CN111356690B - 苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物 - Google Patents

苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法和包含其作为活性成分的用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物抑制PDE4的表达并且调节例如IL‑4(白介素‑4)、IL‑5(白介素‑5)、IFN‑γ(干扰素‑γ)、IL‑17(白介素‑17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF‑α(肿瘤坏死因子‑α)等与炎性疾病相关的物质的表达，并且因此可以用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。

Description

苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和用于预防或治疗炎性 疾病的药物组合物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2017年11月16日提交的韩国专利申请No.10-2017-0153106的优先权的权益，其内容通过参考并入本文。
技术领域
本发明涉及苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和包含其作为活性成分的用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
背景技术
特应性皮炎是最常见于幼儿的炎性皮肤疾病，在世界各地的患病率为10％-25％。特应性皮炎的临床特征包括湿疹、皮肤病变(skin lesions)、脱屑和无法忍受的瘙痒。特应性皮炎的发展与遗传因素、环境因素和免疫因素之间的复杂的相互作用有关。
先前的研究报道了增加的磷酸二酯酶-4B(PDE4B)引起特应性皮炎患者的白细胞中炎性疾病介质的增加。因此，cAMP水平的降低会是使特应性皮肤疾病中的炎症加剧的因素。响应于细胞外信号，通过借助腺苷酸环化酶的cAMP的合成和借助PDE(磷酸二酯酶)的cAMP的合成来调节细胞内cAMP稳态。
磷酸二酯酶(PDE)是使cAMP和cGMP分别水解为5'AMP和5'GMP的酶。基于序列相似性、生物化学性质和抑制剂选择性将PDE细分为11个不同的组。特别地，PDE分类如下。(i)cAMP特异性PDE(PDE4、7和8)；(ii)cGMP特异性PDE(PDE5、6和9)；和(iii)cAMP或cGMP特异性PDE(PDE1、2、3、10和11)。在本文中，已知PDE11对cAMP和cGMP二者均为特异性的。在cAMP特异性PDE中，PDE4在炎症细胞中大量表达。已知PDE4B为在淋巴细胞和巨噬细胞中表达的PDE4的主要同工型(非专利文献01：Wang,P.,Wu,P.,Ohleth,K.M.,Egan,R.W.&BillahM.M.，磷酸二酯酶4B2是主要的磷酸二酯酶种类，并且在人类单核细胞和中性粒细胞中经历基因表达的差异调节(Phosphodiesterase4B2 is the predominant phosphodiesterasespecies and undergoes differential regulation of gene expression in humanmonocytes and neutrophils).Molecular pharmacology 56，170-174(1999).)。抑制淋巴细胞和巨噬细胞中的PDE4B可以通过提高细胞内cAMP水平来有效地诱导抑制炎性细胞因子的表达。
因此，对于炎性疾病的有效治疗，需要能够有效地抑制PDE4B的药物组合物，并且还需要相关研究。因此，本发明人研究了各种对炎性疾病具有治疗效果的化合物。在研究期间，本发明人发现根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物在抑制PDE4B的表达方面是有效的并且完成了本发明。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供苯甲酰胺衍生物化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物。
用于解决问题的方案
为了实现以上目的，本发明提供由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
[式1]
(在式1中，
L、R1、R2、R3和R4如本说明书中所定义)。
本发明还提供由式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1中所示通过使由式2表示的化合物与由式3表示的化合物反应来制备由式1表示的化合物的步骤。
[反应式1]
(在反应式1中，
R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1中所定义)。
本发明还提供一种药物组合物，其包含由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗炎性疾病的活性成分。
发明的效果
根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物抑制PDE4的表达并且调节例如IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-5)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)等与炎性疾病相关的物质的表达，并且因此可以用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
附图说明
图1为使用实施例1、实施例2和比较例1的化合物的PDE4B GFP融合蛋白-抑制剂试验中的荧光发射的一组共聚焦显微照片。
图2为示出用根据本发明的实施例1、实施例2和比较例1的化合物处理的PDE4BGFP融合蛋白的荧光强度和GFP的总表面覆盖面积与细胞总表面积的比率的图。在图2中，条形图表示荧光强度，并且线形图表示GFP覆盖面积。
图3为在实验的最后一天拍摄的示出实验组和对照组的各小鼠的背部皮肤的一组照片。
图4(a)、4(b)为示出在5周的实验结果中测得的小鼠的特应性症状的评分结果的一组图。图4(a)为示出对于实施例1的化合物的皮炎评分的图，并且图4(b)为示出对于实施例25的化合物的皮炎评分的图。
图5(a)为示出实验组和对照组的各小鼠在20分钟内的抓痕数的图，并且图5(b)为示出切开的实验组和对照组的各小鼠背部皮肤的测得厚度的图。
图6(a)为实验组和对照组小鼠的淋巴结的一组照片，图6(b)为示出实验组和对照组小鼠的淋巴结的重量的图，并且图6(c)为示出实验组和对照组小鼠的脾脏的重量的图。
图7为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的H&E(苏木精&曙红)染色之后拍摄的一组光学显微照片。(i＝对照组，ii＝实施例1，iii＝实施例25，iv＝DNCB，v＝DNCB+实施例1，vi＝DNCB+实施例25)
图8为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的脂肪细胞的甲苯胺蓝染色之后拍摄的一组光学显微图。(i＝对照组，ii＝实施例1，iii＝实施例25，iv＝DNCB，v＝DNCB+实施例1，vi＝DNCB+实施例25)
图9为示出实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片中的脂肪细胞的数量的图。
图10(a)～图10(d)为分别示出在将实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织的CD4+细胞染色之后IL-17、IFN-γ、IL-4和IL-5的表达水平的显微照片。(i＝对照组，ii＝实施例1，iii＝实施例25，iv＝DNCB，v＝DNCB+实施例1，vi＝DNCB+实施例25)
图11(a)～图11(e)为分别示出在用小鼠皮肤组织进行夹心ELISA(酶联免疫吸附试验)时显示的IL-4、IL-5、IFN-γ、IL-17和IgE的表达水平的图。
图11(f)为示出实施例1和实施例25的化合物对TNF-α的合成的抑制效果的图。
图12为示出催化结合区域中配体与PDE4B之间的结合的Discovery Studio照片。
图13为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合距离的三维图。
图14为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合的二维图。
图15为示出实施例25的化合物的PDE4B催化剂结合部位的芳香族三维图。
图16为示出实施例25的化合物在PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的活性部位的结合结构的一组三维图。
图17为实施例1的化合物的1H-NMR。
图18为实施例1的化合物的13C-NMR。
图19为实施例2的化合物的1H-NMR。
图20为实施例2的化合物的13C-NMR。
图21为实施例3的化合物的1H-NMR。
图22为实施例3的化合物的13C-NMR。
图23为实施例4的化合物的1H-NMR。
图24为实施例4的化合物的13C-NMR。
图25为实施例5的化合物的1H-NMR。
图26为实施例5的化合物的13C-NMR。
图27为实施例6的化合物的1H-NMR。
图28为实施例6的化合物的13C-NMR。
图29为实施例7的化合物的1H-NMR。
图30为实施例7的化合物的13C-NMR。
图31为实施例8的化合物的1H-NMR。
图32为实施例8的化合物的13C-NMR。
图33为实施例9的化合物的1H-NMR。
图34为实施例9的化合物的13C-NMR。
图35为实施例10的化合物的1H-NMR。
图36为实施例10的化合物的13C-NMR。
图37为实施例11的化合物的1H-NMR。
图38为实施例11的化合物的13C-NMR。
图39为实施例12的化合物的1H-NMR。
图40为实施例12的化合物的13C-NMR。
图41为实施例13的化合物的1H-NMR。
图42为实施例13的化合物的13C-NMR。
图43为实施例14的化合物的1H-NMR。
图44为实施例14的化合物的13C-NMR。
图45为实施例15的化合物的1H-NMR。
图46为实施例15的化合物的13C-NMR。
图47为实施例16的化合物的1H-NMR。
图48为实施例16的化合物的13C-NMR。
图49为实施例17的化合物的1H-NMR。
图50为实施例17的化合物的13C-NMR。
图51为实施例18的化合物的13C-NMR。
图52为实施例19的化合物的1H-NMR。
图53为实施例19的化合物的13C-NMR。
图54为实施例20的化合物的1H-NMR。
图55为实施例20的化合物的13C-NMR。
图56为实施例21的化合物的1H-NMR。
图57为实施例21的化合物的13C-NMR。
图58为实施例22的化合物的1H-NMR。
图59为实施例22的化合物的13C-NMR。
图60为实施例23的化合物的1H-NMR。
图61为实施例23的化合物的13C-NMR。
图62为实施例24的化合物的1H-NMR。
图63为实施例24的化合物的13C-NMR。
图64为实施例25的化合物的13C-NMR。
图65为实施例26的化合物的1H-NMR。
图66为实施例26的化合物的13C-NMR。
图67为实施例27的化合物的1H-NMR。
图68为实施例27的化合物的13C-NMR。
图69为实施例28的化合物的1H-NMR。
图70为实施例29的化合物的1H-NMR。
图71为实施例29的化合物的13C-NMR。
图72为实施例30的化合物的1H-NMR。
图73为实施例30的化合物的13C-NMR。
具体实施方式
下文中，详细地描述本发明。
本发明提供由下式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[式1]
在上式1中，
L为单键或者直链或支链的C1-C6亚烷基；
R1为氢；C3-C8环烷基；未取代的或取代的C6-C12芳基；包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至12个原子组成的杂芳基；或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至10个原子组成的杂环烷基；此时，取代的C6-C12芳基可以是被一个或多个选自由卤素、-NH2、直链或支链的C1-C3烷基、和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代，并且取代的由6至12个原子组成的杂芳基可以是被一个或多个卤素取代；
R2为氢或者直链或支链的C1-C3烷基；
R3为未取代的或取代的C6-C10芳基；或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至8个原子组成的杂环烷基；此时，取代的C6-C10芳基可以是被一个或多个甲氧基取代，取代的由6至8个原子组成的杂环烷基可以是被一个或多个羟乙基取代；并且
R4为C1-C3卤代烷基、-SR5或-SO2R5，此时，R5为直链或支链的C1-C6烷基。
此外，在上式1中，
L为单键或者直链或支链的C1-C3亚烷基；
R1为氢；C3-C6环烷基；未取代的或取代的C6-C10芳基；包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至10个原子组成的杂芳基；或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至8个原子组成的杂环烷基；此时，取代的C6-C10芳基可以是被一个或多个选自由氟、-NH2、甲氧基和异丙基组成的组中的取代基取代，并且取代的由6至10个原子组成的杂芳基可以是被一个或多个氯取代；
R2为氢或者直链或支链的C1-C3烷基；
R3为未取代的或者被一个或多个甲氧基取代的C6-C10芳基；或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的、未取代的或者被一个或多个羟乙基取代的由6至8个原子组成的杂环烷基；并且
R4为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、-SR5或-SO2R5，此时，R5为直链或支链的C1-C3烷基。
此外，在上式1中，
L为单键、-CH2-或-CH2CH2-；
R1为氢、环丙基、吗啉基、四氢吡喃基、吲哚基、未取代的或者被一个或多个氯取代的苯基或吡啶基；此时，苯基可以被一个或多个选自由甲氧基、氟、异丙基和-NH2组成的组中的取代基取代；
R2为氢、甲基或乙基；
R3为吗啉基；未取代的或者被一个或多个甲氧基取代的苯基；或者未取代的或者被一个或多个羟乙基取代的哌嗪基；并且
R4为-CHF2、-CH2F、-CF3、-SCH3或-SO2CH3。
此外，在上式1中，
L为单键或-CH2CH2-；
R1为氢、
R2为氢或乙基；
R3为并且
R4为-CF3、-SCH3或-SO2CH3。
此外，以上由式1表示的化合物可以为选自由以下化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐组成的组中的任意化合物。
(1)N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(2)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(3)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(4)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(5)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(6)N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(7)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(8)N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(9)N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(10)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(11)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(12)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(13)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(14)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(15)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(16)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(17)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(18)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(19)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺；
(20)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(21)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(22)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(23)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(24)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(25)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(26)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(27)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
(28)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(29)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；和
(30)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
本发明的由式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中所述盐优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文中的酸加成盐可以由如下来获得：无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、和亚磷酸；无毒的有机酸，例如脂肪族单/二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、和脂肪族/芳香族磺酸；或者有机酸，例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、和富马酸。药学上无毒的盐示例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。
本发明中的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。例如，将由式1表示的衍生物溶解在例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂中，向其中添加有机酸或无机酸以引起沉淀。然后，将沉淀物过滤并且干燥以得到盐。或者将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏，并且干燥以得到盐。或者使沉淀物在有机溶剂中结晶以得到盐。
可以通过使用碱来制备药学上可接受的金属盐。通过以下方法来获得碱金属盐或碱土金属盐：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液中；将不溶性复盐过滤；将剩余的溶液蒸发并且将其干燥。此时，优选以钠盐、钾盐或钙盐的药学上适当的形式制备金属盐。并且通过碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)的反应来制备相应的银盐。
根据本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐抑制PDE4的表达，并且具有优异的控制例如IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-5)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)等与炎性疾病相关的物质的表达的能力，因此其可以有效地用于炎性疾病的治疗或预防(参见实验例1～5)。
此外，由于通过分子对接实验证实了在分子水平上与PDE4B结合的能力，因此其有效地抑制PDE4B在体内的表达，由此使得能够治疗或预防炎性疾病(参见实验例6)。
此外，本发明提供由式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1中所示通过使由式2表示的化合物与由式3表示的化合物反应来制备由式1表示的化合物的步骤。
[反应式1]
在反应式1中，L、R1、R2、R3和R4如以上式1中所定义。
下文中，更详细地描述根据本发明的制备方法。
由反应式1表示的制备方法为通过使由式2表示的化合物的羧基与由式3表示的胺化合物反应来制备根据本发明的由式1表示的化合物的方法。
此时，为了使由式3表示的胺化合物反应，可以添加将氯加成至由式2表示的化合物的羧基的步骤。
特别地，在将式2的化合物溶解在例如DCM等溶剂中之后，可以将草酰氯和无水DMF添加至溶液中并且通过搅拌来反应。
然后，将所得混合物在减压下浓缩以获得其中将氯加成至醛基的由式2'表示的化合物。
[式2']
在完成制备式2'的化合物的步骤之后，在下一步骤中将由式2'表示的化合物溶解在溶剂中，并且添加由式3表示的化合物，然后搅拌反应混合物。接下来，可以在将反应温度缓慢地升高至室温附近的同时反应1小时。可以将所得混合物在减压下浓缩，并且可以通过柱色谱等来纯化浓缩的混合物。在完成纯化之后，可以获得由式1表示的目标化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗炎性疾病的活性成分。
此时，炎性疾病包括皮炎、特应性皮炎、哮喘、鼻炎、关节炎、类风湿性关节炎、胃炎、肠炎、肾炎、肝炎、过敏、胃溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、结肠炎、全身性水肿、局部性水肿、角膜炎、支气管炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎性疼痛、尿道炎、前列腺炎、膀胱炎、牙周炎、牙龈炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、炎性疼痛、偏头痛、头痛、下背痛、纤维肌痛、筋膜疾病、病毒感染、细菌感染、真菌感染、烧伤、外科手术或牙科手术造成的伤口、过度PGE综合征、动脉粥样硬化、痛风、强直性脊柱炎、霍奇金氏病、胰腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、湿疹和多发性硬化，并且如果是常见的炎性疾病，则不限于上述类型并且可以包括全部。
此外，根据本发明的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物的特征可以在于由式1表示的化合物抑制PDE4的表达。
特别地，组合物可以通过对PDE4中的PDE4B的选择性响应有效地治疗和预防炎性疾病(参见实验例6)。
此外，根据本发明的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物的特征可以在于由式1表示的化合物调节IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-5)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)的表达。
药理学特征(PDE4B酶抑制剂试验、PDE4B-GFP融合蛋白试验、与PDE4B酶的分子对接)，抗特应性特征(Nc/Nga小鼠中的DNCB诱导的AD样皮肤炎症)
可以将本发明的药物组合物中包括的由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐直接施用于皮肤或者口服或肠胃外给药，并且以药物制剂的一般形式使用。即，可以通过与通常使用的稀释剂或赋形剂例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂混合来将本发明的组合物制备为用于口服或肠胃外给药。
用于口服给药的制剂示例为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等。除了活性成分以外，这些制剂还可以包括稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸酯及其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇)。片剂可以包括粘合剂例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且，如果必要，可以额外地包括例如淀粉、琼脂糖、海藻酸或者其钠盐或共沸混合物等崩解剂，和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可以将包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物肠胃外给药，并且肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射。此外，可以将组合物直接施用于皮肤。在该情况下，可以以软膏剂、喷雾剂、美肤水(beautywash)、洗剂、乳膏剂、按摩霜(massage cream)、精华(essence)、清洁产品、面膜(pack)、散剂、贴剂、凝胶剂等的形式制备和施用组合物。对施用方法不特别限定，并且可以使用任何常规的施用方法。
为了将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐制备为用于肠胃外给药的制剂，将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在水中与稳定剂或缓冲剂混合以产生溶液剂或混悬剂，然后将其以安瓿或小瓶来配制。本文中的组合物可以是无菌的并且额外地包含防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂(wettable powder)或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂、以及其它在治疗上有用的材料，并且可以通过常规的混合、制粒或包衣方法来配制组合物。
包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和疾病的严重性来确定。基于体重为70kg的成年患者，剂量通常为0.1～1000mg/天，并且优选1～500mg/天，其可以根据医生或药剂师的判断以一定时间的间隔每天给药一次或数次。
此时，在以上给药方法中，可以优选通过直接施用于皮肤的方法来给予根据本发明的药物组合物，并且仅通过皮肤施用而不进行口服给药显示非常高的对炎性疾病的治疗效果(实验例1～5)。
因此，根据本发明的药物组合物具有在口服给药期间不会出现例如呕吐、恶心或头晕等副作用的优点，这一直是常规的特应性药物(atopic medicine)的问题。
包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以单独地给药或与外科手术、激素疗法、化学疗法和生物调节剂一起来预防或治疗炎性疾病。
下文中，将通过以下实施例和实验例详细地描述本发明。
然而，以下实施例和实验例仅用于说明本发明，并且本发明的内容不限于此。
<制备例1>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸的制备
步骤1：4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将乙醇钠(3.15g，46.24mmol)添加至含有(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(10g，46.24mmol)和三氟乙脒(6.2g，55.48mmol)的无水EtOH(60mL)。将反应混合物在氮气气氛中在80℃下回流9小时。在完成反应之后，将反应混合物冷却至室温，并且使用旋转蒸发仪将过量的乙醇蒸发，并且将剩余物倒入冰水中以获得固体。将固体过滤，用DI水和己烷洗涤，然后在真空中干燥。结果，获得作为淡黄色固体的2-(三氟甲基)-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-5-羧酸乙酯(5g，60％)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。将中间体(2.4g)缓慢地添加至氧氯化磷(V)(25mL)并且将反应混合物在100℃下加热3小时。将反应物冷却至室温，将其缓慢地倒入至碎冰中。将反应混合物缓慢地搅拌以获得固体。将固体过滤，并且通过硅胶柱色谱(EtOAc 5％己烷)来纯化以得到作为白色固体的目标化合物。
产量：2.5g，95％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：9.41(1H,s),4.41(2H,q),1.36(3H,t).ESIMS：255(M+1)。
步骤2：4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将10ml含有P(t-Bu)3(0.32g，1.57mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3(0.72g，0.78mmol)的THF溶液在室温下搅拌30分钟以形成Pd(P(t-Bu)3)2的暗红色不均一溶液。将含有KF(2.74g，47.24mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(2.15g，11.80mmol)的无水THF(50mL)添加至其中。最后，在氮气气氛中将4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2g，7.8mmol)添加至其中。将反应混合物在55℃下加热17小时。在完成反应之后，将混合物冷却、在真空中浓缩以获得粗残余物。将粗残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1:3)来纯化以得到作为白色固体的目标化合物(收率74％)。
步骤3：4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸的制备
将1N NaOH水溶液(5mL)添加至在乙醇(25mL)中的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.5g，7.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在完成反应之后，将有机溶剂蒸发，并且将1N HCl水溶液(5mL)添加至残余物。通过过滤来收集所得沉淀物，将其在高真空泵下干燥以得到作为白色固体的目标化合物。产量：2g，90％。
<制备例2>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备
除了在制备例1的步骤1中使用脒基硫代甲酯(methyl carbamidothioate)(55.48mmol)代替2,2,2-三氟乙脒以外，以与制备例1中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(收率：90％)。
<制备例3>4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸的制备
除了在制备例1的步骤2中使用吗啉(0.42mL，4.92mmol)代替3,4-二甲氧基苯基硼酸以外，以与制备例1中描述的相同的方式来制备4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(收率：98％)。
<制备例4>2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-羧酸的制备
除了在制备例1的步骤1中使用脒基硫代甲酯(55.48mmol)代替2,2,2-三氟乙脒并且在制备例1的步骤2中使用吗啉(0.42mL，4.92mmol)代替3,4-二甲氧基苯基硼酸以外，以与制备例1中描述的相同的方式来制备2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-羧酸(收率：98％)。
<制备例5>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备
以与制备例1中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(收率：90％)。
<制备例6>4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备
将1-(2-羟乙基)哌嗪(95μl，0.766mmol)添加至含有4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(250mg，0.766mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258μl，1.53mmol)的无水THF(8mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在完成反应之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷，4:6)来纯化以得到作为白色固体的4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(300mg，88％)。然后，将酯中间体用于下一步骤而无需进一步分析。将4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯溶解在5ml乙醇中，向其中添加1NNaOH水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将有机溶剂蒸发，并且将1N HCl水溶液(2.5mL)添加至其中(pH-7.0)。通过过滤来收集所得沉淀物，将其在高真空泵下干燥以得到作为白色固体的目标化合物。
<实施例1>N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例2>N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用3,5-二氯-4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例3>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例4>N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用色胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例5>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用4-氟苯基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例6>N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用4-氟苯基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例7>N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用3,4-二甲氧基苯乙基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例8>N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物，除了使用2,4-二甲氧基苯甲基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例9>N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用2,4-二甲氧基苯甲基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例10>N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用3,5-二氯-4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例11>N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物，除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例12>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，除了使用四氢吡喃-4-胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例13>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，除了使用N,N-二乙胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例14>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用四氢吡喃-4-胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例15>N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，除了使用环丙胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例16>N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，除了使用3,5-二氯-4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例17>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用N,N-二乙胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例18>N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用环丙胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例19>N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用环丙胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例20>N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用2,6-二异丙基苯胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例21>N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，除了使用2,6-二异丙基苯胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例22>N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例23>N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物，除了使用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例24>N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物，除了使用色胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例25>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，通过反应式6中示出的合成方法来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
[反应式6]
步骤1：4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基氯的制备
在0℃下将草酰氯(260μl，3.04mmol)和无水DMF(催化量)添加至5ml其中溶解有制备例1中制备的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(500mg，1.52mmol)的无水DCM。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下放置1小时。
然后，将反应混合物在减压下浓缩以得到作为淡黄色固体的粗制的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基氯(0.6g，1.73mmol)。
步骤2：4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的 制备
将在步骤1中获得的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基氯溶解在5ml无水DCM中，向其中添加三乙胺(2.5mmol)和4-氨基吡啶(0.2g，2.32mmol)，将其保持在0℃。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。然后，将反应温度缓慢地升高至室温1小时。通过TLC来确认反应，并且将反应混合物在真空中浓缩。将浓缩的混合物通过使用硅胶作为固定相的柱色谱来纯化。结果，获得作为淡黄色固体的4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(产量：0.6g，70％)。
TLC(CH2Cl2:CH3OH，9:0.5v/v)
Rf＝0.4
IR：1687,1591,1266,1146,1024,814cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.43-8.38(m,2H),8.07(s,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ164.61,163.04,158.74,152.61,150.83,149.58,144.06,128.39,126.61,123.33,120.30,113.60,111.76,111.33,56.12,56.03,31.57,22.63,14.10；Q-TOF MS(ESI+)C19H15F3N4O3计算值：404.3492，发现：406.1403(M+2)。
<实施例26>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，除了使用2-吗啉代乙烷-1-胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例27>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用2-吗啉代乙烷-1-胺代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例28>N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物，除了使用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例29>N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物，除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例30>N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物，除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外，以与实施例25中描述的相同的方式来制备N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
实施例化合物的化学结构和式名称在下表1中示出。
[表1]
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实施例化合物的NMR数据
实施例1-30的化合物的NMR数据在图17-73中示出。<实施例1的化合物的1H-NMR>在图17中示出。
<实施例1的化合物的13C-NMR>在图18中示出。
<实施例2的化合物的1H-NMR>在图19中示出。
<实施例2的化合物的13C-NMR>在图20中示出。
<实施例3的化合物的1H-NMR>在图21中示出。
<实施例3的化合物的13C-NMR>在图22中示出。
<实施例4的化合物的1H-NMR>在图23中示出。
<实施例4的化合物的13C-NMR>在图24中示出。
<实施例5的化合物的1H-NMR>在图25中示出。
<实施例5的化合物的13C-NMR>在图26中示出。
<实施例6的化合物的1H-NMR>在图27中示出。
<实施例6的化合物的13C-NMR>在图28中示出。
<实施例7的化合物的1H-NMR>在图29中示出。
<实施例7的化合物的13C-NMR>在图30中示出。
<实施例8的化合物的1H-NMR>在图31中示出。
<实施例8的化合物的13C-NMR>在图32中示出。
<实施例9的化合物的1H-NMR>在图33中示出。
<实施例9的化合物的13C-NMR>在图34中示出。
<实施例10的化合物的1H-NMR>在图35中示出。
<实施例10的化合物的13C-NMR>在图36中示出。
<实施例11的化合物的1H-NMR>在图37中示出。
<实施例11的化合物的13C-NMR>在图38中示出。
<实施例12的化合物的1H-NMR>在图39中示出。
<实施例12的化合物的13C-NMR>在图40中示出。<实施例13的化合物的1H-NMR>在图41中示出。<实施例13的化合物的13C-NMR>在图42中示出。<实施例14的化合物的1H-NMR>在图43中示出。<实施例14的化合物的13C-NMR>在图44中示出。<实施例15的化合物的1H-NMR>在图45中示出。<实施例15的化合物的13C-NMR>在图46中示出。<实施例16的化合物的1H-NMR>在图47中示出。<实施例16的化合物的13C-NMR>在图48中示出。<实施例17的化合物的1H-NMR>在图49中示出。<实施例17的化合物的13C-NMR>在图50中示出。<实施例18的化合物的13C-NMR>在图51中示出。<实施例19的化合物的1H-NMR>在图52中示出。<实施例19的化合物的13C-NMR>在图53中示出。<实施例20的化合物的1H-NMR>在图54中示出。<实施例20的化合物的13C-NMR>在图55中示出。<实施例21的化合物的1H-NMR>在图56中示出。<实施例21的化合物的13C-NMR>在图57中示出。<实施例22的化合物的1H-NMR>在图58中示出。<实施例22的化合物的13C-NMR>在图59中示出。<实施例23的化合物的1H-NMR>在图60中示出。<实施例23的化合物的13C-NMR>在图61中示出。<实施例24的化合物的1H-NMR>在图62中示出。<实施例24的化合物的13C-NMR>在图63中示出。<实施例25的化合物的13C-NMR>在图64中示出。<实施例26的化合物的1H-NMR>在图65中示出。
<实施例26的化合物的13C-NMR>在图66中示出。
<实施例27的化合物的1H-NMR>在图67中示出。
<实施例27的化合物的13C-NMR>在图68中示出。
<实施例28的化合物的1H-NMR>在图69中示出。
<实施例29的化合物的1H-NMR>在图70中示出。
<实施例29的化合物的13C-NMR>在图71中示出。
<实施例30的化合物的1H-NMR>在图72中示出。
<实施例30的化合物的13C-NMR>在图73中示出。
<比较例1>特应性药物(atopy medicine)的制备
制备咯利普兰(4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮)，其为常规用作特应性药物的化合物。
<实验例1>根据本发明的化合物的PDE4B抑制活性的分析
为了评价根据本发明的化合物的PDE4B抑制活性，使用LANCE Ultra cAMP检测试剂盒(Perkin Elmer，U.S.A)来进行以下实验。
特别地，将5μl溶解有3nM cAMP的反应缓冲液添加至各反应孔(LANCE Ultra cAMP检测试剂盒)。然后，将各实施例化合物稀释溶液(2.5μl)和PDE4B酶(0.1ng/孔，BPSBiosciences，San Diego，U.S.A)添加至孔中，然后在37℃下温育1小时。接下来，将补充有5μl的Eu-cAMP示踪剂和1mM IBMX(LANCE Ultra cAMP检测试剂盒)的5μl的ULight-抗-cAMP检测反应物添加至其中，然后在37℃下温育1小时。在完成温育之后，来自384微孔板的在340nm处激发并且在665nm处发射的信号使用EnVision多功能酶标仪(EnVisionMultilabel Reader)(Perkin Elmer，U.S.A.)来记录。
在下表2中总结并且示出实施例1至30的化合物的cAMP向5'AMP的抑制活性的IC50值。基于从cAMP至5'AMP的50％抑制所需的PDE4B抑制剂化合物的摩尔浓度来计算IC50值。
[表2]
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如表2中所示，根据本发明的实施例1～30的化合物显示在纳摩尔水平的PDE4BIC50值。这意味着，与比较例1的化合物(咯利普兰，约2.2μM)(常规的特应性治疗剂)的IC50值相比，本发明的化合物显示非常高的PED4B抑制活性。特别地，证实了实施例1、3、7、8、10、11、16、25和30的化合物均显示显著较低的IC50值。
因此，根据本发明的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物，这是因为其具有非常优异的PDE4B(一种与炎性疾病相关的酶)的抑制活性。
<实验例2>根据本发明的化合物的细胞内酶抑制活性的评价
为了评价实施例1和25的化合物的细胞内酶抑制活性，使用GFP(绿色荧光蛋白)进行PDE4B GFP融合蛋白-抑制剂试验。
使用从人血液样品提取的DNA基因组(QIAamp DNA血液迷你试剂盒，Qiagen，Valencia，CA，U.S.A.)通过PCR来扩增与人PDE4B2A互补的DNA。
对于DNA扩增，使用5'-CCGGAATTCGTTCTATGGCCCAGACCTCACA-3'作为正向引物，并且使用5'-CGCGGATCCTACCAGGGTTTGAGCTCAGC-3'作为反向引物。
将扩增的PDE4B2A cDNA克隆至在EcoR1与BamH1限制性酶切位点之间的pAcGFP1-N1(哺乳动物的表达介质)中，使用化学转化试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA，U.S.A.)将其转染至E.coli DH5α细胞中。
使用质粒Midi试剂盒(Qiagen，Valencia，CA，U.S.A.)用卡那霉素从菌落中分离质粒。然后，使用lipofectamine 3000(Invitrogen)将克隆有PDE4B2A基因的质粒转染至HEK-293细胞(韩国细胞库(Korean Cell Line Bank)，首尔，韩国)中。
将转染的细胞在CO2培养箱中、在37℃下、在DMEM中培养48小时。然后将细胞在5％CO2培养箱中、在37℃下用浓度为10nM、100nM和500nM的实施例1、实施例25和比较例1的化合物培养24小时。在完成培养之后，通过共聚焦显微镜来测量HEK-293细胞的荧光发射以进行定量分析，并且结果在图1和2中示出。
此外，使用MetaMorph软件来测量GFP的表面覆盖面积与细胞总表面积的比率，并且结果在图2中示出。
图1为使用实施例1、实施例2和比较例1的化合物的PDE4B GFP融合蛋白-抑制剂试验中的荧光发射的一组共聚焦显微照片。
图2为示出用根据本发明的实施例1、实施例2和比较例1的化合物处理的PDE4BGFP融合蛋白的荧光强度，和GFP的总表面覆盖面积与细胞总表面积的比率的图。在图2中，条形图表示荧光强度，并且线形图表示GFP覆盖面积。
如图1和2中所示，与未用任何抑制剂处理的对照组相比，根据本发明的实施例1和25的化合物显示相对弱的荧光强度。特别地，证实了在100nM和500nM的浓度下使荧光强度显著地降低。这表明根据本发明的实施例1和实施例25的化合物有效地抑制PDE4B2在细胞中的表达，表明根据本发明的化合物可以有效地用于与PDE4B2相关的特应性疾病。
<实验例3>根据本发明的化合物对特应性皮炎的缓解效果
1.关于在用DNCB处理的Nc/Nga小鼠中缓解特应性症状的实验
为了确认根据本发明的实施例1和25的化合物的特应性皮炎减轻效果，对具有特应性症状的小鼠进行特应性症状缓解实验。
在Nc/Nga小鼠的背部上施用DNCB(二硝基氯苯)以诱发特应性皮炎样症状。
作为用于处理DNCB的载体，使用其中将丙酮和橄榄油混合(3:1)的丙酮-橄榄油。如下来准备六组小鼠：仅用载体处理的小鼠；用实施例1化合物处理的小鼠；用实施例25化合物处理的小鼠；仅用DNCB处理的小鼠；用DNCB和实施例1化合物处理的小鼠；和用DNCB和实施例25化合物处理的小鼠。
特别地，在实验开始之前2天，将小鼠的背部皮肤的毛发除去。在除去毛发后2天之后，将150μl的1％ DNCB溶解在载体中并且施用在小鼠的背部皮肤上。四天后，将相同的溶液再次施用在小鼠的背部皮肤上。然后，将150μl的0.2％ DNCB溶液每周一次施用在小鼠的背部皮肤上，持续5周。从实验的第6天至实验结束每天对实验组小鼠施用实施例1和实施例25的化合物。
通过例如背部皮肤的干燥、炎症、红斑和出血等症状，证实了背部皮肤变为特应性皮炎样皮肤，并且还证实了特应性皮炎的症状在2周的DNCB处理之后显著地增加。
图3为在实验的最后一天拍摄的示出实验组和对照组的各小鼠的背部皮肤的一组照片。
如图3中所示，在仅用DNCB处理的小鼠的背部皮肤上诱发炎症。另一方面，与在仅用DNCB处理时相比，当用实施例1和实施例25的化合物与DNCB一起处理时，使炎症的发生率显著地降低。此外，在仅用实施例1或实施例25的化合物处理的小鼠中未观察到副作用。因此，证实了根据本发明的化合物确保了体内的稳定性。
2.特应性症状评价实验
在5周的时间内每周一次评价并且量化实验组和对照组小鼠中的特应性症状的程度。对于红斑/出血、水肿、剥脱(threshing)/腐蚀、脱屑/干燥四个项目分别如下给出得分：1分(无)；2分(中度)；和3分(严重)。将各实验组和对照组基于总计12分来评分。5周测得的评分结果在图4中示出。
图4(a)、4(b)为示出在5周的实验结果中测得的小鼠的特应性症状的评分结果的一组图。
图4(a)为示出对于实施例1的化合物的皮炎评分的图，并且图4(b)为示出对于实施例25的化合物的皮炎评分的图。
如图4(a)、4(b)中所示，当仅用DNCB处理时，在第5周的皮炎评分为12分，而当用DNCB与实施例1和实施例25的化合物一起处理时，在第5周的皮炎评分显著不同，小于约3。由以上结果，证实了通过根据本发明的化合物使皮炎疾病症状显著地减轻。
3.对缓解瘙痒的效果的测量
为了确认根据本发明的化合物对缓解瘙痒的效果，测量实验组和对照组的各小鼠在20分钟内的抓痕数，并且结果以图表形式在图5(a)中示出。
图5(a)为示出实验组和对照组的各小鼠在20分钟内的抓痕数的图。
如图5(a)中所示，用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的抓痕数显著地少于仅用DNCB处理的小鼠。
4.皮肤变化的观察
在完成实验之后，通过切开实验组和对照组小鼠的背部皮肤来观察物理变化。结果，在仅用DNCB处理的小鼠中明显地观察到肥大和水肿。相比之下，与仅用DNCB处理的小鼠相比，用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤未显示肥大和水肿的症状。
此外，为了证实根据本发明的化合物对皮肤肥大的减轻效果，测量切开的皮肤厚度，并且结果以图表形式在图5(b)中示出。
图5(b)为示出切开的实验组和对照组的各小鼠背部皮肤的测得厚度的图。
如图5(b)中所示，仅用DNCB处理的小鼠的皮肤厚度为1.19mm，其与对照组(0.45mm)相比显著地增加，并且用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤厚度分别显著地减小至0.83mm和0.71mm。
5.淋巴结和脾脏变化的观察
为了证实根据本发明的化合物的效果，分离并且观察实验组和对照组的各小鼠的淋巴结。淋巴结为抗原与免疫细胞之间的相互作用部位，并且由于淋巴结的尺寸在炎症症状的发展期间增大，因此可以根据淋巴结的尺寸来确认炎性疾病的有无。实验组和对照组的各小鼠的分离的淋巴结的照片在图6(a)中示出，并且实验组和对照组的各小鼠的淋巴结和脾脏的重量在图6(b)和图6(c)中示出。
图6(a)为实验组和对照组小鼠的淋巴结的一组照片。
图6(b)为示出实验组和对照组小鼠的淋巴结的重量的图。
图6(c)为示出实验组和对照组小鼠的脾脏的重量的图。
如图6(a)中所示，与对照小鼠相比，仅用DNCB处理的小鼠的淋巴结显著地增大。此外，证实了与仅用DNCB处理的小鼠相比，用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的淋巴结显著地减小。
如图6(b)中所示，与对照小鼠相比，仅用DNCB处理的小鼠的淋巴结的重量明显更重。另一方面，证实了与仅用DNCB处理的小鼠相比，用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的淋巴结的重量显著地降低。
如图6(c)中所示，通过实施例1和实施例25的化合物的处理，脾脏的重量也显著地降低。
因此，证实了根据本发明的化合物抑制与炎性疾病在体内的发展密切相关的淋巴结和脾脏肥大，并且证实了根据本发明的化合物在炎性疾病的治疗中是有效的。
<实验例4>小鼠皮肤组织的观察
观察小鼠的背部皮肤组织以证实根据本发明的化合物对炎性疾病的效果。
从实验组和对照组小鼠获得背部皮肤样品。将样品使用10％中性缓冲福尔马林来固定然后包埋在石蜡中。制备4μm薄组织切片并且用H&E(苏木精&曙红)染色。制备薄组织切片(4μm)并且用H&E(苏木精&曙红)染色。此外，将切片用甲苯胺蓝染色以研究肥大细胞浸润。然后，使用NikonAX70光学显微镜(东京，日本)来拍摄染色的组织切片。
图7为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的H&E(苏木精&曙红)染色之后拍摄的一组光学显微照片。(i＝对照组，ii＝实施例1，iii＝实施例25，iv＝DNCB，v＝DNCB+实施例1，vi＝DNCB+实施例25)
图8为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的脂肪细胞的甲苯胺蓝染色之后拍摄的一组光学显微图。(i＝对照组，ii＝实施例1，iii＝实施例25，iv＝DNCB，v＝DNCB+实施例1，vi＝DNCB+实施例25)
图9为示出实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片中的脂肪细胞的数量的图。
如图7中所示，对照组和用实施例1和实施例25的化合物处理的组的皮肤组织切片显示正常的皮肤结构。另一方面，仅用DNCB处理的小鼠的皮肤切片显示严重的表皮增生(棘皮症)和角化病，并且炎症细胞以高的密度深入地渗透至表皮区域和真皮区域二者中。在用实施例1和实施例25的化合物与DNCB处理的小鼠的皮肤切片中，表皮增生和角化病显著地减少，并且几乎不存在炎症细胞。
如图8和9中所示，与对照组相比，肥大细胞的数量在仅用DNCB处理的小鼠的皮肤组织中增加。另一方面，与仅用DNCB处理的小鼠相比，肥大细胞的数量在用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤组织中显著地减少。
因此，证实了通过根据本发明的实施例1和实施例25的化合物，减轻了皮肤中的棘皮症和角化病，抑制了炎症细胞的产生，并且减少了肥大细胞的增加，因此它们可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
此外，将小鼠组织CD4+细胞染色以证实IL-17、IFN-γ、IL-4和IL-5的表达。
图10(a)～图10(d)为分别示出在将实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织的CD4+细胞染色之后IL-17、IFN-γ、IL-4和IL-5的表达水平的显微照片。(i＝对照组，ii＝实施例1，iii＝实施例25，iv＝DNCB，v＝DNCB+实施例1，vi＝DNCB+实施例25)
如图10(a)、10(c)和10(d)中所示，与仅用DNCB处理时相比，当在皮肤上施用实施例1和实施例25的化合物时，CD4+细胞的IL-17、IL-4和IL-5的表达更加受到抑制。IL-17、IL-4和IL-5为与炎症的表达相关的细胞因子，并且当在患有炎性疾病的皮肤上施用根据本发明的化合物时，IL-17、IL-4和IL-5的表达受到抑制。因此，根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
如图10(b)中所示，当在皮肤上施用实施例1和实施例25的化合物时，CD4+细胞中的IFN-γ的表达被激活。IFN-γ为抑制细胞中的病毒增殖的细胞因子蛋白，并且当在皮肤上施用根据本发明的化合物时，IFN-γ的表达被激活，从而抑制细胞中的炎性疾病。因此，根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
<实验例5>根据本发明的化合物的酶联免疫吸附试验(ELISA)实验
为了证实根据本发明的化合物对DNCB诱导的IgE和炎性介质的合成的效果，用对照组和经实施例1和实施例25的化合物处理的实验组进行ELISA(酶联免疫吸附试验)。
图11(a)～图11(e)为分别示出在用小鼠皮肤组织进行夹心ELISA(酶联免疫吸附试验)时显示的IL-4、IL-5、IFN-γ、IL-17和IgE的表达水平的图。
如图11(a)、11(b)和11(d)中所示，例如IL-4、IL-5和IL-17等细胞因子的表达在仅用DNCB处理的小鼠的皮肤中明显更高。另一方面，当用实施例1和实施例25的化合物处理时，IL-4、IL-5和IL-17的表达显著地受到抑制。
IL-4、IL-5和IL-17为与炎症的表达相关的细胞因子，并且当在患有炎性疾病的皮肤上施用根据本发明的化合物时，IL-17、IL-4和IL-5的表达受到抑制。因此，根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。相比之下，在用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤中，IFN-γ的表达是高的。
IFN-γ为抑制细胞中的病毒增殖的细胞因子蛋白，并且当在皮肤上施用根据本发明的化合物时，IFN-γ的表达被激活，从而抑制细胞中的炎性疾病。因此，根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
如图11(e)中所示，仅用DNCB处理的小鼠的皮肤中的IgE(免疫球蛋白E)的表达显著地高于对照组小鼠。另一方面，当用实施例1和实施例25的化合物与DNCB一起处理时，IgE(免疫球蛋白E)的表达显著地降低。
IgE(免疫球蛋白E)为通过结合至肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面上的Fc受体引发IgE介导的过敏反应的物质，并且当在皮肤上施用根据本发明的化合物时，IgE的表达受到抑制，从而抑制细胞中的炎性疾病。因此，根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
此外，为了评价实施例1和实施例25的化合物对TNF-α的合成的抑制效果，进行体外试验。特别地，在培养人PBMC细胞之后，使用细菌LPS刺激TNF-α的分泌，并且测量TNF-α的表达水平。
图11(f)为示出实施例1和实施例25的化合物对TNF-α的合成的抑制效果的图。
如图11(f)中所示，实施例1的化合物和实施例25的化合物二者在淋巴细胞培养实验中均有效地抑制TNF-α的合成。
TNF-α为公知的促炎介质，并且已知其合成发生在T淋巴细胞中。由于通过本实验证实了根据本发明的化合物抑制TNF-α的表达，因此根据本发明的化合物可以有效地用于预防或治疗炎性疾病。
<实验例6>根据本发明的化合物的分子对接实验
进行分子对接实验以证实实施例25的化合物对PDE4B酶的cAMP结合部位的结合力。
使用经由图形界面DS-CDOCKER协议实施的Accelrys Discovery Studio(版本4.0)来观察实施例25的化合物与PDE4B(PDB:1F0J)的分子对接。
图12为示出催化结合区域中配体与PDE4B之间的结合的DiscoveryStudio照片。
图13为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合距离的图。
图14为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合的二维图。
图15为示出实施例25的化合物的PDE4B催化剂结合部位的芳香族三维图。
图16为示出实施例25的化合物在PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的活性部位的结合结构的一组三维图。
如图13和14中所示，实施例25的化合物的氟原子(由图14中的a表示的氟原子)与PDE4B的Gln 500形成的强氢键，并且另一氟原子(由图14中的b表示的氟原子)与PDE4B的His234形成强的碳氢键。
如图15中所示，实施例25的化合物深入地渗入至PDE4B的活性区域中并且结合。
如图16中所示，证实了实施例25的化合物对PDE4A、PDE4C和PDE4D具有非常有限的结合性。
因此，证实了实施例25的化合物对PDE4B具有选择性，因此其可以更有效地抑制PDE4B(一种与炎性疾病相关的酶)。
通过与根据本发明的实施例25的化合物的分子对接实验，证实了实施例25的化合物对PDE4B具有优异的和选择性的结合性。由以上结果还证实了根据本发明的化合物在分子水平有效地抑制PDE4B(一种与炎性疾病相关的酶)的表达。因此，根据本发明的化合物可以有效地用于治疗或预防炎性疾病。
产业上的可利用性
根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。

Claims (9)

1.一种由下式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中：
L为单键；
R1为
R2为氢或乙基；
R3为和
R4为-CF3、-SCH3或-SO2CH3。
2.化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物组成的组：
(1)N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(2)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(3)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(4)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(5)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(6)N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(7)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(8)N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(9)N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(10)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺；
(11)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(12)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(14)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(15)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(16)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(18)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(19)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺；
(20)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(21)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(22)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(23)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(24)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(25)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(26)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
(27)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺；
(28)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
(29)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；和
(30)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的由式1表示的化合物的制备方法，如以下反应式1中所示，其包括通过使由式2表示的化合物与由式3表示的化合物反应来制备由式1表示的化合物的步骤，
[反应式1]
其中，L、R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1中所定义。
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐用于制造用于预防或治疗炎性疾病的药物的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述炎性疾病为一种或多种选自由以下组成的组中的疾病：皮炎、哮喘、鼻炎、关节炎、胃炎、肠炎、肾炎、肝炎、过敏、胃溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、结肠炎、全身性水肿、局部性水肿、角膜炎、支气管炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎性疼痛、尿道炎、前列腺炎、膀胱炎、牙周炎、牙龈炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、头痛、下背痛、纤维肌痛、筋膜疾病、病毒感染、细菌感染、真菌感染、烧伤、由外科手术造成的伤口、过度PGE综合征、动脉粥样硬化、痛风、霍奇金氏病、胰腺炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、湿疹和多发性硬化。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述炎性疾病为表达PDE4的特应性皮炎。
7.根据权利要求4所述的用途，其中所述化合物调节一种或多种选自由IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-5)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)组成的组中的物质。
8.根据权利要求4所述的用途，其中所述炎性疾病为一种或多种选自由以下组成的组中的疾病：特应性皮炎、类风湿性关节炎、下背痛和由牙科手术造成的伤口。
9.根据权利要求5所述的用途，其中所述炎性疾病为强直性脊柱炎。
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