2mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （2ml) を水 (20m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 18 0 · 2Naを得た。
(実施例 1 81)
1，6-ジヒドロ _2 -（6 -ヒドロキシ _2 -ナフタレニル） - 6 -ォキソ -4-ピリミジンカル ボン酸 （化合物 1 81) 及びそのナトリゥム塩 （化合物 181 - Na) の製造 メタノール （1 50ml) 中、 実施例 180で得られた化合物 180 (931 m g ) に 1規定水酸化ナトリウム （5ml) を加え、 溶解した後、 5 %パラジゥ ム炭素 （i g) を添加し、 水素気流中、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に水 （25m l) 、 1規定塩酸 (5ml) を加え酸 祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 181 (637 mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =6.86 (1H, s) 7.13-7.24(2H,m) 7.73-8.00 (2H, m) 8.21 (1H， d, J=9Hz)
8.72 (1H, s) 9.35-11.20 (1H, br) 12.02— 14.31 (1H， br)
化合物 1 81 (28. 2mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を水 (20m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 18 1 · Naを得た。
(実施例 182)
6 - (2-メ トキシ -2-ォキソエトキシ )_2-[6-(2-メ トキシ- 2-ォキソエトキシ） -2- ナフタレニル]- 4-ピリミジンカルボン酸 2 -メ トキシ- 2_ォキソェチルエステル (化合物 1 82 Me) の製造。 DMF (20m l ) 中、 実施例 1 8 1で得られた化合物 1 8 1 (5 6 5mg) に炭酸カリウム （1. 6 6 g) 、 ブロモ酢酸メチル （9 6 0mg) を加え、 室温 下 20時間撹拌した。 反応液に氷水 （250m l ) をカロえ晶析した。 析出した結 晶をろ取した後、 乾燥し、 茶色固体の化合物 1 8 2Me (54 Omg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.76 (6Η, s) 4.99 (2H， s) 5.07 (2H， s) 5.25 (2H, s) 7.25-7.49 (3H, m)
7.87- 8.11 (2H, m) 8.40 (1H, d, J=9Hz) 8.84 (1H, s)
(実施例 1 8 3)
6- (2-メ トキシ- 2-ォキソエトキシ） -2 - [6- (フヱニルメ トキシ）- 2-ナフタレニ ノレ]- 4 -ピリミジンカルボン酸 2-メ トキシ- 2-ォキソェチル エステル （化合物 1 8 3Me) の製造
DMF (2 5m l ) 中、 実施例 1 80で得られた化合物 1 80 (9 3 1 mg) に炭酸カリウム （1. 3 8 g) 、 プロモ酢酸メチル （7 9 9mg) を加え、 室温 下 3時間撹拌した。 反応液に氷水 （250m l ) を加え晶析した。 析出した結晶 をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 8 3Me (1. 04 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
6 =3.76(6H, s) 5.07 (2H, s) 5.27 (4H, s) 7.21-7.48(3H,m)
7.88- 8. ll(2H,m) 8.39 (1H， d, J=10Hz) 8.83 (1H, s)
(実施例 1 84)
6 -（力ルポキシメ トキシ) -2 - [6- (カルボキシメ トキシ） -2-ナフタレニル] - 4 -ピ リミジンカルボン酸 （化合物 1 84) 及びそのニナトリウム塩 (化合物 1 84 · 2 Na)の製造。
メタノール （40m l ) 中、 実施例 1 8 2で得られた化合物 1 8 2Me (3 9 9 mg) に 1規定水酸化ナトリウム （4m l ) を加え、 室温下 3時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 （20m l ) に溶解した後、 活性炭 （0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 (4m l ) を加え酸析した。 析出した結 晶をろ取した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 1 84 (1 9 2mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.83 (2Η, s) 5.09 (2H， s) 7.21-7.31 (3H， m) 7.83-8.10 (2H， m) 8.45 (1H, d, J=9Hz) 8.91 (1H, s)
化合物 1 84 (7 9. 7mg) 、 0. 1規定水酸化ナトリウム （4m l ) を水 (2 0m l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 8
4 · 2Naを得た。
(実施例 1 8 5)
6 -（カルボキシメ トキシ）- 2 -（6 -ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） - 4-ピリミジン力 ルボン酸 （化合物 1 8 5) 及びそのニナトリゥム塩 （化合物 1 8 5 . 2Na) の製 造。
メタノール （1 0 00m l ) に実施例 1 8 3で得られた化合物 1 8 3Me (9 8 l mg) を加温溶解し、 5%パラジウム炭素 （l g) を加え、 水素気流中、 室温 下 2時間撹拌した後、 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水洗した後、 乾燥し、 緑色固体の脱ベンジル体 （4 9 2mg) を得た。
脱ベンジル体 （34 l mg) にメタノール （4 0m l ) 中、 1規定水酸化ナト リウム （4m l ) を加え、 室温下 3時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 （2 0m l ) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液 に 1規定塩酸 (4m l ) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 緑色固体の化合物 1 8 5 (2 1 6mg) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =5.11 (2Η, s) 7.11-7.35(3H,m) 7.74-8.03 (2H, m)
8.38 (1H, d, J=8Hz) 8.86(1H, s)
化合物 1 8 5 (6 8. l mg) 、 0. 1規定水酸ィヒナトリウム （4m l ) を水 (2 0m l ) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 8
5 · 2Naを得た。
(実施例 1 8 6)
6 -（3 -フラニル）- 2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル） - 4(1H)-ピリミジノン （ィ匕 合物 1 8 6) 及びそのニナトリゥム塩 （化合物 1 8 6 · 2Na) の製造
メタノール （5 0m l ) 中、 6—ヒドロキシー 2—ナフタレンカルボキシイミ ドアミ ド メタンスルホン酸塩 （1. 6 1 g) にナトリウムメ トキシド （6 7 7 mg) 、 ェチルー j3—ォキソ一 3—フランプロピオネート （1. 2 5 g) を加え、 還流下 2日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （100m l) 、 35% 塩酸 （0. 6ml) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取し、 メタノール （30 m l) で洗浄した後、 乾燥し、 茶色固体の化合物 186 (0. 61 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =6·65(1Η, s) 7.15-7.25(3H,ra) 7.74-8.01 (3H， m)
. 8.27(1H, d, J-9Hz) 8.51 (1H， s) 8.77(1H, s)
化合物 186 (1 52mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1m l) を水 （25 m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 186 . 2 Naを得た。
(実施例 187)
[ [6 - (3-フラニル） -2- [6 -（2-メ トキシ- 2-ォキソェトキシ) - 2 -ナフタレニル] - 4- ピリミジニル]ォキシ]酉乍酸メチルエステル （化合物 187Me) , [[6-[4- (カルボ キシメ トキシ)- 6- (3-フラエル)- 2 -ピリミジニル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸 (化合物 187) 及びそのニナトリウム塩 （化合物 187 · 2Na) の製造 DMF (5ml ) 中、 実施例 1 86で得られた化合物 186 (304mg) に 炭酸カリウム （41 5mg) 、 プロモ酢酸メチル （337mg) を加え、 室温下 20時間撹拌した。 反応液に水 （50ml) を加え晶析した後、 ろ取し粗生成物 を得た。 粗生成物をエタノール （60ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 8 7 Me (241 mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =3.76 (6H， s) 4.98 (2H， s) 5.18 (2H, s) 7.21-7.38 (4H, ra)
7.86-8.11 (3H, m) 8.49 (1H, d, J=9Hz) 8.69(1H, s) 8.93(1H, s) メタノール （10m l) 中、 化合物 187Me (224mg) に 1規定水酸ィ匕ナ トリウム （1. 1ml) を加え、 還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧 濃縮し、 残渣を水 （25ml) に溶解した後、 活性炭 （0. l g) を加えろ過し た。 ろ液に 1規定塩酸 （1. 1m l) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した 後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 87 (1 7 Omg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =4.85 (2Η, s) 5.08 (2H, s) 7.27-7.36 (4H, ra) 7.85-8.10(3H,m) 8.51 (1H, d, J=9Hz) 8.69(1H, s)
8.96 (1H， s) 12.23-13.87 (1H, br)
化合物 187 (1 26mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （0. 6m l ) を水 (25ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 8 7 · 2Na得た。
(実施例 188)
1, 5， 6， 7-テトラヒドロ- 2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル） - 4H-シクロペンタピ リミジン- 4-オン （化合物 1 88) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合物 1 88 · 2 Na) の製造。
メタノール （200ml) 中、 6—ヒドロキシー 2—ナフタレンカノレボキシィ ミ ドアミ ド メタンスルホン酸塩 （14. 1 g) にナトリウムメ トキシド （5. 94 g) 、 2—ォキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル (8. 53 g) を加え、 還流下 2日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （200m l) 、 35%塩酸 （6m l) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取し、 メタノール （1 00ml) で洗浄した後、 乾燥し、 茶色固体の化合物 188 (2. 23 g) を得 た。
1H-NMR (DMS0-C16/TMS) ：
δ =1.89-2.98 (6H,m) 7.11-7.22 (2H, m) 7.69-7.97(2H,m)
8.12 (1H, d, J=9Hz) 8.63 (1H, s) 9.56-10.58 (1H, br)
11.82-12.97 (1H, br)
化合物 188 (278mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （2ml) を水 （50 ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 88 * 2 Naを得た。
(実施例 189)
[[6 - [6, 7-ジヒ ドロ- 4-（2 -メ トキシ- 2_ォキソエトキシ）_5H-シクロペンタピリ ミジン- 2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 1 89 Me) ， [[6- [4- (カルボキシメ トキシ）- 6, 7-ジヒドロ- 5H-シク口ペンタピリミジン - 2_ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 1 89) 及ぴそのニナトリウム 塩 （化合物 189 · 2Na) の製造 D F (4 0m l ) 中、 実施例 1 8 8で得られた化合物 1 8 8 ( 1. 3 9 g) に炭酸カリウム （2. 0 7 g) 、 プロモ酢酸メチル （1. 6 8 g) を加え、 室温 下 20時間撹拌した。 反応液に水 （4 0 0m l ) を加え晶析した後、 ろ取し粗生 成物を得た。 粗生成物をエタノール （9 0 0m l ) で再結晶し、 白色固体の化合 物 1 8 9Me (1. 4 9 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.00-2.36(2H,m) 2.78-3.17(4H,ra) 3.75 (6H, s) 4.96 (2H, s)
5.13 (2H, s) 7.21-7.35(2H,m) 7.80— 8.07 (2H， m)
8.35 (1H, d, J=8Hz) 8.79 (1H, s)
メタノール （3 3m l ) 中、 化合物 1 8 9Me (1. 3 9 g) に 1規定水酸化ナ トリウム （ 7. 3m l ) を加え還流下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 縮し、 残渣に水 （7 0m l ) 、 1規定塩酸 （7. 3m l ) を加え酸析した。 析出 した結晶をろ取した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 1 8 9 (1. 1 7 g) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6ZTMS) ：
δ =1.99-2.23 (2Η, m) 2.78—3.24 (4H， m) 4.84 (2H， s)
5.04 (2H, s) 7.20-7.33 (2H, m) 7.80-8.06 (2H, m)
8.40(1H, d， J=9Hz) 8.83(lH，s)
化合物 1 8 9 (1 9 7mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1 m l ) を水 （5 0 m l ) に溶^^し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 8 9 · 2 Naを得た。
(実施例 1 9 0)
N -（1， 4 -ジヒドロ- 6-メチル- 4-ォキソ -2-ピリミジニル）グリシン （化合物 1 9 0) 及ぴそのナトリウム塩 （化合物 1 9 0 · Na) の製造
メタノール (6 0m l ) 中、 グァニジノ酢酸 （3 g) に 2 8 %ナトリウムメ トキシドーメタノール溶液 （2 1. 8 g) 、 ァセト酢酸メチル （3. 6 g) を加 え、 還流下二夜撹拌した。 反応液を冷却した後、 析出物をろ取し粗生成物を得た。 粗生成物を水 （5 0m l ) に溶解し、 不溶物をろ去した後、 メタンスルホン酸を 加え酸祈した。 析出した結晶をろ過し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 1 9 0 (0. 44 g) を得た。 1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.15 (3H, s) 4.39 (2H, s) 5.90 (1H, s)
化合物 1 90 (20 Omg) を 0. 1 6 %水酸化ナトリウム水溶液 （ 2 5 ml) に溶解し、 活性炭を加えろ過した後、 ろ液を減圧濃縮し、 化合物 1 90 · Naを得た。
(実施例 1 91)
N - [4- (2 -ェトキシ- 2-ォキソェトキシ) - 6-メチル- 2_ピリミジニル]グリシン (化合物 191 Et) ， N - [4- (カルボキシメ トキシ） - 6-メチル -2-ピリミジニノレ]グ リシン （化合物 1 91) の製造
DMF (30m l) 中、 実施例 190で得られた化合物 1 90 (1. 2 g) に 炭酸カリウム （4. 0 g) 、 ブロモ酢酸ェチル （1. 31 g) を加え、 室温で一 夜撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム一メタノール一酢酸） に付した後、 得られた結晶をエタノールで 再結晶し、 化合物 191Et (0. 63 g) を得た。
1H-應 R (DMS0-d6/TMS) ：
δ =1.21 (3Η, t, J=7Hz) 2.18 (3H, s) 4.18 (2H, q, 7Hz)
4.43 (2H, s) 4.65 (2H, s) 6.03 (1H, s)
ェタノール （8m l) 中、 化合物 1 91 Et (300mg) に 16 %水酸化ナ トリウム水溶液 (2m l) を加え、 室温で一夜加水分解した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣を水 （1 0m l) に溶解した後、 35%塩酸を加え酸析した。 油状物質 をエーテル及ぴ酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を減圧濃縮し、 化合物 1 91 (25 Omg) を得た。
1H- NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =2.19 (3Η, m) 4.34 (2H, s)
4.64 (2H, s) 6.03 (1H, s)
(実施例 1 92)
6-メチル- 2- (3-ピリジニル) - 4 (1H)-ピリミジノン （化合物 1 92) の製造 メタノール （50ml) 中、 実施例 1で得られた 3 _ピリジンカルボキシィミ ドアミ ド塩酸塩 （4. 73 g) にァセト酢酸メチル （5. 23 g) 、 ナトリウム メ トキシド （4. 24 g) を加え、 還流下 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 （1 50ml) に溶解した後、 活性炭 （l g) を加えろ過した。 ろ液に 35%塩酸 （3〜4 g) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取し、 エタノール (20ml) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 92 (1. 76 g) を 得た。
1H-NMR (DMS0-C16/TMS) ：
δ =2.32 (3Η, s) 6.31(1H, s) 7.45-7.66 (1H, ra) 8.46(1H, d, J=8Hz)
8.74(1H, d, J=4Hz) 9.26 (1H, d, J=2Hz) 11.81-13.35 (1H, br)
(実施例 1 93)
[[6 -メチル- 2 -（3-ピリジニル )-4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 メチルエステル (化合物 1 93 Me) , [ [6-メチル- 2- (3-ピリジ二ル) - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢 酸 （化合物 1 93) 及びそのナトリウム塩 （化合物 193 · Na) の製造
DMF (30ml) 中、 実施例 1 92で得られた化合物 1 92 (1. 40 g) に炭酸カリウム （2. 07 g) 、 プロモ酢酸メチル （1. 26 g) を加え、 水冷 下 1時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣を水洗し粗生 成物を得た。 粗生成物を 67%水性メタノール （15m l ) で再結晶し、 黄色固 体の化合物 1 93 Me (1. 32 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6ZTMS) ：
δ =2.51(3H, s) 3.71 (3H, s) 5.11 (2H, s) 6.94(1H, s)
7.46-7.66(lH,m) 8.50- 8.77 (2H， m) 9.43 (1H, s)
メタノール （28m l) 中、 化合物 1 93Me (907mg) に 1規定水酸化ナ トリウム （14ml) 加え、 室温下 1時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮 し、 残渣を水 （20m l) に溶解した後、 活性炭 (0. 1 g) を加えろ過した。 ろ液に 35%塩酸 （1. 4 g) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾 燥し、 白色固体の化合物 1 93 (781 mg) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.51(3H, s) 5.01 (2H, s) 6.90(1H, s) 7.45-7.66 (1H, m)
8.53-8.77 (2H, m) 9.45 (1H, d, J=lHz)
化合物 1 93 (245mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を水 （25 ml) に加温溶角 し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 193 • Naを得た。
(実施例 1 94)
6_メチル -2 - [4 - （トリフルォロメチル）フエニル] - 4(1H)-ピリミジノン （化合 物 1 94) の製造
メタノール （200m l ) 中、 実施例 2で得られた 4— (トリフルォロメチ ノレ） ベンゼンカルボキシィミドアミド塩酸塩 （1 3. 48 g) にナトリウムメ ト キシド （3. 5 7 g) を加え、 水冷下 1 5分間撹拌した後、 ァセト酢酸メチル (9. 06 g) 、 ナトリウムメトキシド （3. 57 g) を添力卩し、 室温下で 2時 間、 更に還流下で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （300 m l) 、 35%塩酸 (6. 5 g) を加え酸析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗 生成物をメタノール （300ml) に加熱溶解し、 活性炭 (2 g) を加えろ過し た。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をメタノール （100ml) で洗浄した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 94 (10. 62 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.33 (3Η, s) 6.34 (1H, s) 7.88 (2H, d, J=8Hz)
8.35 (2H， d， J=8Hz) 11.82—13.25 (1H， br)
(実施例 195)
[ [6-メチル _2- [4- (トリフルォ口メチル）フェニル] -4-ピリミジニル]ォキシ]酢 酸メチルエステル （化合物 1 95Me) , [[6 -メチル- 2- [4- (トリフルォロメチル） フエ二ル]- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 1 95) 及ぴそのナトリウム塩 (化合物 1 95 · Na) の製造
DMF (50m l) 中、 実施例 1 94で得られた化合物 194 (5. 08 g) に炭酸カリウム （5. 53 g) 、 ブロモ酢酸メチル （3. 67 g) を加え、 水冷 下 2時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をメタノール (10ml) に加熱溶解し、 水 （200ml) を加え晶析した後、 ろ取し粗生成 物を得た。 粗生成物を 95 %メタノール （40m l) で再結晶し、 白色固体の化 合物 1 95 Me (5. 05 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： δ =2.52 (3H, s) 3.72 (3H, s) 5.11 (2H, s) 6.97 (1H, s)
7.90 (2H, d, J=8Hz) 8.50 (2H, d, J=8Hz)
メタノール （40m l) 中、 化合物 195Me (1. 63 g) に 1規定水酸化ナ トリウム （10ml) を加え、 室温下 1時間加水分解した。 加水分 #液を減圧濃 縮し、 残渣を水 （60m l) に溶解した後、 活性炭 (0. 2 g) を加えろ過した。 ろ液に 35%塩酸 （1 g) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 1 95 (1. 38 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =2.52 (3Η, s) 5.02 (2H, s) 6.93 (1H, s)
7.89 (2H， d， J=8Hz) 8.53 (2H, d, J=8Hz)
化合物 1 95 (245mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （1m l) を水 （50 m l) に加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 1 95 • Naを得た。
(実施例 1 96)
6- [[6 -メチル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 4 -ピリミジニル]ォキシ] へキサン酸ェチルエステル （化合物 196Et) ， 6- [[6-メチル -2- [4- (トリフル ォロメチル）フエ二ル]- 4 -ピリミジニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 1 96) 及 びそのナトリウム塩 （化合物 1 96 · Na) の製造
DMF (10ml) 中、 実施例 194で得られた化合物 194 (508mg) に炭酸カリウム （553mg) 、 6—ブロモへキサン酸ェチル （535mg) を 加え、 室温下 20時間、 更に 80°C下 1時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ 液を減圧濃縮し、 油状の化合物 1 96Etを得た。 化合物 1 96 Etにエタノール (20m l) 中、 1規定水酸化ナトリウム （2. 8ml ) を加え、 還流下 1時間 加水分解した。 加水分解液を減圧濃縮し、 残渣を水 C50ml) に加温溶解した 後、 活性炭 （0. l g) を加え、 ろ過した。 ろ液に 1規定塩酸 （2. 8m l ) を 加え酸析した後、 デカントし、 油状の化合物 196を得た。 化合物 1 96に 1規 定水酸化ナトリウム （ 1. 2m l) を加え、 水 （50m l) に加温溶解し、 ろ過 した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 196 - Na (462mg) を得た。
1H-NMR ( ethanol-d4/TMS) ： δ =1.48-2.20 (8H, m) 2.49 (3H， s) 4.50 (2H， t， J=8Hz)
6.65 (1H， s) 7.76 (2H， d， J=8Hz) 8.55 (2H, d, J=8Hz)
(実施例 197)
4 - [4-ひ-シク口へキシル- 1H-テトラゾール -5-ィル）ブトキシ] - 6-メチル- 2- [4 - (トリフルォロメチル）フヱニル]ピリミジン （化合物 197) の製造
ベンゼン (1 50m l ) 中、 シク口へキシルアミン （5. 75 g) に 5—クロ 口ペンタン酸クロリ ド （9. 89 g) のベンゼン溶液 （50ml) を滴下し、 室 温下 1時間撹拌した後、 炭酸ナトリウム （6. 76 g) の水溶液 （ 100 m 1 ) を加え、 同温で 4時間撹拌した。 反応液中のベンゼン層を分取し、 水洗した後、 減圧濃縮した。 残渣をシクロへキサン （50ml) で再結晶し、 5—クロロー N ーシクロへキシルペンタンアミ ド （1 1. 5 g) を得た。
5—クロロー N—シクロへキシノレペンタンアミ ド （8. 7 1 g) にベンゼン (1 20ml) 中、 五塩ィ匕リン （10. O g) を加え、 室温下 1時間撹拌した後、 アジ化ナトリウム （5. 20 g) を加え、 同温で 20時間、 更に還流下 3時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に氷水 （200ml) を加え、 加水分解した 後、 クロ口ホルム （200ml) で抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をイソプロピルアルコール （30ml) に溶解 し、 ろ'過した後、 ろ液に水 （120m l) を加え晶析した。 析出した結晶をろ取 した後、 乾燥し、 中間体として 5 _ (4—クロロブチル） 一 1ーシクロへキシル —1H—テトラゾール （7. 03 g) を得た。
DMF (10m l) 中、 実施例 1 94で得られた化合物 1 94 (508mg) に炭酸カリウム （553mg) 、 5 - (4—クロロブチル） 一 1—シクロへキシ ルー 1 H—テトラゾール （ 583 m g ) を加え、 室温下で 20時間、 更に 80 °C で 7時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣をクロ口ホル ム （100ml) —水 （100ml) で分配した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をシリカゲル力 ラム （n—へキサン一クロ口ホルム） に付し、 得られた油状物質をシクロへキサ ン （25ml) で再結晶し、 白色固体の化合物 1 97 (478mg) を得た。 1H-NMR (DMS0_d6ZTMS) ：
6 =1.06-2.11 (14H,m) 2.48 (3H, s) 3.00 (2H, t, J=5Hz) 4.38- 4.55 (3H, m) 6.80 (1H， s) 7.87 (2H， d, J=8Hz) 8.57 (2H, d， J=8Hz)
(実施例 1 98)
α- [(1，4 -ジヒドロ- 6-メチル -4-ォキソ -2-ピリミジニル）ァミノ] -4 -ヒ ドロキ シベンゼン酢酸 （化合物 198) の製造
メタノール (80m l ) 中、 実施例 30で得られたひ一 [ (ァミノイミノメチ ノレ） ァミノ〕 一 4ーヒドロキシベンゼン酢酸 （4. 0 g) にナトリウムメ トキシ ド （3. 44 g) 、 ァセト酢酸メチル （2. 8 g) を加え、 2. 3時間還流下撹 拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を水 （12m l) に溶解し、 35%塩酸 を加え酸析した。 析出結晶をろ過し、 水洗した後、 乾燥し、 化合物 1 98 (3. 33 g) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6ZTMS) ：
δ =1.98(3H, s) 5.24 (1H, d, J=9Hz) 5.43(1H, s)
6.73 (2H, d, J=9Hz) 7.14-7.28 (3H， m)
(実施例 1 99)
2-（4'-ヒ ドロキシ [1， 1，-ビフエニル] - 4 -ィル） -6-メチル -4(1H)-ピリミジノン (化合物 1 99) 及ぴそのニナトリゥム塩 （化合物 199 · 2Na) の製造 メタノール （1 75ml) 中、 実施例 26で得られた 4， ーヒドロキシ [ 1， 1， ービフエニル] 一 4 _カルボキシイミ ドアミ ド塩酸塩 （8. 70 g) にナト リゥムメトキシド （4. 16 g) を加え、 室温下 30分間撹拌した後、 ァセト酢 酸メチル （4. 88 g) を加え、 還流下 4時間撹拌した。 反応液に水 （350 m l) 、 35%塩酸 （4 g) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取し、 メタノー ル （50m l) で洗浄した後、 乾燥し、 黄色固体の化合物 199 (9. 48 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ=2.30 (3Η, s) 6.20 (1H, s)
6, 90 (2H， d, J=8Hz) 7.55-7.80 (4H, m)
化合物 199 (1 39mg) 、 1規定水酸化ナトリウム （1ml) を水 （25 ml) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 黄色固体の化合物 1 99 * 2 Naを得た。
(実施例 200)
[ [2- (4'-ヒ ドロキシ [1， 1，-ビフエ二ル]- 4-ィノレ） -6 -メチル- 4-ピリミジニル]ォ キシ]酢酸メチルエステル （化合物 20 OMe) ， [[2-(4' -ヒドロキシ [1， Γ-ビフヱ 二ル]- 4-ィル) -6-メチル -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸 （化合物 200) 及びそ のナトリゥム塩 （化合物 200 · Na) の製造
DMF (1 00m 1 ) 中、 実施例 1 99で得られた化合物 1 99 (4. 1 7 g) に炭酸カリウム （4. 1 5 g) 、 ブロモ酢酸メチル (2. 75 g) を加え、 室温下 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣をクロ口 ホルム （200m l) —水 （200m l) で分配した。 クロ口ホルム層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をシリカゲ ルカラム （n—へキサン一クロ口ホルム） に付し、 得られた油状物質をメタノー ル （20ml) に溶解した後、 水 （200ml) を加え晶析した。 析出した結晶 をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 20 OMe (3. 1 1 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：
δ =2.50(3H, s) 3.73 (3H, s) 5.08 (2H, s) 6.85— 6.96(3H， m)
7.54- 7.80 (4H,m) 8.34 (2H, d, J=8Hz) 9.63 (1H, s)
メタノール （25ml) 中、 化合物 200Me (1. 75 g) に 1規定水酸化ナ トリウム （ 1 5 m 1 ) を加え、 室温下 3時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 縮し、 残渣を水 （50ml ) に溶解した後、 活性炭 （0. 5 g) を加えろ過した。 ろ液に 35%塩酸 （1. 5 g) を加え酸析した。 析出した結晶をろ過した後、 乾 燥し、 黄色固体の化合物 200 (1. 52 g) を得た。
1H-NMR (DMS0 - d6/TMS) ：
δ =2.49(3H, s) 5.00 (2H, s)
6.82-6.96 (3H, m) 7.54-7.79 (4H, m)
化合物 200 (336mg) 、 1規定水酸ィ匕ナトリウム （0. 95m l ) を水 (30m l) に溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し、 白色固体の化合物 20 0 · Naを得た。 (実施例 201)
[[2-[4'- (2-メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） [1, 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル] - 6-メチル -4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル （化合物 201Me) ， [[2- [4， -（力 ルポキシメ トキシ） [1, 1，-ビフエ二ル] - 4 -ィル ]_6-メチル -4-ピリミジニノレ]ォキ シ]酢酸 （化合物 201) の製造
DMF (30m l) 中、 実施例 199で得られた化合物 1 99 (1. 39 g) に炭酸カリウム （2. 07 g) 、 ブロモ酢酸メチル （1. 68 g) を加え、 室温 下 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣をクロロホ ルム （1 50ml ) —水 （150ml) で分配した。 クロ口ホルム層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をトルエン (7m l ) で再結晶し、 白色固体の化合物 201 Me (1. 85 g) を得た。
1H-NMR (DMSO- d6/TMS)
δ =2.50 (3Η, s) 3.72 (6H, s) 4.86 (2H, s) 5.08 (2H, s)
6.85 (1H， s) 7.06 (2H, d, J=9Hz) 7.72 (2H, d, J=9Hz)
7.77 (2H, d, J=8Hz) 8.35(2H, d, J=8Hz)
メタノール （30ml) 中、 化合物 201 Me (1. 27 g) に 1規定水酸化ナ トリウム （9ml ) を加え、 60°C下 2時間加水分解した。 加水分解液を減圧濃 縮し、 残渣を水 （50ml) に溶解した後、 活性炭 （0. 5 g) を加えろ過した。 ろ液に 35%塩酸 （0. 94 g) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し、 白色固体の化合物 201 (1. 08 g) を得た。
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：
δ =2.50 (3Η, s) 4.76 (2H, s) 5.01 (2H, s) 6.83(lH，s)
7.05 (2H, d, J=9Hz) 7.69-7.84 (4H, m) 8.40 (2H, d, J=8Hz)
10.99-14.28 (1H, br)
以上の実施例で得られた化合物を表 1に示す。 化合物番号は各実施例内で付与し た番号に対応する
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
b
Figure imgf000164_0001
化合物番号 a b c 塩
0
9 HO 0 ^l ノ。 X
u
9. Na o JO Λ
U Na塩
10 HO .OH Λ
U
0
10.2Na HO 0 ^l .OH X
u — Na塩 o
HBe 。 Λ
u
11 。 Λ
U
11. Na Λ u Na塩
12Et Et。 。
ό
12 Η ^。
ό
12. Na
ό Na塩
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
号合物番
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
a丫 N b
c 化合物番号 a b c inn.
o
0
66Et Λ
u
o O
66 u
0 0
66 2Na X ，"塩一【
H0 XXX u — Na o
67Me
0^ Λ
U
o
67 Λ
U
O
67. Na Λ
U Na塩
0
68Et BO 0 VY^i u
68. Na H0 。 Na塩
Figure imgf000176_0001
68
。
69Et - 。 ¾ N02
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
3丫 N b
c 化合物番号 a b c 塩 o 0
80 Λ U
o o
80. 2Na Λ
U 二 Na塩 o
81Et Λ
U
o
81. Na Λ U Na塩 o CI
82Et Λ Λ U
o CI
82. Na Λ Λ u Na塩 o
83Et 0jrC Λ
83. Na H。 。 1 ό Na塩
84Et
E一 。 X CI
84. Na H。 。 UOk ^ Na塩
CI
Figure imgf000181_0001
6LI
L9L00/Z00Zdi/lDd ひ ΐΟ請 OAV
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
T8T
8Z.9Z.00/3003df/I3d ひ o歸 ε OAV c
化合物番号 a b C 塩 o Me丫。
0
o
ni F Λ o
^0 s^CI
O
o
O n9F n fi^]
o O o O
102. Na
0 Λ
u Na塩
103 H。 ¾ ^OH ό
103. 2Na ^OH 二 Na塩 ^^^^OEt
104Et
O ό
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
"pfci
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
3丫 b C
化合物番号 a b c
187 。 ¾ 人 H
187. 2Na 。 。人 二 Na塩
H a丫 N b
化合物番号 a b
188
188. 2Na 二 Na¾;
Figure imgf000202_0001
189Me
。 人 Me
189
- 。 ζθ人 H
189. 2Na 。 人 二 Na塩
H 31ΛΙ 0ζ
1 ο
ΘΙΛΙ
1 ΗΟ^
ΘΙΛΙ HO -o-
1 Έ6ΐ
0 N
ΘΙΛΙ
1 Η0
0 X}
ΘΙΛΙ 0ζ
1 3 ΐ
0
ΘΙΛ!
1 HO, Z61
N
ΘΙΛΙ
1 o ヽ H O0 H ΐ6ΐ
ΘΙΛΙ
1 1ョ0
o ヽ 0 H ¾Ι6ΐ
ΘΙΛΙ
Ν 1 H〇z GN UD L
ΘΙΛΙ
1 H〇z \ H 0 H 061
0
q
〇
q人 Ν人 e
10Z
SL9L00/Z00Zd£/∑3d ひ 請 00Z OAV
Figure imgf000204_0001
a丫 N b
C 化合物番号 a b c j o
200 o u 1
Me
200. Na 0人 1 Na塩
H Me
o
201Me I
Me
201 H。 。 人 1
H Me
(製剤処方例 1 (錠剤） )
本発明化合物 1 0. 0 g
乳糖 9. 0 g
ヒ ドロキシプロピルセルロース 2. 0 g
結晶セルロース 7. 7 g
ステアリン酸マグネシウム 0. 3 g
タノレク 1. O g
以上を常法により、 本発明化合物 10 Omgを含有する錠剤とする c (製剤処方例 2 (注射剤） )
本発明化合物 lmg
5%ブドウ糖注射液 2ml
以上を常法により注射剤とする。
(製剤処方例 3 (坐剤） )
本発明化合物 1 0mg カカオ脂 適量
以上を常法により坐剤とする。
次に本発明化合物のブラスミン形成促進試験、 t一 P A賦活活性試験及ぴ PAI- 1阻害活性試験を示す。
プラスミン形成促進試験：
本発明化合物を注射用水と DM S Oにより 1 X 1 0— 3Mに調製し、 本発明化 合物溶液とした。 9 6穴マイクロプレートを氷上に置き、 本発明化合物溶液を 2 5 L (終濃度 1. 2 5 X 1 0— 4 Μ) 、 1 5 0 mM塩化ナトリウムを含む 2 0 mM燐酸緩衝液 (pH 7. 4) でそれぞれ調製したヒト組み換え t一 P Aを 5 0 μ L (終濃度 4 0 0 0 I U/mL) 、 グルタミン酸タイプ一ヒトプラスミノーグ ンを 2 5 // L (終濃度 8. 7 5 gZmL) 及び合成基質 S— 2 2 5 1を 1 0 0 β L (終濃度 0. 5mM) 添加し混合した。 コントロールとして本発明化合物溶 液の代わりに DM S O溶液を 2 5 L (終濃度 1. 2 5 %) 添カ卩した。 3 7 °Cで ィンキュベートしながらマイクロプレートリーダーで 40 5 nmの吸光度を 2時 間測定した。 吸光度 1. 4に達するのに要する時間を算出し、 コントロールに対 する比からプラスミン形成促進活性を求めた。 その結果、 本発明化合物が優れた プラスミン形成促進作用を有する事が明らかとなつた。 結果を表 2に示した。
表 2 プラスミン形成促進試験データ
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000207_0002
P A I 阻害活性試験及び t一 P A賦活活性試験
本発明化合物を注射用水と DM SOにより 1. 875 X 10— 3 Mに調製し、 さらにこれを注射用水で段階希釈して本発明化合物溶液とした。 P A I— 1及び ヒ ト組み換え t一 PA (r t_PA) を使用し、 下記表 3に示す A B C D の四種類の組み合わせで以下の試験を実施した。 表 3
Figure imgf000208_0001
本発明化合物溶液及び注射用水で調製した Ρ A I - 1を室温に於いて 96穴マ ィクロプレート上で 10分ィンキュベートした後、 トリス塩酸緩衝液で調製した r t一 PAを添加 '混合し、 更に室温で 1 0分インキュベートした。 次に、 S— 2288を 50 /zL (終濃度 0. 5 mM) 添加 ·混合し、 室温で 1 0分インキュ ペートした。 その後、 37 °Cでインキュベートしながらマイクロプレートリーダ 一で 405 nmの吸光度を測定し A、 B、 C、 Dの吸光度を a、 b、 c、 dとし て下記の要領で各活性を求めた。
t一 P A賦活活性：
aXbを本発明化合物の t— PA賦活活性値とした。
PA I— 1阻害活性：
先ず、 本発明化合物の P A I— 1阻害率を、 a = cの時 100%、 c d = a. Zbの時 0%とした直線関係から求め、 得られた P A I - 1阻害率(％)を縦軸に、 その時の本発明化合物の終濃度 （1·25Χ10—4Μ, 1.25X10— 5Μ) の対数値を横軸 に採り I C 50を求めた。 その結果、 本発明化合物が優れた t _Ρ Α賦活活性及 び PAI— 1阻害活性を有する事が明らかとなった。 結果を表 4、 表 5に示した。 表 4 t - P A賦活活性試験データ
Figure imgf000209_0001
表 5 P A I 化合物 No. IC50
4.Na 3.7X10"6
5.2Na 4.2x10-6
ll.Na 1.2X10.5
19.2Na 2.6x10-6
20.2Na 3.4x10-6
21.2Na 3.4x10-6
79.Na 4.7x10-6
Figure imgf000209_0002
80.2Na 3.6X10"6 産業上の利用可能性
本発明化合物は優れた P A活性促進作用及び P A I— 1阻害活性を有し、 線溶 促進、 血栓溶解作用を発現するため、 血栓に関連して起こる疾患に有効である。 すなわち、 静脈血栓症、 心筋梗塞症、 肺塞栓症、 脳梗塞症、 緩徐に進行する脳血 栓症、 血管手術および血液体外循環に伴う血栓'塞栓の治療並びに血流障害の改 善、 慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、 虚血性脳血管障害に伴う血栓 ·塞栓の 治療等、 血栓'塞栓症全般の治療薬として、 単独で血栓溶解剤、 抗血栓剤として、 あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 有効成分として、 一般式 （1)
Figure imgf000211_0001
[式中、
( 1 ) aは、
( i ) al—低級アルキレン基一 Y—…… (2)
(ここで、
① alは、
1. カルボキシ基
2. ジカノレボキシメチノレ基
3. ハロゲン
4. フエニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メ トキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルポニル基で置換されて 良いフユ二ル基を意味する）
5. 4_モノレホリニル基
6. 4-ピリジニル基
7. ジメチルァミノ基
8. 低級アルコキシカノレポニル基
9. (フエニルメトキシ） カルボニル基
(ここで、 フエニルは、 ハロゲンで置換されて 良いフユニルを意味する）
10. ジ（低級アルコキシカルボニル）メチル基 ② Yは、
1. — N— …… （3)
Y1
(ここで、 Υ1は、 水素、 カルボキシメチル基、 （低級 アルコキシカルボニル） メチル基を意味する） 2. —O—ァリーレン基一 …… (4)
(ここで、 ァリーレン基は、 1,4-フエ二レン基、 2,6-ナフタレンジィル基、 [1，1 '-ビフエニル] ― 4, 4'-ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3-ピリジニル基、 4 -（トリフルォロメチル）フエニル基、
4-ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 4，—ヒ ドロキシ [1， 1'—ビフエ二 ル] - 4 -ィル基、 6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル基、 2-ナフ タレニル基
(iii) (カルポキシフエニルメチル） アミノ基
(ここで、 フエニルは、 水酸基で置換されて良い フ ニルを意味する）
(2) bは、
( i ) 水酸基
(ii) bl—低級アルキレン基一〇一 …… (5)
(ここで、 blは、
①カルボキシ基
②ジカルボキシメチル基
③ハロゲン
④フエニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メ トキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァセト キシ基で置換されて良いフエ二ル基を意味する）
⑤シク口へキシル基 ⑥ 4-モルホリニル基
⑦ピリジニル基
⑧低級アルコキシ力ルポニル基
⑨ジ （低級アルコキシカルボニル） メチル基
⑩ …… （6)
Figure imgf000213_0001
を意味する）
(3) cは、
①フ-ニル基
(ここで、 フエニル基は、 アミノ基、 ニトロ基、 メ トキシ基 で置換されて良いフエ二ル基を意味する）
②第三級ブチル基
③トリフルォロメチル基
④ c 1一 Ο— CO— …… (7)
(ここで、 C lは、 7]素、 （低級アルコキシカルボ ニル） 低級アルキル基を意味する）
⑤ 3-フラニル基
⑥ホルミル基
⑦ジメトキシメチノレ基
⑧ピリミジン環の 5位炭素と一緒になつてシク口ペンタン環 を形成する
⑨メチル基
(但し、
(1) c力 メチル基である場合、 aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基 _Y— …… (2)
(ここで、
① alは、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
② Yは、
L …… （3 )
Y
(ここで、 Y1は、 水素）
2. 一 O—ァリーレン基一 …… （4 )
(ここで、 ァリーレン基は、 [1，1，-ビフエニル] -
4, 4'-ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3 -ピリジニル基
(iii) 4 -（トリフルォロメチル）フエニル基
(iv) (カルボキシフエニルメチル） アミノ基
(ここで、 フエニルは、 水酸基で置換されて良いフエニル を意味する）
( V ) 4，-ヒ ドロキシ [1， 1，-ビフエニル] - 4_ィル基
( 2 ) cが、 第三級ブチル基である場合、 aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… ( 2 )
(ここで、
① alは、
1. カノレポキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
3. 4-モルホリニル基
② Yは、
1. 一〇一ァリーレン基一 …… （4 )
(ここで、 ァリーレン基は、 1， 4-フエ二レン基を 意味する）
を意味する）
(ii) 4-ヒ ドロキシフヱニル基 を意味する）
を意味する]
で表される化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶 媒和物を含む血栓症を治療するための医薬組成物。
2 . 医薬組成物が血栓溶解剤である、 請求項 1記載の医薬組成物。
3 . 医薬組成物が抗血栓剤である、 請求項 1記載の医薬組成物。
4 . 医薬組成物として使用するための請求項 1記載の前記式 （1) で示される 化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
5 . 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための請求項 1記載の前記 式 （1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しくは それらの溶媒和物の使用。
6 . 請求項 1記載の前記式 （1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得 るそれらの塩ィヒ合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することか らなる血栓症を治療する方法。
7 . 前記式 （1 ) に於いて、 cが、 フエニル基 （ここで、 フエニル基は、 アミ ノ基、 ニトロ基、 メトキシ基で置換されて良いフエ二ル基を意味する） 、 第三級 ブチル基、 及びトリフルォロメチル基である化合物、 又は医薬的に許容し得るそ れらの塩ィヒ合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
( 1 ) aは、 '-
( i ) al—低級アルキレン基— Y— …… （2 )
(ここで、
① alは、
1 . 力ルポキシ基
2 . ジカノレボキシメチル基
3 . ノヽロゲン
4 . フエニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メトキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基で置換されて 良いフ 二ル基を意味する）
5 . 4-モノレホリニル基
6 . 4-ピリジニル基
7 . ジメチルァミノ基
8 . 低級アルコキシ力ルポニル基
9 . (フエニノレメ トキシ） カルボ二ノレ基
(ここで、 フエニルは、 ハロゲンで置換されて良レ- フェニノレを意味する）
10. ジ （低級アルコキシカルボニル） メチル基
② Yは、
Figure imgf000216_0001
(ここで、 Y 1は、 水素、 カルボキシメチル基、 （低級 アルコキシカルボニル） メチル基を意味する） 2 . —O—ァリーレン基一 …… （4 )
(ここで、 ァリーレン基は、 1， 4-フエ二レン基、 2, 6-ナフタレンジイノレ基、 [1, -ビフヱ二ノレ] ― 4， 4'-ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3-ピリジニル基、 4- (トリフルォロメチル）フエ二ル基、
4-ヒドロキシフエ二ノレ基、 4，-ヒドロキシ [1， 1' -ビフエ二 ル] - 4 -ィル基、 6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル基、 2 -ナフ タレニノレ基
(iii) (力ルポキシフヱ二 ^/メチル） アミノ基
(ここで、 フユ二ルは、 水酸基で置換されて良いフエニル を意味する）
( 2 ) bは、
( i ) 水酸基 (ii) bl—低級アルキレン基一〇一 …… (5)
(ここで、 blは、
①カルボキシ基
②ジカルボキシメチル基
③ハロゲン
④フエニル基
(ここで、 フエニル基は、 メチル基、 シァノ基、 メ トキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ァセトキシ基 で置換されて良いフエ二ル基を意味する）
⑤シク口へキシル基
⑥ 4-モルホリニル基
⑦ピリジニル基
⑧低級アルコキシカルボニル基
⑨ジ （低級アルコキシカルボニル） メチル基 を意味する）
(但し、
( 1 ) 6-フエ二ルー 2- [4- (トリフルォロメチル）フエニル]―
4(1H)-ピリミジノンは除く
(2) c力 第三級ブチル基である場合、 aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… （2)
(ここで、
① alは、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
3. 4-モルホリニル基
② Yは、
1. 一 O—ァリーレン基一 …… （4)
(ここで、 ァリーレン基は、 1,4 -フエ二レン基を 意味する）
を意味する）
(ii) 4 -ヒドロキシフヱニル基
を意味する）
を意味する]
8. 前記式 （1) に於いて、 cが、
① c 1 -0-CO- …… (7)
(ここで、 c lは、 水素、 （低級アルコキシカルボニル） 低級アル キル基を意味する）
② 3-フラニル基
③ホルミル基
④ジメトキシメチル基
である化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶 媒和物。
[ここで、
( 1 ) aは、
( i ) al—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① alは、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルポニル基
3. フエニル基
② Yは、 ー〇ーァリーレン基一 …… （4)
(ここで、 ァリーレン基は 2， 6-ナフタレンジ
ィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 6-ヒドロキシ _2_ナフタレニル基
(2) bは、
( i ) 水酸基 (ii) bl—低級アルキレン基一 O— …… (5)
(ここで、 blは、 力 ボキシ基、 低級ァノレコキシ
力ルポ二ル基を意味する）
を意味する]
9. 前記一般式 （1) に於いて、 cが、 ピリミジン環の 5位炭素と一緒になつ てシク口ペンタン環を形成した化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合 物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1) aは、
( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… (2)
(ここで、
① a 1は、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシ力ルポニル基
② Yは、 一 O—ァリーレン基一 …- ·· (4)
(ここで、 ァリーレン基は、 2， 6 -ナフタレン ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル基
(2) bは、
( i) 水酸基
(ii) bl—低級ァノレキレン基一 O— …… (5)
(ここで、 blは、 カルボキシ基、 低級アルコキシ カルボ二ル基を意味する）
を意味する]
10. 前記一般式 (1) に於いて、 c力 メチル基である化合物、 又は医薬的 に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
( 1 ) aは、 ( i ) a 1—低級アルキレン基一 Y— …… （2)
(ここで、
① alは、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
② Yは、
1. — N— …… （3)
I
Y1
(ここで、 Y1は、 水素を意味する）
2. 一 O—ァリーレン基一 …… （4)
(ここで、 ァリーレン基は、 [1,1，-ビフエ二 ル] - 4, 4'-ジィル基を意味する）
を意味する）
(ii) 3-ピリジニル基
(iii) 4- (トリフルォロメチル）フエニル基
(iv) (カルボキシフエニルメチル） アミノ基
(ここで、 フエニルは、 水酸基で置換されて良いフエニル を意味する）
( V ) 4， -ヒドロキシ [1, 1' -ビフエニル] - 4-ィル基
(2)bは、
( i ) 水酸基
(ii) bl—低級アルキレン基一 0_ …… (5)
(ここで、 blは、
1. カルボキシ基
2. 低級アルコキシカルボニル基
3. …… （6)
Figure imgf000220_0001
を意味する）
(但し、 N- (1, 4 -ジヒドロ- 6 -メチル- 4 -ォキソ - 2 -ピリミジニル）ダリシン、 6_メチル- 2- (3-ピリジニル) - 4 (1H) -ピリミジノン、 6-メチル- 2 - [4 -（トリ フルォロメチル）フエニル] -4 (1H) -ピリミジノンは除く）
を意味する]
1 1 . 以下の化合物群から選ばれる化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの 塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
6 -フエニル- 2- (3-ピリジエル) 4 (1H) -ピリミジノンナトリゥム塩、 [ [6-フエニル - 2- [4- (トリフルォ口メチル）フェニル] -4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエス テル、 [ [6-フエニル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 4-ピリミジェル]ォ キシ]酢酸、 6- [ [6-フエニル- 2_ [4 -（トリフルォロメチル）フエニル] - 4-ピリミジ ニル]ォキシ]へキサン酸、 [5-[ [6-フエニル- 2_[4- (トリフルォロメチル）フエ二 ル]- 4-ピリミジニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 2- (4-ヒ ドロキシフエ二 ル） -6-フエニル- 4 (1H) -ピリミジノン、 [ [2- [4- (2-メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） フエ二ル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- [4 - (カルボキシメ トキシ）フ-ニル] - 6 -フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 4 - [4-フェ二ノレ- 6 - (フェニルメ トキシ） -2 -ピリミジニル]フエノール、 [4- [4 -フエ二 ル- 6- (フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジニル]フエノキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [4 - (1， 4 -ジヒ ドロ -4-ォキソ- 6-フエニル- 2 -ピリミジニル）フエノキシ]酢酸、 [4- [4- [ (2 -クロ口フエ二ノレ）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]フヱノキシ]酢酸ナ トリウム塩、 4- [4 - [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ） - 2-ピリミジニル]フエノ キシ]ブタン酸ェチルエステル、 4- [4- [4-フヱニル -6- (フヱニルメ トキシ）- 2-ピ リミジニノレ]フエノキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [4- (1， 4 -ジヒドロ- 4-ォキソ - 6-フエニル -2-ピリミジニル）フエノキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4- [4- (1，4 - ジヒドロ- 4-ォキソ -6 -フエニル- 2-ピリミジニル）フエノキシ]ブタン酸、 4- [4- [4 - [ (2-クロロフヱニル）メ トキシ] -6 -フヱニル- 2-ピリミジニル]フエノキシ]プ タン酸ナトリゥム塩、 4- [4- [4- [ (2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2- ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [4 - [4- (シク口へキシルメ トキシ) - 6 -フエニル- 2-ピリミジニル]フヱノキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 6- [4 - [4-フエ二ル -6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ピリ ミジニル]フエノキシ]へキサン酸、 6- [4- (1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル）フエノキシ]へキサ ン酸、 [3 - [4- [4-フ-ニル- 6 -（フユニルメ トキシ） - 2 -ピリミジニル]フヱノキシ] プロピノレ]プロパンニ酸ジェチルエステル、 [3 - [4 - [4-フエニル- 6 -（フエニルメ ト キシ) -2-ピリ ミジニル]フエノキシ]プロピル]プロパン二酸、 [3- [4- [4- [ (2-フル オロフェニル）メ トキシ] -6-フェニル -2-ピリ ミジニル]フエノキシ]プロピル]プ 口パンニ酸、 [3- [4- [4 - (シクロへキシルメ トキシ）- 6 -フエニル- 2-ピリ ミジニル] フエノキシ]プロピル]プロパン二酸、 4- [2- [4- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキ シ） -2-ピリミジニル]フエノキシ]ェチノレ]モルホリン塩酸塩、 2- [4- [2- (4-モルホ リニル）エトキシ]フエ二ル]- 6-フエニル- 4 (1H) -ピリミジノン、 4- [2 - [4- [4- [ (2- フルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -フエニル- 2-ピリ ミジニル]フエノキシ]ェチル] モルホリン、 4- [2- [4- [4- (シクロへキシルメ トキシ） - 6-フエニル- 2-ピリ ミジニ ル]フエノキシ]ェチル]モルホリン、 2- (4'-ヒ ドロキシ [1， 1， -ビフエ二ル]- 4 -ィ ノレ）ー6 -フエ二ル- 4 (1H) -ピリ ミジノン、 [ [2 - [4， -（2 -メ トキシ- 2 -ォキソェトキ シ） [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル]- 6-フエニル- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2- [4，-（カルボキシメ トキシ） [1, 1'-ビフエ二ル] - 4-ィル] -6-フエ二 ル- 4 -ピリミジニル]ォキシ]酉乍酸、 N - [1, 4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6-フエニル- 2-ピ リ ミジニル]グリシン、 N -（カルボキシメチル） - N- [4 -（2 -ェトキシ -2 -ォキソェト キシ） -6-フエニル- 2-ピリミジニル]グリシンェチルエステル、 N- [4- (カルボキシ メ トキシ） - 6 -フエニル _2 -ピリミジニル]- N -（カルボキシメチル）グリシンニナト リウム塩、 α— [ (1, 4 -ジヒ ドロ- 4一ォキソ -6-フエ二ル- 2-ピリ ミジニル）ァミノ] - 4 -ヒ ドロキシベンゼン酢酸、 2- (2 -ナフタレニル）- 6 -フヱニル- 4 (1H) ピリミジノ ン、 2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） -6- (4-二トロフエニル） - 4 (1H) -ピリ ミジ ノン、 2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） - 6— (3—ニトロフエニル） - 4 (1Η) -ピリミ ジノン、 6- (4—ァミノフエ二ル）一 2 -（6—ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） -4 (1H) -ピリ ミジノン塩酸塩、 6- (3 -ァミノフエニル） - 2- (6 -ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） - 4 (1Η) -ピリミジノン、 2 -（6 -ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル) - 6- (4-メ トキシフエ二 ル）- 4 (1Η) -ピリ ミジノン、 2 -（6-ヒ ドロキシ -2 -ナフタレニル） -6-フエ二ル- 4 (1Η)—ピリ ミジノン、 [ [2 -（6 -ヒ ドロキシ- 2—ナフタレニル）- 6- (4-ニトロフエ二 ル) -4 -ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタ レニル) -6- (4-二トロフエニル） -4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [2- (6-ヒ ドロキ シ- 2-ナフタレニル） - 6- (3-ニトロフエ二ル) - 4-ピリミジニノレ]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2_ (6 -ヒ ド口キシ- 2-ナフタレニル) -6- (3-二トロフエニル） -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- (4-ァミノフエ二ル) - 2 -（6-ヒ ドロキシ- 2_ナフタレ 二ル) - 4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル塩酸塩、 [ [6 - (4 -ァミノフエ 二ノレ） -2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- (3 -ァミノフエニル） - 2 -（6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） -4 -ピリミジニル]ォキ シ]酢酸メチルエステル、 [ [6- (3-ァミノフエニル) - 2 -（6 -ヒ ドロキシ- 2-ナフタレ ニル) - 4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [2 -（6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） - 6 -フ ェニル -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナ フタレニル）- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル、 [ [2- (6- ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル） -6-フェニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 6-フエ 二ル- 2- [6 -（フエニルメ トキシ） - 2 -ナフタレニル]- 4 (1H) -ピリ ミジノン、 4- [ [6- フエ二ル- 2- [6 - (フエニルメ トキシ) - 2 -ナフタレニル]- 4 -ピリ ミジニル]ォキシ] ブタン酸ェチルエステル、 4- [ [6 -フエニル- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタ レニル] - 4 -ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4 - [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニル) - 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4 - [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル) - 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブ タン酸ニナトリウム塩、 6- [4- [ (2-フルオロフヱニル）メ トキシ] - 6- (4-ニトロフ ェニル） - 2-ピリ ミジニル]- 2 -ナフタレノール、 6- [4- [ (2 -フルオロフェニル）メ ト キシ] -6- (3-二トロフエ二ル) - 2-ピリミジニル]- 2 -ナフタレノール、 6- [4 - [ (2 -フ ルオロフェニル）メ トキシ] -6- (4 -メ トキシフエニル） - 2_ピリ ミジニル] - 2 -ナフタ レノール、 6 - [4- [ (2 -フルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -フエニル- 2 -ピリ ミジニ ル] - 2-ナフタレノール、 6- [4 -フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ） - 2-ピリ ミジニ ル]- 2 -ナフタレノール、 4- [2- [ [6 -フエ二ノレ- 2- [6- (フエニルメ トキシ） - 2 -ナフタ レニル]- 4-ピリ ミジニル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 6- [4- [2- (4-モルホ リニル）エトキシ] -6-フェ二ル- 2-ピリミジニル] -2-ナフタレノール塩酸塩、 [ [2- [6- (2-クロロェトキシ）- 2-ナフタレニル] - 6-フエニル _4 -ピリ ミジニル]ォキシ] 酢酸ナトリゥム塩、 [ [2- [6- (3-クロロプロポキシ ) -2-ナフタレニル] - 6-フエニル - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [ [2- [6 - (2-メ トキシ- 2 -ォキソェト キシ） -2-ナフタレニル]- 6-フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステ ル、 [ [2- [6- (カルボキシメ トキシ） - 2-ナフタレニル] -6-フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸、 [ [6 -（1， 4 -ジヒドロ- 4_ォキソ -6 -フエ二ル- 2 -ピリミジニル) - 2- ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [[2 - [6- (2-メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） -2-ナフタ レニル]- 6- (4-ニトロフエ二ル) - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2 - [6- (カルボキシメ トキシ) -2-ナフタレニル] -6- (4-二トロフエニル） -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- [1，4-ジヒドロ- 6- (4 -二トロフエニル) - 4-ォキソ -2 - ピリミジニル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [ [2- [6- (2 -メ トキシ- 2 -ォキソェ トキシ） -2-ナフタレニル]- 6- (3-二トロフエニル） -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸 メチルエステノレ、 [ [2_[6- (カルボキシメ トキシ） - 2-ナフタレニル] - 6 -（3 -二トロ フエ二ル) - 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- [1，4-ジヒ ドロ- 6- (3-二トロフエ ニル） -4-ォキソ -2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- [6- (4-ァ ミノフエ二ル）- 1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ - 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキ シ]酢酸、 [ [6 - [6 -（3 -ァミノフエニル） - 1, 4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ -2 -ピリミジニ ル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- (4-アミノフヱニル） - 2 - [6 -（2-メ トキシ- 2-ォキソエトキシ） -2-ナフタレニル] -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステ ル、 [ [6- (4 -ァミノフエニル） -2 - [6- (カルボキシメ トキシ） - 2-ナフタレニル]- 4 - ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [[6 -（3 -ァミノフエニル) -2- [6- (2-メ トキシ- 2-ォキ ソェトキシ）一 2-ナフタレニル]一 4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [6- (3 -ァミノフエニル） - 2 - [6- (力ルポキシメ トキシ）- 2-ナフタレニル] -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6 - [4 - (2-メ トキシ- 2-ォキソエトキシ) -6- (4-メ トキシ フエ二ル) - 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ ce[4 -（カルボキシメ トキシ）- 6 -（4-メ トキシフヱニル） - 2-ピリミジニル] - 2-ナフタ レニル]ォキシ]酢酸、 4 - [ [2-[6- (カルボキシメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]- 6-フエ ニル -4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ニナトリゥム塩、 [ [6- [4-フエニル -6- (フ ェニルメ トキシ）— 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [ [6 - [4 - [ (2- フルオロフェニル）メ トキシ] -6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォ キシ]酢酸、 [[6 - [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6- (4-ニトロフヱニル)- 2- ピリミジニル ]-2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[6- [4- [(2-フルォ 口フエニル）メ トキシ] - 6- (3-ニトロフエニル） - 2 -ピリミジニル]- 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ] - 6- (4- メ トキシフヱニル) - 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 [[6- [4 - [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -6-フエニル- 2-ピリミジニル ]-2 -ナフタレニノレ]ォキ シ]酉乍酸ェチルエステル、 [[6- [4- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -6-フエニル- 2 - ピリミジニル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 4 - [[6- [4-フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ） -2-ピリミジニル] - 2_ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチ ルエステル、 4- [[6-[4-フエニル -6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [[6-（1，4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6- フエ二ノレ- 2-ピリミジニノレ）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4 - [[6 -（1,4 -ジヒ ドロ- 4 -ォキソ - 6 -フエニル- 2_ピリミジニル）- 2-ナフタレニル] ォキシ]ブタン酸、 4- [[6 - [4 -（力ルポキシメ トキシ）- 6-フエニル- 2-ピリミジニ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ニナトリゥム塩、 4- [[2 - [6- (3 -カルボキシ プロポキシ）-2 -ナフタレニル]- 6 -フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸、 4_[[6- [4- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -6-フエニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸、 4_[ [6- [4 -フエニル- 6- [(3-ピリジニル）メ トキシ] - 2 -ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 4 - [[6- [4 -フエ二ル- 6- [(4- ピリジニル）メ トキシ]- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 4 - [[[2- [6- (3-カルボキシプロポキシ )-2-ナフタレニル]- 6 -フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]メチル]安息香酸、 4 - [ [6- [4 - [(2-クロ口フエニル）メ トキシ]- 6-フヱ ニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(3-ク口口フエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2 -ピリミジニル] - 2_ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [[6 - [4- [(4-クロ口フエニル）メ トキシ] - 6 - フエニル- 2-ピリミジェル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6 - [4 - [(2, 6-ジクロロフエニル）メ トキシ] - 6-フエ二ル- 2 -ピリミジニル]- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ Ί -6 -フェニル- 2-ピリミジニル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]プタン酸ナトリ ゥム塩、 4 [[6- [4- [(3-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2-ピリミジニ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(4-フルオロフ ェニル）メ トキシ]- 6-フエ二ノレ- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン 酸ナトリウム塩、 4-[[6_[4-[(2，6-ジフルォロフェニル）メ トキシ]- 6 -フエ二ル- 2-ピリ ミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [[6-[4- [(2， 4-ジフルオロフェニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4-[[6_[4- [(ペンタフルオロフヱニル）メ ト キシ] -6-フエ-ル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウ ム塩、 4- [[6_[4- [(2-プロモフヱニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [[6- [4- [(4-ブロモフ:^ニル） メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナト リウム塩、 4 - [[6- [4 - [ (2-フルオロフェニル）メ トキシ] -6 -（4 -二トロフエニル） - 2-ピリ ミジニル]- 2-ナフタレニル〕ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4- [[6-[4 - [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ] -6- (3 -二トロフエニル） -2-ピリミジニル] - 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩、 4 - [[6- [4- [ (2-フルオロフ: rニル）メ トキシ] - 6 -（4-メ トキシフエ二ル) _2_ピリミジェル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸ナトリウム塩、 4- [[6- [4 - [(2_メチルフエニル）メ トキシ]- 6 -フエニル- 2- ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4 [(2- ニトロフエニル）メ トキシ]- 6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ナトリウム塩、 4 - [[6-[4- [(2 -シァノフエニル）メ トキシ]- 6-フエ二 ル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [(2-メ トキシフエニル）メ トキシ] - 6-フエ二ル- 2-ピリミジニル] -2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [[6- [4- [[2- (ァセチルォキシ）フエニル]メ トキシ] - 6_フエニル -2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチル エステノレ、 4_[[6- [4- (3-クロ口プロポキシ）-6-フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 5- [[6- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンタン酸、 5 - [[6- (1,4-ジ ヒドロ- 4 -ォキソ -6-フヱニル- 2-ピリミジェル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンタ ン酸、 5- [ [2- [6- [ (5-ェトキシ- 5 -ォキソペンチル）ォキシ ] -2-ナフタレニル] -6- フエニル- 4 ピリミジニル]ォキシ]ペンタン酸ェチルエステル、 5- [[2- [6- (4-力 ルボキシブトキシ）- 2-ナフタレニル]- 6-フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]ペン タン酸、 6- [[6- [4-フエニル- 6- (フエニルメ トキシ）- 2-ピリミジニル]- 2-ナフタ レニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [[6 -（1， 4-ジヒ ドロ- 4 -ォキソ -6-フエニル- 2-ピリ ミジニル）-2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [2- [6- [ (5-力ルボキシぺン チル）ォキシ ]-2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]へキサン酸、 6 - [[6- [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -フエニル- 2-ピリミジニル]- 2-ナ フタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 6- [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル） メ トキシ] - 6 -（4-二トロフエニル） -2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸ナトリゥム塩、 6 - [[6- [4- [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ] - 6- (3-二ト 口フエニル） - 2-ピリミジニル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 6- [[6 - [4 - [(2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (4-メ トキシフエ二ル）- 2-ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 7- [[6- [4 -フエ二ル- 6 -（フエニルメ トキシ） - 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸ナ トリゥム塩、 7- [[6 -（1， 4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ -6 -フエニル- 2-ピリミジニル）-2 -ナ フタレニル]ォキシ]ヘプタン酸、 [3 - [[6_[4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ] - 6 -フエニル- 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [3 - [[6- [4- [(2 -フルオロフェニル）メ トキシ]- 6 -（4 -メ トキシフエニル) -2-ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [5- [[6- [4-フエ二ル- 6- (フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジェル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロ パンニ酸、 [5 - [[6- (1， 4 -ジヒドロ- 4-ォキソ -6-フエ二ル- 2-ピリミジェル）- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 [5- [[2- [6- [(6,6-ジカルボキシへ キシル）ォキシ ]_2-ナフタレニル] - 6-フエ二ノレ- 4 -ピリミジニル]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸、 [[6-フエニル- 2- [6- (フエニルメトキシ）- 2-ナフタレニル]- 4 - ピリミジェノレ]ォキシ]酢酸カリウム塩、 [[2- [6 - [(2 -メチルフエニル）メ トキシ] - 2 -ナフタレニル]- 6-フエニル -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6- [(2-シァノフエニル）メ トキシ] -2 -ナフタレニル]- 6 -フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩、 [[2-[6 - [(2 -メ トキシフエニル）メ トキシ]- 2-ナフ タレニル]—6—フエニル—4—ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6-[(2- クロ口フエニル）メ トキシ] - 2 -ナフタレニル] -6 -フェニル- 4 -ピリミジニル]ォキ シ]酢酸ナトリウム塩、 [[2- [6 - [(2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニ ル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [[2- [6- [(2， 6 -ジフ ルオロフェニル）メ トキシ]- 2-ナフタレニル] -6-フエ二ル- 4-ピリミジニル]ォキ シ]酢酸ナトリゥム塩、 4-[[2- [6- [(2,6-ジフルオロフェニル）メ トキシ] - 2-ナフ タレニル]—6-フヱニル— 4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4 - [2- [ [2 - [6- [ (2， 6-ジフルォ口フエニル）メ トキシ] - 2-ナフタレニル]- 6 -フエ二ル- 4- ピリミジニル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 [[2- [6- [(2-ニトロフヱニル） メ トキシ]- 2-ナフタレニル] - 6-フエ二ル- 4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ナトリウ ム塩、 4- [[[6 - [4 -フヱニル- 6 -（フエニルメ トキシ） - 2-ピリミジニル] - 2 -ナフタレ ニル]ォキシ]メチル]安息香酸、 4- [2 - [[6 - [4-フエニル- 6- (フヱニルメ トキシ） - 2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン、 2- [6- [2- (4-モル ホリニル)エトキシ] -2-ナフタレニル] -6-フエニル- 4 (1H)-ピリミジノン塩酸塩、 4 - [2 - [[6- [4- [(2 -フルオロフヱニル）メ トキシ] - 6- (4-ニトロフヱニル）- 2 -ピリミ ジニノレ]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン、 6- (4 -ァミノフエニル） - 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2 -ナフタレニル]- 4 (1H)-ピリミジノンニ塩酸 塩、 4- [2- [[6- [4- [(2-フルオロフェニル）メ トキシ] -6- (4-メ トキシフエニル) - 2- ピリミジニル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 6- (4-メ トキ シフエ二ル）- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 4 (1H)-ピリ ミジノン塩酸塩、 4 - [2- [[6- [4- [(2 -フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -（3-ニトロフ ェニル )-2-ピリミジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 6_ (3-ァミノフエ二ル)- 2- [6- [2-(4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル] - 4 (1H) -ピリミジノンニ塩酸塩、 [ [2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタ レニル]- 6-フニニル -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル塩酸塩、 [[2 - [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 2 -ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニ ル]ォキシ]酢酸、 4- [[2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル] - 6- フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 4- [2- [[2- [6- [2- (4 - モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-フエニル- 4-ピリミジニル]ォキシ] ェチル，モルホリン二塩酸塩、 4-フエニル -6- (フエニルメ トキシ)- 2- [6-[(4-ピリ ジニル）メ トキシ] -2-ナフタレニル]ピリミジン塩酸塩、 N, N-ジメチル- 3 - [ [6 - [4- フエニル- 6- (フエニルメ トキシ） -2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ] -卜 プロパンァミン塩酸塩、 2 - [6 - [3- (ジメチルァミノ）プロボキシ] - 2-ナフタレニ ル] - 6 -フエ二ル- 4 (1H) -ピリ ミジノン塩酸塩、 2- (4 -ヒ ドロキシフヱニル）-6 - (1，卜ジメチルェチル) -4 (1 H) -ピリミジノン、 4- [4-[4 -（1，卜ジメチルェチル) 6- (フエニルメ トキシ） - 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸、 4 - [4 - [6- (1， 1 -ジメ チルェチル） - 1， 4 -ジヒドロ- 4 -ォキソ -2 -ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸ェチ ルエステル、 4- [4- [4- (1, 1 -ジメチルェチル）- 6- [ (2-フルオロフェニル）メ トキ シ] - 2-ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸、 4- [4 - [4- (シクロへキシルメ トキ . シ) - 6- (1,卜ジメチルェチル) - 2 -ピリミジニノレ]フエノキシ]ブタン酸、 4-[2-[4 - [4 -（1, 1 -ジメチルェチル）- 6 -（フエニルメ トキシ) - 2-ピリミジニル]フエノキシ] ェチル]モルホリン塩酸塩、 6- (1， 1-ジメチルェチル) -2- [4- [2- (4-モルホリニル） エトキシ]フエニル] - 4 (1H) -ピリミジノン、 4- [2- [4 - [4 -（1, 1-ジメチルェチル） - 6- [ (2-フルオロフェニル）メ トキシ] - 2_ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホ リン塩酸塩、 4 - [2- [4- [4 - (シクロへキシルメ トキシ）- 6 -（1, 1 -ジメチルェチル） - 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホリン塩酸塩、 2_ (4 -ヒドロキシフエ二 ル） - 6 -（トリフルォロメチル） -4 (1H) -ピリミジノン、 4- [4- (フエニルメ トキシ） - 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミジェル]フエノール、 4- [4 - [4- (フエニルメ ト キシ） - 6 -（トリフルォロメチル) - 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸ェチルェ ステル、 4- [4 - [1, 4-ジヒドロ- 4-ォキソ -6 -（トリフルォロメチル）_2-ピリミジニ ル]フエノキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4 - [4 - [4 -（シクロへキシルメ トキシ） - 6 -（トリフルォロメチル) - 2-ピリミジニル]フエノキシ]ブタン酸ナトリゥム塩、 [3- [4- [4 -（フエニルメ トキシ） -6 - (トリフルォ口メチル) - 2-ピリミジニル]フエノ キシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル、 [3-[4- [1, 4-ジヒドロ- 4 -ォキソ -6 -（トリフルォ口メチル) -2-ピリミジニル]フエノキシ]プロピル]プ口パンニ酸 ジェチノレエステル、 [3- [4 - [4- (シクロへキシルメ トキシ） -6 -（トリフルォロメチ ル) - 2-ピリミジニル]フエノキシ]プロピル]プロパン二酸、 4_[2_[4- [4- (フエ二 ルメ トキシ) - 6 -（トリフルォロメチル) - 2-ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モル ホリン塩酸塩、 4 - [2- [4- [4 -（シクロへキシルメ トキシ）- 6- (トリフルォロメチ ル）- 2 -ピリミジニル]フエノキシ]ェチル]モルホリン、 2 -（6-ヒドロキシ- 2 -ナフ タレ二ル)- 6- (トリフルォロメチル) -4 (1H) -ピリミジノン、 [ [2 - (6-ヒ ドロキシ - 2 -ナフタレニル） - 6- (トリフルォロメチル） - 4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） - 6 -（トリフルォロメチル） -4-ピ リミジニル]ォキシ]酢酸、 6 - [4- (フエニルメ トキシ) - 6 -（トリフルォロメチル) - 2 -ピリミジニル]- 2-ナフタレノール、 [ [2 - [6 -（2-メ トキシ- 2-ォキソエトキシ） - 2-ナフタレニル] - 6- (トリフルォロメチル） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチル エステル、 [ [2_ [6- (カルボキシメ トキシ） -2-ナフタレニル] -6- (トリフルォロメ チル) -4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- [4- (フ ニルメ トキシ）- 6- (トリフル ォロメチル） -2-ピリミジニル ]_2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸ェチルエステル、 [ [6- [4- (フエニルメ トキシ) - 6 -（トリフルォロメチル) -2-ピリミジニル] - 2-ナフ タレニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩、 [ [6_[1，4-ジヒドロ- 4-ォキソ -6- (トリフル ォロメチル） - 2-ピリ ミジニノレ] - 2_ナフタレニノレ]ォキシ]酢酸ェチノレエステノレ、 [ [6- [1, 4-ジヒドロ- 4-ォキソ -6 -（トリフルォロメチル) -2-ピリミジニノレ] - 2-ナフ タレニル]ォキシ]酢酸、 [ [6- [4- [ (2-フルオロフェニル）メ トキシ]- 6- (トリフル ォロメチル) - 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 4- [ [6- [4- (フエ二 ルメ トキシ)- 6 -（トリフルォロメチル） - 2 -ピリミジニル] - 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸ェチルエステル、 4- [ [6- [1，4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6 -（トリフルォロ メチル） -2-ピリミジニル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ェチルエステル、 4 - [ [6 - [1， 4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6- (トリフルォロメチル) -2 -ピリミジニル]- 2-ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸、 4- [ [6- [4 - [ (2-フルオロフヱニル）メ トキシ]- 6 -（ト リフルォロメチル) -2-ピリミジニル ] _2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウ ム塩、 6- [ [6- [1, 4 -ジヒ ドロ- 4-ォキソ -6- (トリフルォロメチル) - 2-ピリミジニ ル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ェチルエステル、 6- [ [6- [1，4-ジヒドロ- 4-ォキソ -6- (トリフルォロメチル) - 2-ピリミジニル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸、 [5- [ [6- [1， 4 -ジヒドロ- 4-ォキソ - 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミ ジニル ]-2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 4_ [2- [ [6- [4- (フエ二 ルメ トキシ）- 6- (トリフルォロメチル） -2-ピリミジニル ] -2-ナフタレニル]ォキ シ]ェチル]モルホリン、 2 - [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル] - 6- (トリフルォロメチル) -4 (11-1) -ピリミジノン、 4- [2- [ [6- [4- [ (2-フルオロフェ ニル）メ トキシ] - 6 -（トリフルォロメチル） -2 -ピリミジニル ] -2-ナフタレニル]ォ キシ]ェチル]モルホリン、 6- (ジメ トキシメチル） -2 - [6- (フエニルメ トキシ） - 2 - ナフタレニル] - 4 (1H) -ピリミジノン、 1，6-ジヒド口 - 6-ォキソ- 2- [6- (フエニルメ トキシ） - 2-ナフタレニル]- 4 -ピリミジンカルボキシアルデヒ ド、 1, 6 -ジヒドロ- 6-ォキソ -2- [6- (フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニノレ] - 4-ピリミジンカルボン酸、 1，6 -ジヒドロ- 2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル） - 6 -ォキソ -4-ピリミジンカルボ ン酸、 6 -（2 -メ トキシ- 2-ォキソェトキシ） -2- [6- (2-メ トキシ- 2 -ォキソェトキ シ）- 2 -ナフタレニル]- 4 -ピリミジンカルボン酸 2-メ トキシ- 2 -ォキソェチルエス テル、 6- (2-メ トキシ- 2 -ォキソエトキシ） - 2 - [6 -（フエニルメ トキシ）-2-ナフタレ 二ル]- 4-ピリミジンカルボン酸 2-メトキシ -2-ォキソェチルェステル、 6- (カルボ キシメ トキシ）- 2- [6- (カルボキシメトキシ） -2-ナフタレニル] -4-ピリミジンカル ボン酸、 6 -（カルボキシメ トキシ）- 2- (6 -ヒドロキシ- 2-ナフタレニル） -4-ピリミ ジン力ノレボン酸、 6- (3-フラニル） -2- (6—ヒ ドロキシ -2-ナフタレニノレ） -4 (1H) -ピ リミジノン、 [ [6 -（3-フラニル) - 2- [6- (2 -メ トキシ _2_ォキソエトキシ) - 2 -ナフタ レニル] -4-ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [6_ [4- (カルボキシメ ト キシ）-6_ (3-フラエル）- 2-ピリ ミジニル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 1，5，6，7-テトラヒドロ _2_ (6-ヒドロキシ -2 -ナフタレニル) - 4H-シクロペンタピリ ミジン - 4 -オン、 [ [6- [6， 7 -ジヒドロ- 4- (2-メ トキシ- 2_ォキソエトキシ) - 5H-シク 口ペンタピリミジン- 2-ィノレ ]_2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸メチルエステノレ、 [ [6- [4- (カルボキシメ トキシ） - 6, 7-ジヒ ドロ- 5H -シクロペンタピリミジン- 2 -ィ ル] -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 N- [4- (2-エトキシ- 2-ォキソエトキシ） -6 -メ チル- 2-ピリミジニル]グリシン、 N - [4 -（カルボキシメトキシ） -6 -メチル- 2 -ピリ ミジニル]グリシン、 [ [6-メチル -2- (3-ピリジニル） -4-ピリミジニル]ォキシ]酢 酸 メチルエステル、 [ [6-メチル- 2- (3-ピリジニル） -4 -ピリミジニル]ォキシ]酢 酸、 [ [6 -メチル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 4-ピリミジニル]ォキシ] 酢酸メチルエステル、 [ [6 -メチル- 2- [4- (トリフルォロメチル）フエニル] -4-ピリ ミジニル]ォキシ]酢酸、 6_ [ [6-メチル- 2- [4 -（トリフルォロメチル）フエニル] - 4- ピリミジニル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩、 4- [4- (1-シク口へキシル - 1H-テ トラゾール- 5 -ィル）プトキシ卜 6 -メチル- 2 - [4- (トリフルォロメチル）フヱニル] ピリミジン、 α - [ (1, 4-ジヒドロ _6 -メチル- 4-ォキソ - 2 -ピリミジニル）ァミノ] - 4-ヒ ドロキシベンゼン酢酸、 2- (4， -ヒ ドロキシ [1， 1，-ビフエ二ル]- 4 -ィル）-6-メ チル- 4 (1Η) -ピリミジノン、 [ [2- (4，-ヒドロキシ [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル) - 6 -メ チル- 4_ピリミジニル]ォキシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- (4，-ヒドロキシ [1， 1，-ビ フエ二ル]- 4 -ィル) -6-メチル- 4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸、 [ [2 - [4， -（2-メ トキ シ- 2-ォキソェトキシ） [1, 1， -ビフエ二ル]- 4 -ィル] - 6-メチル -4 -ピリミジニル]ォ キシ]酢酸メチルエステル、 [ [2- [4， -（カルボキシメ トキシ） [1， 1 '-ビフエニル] - 4 - ィル] -6 -メチル- 4 -ピリミジニル]ォキシ]酢酸
1 2 . 医薬組成物として使用するための請求項 7〜 1 1のいずれか 1項に記載 のィ匕合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しくはそれらの溶媒和物。
1 3 . 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための請求項 7〜1 1のいずれ 力 1項に記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれ らの溶媒和物。
1 4 . 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための請求項 7〜 1 1の レ、ずれか 1項に記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しく はそれらの溶媒和物。
1 5 . 請求項 7〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 又は医薬的に許容し得 るそれらの塩ィヒ合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することか らなる血栓症を治療する方法。
1 6 . 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための以下の化合物群から選ば れる化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。 6 -フエニル- 2- [4 -（トリフルォロメチル）フエニル] - 4 (1H) -ピリミジノン、 Ν - (1, 4-ジヒ ドロ- 6 -メチル- 4 -ォキソ -2-ピリミジニル）グリシン、 6-メチル- 2- (3- ピリジニル）-4 (1H) -ピリミジノン、 6-メチル -2- [4 -（トリフルォロメチル）フエ二 ル] - 4 (1Η) -ピリミジノン
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