JPWO2004011442A1 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、上記した欠点をもたない血栓溶解作用及び抗血栓作用を有する医薬組成物を提供することである。
本発明は、かかる知見に基づきなされたもので、優れたPA活性促進作用とPAI−1阻害活性を有し、経口投与が可能な、線溶促進作用、血栓溶解作用及び抗血栓作用を有する医薬組成物を提供するものである。
すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
[1]有効成分として、一般式(1)
[式中、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y−……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.ジカルボキシメチル基
3.ハロゲン
4.フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基で置換されて
良いフェニル基を意味する)
5.4−モルホリニル基
6.4−ピリジニル基
7.ジメチルアミノ基
8.低級アルコキシカルボニル基
9.(フェニルメトキシ)カルボニル基
(ここで、フェニルは、ハロゲンで置換されて
良いフェニルを意味する)
10.ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素、カルボキシメチル基、(低級
アルコキシカルボニル)メチル基を意味する)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基、
2,6−ナフタレンジイル基、[1,1’−ビフェニル]−
4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、
4−ヒドロキシフェニル基、4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニ
ル]−4−イル基、6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基、2−ナフ
タレニル基
(iii)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良い
フェニルを意味する)
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、
▲1▼カルボキシ基
▲2▼ジカルボキシメチル基
▲3▼ハロゲン
▲4▼フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、アセト
キシ基で置換されて良いフェニル基を意味する)
▲5▼シクロヘキシル基
▲6▼4−モルホリニル基
▲7▼ピリジニル基
▲8▼低級アルコキシカルボニル基
▲9▼ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
を意味する)
(3)cは、
▲1▼フェニル基
(ここで、フェニル基は、アミノ基、ニトロ基、メトキシ基
で置換されて良いフェニル基を意味する)
▲2▼第三級ブチル基
▲3▼トリフルオロメチル基
▲4▼c1−O−CO− ……(7)
(ここで、c1は、水素、(低級アルコキシカルボ
ニル)低級アルキル基を意味する)
▲5▼3−フラニル基
▲6▼ホルミル基
▲7▼ジメトキシメチル基
▲8▼ピリミジン環の5位炭素と一緒になってシクロペンタン環
を形成する
▲9▼メチル基
(但し、
(1)cが、メチル基である場合、aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、[1,1’−ビフェニル]−
4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基
(iii)4−(トリフルオロメチル)フェニル基
(iv)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良いフェニル
を意味する)
(v)4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル基
(2)cが、第三級ブチル基である場合、aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
3.4−モルホリニル基
▲2▼Yは、
1.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基を
意味する)
を意味する)
(ii)4−ヒドロキシフェニル基
を意味する)
を意味する]
で表される化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物を含む血栓症を治療するための医薬組成物。
[2]医薬組成物が血栓溶解剤である、前記[1]の医薬組成物。
[3]医薬組成物が抗血栓剤である、前記[1]の医薬組成物。
[4]医薬組成物として使用するための前記[1]の式(1)で示される化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[5]血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための前記[1]の式(1)で示される化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の使用。
[6]前記[1]の式(1)で示される化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することからなる血栓症を治療する方法。
[7]前記式(1)に於いて、cが、フェニル基(ここで、フェニル基は、アミノ基、ニトロ基、メトキシ基で置換されて良いフェニル基を意味する)、第三級ブチル基、及びトリフルオロメチル基である化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.ジカルボキシメチル基
3.ハロゲン
4.フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基で置換されて
良いフェニル基を意味する)
5.4−モルホリニル基
6.4−ピリジニル基
7.ジメチルアミノ基
8.低級アルコキシカルボニル基
9.(フェニルメトキシ)カルボニル基
(ここで、フェニルは、ハロゲンで置換されて良い
フェニルを意味する)
10.ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素、カルボキシメチル基、(低級
アルコキシカルボニル)メチル基を意味する)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基、
2,6−ナフタレンジイル基、[1,1’−ビフェニル]−
4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、
4−ヒドロキシフェニル基、4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニ
ル]−4−イル基、6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基、2−ナフ
タレニル基
(iii)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良いフェニル
を意味する)
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、
▲1▼カルボキシ基
▲2▼ジカルボキシメチル基
▲3▼ハロゲン
▲4▼フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、アセトキシ基
で置換されて良いフェニル基を意味する)
▲5▼シクロヘキシル基
▲6▼4−モルホリニル基
▲7▼ピリジニル基
▲8▼低級アルコキシカルボニル基
▲9▼ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
を意味する)
(但し、
(1)6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−
4(1H)−ピリミジノンは除く
(2)cが、第三級ブチル基である場合、aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
3.4−モルホリニル基
▲2▼Yは、
1.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基を
意味する)
を意味する)
(ii)4−ヒドロキシフェニル基
を意味する)
を意味する]
[8]前記式(1)に於いて、cが、
▲1▼c1−O−CO− ……(7)
(ここで、c1は、水素、(低級アルコキシカルボニル)低級アル
キル基を意味する)
▲2▼3−フラニル基
▲3▼ホルミル基
▲4▼ジメトキシメチル基
である化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
3.フェニル基
▲2▼Yは、−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は2,6−ナフタレンジ
イル基を意味する)
を意味する)
(ii)6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基を意味する)
を意味する]
[9]前記一般式(1)に於いて、cが、ピリミジン環の5位炭素と一緒になってシクロペンタン環を形成した化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
▲2▼Yは、−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、2,6−ナフタレン
ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基を意味する)
を意味する]
[10]前記一般式(1)に於いて、cが、メチル基である化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素を意味する)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、[1,1’−ビフェニ
ル]−4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基
(iii)4−(トリフルオロメチル)フェニル基
(iv)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良いフェニル
を意味する)
(v)4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル基
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
を意味する)
(但し、N−(1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−2−ピリミジニル)グリシン、6−メチル−2−(3−ピリジニル)−4(1H)−ピリミジノン、6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノンは除く)
を意味する]
[11]以下の化合物群から選ばれる化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
6−フェニル−2−(3−ピリジニル)−4(1H)−ピリミジノンナトリウム塩、[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、6−[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ヘキサン酸、[5−[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、[[2−[4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノール、[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]酢酸ナトリウム塩、[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]酢酸、[4−[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]酢酸ナトリウム塩、4−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]ブタン酸、4−[4−[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[4−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、6−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ヘキサン酸、6−[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]ヘキサン酸、[3−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸ジエチルエステル、[3−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸、[3−[4−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸、[3−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸、4−[2−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、2−[4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル]−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、4−[2−[4−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン、4−[2−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン、2−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、[[2−[4’−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[4’−(カルボキシメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、N−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル]グリシン、N−(カルボキシメチル)−N−[4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]グリシンエチルエステル、N−[4−(カルボキシメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]−N−(カルボキシメチル)グリシン二ナトリウム塩、α−[(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)アミノ]−4−ヒドロキシベンゼン酢酸、2−(2−ナフタレニル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−ニトロフェニル)−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(3−ニトロフェニル)−4(1H)−ピリミジノン、6−(4−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4(1H)−ピリミジノン塩酸塩、6−(3−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−メトキシフェニル)−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(4−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル塩酸塩、[[6−(4−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(3−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−(3−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸エチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4(1H)−ピリミジノン、4−[[6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[[6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸二ナトリウム塩、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(4−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(3−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(4−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、4−[2−[[6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、6−[4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール塩酸塩、[[2−[6−(2−クロロエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、[[2−[6−(3−クロロプロポキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、[[2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−[1,4−ジヒドロ−6−(4−ニトロフェニル)−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−[1,4−ジヒドロ−6−(3−ニトロフェニル)−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[6−(4−アミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[6−(3−アミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−(4−アミノフェニル)−2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−(4−アミノフェニル)−2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(3−アミノフェニル)−2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−(3−アミノフェニル)−2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−6−(4−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−[4−(カルボキシメトキシ)−6−(4−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、4−[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸二ナトリウム塩、[[6−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(4−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(3−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]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[12]医薬組成物として使用するための前記[7]〜[11]のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[13]血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための前記[7]〜[11]のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[14]血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための前記[7]〜[11]のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[15]前記[7]〜[11]のいずれかに記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することからなる血栓症を治療する方法。
[16]血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための以下の化合物群から選ばれる化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン、N−(1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−2−ピリミジニル)グリシン、6−メチル−2−(3−ピリジニル)−4(1H)−ピリミジノン、6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
本発明化合物中、6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン、N−(1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−2−ピリミジニル)グリシン、6−メチル−2−(3−ピリジニル)−4(1H)−ピリミジノン、6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノンは既知の化合物であるが、いずれもその線溶促進作用、血栓溶解作用、抗血栓作用については何も知られていない。
本発明の前記式(1)で表わされる化合物は、下記式(1−1)、(1−2)によって表すことが出来、いずれも公知の方法により製造することができる。
[式中,a,b,cは前記の通りである。]
以下に、本発明化合物の代表的製造方法を示す。但し、これらは例であり、その他の既知の方法を用いる事も出来る。
ピリミジン誘導体の一般的な合成法として、[G.W.Kenner,”Pyrimidine and Its Derivatives”,in R.C.Elderfield,”Heterocyclic compound”,6,234.,John Willey(1957)]が知られているが、下記スキームAにより示す事が出来る。
[式中、A,Cは本発明の前記した置換基a,c自体を,或いはこれらa,cに変換出来得る置換基である事をそれぞれ意味する。点線の半弧は環を形成しても良い事を意味する。Wは結合,又は
を意味する。Rは低級アルキル基を意味する。]
式(8)で示されるアミジン又はグアニジン若しくは其れ等の酸塩と、式(9)で示されるβ−ケトエステル、或いは其れ等の等価体を溶媒中、或いは無溶媒で、適当な塩基の存在下、室温から150℃で反応させる事により、式(10)で示されるピリミジン誘導体を製造する事ができる。溶媒として、例えばメタノール、エタノール、或いはアセトニトリルなどが挙げられる。又、塩基として、ナトリウム、アルコキシアルカリ金属(例えばナトリウムメトキシド)或いは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、或いはトリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンなどの有機塩基が挙げられる。
式(10)で示される化合物はピリミジノール体として表記されているが、このものはピリミジノン体と互変異性の関係にあり、特に断らない限り本発明において互変異性体の両方を示し、いずれの異性体も本発明の範囲に含まれる。
前記式(10)に於いて、cがカルボキシ基である化合物は、下記スキームBに従って合成することも出来る。
[式中,A,Wは前記した通りである。R,R1は低級アルキル基をそれ
ぞれ意味する。]
式(13)で示されるピリミジン誘導体を塩酸、蟻酸等の酸で処理し式(14)で示されるアルデヒド体に転化した後、過マンガン酸塩等の酸化剤を用いて酸化する事によって式(10−1)で示される化合物が製造できる。
スキームA、Bに於いて式(8)で示される原料化合物は、下記スキームCに示す公知方法によって製造できる。
[式中,Aは前記した通りである。]
式(8−1)で示されるアミジノ化合物はPinner反応によって合成される。つまり、式(15)で示されるニトリル体を塩化水素等の酸の存在下、低級アルコールと反応させ、イミノエーテル化した後、アンモニアで処理する事によって、または同様に、ニトリル体をナトリウムメトキシド等の塩基を触媒として、低級アルコールと反応させた後、塩化アンモニウムを作用させる事によっても合成する事ができる。ここで、出発物質となるニトリル体は、対応するジアゾニウム塩或いは、ハロゲン化体とシアン化銅とから(J.O.C.1947,160〜等)或いは、対応するカルボン酸アミドの塩化チオニルや無水酢酸等による脱水等から合成出来る。式(16)で示されるアミン化合物からは、シアナミドとの反応(特開昭57−179146,米国特許3406185号)等から式(8−2)で示されるグアニジノ化合物が得られる。シアナミドの代わりにO−アルキルイソ尿素等を使用する事もできる。
(SKW Trostberg Aktiengesellschaft;”CYANAMIDE:Neuere Beispiele fur die Synthesereaktiver Zwischenproducte und biologischAktiver Substanzen”)
前記した式(10)で示される化合物のピリミジン環上及び、側鎖A中の水酸基は下記スキームDに従って他の官能基に変換することが出来る。
[式中,a2,b2は本発明の前記した置換基a1,b1自体を,
或いはこれらa1,b1に変換出来得る置換基であることをそれ
ぞれ意味し,Cは前記した通りである。Wは結合を意味し,Alkは低
級アルキレン基を意味する。X,X1はハロゲンをそれぞれ意味
する。点線の半弧は環を形成しても良い事を意味する。A’は前
記したAの残基である。]
式(10−2)で示される化合物を、DMF等の非プロトン性極性溶媒中で、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、式(17)で示されるハロゲン化体と室温下、或いは加温下で反応させ、式(18)で示される化合物に誘導する事が出来る。式(20)で示される化合物も式(18)で示される化合物と式(19)で示されるハロゲン化体から同様にして得る事が出来る。官能基の変換を位置特異的に行う場合は、保護基を使用し、下記スキームEに従って行う。
[式中,Proは保護基を示し,A’,Alk,a2,b2,点線の
半弧は前記した通りである。]
式(24)で示される化合物は、式(21)で示される水酸基を有するシアノ体を予め、ベンジル基等により保護した後、前記したPinner反応につぐピリミジンの合成法に処する事により得られる。式(28)で示される化合物から式(26)、式(31)でそれぞれ示される化合物への変換は、何れも1当量のアルキル化剤、若しくは保護化剤を使用し行われる。式(28)で示される化合物を2当量のアルキル化剤と反応させると、式(29)で示される化合物が得られる。式(31)で示される化合物にアルキル化剤を反応させた後、脱保護し式(33)で示される化合物が得られ、式(24)で示される化合物から式(26)で示される化合物の合成も同様に成される。得られたいずれの化合物からも、式(30)で示される二つの異なる官能基が導入された化合物を合成することが出来る。保護基の導入及び脱離は、例えば、T.W.Green,”Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.”,John Willey & Sons,1991に方法が記載されており、これらの常法に従って行われる。
式(29)で示される化合物が、下記式(29’)
[式中,A’,Cは前記した通りである。]
で示される化合物である場合、この化合物の加水分解を、高温且つ長時間行う事によって、下記式(34)で示される化合物への変換も可能である。
[式中,A’,Cは前記した通りである。]
例えば、式(29’)で示されるジエステル体をメタノール、若しくはエタノール溶媒中でアルカリ加水分解し、ジカルボン酸体を生成させた後、溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、90℃で数日間再び反応させるか、或いはメタノール中、水酸化ナトリウム水溶液と共に数時間、還流する事により達成される。
式(33)で示される化合物が、下記式(33’)
[式中,Alk,A’,C,Rは前記した通りである。]
で示される化合物である場合は下記スキームFに示される官能基変換が可能である。
[式中,Alk,A’,C,R,Xは前記した通りである。]
また、ピリミジン環上にカルボキシ基がある場合にも、下記スキームGに従った官能基変換が同様に行われる。
[式中,Pro,A’,Alk,a2,は前記した通りである。]
具体的には、下記スキームHに従った変換が可能である。
[式中,A’,Rは前記した通りである。]
前記一般式(1)で示される化合物の置換基a、b又はc中に存在するカルボン酸エステルは常法に従い、アルカリ加水分解等により、カルボン酸のアルカリ塩に、若しくは生成したアルカリ塩を酸析する事で遊離カルボン酸に変換することが出来る。得られた遊離カルボン酸は水酸化ナトリウム等によってナトリウム塩等のアルカリ金属塩にすることも出来る。前記一般式(1)で示される化合物中に、低級アルコキシカルボニル基が存在する場合、それ自体、本発明の医薬組成物を構成するひとつの形態を成すものであるが、この様にして、本発明のもう一つの形態である対応するカルボン酸及びそのアルカリ塩に変換する事が出来る。
一般式(1)で示される化合物の塩酸等による酸付加塩も本発明の医薬組成物を構成する一つの形態であり、これらは常法に従い、例えば、対応する遊離体を水、或いは水性アルコール、水性アセトンの如き溶媒中で当量の塩酸等で処理する事によって得られる。
このようにして製造される一般式(1)で表わされるピリミジン誘導体若しくはそれらの塩化合物あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、通常、哺乳類(ヒト患者を含む)に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤、あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明化合物は1個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することができる。それらは単体で投与しても良いが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であっても良く、あるいは使用前水または他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されても良い。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、pH調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
賦形剤:リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ(CMS)、乳糖等。
結合剤:エチルセルロース(EC)、カルボキシメチルセルロースNa(CMC−Na)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、各種デンブン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)等。
崩壊剤:合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、CMC−Ca、CMC、アビセル、L−HPC、HPMC、MC、各種デンプン、CMS、ヒドロキシプロピルスターチ(CPS)等。
固化防止剤:軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等。
滑沢剤:合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等。
矯味剤:マンニトール、クエン酸、クエン酸Na、砂糖等。
乳化剤:ゼラチン、クエン酸、クエン酸Na、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール(PEG)、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Na、リン脂質等。
安定化剤:亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、PEG、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Na、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等。
吸収促進剤:ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、PEG、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Na、各種天然・合成シクロデキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等。
溶解補助剤:エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、PEG、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Na、各種天然・合成シクロデキストリン等。
懸濁化剤:CMC−Na、HPMC、MC、HPC、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Na等。
被覆剤:EC、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、MC、HPC、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリアクリル酸Na、各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Na等。
着色剤:酸化チタン、タール色素、カラメル等。
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で1mg〜1000mg/人/日程度、注射剤で0.1〜500mg/人/日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
メタノール(100ml)中、3−シアノピリジン(10.4g)にナトリウムメトキシド(0.54g)を加え、室温下20時間撹拌した後、塩化アンモニウム(5.99g)を加え、還流下4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノール(120ml)で抽出した後、抽出液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(60ml)で再結晶し、中間体として白色固体の3−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩(5.54g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=7.54−7.75(1H,m)8.19−8.36(1H,m)8.83−9.17(2H,m)9.34(3H,br s)
メタノール(10ml)中、3−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩(315mg)にナトリウムメトキシド(238mg)、ベンゾイル酢酸エチル(461mg)を加え、還流下20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(1.8ml)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物を70%水性エタノール(50ml)で再結晶し、白色固体の化合物1(141mg)を得た。
化合物1(49.9mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.2ml)を水(200ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物1・Naを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.38(1H,s)7.38−7.52(4H,m)8.01−8.16(2H,m)8.55−8.75(2H,m)9.54(1H,s)
エチルエーテル(200ml)にメタノール(3.84g)を加え、冷却下塩酸ガス(54g)を溶解し、4−トリフルオロメチルベンゾニトリル(17.1g)を加え、5℃下7日間静置した後、析出したイミノエーテル体をろ取した。イミノエーテル体を飽和アンモニアガス−メタノール溶液(200ml)に加え5℃下4日間静置した後、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物に35%塩酸(5滴)を加え、水(200ml)で再結晶し、中間体として白色固体の4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩(17.25g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=8.04(4H,s)9.58(3H,br s)
メタノール(30ml)中、4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩(2.25g)にナトリウムメトキシド(1.19g)、ベンゾイル酢酸エチル(2.31g)を加え、還流下7時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(50ml)、35%塩酸(2ml)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(400ml)で再結晶し、白色固体の化合物2(1.25g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=7.05(1H,s)7.49−7.60(3H,m)7.93(2H,d,J=8Hz)8.14−8.30(2H,m)8.51(2H,d,J=8Hz)
化合物2(158mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)をメタノール(150ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体の化合物2・Naを得た。
DMF(20ml)中、実施例2で得られた化合物2(633mg)に炭酸カリウム(553mg)、ブロモ酢酸メチル(367mg)を加え、室温下5時間撹拌した。反応液に水(200ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物3Me(667mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.75(3H,s)5.19(2H,s)7.54−7.65(4H,m)7.94(2H,d,J=8Hz)8.28−8.39(2H,m)8.63(2H,d,J=8Hz)
メタノール(15ml)中、化合物3Me(583mg)に1規定水酸化ナトリウム(1.8ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(50ml)、1規定塩酸(1.8ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物3(465mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.10(2H,s)7.54−7.62(4H,m)7.93(2H,d,J=8Hz)8.29−8.43(2H,m)8.66(2H,d,J=8Hz)
化合物3(187mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(5ml)を水(50ml)に加温溶解した後、減圧濃縮した。残渣を冷水(20ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物3・Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例2で得られた化合物2(474mg)に炭酸カリウム(415mg)、6−ブロモヘキサン酸エチル(402mg)を加え、室温下20時間、更に80℃下1時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、油状の化合物4Etを得た。化合物4Etにエタノール(15ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2.1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に1規定塩酸(2.1ml)を加え、酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物を67%水性エタノール(30ml)で再結晶し、白色固体の化合物4(329mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.44−2.27(8H,m)4.54(2H,t,J=6Hz)7.46−7.63(4H,m)7.91(2H,d,J=8Hz)8.25−8.41(2H,m)8.70(2H,d,J=8Hz)
化合物4(215mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物4・Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例2で得られた化合物2(633mg)に炭酸カリウム(553mg)、5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(742mg)を加え、室温下20時間撹拌した後、更に5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(124mg)を追加し、80℃下3時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し油状の化合物5Etを得た。化合物5Etにエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(7ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に加温溶解した後、活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に1規定塩酸(7ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物5(971mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.19−1.99(8H,m)3.24(1H,t,J=7Hz)4.54(2H,t,J=6Hz)7.47−7.75(4H,m)7.92(2H,d,J=9Hz)8.26−8.40(2H,m)8.69(2H,d,J=9Hz)12.23−13.05(2H,br)
化合物5(971mg)、1規定水酸化ナトリウム(4ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物5・2Naを得た。
メタノール(50ml)中、4−アミジノフェノール塩酸塩(1.73g)にナトリウムメトキシド(2.38g)、ベンゾイル酢酸エチル(2.11g)を加え、還流下20時間撹拌した後、更にナトリウムメトキジド(1.19g)を追加し、同温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(30ml)、35%塩酸(3.5ml)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(150ml)で再結晶し、白色固体の化合物6(1.12g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.81(1H,s)6.93(2H,d,J=9Hz)7.47−7.57(3H,m)8.12−8.26(4H,m)9.19−11.20(1H,br)11.41−13.46(1H,br)
化合物6(132mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物6・2Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例6で得られた化合物6(529mg)に炭酸カリウム(829mg)、ブロモ酢酸メチル(673mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物7Me(689mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.74(6H,s)4.92(2H,s)5.13(2H,s)7.11(2H,d,J=9Hz)7.49−7.62(4H,m)8.31−8.46(4H,m)
メタノール(15ml)中、化合物7Me(613mg)に1規定水酸化ナトリウム(3.3ml)を加え室温下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(50ml)、1規定塩酸(3.3ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物7(498mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.80(2H,s)5.04(2H,s)7.09(2H,d,J=9Hz)7.45−7.62(4H,m)8.34−8.49(4H,m)12.35−13.87(1H,br)
化合物7(190mg)、1規定水酸化ナトリウム(10ml)を水(50ml)に溶解し、減圧濃縮した。残渣をアセトン(20ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物7・2Naを得た。
DMF(130ml)中、実施例6で得られた化合物6(12.9g)に炭酸カリウム(13.5g)、ベンジルブロミド(10.1g)を加え、室温下18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン−クロロホルム)に付し、化合物8(9.2g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6−D20/TMS):
δ=5.61(2H,s)6.97(2H,d,J=8Hz)7.18−7.62(9H,m)8.21−8.48(4H,m)
化合物8(177mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を水(200ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物8・Naを得た。
DMF(20ml)中、実施例8で得られた化合物8(2.13g)に炭酸カリウム(1.66g)、ブロモ酢酸エチル(1.10g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出物をろ取した後、乾燥し、反応生成物(3.38g)を得た。
反応生成物(1.32g)にエタノール(60ml)中、1規定水酸化ナトリウム(4.5ml)を加え、還流下2.5時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(150ml)、1規定塩酸(4.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物9(883mg)を得た。
化合物9(206mg)、1規定水酸化ナトリウム(1.0ml)を水(200ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物9・Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4−D20/TMS):
δ=4.26(2H,s)5.60(2H,s)6.93−7.71(11H,m)8.02−8.32(2H,m)8.46(2H,d,J=9Hz)
DMF(20ml)中、実施例8で得られた化合物8(2.13g)に炭酸カリウム(1.66g)、ブロモ酢酸エチル(1.10g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出物をろ取した後、乾燥し、反応生成物(3.38g)を得た。
反応生成物(1.54g)にメタノール(400ml)中、トルエン(100ml)を加え、加温溶解した後、5%パラジウム炭素(0.5g)を添加し、水素気流中40−50℃下3時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し脱ベンジル体を得た。脱ベンジル体にエタノール(300ml)中、1規定水酸化ナトリウム(4.8ml)、メタノール(50ml)を加え、還流下2.5時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(120ml)、1規定塩酸(4.8ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物10(640mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.59(2H,s)6.83(1H,s)7.03(2H,d,J=9Hz)7.46−7.56(3H,m)8.10−8.31(4H,m)
化合物10(193mg)、1規定水酸化ナトリウム(1.8ml)を水(200ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物10・2Naを得た。
DMF(20ml)中、実施例10で得られた化合物10(419mg)に炭酸カリウム(539mg)、2−クロロベンジルブロミド(801mg)を加え、80−90℃で24時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物11Be(1.47g)を得た。
化合物11Be(1.47g)にエタノール(70ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)、メタノール(30ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(150ml)、1規定塩酸(1.6ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物11(489mg)を得た。
化合物11(223mg)、1規定水酸化ナトリウム(1.0ml)を水(250ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物11・Naを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.19(2H,s)5.71(2H,s)6.96(2H,d,J=9Hz)7.31−7.71(8H,m)8.24−8.48(4H,m)
DMF(100ml)中、実施例8で得られた化合物8(3.54g)に炭酸カリウム(2.76g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(2.34g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物12Et(4.18g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.27(3H,t,J=7Hz)1.94−2.70(4H,m)4.00−4.35(4H,m)5.61(2H,s)6.92−7.07(3H,m)7.26−7.70(8H,m)8.08−8.24(2H,m)8.54(2H,d,J=9Hz)
DMF(20ml)中、実施例8で得られた化合物8(2.13g)に炭酸カリウム(1.66g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(1.29g)を加え、室温下2日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(80ml)を加え晶析した。析出物をろ取した後、水洗し、化合物12Etを得た。化合物12Etにエタノール(70ml)中、1規定水酸化ナトリウム(9.0ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(200ml)、1規定塩酸(9.0ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物12(2.2g)を得た。
化合物12(220mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を水(150ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物12・Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4−D20/TMS):
δ=2.02−2.50(4H,m)4.10(2H,t,J=6Hz)5.55(2H,s)6.95−7.10(3H,m)7.25−7.55(8H,m)7.99−8.22(2H,m)8.43(2H,d,J=9Hz)
メタノール(1000ml)に実施例12で得られた化合物12Et(3.98g)を溶解した後、5%パラジウム炭素(1.0g)を添加し、水素気流中40−50℃下2時間撹拌した。反応液にメタノール(1000ml)、トルエン(300ml)を加え還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物13Et(2.87g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.27(3H,t,J=7Hz)2.05−2.69(4H,m)4.03−4.36(4H,m)6.86(1H,s)7.06(2H,d,J=9Hz)7.45−7.55(3H,m)8.06−8.42(4H,m)11.06−14.04(1H,br)
メタノール(500ml)に実施例12で得られた化合物12(1.98g)を溶解した後、5%パラジウム炭素(0.5g)を添加し、水素気流中室温下2.5時間撹拌した。反応液にアセトン(800ml)を加え加温し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物13(1.54g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.87−2.54(4H,m)4.11(2H,t,J=6Hz)6.84(1H,s)7.10(2H,d,J=9Hz)7.40−7.58(3H,m)8.05−8.41(4H,m)
化合物13(175mg)、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を水(250ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物13・2Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例13で得られた化合物13(0.53g)に炭酸カリウム(0.41g)、2−クロロベンジルブロミド(0.92g)を加え、室温下22時間、更に2−クロロベンジルブロミド(0.31g)を追加し、同温で5時間、次いで80−90℃で3時間撹拌した後、炭酸カリウム(0.21g)を追加し、同温で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に水(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、n−ヘキサン(30ml)で洗浄した後、乾燥し、化合物14Be(652mg)を得た。
化合物14Be(540mg)にエタノール(50ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.35ml)を加え、還流下3.5時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(150ml)、1規定塩酸(1.35ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物14(419mg)を得た。
化合物14(237mg)、1規定水酸化ナトリウム(1.0ml)を水(250ml)に溶解した後、凍結乾燥し化合物14・Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4−D20/TMS):
δ=1.92−2.56(4H,m)4.10(2H,t,J=6Hz)5.67(2H,s)6.94−7.73(10H,m)8.03−8.36(2H,m)8.47(2H,d,J=9Hz)
DMF(40ml)中、実施例13で得られた化合物13Et(1.14g)に炭酸カリウム(829mg)、2−フルオロベンジルブロミド(851mg)を加え、室温下16時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物15Etを得た。化合物15Etにエタノール(30ml)中、1規定水酸化ナトリウム(3.3ml)を加え、還流下3時間、更に1規定水酸化ナトリウム(1.2ml)を追加し、同温で1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物15・Na(1.30g)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.90−2.49(4H,m)4.11(2H,t,J=6Hz)5.65(2H,s)6.95−7.75(10H,m)8.11−8.27(2H,m)8.48(2H,d,J=9Hz)
DMF(40ml)中、実施例13で得られた化合物13Et(1.14g)に炭酸カリウム(829mg)、ブロモメチルシクロヘキサン(797mg)を加え、室温下17時間、更に90−100℃下4.5時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物16Etを得た。化合物16Etにエタノール(30ml)中、1規定水酸化ナトリウム(4.5ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し化合物16・Na(493mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=0.95−2.54(15H,m)4.00−4.35(4H,m)6.94−7.09(3H,m)7.44−7.54(3H,m)8.09−8.32(2H,m)8.44(2H,d,J=9Hz)
DMF(20ml)中、実施例8で得られた化合物8(2.13g)に炭酸カリウム(1.66g)、6−ブロモヘキサン酸エチル(1.47g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出物をろ取した後、乾燥し、反応生成物(2.8g)を得た。
反応生成物(1.24g)にエタノール(50ml)中、1規定水酸化ナトリウム(3.8ml)を加え、還流下2.5時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(100ml)、1規定塩酸(3.8ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物17(504mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.56−1.86(6H,m)2.25(2H,t,J=6Hz)4.08(2H,t,J=6Hz)5.62(2H,s)7.09(2H,d,J=9Hz)7.32−7.61(9H,m)8.25−8.55(4H,m)
DMF(20ml)中、実施例8で得られた化合物8(2.13g)に炭酸カリウム(1.66g)、6−ブロモヘキサン酸エチル(1.47g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出物をろ取した後、乾燥し、反応生成物(2.8g)を得た。
反応生成物(1.45g)をメタノール(350ml)に溶解した後、5%パラジウム炭素(0.5g)添加し、水素気流中、室温下2.5時間撹拌した。反応液にアセトン(150ml)を加え還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し脱ベンジル体を得た。脱ベンジル体にエタノール(400ml)中、1規定水酸化ナトリウム(4.9ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(200ml)、1規定塩酸(4.9ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物18(603mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6−D20/TMS):
δ=1.32−2.45(8H,m)4.08(2H,t,J=6Hz)6.82(1H,s)7.09(2H,d,J=9Hz)7.54−7.59(3H,m)8.10−8.54(4H,m)
DMF(100ml)中、実施例8で得られた化合物8(3.54g)に炭酸カリウム(2.76g)、(3−クロロプロピル)マロン酸ジエチル(3.55g)を加え、80−90℃下11時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−酢酸エチル)に付し、化合物19Et(4.16g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.28(6H,t,J=7Hz)1.78−2.23(4H,m)3.45(1H,t,J=7Hz)4.00−4.40(6H,m)5.61(2H,s)6.92−7.06(3H,m)7.26−7.54(8H,m)8.09−8.24(2H,m)8.54(2H,d,J=9Hz)
化合物19Et(721mg)にエタノール(30ml)中、1規定水酸化ナトリウム(3.9ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物19・2Na(644mg)を得た。化合物19・2Naを1規定塩酸で酸析し、化合物19を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.85−2.02(4H,m)3.35(1H,t,J=7Hz)4.10(2H,t,J=6Hz)5.63(2H,s)7.10(2H,d,J=9Hz)7.33−7.61(9H,m)8.23−8.56(4H,m)
メタノール(600ml)に実施例19で得られた化合物19Et(3.33g)を加温溶解した後、5%パラジウム炭素(1.0g)を添加し、水素気流中、40−50℃下2.5時間撹拌した。反応液にトルエン(300ml)を加え加温し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物20H(2.6g)を得た。
DMF(40ml)中、化合物20H(1.16g)に炭酸カリウム(691mg)、2−フルオロベンジルブロミド(709mg)を加え、室温下17時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物20Etを得た。化合物20Etにエタノール(25ml)中、1規定水酸化ナトリウム(7.5ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物20・2Na(1.21g)を得た。
化合物20・2Naを1規定塩酸で酸析し、化合物20を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.60−2.17(4H,m)3.37(1H,t,J=6Hz)4.10(2H,t,J=6Hz)5.68(2H,s)7.03−7.77(10H,m)8.24−8.56(4H,m)
DMF(40ml)中、実施例20で得られた化合物20H(1.02g)に炭酸カリウム(608mg)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(584mg)を加え、室温下17時間、更に100−120℃下6時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物21Etを得た。化合物21Etにエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(6.6ml)を加え、還流下2.5時間加水分解した後、加水分解液を冷却した。析出した結晶をろ取し、メタノール(15ml)で洗浄した後、乾燥し、化合物21・2Na(884mg)を得た。化合物21・2Naを1規定塩酸で酸析し、化合物21を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=0.80−2.07(15H,m)3.27(1H,t,J=6Hz)4.09(2H,t,J=6Hz)4.33(2H,d,J=6Hz)7.08(2H,d,J=9Hz)7.29(1H,s)7.50−7.60(3H,m)8.22−8.51(4H,m)
DMF(80ml)中、実施例8で得られた化合物8(2.84g)に炭酸カリウム(4.42g)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.79g)を加え、80−90℃下6時間、更にヨウ化カリウム(664mg)を加え、同温で5時間撹拌した後、ヨウ化カリウム(664mg)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(447mg)を追加し、同温で4.5時間、再度4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.49g)を追加し、同温で12時間、次いで120−130℃下4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム)に付し、得られた油状物質にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物22(2.10g)を得た。
化合物22(140mg)にメタノール(100ml)中、1規定塩酸(0.3ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し、化合物22・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.16−4.15(10H,m)4.59(2H,t,J=6Hz)5.64(2H,s)7.12−7.77(11H,m)8.27−8.60(4H,m)
メタノール(500ml)中、実施例22で得られた化合物22(1.87g)にトルエン(100ml)を加え加温溶解した後、5%パラジウム炭素(1.0g)を添加し、水素気流中40−50℃下2.5時間撹拌した。反応液にトルエン(100ml)を加え加温し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物23(1.17g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.49(4H,t,J=4Hz)2.73(2H,t,J=6Hz)3.60(4H,t,J=4Hz)4.21(2H,t,J=6Hz)6.84(1H,s)7.11(2H,d,J=9Hz)7.47−7.58(3H,m)8.11−8.35(4H,m)
DMF(15ml)中、実施例23で得られた化合物23(453mg)に炭酸カリウム(332mg)、2−フルオロベンジルブロミド(340mg)を加え、室温下17時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にジイソプロピルエーテル(10ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物24(496mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.50(4H,t,J=4Hz)2.74(2H,t,J=6Hz)3.60(4H,t,J=4Hz)4.20(2H,t,J=6Hz)5.68(2H,s)7.04−7.81(10H,m)8.16−8.56(4H,m)
化合物24(194mg)にメタノール(100ml)中、1規定塩酸(0.4ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し、化合物24・HClを得た。
DMF(15ml)中、実施例23で得られた化合物23(453mg)に炭酸カリウム(332mg)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(319mg)を加え、90−100℃下17時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にジイソプロピルエーテル(10ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物25(447mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.15−1.88(11H,m)2.50(4H,t,J=4Hz)2.73(2H,t,J=6Hz)3.60(4H,t,J=4Hz)4.10−4.39(4H,m)7.10(2H,d,J=9Hz)7.30(1H,s)7.51−7.61(3H,m)8.24−8.52(4H,m)
化合物25(189mg)にメタノール(100ml)中、1規定塩酸(0.4ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し、化合物25・HClを得た。
メタノール(200ml)に塩酸ガス(112g)を冷却下、溶解し、4’−ヒドロキシ(1,1’−ビフェニル)−4−カルボニトリル(19.5g)を加え、室温下20時間撹拌した後、冷却し、析出したイミノエーテル体をろ取した。イミノエーテル体を飽和アンモニアガス−メタノール溶液(300ml)に加え、室温下20時間撹拌した後、冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶に水(70ml)、35%塩酸(7g)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物に35%塩酸(5滴)を加え、水(150ml)で再結晶し、中間体として黄色固体の4’−ヒドロキシ(1,1’−ビフェニル)−4−カルボキシイミドアミド塩酸塩(10.16g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.93(2H,d,J=9Hz)7.65(2H,d,J=9Hz)7.89(4H,s)9.43(4H,br s)
メタノール(14ml)中、4’−ヒドロキシ(1,1’−ビフェニル)−4−カルボキシイミドアミド塩酸塩(696mg)にナトリウムメトキシド(333mg)、ベンゾイル酢酸エチル(646mg)を加え、還流下20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(6ml)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(320ml)で再結晶し、白色固体の化合物26を得た(312mg)。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.83−6.97(3H,m)7.57−7.86(7H,m)8.14−8.42(4H,m)8.94−10.38(1H,br)11.82−13.46(1H,br)
化合物26(68.1mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(100ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物26・2Naを得た。
DMF(2ml)中、実施例26で得られた化合物26(170mg)に炭酸カリウム(207mg)、ブロモ酢酸メチル(168mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(20ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物27Me(213mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.74(6H,s)4.87(2H,s)5.17(2H,s)7.07(2H,d,J=8Hz)7.55−7.89(8H,m)8.28−8.56(4H,m)
メタノール(4ml)中、化合物27Me(194mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.88ml)を加え,還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(8ml)、1規定塩酸(0.88ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物27(163mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.74(2H,s)5.07(2H,s)7.04(2H,d,J=9Hz)7.51−7.87(8H,m)8.27−8.59(4H,m)
化合物27(114mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(5ml)を水(50ml)に溶解し、減圧濃縮した。残渣をアセトン(20ml)で洗浄した後、乾燥し、緑色固体の化合物27・2Naを得た。
メタノール(600ml)中、グアニジノ酢酸(30g)に28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(108.7g)、ベンゾイル酢酸エチル(59.7g)を加え、還流下24時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水(200ml)に溶解し、n−ヘキサン(100ml)で洗浄した後、35%塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、水洗し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(350ml)で再結晶し、化合物28(1.79g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.09(2H,d,J=6Hz)6.20(1H,s)6.76(1H,t,J=6Hz)7.39−7.50(3H,m)7.84−8.15(2H,m)11.11−12.60(2H,br)
化合物28を0.05%水酸化ナトリウム水溶液(60ml)に溶解し、活性炭を加えろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、化合物28・Na(180mg)を得た。
DMF(30ml)中、実施例28で得られた化合物28(0.98g)に炭酸カリウム(2.44g)、ブロモ酢酸エチル(2.21g)を加え60℃下5時間、更に室温で一夜撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−酢酸エチル−ギ酸)に付した後、エタノール(5ml)で再結晶し、化合物29Et(0.35g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.17(3H,t,J=7Hz)1.21(3H,t,J=7Hz)3.96−4.33(6H,m)4.71(2H,s)4.93(2H,s)6.77(1H,s)7.44−7.71(3H,m)8.01−8.17(2H,m)
エタノール(5ml)中、化合物29Et(150mg)に16%水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、室温下一夜加水分解した。加水分解液を減圧濃縮した後、残渣を水(5ml)に溶解し、35%塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水洗した後、乾燥し、化合物29(93mg)を得た。
化合物29(92.8mg)を0.23%水酸化ナトリウム水溶液(10ml)に溶解し、活性炭を加えろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、化合物29・2Naを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.03(2H,s)4,80(4H,s)6.58(1H,s)7.38−7.48(3H,m)7.93−8.03(2H,m)
α−アミノ−4−ヒドロキシベンゼン酢酸(30g)に5%アンモニア水溶液(251ml)、シアナミド(18g)を加え、室温で50時間撹拌した。反応液に35%塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水洗した後、乾燥し、中間体としてα−〔(アミノイミノメチル)アミノ〕−4−ヒドロキシベンゼン酢酸(13.6g)を得た。
メタノール(100ml)中、α−〔(アミノイミノメチル)アミノ〕−4−ヒドロキシベンゼン酢酸(5g)にナトリウムメトキシド(4.3g)、ベンゾイル酢酸エチル(5.5g)を加え、還流下二夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水(100ml)に溶解し、活性炭(0.5g)を加えろ過した。ろ液にメタンスルホン酸を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、粗生成物(4.6g)を得た。粗生成物をシリカゲルかラム(クロロホルム−メタノール)に付し、化合物30を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.41(1H,d,J=6Hz)6.23(1H,s)6.80(2H,d,J=9Hz)7.07−7.50(5H,m)7.92−7.97(2H,m)
メタノール(500ml)中、2−ナフタレンカルボキシイミドアミド(5g)にナトリウムメトキシド(2.9g)、ベンゾイル酢酸エチル(5.6g)を加え、還流下12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残酸に水(200ml)、35%塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水洗した後、乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物を1,4−ジオキサンで再結晶し、化合物31(4.04g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.97(1H,s)7.51−8.50(11H,m)8.91(1H,s)11.91−13.61(1H,br)
化合物31(500mg)、1%水酸化ナトリウム水溶液(6.7ml)をメタノール(25ml)に加熱溶解した後、減圧濃縮後し、化合物31・Naを得た。
メタノール(300ml)中、6−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド メタンスルホン酸塩(14.1g)にナトリウムメトキシド(5.94g)、4−ニトロベンゾイル酢酸エチル(14.2g)を加え、還流下20時間撹拌した。反応液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶に水(100ml)、35%塩酸(3滴)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、アセトン(50ml)で洗浄した後、乾燥し、黄色固体の化合物32(4.91g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=7.08−7.25(3H,m)7.76−8.01(2H,m)8.23−8.59(5H,m)8.78(1H,s)10.14(1H,br s)12.23−13.46(1H,br)
メタノール(300ml)中、6−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド メタンスルホン酸塩(14.1g)にナトリウムメトキシド(5.94g)、3−ニトロベンゾイル酢酸エチル(14.2g)を加え、還流下20時間撹拌した。反応液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶に水(50ml)、35%塩酸(3滴)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、アセトン(50ml)で洗浄した後、乾燥し、黄色固体の化合物33(5.12g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=7.09(1H,s)7.15−7.25(2H,m)7.69−8.01(3H,m)8.21−8.76(4H,m)8.98(1H,s)9.43−10.89(1H,br)
メタノール(60ml)中、実施例32で得られた化合物32(144mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(8ml)、1規定塩酸(12ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物34・HCl(58mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.78(1H,s)7.04−7.26(4H,m)7.75−8.35(5H,m)8.77(1H,s)
メタノール(60ml)中、実施例32で得られた化合物32(144mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水(60ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物34・2Na(146mg)を得た。
メタノール(60ml)中、実施例33で得られた化合物33(144mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(8ml)、1規定塩酸(0.8ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物35(102mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.22−6.27(1H,br)6.69−6.78(2H,m)7.18−7.47(5H,m)7.76−8.01(2H,m)8.29(1H,d,J=9Hz)8.77(1H,s)10.10(1H,s)11.61−13.66(1H,br)
メタノール(60ml)中、実施例33で得られた化合物33(144mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水(60ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物35・2Na(114mg)を得た。
メタノール(300ml)中、6−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド メタンスルホン酸塩(14.1g)にナトリウムメトキシド(5.94g)、4−メトキシベンゾイル酢酸エチル(13.3g)を加え、還流下2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(500ml)、35%塩酸(6ml)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(800ml)で再結晶し、黄色固体の化合物36(5.82g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.85(3H,s)6.81(1H,s)7.01−7.25(4H,m)7.75−8.37(5H,m)8.77(1H,s)
化合物36(344mg)、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物36.2Naを得た。
メタノール(30ml)に6−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド メタンスルホン酸塩(6g)、ナトリウムメトキシド(3.2g)、ベンゾイル酢酸エチル(5.9g)を加えて12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(200ml)を加え加温溶解した後、35%塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ取し粗生成物を得た。粗生成物を1,4−ジオキサンで再結晶し、白色固体の化合物37(6.0g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.90−8.80(12H,m)10.20(1H,br)12.60(1H,br)
DMF(80ml)中、実施例32で得られた化合物32(2.87g)に炭酸カリウム(2.21g)、ブロモ酢酸メチル(1.53g)を加え、室温下4時間撹拌した。反応液中の析出物をろ取し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(クロロホルム)に付し、得られた油状物質にメタノール(10ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物38Me(1.11g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.78(3H,s)5.21(2H,s)7.12−7.23(2H,m)7.69(1H,s)7.75−8.03(2H,m)8.30−8.71(5H,m)8.87(1H,s)9.34−10.94(1H,br)
メタノール(15ml)中、化合物38Me(647mg)に1規定水酸化ナトリウム(4.5ml)を加え室温下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(30ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物38(561mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.11(2H,s)7.11−7.23(2H,m)7.64(1H,s)7.74−8.02(2H,m)8.30−8.70(5H,m)8.91(1H,s)
化合物38(209mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物38・Naを得た。
DMF(80ml)中、実施例33で得られた化合物33(2.87g)に炭酸カリウム(2.21g)、ブロモ酢酸メチル(1.53g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液中の析出物をろ取し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(n−ヘキサン−クロロホルム)に付し、得られた油状物質にメタノール(200ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物39Me(1.60g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.78(3H,s)5.20(2H,s)7.12−7.23(2H,m)7.71(1H,s)7.76−7.99(3H,m)8.35−8.49(2H,m)8.72−8.85(2H,m)9.09(1H,s)10.04(1H,s)
メタノール(15ml)中、化合物39Me(647mg)に1規定水酸化ナトリウム(4.5ml)を加え、室温下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(30ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物39(512mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.12(2H,s)7.11−7.23(2H,m)7.69(1H,s)7.74−8.01(3H,m)8.37−8.52(2H,m)8.73−8.89(2H,m)9.10(1H,s)
化合物39(209mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物39・Naを得た。
メタノール(60ml)中、実施例38で得られた化合物38Me(151mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.35ml)を加え、溶解した後、5%パラジウム炭素(150g)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(8ml)、1規定塩酸(0.7ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物40Me・HCl(103mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.76(3H,s)5.13(2H,s)6.80(2H,d,J=8Hz)7.11−7.24(3H,m)7.73−8.48(5H,m)8.85(1H,s)
メタノール(60ml)に実施例38で得られた化合物38(146mg)を溶解した後、5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物40(46mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.02(2H,s)6.71(2H,d,J=8Hz)7.10−7.18(3H,m)7.71−8.17(4H,m)8.45(1H,d,J=9Hz)8.89(1H,s)
メタノール(60ml)中、実施例39で得られた化合物39Me(151mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.35ml)を加え、溶解した後、5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(8ml)、1規定塩酸(0.35ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、茶色固体の化合物41Me(103mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(3H,s)5.17(2H,s)6.79(1H,d,J=7Hz)7.11−8.03(8H,m)8.45(1H,d,J=9Hz)8.87(1H,s)10.01(1H,s)
メタノール(60ml)に実施例39で得られた化合物39(146mg)を溶解した後、5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水洗した後、乾燥し、茶色固体の化合物41(78mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.07(2H,s)6.77(1H,d,J=8Hz)7.11−8.02(8H,m)8.47(1H,d,J=9Hz)8.91(1H,s)
実施例37で得られた化合物37(2.5g)をDMF(30ml)に溶解し、炭酸カリウム(3g)、ブロモ酢酸メチル(1.6g)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム)に付し、白色固体の化合物42Me(0.39g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.78(3H,s)5.19(2H,s)7.08−8.89(12H,s)10.01(1H,s)
DMF(200ml)中、実施例37で得られた化合物37(12.6g)に炭酸カリウム(11.1g)、ブロモ酢酸エチル(6.68g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム)に付し、得られた固体をイソプロピルアルコール(70ml)で再結晶し、桃色固体の化合物42Et(8.24g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.24(3H,t,J=7Hz)4.24(2H,q,J=7Hz)5.16(2H,s)7.12−7.24(2H,m)7.53−8.04(6H,m)8.31−8.54(3H,m)8.91(1H,s)10.02(1H,s)
エタノール(5ml)中、化合物42Et(200mg)に1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(1.1ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物42(171mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.10(2H,s)7.09−7.23(2H,m)7.37−8.55(9H,m)8.92(1H,s)9.35−10.79(1H,br)
化合物42(149mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物42・2Naを得た。
DMF(500ml)中、6−シアノ−2−ナフトール(42.3g)に炭酸カリウム(138.2g)、ベンジルブロミド(51.4g)を加え、水冷下18時間撹拌した。反応液を水(4000ml)中に加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水、n−ヘキサン(400g)で順次に洗浄した後、乾燥し、6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレンカルボニトリル(64.6g)を得た。
6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレンカルボニトリル(51.9g)を飽和塩酸−メタノール溶液(1500ml)に加え、室温下4日間撹拌した後、析出したイミノエーテル体をろ取した。イミノエーテル体を飽和アンモニア−メタノール溶液(3700ml)に加え、7日間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣に1.35%塩酸(540g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、水洗し粗生成物を得た。粗生成物を50%エタノール水溶液(74ml)で再結晶し、中間体として6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩(50.7g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.29(2H,s)7.48−8.11(10H,m)8.52(1H,s)9.44(3H,br s)
メタノール(200ml)中、6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩(10.9g)にナトリウムメトキシド(4.16g)、ベンゾイル酢酸エチル(8.07g)を加え、還流下20時間撹拌し、更にメタノール(100ml)、ナトリウムメトキシド(4.16g)を追加し、同温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(300ml)、35%塩酸(13g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、67%水性メタノール(900ml)、メタノール(300ml)、アセトン(100ml)で順次に洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物43(7.63g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.29(2H,s)6.92(1H,s)7.08−7.60(10H,m)7.88−8.46(5H,m)8.83(1H,s)
DMF(50ml)中、実施例43で得られた化合物43(2.02g)に炭酸カリウム(1.38g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(1.27g)を加え、室温下20時間、更に80℃で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(50ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物44Et(2.50g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.18(3H,t,J=7Hz)2.01−2.66(4H,m)4.10(2H,q,J=7Hz)4.63(2H,t,J=6Hz)5.28(2H,s)7.22−7.63(11H,m)7.87−8.66(5H,m)9.02(1H,s)
エタノール(5ml)中、化合物44Et(259mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解溶液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物44・Na(141mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.18−2.41(4H,m)4.60(2H,t,J=6Hz)5.19(2H,s)7.11−7.99(13H,m)8.16−8.30(2H,m)8.57(1H,d,J=8Hz)8.93(1H,s)
アセトン(100ml)中に実施例44で得られた化合物44Et(2.18g)を溶解した後、メタノール(300ml)、5%パラジウム炭素(0.5g)を加え、水素気流中、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を80%水性エタノール(30ml)で再結晶し、白色固体の化合物45Et(1.33g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.18(3H,t,J=7Hz)2.02−2.65(4H,m)4.10(2H,q,J=7Hz)4.62(2H,t,J=6Hz)7.11−8.09(8H,m)8.28−8.61(3H,m)8.98(1H,s)10.00(1H,br s)
エタノール(5ml)中、化合物45Et(214mg)に1規定水酸化ナトリウム(1.2ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解溶液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(1.2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物45(165mg)を得た。
化合物45(120mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物45・2Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.19−2.42(4H,m)4.63(2H,t,J=6Hz)6.97−7.14(3H,m)7.47−7.80(5H,m)8.16−8.47(3H,m)8.82(1H,s)
DMF(100ml)中、実施例32で得られた化合物32(3.59g)に炭酸カリウム(2.76g)、2−フルオロベンジルブロミド(1.89g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−クロロホルム)に付し、得られた固体をトルエン(350ml)で再結晶し、黄色固体の化合物46(2.94g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.76(2H,s)7.13−8.54(14H,m)9.01(1H,s)10.06(1H,br s)
DMF(50ml)中、実施例33で得られた化合物33(3.59g)に炭酸カリウム(2.76g)、2−フルオロベンジルブロミド(2.27g)を加え、室温下18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−クロロホルム)に付した後、トルエン(200ml)で再結晶し、化合物47(3.25g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.76(2H,s)7.12−8.12(10H,m)8.35−9.10(5H,m)10.05(1H,br s)
DMF(200ml)中、実施例36で得られた化合物36(6.89g)に炭酸カリウム(5.53g)、2−フルオロベンジルブロミド(3.78g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−クロロホルム−メタノール)に付した後、トルエン(40ml)で再結晶し、燈色固体の化合物48(5.96g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.86(3H,s)5.73(2H,s)7.04−8.62(14H,m)8.99(1H,s)10.01(1H,s)
DMF(125ml)中、実施例37で得られた化合物37(7.86g)に炭酸カリウム(6.91g)、2−フルオロベンジルブロミド(5.67g)を加え、室温下21時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン−トルエン)に付した後、トルエン(10ml)で再結晶し、化合物49(5.51g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.75(2H,s)7.13−8.64(15H,m)9.01(1H,s)10.02(1H,s)
DMF(200ml)中、実施例37で得られた化合物37(12.6g)に炭酸カリウム(11.1g)、ベンジルブロミド(6.84g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−酢酸エチル)に付し、茶色固体の化合物50(11.1g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.68(2H,s)7.11−8.62(16H,m)8.98(1H,s)
DMF(100ml)中、実施例43で得られた化合物43(4.04g)に炭酸カリウム(5.53g)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(2.42g)、ヨウ化カリウム(0.83g)を加え、80℃下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し粗生成物を得た。粗生成物に35%塩酸(2ml)を加えた後、78%水性メタノール(230ml)で再結晶し、白色固体の化合物51・HCl(4.40g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6−D20/TMS):
δ=3.40−4.09(10H,m)4.92−5.10(2H,m)5.29(2H,s)7.34−8.70(16H,m)9.04(1H,s)
メタノール(600ml)に実施例51で得られた化合物51・HCl(4.21g)、を溶解した後、5%パラジウム炭素(1g)を添加し、水素気流中、45℃下20時間撹拌した。反応液にメタノール(1000ml)を加え還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(100ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物52・HCl(3.23g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6−D20/TMS):
δ=3.56−4.00(10H,m)4.97−5.11(2H,m)7.15−7.27(2H,m)7.44−8.12(6H,m)8.28−8.65(3H,m)9.01(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(400mg)に炭酸カリウム(276mg)、1,2−ブロモクロロエタン(186mg)を加え、室温下20時間撹拌した後、更に炭酸カリウム(1.2g)、1,2−ブロモクロロエタン(1.25g)を追加し、同温で20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物53Etを得た。化合物53Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物53・Na(251mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=3.92(2H,t,J=5Hz)4.40(2H,t,J=5Hz)4.96(2H,s)7.14−7.27(3H,m)7.48−7.58(3H,m)7.75−8.03(2H,m)8.18−8.33(2H,m)8.61(1H,d,J=9Hz)8.98(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(400mg)に炭酸カリウム(276mg)、1,3−ブロモクロロプロパン(205mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物54Etを得た。化合物54Etにエタノール(7.5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却した後、析出物をろ取し粗生成物を得た。粗生成物を50%水性エタノール(10ml)で再結晶し、白色固体の化合物54・Na(144mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.19−2.51(2H,m)3.82(2H,t,J=6Hz)4.28(2H,t,J=5Hz)4.96(2H,s)7.12−7.25(3H,m)7.37−7.58(3H,m)7.70−8.02(2H,m)8.19−8.34(2H,m)8.61(1H,d,J=10Hz)8.97(1H,s)
実施例37で得られた化合物37(2.5g)をDMF(30ml)に溶解し、炭酸カリウム(3g)、ブロモ酢酸メチル(1.6g)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム)に付し、白色固体の化合物55Me(1.7g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(6H,s)4.98(2H,s)5.20(2H,s)7.24−8.94(12H,m)
尚、実施例42で記載した様に、本反応では化合物42Meが副生成物として得られている。
化合物55Me(1.0g)にメタノール(50ml)中、1,4−ジオキサン(50ml)を加え、加温溶解した後、12%水酸化ナトリウム水溶液(4.54g)を加え、約55℃下15分間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(40ml)に溶解した後、希塩酸を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄白色固体の化合物55(700mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.87(2H,s)5.12(2H,s)7.24−8.99(12H,m)
メタノール(10ml)中、実施例55で得られた化合物55Me(458mg)に1規定水酸化ナトリウム(2ml)を加え還流下1時間加水分解した後、減圧濃縮し、残渣に水(10ml)、1規定水酸化ナトリウム(13ml)を加え、90℃下5日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水(20ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(15ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、緑色固体の化合物56(271mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.87(2H,s)6.92(1H,s)7.26−7.59(5H,m)7.89−8.45(5H,m)8.84(1H,s)11.82−13.87(1H,br)
化合物56(186mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(5ml)を水(100ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトン(30ml)で洗浄した後、乾燥し、緑色固体の化合物56・Naを得た。
化合物56・Na(79mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトン(20ml)で洗浄した後、乾燥し、緑色固体の化合物56・2Naを得た。
DMF(30ml)中、実施例32で得られた化合物32(1.08g)に炭酸カリウム(1.24g)、ブロモ酢酸メチル(1.05g)を加え、室温下4時間撹拌した。反応液中の析出物をろ取し、水(60ml)、メタノール(10ml)で順次に洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物57Me(1.15g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(6H,s)4.98(2H,s)5.22(2H,s)7.25−7.39(2H,m)7.72(1H,s)7.87−8.13(2H,m)8.30−8.72(5H,m)8.93(1H,s)
メタノール(15ml)中、化合物57Me(755mg)に1規定水酸化ナトリウム(4.5ml)を加え室温下1時間加水分解した後、水(10ml)を加え、1時間還流した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(30ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物57(358mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.83(2H,s)5.12(2H,s)7.21−7.34(2H,m)7.66(1H,s)7.83−8.10(2H,m)8.30−8.71(5H,m)8.96(1H,s)
化合物57(238mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.9ml)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物57・2Naを得た。
1規定水酸化ナトリウム(200ml)に実施例57で得られた化合物57Me(2.01g)を加え、還流下15時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶を水(100ml)に溶解し、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(1ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物58(0.82g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.87(2H,s)7.10(1H,s)7.26−7.39(2H,m)7.88−8.08(2H,m)8.29−8.59(5H,m)8.83(1H,s)12.23−13.87(1H,br)
化合物58(417mg)、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物58・2Naを得た。
DMF(30ml)中、実施例33で得られた化合物33(1.08g)に炭酸カリウム(1.24g)、ブロモ酢酸メチル(1.05g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(300ml)を加え晶析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をアセトン(120ml)で再結晶し、白色固体の化合物59Me(0.84g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(6H,s)4.98(2H,s)5.22(2H,s)7.25−7.39(2H,m)7.74(1H,s)7.88−8.10(3H,m)8.40−8.57(2H,m)8.73−8.90(2H,m)9.10(1H,s)
メタノール(20ml)中、化合物59Me(503mg)に1規定水酸化ナトリウム(3ml)を加え室温下2時間加水分解した。加水分解液に水(20ml)を加え還流した後、減圧濃縮した。残渣を水(30ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(3ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、緑色固体の化合物59(385mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.85(2H,s)5.12(2H,s)7.23−7.36(2H,m)7.70(1H,s)7.87−8.09(3H,m)8.36−8.94(4H,m)9.09(1H,s)
化合物59(238mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.9m1)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物59・2Naを得た。
1規定水酸化ナトリウム(30ml)に実施例59で得られた化合物59Me(503mg)を加え、還流下20時間加水分解した。加水分解液に活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に35%塩酸(2.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物60(407mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.84(2H,s)7.12(1H,s)7.25−7.39(2H,m)7.83−8.03(2H,m)8.26−8.98(6H,m)
化合物60(209mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物60・2Naを得た。
メタノール(70ml)に実施例58で得られた化合物58・2Na(231mg)を溶解した後、5%パラジウム炭素(200mg)を添加し、水素気流中、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物61・2Na(210mg)を得た。化合物61・2Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物61を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.86(2H,s)6.63−6.75(3H,m)7.25−7.39(2H,m)7.90−8.03(4H,m)8.35(1H,d,J=9Hz)8.80(1H,s)
メタノール(70ml)中、実施例60で得られた化合物60(167mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(200mg)を添加し、水素気流中、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水(50ml)に溶解した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物62・2Na(97mg)を得た。化合物62・2Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物62を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.75(2H,s)4.99−6.48(2H,br)6.62−7.58(7H,m)7.86−8.07(2H,m)8.33(1H,d,J=8Hz)8.80(1H,s)
メタノール(60ml)中、実施例57で得られた化合物57Me(151mg)に5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下20時間撹拌した。反応液にアセトン(120ml)を加えろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物63Me(85mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.76(6H,s)4.98(2H,s)5.14(2H,s)5.74(2H,br s)6.72(2H,d,J=9Hz)7.25−7.38(3H,m)7.85−8.19(4H,m)8.50(1H,d,J=9Hz)8.92(1H,s)
メタノール(60ml)に実施例57で得られた化合物57・2Na(104mg)を溶解した後、5%パラジウム炭素(150g)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(8ml)、1規定塩酸(0.4ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、緑色固体の化合物63(42mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.86(2H,s)5.05(2H,s)6.76(2H,d,J=8Hz)7.19−7.36(3H,m)7.84−8.21(4H,m)8.52(1H,d,J=8Hz)8.96(1H,s)
化合物63(22.3mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(30ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物63・2Naを得た。
メタノール(60ml)中、実施例59で得られた化合物59Me(151mg)に5%パラジウム炭素(150mg)を添加し、水素気流中、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物64Me(67mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(6H,s)4.99(2H,s)5.19(2H,s)5.32(2H,br s)6.78(1H,d,J=8Hz)7.10−7.63(6H,m)7.88−8.11(2H,m)8.51(1H,d,J=9Hz)8.92(1H,s)
メタノール(60ml)に実施例59で得られた化合物59・2Na(104mg)を溶解した後、5%パラジウム炭素(150g)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(8ml)、1規定塩酸(0.4ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、緑色固体の化合物64(72mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.87(2H,s)5.09(2H,s)6.79(1H,d,J=8Hz)7.11−7.64(6H,m)7.88−8.11(2H,m)8.53(1H,d,J=9Hz)8.96(1H,s)
化合物64(22.3mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(30ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物64・2Naを得た。
DMF(50ml)中、実施例36で得られた化合物36(3.44g)に炭酸カリウム(4.15g)、ブロモ酢酸メチル(3.37g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(500ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物65Me(4.23g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(6H,s)3.87(3H,s)4.98(2H,s)5.17(2H,s)7.07−7.46(5H,m)7.87−8.13(2H,m)8.29−8.58(3H,m)8.93(1H,s)
メタノール(80ml)中、化合物65Me(3.91g)に1規定水酸化ナトリウム(17.6ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(200ml)に溶解した後、活性炭(0.5g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(18ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物65(3.49g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.87(3H,s)4.86(2H,s)5.09(2H,s)7.06−7.42(5H,m)7.86−8.12(2H,m)8.29−8.61(3H,m)8.97(1H,s)
化合物65(230mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物65・2Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例45で得られた化合物45Et(214mg)に炭酸カリウム(138mg)、ブロモ酢酸エチル(109mg)を加え、室温下2日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、油状の化合物66Etを得た。化合物66Etにエタノール(5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.2ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に1規定塩酸(1.2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物66(88mg)を得た。
化合物66(69mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.3ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物66・2Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.19−2.42(4H,m)4.56−4.80(4H,m)7.14−7.59(6H,m)7.76−8.03(2H,m)8.17−8.34(2H,m)8.59(1H,d,J=9Hz)8.98(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例50で得られた化合物50(404mg)に炭酸カリウム(276mg)、ブロモ酢酸メチル(184mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(200ml)を加え晶析した後、ろ取し、化合物67Meを得た。化合物67Meにメタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に加温溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物67(111mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.86(2H,s)5.70(2H,s)7.23−7.64(11H,m)7.88−8.20(2H,m)8.29−8.70(3H,m)9.05(1H,s)
化合物67(92.5mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.4ml)を水(100ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物67・Naを得た。
DMF(15ml)中、実施例49で得られた化合物49(422mg)に炭酸カリウム(276mg)、ブロモ酢酸エチル(200mg)を加え、室温下18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、化合物68Etを得た。化合物68Etにエタノール(50ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物68・Na(413mg)を得た。化合物68・Naを1規定塩酸で酸析し、化合物68を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.87(2H,s)5.75(2H,s)7.12−8.71(15H,m)9.06(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例46で得られた化合物46(467mg)に炭酸カリウム(276mg)、ブロモ酢酸エチル(200mg)を加え、室温下4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物69Et(472mg)を得た。
化合物69Et(472mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物69・Na(436mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.28(2H,s)5.77(2H,s)7.18−8.75(14H,m)9.03(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例47で得られた化合物47(467mg)に炭酸カリウム(276mg)、ブロモ酢酸エチル(200mg)を加え、室温下17時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物70Et(492mg)を得た。
化合物70Et(492mg)にエタノール(25ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物70・Na(419mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.32(2H,s)5.75(2H,s)7.19−8.08(10H,m)8.35−9.17(5H,m)
DMF(10ml)中、実施例48で得られた化合物48(452mg)に炭酸カリウム(276mg)、ブロモ酢酸エチル(200mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物71Et(415mg)を得た。
化合物71Et(415mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物71・Na(381mg)を得た。化合物71・Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物71を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.87(3H,s)4.86(2H,s)5.74(2H,s)7.05−8.68(14H,m)9.05(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例52で得られた化合物52・HCl(464mg)に炭酸カリウム(553mg)、ブロモ酢酸エチル(217mg)を加え、室温下4日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、エタノール(10ml)で再結晶し、白色固体の化合物72Et(311mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.25(3H,t,J=7Hz)2.54(4H,t,J=5Hz)2.82(2H,t,J=6Hz)3.60(4H,t,J=5Hz)4.23(2H,q,J=7Hz)4.72(2H,t,J=6Hz)4.96(2H,s)7.24−7.64(6H,m)7.88−8.69(5H,m)9.04(1H,s)
化合物72Et(77mg)、1規定塩酸(0.2ml)をエタノール(20ml)に溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物72Et・HClを得た。
エタノール(4ml)中、化合物72Et(205mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解溶液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物72・Na(111mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.59−2.93(6H,m)3.73−3.77(4H,m)4.57−4.75(4H,m)7.02−8.59(11H,m)8.87(1H,s)
DMF(40ml)中、実施例50で得られた化合物50(2.0g)に炭酸カリウム(1.35g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(1.15g)を加え、室温下22時間、更に70−75℃下2.5時間撹拌した。反応液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶を水洗した後、乾燥し、化合物73Et(1.96g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.27(3H,t,J=7Hz)1.95−2.73(4H,m)4.00−4.36(4H,m)5.67(2H,s)7.08−8.29(15H,m)8.67(1H,d,J=9Hz)9.02(1H,s)
化合物73Et(1.82g)にエタノール(40ml)中、1規定水酸化ナトリウム(4.2ml)を加え、還流下5.5時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に加温溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4.2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物73(1.62g)を得た。
化合物73(245mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を水(30ml)に加温溶解した後、凍結乾燥し、化合物73・Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.05−2.56(4H,m)4.14(2H,t,J=6Hz)5.59(2H,s)7.10−8.26(15H,m)8.52(1H,d,J=9Hz)8.89(1H,s)
トルエン(700ml)に実施例73で得られた化合物73Et(11.1g)を溶解した後、エタノール(700ml)、5%パラジウム炭素(3g)を加え、水素気流中55−60℃下20時間撹拌した。反応液を還流し、ろ過した後、ろ液を冷却した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物74Et(6.93g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.20(3H,t,J=7Hz)1.95−2.66(4H,m)3.93−4.28(4H,m)6.93(1H,s)7.17−7.60(5H,m)7.92−8.43(5H,m)8.83(1H,s)12.73(1H,br s)
メタノール(200ml)中、実施例73で得られた化合物73(981mg)に1規定水酸化ナトリウム(4.0ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(245mg)を添加し、水素気流中、室温下一夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(60ml)、1規定塩酸(4.0ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物74(702mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.92−2.51(4H,m)4.18(2H,t,J=6Hz)6.92(1H,s)7.18−7.60(5H,m)7.92−8.45(5H,m)8.81(1H,s)11.48−13.19(2H,br)
化合物74(200mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(30ml)に加温溶解した後、凍結乾燥し、化合物74・2Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(214mg)に炭酸カリウム(138mg)、ブロモ酢酸エチル(100mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物75Etを得た。化合物75Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物75・2Na(164mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.03−2.40(4H,m)4.18(2H,t,J=6Hz)4.97(2H,s)7.12−7.26(3H,m)7.50−7.59(3H,m)7.76−8.01(2H,m)8.21−8.35(2H,m)8.61(1H,d,J=9Hz)8.98(1H,s)
DMF(50ml)中、実施例37で得られた化合物37(3.14g)に炭酸カリウム(5.53g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(4.68g)を加え、室温下20時間、更に75℃下2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム(150ml)−水(150ml)で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状の化合物76Etを得た。化合物76Etにエタノール(50ml)中、1規定水酸化ナトリウム(30ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(150ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(3.2g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物76(4.31g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.95−2.48(8H,m)4.17(2H,t,J=6Hz)4.61(2H,t,J=6Hz)7.17−7.63(6H,m)7.87−8.15(2H,m)8.30−8.66(3H,m)9.02(1H,s)12.16(1H,br s)
化合物76(487mg)、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(100ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物76・2Naを得た。
DMF(7ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(300mg)に炭酸カリウム(387mg)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(156mg)、ヨウ化カリウム(58mg)を加え、80℃下2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物77Etを得た。化合物77Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.9ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(0.9ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物77(204mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.94−2.50(4H,m)2.83−3.86(10H,m)4.19(2H,t,J=6Hz)4.86(2H,t,J=6Hz)7.42−8.70(11H,m)9.03(1H,s)
化合物77(180mg)、1規定塩酸(0.35ml)をメタノール(15ml)に加温溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物77・HClを得た。
DMF(30ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(857mg)に炭酸カリウム(829mg)、3−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(607mg)を加え、室温下20時間、更に80℃下1時間撹拌した後、炭酸カリウム(829mg)、3−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(405mg)を追加し、同温で2時間撹拌した。反応液に水(300ml)、炭酸カリウム(30g)を加え晶析し、析出物をろ取した。得られた結晶をエタノール(200ml)で再結晶し、白色固体の化合物78Et(622mg)を得た。
化合物78Et(520mg)にエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を加え、還流下30分間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物78(374mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.90−2.48(4H,m)4.18(2H,t,J=6Hz)5.74(2H,s)7.19−7.57(7H,m)7.89−8.68(7H,m)8.87(1H,s)9.03(1H,s)12.13(1H,br s)
化合物78(245mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を水(50ml)に溶解した後、凍結乾燥し、白色固体の化合物78・Naを得た。
DMF(15ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(857mg)に炭酸カリウム(829mg)、4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(394mg)を加え、80℃下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(50ml)を加え晶析した後、析出物をろ取した。得られた結晶をアセトン(100ml)に加熱溶解し、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(0.5ml)を加え酸析し、ろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物79Et・HCl(699mg)を得た。
化合物79Et・HCl(556mg)にエタノール(30ml)中、1規定水酸化ナトリウム(3ml)を加え、還流下3時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(70ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、灰色固体の化合物79(326mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.94−2.51(4H,m)4.18(2H,t,J=6Hz)5.75(2H,s)7.19−7.64(8H,m)7.86−8.13(2H,m)8.33−8.69(5H,m)8.97(1H,s)11.46−12.84(1H,br)
化合物79(245mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物79・Naを得た。
DMF(15ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(643mg)に炭酸カリウム(415mg)、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(412mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をメタノール(30ml)、水(10ml)で順次に洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物80Me(0.8g)を得た。
化合物80Me(750mg)にエタノール(40ml)中、1規定水酸化ナトリウム(3.9ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物80(559mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.95−2.50(4H,m)4.17(2H,t,J=6Hz)5.77(2H,s)7.14−8.67(15H,m)9.00(1H,s)11.61−13.25(1H,br)
化合物80(267mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解した後、凍結乾燥し、白色固体の化合物80・2Naを得た。
DMF(15ml)中、実旌例74で得られた化合物74Et(643mg)に炭酸カリウム(415mg)、2−クロロベンジルブロミド(370mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(150ml)を加え晶析し、ろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物81Et(748mg)を得た。
化合物81Et(719mg)にエタノール(30ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2.6ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物81・Na(559mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.12−2.41(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.72(2H,s)7.11−7.94(12H,m)8.16−8.32(2H,m)8.54(1H,d,J=8Hz)8.89(1H,s)
DMF(8ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(171mg)に炭酸カリウム(111mg)、3−クロロベンジルブロミド(99mg)を加え、室温下26時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、化合物82Etを得た。化合物82Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下2.5時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物82・Na(171mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.02−2.50(4H,m)4.15(2H,t,J=6Hz)5.54(2H,s)7.05−8.59(15H,m)8.87(1H,s)
DMF(8ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(171mg)に炭酸カリウム(111mg)、4−クロロベンジルブロミド(99mg)を加え、室温下27時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、化合物83Etを得た。化合物83Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物83・Na(158mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.98−2.58(4H,m)4.14(2H,t,J=6Hz)5.53(2H,s)7.10−8.58(15H,m)8.87(1H,s)
DMF(5ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(214mg)に炭酸カリウム(138mg)、2,6−ジクロロベンジルブロミド(144mg)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液を冷却し、析出物をろ取した後、水洗し、白色固体の化合物84Etを得た。化合物84Etにエタノール(15ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下3時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物84・Na(177mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.84−2.04(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.90(2H,s)7.18−7.72(9H,m)7.88−8.73(5H,m)9.08(1H,s)
DMF(8ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(171mg)に炭酸カリウム(111mg)、2−フルオロベンジルブロミド(91mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物85Etを得た。化合物85Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物85・Na(151mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.04−2.42(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.69(2H,s)7.05−7.94(12H,m)8.14−8.30(2H,m)8.56(1H,d,J=9Hz)8.91(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例49で得られた化合物49(422mg)に炭酸カリウム(276mg)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(235mg)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。析出物をろ取した後、水洗しエステル体を得た。このエステル体を上記と同様に加水分解して得られた化合物は1H−NMRの測定結果より、化合物85・Naであることが確認された。
DMF(8ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(171mg)に炭酸カリウム(111mg)、3−フルオロベンジルブロミド(91mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物86Etを得た。化合物86Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物86・Na(129mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.05−2.41(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.61(2H,s)7.00−7.95(12H,m)8.16−8.32(2H,m)8.54(1H,d,J=9Hz)8.90(1H,s)
DMF(8ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(171mg)に炭酸カリウム(111mg)、4−フルオロベンジルブロミド(91mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物87Etを得た。化合物87Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物87・Na(98mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.04−2.41(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.59(2H,s)6.97−7.26(5H,m)7.47−7.96(7H,m)8.16−8.31(2H,m)8.55(1H,d,J=10Hz)8.93(1H,s)
DMF(7ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(300mg)に炭酸カリウム(193mg)、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(174mg)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液にDMF(20ml)を加えろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物88Etを得た。化合物88Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.9ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物88・Na(297mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.20−2.58(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.74(2H,s)6.85−8.29(13H,m)8.59(1H,d,J=9Hz)8.98(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(214mg)に炭酸カリウム(138mg)、2,4−ジフルオロベンジルブロミド(135mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物89Etを得た。化合物89Etにエタノール(5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物89・Na(161mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.14−2.40(4H,m)4.17(2H,t,J=6Hz)5.65(2H,s)6.85−7.95(11H,m)8.15−8.31(2H,m)8.56(1H,d,J=9Hz)8.94(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(214mg)に炭酸カリウム(138mg)、ペンタフルオロベンジルブロミド(170mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を水洗し、白色固体の化合物90Etを得た。化合物90Etにエタノール(5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物90・Na(159mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.15−2.41(4H,m)4.17(2H,t,J=6Hz)5.75(2H,s)7.12−7.26(3H,m)7.47−7.57(3H,m)7.75−7.90(2H,m)8.15−8.32(2H,m)8.55(1H,d,J=9Hz)8.94(1H,s)
DMF(5ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(214mg)に炭酸カリウム(138mg)、2−ブロモベンジルブロミド(150mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液にDMF(10ml)を加えた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物91Etを得た。化合物91Etにエタノール(15ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下3時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物91・Na(208mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.03−2.40(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.70(2H,s)7.08−7.94(12H,m)8.16−8.31(2H,m)8.54(1H,d,J=9Hz)8.91(1H,s)
DMF(8ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(171mg)に炭酸カリウム(111mg)、4−ブロモベンジルブロミド(120mg)を加え、室温下24時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、化合物92Etを得た。化合物92Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物92・Na(171mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.91−2.57(4H,m)4.15(2H,t,J=6Hz)5.67(2H,s)7.12−8.60(15H,m)8.89(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例46で得られた化合物46(467mg)に炭酸カリウム(276mg)、4−ブロモ−n−ブタン酸エチル(234mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物93Et(515mg)を得た。
化合物93Et(515mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物93・Na(405mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.14−2.40(4H,m)4.12(2H,t,J=6Hz)5.57(2H,s)7.06−7.87(9H,m)8.18−8.36(5H,m)8.77(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例47で得られた化合物47(467mg)に炭酸カリウム(276mg)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(234mg)を加え、室温下19時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物94Et(462mg)を得た。
化合物94Et(462mg)にエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液から溶媒を約半量減圧下留去した後、残液を冷却した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物94・Na(320mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.88−2.59(4H,m)4.10(2H,t,J=6Hz)5.51(2H,s)6.86−7.88(10H,m)8.14−8.53(3H,m)8.68−8.80(2H,m)
DMF(10ml)中、実施例48で得られた化合物48(452mg)に炭酸カリウム(276mg)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(234mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(100ml)を加え晶析し、ろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物95Et(340mg)を得た。
化合物95Et(340mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物95・Na(315mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.05−2.41(4H,m)3.87(3H,s)4.17(2H,t,J=6Hz)5.69(2H,s)6.97−7.96(11H,m)8.20(2H,d,J=9Hz)8.56(1H,d,J=8Hz)8.93(1H,s)
DMF(7ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(300mg)に炭酸カリウム(193mg)、2−メチルベンジルブロミド(155mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物96Etを得た。化合物96Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.9ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物96・Na(250mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.05−2.46(7H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.64(2H,s)7.12−7.57(10H,m)7.75−7.95(2H,m)8.15−8.31(2H,m)8.57(1H,d,J=9Hz)8.93(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(428mg)に炭酸カリウム(276mg)、2−ニトロベンジルブロミド(259mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物97Et(446mg)を得た。
化合物97Et(446mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.9ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物97・Na(387mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.95−2.51(4H,m)4.13(2H,t,J=6Hz)5.88(2H,s)7.07−8.49(15H,m)8.71(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(428mg)に炭酸カリウム(276mg)、2−シアノベンジルブロミド(235mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物98Et(448mg)を得た。
化合物98Et(448mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物98・Na(367mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.02−2.40(4H,m)4.13(2H,t,J=7Hz)5.72(2H,s)7.05−7.94(12H,m)8.13−8.28(2H,m)8.49(1H,d,J=9Hz)8.87(1H,s)
DMF(20ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(428mg)に炭酸カリウム(276mg)、2−メトキシベンジルクロリド(188mg)を加え、室温下20時間、更に80℃下1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物99Etを得た。化合物99Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.2ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物99・Na(320mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.05−2.42(4H,m)3.92(3H,s)4.16(2H,t,J=6Hz)5.66(2H,s)6.97−7.56(10H,m)7.75−7.95(2H,m)8.15−8.31(2H,m)8.56(1H,d,J=9Hz)8.92(1H,s)
DMF(20ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(428mg)に炭酸カリウム(276mg)、2−アセトキシベンジルクロリド(222mg)を加え、室温下20時間、更に80℃下2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にエタノール(10ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(30ml)で再結晶し、白色固体の化合物100Et(79mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.20(3H,t,J=7Hz)1.97−2.53(7H,m)3.92−4.28(4H,m)5.67(2H,s)7.11−7.75(10H,m)7.88−8.14(2H,m)8.29−8.68(3H,m)9.01(1H,s)
DMF(7ml)中、実施例74で得られた化合物74Et(300mg)に炭酸カリウム(193mg)、1,3−ブロモクロロプロパン(165mg)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物101Etを得た。化合物101Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(0.8ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物101(216mg)を得た。
化合物101(167mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.35ml)を水(30ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物101・Naを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.94−2.51(6H,m)3.88(2H,t,J=6Hz)4.17(2H,t,J=6Hz)4.72(2H,t,J=6Hz)7.17−7.63(6H,m)7.87−8.66(5H,m)9.02(1H,s)
DMF(30ml)中、実施例50で得られた化合物50(1.50g)に炭酸カリウム(1.02g)、5−ブロモ吉草酸エチル(0.93g)を加え、室温下20時間、更に75℃下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム(150ml)−水(150ml)で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状の化合物102Etを得た。化合物102Etにエタノール(40ml)中、1規定水酸化ナトリウム(5.5ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(5.5ml)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をアセトン(60ml)で再結晶し、白色固体の化合物102(1.13g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.67−1.83(4H,m)2.34(2H,t,J=6Hz)4.16(2H,t,J=5Hz)5.70(2H,s)7.16−7.64(11H,m)7.87−8.15(2H,m)8.30−8.69(3H,m)9.03(1H,s)11.41−12.64(1H,br)
化合物102(252mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物102・Naを得た。
メタノール(160ml)中、実施例102で得られた化合物102(807mg)に1規定水酸化ナトリウム(3.2ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(400mg)を添加し、水素気流中、室温下4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に水(60ml)、1規定塩酸(3.2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物103(589mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.76−1.91(4H,m)2.33(2H,t,J=6Hz)4.17(2H,t,J=5Hz)6.91(1H,s)7.18−7.60(5H,m)7.87−8.44(5H,m)8.13(1H,s)12.37(1H,br s)
化合物103(207mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物103・2Naを得た。
DMF(50ml)中、実施例37で得られた化合物37(3.14g)に炭酸カリウム(5.53g)、5−ブロモ吉草酸エチル(5.02g)を加え、室温下20時間、更に75℃下20時間撹拌した。反応液に水(700ml)、炭酸ナトリウム(50g)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物104Et(4.43g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.18(6H,t,J=7Hz)1.64−2.01(8H,m)2.25−2.51(4H,m)3.90−4.24(6H,m)4.61(2H,t,J=6Hz)7.15−7.63(6H,m)7.86−8.15(2H,m)8.28−8.68(3H,m)9.01(1H,s)
エタノール(50ml)中、化合物104Et(4.28g)に1規定水酸化ナトリウム(22.5ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(150ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(2.5g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物104(3.61g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.56−2.05(8H,m)2.26−2.51(4H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)4.61(2H,t,J=5Hz)7.17−7.63(6H,m)7.86−8.15(2H,m)8.30−8.67(3H,m)9.01(1H,s)12.05(1H,br s)
化合物104(515mg)、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(100ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物104・2Naを得た。
DMF(30ml)中、実施例50で得られた化合物50(1.50g)に炭酸カリウム(1.02g)、6−ブロモヘキサン酸エチル(0.99g)を加え、室温下4時間、更に75℃下4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム(150ml)−水(150ml)で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状の化合物105Etを得た。化合物105Etにエタノール(40ml)中、1規定水酸化ナトリウム(5ml)を加え、還流下3時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(5ml)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物を77%水性アセトン(52ml)で再結晶し、白色固体の化合物105(1.33g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.37−2.40(8H,m)4.16(2H,t,J=6Hz)5.70(2H,s)7.17−7.62(11H,m)7.89−8.17(2H,m)8.20−8.70(3H,m)9.04(1H,s)11.98(1H,br s)
化合物105(259mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物105・Naを得た。
メタノール(170ml)に実施例105で得られた化合物105(882mg)を溶解した後、5%パラジウム炭素(400mg)を添加し、水素気流中、40−45℃下4時間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム(3.5ml)を加えた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(60ml)、1規定塩酸(3.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物106(553mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS)
δ=1.60−1.93(6H,m)2.28(2H,t,J=6Hz)4.15(2H,t,J=6JHz)6.92(1H,s)7.19−7.59(5H,m)7.91−8.45(5H,m)8.83(1H,s)11.61−13.05(1H,br)
化合物106(214mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物106・2Naを得た。
DMF(50ml)中、実施例37で得られた化合物37(3.14g)に炭酸カリウム(5.53g)、6−ブロモヘキサン酸エチル(5.35g)を加え、室温下20時間、更に75℃下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム(100ml)−水(100ml)で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、油状の化合物107Etを得た。化合物107Etにエタノール(50ml)中、1規定水酸化ナトリウム(30ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(150ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(3.2g)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(150ml)で再結晶し、白色固体の化合物107(3.85g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.40−2.45(16H,m)4.13(2H,t,J=6Hz)4.59(2H,t,J=6Hz)7.12−7.63(6H,m)7.85−8.13(2H,m)8.29−8.65(3H,m)8.99(1H,s)10.99−12.84(1H,br)
化合物107(543mg)、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(100ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物107・2Naを得た。
DMF(15ml)中、実施例49で得られた化合物49(422mg)に炭酸カリウム(276mg)、6−ブロモヘキサン酸エチル(268mg)を加え、室温下18時間、更に80−90℃下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取した後、水洗し、化合物108Etを得た。化合物108Etにエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物108・Na(245mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.54−2.33(8H,m)4.09(2H,t,J=6Hz)5.66(2H,s)7.10−8.36(14H,m)8.53(1H,d,J=9Hz)8.89(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例46で得られた化合物46(467mg)に炭酸カリウム(276mg)、6−ブロモヘキサン酸エチル(286mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物109Et(508mg)を得た。
化合物109Et(508mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物109・Na(390mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.52−2.26(8H,m)4.06(2H,t,J=6Hz)5.57(2H,s)7.10−7.85(9H,m)8.23−8.48(5H,m)8.76(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例47で得られた化合物47(467mg)に炭酸カリウム(276mg)、6−ブロモヘキサン酸エチル(268mg)を加え、室温下20時間、更に80−90℃下2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物110Et(556mg)を得た。
化合物110Et(556mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物110・Na(435mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.29−2.26(8H,m)4.02(2H,t,J=6Hz)5.48(2H,s)6.90−7.74(10H,m)8.08−8.36(3H,m)8.61−8.75(2H,m)
DMF(10ml)中、実施例48で得られた化合物48(452mg)に炭酸カリウム(276mg)、6−ブロモヘキサン酸エチル(286mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、燈色固体の化合物111Et(481mg)を得た。
化合物111Et(481mg)にエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物111・Na(426mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.61−2.31(8H,m)3.86(3H,s)4.12(2H,t,J=6Hz)5.68(2H,s)6.96−7.95(11H,m)8.18(2H,d,J=9Hz)8.55(1H,d,J=8Hz)8.91(1H,s)
DMF(32ml)中、実施例50で得られた化合物50(1.62g)に炭酸カリウム(1.11g)、7−ブロモヘプタン酸メチル(1.14g)を加え、室温下22時間、更に80℃下2.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣が固化した後、水洗し、化合物112Etを得た。化合物112Etにエタノール(50ml)中、1規定水酸化ナトリウム(8.0ml)を加え、還流下3時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に加温溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(8.0ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物112(1.55g)を得た。
化合物112(266mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(150ml)に加温溶解した後、凍結乾燥し、化合物112・Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.27−2.32(10H,m)3.96(2H,t,J=6Hz)5.40(2H,s)6.88−8.68(16H,m)8.75(1H,s)
メタノール(300ml)中、実施例112で得られた化合物112(905mg)に1規定水酸化ナトリウム(4.0ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(450mg)を添加し、水素気流中、室温下1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(40ml)、1規定塩酸(4.0ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物113(634mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.25−2.35(10H,m)4.14(2H,t,J=6Hz)6.91(1H,s)7.16−8.42(10H,m)8.81(1H,s)12.31(2H,br s)
化合物113(221mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(150ml)に加温溶解した後、凍結乾燥し、化合物113・2Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例49で得られた化合物49(422mg)に炭酸カリウム(276mg)、(3−クロロプロピル)マロン酸ジエチル(284mg)を加え、80℃下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−クロロホルム)に付し、油状の化合物114Etを得た。化合物114Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物114・2Na(171mg)を得た。化合物114・2Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物114を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.75−2.15(4H,m)3.36(1H,t,J=6Hz)4.19(2H,t,J=6Hz)5.75(2H,s)7.09−8.70(15H,m)9.04(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例48で得られた化合物48(452mg)に炭酸カリウム(276mg)、(3−クロロプロピル)マロン酸ジエチル(473mg)を加え、80℃下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−クロロホルム)に付し、油状の化合物115Etを得た。化合物115Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(5ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物115・2Na(439mg)を得た。化合物115・2Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物115を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.89−1.90(4H,m)3.37(1H,t,J=6Hz)3.87(3H,s)4.17(2H,t,J=5Hz)5.73(2H,s)7.05−8.70(14H,m)9.03(1H,s)
DMF(30ml)中、実施例50で得られた化合物50(1.50g)に炭酸カリウム(1.02g)、5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(1.37g)を加え、室温下20時間、更に80℃下3時間撹拌した後、炭酸カリウム(0.51g)、5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(0.92g)を追加し、同温で1時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、油状の化合物116Etを得た。化合物116Etにエタノール(40ml)中、1規定水酸化ナトリウム(18.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を43%水性メタノール(140ml)で再結晶し、白色固体の化合物116・2Na(1.69g)を得た。化合物116・2Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物116を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.22−1.97(8H,m)3.21(1H,t,J=6Hz)4.13(2H,t,J=6Hz)5.70(2H,s)7.14−7.62(11H,m)7.80−8.17(2H,m)8.31−8.71(3H,m)9.02(1H,s)
メタノール(300ml)中、実施例116で得られた化合物116・2Na(931mg)に1規定塩酸(3ml)を加え、加熱溶解した後、5%パラジウム炭素(400mg)を添加し、水素気流中、室温下20時間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム(3ml)を加え、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(100ml)、1規定塩酸(3ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、メタノール(100ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物117(437mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.23−1.98(8H,m)3.24(1H,t,J=6Hz)4.15(2H,t,J=5Hz)6.91(1H,s)7.21−7.59(5H,m)7.91−8.44(5H,m)8.82(1H,s)12.23−13.25(2H,br)
化合物117(243mg)、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を水(50ml)に溶解した後、凍結乾燥し、白色固体の化合物117・3Naを得た。
DMF(20ml)中、実施例37で得られた化合物37(943mg)に炭酸カリウム(1.66g)、5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(2.23g)を加え、室温下20時間、更に80℃下1時間撹拌した後、5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(0.56g)を追加し、同温で1時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、油状の化合物118Etを得た。化合物118Etにエタノール(40ml)中、1規定水酸化ナトリウム(21ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を63%水性メタノール(80ml)で再結晶し、白色固体の化合物118・4Na(0.62g)を得た。化合物118・4Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物118を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.51−2.07(16H,m)3.24(2H,t,J=6Hz)4.15(2H,t,J=6Hz)4.58(2H,t,J=6Hz)7.17−7.62(6H,m)7.86−8.14(2H,m)8.31−8.63(3H,m)8.99(1H,s)
実施例43で得られた化合物43(1.5g)をDMF(200ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.5g)、ブロモ酢酸メチル(0.8g)を加え、約30℃で一夜撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(300ml)を加え、析出した結晶をろ取し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(クロロホルム)に付し、白色固体の化合物119・K(1.2g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.76(2H,s)5.19(2H,s)7.2−8.95(17H,m)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(300mg)に炭酸カリウム(207mg)、2−メチルベンジルプロミド(180mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物120Etを得た。化合物120Etにエタノール(7.5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物120・Na(225mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.41(3H,s)4.96(2H,s)5.20(2H,s)7.17−7.58(10H,m)7.77−8.04(2H,m)8.18−8.33(2H,m)8.62(1H,d,J=9Hz)8.99(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(400mg)に炭酸カリウム(276mg)、2−シアノベンジルブロミド(255mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物121Etを得た。化合物121Etにエタノール(15ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却した後、析出物をろ取し粗生成物を得た。粗生成物を80%水性エタノール(10ml)で再結晶し、白色固体の化合物121・Na(243mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.71(2H,s)5.44(2H,s)7.28−8.65(15H,m)9.00(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(300mg)に炭酸カリウム(207mg)、2−メトキシベンジルクロリド(153mg)、ヨウ化カリウム(62mg)を加え、80℃下4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物122Etを得た。化合物122Etにエタノール(7.5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物122・Na(199mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.88(3H,s)4.72(2H,s)5.23(2H,s)7.01−8.65(15H,m)8.98(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(300mg)に炭酸カリウム(207mg)、2−クロロベンジルブロミド(200mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物123Etを得た。化合物123Etにエタノール(7.5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物123・Na(252mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.72(2H,s)5.35(2H,s)7.23−8.66(15H,m)8.99(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(300mg)に炭酸カリウム(207mg)、2−フルオロベンジルブロミド(184mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物124Etを得た。化合物124Etにエタノール(7.5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物124・Na(248mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.73(2H,s)5.32(2H,s)7.14−8.67(15H,m)8.99(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(300mg)に炭酸カリウム(207mg)、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(202mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、白色固体の化合物125Etを得た。化合物125Etにエタノール(7.5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物125・Na(275mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.70(2H,s)5.30(2H,s)7.20−8.66(14H,m)8.99(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例45で得られた化合物45Et(214mg)に炭酸カリウム(138mg)、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(135mg)を加え、室温下2日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、油状の化合物126Etを得た。化合物126Etにエタノール(5ml)中、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に1規定塩酸(0.6ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物126(166mg)を得た。
化合物126(132mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.25ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物126・Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.02−2.36(4H,m)4.64(2H,t,J=5Hz)5.29(2H,s)7.06−7.59(9H,m)7.81−8.04(2H,m)8.22−8.34(2H,m)8.63(1H,d,J=9Hz)8.99(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例52で得られた化合物52・HCl(464mg)に炭酸カリウム(553mg)、2,6−ジフルオロベンジルブロミド(269mg)を加え、室温下4日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、エタノール(70ml)で再結晶し、白色固体の化合物127(270mg)を得た。
化合物127(111mg)、1規定塩酸(0.3ml)をメタノール(20ml)に溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物127・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.23−4.09(10H,m)5.09(2H,t,J=5Hz)5.31(2H,s)7.23−7.66(9H,m)7.92−8.20(2H,m)8.31−8.40(2H,m)8.64(1H,d,J=9Hz)9.09(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(400mg)に炭酸カリウム(276mg)、2−ニトロベンジルブロミド(281mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液にDMF(30ml)を加え加温した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し、黄色固体の化合物128Etを得た。
化合物128Etにエタノール(15ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却した後、析出物をろ取し粗生成物を得た。粗生成物を60%水性エタノール(10ml)で再結晶し、黄色固体の化合物128・Na(178mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.73(2H,s)5.65(2H,s)7.21−8.65(15H,m)8.99(1H,s)
DMF(30ml)中、実施例50で得られた化合物50(1.50g)に炭酸カリウム(1.02g)、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.02g)を加え、室温下20時間、更に75℃下1時間撹拌した。反応液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結晶を水洗した後、アセトン(200ml)で再結晶し、白色固体の化合物129Me(1.03g)を得た。
化合物129Me(995mg)にエタノール(100ml)中、1規定水酸化ナトリウム(6ml)を加え、還流下20時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物129・Na(682mg)を得た。化合物129・Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物129を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.28(2H,s)5.69(2H,s)7.24−8.71(20H,m)9.04(1H,m)
DMF(20ml)中、実施例50で得られた化合物50(1.01g)に炭酸カリウム(1.04g)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(558mg)を加え、75℃下3時間撹拌した。反応液に水(200ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物130(1.06g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.52(4H,t,J=5Hz)2.79(2H,t,J=5Hz)3.61(4H,t,J=5Hz)4.26(2H,t,J=5Hz)5.69(2H,s)7.19−7.54(11H,m)7.87−8.14(2H,m)8.30−8.69(3H,m)9.02(1H,s)
トルエン(15ml)に実施例130で得られた化合物130(828mg)を溶解した後、エタノール(150ml)、5%パラジウム炭素(400mg)を加え、水素気流中、40−45℃下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にアセトン(100ml)、1規定塩酸(3滴)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物131・HCl(540mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.01−3.94(10H,m)4.52−4.70(2H,m)6.94(1H,s)7.28−7.55(5H,m)7.97−8.49(5H,m)8.86(1H,s)10.92−12.43(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例46で得られた化合物46(701mg)に炭酸カリウム(829mg)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(335mg)を加え、80℃下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物132(753mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.52−2.93(6H,m)3.62(4H,t,J=4Hz)4.29(2H,t,J=6Hz)5.76(2H,s)7.20−8.68(14H,m)9.01(1H,s)
化合物132(145mg)、1規定塩酸(0.5ml)をメタノール(25ml)に溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物132・HClを得た。
メタノール(100ml)中、実施例132で得られた化合物132(406mg)に1規定塩酸(0.7ml)を加え、溶解した後、5%パラジウム炭素(400mg)を添加し、水素気流中、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にメタノール(20ml)、1規定塩酸(1.4ml)を加え、晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物133・2HCl(196mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.27−3.95(10H,m)4.58−4.71(2H,m)5.45−7.52(9H,m)7.91−8.44(6H,m)8.85(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例48で得られた化合物48(452mg)に炭酸カリウム(553mg)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(223mg)を加え、80℃下7時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、茶色固体の化合物134(433mg)を得た。
化合物134(141mg)、1規定塩酸(1ml)を63%水性アセトン(40ml)に溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物134・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.22−4.30(13H,m)4.51−4.74(2H,m)5.74(2H,s)7.06−8.72(14H,m)9.07(1H,s)
エタノール(200ml)に実施例134で得られた化合物134(226mg)を加温溶解した後、5%パラジウム炭素(200mg)を添加し、水素気流中、室温下3日間撹拌した。反応液を還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール(5ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物135(52.3mg)を得た。
化合物135(50mg)、1規定塩酸(3ml)をメタノール(5ml)に溶解した後、減圧濃縮し、緑色固体の化合物135・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.21−4.01(9H,m)4.55−5.35(6H,m)6.85(1H,s)7.02−8.30(9H,m)8.84(1H,s)
DMF(15ml)中、実施例47で得られた化合物47(701mg)に炭酸カリウム(829mg)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(335mg)を加え、80−90℃下8時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、n−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物136(750mg)を得た。
化合物136(286mg)にメタノール(50ml)中、1規定塩酸(0.9ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し、化合物136・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.34−4.10(10H,m)4.64(2H,t,J=5Hz)5.76(2H,s)7.18−9.06(15H,m)
メタノール(100ml)中、実施例136で得られた化合物136(464mg)に1規定塩酸(0.9ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(460mg)を添加し、水素気流中、室温下4日間撹拌した。反応液にメタノール(30ml)を加え還流し、ろ過した後、ろ液から溶媒を約8割減圧下留去した。析出物をろ取し、メタノール(20ml)中、1規定塩酸(1.6ml)を加え溶解した後、冷却した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物137・2HCl(238mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.29−4.19(10H,m)4.67(2H,t,J=4Hz)6.94(1H,s)7.30−8.54(9H,m)8.91(1H,s)
DMF(30ml)中、実施例42で得られた化合物42Et(801mg)に炭酸カリウム(1.11g)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(558mg)、ヨウ化カリウム(166mg)を加え、80℃下10時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析し、ろ取した後、水洗し粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(50ml)で再結晶し、白色固体の化合物138Et(684mg)を得た。
化合物138Et(103mg)、1規定塩酸(0.2ml)をメタノール(10ml)に溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物138Et・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.24(3H,t,J=7Hz)3.05−4.69(14H,m)5.18(2H,s)7.28−7.66(6H,m)7.92−8.15(2H,m)8.33−8.63(3H,m)8.97(1H,s)
エタノール(10ml)中、化合物138Et(514mg)に1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解溶液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(1.1ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物138(151mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.59(4H,t,J=5Hz)2.86(2H,t,J=6Hz)3.46−4.38(6H,m)5.10(2H,s)7.15−7.64(6H,m)7.87−8.09(2H,m)8.31−8.62(3H,m)8.98(1H,s)
化合物138(97.1mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.2ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物138・Naを得た。
DMF(20ml)中、実施例45で得られた化合物45Et(428mg)に炭酸カリウム(553mg)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(242mg)、ヨウ化カリウム(83mg)を加え、80℃下7時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、油状の化合物139Etを得た。化合物139Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、1規定塩酸(1.5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物139(203mg)を得た。
化合物139(154mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.3ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物139・Naを得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.18−2.95(10H,m)3.74(4H,t,J=5Hz)4.27(2H,t,J=6Hz)4.62(2H,t,J=6Hz)7.12−7.27(3H,m)7.48−7.58(3H,m)7.75−8.00(2H,m)8.17−8.32(2H,m)8.59(1H,d,J=9Hz)8.95(1H,s)
DMF(10ml)中、実施例37で得られた化合物37(472mg)に炭酸カリウム(1.04g)、4−(クロロエチル)モルホリン塩酸塩(670mg)を加え、75℃下5時間撹拌した。反応液に水(200ml)を加え晶析した後、析出物を取した。得られた結晶をアセトン(150ml)に溶解し、活性炭(0.1g)を加えた後、ろ過し、ろ液に35%塩酸(0.33g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物140・2HCl(557mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.93−4.27(20H,m)4.60−4.96(2H,m)5.02−5.15(2H,m)7.23−7.63(6H,m)7.92−8.72(5H,m)9.09(1H,s)11.09−12.64(2H,br)
DMF(15ml)中、実施例50で得られた化合物50(809mg)に炭酸カリウム(829mg)、4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(394mg)を加え、85℃下2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(50ml)を加え晶析した後、析出物をろ取した。得られた結晶をアセトン(100ml)に加熱溶解し、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、燈色固体の化合物141・HCl(624mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.69(4H,s)7.40−8.71(18H,m)8.89−9.06(3H,m)
DMF(20ml)中、実施例50で得られた化合物50(1.01g)に炭酸カリウム(1.04g)、3−(ジメチルアミノ)プロピルクロリド塩酸塩(0.47g)を加え、80℃下23時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を水洗し、化合物142を得た。化合物142をアセトン(150ml)に溶解した後、1規定塩酸(300ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物142・HCl(737mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.15−2.47(2H,m)2.95(6H,s)3.27−3.64(2H,m)4.21(2H,t,J=6Hz)5.57(2H,s)7.10−8.28(15H,m)8.53(1H,d,J=9Hz)8.88(1H,s)
メタノール(120ml)に実施例142で得られた化合物142・HCl(500mg)を溶解した後、5%パラジウム炭素(250mg)を添加し、水素気流中、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(30ml)で再結晶し、アセトン(6ml)で洗浄した後、乾燥し、化合物143・HCl(268mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4−D20/TMS):
δ=2.16−2.51(2H,m)2.98(6H,s)3.29−3.67(2H,m)4.24(2H,t,J=6Hz)6.80(1H,s)7.15−8.21(10H,m)8.48(1H,s)
メタノール(105ml)中、4−アミジノフェノール塩酸塩(10.4g)にナトリウムメトキシド(14.3g)、ピバロイル酢酸メチル(11.4g)を加え、還流下18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(300ml)、35%塩酸を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル(200ml)に溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をn−ヘキサン(100ml)で洗浄した後、乾燥し、化合物144(11.0g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.26(9H,s)6.11(1H,s)6.88(2H,d,J=9Hz)8.05(2H,d,J=9Hz)
DMF(100ml)中、化合物144(10.5g)に炭酸カリウム(11.9g)、ベンジルブロミド(8.83g)を加え、室温下22時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−酢酸エチル)に付し、化合物144Be(7.61g)を得た。
DMF(80ml)中、実施例144で得られた化合物144Be(2.68g)に炭酸カリウム(2.21g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(1.87g)を加え、室温下21時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にDMF(80ml)、炭酸カリウム(2.21g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(1.87g)を追加し、90−100℃下3時間再反応した。再反応液をろ過した後、減圧濃縮し、化合物145Et(4.48g)を得た。
化合物145Et(1.00g)にエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2.7ml)を加え、還流下5時間、更に1規定水酸化ナトリウム(2.7ml)を追加し、同温で2.5時間加水分解した後、再度1規定水酸化ナトリウム(2.0ml)を追加し、4時間還流した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(250ml)、1規定塩酸(3.0ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物145(1.05g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.32(9H,s)1.88−2.53(4H,m)4.08(2H,t,J=6Hz)5.54(2H,s)6.74(1H,s)7.06(2H,d,J=9Hz)7.30−7.57(5H,m)8.37(2H,d,J=9Hz)
化合物145(168mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を水(150ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物145・Naを得た。
メタノール(400ml)に実施例145で得られた化合物145Et(3.0g)を溶解した後、5%パラジウム炭素(1.0g)を添加し、水素気流中、40−50℃下5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をn−ヘキサン(20ml)で洗浄した後、乾燥し、化合物146Et(1.18g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.15−1.33(12H,m)1.99−2.69(4H,m)4.00−4.35(4H,m)6.36(1H,s)7.02(2H,d,J=9Hz)8.23(2H,d,J=9Hz)
DMF(30ml)中、実施例146で得られた化合物146Et(502mg)に炭酸カリウム(387mg)、2−フルオロベンジルブロミド(397mg)を加え、室温下16時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物147Etを得た。化合物147Etにエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.7ml)を加え、還流下2.5時間、更に1規定水酸化ナトリウム(1.7ml)を追加し、同温で1.5時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣をn−ヘキサン(30ml)で洗浄した後、水(150ml)、1規定塩酸(2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物147(458mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.32(9H,s)1.87−2.64(4H,m)4.09(2H,t,J=6Hz)5.60(2H,s)6.75(1H,s)6.99−7.73(6H,m)8.38(2H,d,J=9Hz)11.64−12.63(1H,br)
化合物147(175mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.4ml)を水(250ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物147・Naを得た。
DMF(30ml)中、実施例146で得られた化合物146Et(502mg)に炭酸カリウム(387mg)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(372mg)を加え、100℃下17時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物148Etを得た。化合物148Etにエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(3.4ml)を加え、還流下1.3時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣をn−ヘキサン(30ml)で洗浄した後、水(150ml)、1規定塩酸(2ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物148(476mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=0.81−2.51(24H,m)3.97−4.31(4H,m)6.66(1H,s)7.05(2H,d,J=9Hz)8.34(2H,d,J=9Hz)12.11(1H,br s)
化合物148(170mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.4ml)を水(300ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物148・Naを得た。
DMF(50ml)中、実施例144で得られた化合物144Be(1.84g)に炭酸カリウム(3.04g)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(3.04g)、ヨウ化カリウム(0.91g)を加え、120−130℃下2日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−クロロホルム)に付し、化合物149(1.17g)を得た。
化合物149(179mg)にメタノール(50ml)中、1規定塩酸(0.4ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し、化合物149・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.33(9H,s)3.05−4.12(10H,m)4.56(2H,t,J=4Hz)5.55(2H,s)6.77(1H,s)7.15(2H,d,J=9Hz)7.31−7.58(5H,m)8.41(2H,d,J=9Hz)
メタノール(300ml)中、実施例149で得られた化合物149(1.21g)にトルエン(10ml)を加え溶解した後、5%パラジウム炭素(0.5g)を添加し、水素気流中、40−50℃下10時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固化した残渣をn−ヘキサン(30ml)、アセトン(2ml)で順次に洗浄した後、乾燥し、化合物150(645mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.27(9H,s)2.48(4H,t,J=5Hz)2.72(2H,t,J=6Hz)3.59(4H,t,J=5Hz)4.19(2H,t,J=6Hz)6.15(1H,s)7.07(2H,d,J=9Hz)8.15(2H,d,J=9Hz)
DMF(15ml)中、実施例150で得られた化合物150(286mg)に炭酸カリウム(221mg)、2−フルオロベンジルブロミド(227mg)を加え、室温下17時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル(10ml)を加え、不溶物をろ去した後、減圧濃縮し、化合物151(373mg)を得た。
化合物151(186mg)にメタノール(100ml)中、1規定塩酸(0.4ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し、化合物151・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.33(9H,s)3.15−4.01(10H,m)4.56(2H,t,J=5Hz)5.61(2H,s)6.78(1H,s)7.09−7.63(6H,m)8.42(2H,d,J=9Hz)
DMF(15ml)中、実施例150で得られた化合物150(286mg)に炭酸カリウム(221mg)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(212mg)を加え、90−100℃下17時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル(10ml)を加え、不溶物をろ去した後、減圧濃縮し、化合物152(312mg)を得た。
化合物152(181mg)にメタノール(100ml)中、1規定塩酸(0.4ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し、化合物152・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.07−1.84(20H,m)3.07−4.01(10H,m)4.28(2H,d,J=6Hz)4.55(2H,t,J=4Hz)6.69(1H,s)7.14(2H,d,J=9Hz)8.38(2H,d,J=9Hz)
メタノール(140ml)中、4−アミジノフェノール塩酸塩(13.8g)にナトリウムメトキシド(9.5g)、トリフルオロアセト酢酸エチル(17.7g)を加え、還流下17時間、更にナトリウムメトキシド(9.5g)を追加し、同温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(250ml)、35%塩酸(25ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル(150ml)で洗浄した後、乾燥し、化合物153(16.4g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.71(1H,s)6.91(2H,d,J=9Hz)8.06(2H,d,J=9Hz)10.32(1H,br s)13.00(1H,br s)
化合物153(154mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を水(200ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物153・2Naを得た。
DMF(160ml)中、実施例153で得られた化合物153(15.4g)に炭酸カリウム(16.6g)、ベンジルブロミド(12.3g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン−クロロホルム)に付し、化合物154(14.4g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6−D20/TMS):
δ=5.61(2H,s)6.95(2H,d,J=9Hz)7.18(1H,s)7.32−7.59(5H,m)8.26(2H,d,J=9Hz)
化合物154(173mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.8ml)を水(200ml)に溶解した後、凍結乾燥し、化合物154・Naを得た。
DMF(80ml)中、実施例154で得られた化合物154(2.77g)に炭酸カリウム(2.21g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(1.87g)を加え、室温下19時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物155Et(2.30g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.27(3H,t,J=7Hz)1.90−2.69(4H,m)4.00−4.35(4H,m)5.60(2H,s)6.91−7.05(3H,m)7.26−7.55(5H,m)8.44(2H,d,J=9Hz)
メタノール(300ml)に実施例155で得られた化合物155Et(1.84g)を溶解した後、5%パラジウム炭素(0.5g)を添加し、水素気流中、40−50℃下2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物156Et(1.48g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.27(3H,t,J=7Hz)2.02−2.66(4H,m)4.00−4.36(4H,m)6.75(1H,s)7.04(2H,d,J=9Hz)8.25(2H,d,J=9Hz)
DMF(10ml)中、実施例156で得られた化合物156Et(370mg)に炭酸カリウム(276mg)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(212mg)を加え、室温下16時間、更に(ブロモメチル)シクロヘキサン(53mg)を追加し、80−90℃下6.5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(30ml)、水(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、化合物157Etを得た。化合物157Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1.5時間加水分解した。加水分解液の溶媒を約半量減圧下留去した後、残液を冷却した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物157・Na(272mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=0.84−2.53(15H,m)4.02−4.57(4H,m)6.95−7.10(3H,m)8.38(2H,d,J=9Hz)
DMF(80ml)中、実施例154で得られた化合物154(2.77g)に炭酸カリウム(2.21g)、(3−クロロプロピル)マロン酸ジエチル(2.27g)を加え、室温下17時間、更に80−90℃下8時間撹拌した後、炭酸カリウム(1.11g)を追加し、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(トルエン−クロロホルム)に付し、得られた油状物質にn−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物158Et(1.75g)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.16(6H,t,J=7Hz)1.74−2.21(4H,m)3.43(1H,t,J=6Hz)3.98−4.40(6H,m)5.60(2H,s)6.82−7.04(3H,m)7.26−7.61(5H,m)8.43(2H,d,J=9Hz)
メタノール(200ml)に実施例158で得られた化合物158Et(1.37g)を溶解した後、5%パラジウム炭素(0.5g)を添加し、水素気流中、40−50℃下2時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物159Et(872mg)を得た。
1H−NMR(Chloroform−d/TMS):
δ=1.28(6H,t,J=7Hz)1.86−2.24(4H,m)3.44(1H,t,J=6Hz)4.06−4.45(6H,m)6.75(1H,s)7.03(2H,d,J=9Hz)8.23(2H,d,J=9Hz)
DMF(10ml)中、実施例159で得られた化合物159Et(411mg)に炭酸カリウム(249mg)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(248mg)を加え、室温下18時間、更に80−90℃下6時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。デカントして得られた結晶を水洗し、化合物160Etを得た。化合物160Etにエタノール(10ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2.2ml)を加え、還流下1.8時間加水分解した。加水分解液の溶媒を約半量減圧下留去した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、化合物160・2Na(275mg)を得た。化合物160・2Naを1規定塩酸で酸析し、化合物160を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=0.84−1.83(15H,m)3.35(1H,t,J=6Hz)4.10(2H,t,J=6Hz)4.36(2H,d,J=6Hz)7.09(2H,d,J=9Hz)7.21(1H,s)8.33(2H,d,J=9Hz)10.84−14.04(2H,br)
DMF(50ml)中、実施例154で得られた化合物154(1.73g)に炭酸カリウム(2.76g)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.12g)を加え、80−90℃下5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、n−ヘキサン(100ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、化合物161(1.67g)を得た。
化合物161(184mg)にメタノール(50ml)中、1規定塩酸(0.4ml)を加え溶解した後、減圧濃縮し化合物161・HClを得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.34−4.05(10H,m)4.56(2H,t,J=4Hz)5.66(2H,s)7.12−7.46(8H,m)8.42(2H,d,J=9Hz)
メタノール(300ml)に実施例161で得られた化合物161(1.38g)を加温溶解した後、5%パラジウム炭素(1.0g)を添加し、水素気流中、室温下2日間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物162H(1.00g)を得た。
DMF(10ml)中、化合物162H(330mg)に炭酸カリウム(249mg)、ブロモメチルシクロヘキサン(248mg)を加え、室温下17時間、更に80−90℃下7時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。デカントして得られた結晶を水洗した後、乾燥し、化合物162(18mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.06−2.02(11H,m)2.50−2.82(6H,m)3.61(4H,t,J=4Hz)4.12−4.45(4H,m)7.02−7.25(3H,m)8.34(2H,d,J=8Hz)
メタノール(700ml)中、6−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド メタンスルホン酸塩(25.4g)にナトリウムメトキシド(10.7g)を加え、室温下30分間撹拌した後、トリフルオロアセト酢酸エチル(19.9g)を加え、還流下6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(700ml)、35%塩酸(12g)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(700ml)で再結晶し、黄色固体の化合物163(16.4g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.83(1H,s)7.15−7.26(2H,m)7.75−8.22(3H,m)8.70(1H,s)10.20(1H,s)
化合物163(153mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、凍結乾燥し、白色固体の化合物163・2Naを得た。
DMF(100ml)中、実施例163で得られた化合物163(4.59g)に炭酸カリウム(4.15g)、ブロモ酢酸メチル(2.75g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水(50ml)を加え晶析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(クロロホルム−メタノール)に付し、得られた固体をトルエン(50ml)で再結晶し、白色固体の化合物164Me(1.70g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(3H,s)5.25(2H,s)7.13−7.24(2H,m)7.51(1H,s)7.75−8.05(2H,m)8.28(1H,d,J=9Hz)8.78(1H,s)10.10(1H,br s)
メタノール(15ml)中、化合物164Me(1.13g)に1規定水酸化ナトリウム(9ml)を加え、室温下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に溶解した後、活性炭(0.3g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(1g)を加え酸析した。析出した固体をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物164(0.91g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.16(2H,s)7.12−7.24(2H,m)7.47(1H,s)7.75−8.05(2H,m)8.31(1H,d,J=9Hz)8.81(1H,s)10.11(1H,br s)
化合物164(364mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.9ml)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物164・Naを得た。
DMF(75ml)中、実施例163で得られた化合物163(7.66g)に炭酸カリウム(6.91g)、ベンジルブロミド(5.13g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン−クロロホルム)に付し、白色固体の化合物165(4.90g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.72(2H,s)7.11−7.75(8H,m)7.91−8.10(2H,m)8.40(1H,d,J=9Hz)8.89(1H,s)10.09(1H,s)
DMF(100ml)中、実施例163で得られた化合物163(3.06g)、炭酸カリウム(4.15g)、ブロモ酢酸メチル(3.82g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(500ml)を加え晶析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(250ml)で再結晶し、白色固体の化合物166Me(3.45g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.77(6H,s)4.98(2H,s)5.26(2H,s)7.25−7.39(2H,m)7.54(1H,s)7.86−8.14(2H,m)8.34(1H,d,J=9Hz)8.83(1H,s)
メタノール(20ml)中、化合物166Me(900mg)に1規定水酸化ナトリウム(4ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物166(0.68g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.86(2H,s)5.17(2H,s)7.24−7.37(2H,m)7.51(1H,s)7.87−8.13(2H,m)8.38(1H,d,J=8Hz)8.88(1H,s)12.02−14.07(1H,br)
化合物166(211mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.9ml)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物166・2Naを得た。
DMF(40ml)中、実施例165で得られた化合物165(1.98g)に炭酸カリウム(1.38g)、ブロモ酢酸エチル(1.00g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物167Et(1.98g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.25(3H,t,J=7Hz)4.23(2H,q,J=7Hz)4.97(2H,s)5.73(2H,s)7.21−7.61(8H,m)7.87−8.20(2H,m)8.48(1H,d,J=9Hz)8.96(1H,s)
エタノール(5ml)中、化合物167Et(241mg)に1規定水酸化ナトリウム(0.55ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物167・Na(173mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.85(2H,s)5.73(2H,s)7.38−8.03(10H,m)8.48(1H,d,J=9Hz)8.97(1H,s)
エタノール(1000ml)に実施例167で得られた化合物167Et(1.69g)を加温溶解した後、5%パラジウム炭素(0.6g)を添加し、水素気流中、室温下6時間撹拌した。反応液を還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール(100ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物168Et(1.12g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.24(3H,t,J=7Hz)4.22(2H,q,J=7Hz)4.97(2H,s)6.86(1H,s)7.23−7.41(2H,m)7.85−8.28(3H,m)8.74(1H,s)13.32(1H,br s)
メタノール(30ml)中、実施例166で得られた化合物166Me(1.35g)に1規定水酸化ナトリウム(12ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を冷却した後、析出物をろ取した。得られ結晶に水(50ml)、35%塩酸(5滴)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物168(0.65g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.83(2H,s)5.01(2H,br s)7.22−7.33(3H,m)7.84−8.16(2H,m)8.43(1H,d,J=9Hz)8.91(1H,s)
化合物168(182mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(5ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物168・Naを得た。
DMF(15ml)中、実施例168で得られた化合物168Et(588mg)に炭酸カリウム(415mg)、2−フルオロベンジルブロミド(340mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物169Et(694mg)を得た。
化合物169Et(694mg)にエタノール(15ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物169・Na(535mg)を得た。化合物169・Naを0.1規定塩酸で酸析し、白色固体の化合物169を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.76(2H,s)5.79(2H,s)7.19−8.19(9H,m)8.44(1H,d,J=9Hz)8.95(1H,s)
DMF(40ml)中、実施例165で得られた化合物165(1.98g)に炭酸カリウム(1.38g)、4−ブロモ−n−酪酸エチル(1.17g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物170Et(1.93g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.20(3H,t,J=7Hz)1.88−2.67(4H,m)3.93−4.28(4H,m)5.72(2H,s)7.15−7.72(8H,m)7.87−8.15(2H,m)8.46(1H,d,J=9Hz)8.93(1H,s)
エタノール(500ml)に実施例170で得られた化合物170Et(1.87g)を加温溶解した後、5%パラジウム炭素(0.7g)を添加し、水素気流中、室温下6時間撹拌した。反応液にアセトン(1000ml)を加え還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(100ml)で再結晶し、白色固体の化合物171Et(1.37g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.19(3H,t,J=7Hz)1.88−2.71(4H,m)3.92−4.27(4H,m)6.85(1H,s)7.20−7.44(2H,m)7.85−8.27(3H,m)8.73(1H,s)13.31(1H,br s)
エタノール(60ml)中、実施例170で得られた化合物170Et(1.48g)に1規定水酸化ナトリウム(3.5ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に加温溶解し、活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に1規定塩酸(3.5m)を加え酸析し、ろ取した後、75%水性エタノール(30ml)で再結晶し、白色固体の加水分解体(0.90g)を得た。
加水分解体(482mg)を30%臭化水素酢酸溶液(10ml)中、90℃下1時間撹拌した後、水(100ml)を加え晶析した。析出物をろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(60ml)で再結晶し、白色固体の化合物171(110mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.92−2.53(4H,m)4.17(2H,t,J=6Hz)6.85(1H,s)7.17−7.42(2H,m)7.86−8.27(3H,m)8.73(1H,s)12.23−13.25(1H,br)
化合物171(98.1mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.5ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物171・2Naを得た。
DMF(15ml)中、実施例171で得られた化合物171Et(631mg)に炭酸カリウム(415mg)、2−フルオロベンジルブロミド(340mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(15ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物172Et(700mg)を得た。
化合物172Et(700mg)にエタノール(15ml)中、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物172・Na(270mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=2.05−2.40(4H,m)4.17(2H,t,J=6Hz)5.73(2H,s)7.06−7.95(9H,m)8.45(1H,d,J=9Hz)8.88(1H,s)
DMF(80ml)中、実施例165で得られた化合物165(3.96g)に炭酸カリウム(2.76g)、6−ブロモヘキサン酸エチル(2.68g)を加え、室温下3日間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にn−ヘキサン(30ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水(300ml)、メタノール(30ml)で順次に洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物173Be(4.23g)を得た。
化合物173Be(3.66g)をエタノール(700ml)に加温溶解した後、5%パラジウム炭素(1.5g)を添加し、水素気流中、50℃下20時間撹拌した。反応液にアセトン(400ml)を加え、還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(50ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物173Et(1.87g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.18(3H,t,J=7Hz)1.35−2.51(8H,m)3.89−4.24(4H,m)6.84(1H,s)7.17−7.41(2H,m)7.84−8.30(3H,m)8.73(1H,s)13.25(1H,br s)
化合物173Be(1.76g)にエタノール(60ml)中、1規定水酸化ナトリウム(4.2ml)を加え、還流下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(100ml)に加温溶解し、活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に1規定塩酸(4.2ml)を加え酸析し、ろ取した後、75%水性エタノール(20ml)で再結晶し、白色固体の加水分解体(1.23g)を得た。
加水分解体(511mg)を30%臭化水素酢酸溶液(10ml)中、90℃下1時間撹拌した後、水(50ml)を加え、晶析した。析出物をろ取し、アセトン(30ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物173(391mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.44−2.38(8H,m)4.14(2H,t,J=5Hz)6.85(1H,s)7.17−7.41(2H,m)7.85−8.27(3H,m)8.73(1H,s)12.02−13.25(1H,br)
化合物173(210mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物173・2Naを得た。
DMF(40ml)中、実施例165で得られた化合物165(1.98g)に炭酸カリウム(1.38g)、5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(2.32g)を加え、室温下20時間撹拌した後、更に炭酸カリウム(0.69g)、5−ブロモペンチルマロン酸ジエチル(0.77g)を追加し、80℃下1時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し油状のエステル体を得た。エステル体にエタノール(50ml)中、1規定水酸化ナトリウム(25ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を33%水性メタノール(90ml)で再結晶し、白色固体の加水分解体(1.40g)を得た。
加水分解体(613mg)を30%臭化水素酢酸溶液(10ml)中、90℃下1時間撹拌した後、水(50ml)を加え晶析した。析出物をろ取し、アセトン(30ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物174(319mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.48−2.10(8H,m)3.23(1H,t,J=6Hz)4.14(2H,t,J=6Hz)6.85(1H,s)7.20−7.50(2H,m)7.86−8.26(3H,m)8.72(1H,s)12.02−13.46(2H,br)
化合物174(239mg)、1規定水酸化ナトリウム(1.5ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物174・3Naを得た。
DMF(40ml)中、実施例165で得られた化合物165(1.98g)に炭酸カリウム(2.76g)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.12g)を加え、80℃下7時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(20ml)を加え、晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、黄色固体の化合物175(1.97g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.51(4H,t,J=5Hz)2.78(2H,t,J=6Hz)3.61(4H,t,J=5Hz)4.27(2H,t,J=6Hz)5.72(2H,s)7.19−7.67(8H,m)7.87−8.16(2H,m)8.47(1H,d,J=9Hz)8.93(1H,s)
化合物175(204mg)、1規定塩酸(0.8ml)をメタノール(10ml)に溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物175・HClを得た。
エタノール(300ml)に実施例175で得られた化合物175(1.53g)を加温溶解した後、5%パラジウム炭素(0.5g)を添加し、水素気流中、室温下2時間撹拌した。反応液にエタノール(200ml)を加え、還流し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール(10ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物176(0.99g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.53(4H,t,J=5Hz)2.80(2H,t,J=6Hz)3.62(4H,t,J=5Hz)4.27(2H,t,J=5Hz)6.84(1H,s)7.18−7.48(2H,m)7.84−8.28(3H,m)8.73(1H,s)
化合物176(210mg)、1規定塩酸(1ml)をメタノール(10ml)に溶解した後、減圧濃縮し、白色固体の化合物176・HClを得た。
DMF(10ml)中、実施例176で得られた化合物176(419mg)に炭酸カリウム(276mg)、2−フルオロベンジルブロミド(227mg)を加え、室温下5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣にn−ヘキサン(10ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取し、水洗した後、乾燥し、白色固体の化合物177(416mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.52(4H,t,J=5Hz)2.79(2H,t,J=6Hz)3.62(4H,t,J=5Hz)4.27(2H,t,J=6Hz)5.79(2H,s)7.17−8.15(9H,m)8.47(1H,d,J=8Hz)8.94(1H,s)
化合物177(211mg)、1規定塩酸(0.4ml)をメタノール(10ml)に溶解した後、減圧濃縮し、黄色固体の化合物177・HClを得た。
脱水トルエン(150ml)中、ナトリウムメトキシド(27.2g)に50−60℃下ジメトキシ酢酸メチル(56.3g)と酢酸メチル(37.3g)の混液を滴下した後、還流下3時間撹拌した。反応液を氷水(150ml)−酢酸(50.4g)の混液に加え、トルエン層を分取した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留し、無色透明液体のジメトキシアセト酢酸メチル(22.9g、bp=62−65℃/2mmHg)を中間体として得た。
メタノール(400ml)中、実施例43で得られた6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩(12.5g)にナトリウムメトキシド(4.75g)、ジメトキシアセト酢酸メチル(14.1g)を加え、室温下20時間、更に還流下3時間撹拌した。反応液を冷却した後、析出物をろ取し粗生成物を得た。粗生成物に水(30ml)、1規定塩酸(5滴)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物178(12.2g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.37(6H,s)5.20(1H,s)5.28(2H,s)6.38(1H,s)7.24−7.48(7H,m)7.83−8.29(3H,m)8.71(1H,s)12.23−13.25(1H,br)
ギ酸(54ml)に実施例178で得られた化合物178(10.9g)を加え60−65℃下4時間撹拌した後、冷却した。反応液中の析出物をろ取し、アセトン(20ml)で洗浄した後、乾燥し、黄色固体の化合物179(9.31g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.29(2H,s)6.84(1H,s)7.31−7.66(7H,m)7.87−8.35(3H,m)8.77(1H,s)9.94(1H,s)12.23−13.66(1H,br)
水(400ml)中、実施例179で得られた化合物179(8.20g)に1規定水酸化ナトリウム(47.2ml)、過マンガン酸カリウム(7.64g)を加え、85−90℃下2日間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過した後、ろ液に1規定塩酸(100ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物180(3.28g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.28(2H,s)6.87(1H,s)7.30−7.48(7H,m)7.85−8.35(3H,m)8.76(1H,s)12.10−14.17(1H,br)
化合物180(37.2mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(20ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物180・2Naを得た。
メタノール(150ml)中、実施例180で得られた化合物180(931mg)に1規定水酸化ナトリウム(5ml)を加え、溶解した後、5%パラジウム炭素(1g)を添加し、水素気流中、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に水(25ml)、1規定塩酸(5ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物181(637mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.86(1H,s)7.13−7.24(2H,m)7.73−8.00(2H,m)8.21(1H,d,J=9Hz)8.72(1H,s)9.35−11.20(1H,br)12.02−14.31(1H,br)
化合物181(28.2mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(20ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物181・Naを得た。
DMF(20ml)中、実施例181で得られた化合物181(565mg)に炭酸カリウム(1.66g)、ブロモ酢酸メチル(960mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に氷水(250ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、茶色固体の化合物182Me(540mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.76(6H,s)4.99(2H,s)5.07(2H,s)5.25(2H,s)7.25−7.49(3H,m)7.87−8.11(2H,m)8.40(1H,d,J=9Hz)8.84(1H,s)
DMF(25ml)中、実施例180で得られた化合物180(931mg)に炭酸カリウム(1.38g)、ブロモ酢酸メチル(799mg)を加え、室温下3時間撹拌した。反応液に氷水(250ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物183Me(1.04g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.76(6H,s)5.07(2H,s)5.27(4H,s)7.21−7.48(3H,m)7.88−8.11(2H,m)8.39(1H,d,J=10Hz)8.83(1H,s)
メタノール(40ml)中、実施例182で得られた化合物182Me(399mg)に1規定水酸化ナトリウム(4ml)を加え、室温下3時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、緑色固体の化合物184(192mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.83(2H,s)5.09(2H,s)7.21−7.31(3H,m)7.83−8.10(2H,m)8.45(1H,d,J=9Hz)8.91(1H,s)
化合物184(79.7mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(4ml)を水(20ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物184・2Naを得た。
メタノール(1000ml)に実施例183で得られた化合物183Me(981mg)を加温溶解し、5%パラジウム炭素(1g)を加え、水素気流中、室温下2時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水洗した後、乾燥し、緑色固体の脱ベンジル体(492mg)を得た。
脱ベンジル体(341mg)にメタノール(40ml)中、1規定水酸化ナトリウム(4ml)を加え、室温下3時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(4ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、緑色固体の化合物185(216mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=5.11(2H,s)7.11−7.35(3H,m)7.74−8.03(2H,m)8.38(1H,d,J=8Hz)8.86(1H,s)
化合物185(68.1mg)、0.1規定水酸化ナトリウム(4ml)を水(20ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物185・2Naを得た。
メタノール(50ml)中、6−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド メタンスルホン酸塩(1.61g)にナトリウムメトキシド(677mg)、エチル−β−オキソ−3−フランプロピオネート(1.25g)を加え、還流下2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(100ml)、35%塩酸(0.6ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、メタノール(30ml)で洗浄した後、乾燥し、茶色固体の化合物186(0.61g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=6.65(1H,s)7.15−7.25(3H,m)7.74−8.01(3H,m)8.27(1H,d,J=9Hz)8.51(1H,s)8.77(1H,s)
化合物186(152mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物186・2Naを得た。
DMF(5ml)中、実施例186で得られた化合物186(304mg)に炭酸カリウム(415mg)、ブロモ酢酸メチル(337mg)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(50ml)を加え晶析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(60ml)で再結晶し、白色固体の化合物187Me(241mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=3.76(6H,s)4.98(2H,s)5.18(2H,s)7.21−7.38(4H,m)7.86−8.11(3H,m)8.49(1H,d,J=9Hz)8.69(1H,s)8.93(1H,s)
メタノール(10ml)中、化合物187Me(224mg)に1規定水酸化ナトリウム(1.1ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(25ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に1規定塩酸(1.1ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物187(170mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=4.85(2H,s)5.08(2H,s)7.27−7.36(4H,m)7.85−8.10(3H,m)8.51(1H,d,J=9Hz)8.69(1H,s)8.96(1H,s)12.23−13.87(1H,br)
化合物187(126mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.6ml)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物187・2Na得た。
メタノール(200ml)中、6−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド メタンスルホン酸塩(14.1g)にナトリウムメトキシド(5.94g)、2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル(8.53g)を加え、還流下2日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(200ml)、35%塩酸(6ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、メタノール(100ml)で洗浄した後、乾燥し、茶色固体の化合物188(2.23g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.89−2.98(6H,m)7.11−7.22(2H,m)7.69−7.97(2H,m)8.12(1H,d,J=9Hz)8.63(1H,s)9.56−10.58(1H,br)11.82−12.97(1H,br)
化合物188(278mg)、1規定水酸化ナトリウム(2ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物188・2Naを得た。
DMF(40ml)中、実施例188で得られた化合物188(1.39g)に炭酸カリウム(2.07g)、ブロモ酢酸メチル(1.68g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液に水(400ml)を加え晶析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をエタノール(900ml)で再結晶し、白色固体の化合物189Me(1.49g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.00−2.36(2H,m)2.78−3.17(4H,m)3.75(6H,s)4.96(2H,s)5.13(2H,s)7.21−7.35(2H,m)7.80−8.07(2H,m)8.35(1H,d,J=8Hz)8.79(1H,s)
メタノール(33ml)中、化合物189Me(1.39g)に1規定水酸化ナトリウム(7.3ml)を加え還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣に水(70ml)、1規定塩酸(7.3ml)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、黄色固体の化合物189(1.17g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.99−2.23(2H,m)2.78−3.24(4H,m)4.84(2H,s)5.04(2H,s)7.20−7.33(2H,m)7.80−8.06(2H,m)8.40(1H,d,J=9Hz)8.83(1H,s)
化合物189(197mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物189・2Naを得た。
メタノール(60ml)中、グアニジノ酢酸(3g)に28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(21.8g)、アセト酢酸メチル(3.6g)を加え、還流下二夜撹拌した。反応液を冷却した後、析出物をろ取し粗生成物を得た。粗生成物を水(50ml)に溶解し、不溶物をろ去した後、メタンスルホン酸を加え酸析した。析出した結晶をろ過し、水洗した後、乾燥し、化合物190(0.44g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.15(3H,s)4.39(2H,s)5.90(1H,s)
化合物190(200mg)を0.16%水酸化ナトリウム水溶液(25ml)に溶解し、活性炭を加えろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、化合物190・Naを得た。
DMF(30ml)中、実施例190で得られた化合物190(1.2g)に炭酸カリウム(4.0g)、ブロモ酢酸エチル(1.31g)を加え、室温で一夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム−メタノール−酢酸)に付した後、得られた結晶をエタノールで再結晶し、化合物191Et(0.63g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.21(3H,t,J=7Hz)2.18(3H,s)4.18(2H,q,J=7Hz)4.43(2H,s)4.65(2H,s)6.03(1H,s)
エタノール(8ml)中、化合物191Et(300mg)に16%水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、室温で一夜加水分解した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(10ml)に溶解した後、35%塩酸を加え酸析した。油状物質をエーテル及び酢酸エチルで抽出した後、抽出液を減圧濃縮し、化合物191(250mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.19(3H,m)4.34(2H,s)4.64(2H,s)6.03(1H,s)
メタノール(50ml)中、実施例1で得られた3−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩(4.73g)にアセト酢酸メチル(5.23g)、ナトリウムメトキシド(4.24g)を加え、還流下6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水(150ml)に溶解した後、活性炭(1g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(3〜4g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、エタノール(20ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物192(1.76g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.32(3H,s)6.31(1H,s)7.45−7.66(1H,m)8.46(1H,d,J=8Hz)8.74(1H,d,J=4Hz)9.26(1H,d,J=2Hz)11.81−13.35(1H,br)
DMF(30ml)中、実施例192で得られた化合物192(1.40g)に炭酸カリウム(2.07g)、ブロモ酢酸メチル(1.26g)を加え、水冷下1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を水洗し粗生成物を得た。粗生成物を67%水性メタノール(15ml)で再結晶し、黄色固体の化合物193Me(1.32g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.51(3H,s)3.71(3H,s)5.11(2H,s)6.94(1H,s)7.46−7.66(1H,m)8.50−8.77(2H,m)9.43(1H,s)
メタノール(28ml)中、化合物193Me(907mg)に1規定水酸化ナトリウム(14ml)加え、室温下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(20ml)に溶解した後、活性炭(0.1g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(1.4g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物193(781mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.51(3H,s)5.01(2H,s)6.90(1H,s)7.45−7.66(1H,m)8.53−8.77(2H,m)9.45(1H,d,J=1Hz)
化合物193(245mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(25ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物193・Naを得た。
メタノール(200ml)中、実施例2で得られた4−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩(13.48g)にナトリウムメトキシド(3.57g)を加え、水冷下15分間撹拌した後、アセト酢酸メチル(9.06g)、ナトリウムメトキシド(3.57g)を添加し、室温下で2時間、更に還流下で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(300ml)、35%塩酸(6.5g)を加え酸析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(300ml)に加熱溶解し、活性炭(2g)を加えろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をメタノール(100ml)で洗浄した後、乾燥し、白色固体の化合物194(10.62g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.33(3H,s)6.34(1H,s)7.88(2H,d,J=8Hz)8.35(2H,d,J=8Hz)11.82−13.25(1H,br)
DMF(50ml)中、実施例194で得られた化合物194(5.08g)に炭酸カリウム(5.53g)、ブロモ酢酸メチル(3.67g)を加え、水冷下2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(10ml)に加熱溶解し、水(200ml)を加え晶析した後、ろ取し粗生成物を得た。粗生成物を95%メタノール(40ml)で再結晶し、白色固体の化合物195Me(5.05g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.52(3H,s)3.72(3H,s)5.11(2H,s)6.97(1H,s)7.90(2H,d,J=8Hz)8.50(2H,d,J=8Hz)
メタノール(40ml)中、化合物195Me(1.63g)に1規定水酸化ナトリウム(10ml)を加え、室温下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(60ml)に溶解した後、活性炭(0.2g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(1g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物195(1.38g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.52(3H,s)5.02(2H,s)6.93(1H,s)7.89(2H,d,J=8Hz)8.53(2H,d,J=8Hz)
化合物195(245mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物195・Naを得た。
DMF(10ml)中、実施例194で得られた化合物194(508mg)に炭酸カリウム(553mg)、6−ブロモヘキサン酸エチル(535mg)を加え、室温下20時間、更に80℃下1時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、油状の化合物196Etを得た。化合物196Etにエタノール(20ml)中、1規定水酸化ナトリウム(2.8ml)を加え、還流下1時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に加温溶解した後、活性炭(0.1g)を加え、ろ過した。ろ液に1規定塩酸(2.8ml)を加え酸析した後、デカントし、油状の化合物196を得た。化合物196に1規定水酸化ナトリウム(1.2ml)を加え、水(50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物196・Na(462mg)を得た。
1H−NMR(Methanol−d4/TMS):
δ=1.48−2.20(8H,m)2.49(3H,s)4.50(2H,t,J=8Hz)6.65(1H,s)7.76(2H,d,J=8Hz)8.55(2H,d,J=8Hz)
ベンゼン(150ml)中、シクロヘキシルアミン(5.75g)に5−クロロペンタン酸クロリド(9.89g)のベンゼン溶液(50ml)を滴下し、室温下1時間撹拌した後、炭酸ナトリウム(6.76g)の水溶液(100ml)を加え、同温で4時間撹拌した。反応液中のベンゼン層を分取し、水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン(50ml)で再結晶し、5−クロロ−N−シクロヘキシルペンタンアミド(11.5g)を得た。
5−クロロ−N−シクロヘキシルペンタンアミド(8.71g)にベンゼン(120ml)中、五塩化リン(10.0g)を加え、室温下1時間撹拌した後、アジ化ナトリウム(5.20g)を加え、同温で20時間、更に還流下3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷水(200ml)を加え、加水分解した後、クロロホルム(200ml)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をイソプロピルアルコール(30ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液に水(120ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、中間体として5−(4−クロロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール(7.03g)を得た。
DMF(10ml)中、実施例194で得られた化合物194(508mg)に炭酸カリウム(553mg)、5−(4−クロロブチル)−1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール(583mg)を加え、室温下で20時間、更に80℃で7時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム(100ml)−水(100ml)で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(n−ヘキサン−クロロホルム)に付し、得られた油状物質をシクロヘキサン(25ml)で再結晶し、白色固体の化合物197(478mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.06−2.11(14H,m)2.48(3H,s)3.00(2H,t,J=5Hz)4.38−4.55(3H,m)6.80(1H,s)7.87(2H,d,J=8Hz)8.57(2H,d,J=8Hz)
メタノール(80ml)中、実施例30で得られたα−〔(アミノイミノメチル)アミノ〕−4−ヒドロキシベンゼン酢酸(4.0g)にナトリウムメトキシド(3.44g)、アセト酢酸メチル(2.8g)を加え、2.3時間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水(12ml)に溶解し、35%塩酸を加え酸析した。析出結晶をろ過し、水洗した後、乾燥し、化合物198(3.33g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=1.98(3H,s)5.24(1H,d,J=9Hz)5.43(1H,s)6.73(2H,d,J=9Hz)7.14−7.28(3H,m)
メタノール(175ml)中、実施例26で得られた4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシイミドアミド塩酸塩(8.70g)にナトリウムメトキシド(4.16g)を加え、室温下30分間撹拌した後、アセト酢酸メチル(4.88g)を加え、還流下4時間撹拌した。反応液に水(350ml)、35%塩酸(4g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取し、メタノール(50ml)で洗浄した後、乾燥し、黄色固体の化合物199(9.48g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.30(3H,s)6.20(1H,s)6.90(2H,d,J=8Hz)7.55−7.80(4H,m)
化合物199(139mg)、1規定水酸化ナトリウム(1ml)を水(25ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、黄色固体の化合物199・2Naを得た。
DMF(100ml)中、実施例199で得られた化合物199(4.17g)に炭酸カリウム(4.15g)、ブロモ酢酸メチル(2.75g)を加え、室温下3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム(200ml)−水(200ml)で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(n−ヘキサン−クロロホルム)に付し、得られた油状物質をメタノール(20ml)に溶解した後、水(200ml)を加え晶析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物200Me(3.11g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.50(3H,s)3.73(3H,s)5.08(2H,s)6.85−6.96(3H,m)7.54−7.80(4H,m)8.34(2H,d,J=8Hz)9.63(1H,s)
メタノール(25ml)中、化合物200Me(1.75g)に1規定水酸化ナトリウム(15ml)を加え、室温下3時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に溶解した後、活性炭(0.5g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(1.5g)を加え酸析した。析出した結晶をろ過した後、乾燥し、黄色固体の化合物200(1.52g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.49(3H,s)5.00(2H,s)6.82−6.96(3H,m)7.54−7.79(4H,m)
化合物200(336mg)、1規定水酸化ナトリウム(0.95ml)を水(30ml)に溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物200・Naを得た。
DMF(30ml)中、実施例199で得られた化合物199(1.39g)に炭酸カリウム(2.07g)、ブロモ酢酸メチル(1.68g)を加え、室温下20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルム(150ml)−水(150ml)で分配した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をトルエン(7ml)で再結晶し、白色固体の化合物201Me(1.85g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS)
δ=2.50(3H,s)3.72(6H,s)4.86(2H,s)5.08(2H,s)6.85(1H,s)7.06(2H,d,J=9Hz)7.72(2H,d,J=9Hz)7.77(2H,d,J=8Hz)8.35(2H,d,J=8Hz)
メタノール(30ml)中、化合物201Me(1.27g)に1規定水酸化ナトリウム(9ml)を加え、60℃下2時間加水分解した。加水分解液を減圧濃縮し、残渣を水(50ml)に溶解した後、活性炭(0.5g)を加えろ過した。ろ液に35%塩酸(0.94g)を加え酸析した。析出した結晶をろ取した後、乾燥し、白色固体の化合物201(1.08g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6/TMS):
δ=2.50(3H,s)4.76(2H,s)5.01(2H,s)6.83(1H,s)7.05(2H,d,J=9Hz)7.69−7.84(4H,m)8.40(2H,d,J=8Hz)10.99−14.28(1H,br)
以上の実施例で得られた化合物を表1に示す。化合物番号は各実施例内で付与した番号に対応する
(製剤処方例 1(錠剤))
本発明化合物 10.0g
乳糖 9.0g
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0g
結晶セルロース 7.7g
ステアリン酸マグネシウム 0.3g
タルク 1.0g
以上を常法により、本発明化合物100mgを含有する錠剤とする。
(製剤処方例 2(注射剤))
本発明化合物 1mg
5%ブドウ糖注射液 2ml
以上を常法により注射剤とする。
(製剤処方例 3(坐剤))
本発明化合物 10mg
カカオ脂 適量
以上を常法により坐剤とする。
次に本発明化合物のプラスミン形成促進試験、t−PA賦活活性試験及びPAI−1阻害活性試験を示す。
プラスミン形成促進試験:
本発明化合物を注射用水とDMSOにより1×10−3Mに調製し、本発明化合物溶液とした。96穴マイクロプレートを氷上に置き、本発明化合物溶液を25μL(終濃度1.25×10−4M)、150mM塩化ナトリウムを含む20mM燐酸緩衝液(pH7.4)でそれぞれ調製したヒト組み換えt−PAを50μL(終濃度4000IU/mL)、グルタミン酸タイプ−ヒトプラスミノーゲンを25μL(終濃度8.75μg/mL)及び合成基質S−2251を100μL(終濃度0.5mM)添加し混合した。コントロールとして本発明化合物溶液の代わりにDMSO溶液を25μL(終濃度1.25%)添加した。37℃でインキュベートしながらマイクロプレートリーダーで405nmの吸光度を2時間測定した。吸光度1.4に達するのに要する時間を算出し、コントロールに対する比からプラスミン形成促進活性を求めた。その結果、本発明化合物が優れたプラスミン形成促進作用を有する事が明らかとなった。結果を表2に示した。
PAI−1阻害活性試験及びt−PA賦活活性試験:
本発明化合物を注射用水とDMSOにより1.875×10−3Mに調製し、さらにこれを注射用水で段階希釈して本発明化合物溶液とした。PAI−1及びヒト組み換えt−PA(rt−PA)を使用し、下記表3に示すA、B、C、Dの四種類の組み合わせで以下の試験を実施した。
本発明化合物溶液及び注射用水で調製したPAI−1を室温に於いて96穴マイクロプレート上で10分インキュベートした後、トリス塩酸緩衝液で調製したrt−PAを添加・混合し、更に室温で10分インキュベートした。次に、S−2288を50μL(終濃度0.5mM)添加・混合し、室温で10分インキュベートした。その後、37℃でインキュベートしながらマイクロプレートリーダーで405nmの吸光度を測定しA、B、C、Dの吸光度をa、b、c、dとして下記の要領で各活性を求めた。
t−PA賦活活性:
a/bを本発明化合物のt−PA賦活活性値とした。
PAI−1阻害活性:
先ず、本発明化合物のPAI−1阻害率を、a=cの時100%、c/d=a/bの時0%とした直線関係から求め、得られたPAI−1阻害率(%)を縦軸に、その時の本発明化合物の終濃度(1.25×10−4M,1.25×10−5M)の対数値を横軸に採りIC50を求めた。その結果、本発明化合物が優れたt−PA賦活活性及びPAI−1阻害活性を有する事が明らかとなった。結果を表4、表5に示した。
Claims (16)
- 有効成分として、一般式(1)
[式中、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y−……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.ジカルボキシメチル基
3.ハロゲン
4.フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基で置換されて
良いフェニル基を意味する)
5.4−モルホリニル基
6.4−ピリジニル基
7.ジメチルアミノ基
8.低級アルコキシカルボニル基
9.(フェニルメトキシ)カルボニル基
(ここで、フェニルは、ハロゲンで置換されて
良いフェニルを意味する)
10.ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素、カルボキシメチル基、(低級
アルコキシカルボニル)メチル基を意味する)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基、
2,6−ナフタレンジイル基、「1,1’−ビフェニル]−
4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、
4−ヒドロキシフェニル基、4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニ
ル]−4−イル基、6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基、2−ナフ
タレニル基
(iii)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良い
フェニルを意味する)
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、
▲1▼カルボキシ基
▲2▼ジカルボキシメチル基
▲3▼ハロゲン
▲4▼フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、アセト
キシ基で置換されて良いフェニル基を意味する)
▲5▼シクロヘキシル基
▲6▼4−モルホリニル基
▲7▼ピリジニル基
▲8▼低級アルコキシカルボニル基
▲9▼ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
を意味する)
(3)cは、
▲1▼フェニル基
(ここで、フェニル基は、アミノ基、ニトロ基、メトキシ基
で置換されて良いフェニル基を意味する)
▲2▼第三級ブチル基
▲3▼トリフルオロメチル基
▲4▼c1−O−CO− ……(7)
(ここで、c1は、水素、(低級アルコキシカルボ
ニル)低級アルキル基を意味する)
▲5▼3−フラニル基
▲6▼ホルミル基
▲7▼ジメトキシメチル基
▲8▼ピリミジン環の5位炭素と一緒になってシクロペンタン環
を形成する
▲9▼メチル基
(但し、
(1)cが、メチル基である場合、aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、[1,1’−ビフェニル]−
4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基
(iii)4−(トリフルオロメチル)フェニル基
(iv)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良いフェニル
を意味する)
(v)4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル基
(2)cが、第三級ブチル基である場合、aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
3.4−モルホリニル基
▲2▼Yは、
1.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基を
意味する)
を意味する)
(ii)4−ヒドロキシフェニル基
を意味する)
を意味する]
で表される化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物を含む血栓症を治療するための医薬組成物。 - 医薬組成物が血栓溶解剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が抗血栓剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 医薬組成物として使用するための請求項1記載の前記式(1)で示される化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
- 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための請求項1記載の前記式(1)で示される化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の使用。
- 請求項1記載の前記式(1)で示される化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することからなる血栓症を治療する方法。
- 前記式(1)に於いて、cが、フェニル基(ここで、フェニル基は、アミノ基、ニトロ基、メトキシ基で置換されて良いフェニル基を意味する)、第三級ブチル基、及びトリフルオロメチル基である化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.ジカルボキシメチル基
3.ハロゲン
4.フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基で置換されて
良いフェニル基を意味する)
5.4−モルホリニル基
6.4−ピリジニル基
7.ジメチルアミノ基
8.低級アルコキシカルボニル基
9.(フェニルメトキシ)カルボニル基
(ここで、フェニルは、ハロゲンで置換されて良い
フェニルを意味する)
10.ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素、カルボキシメチル基、(低級
アルコキシカルボニル)メチル基を意味する)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基、
2,6−ナフタレンジイル基、[1,1’−ビフェニル]−
4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基、4−(トリフルオロメチル)フェニル基、
4−ヒドロキシフェニル基、4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニ
ル]−4−イル基、6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基、2−ナフ
タレニル基
(iii)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良いフェニル
を意味する)
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、
▲1▼カルボキシ基
▲2▼ジカルボキシメチル基
▲3▼ハロゲン
▲4▼フェニル基
(ここで、フェニル基は、メチル基、シアノ基、
メトキシ基、ハロゲン、ニトロ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、アセトキシ基
で置換されて良いフェニル基を意味する)
▲5▼シクロヘキシル基
▲6▼4−モルホリニル基
▲7▼ピリジニル基
▲8▼低級アルコキシカルボニル基
▲9▼ジ(低級アルコキシカルボニル)メチル基
を意味する)
(但し、
(1)6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−
4(1H)−ピリミジノンは除く
(2)cが、第三級ブチル基である場合、aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
3.4−モルホリニル基
▲2▼Yは、
1.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、1,4−フェニレン基を
意味する)
を意味する)
(ii)4−ヒドロキシフェニル基
を意味する)
を意味する] - 前記式(1)に於いて、cが、
▲1▼c1−O−CO− ……(7)
(ここで、c1は、水素、(低級アルコキシカルボニル)低級アル
キル基を意味する)
▲2▼3−フラニル基
▲3▼ホルミル基
▲4▼ジメトキシメチル基
である化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
3.フェニル基
▲2▼Yは、−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は2,6−ナフタレンジ
イル基を意味する)
を意味する)
(ii)6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基を意味する)
を意味する] - 前記一般式(1)に於いて、cが、ピリミジン環の5位炭素と一緒になってシクロペンタン環を形成した化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
▲2▼Yは、−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、2,6−ナフタレン
ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル基
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基を意味する)
を意味する] - 前記一般式(1)に於いて、cが、メチル基である化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
[ここで、
(1)aは、
(i)a1−低級アルキレン基−Y− ……(2)
(ここで、
▲1▼a1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
▲2▼Yは、
(ここで、Y1は、水素を意味する)
2.−O−アリーレン基− ……(4)
(ここで、アリーレン基は、[1,1’−ビフェニ
ル]−4,4’−ジイル基を意味する)
を意味する)
(ii)3−ピリジニル基
(iii)4−(トリフルオロメチル)フェニル基
(iv)(カルボキシフェニルメチル)アミノ基
(ここで、フェニルは、水酸基で置換されて良いフェニル
を意味する)
(v)4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル基
(2)bは、
(i)水酸基
(ii)b1−低級アルキレン基−O− ……(5)
(ここで、b1は、
1.カルボキシ基
2.低級アルコキシカルボニル基
を意味する)
(但し、N−(1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−2−ピリミジニル)グリシン、6−メチル−2−(3−ピリジニル)−4(1H)−ピリミジノン、6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノンは除く)
を意味する] - 以下の化合物群から選ばれる化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
6−フェニル−2−(3−ピリジニル)−4(1H)−ピリミジノンナトリウム塩、[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、6−[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ヘキサン酸、[5−[[6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、[[2−[4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)フェニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[4−(カルボキシメトキシ)フェニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノール、[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]酢酸ナトリウム塩、[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]酢酸、[4−[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]酢酸ナトリウム塩、4−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]ブタン酸、4−[4−[4−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[4−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、6−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ヘキサン酸、6−[4−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)フェノキシ]ヘキサン酸、[3−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸ジエチルエステル、[3−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸、[3−[4−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸、[3−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸、4−[2−[4−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、2−[4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル]−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、4−[2−[4−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン、4−[2−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン、2−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、[[2−[4’−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[4’−(カルボキシメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、N−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル]グリシン、N−(カルボキシメチル)−N−[4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]グリシンエチルエステル、N−[4−(カルボキシメトキシ)−6−フェニル−2−ピリミジニル]−N−(カルボキシメチル)グリシン二ナトリウム塩、α−[(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)アミノ]−4−ヒドロキシベンゼン酢酸、2−(2−ナフタレニル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−ニトロフェニル)−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(3−ニトロフェニル)−4(1H)−ピリミジノン、6−(4−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4(1H)−ピリミジノン塩酸塩、6−(3−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−メトキシフェニル)−4(1H)−ピリミジノン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(4−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル塩酸塩、[[6−(4−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(3−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−(3−アミノフェニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸エチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4(1H)−ピリミジノン、4−[[6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[[6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、4−[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸二ナトリウム塩、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(4−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(3−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(4−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、6−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、4−[2−[[6−フェニル−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、6−[4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール塩酸塩、[[2−[6−(2−クロロエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、[[2−[6−(3−クロロプロポキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、[[2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−フェニル−2−ピリミジニル)−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−[1,4−ジヒドロ−6−(4−ニトロフェニル)−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−[1,4−ジヒドロ−6−(3−ニトロフェニル)−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[6−(4−アミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[6−(3−アミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−(4−アミノフェニル)−2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−(4−アミノフェニル)−2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−(3−アミノフェニル)−2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−(3−アミノフェニル)−2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−6−(4−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−[4−(カルボキシメトキシ)−6−(4−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、4−[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]ブタン酸二ナトリウム塩、[[6−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−フェニル−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(4−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(3−ニトロフェニル)−2−ピリミジニル]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リニル)エトキシ]−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4−ピリミジニル]オキシ]エチル]モルホリン二塩酸塩、4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−[6−[(4−ピリジニル)メトキシ]−2−ナフタレニル]ピリミジン塩酸塩、N,N−ジメチル−3−[[6−[4−フェニル−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]−1−プロパンアミン塩酸塩、2−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−2−ナフタレニル]−6−フェニル−4(1H)−ピリミジノン塩酸塩、2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(1,1−ジメチルエチル)−4(1H)−ピリミジノン、4−[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸、4−[4−[6−(1,1−ジメチルエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸、4−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(1,1−ジメチルエチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸、4−[2−[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−6−(フェニルメトキシ)−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、6−(1,1−ジメチルエチル)−2−[4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル]−4(1H)−ピリミジノン、4−[2−[4−[4−(1,1−ジメチルエチル)−6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、4−[2−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(1,1−ジメチルエチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(トリフルオロメチル)−4(1H)−ピリミジノン、4−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノール、4−[4−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[4−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]ブタン酸ナトリウム塩、[3−[4−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸ジエチルエステル、[3−[4−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸ジエチルエステル、[3−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]プロピル]プロパン二酸、4−[2−[4−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン塩酸塩、4−[2−[4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]フェノキシ]エチル]モルホリン、2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(トリフルオロメチル)−4(1H)−ピリミジノン、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、6−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレノール、[[2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−6−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸エチルエステル、[[6−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、[[6−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸エチルエステル、[[6−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、4−[[6−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[[6−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]ブタン酸エチルエステル、4−[[6−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、4−[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、6−[[6−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸エチルエステル、6−[[6−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、[5−[[6−[1,4−ジヒドロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、4−[2−[[6−[4−(フェニルメトキシ)−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]エチル]モルホリン、2−[6−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2−ナフタレニル]−6−(トリフルオロメチル)−4(1H)−ピリミジノン、4−[2−[[6−[4−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]エチル]モルホリン、6−(ジメトキシメチル)−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4(1H)−ピリミジノン、1,6−ジヒドロ−6−オキソ−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジンカルボキシアルデヒド、1,6−ジヒドロ−6−オキソ−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジンカルボン酸、1,6−ジヒドロ−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−6−オキソ−4−ピリミジンカルボン酸、6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジンカルボン酸2−メトキシ−2−オキソエチルエステル、6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−[6−(フェニルメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジンカルボン酸2−メトキシ−2−オキソエチルエステル、6−(カルボキシメトキシ)−2−[6−(カルボキシメトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジンカルボン酸、6−(カルボキシメトキシ)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4−ピリミジンカルボン酸、6−(3−フラニル)−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4(1H)−ピリミジノン、[[6−(3−フラニル)−2−[6−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−ナフタレニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−[4−(カルボキシメトキシ)−6−(3−フラニル)−2−ピリミジニル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、1,5,6,7−テトラヒドロ−2−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)−4H−シクロペンタピリミジン−4−オン、[[6−[6,7−ジヒドロ−4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−5H−シクロペンタピリミジン−2−イル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−[4−(カルボキシメトキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−2−イル]−2−ナフタレニル]オキシ]酢酸、N−[4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−6−メチル−2−ピリミジニル]グリシン、N−[4−(カルボキシメトキシ)−6−メチル−2−ピリミジニル]グリシン、[[6−メチル−2−(3−ピリジニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−メチル−2−(3−ピリジニル)−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、6−[[6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリミジニル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、4−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン、α−[(1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−2−ピリミジニル)アミノ]−4−ヒドロキシベンゼン酢酸、2−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6−メチル−4(1H)−ピリミジノン、[[2−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6−メチル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−(4’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−6−メチル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸、[[2−[4’−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−6−メチル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸メチルエステル、[[2−[4’−(カルボキシメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]−6−メチル−4−ピリミジニル]オキシ]酢酸 - 医薬組成物として使用するための請求項7〜11のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
- 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための請求項7〜11のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
- 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための請求項7〜11のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
- 請求項7〜11のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することからなる血栓症を治療する方法。
- 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための以下の化合物群から選ばれる化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。
6−フェニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン、N−(1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−2−ピリミジニル)グリシン、6−メチル−2−(3−ピリジニル)−4(1H)−ピリミジノン、6−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
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