CN111356690A - 苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和包含其作为活性成分的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物 - Google Patents
苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和包含其作为活性成分的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111356690A CN111356690A CN201880073983.8A CN201880073983A CN111356690A CN 111356690 A CN111356690 A CN 111356690A CN 201880073983 A CN201880073983 A CN 201880073983A CN 111356690 A CN111356690 A CN 111356690A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carboxamide
- pyrimidine
- dimethoxyphenyl
- group
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Benzamide derivative compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 146
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 36
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 252
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 12
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- FPFMHWUPGYRXFL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N,N-diethyl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NC(=NC=C1C(=O)N(CC)CC)C(F)(F)F FPFMHWUPGYRXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- WKJQIWSYDXRJIH-UHFFFAOYSA-N N,4-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)NC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)C(F)(F)F)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC WKJQIWSYDXRJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTYCZROBEUBTBF-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=NC=C(C=1NC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)C(F)(F)F)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)Cl NTYCZROBEUBTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNRMMUDRCWPRJF-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1(CC1)NC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)C(F)(F)F)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC BNRMMUDRCWPRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 abstract description 7
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 abstract description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 62
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 52
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 35
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 32
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 18
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 16
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 15
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- OFVCQUCMNLXRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COc1ccc(cc1OC)-c1nc(SC)ncc1C(O)=O OFVCQUCMNLXRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OC RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanimidamide Chemical compound NC(=N)C(F)(F)F NITMACBPVVUGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCRIBBGYQXAAMQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NC(=NC=C1C(=O)Cl)C(F)(F)F CCRIBBGYQXAAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIWVIBLNFCTUAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NC(=NC=C1C(=O)O)C(F)(F)F BIWVIBLNFCTUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 3
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 3
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940125874 fusion protein inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 3
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDSIJYXRVTBDT-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(C(O)=O)C(N2CCOCC2)=N1 KNDSIJYXRVTBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VBIWRWFJTPIRON-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1N1CCOCC1 VBIWRWFJTPIRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URIRVYFWHKYUDQ-UHFFFAOYSA-N N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)NC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)SC)N1CCOCC1 URIRVYFWHKYUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRLOXWGBBPCIHL-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-methylsulfanyl-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=NC=C(C=1NC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)SC)N1CCOCC1)Cl XRLOXWGBBPCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFLBKYAADQRKAN-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfanyl-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)SC)N1CCOCC1 HFLBKYAADQRKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWJXQXCMNWKNJO-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(CNC(=O)C=2C(=NC(=NC=2)SC)N2CCOCC2)C=CC(=C1)OC OWJXQXCMNWKNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRHWILWCGVVNNS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-methylsulfanyl-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)CCNC(=O)C=1C(=NC(=NC=1)SC)N1CCOCC1 DRHWILWCGVVNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NULJNWINBNQZPW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-methylsulfanyl-4-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1(=NC(=C(C=N1)C(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1)N1CCOCC1)SC NULJNWINBNQZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000942 confocal micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- LKAAJZJAUBIVSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NC(=NC=C1C(=O)OCC)C(F)(F)F LKAAJZJAUBIVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSULCDCBENGHAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1Cl DSULCDCBENGHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZZVBEBZSVUNQX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OCCN1CCN(CC1)C1=NC(=NC=C1C(=O)O)SC SZZVBEBZSVUNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTKCIBZWYLMGRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-2-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C(F)(F)F)NC1=O QTKCIBZWYLMGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015074 other food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法和包含其作为活性成分的用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物抑制PDE4的表达并且调节例如IL‑4(白介素‑4)、IL‑5(白介素‑4)、IFN‑γ(干扰素‑γ)、IL‑17(白介素‑17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF‑α(肿瘤坏死因子‑α)等与炎性疾病相关的物质的表达,并且因此可以用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和包含其作为活性成分的用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
背景技术
特应性皮炎是最常见于幼儿的炎性皮肤疾病,在世界各地的患病率为10%-25%。特应性皮炎的临床特征包括湿疹、皮肤病变(skin lesions)、脱屑和无法忍受的瘙痒。特应性皮炎的发展与遗传因素、环境因素和免疫因素之间的复杂的相互作用有关。
先前的研究报道了增加的磷酸二酯酶-4B(PDE4B)引起特应性皮炎患者的白细胞中炎性疾病介质的增加。因此,cAMP水平的降低会是使特应性皮肤疾病中的炎症加剧的因素。响应于细胞外信号,通过借助腺苷酸环化酶的cAMP的合成和借助PDE(磷酸二酯酶)的cAMP的合成来调节细胞内cAMP稳态。
磷酸二酯酶(PDE)是使cAMP和cGMP分别水解为5'AMP和5'GMP的酶。基于序列相似性、生物化学性质和抑制剂选择性将PDE细分为11个不同的组。特别地,PDE分类如下。(i)cAMP特异性PDE(PDE4、7和8);(ii)cGMP特异性PDE(PDE5、6和9);和(iii)cAMP或cGMP特异性PDE(PDE1、2、3、10和11)。在本文中,已知PDE11对cAMP和cGMP二者均为特异性的。在cAMP特异性PDE中,PDE4在炎症细胞中大量表达。已知PDE4B为在淋巴细胞和巨噬细胞中表达的PDE4的主要同工型(非专利文献01:Wang,P.,Wu,P.,Ohleth,K.M.,Egan,R.W.&BillahM.M.,磷酸二酯酶4B2是主要的磷酸二酯酶种类,并且在人类单核细胞和中性粒细胞中经历基因表达的差异调节(Phosphodiesterase4B2 is the predominant phosphodiesterasespecies and undergoes differential regulation of gene expression in humanmonocytes and neutrophils).Molecular pharmacology 56,170-174(1999).)。抑制淋巴细胞和巨噬细胞中的PDE4B可以通过提高细胞内cAMP水平来有效地诱导抑制炎性细胞因子的表达。
因此,对于炎性疾病的有效治疗,需要能够有效地抑制PDE4B的药物组合物,并且还需要相关研究。因此,本发明人研究了各种对炎性疾病具有治疗效果的化合物。在研究期间,本发明人发现根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物在抑制PDE4B的表达方面是有效的并且完成了本发明。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供苯甲酰胺衍生物化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供用于预防或改善炎性疾病的保健功能食品组合物。
用于解决问题的方案
为了实现以上目的,本发明提供由式1表示的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
[式1]
(在式1中,
L、R1、R2、R3和R4如本说明书中所定义)。
本发明还提供由式1表示的化合物的制备方法,其包括如以下反应式1中所示通过使由式2表示的化合物与由式3表示的化合物反应来制备由式1表示的化合物的步骤。
[反应式1]
(在反应式1中,
R1、R2、R3和R4如权利要求1的式1中所定义)。
本发明还提供一种药物组合物,其包含由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗炎性疾病的活性成分。
此外,本发明提供一种保健功能食品组合物,其包含由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或改善炎性疾病的活性成分。
发明的效果
根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物抑制PDE4的表达并且调节例如IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-4)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)等与炎性疾病相关的物质的表达,并且因此可以用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
附图说明
图1为使用实施例1、实施例2和比较例1的化合物的PDE4B GFP融合蛋白-抑制剂试验中的荧光发射的一组共聚焦显微照片。
图2为示出用根据本发明的实施例1、实施例2和比较例1的化合物处理的PDE4BGFP融合蛋白的荧光强度和GFP的总表面覆盖面积与细胞总表面积的比率的图。在图2中,条形图表示荧光强度,并且线形图表示GFP覆盖面积。
图3为在实验的最后一天拍摄的示出实验组和对照组的各小鼠的背部皮肤的一组照片。
图4为示出在5周的实验结果中测得的小鼠的特应性症状的评分结果的一组图。图4(a)为示出对于实施例1的化合物的皮炎评分的图,并且图4(b)为示出对于实施例25的化合物的皮炎评分的图。
图5(a)为示出实验组和对照组的各小鼠在20分钟内的抓痕数的图,并且图5(b)为示出切开的实验组和对照组的各小鼠背部皮肤的测得厚度的图。
图6(a)为实验组和对照组小鼠的淋巴结的一组照片,图6(b)为示出实验组和对照组小鼠的淋巴结的重量的图,并且图6(c)为示出实验组和对照组小鼠的脾脏的重量的图。
图7为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的H&E(苏木精&曙红)染色之后拍摄的一组光学显微照片。(i=对照组,ii=实施例1,iii=实施例25,iv=DNCB,v=DNCB+实施例1,vi=DNCB+实施例25)
图8为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的脂肪细胞的甲苯胺蓝染色之后拍摄的一组光学显微图。(i=对照组,ii=实施例1,iii=实施例25,iv=DNCB,v=DNCB+实施例1,vi=DNCB+实施例25)
图9为示出实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片中的脂肪细胞的数量的图。
图10(a)~图10(d)为分别示出在将实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织的CD4+细胞染色之后IL-17、IFN-γ、IL-4和IL-5的表达水平的显微照片。(i=对照组,ii=实施例1,iii=实施例25,iv=DNCB,v=DNCB+实施例1,vi=DNCB+实施例25)
图11(a)~图11(e)为分别示出在用小鼠皮肤组织进行夹心ELISA(酶联免疫吸附试验)时显示的IL-4、IL-5、IFN-γ、IL-17和IgE的表达水平的图。
图11(f)为示出实施例1和实施例25的化合物对TNF-α的合成的抑制效果的图。
图12为示出催化结合区域中配体与PDE4B之间的结合的Discovery Srudio照片。
图13为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合距离的三维图。
图14为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合的二维图。
图15为示出实施例25的化合物的PDE4B催化剂结合部位的芳香族三维图。
图16为示出实施例25的化合物在PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的活性部位的结合结构的一组三维图。
具体实施方式
下文中,详细地描述本发明。
本发明提供由下式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[式1]
在上式1中,
L为单键或者直链或支链的C1-C6亚烷基;
R1为氢;C3-C8环烷基;未取代的或取代的C6-C12芳基;包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至12个原子组成的杂芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至10个原子组成的杂环烷基;此时,取代的C6-C12芳基可以是被一个或多个选自由卤素、-NH2、直链或支链的C1-C3烷基、和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代,并且取代的由6至12个原子组成的杂芳基可以是被一个或多个卤素取代;
R2为氢或者直链或支链的C1-C3烷基;
R3为未取代的或取代的C6-C10芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至8个原子组成的杂环烷基;此时,取代的C6-C10芳基可以是被一个或多个甲氧基取代,取代的由6至8个原子组成的杂环烷基可以是被一个或多个羟乙基取代;并且
R4为C1-C3卤代烷基、-SR5或-SO2R5,此时,R5为直链或支链的C1-C6烷基。
此外,在上式1中,
L为单键或者直链或支链的C1-C3亚烷基;
R1为氢;C3-C6环烷基;未取代的或取代的C6-C10芳基;包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至10个原子组成的杂芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至8个原子组成的杂环烷基;此时,取代的C6-C10芳基可以是被一个或多个选自由氟、-NH2、甲氧基和异丙基组成的组中的取代基取代,并且取代的由6至10个原子组成的杂芳基可以是被一个或多个氯取代;
R2为氢或者直链或支链的C1-C3烷基;
R3为未取代的或者被一个或多个甲氧基取代的C6-C10芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的、未取代的或者被一个或多个羟乙基取代的由6至8个原子组成的杂环烷基;并且
R4为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、-SR5或-SO2R5,此时,R5为直链或支链的C1-C3烷基。
此外,在上式1中,
L为单键、-CH2-或-CH2CH2-;
R1为氢、环丙基、吗啉基、四氢吡喃基、吲哚基、未取代的或者被一个或多个氯取代的苯基或吡啶基;此时,苯基可以被一个或多个选自由甲氧基、氟、异丙基和-NH2组成的组中的取代基取代;
R2为氢、甲基或乙基;
R3为吗啉基;未取代的或者被一个或多个甲氧基取代的苯基;或者未取代的或者被一个或多个羟乙基取代的哌嗪基;并且
R4为-CHF2、-CH2F、-CF3、-SCH3或-SO2CH3。
此外,在上式1中,
L为单键或-CH2CH2-;
R2为氢或乙基;
R4为-CF3、-SCH3或-SO2CH3。
此外,以上由式1表示的化合物可以为选自由以下化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐组成的组中的任意化合物。
(1)N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(2)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(3)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺;
(4)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(5)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺;
(6)N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(7)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(8)N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)吡啶-5-甲酰胺;
(9)N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(10)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(11)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(12)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(13)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(14)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺;
(15)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(16)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(17)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(18)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(19)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺;
(20)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(21)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(22)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(23)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(24)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(25)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(26)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(27)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺;
(28)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(29)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;和
(30)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
本发明的由式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用,其中所述盐优选为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文中的酸加成盐可以由如下来获得:无机酸,例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、和亚磷酸;无毒的有机酸,例如脂肪族单/二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、和脂肪族/芳香族磺酸;或者有机酸,例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、和富马酸。药学上无毒的盐示例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。
本发明中的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备。例如,将由式1表示的衍生物溶解在例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂中,向其中添加有机酸或无机酸以引起沉淀。然后,将沉淀物过滤并且干燥以得到盐。或者将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏,并且干燥以得到盐。或者使沉淀物在有机溶剂中结晶以得到盐。
可以通过使用碱来制备药学上可接受的金属盐。通过以下方法来获得碱金属盐或碱土金属盐:将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液中;将不溶性复盐过滤;将剩余的溶液蒸发并且将其干燥。此时,优选以钠盐、钾盐或钙盐的药学上适当的形式制备金属盐。并且通过碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐(例如,硝酸银)的反应来制备相应的银盐。
根据本发明的由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐抑制PDE4的表达,并且具有优异的控制例如IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-4)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)等与炎性疾病相关的物质的表达的能力,因此其可以有效地用于炎性疾病的治疗或预防(参见实验例1~5)。
此外,由于通过分子对接实验证实了在分子水平上与PDE4B结合的能力,因此其有效地抑制PDE4B在体内的表达,由此使得能够治疗或预防炎性疾病(参见实验例6)。
此外,本发明提供由式1表示的化合物的制备方法,其包括如以下反应式1中所示通过使由式2表示的化合物与由式3表示的化合物反应来制备由式1表示的化合物的步骤。
[反应式1]
在反应式1中,L、R1、R2、R3和R4如以上式1中所定义。
下文中,更详细地描述根据本发明的制备方法。
由反应式1表示的制备方法为通过使由式2表示的化合物的羧基与由式3表示的胺化合物反应来制备根据本发明的由式1表示的化合物的方法。
此时,为了使由式3表示的胺化合物反应,可以添加将氯加成至由式2表示的化合物的羧基的步骤,如以下反应式2中所示。
特别地,在将式2的化合物溶解在例如DCM等溶剂中之后,可以将草酰氯和无水DMF添加至溶液中并且通过搅拌来反应。
然后,将所得混合物在减压下浓缩以获得其中将氯加成至醛基的由式2'表示的化合物。
[式2']
在完成制备式2'的化合物的步骤之后,在下一步骤中将由式2'表示的化合物溶解在溶剂中,并且添加由式3表示的化合物,然后搅拌反应混合物。接下来,可以在将反应温度缓慢地升高至室温附近的同时反应1小时。可以将所得混合物在减压下浓缩,并且可以通过柱色谱等来纯化浓缩的混合物。在完成纯化之后,可以获得由式1表示的目标化合物。
本发明还提供一种药物组合物,其包含由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗炎性疾病的活性成分。
此时,炎性疾病包括皮炎、特应性皮炎、哮喘、鼻炎、关节炎、类风湿性关节炎、胃炎、肠炎、肾炎、肝炎、过敏、胃溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、结肠炎、全身性水肿、局部性水肿、角膜炎、支气管炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎性疼痛、尿道炎、前列腺炎、膀胱炎、牙周炎、牙龈炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、炎性疼痛、偏头痛、头痛、下背痛、纤维肌痛、筋膜疾病、病毒感染、细菌感染、真菌感染、烧伤、外科手术或牙科手术造成的伤口、过度PGE综合征、动脉粥样硬化、痛风、强直性脊柱炎、霍奇金氏病、胰腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、湿疹和多发性硬化,并且如果是常见的炎性疾病,则不限于上述类型并且可以包括全部。
此外,根据本发明的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物的特征可以在于由式1表示的化合物抑制PDE4的表达。
特别地,组合物可以通过对PDE4中的PDE4B的选择性响应有效地治疗和预防炎性疾病(参见实验例6)。
此外,根据本发明的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物的特征可以在于由式1表示的化合物调节IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-4)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)的表达。
药理学特征(PDE4B酶抑制剂试验、PDE4B-GFP融合蛋白试验、与PDE4B酶的分子对接),抗特应性特征(Nc/Nga小鼠中的DNCB诱导的AD样皮肤炎症)
可以将本发明的药物组合物中包括的由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐直接施用于皮肤或者口服或肠胃外给药,并且以药物制剂的一般形式使用。即,可以通过与通常使用的稀释剂或赋形剂例如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂混合来将本发明的组合物制备为用于口服或肠胃外给药。
用于口服给药的制剂示例为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等。除了活性成分以外,这些制剂还可以包括稀释剂(例如,乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如,二氧化硅、滑石、硬脂酸酯及其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇)。片剂可以包括粘合剂例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,并且,如果必要,可以额外地包括例如淀粉、琼脂糖、海藻酸或者其钠盐或共沸混合物等崩解剂,和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可以将包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物肠胃外给药,并且肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射。此外,可以将组合物直接施用于皮肤。在该情况下,可以以软膏剂、喷雾剂、美肤水(beautywash)、洗剂、乳膏剂、按摩霜(massage cream)、精华(essence)、清洁产品、面膜(pack)、散剂、贴剂、凝胶剂等的形式制备和施用组合物。对施用方法不特别限定,并且可以使用任何常规的施用方法。
为了将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐制备为用于肠胃外给药的制剂,将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在水中与稳定剂或缓冲剂混合以产生溶液剂或混悬剂,然后将其以安瓿或小瓶来配制。本文中的组合物可以是无菌的并且额外地包含防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂(wettable powder)或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂、以及其它在治疗上有用的材料,并且可以通过常规的混合、制粒或包衣方法来配制组合物。
包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和疾病的严重性来确定。基于体重为70kg的成年患者,剂量通常为0.1~1000mg/天,并且优选1~500mg/天,其可以根据医生或药剂师的判断以一定时间的间隔每天给药一次或数次。
此时,在以上给药方法中,可以优选通过直接施用于皮肤的方法来给予根据本发明的药物组合物,并且仅通过皮肤施用而不进行口服给药显示非常高的对炎性疾病的治疗效果(实验例1~5)。
因此,根据本发明的药物组合物具有在口服给药期间不会出现例如呕吐、恶心或头晕等副作用的优点,这一直是常规的特应性药物(atopic medicine)的问题。
包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以单独地给药或与外科手术、激素疗法、化学疗法和生物调节剂一起来预防或治疗炎性疾病。
此外,本发明提供一种保健功能食品组合物,其包含由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或改善炎性疾病的活性成分。
为了预防或减轻炎性疾病的目的,可以通过将以上式1的化合物添加至食品或饮料来制备根据本发明的保健功能食品组合物。
本文中的食品不受限制。例如,可以将本发明的组合物添加至饮品、肉、香肠、面包、饼干、年糕、巧克力、糖果、零食、披萨、拉面(ramyuns)、面粉制品、口香糖、包括冰淇淋的乳制品、汤、饮料、酒精饮品和复合维生素等,并且在广义上,可以包括几乎每种保健功能食品。
可以使用本发明的由式1表示的化合物作为食品添加剂。在该情况下,可以根据常规方法将化合物原样添加或者与其它食品组分混合。可以根据使用的目的(预防或减轻)来调节活性成分的混合比。通常,本发明的由式1表示的化合物可以以相对于总食品重量为0.1至90重量份来添加。然而,如果为了健康和卫生或者调节健康状况而需要长期给药,则含量可以低于以上,但是由于已经证明化合物是非常安全的,因此更高的含量也是可以接受的。
与其它饮料一样,用于本发明的保健饮料的组合物除了化合物以外,还可以额外地包括各种调味剂或天然碳水化合物等。以上天然碳水化合物可以为如下物质中的一种:单糖,例如葡萄糖和果糖;二糖,例如麦芽糖和蔗糖;多糖,例如糊精和环糊精;以及糖醇,例如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。此外,可以包括天然甜味剂(奇异果甜蛋白(thaumatin)、甜叶菊提取物(stevia extract),例如瑞鲍迪甙A(rebaudioside A)、甘草甜素等)和合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)作为甜味剂。在100g本发明的组合物中,天然碳水化合物的含量优选为1-20g并且更优选5-12g。
除了以上提及的成分以外,本发明的由式1表示的化合物还可以包括各种各样的营养素、维生素、矿物质(电解质)、包括天然调味剂和合成调味剂的调味剂、着色剂和增量剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、抗菌剂、甘油、醇类、用于添加至苏打水的碳酸化剂(carbonator)等。本发明的由式1表示的化合物还可以包括天然果汁、水果饮料和可添加至蔬菜饮料的果肉。所有提及的成分可以单独地或一起添加。那些成分的混合比实际上并不重要,但是通常,相对于100重量份的本发明的由式1表示的化合物,每种可以添加0.1-20重量份。
下文中,将通过以下实施例和实验例详细地描述本发明。
然而,以下实施例和实验例仅用于说明本发明,并且本发明的内容不限于此。
<制备例1>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸的制备
步骤1:4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将乙醇钠(3.15g,46.24mmol)添加至含有(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(10g,46.24mmol)和三氟乙脒(6.2g,55.48mmol)的无水EtOH(60mL)。将反应混合物在氮气气氛中在80℃下回流9小时。在完成反应之后,将反应混合物冷却至室温,并且使用旋转蒸发仪将过量的乙醇蒸发,并且将剩余物倒入冰水中以获得固体。将固体过滤,用DI水和己烷洗涤,然后在真空中干燥。结果,获得作为淡黄色固体的2-(三氟甲基)-1,6-二氢-6-氧代嘧啶-5-羧酸乙酯(5g,60%),将其用于下一步骤而无需进一步纯化。将中间体(2.4g)缓慢地添加至氧氯化磷(V)(25mL)并且将反应混合物在100℃下加热3小时。将反应物冷却至室温,将其缓慢地倒入至碎冰中。将反应混合物缓慢地搅拌以获得固体。将固体过滤,并且通过硅胶柱色谱(EtOAc 5%己烷)来纯化以得到作为白色固体的目标化合物。
产量:2.5g,95%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.41(1H,s),4.41(2H,q),1.36(3H,t).ESIMS:255(M+1)。
步骤2:4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将10ml含有P(t-Bu)3(0.32g,1.57mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3(0.72g,0.78mmol)的THF溶液在室温下搅拌30分钟以形成Pd(P(t-Bu)3)2的暗红色不均一溶液。将含有KF(2.74g,47.24mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(2.15g,11.80mmol)的无水THF(50mL)添加至其中。最后,在氮气气氛中将4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2g,7.8mmol)添加至其中。将反应混合物在55℃下加热17小时。在完成反应之后,将混合物冷却、在真空中浓缩以获得粗残余物。将粗残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷,1:3)来纯化以得到作为白色固体的目标化合物(收率74%)。
步骤3:4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸的制备
将1N NaOH水溶液(5mL)添加至在乙醇(25mL)中的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.5g,7.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在完成反应之后,将有机溶剂蒸发,并且将1N HCl水溶液(5mL)添加至残余物。通过过滤来收集所得沉淀物,将其在高真空泵下干燥以得到作为白色固体的目标化合物。产量:2g,90%。
<制备例2>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备
除了在制备例1的步骤1中使用脒基硫代甲酯(methyl carbamidothioate)(55.48mmol)代替2,2,2-三氟乙脒以外,以与制备例1中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(收率:90%)。
<制备例3>4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸的制备
除了在制备例1的步骤2中使用吗啉(0.42mL,4.92mmol)代替3,4-二甲氧基苯基硼酸以外,以与制备例1中描述的相同的方式来制备4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(收率:98%)。
<制备例4>2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-羧酸的制备
除了在制备例1的步骤1中使用脒基硫代甲酯(55.48mmol)代替2,2,2-三氟乙脒并且在制备例1的步骤2中使用吗啉(0.42mL,4.92mmol)代替3,4-二甲氧基苯基硼酸以外,以与制备例1中描述的相同的方式来制备2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-羧酸(收率:98%)。
<制备例5>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备
以与制备例1中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(收率:90%)。
<制备例6>4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备
将1-(2-羟乙基)哌嗪(95μl,0.766mmol)添加至含有4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(250mg,0.766mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258μl,1.53mmol)的无水THF(8mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在完成反应之后,将反应混合物在真空中浓缩,并且通过柱色谱(乙酸乙酯:己烷,4:6)来纯化以得到作为白色固体的4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(300mg,88%)。然后,将酯中间体用于下一步骤而无需进一步分析。将4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯溶解在5ml乙醇中,向其中添加1N NaOH水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后,将有机溶剂蒸发,并且将1N HCl水溶液(2.5mL)添加至其中(pH-7.0)。通过过滤来收集所得沉淀物,将其在高真空泵下干燥以得到作为白色固体的目标化合物。
<实施例1>N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例2>N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用3,5-二氯-4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例3>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例4>N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用色胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例5>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用4-氟苯基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例6>N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用4-氟苯基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例7>N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用3,4-二甲氧基苯乙基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例8>N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)吡啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物,除了使用2,4-二甲氧基苯甲基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)吡啶-5-甲酰胺。
<实施例9>N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用2,4-二甲氧基苯甲基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例10>N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用3,5-二氯-4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例11>N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物,除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例12>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,除了使用四氢吡喃-4-胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例13>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,除了使用N,N-二乙胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例14>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用四氢吡喃-4-胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例15>N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,除了使用环丙胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例16>N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,除了使用3,5-二氯-4-吡啶基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例17>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用N,N-二乙胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例18>N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用环丙胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例19>N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用环丙胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例20>N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用2,6-二异丙基苯胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例21>N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,除了使用2,6-二异丙基苯胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例22>N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例23>N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物,除了使用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例24>N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例3中制备的化合物,除了使用色胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例25>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,通过反应式6中示出的合成方法来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
[反应式6]
步骤1:4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基氯的制备
在0℃下将草酰氯(260μl,3.04mmol)和无水DMF(催化量)添加至5ml其中溶解有制备例1中制备的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(500mg,1.52mmol)的无水DCM。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下放置1小时。
然后,将反应混合物在减压下浓缩以得到作为淡黄色固体的粗制的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基氯(0.6g,1.73mmol)。
步骤2:4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的
制备
将在步骤1中获得的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基氯溶解在5ml无水DCM中,向其中添加三乙胺(2.5mmol)和4-氨基吡啶(0.2g,2.32mmol),将其保持在0℃。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。然后,将反应温度缓慢地升高至室温1小时。通过TLC来确认反应,并且将反应混合物在真空中浓缩。将浓缩的混合物通过使用硅胶作为固定相的柱色谱来纯化。结果,获得作为淡黄色固体的4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(产量:0.6g,70%)。
TLC(CH2Cl2:CH3OH,9:0.5v/v)
Rf=0.4
IR:1687,1591,1266,1146,1024,814cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.43-8.38(m,2H),8.07(s,1H),7.48(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.42(d,J=2.2Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ164.61,163.04,158.74,152.61,150.83,149.58,144.06,128.39,126.61,123.33,120.30,113.60,111.76,111.33,56.12,56.03,31.57,22.63,14.10;Q-TOF MS(ESI+)C19H15F3N4O3计算值:404.3492,发现:406.1403(M+2)。
<实施例26>4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,除了使用2-吗啉代乙烷-1-胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例27>4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用2-吗啉代乙烷-1-胺代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例28>N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例4中制备的化合物,除了使用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例29>N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例2中制备的化合物,除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺。
<实施例30>N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制备
使用制备例1中制备的化合物,除了使用3,4-二甲氧基苯基代替4-氨基吡啶以外,以与实施例25中描述的相同的方式来制备N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
实施例化合物的化学结构和式名称在下表1中示出。
[表1]
实施例化合物的NMR数据
实施例1-30的化合物的NMR数据在图17-73中示出。
<实施例1的化合物的1H-NMR>在图17中示出。
<实施例1的化合物的13C-NMR>在图18中示出。
<实施例2的化合物的1H-NMR>在图19中示出。
<实施例2的化合物的13C-NMR>在图20中示出。
<实施例3的化合物的1H-NMR>在图21中示出。
<实施例3的化合物的13C-NMR>在图22中示出。
<实施例4的化合物的1H-NMR>在图23中示出。
<实施例4的化合物的13C-NMR>在图24中示出。
<实施例5的化合物的1H-NMR>在图25中示出。
<实施例5的化合物的13C-NMR>在图26中示出。
<实施例6的化合物的1H-NMR>在图27中示出。
<实施例6的化合物的13C-NMR>在图28中示出。
<实施例7的化合物的1H-NMR>在图29中示出。
<实施例7的化合物的13C-NMR>在图30中示出。
<实施例8的化合物的1H-NMR>在图31中示出。
<实施例8的化合物的13C-NMR>在图32中示出。
<实施例9的化合物的1H-NMR>在图33中示出。
<实施例9的化合物的13C-NMR>在图34中示出。
<实施例10的化合物的1H-NMR>在图35中示出。
<实施例10的化合物的13C-NMR>在图36中示出。
<实施例11的化合物的1H-NMR>在图37中示出。
<实施例11的化合物的13C-NMR>在图38中示出。
<实施例12的化合物的1H-NMR>在图39中示出。
<实施例12的化合物的13C-NMR>在图40中示出。
<实施例13的化合物的1H-NMR>在图41中示出。
<实施例13的化合物的13C-NMR>在图42中示出。
<实施例14的化合物的1H-NMR>在图43中示出。
<实施例14的化合物的13C-NMR>在图44中示出。
<实施例15的化合物的1H-NMR>在图45中示出。
<实施例15的化合物的13C-NMR>在图46中示出。
<实施例16的化合物的1H-NMR>在图47中示出。
<实施例16的化合物的13C-NMR>在图48中示出。
<实施例17的化合物的1H-NMR>在图49中示出。
<实施例17的化合物的13C-NMR>在图50中示出。
<实施例18的化合物的13C-NMR>在图51中示出。
<实施例19的化合物的1H-NMR>在图52中示出。
<实施例19的化合物的13C-NMR>在图53中示出。
<实施例20的化合物的1H-NMR>在图54中示出。
<实施例20的化合物的13C-NMR>在图55中示出。
<实施例21的化合物的1H-NMR>在图56中示出。
<实施例21的化合物的13C-NMR>在图57中示出。
<实施例22的化合物的1H-NMR>在图58中示出。
<实施例22的化合物的13C-NMR>在图59中示出。
<实施例23的化合物的1H-NMR>在图60中示出。
<实施例23的化合物的13C-NMR>在图61中示出。
<实施例24的化合物的1H-NMR>在图62中示出。
<实施例24的化合物的13C-NMR>在图63中示出。
<实施例25的化合物的13C-NMR>在图64中示出。
<实施例26的化合物的1H-NMR>在图65中示出。
<实施例26的化合物的13C-NMR>在图66中示出。
<实施例27的化合物的1H-NMR>在图67中示出。
<实施例27的化合物的13C-NMR>在图68中示出。
<实施例28的化合物的1H-NMR>在图69中示出。
<实施例29的化合物的1H-NMR>在图70中示出。
<实施例29的化合物的13C-NMR>在图71中示出。
<实施例30的化合物的1H-NMR>在图72中示出。
<实施例30的化合物的13C-NMR>在图73中示出。
<比较例1>特应性药物(atopy medicine)的制备
制备咯利普兰(4-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮),其为常规用作特应性药物的化合物。
<实验例1>根据本发明的化合物的PDE4B抑制活性的分析
为了评价根据本发明的化合物的PDE4B抑制活性,使用LANCE Ultra cAMP检测试剂盒(Perkin Elmer,U.S.A)来进行以下实验。
特别地,将5μl溶解有3nM cAMP的反应缓冲液添加至各反应孔(LANCE Ultra cAMP检测试剂盒)。然后,将各实施例化合物稀释溶液(2.5μl)和PDE4B酶(0.1ng/孔,BPSBiosciences,San Diego,U.S.A)添加至孔中,然后在37℃下温育1小时。接下来,将补充有5μl的Eu-cAMP示踪剂和1mM IBMX(LANCE Ultra cAMP检测试剂盒)的5μl的ULight-抗-cAMP检测反应物添加至其中,然后在37℃下温育1小时。在完成温育之后,来自384微孔板的在340nm处激发并且在665nm处发射的信号使用EnVision多功能酶标仪(EnVisionMultilabel Reader)(Perkin Elmer,U.S.A.)来记录。
在下表2中总结并且示出实施例1至30的化合物的cAMP向5'AMP的抑制活性的IC50值。基于从cAMP至5'AMP的50%抑制所需的PDE4B抑制剂化合物的摩尔浓度来计算IC50值。
[表2]
如表2中所示,根据本发明的实施例1~30的化合物显示在纳摩尔水平的PDE4BIC50值。这意味着,与比较例1的化合物(咯利普兰,约2.2μM)(常规的特应性治疗剂)的IC50值相比,本发明的化合物显示非常高的PED4B抑制活性。特别地,证实了实施例1、3、7、8、10、11、16、25和30的化合物均显示小于10nM的显著较低的IC50值。
因此,根据本发明的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物,这是因为其具有非常优异的PDE4B(一种与炎性疾病相关的酶)的抑制活性。
<实验例2>根据本发明的化合物的细胞内酶抑制活性的评价
为了评价实施例1和25的化合物的细胞内酶抑制活性,使用GFP(绿色荧光蛋白)进行PDE4B GFP融合蛋白-抑制剂试验。
使用从人血液样品提取的DNA基因组(QIAamp DNA血液迷你试剂盒,Qiagen,Valencia,CA,U.S.A.)通过PCR来扩增与人PDE4B2A互补的DNA。
对于DNA扩增,使用5'-CCGGAATTCGTTCTATGGCCCAGACCTCACA-3'作为正向引物,并且使用5'-CGCGGATCCTACCAGGGTTTGAGCTCAGC-3'作为反向引物。
将扩增的PDE4B2A cDNA克隆至在EcoR1与BamH1限制性酶切位点之间的pAcGFP1-N1(哺乳动物的表达介质)中,使用化学转化试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA,U.S.A.)将其转染至E.coli DH5α细胞中。
使用质粒Midi试剂盒(Qiagen,Valencia,CA,U.S.A.)用卡那霉素从菌落中分离质粒。然后,使用lipofectamine 3000(Invitrogen)将克隆有PDE4B2A基因的质粒转染至HEK-293细胞(韩国细胞库(Korean Cell Line Bank),首尔,韩国)中。
将转染的细胞在CO2培养箱中、在37℃下、在DMEM中培养48小时。然后将细胞在5%CO2培养箱中、在37℃下用浓度为10nM、100nM和500nM的实施例1、实施例25和比较例1的化合物培养24小时。在完成培养之后,通过共聚焦显微镜来测量HEK-293细胞的荧光发射以进行定量分析,并且结果在图1和2中示出。
此外,使用MetaMorph软件来测量GFP的表面覆盖面积与细胞总表面积的比率,并且结果在图2中示出。
图1为使用实施例1、实施例2和比较例1的化合物的PDE4B GFP融合蛋白-抑制剂试验中的荧光发射的一组共聚焦显微照片。
图2为示出用根据本发明的实施例1、实施例2和比较例1的化合物处理的PDE4BGFP融合蛋白的荧光强度,和GFP的总表面覆盖面积与细胞总表面积的比率的图。在图2中,条形图表示荧光强度,并且线形图表示GFP覆盖面积。
如图1和2中所示,与未用任何抑制剂处理的对照组相比,根据本发明的实施例1和25的化合物显示相对弱的荧光强度。特别地,证实了在100nM和500nM的浓度下使荧光强度显著地降低。这表明根据本发明的实施例1和实施例25的化合物有效地抑制PDE4B2在细胞中的表达,表明根据本发明的化合物可以有效地用于与PDE4B2相关的特应性疾病。
<实验例3>根据本发明的化合物对特应性皮炎的缓解效果
1.关于在用DNCB处理的Nc/Nga小鼠中缓解特应性症状的实验
为了确认根据本发明的实施例1和25的化合物的特应性皮炎减轻效果,对具有特应性症状的小鼠进行特应性症状缓解实验。
在Nc/Nga小鼠的背部上施用DNCB(二硝基氯苯)以诱发特应性皮炎样症状。
作为用于处理DNCB的载体,使用其中将丙酮和橄榄油混合(3:1)的丙酮-橄榄油。如下来准备六组小鼠:仅用载体处理的小鼠;用实施例1化合物处理的小鼠;用实施例25化合物处理的小鼠;仅用DNCB处理的小鼠;用DNCB和实施例1化合物处理的小鼠;和用DNCB和实施例25化合物处理的小鼠。
特别地,在实验开始之前2天,将小鼠的背部皮肤的毛发除去。在除去毛发后2天之后,将150μl的1%DNCB溶解在载体中并且施用在小鼠的背部皮肤上。四天后,将相同的溶液再次施用在小鼠的背部皮肤上。然后,将150μl的0.2%DNCB溶液每周一次施用在小鼠的背部皮肤上,持续5周。从实验的第6天至实验结束每天对实验组小鼠施用实施例1和实施例25的化合物。
通过例如背部皮肤的干燥、炎症、红斑和出血等症状,证实了背部皮肤变为特应性皮炎样皮肤,并且还证实了特应性皮炎的症状在2周的DNCB处理之后显著地增加。
图3为在实验的最后一天拍摄的示出实验组和对照组的各小鼠的背部皮肤的一组照片。
如图3中所示,在仅用DNCB处理的小鼠的背部皮肤上诱发炎症。另一方面,与在仅用DNCB处理时相比,当用实施例1和实施例25的化合物与DNCB一起处理时,使炎症的发生率显著地降低。此外,在仅用实施例1或实施例25的化合物处理的小鼠中未观察到副作用。因此,证实了根据本发明的化合物确保了体内的稳定性。
2.特应性症状评价实验
在5周的时间内每周一次评价并且量化实验组和对照组小鼠中的特应性症状的程度。对于红斑/出血、水肿、剥脱(threshing)/腐蚀、脱屑/干燥四个项目分别如下给出得分:1分(无);2分(中度);和3分(严重)。将各实验组和对照组基于总计12分来评分。5周测得的评分结果在图4中示出。
图4为示出在5周的实验结果中测得的小鼠的特应性症状的评分结果的一组图。
图4(a)为示出对于实施例1的化合物的皮炎评分的图,并且图4(b)为示出对于实施例25的化合物的皮炎评分的图。
如图4中所示,当仅用DNCB处理时,在第5周的皮炎评分为12分,而当用DNCB与实施例1和实施例25的化合物一起处理时,在第5周的皮炎评分显著不同,小于约3。由以上结果,证实了通过根据本发明的化合物使皮炎疾病症状显著地减轻。
3.对缓解瘙痒的效果的测量
为了确认根据本发明的化合物对缓解瘙痒的效果,测量实验组和对照组的各小鼠在20分钟内的抓痕数,并且结果以图表形式在图5(a)中示出。
图5(a)为示出实验组和对照组的各小鼠在20分钟内的抓痕数的图。
如图5(a)中所示,用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的抓痕数显著地少于仅用DNCB处理的小鼠。
4.皮肤变化的观察
在完成实验之后,通过切开实验组和对照组小鼠的背部皮肤来观察物理变化。结果,在仅用DNCB处理的小鼠中明显地观察到肥大和水肿。相比之下,与仅用DNCB处理的小鼠相比,用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤未显示肥大和水肿的症状。
此外,为了证实根据本发明的化合物对皮肤肥大的减轻效果,测量切开的皮肤厚度,并且结果以图表形式在图5(b)中示出。
图5(b)为示出切开的实验组和对照组的各小鼠背部皮肤的测得厚度的图。
如图5(b)中所示,仅用DNCB处理的小鼠的皮肤厚度为1.19mm,其与对照组(0.45mm)相比显著地增加,并且用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤厚度分别显著地减小至0.83mm和0.71mm。
5.淋巴结和脾脏变化的观察
为了证实根据本发明的化合物的效果,分离并且观察实验组和对照组的各小鼠的淋巴结。淋巴结为抗原与免疫细胞之间的相互作用部位,并且由于淋巴结的尺寸在炎症症状的发展期间增大,因此可以根据淋巴结的尺寸来确认炎性疾病的有无。实验组和对照组的各小鼠的分离的淋巴结的照片在图6(a)中示出,并且实验组和对照组的各小鼠的淋巴结和脾脏的重量在图6(b)和图6(c)中示出。
图6(a)为实验组和对照组小鼠的淋巴结的一组照片。
图6(b)为示出实验组和对照组小鼠的淋巴结的重量的图。
图6(c)为示出实验组和对照组小鼠的脾脏的重量的图。
如图6(a)中所示,与对照小鼠相比,仅用DNCB处理的小鼠的淋巴结显著地增大。此外,证实了与仅用DNCB处理的小鼠相比,用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的淋巴结显著地减小。
如图6(b)中所示,与对照小鼠相比,仅用DNCB处理的小鼠的淋巴结的重量明显更重。另一方面,证实了与仅用DNCB处理的小鼠相比,用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的淋巴结的重量显著地降低。
如图6(c)中所示,通过实施例1和实施例25的化合物的处理,脾脏的重量也显著地降低。
因此,证实了根据本发明的化合物抑制与炎性疾病在体内的发展密切相关的淋巴结和脾脏肥大,并且证实了根据本发明的化合物在炎性疾病的治疗中是有效的。
<实验例4>小鼠皮肤组织的观察
观察小鼠的背部皮肤组织以证实根据本发明的化合物对炎性疾病的效果。
从实验组和对照组小鼠获得背部皮肤样品。将样品使用10%中性缓冲福尔马林来固定然后包埋在石蜡中。制备4μm薄组织切片并且用H&E(苏木精&曙红)染色。制备薄组织切片(4μm)并且用H&E(苏木精&曙红)染色。此外,将切片用甲苯胺蓝染色以研究肥大细胞浸润。然后,使用NikonAX70光学显微镜(东京,日本)来拍摄染色的组织切片。
图7为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的H&E(苏木精&曙红)染色之后拍摄的一组光学显微照片。(i=对照组,ii=实施例1,iii=实施例25,iv=DNCB,v=DNCB+实施例1,vi=DNCB+实施例25)
图8为在实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片的脂肪细胞的甲苯胺蓝染色之后拍摄的一组光学显微图。(i=对照组,ii=实施例1,iii=实施例25,iv=DNCB,v=DNCB+实施例1,vi=DNCB+实施例25)
图9为示出实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织切片中的脂肪细胞的数量的图。
如图7中所示,对照组和用实施例1和实施例25的化合物处理的组的皮肤组织切片显示正常的皮肤结构。另一方面,仅用DNCB处理的小鼠的皮肤切片显示严重的表皮增生(棘皮症)和角化病,并且炎症细胞以高的密度深入地渗透至表皮区域和真皮区域二者中。在用实施例1和实施例25的化合物与DNCB处理的小鼠的皮肤切片中,表皮增生和角化病显著地减少,并且几乎不存在炎症细胞。
如图8和9中所示,与对照组相比,肥大细胞的数量在仅用DNCB处理的小鼠的皮肤组织中增加。另一方面,与仅用DNCB处理的小鼠相比,肥大细胞的数量在用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤组织中显著地减少。
因此,证实了通过根据本发明的实施例1和实施例25的化合物,减轻了皮肤中的棘皮症和角化病,抑制了炎症细胞的产生,并且减少了肥大细胞的增加,因此它们可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
此外,将小鼠组织CD4+细胞染色以证实IL-17、IFN-γ、IL-4和IL-5的表达。
图10(a)~图10(d)为分别示出在将实验组和对照组小鼠的背部皮肤组织的CD4+细胞染色之后IL-17、IFN-γ、IL-4和IL-5的表达水平的显微照片。(i=对照组,ii=实施例1,iii=实施例25,iv=DNCB,v=DNCB+实施例1,vi=DNCB+实施例25)
如图10(a)、10(c)和10(d)中所示,与仅用DNCB处理时相比,当在皮肤上施用实施例1和实施例25的化合物时,CD4+细胞的IL-17、IL-4和IL-5的表达更加受到抑制。IL-17、IL-4和IL-5为与炎症的表达相关的细胞因子,并且当在患有炎性疾病的皮肤上施用根据本发明的化合物时,IL-17、IL-4和IL-5的表达受到抑制。因此,根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
如图10(b)中所示,当在皮肤上施用实施例1和实施例25的化合物时,DC4+细胞中的IFN-γ的表达被激活。IFN-γ为抑制细胞中的病毒增殖的细胞因子蛋白,并且当在皮肤上施用根据本发明的化合物时,IFN-γ的表达被激活,从而抑制细胞中的炎性疾病。因此,根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
<实验例5>根据本发明的化合物的酶联免疫吸附试验(ELISA)实验
为了证实根据本发明的化合物对DNCB诱导的IgE和炎性介质的合成的效果,用对照组和经实施例1和实施例25的化合物处理的实验组进行ELISA(酶联免疫吸附试验)。
图11(a)~图11(e)为分别示出在用小鼠皮肤组织进行夹心ELISA(酶联免疫吸附试验)时显示的IL-4、IL-5、IFN-γ、IL-17和IgE的表达水平的图。
如图11(a)、11(b)和11(d)中所示,例如IL-4、IL-5和IL-17等细胞因子的表达在仅用DNCB处理的小鼠的皮肤中明显更高。另一方面,当用实施例1和实施例25的化合物处理时,IL-4、IL-5和IL-17的表达显著地受到抑制。
IL-4、IL-5和IL-17为与炎症的表达相关的细胞因子,并且当在患有炎性疾病的皮肤上施用根据本发明的化合物时,IL-17、IL-4和IL-5的表达受到抑制。因此,根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。相比之下,在用实施例1和实施例25的化合物处理的小鼠的皮肤中,IFN-γ的表达是高的。
IFN-γ为抑制细胞中的病毒增殖的细胞因子蛋白,并且当在皮肤上施用根据本发明的化合物时,IFN-γ的表达被激活,从而抑制细胞中的炎性疾病。因此,根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
如图11(e)中所示,仅用DNCB处理的小鼠的皮肤中的IgE(免疫球蛋白E)的表达显著地高于对照组小鼠。另一方面,当用实施例1和实施例25的化合物与DNCB一起处理时,IgE(免疫球蛋白E)的表达显著地降低。
IgE(免疫球蛋白E)为通过结合至肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面上的Fc受体引发IgE介导的过敏反应的物质,并且当在皮肤上施用根据本发明的化合物时,IgE的表达受到抑制,从而抑制细胞中的炎性疾病。因此,根据本发明的化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
此外,为了评价实施例1和实施例25的化合物对TNF-α的合成的抑制效果,进行体外试验。特别地,在培养人PBMC细胞之后,使用细菌LPS刺激TNF-α的分泌,并且测量TNF-α的表达水平。
图11(f)为示出实施例1和实施例25的化合物对TNF-α的合成的抑制效果的图。
如图11(f)中所示,实施例1的化合物和实施例25的化合物二者在淋巴细胞培养实验中均有效地抑制TNF-α的合成。
TNF-α为公知的促炎介质,并且已知其合成发生在T淋巴细胞中。由于通过本实验证实了根据本发明的化合物抑制TNF-α的表达,因此根据本发明的化合物可以有效地用于预防或治疗炎性疾病。
<实验例6>根据本发明的化合物的分子对接实验
进行分子对接实验以证实实施例25的化合物对PDE4B酶的cAMP结合部位的结合力。
使用经由图形界面DS-CDOCKER协议实施的Accelrys Discovery Studio(版本4.0)来观察实施例25的化合物与PDE4B(PDB:1F0J)的分子对接。
图12为示出催化结合区域中配体与PDE4B之间的结合的Discovery Srudio照片。
图13为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合距离的图。
图14为示出实施例25的化合物与PDE4B配体之间的结合的二维图。
图15为示出实施例25的化合物的PDE4B催化剂结合部位的芳香族三维图。
图16为示出实施例25的化合物在PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的活性部位的结合结构的一组三维图。
如图13和14中所示,实施例25的化合物的氟原子(由图14中的a表示的氟原子)与PDE4B的Gln 500形成3.23的强氢键,并且另一氟原子(由图14中的b表示的氟原子)与PDE4B的His234形成强的碳氢键。
如图15中所示,实施例25的化合物深入地渗入至PDE4B的活性区域中并且结合。
如图16中所示,证实了实施例25的化合物对PDE4A、PDE4C和PDE4D具有非常有限的结合性。
因此,证实了实施例25的化合物对PDE4B具有选择性,因此其可以更有效地抑制PDE4B(一种与炎性疾病相关的酶)。
通过与根据本发明的实施例25的化合物的分子对接实验,证实了实施例25的化合物对PDE4B具有优异的和选择性的结合性。由以上结果还证实了根据本发明的化合物在分子水平有效地抑制PDE4B(一种与炎性疾病相关的酶)的表达。因此,根据本发明的化合物可以有效地用于治疗或预防炎性疾病。
产业上的可利用性
根据本发明的苯甲酰胺衍生物化合物可以有效地用作用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物。
Claims (11)
1.一种由下式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐:
[式1]
(在上式1中,
L为单键或者直链或支链的C1-C6亚烷基;
R1为氢;C3-C8环烷基;未取代的或取代的C6-C12芳基;包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至12个原子组成的杂芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至10个原子组成的杂环烷基;此时,所述取代的C6-C12芳基可以是被一个或多个选自由卤素、-NH2、直链或支链的C1-C3烷基和直链或支链的C1-C3烷氧基组成的组中的取代基取代,并且取代的由6至12个原子组成的杂芳基可以是被一个或多个卤素取代;
R2为氢或者直链或支链的C1-C3烷基;
R3为未取代的或取代的C6-C10芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至8个原子组成的杂环烷基;此时,所述取代的C6-C10芳基可以是被一个或多个甲氧基取代,取代的由6至8个原子组成的杂环烷基可以是被一个或多个羟乙基取代;和
R4为C1-C3卤代烷基、-SR5或-SO2R5,此时,R5为直链或支链的C1-C6烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,其中:
L为单键或者直链或支链的C1-C3亚烷基;
R1为氢;C3-C6环烷基;未取代的或取代的C6-C10芳基;包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至10个原子组成的杂芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的由6至8个原子组成的杂环烷基;此时,所述取代的C6-C10芳基可以是被一个或多个选自由氟、-NH2、甲氧基和异丙基组成的组中的取代基取代,并且取代的由6至10个原子组成的杂芳基可以是被一个或多个氯取代;
R2为氢或者直链或支链的C1-C3烷基;
R3为未取代的或者被一个或多个甲氧基取代的C6-C10芳基;或者包含一个或多个选自由N和O组成的组中的杂原子的、未取代的或者被一个或多个羟乙基取代的由6至8个原子组成的杂环烷基;和
R4为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、-SR5或-SO2R5,此时,R5为直链或支链的C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,其中:
L为单键、-CH2-或-CH2CH2-;
R1为氢、环丙基、吗啉基、四氢吡喃基、吲哚基、未取代的或者被一个或多个氯取代的苯基或吡啶基;此时,苯基可以被一个或多个选自由甲氧基、氟、异丙基和-NH2组成的组中的取代基取代;
R2为氢、甲基或乙基;
R3为吗啉基;未取代的或者被一个或多个甲氧基取代的苯基;或者未取代的或者被一个或多个羟乙基取代的哌嗪基;和
R4为-CHF2、-CH2F、-CF3、-SCH3或-SO2CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐,其中由式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组:
(1)N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(2)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(3)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺;
(4)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(5)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺;
(6)N-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(7)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(8)N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)吡啶-5-甲酰胺;
(9)N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(10)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺;
(11)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(12)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(13)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(14)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-甲酰胺;
(15)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(16)N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(17)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N,N-二乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(18)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(19)N-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺;
(20)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(21)N-(4-氨基-3,5-二异丙基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(22)N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(23)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(24)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(25)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(26)4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺;
(27)4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-N-(2-吗啉代乙基)嘧啶-5-甲酰胺;
(28)N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;
(29)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺;和
(30)N,4-双(3,4-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
7.一种药物组合物,其包含根据权利要求1所述的由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗炎性疾病的活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其中所述炎性疾病为一种或多种选自由以下组成的组中的疾病:皮炎、特应性皮炎、哮喘、鼻炎、关节炎、类风湿性关节炎、胃炎、肠炎、肾炎、肝炎、过敏、胃溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、结肠炎、全身性水肿、局部性水肿、角膜炎、支气管炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、炎性疼痛、尿道炎、前列腺炎、膀胱炎、牙周炎、牙龈炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、炎性疼痛、偏头痛、头痛、下背痛、纤维肌痛、筋膜疾病、病毒感染、细菌感染、真菌感染、烧伤、由外科手术或牙科手术造成的伤口、过度PGE综合征、动脉粥样硬化、痛风、强直性脊柱炎、霍奇金氏病、胰腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、湿疹和多发性硬化。
9.根据权利要求7所述的药物组合物,其中由式1表示的所述化合物抑制PDE4的表达。
10.根据权利要求7所述的药物组合物,其中由式1表示的所述化合物调节一种或多种选自由IL-4(白介素-4)、IL-5(白介素-4)、IFN-γ(干扰素-γ)、IL-17(白介素-17)、IgE(免疫球蛋白E)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)组成的组中的物质。
11.一种保健功能食品组合物,其包含由式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为用于预防或改善炎性疾病的活性成分。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2017-0153106 | 2017-11-16 | ||
KR1020170153106A KR102006547B1 (ko) | 2017-11-16 | 2017-11-16 | 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
PCT/KR2018/014076 WO2019098738A1 (ko) | 2017-11-16 | 2018-11-16 | 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111356690A true CN111356690A (zh) | 2020-06-30 |
CN111356690B CN111356690B (zh) | 2023-09-29 |
Family
ID=66538735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880073983.8A Active CN111356690B (zh) | 2017-11-16 | 2018-11-16 | 苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200339534A1 (zh) |
EP (1) | EP3712149B1 (zh) |
KR (1) | KR102006547B1 (zh) |
CN (1) | CN111356690B (zh) |
WO (1) | WO2019098738A1 (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000073279A1 (en) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-phenyl-pyrimidine derivatives |
WO2011065800A2 (ko) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 주식회사 오스코텍 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
CN103917526A (zh) * | 2011-08-30 | 2014-07-09 | 南京优迪生物医药有限公司 | 嘧啶甲酰胺衍生物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1252157T3 (da) * | 2000-01-31 | 2004-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidin-carboxamider anvendelige som inhibitorer af PDE4 isozymer |
US7176310B1 (en) * | 2002-04-09 | 2007-02-13 | Ucb Sa | Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
WO2004039795A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia |
JP2008503446A (ja) * | 2004-05-06 | 2008-02-07 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Pde4b阻害剤及びその使用 |
EP1809290A2 (en) * | 2004-11-03 | 2007-07-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use |
TW201118085A (en) * | 2009-10-20 | 2011-06-01 | Astrazeneca Ab | Adamantyl iminocarbonyl-substituted pyrimidines as inhibitors of 11-β-HSD1 |
-
2017
- 2017-11-16 KR KR1020170153106A patent/KR102006547B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-11-16 EP EP18878813.7A patent/EP3712149B1/en active Active
- 2018-11-16 US US16/764,843 patent/US20200339534A1/en active Pending
- 2018-11-16 WO PCT/KR2018/014076 patent/WO2019098738A1/ko unknown
- 2018-11-16 CN CN201880073983.8A patent/CN111356690B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000073279A1 (en) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-phenyl-pyrimidine derivatives |
WO2011065800A2 (ko) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 주식회사 오스코텍 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
CN103917526A (zh) * | 2011-08-30 | 2014-07-09 | 南京优迪生物医药有限公司 | 嘧啶甲酰胺衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102006547B1 (ko) | 2019-08-01 |
EP3712149B1 (en) | 2023-06-21 |
WO2019098738A1 (ko) | 2019-05-23 |
EP3712149A1 (en) | 2020-09-23 |
KR20190056070A (ko) | 2019-05-24 |
EP3712149C0 (en) | 2023-06-21 |
CN111356690B (zh) | 2023-09-29 |
US20200339534A1 (en) | 2020-10-29 |
EP3712149A4 (en) | 2020-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI546286B (zh) | 做為ttx-s阻斷劑的芳醯胺衍生物 | |
US8058446B2 (en) | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof | |
CN101490037B (zh) | 联芳基苯并咪唑衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 | |
TW202144345A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
US20050054645A1 (en) | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor | |
CN105324117A (zh) | 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物 | |
CN105793260A (zh) | 作为用于治疗癌症的raf抑制剂的1-(5-叔丁基-2-芳基-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-[(3-氧代-4h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]脲衍生物 | |
JP2002522541A (ja) | ホスホジエステラーゼ4阻害剤としての置換1,8−ナフチリジン−4(1h)−オン | |
CN108530444B (zh) | 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
WO2016192609A1 (zh) | 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用 | |
CN106536510B (zh) | 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 | |
KR20200051646A (ko) | Ahr 억제제 및 이의 용도 | |
WO2019024908A1 (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
JP2024508868A (ja) | ターピリジンジケトン化合物、またはその塩、ならびにそれらの調製方法および使用 | |
JP2023544431A (ja) | Jakキナーゼ阻害剤としての小分子化合物及びその用途 | |
US20180134712A1 (en) | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
EP0068833B1 (en) | Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CN111356690A (zh) | 苯甲酰胺衍生物化合物、其制备方法、和包含其作为活性成分的用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物 | |
CN105481778B (zh) | 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用 | |
EP3130588A1 (en) | Polysubstituted pyridine compound, preparation method, use and pharmaceutical composition | |
CN115141197A (zh) | 一种3-芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途 | |
JP2024516447A (ja) | 三環式ユビキチン特異的プロテアーゼ1阻害剤及びその使用 | |
CN106146468B (zh) | 吡啶酮类蛋白激酶抑制剂 | |
EP2931716B1 (en) | Pyridone derivatives and uses thereof in the treatment of tuberculosis | |
US11926632B2 (en) | Methods and compounds for restoring mutant p53 function |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |