JP2003212837A - アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤 - Google Patents

アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、
特に血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性に優れた新規
なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩または
それらの溶媒和物、並びにそれらを用いた血液凝固第VI
Ia因子阻害剤、抗血液凝固剤および血栓症治療剤を提供
すること。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｘは式Ｒ1ＳＯ2ＮＲ2−（式中、Ｒ1は置換され
ていてもよいＣ6-14アリール基等、Ｒ2は水素原子等を
意味する。）で表わされる基等、Ar1は２，６−ナフチ
レン基等、R3は水素原子等、Yはカルボキシフェニル基
等を意味する。｝で表わされるアミジノ誘導体、その薬
理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩ま
たはそれらの溶媒和物、並びにそれらを有効成分として
含有する血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤およ
び血栓症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体は血管が破綻すると速やかにトロン
ビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷
害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生
すると血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。
そこで、血栓症の治療・予防にトロンビン産生を阻害し
たり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーフ
ァリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い
間使われてきた。しかし、これらの薬物の医療的な満足
度は高いとは言えず、用量反応性に優れた、出血の危険
性が低い、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬の研究開
発が世界的に進められている。
【０００３】ところで、血液凝固機構は、陰性荷電物質
との接触により第XII因子(FXII)の活性化に始まる「内
因性凝固経路」と、組織因子(TF)と第VII因子(FVII)に
より活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類さ
れていたが、血栓症の発症においては、病態時にTFが特
異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆され
ている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固
経路の最上流に位置する血液凝固第VIIa因子を阻害する
化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓形成に伴う病
態の予防および／または治療剤として有用であると考え
られている。また、血液凝固第VIIa因子阻害剤は、トロ
ンビン阻害剤とは異なり、内因性凝固経路が残っている
ため出血性の軽減が期待され、この点でも有用であると
考えられている。
【０００４】このような血液凝固第VIIa因子を阻害する
化合物をしては、従来、アミジノナフトール誘導体（Te
trahedron、５５巻、６２１９ページ、１９９９年）、
アミジノ誘導体（国際公開番号WO９９／４１２３１号公
報）、N−スルフォニルジペプチド誘導体（国際公開番
号WO００／５８３４６号公報）、６−［［（アリル）オ
キシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミダマミ
ド誘導体（国際公開番号WO００／６６５４５号公報）等
が知られている。
【０００５】しかしながら、従来公知の化合物であって
も、血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性等の点におい
て未だ十分なものではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプ
ロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa
因子に対する阻害活性に優れた新規なアミジノ誘導体、
その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、
並びにそれらを用いた血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血
液凝固剤および血栓症治療剤を提供することを目的とす
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の化学構造を
有する新規なアミジノ誘導体が血液凝固第VIIa因子に対
する優れた阻害活性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、 ＜１＞ 下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】［式中、Ｘは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲ
ン原子、−ＮＨ2または下記式
【００１１】
【化１１】
【００１２】｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ
1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置
換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていて
もよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよい５な
いし１４員芳香族複素環式基または下記式
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル
基または置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味す
る。）で表わされる基を意味し、Ｒ2は、水素原子また
はＣ1-6アルキル基を意味し、Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ
2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝で表
わされる基を意味し、Ｒ3は、水素原子、水酸基、Ｃ2-7
アシル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基を意味
し、Ｙは、式−Ａｒ2−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ａｒ2は、置換
されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていても
よい５ないし１４員芳香族複素環式基または単結合を意
味し、Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味す
る。）で表わされる基を意味し、Ａｒ1は、２，６−ナ
フチレン基、１，４−フェニレン基、１，３−フェニレ
ン基、下記式
【００１５】
【化１３】
【００１６】で表わされる基または下記式
【００１７】
【化１４】
【００１８】で表わされる基を意味する。］で表わされ
るアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩または
それらの溶媒和物； ＜２＞ 下記一般式（II）
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3は、＜１
＞に記載のＸ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3とそれぞれ同義であ
る。）で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許
容される塩またはそれらの溶媒和物； ＜３＞ 下記一般式（III）
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ｘ、ＹおよびＲ3は、＜１＞に記
載のＸ、ＹおよびＲ3とそれぞれ同義である。）で表わ
されるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩ま
たはそれらの溶媒和物； ＜４＞ Ｒ3が水素原子である、＜１＞〜＜３＞のうち
のいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許
容される塩またはそれらの溶媒和物； ＜５＞ Ｘが、Ｃ1-6アルキル基または式Ｒ1−ＳＯ2Ｎ
Ｈ−（式中、Ｒ1は＜１＞に記載のＲ1と同義である。）
で表わされる基である、＜１＞〜＜４＞のうちのいずれ
かに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される
塩またはそれらの溶媒和物； ＜６＞ Ｘが、式Ｒ1−ＳＯ2ＮＨ−｛式中、Ｒ1は置換
されていてもよいＣ6-1 4アリール基または下記式
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｒ4は置換されていてもよいＣ2-7
アシル基を意味する。）で表わされる基を意味する。｝
で表わされる基である、＜１＞〜＜５＞のうちのいずれ
かに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される
塩またはそれらの溶媒和物； ＜７＞ Yが、カルボキシル基または置換されていても
よいカルボキシフェニル基である、＜１＞〜＜６＞のう
ちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に
許容される塩またはそれらの溶媒和物； ＜８＞ Yが、下記式
【００２５】
【化１８】
【００２６】で表わされる基である、＜１＞〜＜７＞の
うちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的
に許容される塩またはそれらの溶媒和物； ＜９＞ Ｘが、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−Ｎ
Ｈ2、または下記式
【００２７】
【化１９】
【００２８】｛式中、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6
アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリー
ル基、Ｃ7-20アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素
環式基または下記式、
【００２９】
【化２０】
【００３０】（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル
基またはＣ2-7アシル基を意味する。）で表わされる基
を意味し、かつＲ1は下記置換基Ａ群から選ばれる１〜
３個の置換基を有していてもよい基であり、Ｒ2は、水
素原子またはＣ1-6アルキル基を意味し、Ｘ2は、−ＣＯ
−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味す
る。｝で表わされる基である、＜１＞に記載のアミジノ
誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶
媒和物； （置換基Ａ群）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6
アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シク
ロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6ア
ルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール
基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリー
ルオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、
Ｃ1- 6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセ
トアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式
基、ＣＦ3−、ＣＦ3Ｏ−、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7
Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素
原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ
6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアル
キルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、ま
たは１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アル
キル基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群； ＜１０＞ 前記置換基Ａ群が、ハロゲン原子、Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、
Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル
基、アセトアミド基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ
8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原
子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝およびＣ1-6ア
ルキレンジオキシ基からなる群である、＜９＞に記載の
アミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそ
れらの溶媒和物； ＜１１＞ Ｙが、式−Ａｒ3−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ａｒ
3は、Ｃ6-14アリール基、または５ないし１４員芳香族
複素環式基を意味し、Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アル
キル基を意味する。）で表わされる基または式−ＣＯ2
Ｒ5（式中、Ｒ5は前記定義と同意義を意味する。）で表
わされる基を意味し、かつＡｒ3は下記置換基Ｂ群から
選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい基であ
る、＜１＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許
容される塩またはそれらの溶媒和物； （置換基Ｂ群）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6
アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シク
ロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6ア
ルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール
基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリー
ルオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、
Ｃ1- 6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセ
トアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式
基、ＣＦ3−、ＣＦ3Ｏ−、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7
Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素
原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ
6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアル
キルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、ま
たは１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アル
キル基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群； ＜１２＞ 前記置換基Ｂ群が、ハロゲン原子、Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、
Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル
基、アセトアミド基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ
8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原
子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝およびＣ1-6ア
ルキレンジオキシ基からなる群である、＜１１＞に記載
のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩または
それらの溶媒和物； ＜１３＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のア
ミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれ
らの溶媒和物からなる血液凝固第VIIa因子阻害剤； ＜１４＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のア
ミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれ
らの溶媒和物を有効成分として含有する抗血液凝固剤； ＜１５＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のア
ミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれ
らの溶媒和物を有効成分として含有する血栓症治療剤； ＜１６＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のア
ミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれ
らの溶媒和物からなる化合物ライブラリー； ＜１７＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のア
ミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれ
らの溶媒和物を１個〜１００万個（好ましくは８個〜１
００万個、より好ましくは１６個〜１００万個、さらに
好ましくは９６個〜１００万個）備える化合物ライブラ
リー；などを特徴とする。
【００３１】
【発明の実施の形態】以下、本発明についてより詳細に
説明する。先ず、本発明のアミジノ誘導体、その薬理学
的に許容される塩またはそれらの溶媒和物について説明
する。
【００３２】本発明のアミジノ誘導体は、上記一般式
（Ｉ）で表わされるものである。そして、一般式（Ｉ）
におけるベンゼン環に結合するＸで表わされる基および
Ｙで表わされる基の位置は特に制限されないが、薬理活
性がより向上する傾向にあることから、Y置換ベンゼン
（Yが結合しているベンゼンの炭素原子を１位とする）
における２位の炭素原子にエーテル結合が形成され、４
位または５位（特に好ましくは５位）の炭素原子にＸで
表わされる基が結合することが好ましい。したがって、
下記一般式（II）
【００３３】
【化２１】
【００３４】（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3は、一般
式（Ｉ）について記載のＸ、Ｙ、Ａｒ 1およびＲ3とそれ
ぞれ同義である。）で表わされるアミジノ誘導体、その
薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が好ま
しい。
【００３５】また、一般式（Ｉ）におけるAr1で表わさ
れる基は、２，６−ナフチレン基、１，４−フェニレン
基、１，３−フェニレン基、下記式
【００３６】
【化２２】
【００３７】で表わされる基、または下記式
【００３８】
【化２３】
【００３９】で表わされる基であり、薬理活性がより向
上する傾向にあることから２，６−ナフチレン基が好ま
しい。したがって、下記一般式（III）
【００４０】
【化２４】
【００４１】（式中、Ｘ、ＹおよびＲ3は、一般式
（Ｉ）について記載のＸ、ＹおよびＲ3とそれぞれ同義
である。）で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的
に許容される塩またはそれらの溶媒和物がより好まし
い。
【００４２】さらに、一般式（Ｉ）におけるＸは、Ｃ
1-6アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＨ2または下記式
（IV）
【００４３】
【化２５】
【００４４】｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ
1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置
換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていて
もよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよい５な
いし１４員芳香族複素環式基または下記式（V）
【００４５】
【化２６】
【００４６】（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル
基または置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味す
る。）で表わされる基を意味し、Ｒ2は、水素原子また
はＣ1-6アルキル基を意味し、Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ
2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝で表
わされる基であり、薬理活性がより向上する傾向にある
ことから、Ｃ1-6アルキル基または前記式（IV）で表わ
される基（例えば、Ｒ1−ＮＨＣＯＮＲ2−、Ｒ1−ＣＯ
ＮＲ2−、Ｒ1−ＳＯ2ＮＲ2−）が好ましく、中でもＣ
1-6アルキル基（特に好ましくはメチル基）またはＲ1−
ＳＯ2ＮＲ2−がより好ましく、Ｒ1−ＳＯ 2ＮＲ2−が特
に好ましい。
【００４７】また、前記式（IV）におけるＸ2で表わさ
れる基は、−CO−、−SO2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単
結合であり、薬理活性がより向上する傾向にあることか
ら、−CO−、−SO2−または−ＮＨ−ＣＯ−が好まし
く、中でも−SO2−が特に好ましい。
【００４８】さらに、前記式（IV）におけるR1で表わさ
れる基は、(i)置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
(ii)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(iii)置
換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、(iv)置換
されていてもよいＣ6-14アリール基、(v)置換されてい
てもよいＣ7-20アラルキル基、(vi)置換されていてもよ
い５ないし１４員芳香族複素環式基、または(vii)前記
式（V）で表わされる基であり、中でも(i)、(iii)、(i
v)、(v)、(vi)、(vii)が好ましく、薬理活性がより向上
する傾向にあることから(iv)、(vii)が特に好ましい。
【００４９】なお、前記式（V）におけるＲ4で表わされ
る基は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、または置換され
ていてもよいＣ2-7アシル基であり、薬理活性がより向
上する傾向にあることから置換されていてもよいＣ2-7
アシル基がより好ましい。
【００５０】また、前記式（IV）におけるR2で表わされ
る基は、水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、薬理
活性がより向上する傾向にあることから水素原子がより
好ましい。
【００５１】一般式（Ｉ）におけるR3で表わされる基
は、水素原子、水酸基、Ｃ2-7アシル基、またはＣ2-7ア
ルコキシカルボニル基であり、薬理活性がより向上する
傾向にあることから水素原子がより好ましい。
【００５２】一般式（Ｉ）におけるYで表わされる基
は、式−Ar2−COOR5（式中、Ar2は、置換されていても
よいＣ6-14アリール基、置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環式基または単結合を意味する。ま
た、R5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味す
る。）で表わされる基である。そして、上記Yで表わさ
れる基としては、薬理活性がより向上する傾向にあるこ
とから、カルボキシル基（−COOH）または式−Ar2−COO
H（式中、Ar2は置換されていてもよいＣ6-14アリール基
を意味する。）で表わされる基が好ましく、カルボキシ
ル基または置換されていてもよいカルボキシフェニル基
がより好ましく、下記式
【００５３】
【化２７】
【００５４】で表わされる基が特に好ましい。
【００５５】なお、本明細書中において記載されている
「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素
数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のアルキル基であ
り、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ
る。
【００５６】「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖または
分岐鎖状の炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の
アルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−
ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペン
トキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられる。
【００５７】「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数
３〜８（好ましくは炭素数３〜６）の環状飽和炭化水素
基であり、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００５８】「Ｃ6-14アリール基」とは、炭素数６〜１
４（好ましくは炭素数６〜１０）の芳香族炭化水素から
水素原子１個を除いた１価の基であり、フェニル基、ビ
フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナント
リル基、トリル基、キシリル基等が挙げられ、薬理活性
がより向上する傾向にあることからフェニル基、ナフチ
ル基がより好ましい。なお、ここでいうＣ6-14アリール
基は、１価の基のみならず、さらに水素原子１個を除い
た２価の基も意味する。
【００５９】「Ｃ7-20アラルキル基」とは、７〜２０
（好ましくは７〜１４）の炭素数を有する、前記アルキ
ル基の水素１原子が前記アリール基で置換された基であ
り、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００６０】「５ないし１４員芳香族複素環式基」と
は、１個以上のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等）を有する５ないし１４員の芳香族複素環式基で
あり、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラ
ジニル基、ピリミジル基等が挙げられる。なお、ここで
いう５ないし１４員芳香族複素環式基は、１価の基のみ
ならず、さらに水素原子１個を除いた２価の基も意味す
る。
【００６１】「Ｃ2-7アシル基」とは、２〜７の炭素数
を有する、アルキル基、アリール基、アルコキシ基等で
置換されたカルボニル基であり、Ｃ1-6アルキル基が結
合したカルボニル基が好ましい。このようなＣ2-7アシ
ル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、
ブタノイル基、ピバロイル基、シクロヘキサンカルボニ
ル基等のアルキルカルボニル基、並びにベンゾイル基等
のアリールカルボニル基が挙げられ、中でもアセチル
基、プロピオニル基またはブタノイル基が好ましい。
【００６２】「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、
２〜７の炭素数を有する、前記定義のＣ1-6アルコキシ
基が結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００６３】また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００６４】なお、本明細書中において記載されている
「置換されていてもよい」とは、「置換可能な部位に任
意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよ
い」ということと同義である。そして、このような置換
基としては、具体的には、水素原子、ハロゲン原子（フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ1- 6
アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキ
シ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、
Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール
基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニ
ル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、アセトアミド基、水酸基、５ないし１４員
芳香族複素環式基、CF3−、CF3O−、Z−CO−｛Ｚは、−
ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、
水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、
Ｃ6- 14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロア
ルキルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、
または１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基等が挙げられ、
中でもハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキ
シ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル
基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニ
ル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、Z
−CO−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相
異なってもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基）を
意味する｝、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基が好ましい。
また、上記置換基同士が結合して環を形成していても良
い。置換基の数は、置換基が結合可能な部位の数の範囲
内であればよく、１〜３個が好ましい。
【００６５】本明細書において薬理学的に許容される塩
とは、特に限定されるものではないが、例えば、無機酸
との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との
塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機
酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、
ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸等との塩が挙げられる。また、無機塩基と
の塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモ
ニウム塩等が挙げられる。更に、有機塩基との塩の好ま
しい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノール
アミン、メグルミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミ
ン等との塩が挙げられる。また、酸性アミノ酸との塩の
好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ま
しい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチ
ン等との塩が挙げられる。
【００６６】なお、前記の酸または塩基は、前記化合物
１分子に対し０．１〜５分子の範囲内の適宜な比で塩を
形成するものを意味する。また、本発明のアミジノ誘導
体の薬理学的に許容される塩は、そのプロドラッグも包
含するものであり、例えば上記アミジノ誘導体のエステ
ルが挙げられ、ｔ−ブチルエステルが特に好ましい。
【００６７】さらに、本発明のアミジノ誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩はそれらの溶媒和物であって
もよく、このような溶媒和物としては水和物が好まし
い。
【００６８】次に、本発明のアミジノ誘導体、その薬理
学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法
について説明する。本発明のアミジノ誘導体は、新規化
合物であり、例えば以下のようにして合成できるもので
ある。
【００６９】すなわち、前記一般式（Ｉ）で表わされる
本発明のアミジノ誘導体は、これまでに知られている通
常の有機化学反応等を利用して合成することができる
が、例えば下記の方法又はそれに準じた方法等により合
成することができる。なお、以下のスキーム中の化合物
の各記号は、前記定義と同義である。製造方法Ａ
【００７０】
【化２８】
【００７１】［工程１Ａ］化合物（1a）をシンセティッ
クコミュニケーション(Synthetic Communication)、２
６巻（２３）、４３５１ページ、１９９６年の記載と同
様の方法を用いて反応せしめ、化合物（3a）を得ること
ができる。具体的には化合物と（1a）ヒドロキシアミン
(2a)を、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、溶媒
（例えばメタノール、エタノール）中で反応させる。
【００７２】［工程２Ａ］化合物（3a）をシンセティッ
クコミュニケーション(Synthetic Communication)、２
６巻（２３）、４３５１ページ、１９９６年の記載と同
様の方法を用いて反応せしめ、化合物（4a）を得ること
ができる。具体的には化合物(3a)と無水酢酸を、溶媒
（例えば酢酸）中で反応させた後、パラジウム触媒を加
えて水素ガス中で反応させる。
【００７３】［工程３Ａ］化合物（4a）はピナー法に付
することによっても、製造することができる。ピナー法
は公知であり、溶媒（例えばメタノール、エタノール、
塩化メチレン等）中、塩酸を、用いて、−１０から５０
℃で反応させ、引き続いて溶媒（例えばメタノール、エ
タノール等）中、アンモニアガスを用いて−１０から５
０℃で反応させる。
【００７４】［工程４Ａ］化合物（4a）を酸（例えば、
塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸）で加水分解し、化合物
（5a）を得ることができる。具体的には化合物（4a）を
前記酸の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中
で反応させる。
【００７５】［工程５Ａ］化合物（1a）を塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）の水溶液で加
水分解し、化合物（6a）を得ることができる。具体的に
は化合物（1a）を前記塩基水溶液の存在下、溶媒（例え
ばテトラヒドロフランとメタノールの混合液）中で反応
させる。
【００７６】［工程６Ａ］化合物（6a）と化合物（2a）
とを用いて上記の工程１Ａと同様の方法により化合物
（7a）を得ることができる。
【００７７】［工程７Ａ］化合物（7a）を用いて上記の
工程２Ａと同様の方法により化合物（5a）を得ることが
できる。
【００７８】各化合物を効率的に得るために、コンビナ
トリアルケミストリー技術を使って合成する事ができ
る。すなわち、化合物（5a）で置換基の種類と位置のコ
ンビネーションによって化合物（5a）のライブラリーを
構築することができる。ここで、大量の化合物の精製と
同定は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と質
量分析計（ＭＳ）によって全自動で行われた。すなわ
ち、ＬＣで精製すると同時に、ＭＳで（M＋１）+を検出
して化合物を同定する。
【００７９】上記スキームで使われる化合物（1a）は、
下記の製造方法Ｂまたは製造方法Ｃにより合成すること
ができる。製造方法Ｂ
【００８０】
【化２９】
【００８１】（上記スキーム中、Ｍはカルボン酸基、酸
クロライド基、スルフォニルクロライド基またはイソシ
ヤナート基を示し、Uは-CO-、-SO2-または-NHCO-を示
す。） ［工程１Ｂ］化合物（1b）と化合物（2b）とを、塩基の
存在下、溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、アセト
ニトリル、DMF）中で反応させ、化合物（3b）を得る。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、フッ化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジ
ン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン、N、N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン
等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシ等の金属
アルコキド類等が挙げられる。反応は、０.５〜２４時
間で、−８０から１５０℃、好ましくは−５０から１２
０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、ある
いは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易
に精製することができる。
【００８２】［工程２Ｂ］化合物（3b）と化合物（4b）
をテトラヒドロン レター（Tetrahedron Lett.）、33
巻、７４３３ページ、１９９２年の記載と同様の方法を
用いてカプリングせしめ、化合物（5b）を得ることがで
きる。具体的には化合物（3b）と化合物（4b）をパラジ
ウム触媒と塩基の存在下で反応させる。生成物は反応液
のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いること
もできるが、常法に従って反応混合物から単離する事も
でき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段
により容易に精製することができる。
【００８３】［工程３Ｂ］化合物（3b）と化合物（6b）
とを用いて上記の工程２Ｂと同様の方法により化合物
（7b）を得ることができる。
【００８４】［工程４Ｂ］化合物（7b）を酸化剤、スカ
ベンジャーとバッファーの存在下、溶媒（例えば、アセ
トニトリル、ジクロロメタン）中で酸化させ、カルボン
酸を得ることができる。酸化剤としては亜塩素酸ナトリ
ウムが使われる。スカベンジャーとしては２−メチル−
２−ブテンやスルファミック酸等が使われる。バッファ
ーにはりん酸二水素ナトリウム二水和物が使われる。得
られたカルボン酸はT.W. Greene, Protective Groups i
n Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載さ
れている方法によってエステル化して、化合物（5b）を
得ることができる。例えば化合物をN、N−ジメチルフォ
ルムアミド ジ−t−ブチル アセタル存在下、溶媒
（例えばトルエン）中で反応させる。
【００８５】［工程５Ｂ］化合物（5b）をシンレット
（Synlett）、９巻、１０２８ページ、１９９８年の記
載と同様の方法を用いて還元し、化合物（8b）を得るこ
とができる。具体的には化合物を鉄と塩化アンモニウム
の存在下、溶媒（例えば、エタノール）中で反応させ
る。また、亜鉛と酢酸の存在下、溶媒（例えば、エタノ
ール）中で反応させて化合物（8b）を得ることもでき
る。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次
の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィー等の分離手段により容易に精製することができ
る。
【００８６】［工程６Ｂ］化合物（8b）と、Ｒ1−M（9
b）（ＭはＣOＣl、SO2ClまたはNCOを示す）あるいは（R
1-CO）2O（10b）とを、塩基の存在下、溶媒（例えば、
例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）、
塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルフォルムアミ
ド（以下、DMFと略す）、トルエン）中で反応させ、化
合物（11b）を得る。この時、溶媒は無くても良い。塩
基としてはピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロ
リジン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が
挙げられる。反応は、０.５〜２４時間で、好ましくは
１〜１２時間、−４０から８０℃、好ましくは−１０か
ら６０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、
あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできる
が、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再
結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容
易に精製することができる。
【００８７】また、化合物（8b）と、Ｒ1−M（9b）（Ｍ
はCOOHを示す）とを、縮合剤と塩基の存在下、溶媒（例
えば、DMF、THF、トルエン、塩化メチレン）中で反応さ
せ、化合物（11b）を得ることができる。縮合剤として
は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、１−エチル−３−[３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル] カルボジイミド（EDC）、テトラメチルフルオロフ
ォルムアミジウム ヘクサフルオロフォスフェイト（TF
FH）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−１，１，３，３−テトラメチルユロニウム ヘクサフ
ルオロフォスフェイト（HATU）等が挙げられる。塩基と
してはピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、
シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロリジ
ン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げ
られる。反応は、０.５〜２４時間で、好ましくは１〜
１２時間、−４０から８０℃、好ましくは−１０から６
０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、ある
いは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易
に精製することができる。製造方法Ｃ
【００８８】
【化３０】
【００８９】［工程１Ｃ］化合物（1c）と化合物（2c）
とを用いて上記の工程１Ｂと同様の方法により化合物
（3c）を得ることができる。
【００９０】［工程２Ｃ］化合物（1c）と化合物（4c）
とを用いて上記の工程１Ｂと同様の方法により化合物
（5c）を得ることができる。
【００９１】［工程３Ｃ］化合物（5c）のハロゲン原子
(Hal)を、シンセティック コミュニケーション（Synth
etic Communications）、２４巻、８８９ページ、１９
９４年の記載と同様の方法を用いてシヤノ基に変換し
て、化合物（3c）を得ることができる。具体的には化合
物（5c）をシヤノ化亜鉛とパラジウム触媒存在下、溶媒
（例えば、ＤＭＦ）中で反応させる。
【００９２】［工程４Ｃ］化合物（3c）を用いて上記の
工程５Ｂと同様の方法により化合物（6c）を得ることが
できる。
【００９３】［工程５Ｃ］化合物（6c）から、シンセテ
ィックコミュニケーション(Synthetic Communicatio
n)、２２巻（２１）、３０６７ページ、１９９２年の記
載と同様のサンドマイヤー法を用いて化合物（7c）を得
ることができる。具体的には、化合物（6c）と亜硝酸エ
ステルをハロゲン化銅存在下で反応させる。粗精製物と
して次の反応に用いることもできるが、常法に従って反
応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等の分離手段により容易に精製することが
できる。
【００９４】［工程６Ｃ］化合物（7c）と化合物（8c）
とを用いて上記の工程２Ｂと同様の方法により化合物
（9c）を得ることができる。
【００９５】以上の反応終了後、所望により通常の処理
法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用い
るカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶す
ることにより反応生成物を精製することが可能である。
また、各工程における多種類の化合物の精製と同定はＨ
ＰＬＣで精製すると同時にＭＳで（M＋１）+を検出して
化合物を同定することができ、そのようにしてＨＰＬＣ
とＭＳによって精製と同定を全自動で行うことができ
る。
【００９６】このようにして得られる本発明のアミジノ
誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶
媒和物は、それぞれ化合物ライブラリーとして用いるこ
とができ、また、１個〜１００万個のものをセットとし
て備える化合物ライブラリーとして用いることもでき
る。
【００９７】次に、本発明の血液凝固第VIIa因子阻害
剤、抗血液凝固剤、および血栓症治療剤について説明す
る。上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容
される塩またはそれらの溶媒和物は、それ自体がセリン
プロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VI
Ia因子に対して優れた阻害活性を示す。したがって、上
記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される
塩またはそれらの溶媒和物は、血液凝固第VIIa因子阻害
剤（血液凝固第VIIa因子酵素活性阻害剤）として機能す
るものであり、外因性血液凝固機構が関与する血栓形成
に伴う病態を予防および／または治療するための薬剤、
すなわち抗血液凝固剤（特に血液凝固第VIIa因子に対し
て阻害活性を有する抗血液凝固剤）や血栓症治療剤とし
て有用なものである。
【００９８】このような本発明の製剤により予防および
／または治療可能な疾患としては、血栓症、深部静脈血
栓、肺塞栓、急性心筋梗塞、不安定狭心症、脳血栓、再
狭窄、動脈硬化症、糸球体硬化症が挙げられる。
【００９９】本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤は、上
記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される
塩またはそれらの溶媒和物からなるものである。また、
本発明の抗血液凝固剤は、上記本発明のアミジノ誘導
体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和
物を有効成分として含有するものである。さらにまた、
本発明の血栓症治療剤は、上記本発明のアミジノ誘導
体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和
物を有効成分として含有するものである。
【０１００】本発明の抗血液凝固剤および血栓症治療剤
は、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、
固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用でき
る。具体的には、上記有効成分（本発明のアミジノ誘導
体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和
物）を、例えば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、座剤、クリーム剤、
軟膏剤、注射剤、その他使用に適した任意の剤型のため
の医薬上許容し得る通常の無毒性担体と混合して各種製
剤とすることができる。また、必要に応じて、補助剤、
安定剤、増粘剤、保存剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、着
色剤、香料等を上記製剤に添加してもよい。
【０１０１】また、本発明の抗血液凝固剤および血栓症
治療剤における上記有効成分の含有量は特に制限され
ず、その剤型によって適宜選択される。また、本発明の
抗血液凝固剤および血栓症治療剤においては、２種類以
上の有効成分を混合して配合してもよい。
【０１０２】本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血
液凝固剤および血栓症治療剤は、その剤型に応じて、経
口投与、経腸投与、または注射投与することができる。
また、それらの投与量は、疾患の種類、症状の程度、患
者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著し
く異なるが、通常成人として１日あたり約０．０３ｍｇ
〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００
ｍｇ、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇで
ある。そして、上記投与量を１日に１回〜数回、または
数日に１回〜数回に分けて投与することができる。な
お、注射剤の場合その投与量は、通常、体重１ｋｇあた
り約１μｇ〜約３０００μｇ、好ましくは約３μｇ〜約
１０００μｇである。
【０１０３】
【実施例】以下、本発明に係る製造例および実施例を通
じて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。なお、以下の表中に記載の
「↑」は、その上欄に記載の基と同じ基であることを示
す。
【０１０４】製造例１ ２−フルオロ−５−ニトロ安息
香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１０５】
【化３１】
【０１０６】２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２．
４２ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶かし、加熱還流し
ながら、１，１−ジ−tert−ブトキシトリメチルアミン
（１０．６ｇ）を２０分かけて滴下し、３０分加熱還流
した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて
精製して、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブ
チルエステルを２．４８ｇ得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（９Ｈ、ｓ）、７．
３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、４６．４Ｈｚ）、８．
２３−８．２８（１Ｈ、ｍ）、８．６５（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ）。
【０１０７】製造例２−１ ２−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエス
テル
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】上記製造例で得られた化合物（２−フルオ
ロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（１．
７４ｇ）と、６−シヤノ−２−ナフトール（１．８６
ｇ）と、炭酸カリウム（８．２ｇ）とをN、N−ジメチル
フォルムアミド中で５０℃に加熱し２時間反応を行っ
た。その後、室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）にて精製して、２−（６−シアノ−
２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチ
ルエステルを３．２３ｇ得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（９Ｈ、ｓ）、７．
０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
２．４、８．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
１．６、８．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
２．８、８．８Ｈｚ）。
【０１１０】製造例２−２〜２−７ 下記式（Ia） HO−Ar−CN （式中、Arは、表１中のArを意味する。）で表わされる
化合物を用い、製造例２−１と同様に反応を行い、製造
例２−２〜２−７の化合物をそれぞれ得た。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】製造例２−２ ２−（４−シアノフェノキ
シ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（９H、ｓ）、７．
０４（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．１５
（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、dd、
Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、dd、Ｊ＝
２．８，９．２Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．
４）。
【０１１３】製造例２−３ ２−（３−シアノフェノキ
シ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（９H、ｓ）、７．
０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４−７．２
８（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（２Ｈ、ｍ）、
８．３３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．
７３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１４】製造例２−４ ２−（４−シアノ−１，
１'−ビフェニル−４'−イルオキシ）−５−ニトロ安息
香酸・ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（９H、ｓ）、７．
０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、d
d、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．６２−７．７５
（６Ｈ、m）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．
２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１５】製造例２−５ ２−[２−（４−シアノフ
ェニル）エトキシ）]−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチ
ルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（９H、ｓ）、３．
２５（２Ｈ、t、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ、
t、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２
Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．
６１（２Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ）、８．２８
（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．５４（１
Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０１１６】製造例２−６ ３−ブロモ−４−（６−シ
アノ−２−ナフチルオキシ）ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．
２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、s）、７．６５（１Ｈ、d
d、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、d、Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、８．１７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈ
ｚ）、８．２６（１Ｈ、s）、８．６１（１Ｈ、d、２．
４Ｈｚ）。
【０１１７】製造例２−７ ３−ブロモ−２−（４−シ
アノフェノキシ）ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０６−７．１０（３Ｈ、
m）、７．７１（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈ
ｚ）、８．２０（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．６Ｈ
ｚ）、８．５９（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１８】製造例３−１ ４−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロ
ベンゼン
【０１１９】
【化３３】
【０１２０】上記製造例で得られた化合物（３−ブロモ
−４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）ニトロベン
ゼン）（１ｇ）と、２−ホルミルフェニルボロン酸（６
１０ｍｇ）と、テトラキス（トリフェニルフォスフィ
ン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）とを２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）とエ
タノール（１０ｍｌ）中で、加熱還流し６時間反応を行
った。その後、室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差
をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、４−（６−シ
アノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェ
ニル）ニトロベンゼンを８８０ｍｇ得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．
２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
７．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６−
７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、t、Ｊ＝７．
６Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
７．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９６（１
Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．
２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．３４
（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．０４（１Ｈ、
s）。
【０１２１】製造例３−２〜３−８ 下記式（IIa） (HO)2B−Ar2−CHO （式中、Ar2は、表２中のAr2を意味する。）で表わされ
る化合物を用い、製造例３−１と同様に反応を行い、製
造例３−２〜３−８の化合物をそれぞれ得た。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】製造例３−２ ２−（４−シアノフェノキ
シ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．
４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，７．６Ｈ
ｚ）、７．５６−７．６０（３Ｈ、m）、７．６５−
７．６９（１Ｈ、m）、７．９４（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．
６，７．６Ｈｚ）、８．２８−８．３２（２Ｈ、m）、
９．９６（１Ｈ、s）。
【０１２４】製造例３−３ ４−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロ
ベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．２６（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．
２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
７．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７７（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、
dd、Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、
s）、８．０２（１Ｈ、s）、８．１３（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、s）、８．２８（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、s）、１０．０
４（１Ｈ、s）。
【０１２５】製造例３−４ ２−（４−シアノフェノキ
シ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（２Ｈ、dd、Ｊ＝
２．０，６．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．５９−７．６３（３Ｈ、m）、７．７７
−７．８０（３Ｈ、m）、７．８９−７．９１（１Ｈ、
m）、８．０５−８．０６（１Ｈ、m）、８．２７（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．０５（１Ｈ、s）。
【０１２６】製造例３−５ ４−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−３−（３−ホルミル−２−ナフチル）
ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．１７（１Ｈ、d、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．
８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、
７．６５−７．７６（３Ｈ、m）、７．９８（１Ｈ、d、
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０４−８．０９（３Ｈ、m）、
８．１７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３２（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、s）、８．５９
（１Ｈ、s）、１０．１２（１Ｈ、s）。
【０１２７】製造例３−６ ４−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−３−（２−ホルミルチオフェン−３−
イル）ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）、７．４７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈ
ｚ）、７．６８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７
７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．９９
（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０−８．１３
（２Ｈ、m）、８．３３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．
２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、
８．５７（１Ｈ、s）、９．８５（１Ｈ、s）。
【０１２８】製造例３−７ ４−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−ホル
ミルフェニル）ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：３．９３（３Ｈ、s）、３．
９６（３Ｈ、s）、６．８２（１Ｈ、s）、７．０６（１
Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、dd、Ｊ＝
２．４，９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．
４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、s）、７．６２（１Ｈ、d
d、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、８．２０（１Ｈ、s）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ
＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝
２．８Ｈｚ）、９．８７（１Ｈ、s）。
【０１２９】製造例３−８ ４−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−３−（２−ホルミル−４−[２−メチ
ルプロポキシ]フェニル）ニトロベンゼン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．０３（６Ｈ、d、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ、m）、３．７９（２
Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、d、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、m）、７．
３２（１Ｈ、s）、７．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）、７．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６
１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７７
（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ
＝９．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．２５（１
Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、９．９７（１Ｈ、s）。
【０１３０】製造例３−９ ２'−(６−シヤノ−２−ナ
フチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピル）カルバモ
イル]−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボ
ン酸メチルエステル
【０１３１】
【化３４】
【０１３２】２−ホルミルフェニルボロン酸に代えて４
−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−３−メトキ
シカルボニルフェニルボロン酸 ピナコルエステルを用
いた以外は製造例３−１と同様の方法で処理して、標記
化合物を得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（６Ｈ、d、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．８７−１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．
３１（２Ｈ、dd、Ｊ＝６．８、６．０Ｈｚ）、３．７４
（３Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、brs）、７．０１（１
Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１
Ｈ、m）、７．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．
４９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、d
d、Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、d、Ｊ
＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、８．０２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．０Ｈ
ｚ）、８．２０（１Ｈ、s）、８．２４（１Ｈ、dd、Ｊ
＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、d、Ｊ＝
２．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。
【０１３３】製造例４−１ ２'−(６−シヤノ−２−ナ
フチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２
−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】上記製造例で得られた化合物（４−（６−
シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフ
ェニル）ニトロベンゼン）（８００ｍｇ）と、２−メチ
ル−２−ブテン（１．４ｍｌ）と、りん酸二水素ナトリ
ウム二水和物（２ｇ）とをアセトニトリル：水（２：
１、５０ｍｌ）に溶かし、そこへ塩素酸塩ナトリウム
（１ｇ）を加えた。室温で１時間反応せしめた後、１Ｎ
塩酸水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を１Ｎ塩酸水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して５'−ニトロ−２'−(６
−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル
−２−カルボン酸（８００ｍｇ）を得た。これを精製す
ることなく、トルエンに溶かし、製造例１と同様の方法
によって２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−５'
−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−
ブチルエステルを得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（９Ｈ、s）、７．
０８（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ）、７．２５
（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、７．２９−
７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．
６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
７．５７（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７２（１
Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、８．１５（１Ｈ、s）、８．２４（１Ｈ、ddd、Ｊ
＝０．８，２．８，８．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、d
d、Ｊ＝０．８，２．８Ｈｚ）。
【０１３６】製造例４−２〜４−８ 上記製造例で得た化合物｛２−（４−シアノフェノキ
シ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、
４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−
ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、２−（４−シアノ
フェノキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベ
ンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３
−（３−ホルミル−２−ナフチル）ニトロベンゼン、４
−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホ
ルミルチオフェン−３−イル）ニトロベンゼン、４−
（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（４，５−
ジメトキシ−２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、
４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−
ホルミル−４−[２−メチルプロポキシ]フェニル）ニト
ロベンゼン｝を用い、製造例４−１と同様に反応を行
い、製造例４−２〜４−８の化合物をそれぞれ得た。
【０１３７】
【表３】
【０１３８】製造例４−２ ２'−(４−シアノフェノキ
シ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン
酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（９Ｈ、s）、６．
８７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、d
d、Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ）、７．１７−７．２０
（１Ｈ、m）、７．３３−７．４７（３Ｈ、m）、７．８
５（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、８．１８−
８．２１（２Ｈ、m）。
【０１３９】製造例４−３ ２'−(６−シヤノ−２−ナ
フチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−３
−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（９Ｈ、d）、７．
１２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、d
d、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、d、Ｊ
＝２．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈ
ｚ）、７．７３−７．７９（２Ｈ、m）、７．９２（１
Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９８−８．０１（１
Ｈ、m）、８．２０−８．２４（３Ｈ、m）、８．４３
（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４０】製造例４−４ ２'−(４−シアノフェノキ
シ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−３−カルボン
酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（９Ｈ、s）、６．
９３−６．９７（２Ｈ、m）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．３８−７，４２（１Ｈ、m）、７．
５３−７．６１（３Ｈ、m）、７．９２−７．９４（１
Ｈ、m）、８．０５−８．０６（１Ｈ、m）、８．１７−
８．２０（１Ｈ、m）、８．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８
Ｈｚ）。
【０１４１】製造例４−５ ３−[２−（６−シヤノ−
２−ナフチルオキシ)−５−ニトロフェニル]−ナフタレ
ン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（９Ｈ、s）、７．
０９（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４−７．２
７（１Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、７．５３−７．６０（３Ｈ、m）、７．７０（１
Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、s）、７．８４（１
Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、s）、８．２６（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、s）。
【０１４２】製造例４−６ ３−[２−（６−シヤノ−
２−ナフチルオキシ)−５−ニトロフェニル]−チオフェ
ン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（９Ｈ、s）、７．
０４−７．０７（２Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、dd、Ｊ
＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、d、Ｊ＝
２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，５．
２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．４Ｈ
ｚ）、７．７５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８
６（１Ｈ、、dd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、
s）、８．２０−８．２３（１Ｈ、m）、８．３２（１
Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０１４３】製造例４−７ ２'−(６−シヤノ−２−ナ
フチルオキシ)−４，５−ジメトキシ−５'−ニトロ−
１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエス
テル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（９Ｈ、s）、３．
８４（３Ｈ、s）、３．９１（３Ｈ、s）、６．７１（１
Ｈ、s）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．
２４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、s）、７．５８
（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７２（１
Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、s）、８．２３（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、
d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
【０１４４】製造例４−８ ２'−(６−シヤノ−２−ナ
フチルオキシ)−４−（２−メチルプロポキシ）−５'−
ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブ
チルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．０１（６Ｈ、d、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．３６（９Ｈ、s）、２．０６（１
Ｈ、m）、３．７３（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．
９９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．０８
（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０−７．２７
（３Ｈ、m）、７．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、
７．５７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．
７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、
d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、s）、８．２１
（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．２７（１
Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４５】製造例５−１ ５−アミノ−２−（６−シ
アノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエス
テル
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】上記製造例で得られた化合物（２−（６−
シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・
ｔ−ブチルエステル）（７６０ｍｇ）と、鉄粉（７１８
ｍｇ）と、塩化アンモニウム（７３ｍｇ）とをエタノー
ル：水（３：１，３０ｍｌ）中で加熱還流し３０分反応
を行った。その後、直ちに不溶物をセライトを用いて濾
去し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去して５−アミノ−２−（６−シアノ−
２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステルを
７３６ｍｇ得た。1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．１２（９Ｈ、ｓ）、５．
３５（１Ｈ、ｂｒｄ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
２．４、８．４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、
７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３５（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．６４（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ）、７．８９（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）。
【０１４８】製造例５−２〜５−１３ 上記製造例で得られた化合物｛２−（６−シアノ−２−
ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエ
ステル、２−（４−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安
息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−（３−シアノフェノ
キシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２
−（４−シアノ−１，１'−ビフェニル−４'−イルオキ
シ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−
[２−（４−シアノフェニル）エトキシ]｝−５−ニトロ
安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２
−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル
−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(４−シ
アノフェノキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−
２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤ
ノ−２−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフ
ェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−
(４−シアノフェノキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフ
ェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、３−[２
−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロフ
ェニル]−ナフタレン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエス
テル、３−[２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）
−５−ニトロフェニル]−チオフェン−２−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチル
オキシ)−４，５−ジメトキシ−５'−ニトロ−１、1'−
ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'
−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチ
ルプロポキシ）−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−
２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤ
ノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピ
ル）カルバモイル]−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル
−２−カルボン酸 メチルエステル]を用い、製造例５−
１と同様に反応を行い、製造例５−２〜５−１３の化合
物をそれぞれ得た。
【０１４９】
【表４】
【０１５０】製造例５−２ ５−アミノ−２−（４−シ
アノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．１９（９Ｈ、ｓ）、５．
３８（１Ｈ、ｂｒｄ）、６．７７（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．
２，８．８Ｈｚ）、６．８５−６．８８（３Ｈ、m）、
６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．７３（２
Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）。
【０１５１】製造例５−３ ５−アミノ−２−（３−シ
アノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２０（９Ｈ、ｓ）、５．
３５（１Ｈ、brd、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１
Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、
d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８
Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、m）、７．１３（１Ｈ、br
s）、７．３９−７．４８（２Ｈ、ｍ）。
【０１５２】製造例５−４ ５−アミノ−２−（４−シ
アノ−１，１'−ビフェニル−４'−イルオキシ）安息香
酸・ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２３（９Ｈ、ｓ）、５．
２９（１Ｈ、brd、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、６．８２−６．８
７（３Ｈ、m）、６．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）、７．６８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０、６．８Ｈ
ｚ）、７．７８−７．８７（４Ｈ、ｍ）。
【０１５３】製造例５−５ ５−アミノ−２−[２−
（４−シアノフェニル）エトキシ）]安息香酸・ｔ−ブ
チルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．４２（９Ｈ、ｓ）、３．
０４（２Ｈ、t、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、
t、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４、８．４Ｈ
ｚ）、６．７１（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７
６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、d、
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，
６．８Ｈｚ）。
【０１５４】製造例５−６ ５'−アミノ−２'−(６−
シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−
２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３２（９Ｈ、s）、５．
１５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．
８，８．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．０９
（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．１９−
７．２３（２Ｈ、m）、７．３１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．２
Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．
５９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、
d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２
Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、s）。
【０１５５】製造例５−７ ５'−アミノ−２'−(４−
シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボ
ン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３０（９Ｈ、s）、５．
１８（１Ｈ、brs）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈ
ｚ）、６．７２−６．７５（２Ｈ、m）、６．８３（１
Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、dd、Ｊ＝
０．８，７．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、
m）、７．３６−７．４０（１Ｈ、m）、７．５４−７．
５９（２Ｈ、m）。
【０１５６】製造例５−８ ５'−アミノ−２'−(６−
シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−
３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３３（９Ｈ、s）、５．
２６（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６８（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８
Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．
２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．４２
（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２−７．６５
（２Ｈ、m）、７．７０−７．７３（１Ｈ、m）、７．８
７−７．９１（２Ｈ、m）、７．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、s）。
【０１５７】製造例５−９ ５'−アミノ−２'−(４−
シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボ
ン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．４５（９Ｈ、s）、５．
２８（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６６（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８６−６．９１（３Ｈ、
m）、７．４４（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９
−７．６１（１Ｈ、m）、７．６８（２Ｈ、d、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，８．０Ｈ
ｚ）、７．８２（１Ｈ、s）。
【０１５８】製造例５−１０ ３−[５−アミノ−２−
（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)フェニル]−ナフタ
レン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３８（９Ｈ、s）、５．
１９（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６８（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８
Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．
０９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．４３
−７．５０（２Ｈ、m）、７．５５（１Ｈ、dd、Ｊ＝
１．２，８．４Ｈｚ）、７．７４−７．８１（３Ｈ、
m）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１
（１Ｈ、s）、８．２８（１Ｈ、s）。
【０１５９】製造例５−１１ ３−[５−アミノ−２−
（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)フェニル]−チオフ
ェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３４（９Ｈ、s）、５．
１５（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１
Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、dd、Ｊ＝
２．８，８．４）、６．９０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、６．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０
３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、d
d、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、d、Ｊ
＝４．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，
８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３
９（１Ｈ、s）。
【０１６０】製造例５−１２ ５'−アミノ−２'−(６
−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４，５−ジメトキシ
−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエ
ステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２８（９Ｈ、s）、３．
４７（３Ｈ、s）、３．６６（３Ｈ、s）、５．１１（１
Ｈ、ｂｒｓ）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、６．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈ
ｚ）、６．７３（１Ｈ、s）、６．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）、７．１２（１Ｈ、s）、７．１４（１Ｈ、dd、Ｊ
＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝
１．６，８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、t、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、s）。
【０１６１】製造例５−１３ ５'−アミノ−２'−(６
−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプ
ロポキシ）−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ
−ブチルエステル 1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：０．８７（６Ｈ、d、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．３２（９Ｈ、s）、１．８６（１
Ｈ、m）、３．６３（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．
１１（１Ｈ、brs）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．４Ｈ
ｚ）、６．８６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８
８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、７．００
（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、d、Ｊ
＝２．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，
８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈ
ｚ）、７．７９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８
４（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、
s）。
【０１６２】製造例５−１４ ５'−アミノ−２'−(６
−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプ
ロピル）カルバモイル]−１、1'−ビフェニル−２−カ
ルボン酸 メチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3＋ｄ6−DMSO）δ：０．９6（６Ｈ、
d、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４−１．６２（１Ｈ、
m）、２．８４−２．８７（２Ｈ、m）、３．４４（３
Ｈ、s）、６．４４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．
４７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．６２
（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、d、Ｊ
＝２．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．６，
９．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、７．１８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．４，８．６Ｈ
ｚ）、７．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４
０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、br
s）、７．５８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈ
ｚ）、７．７９（１Ｈ、s）、７．９１（１Ｈ、d、Ｊ＝
１．６Ｈｚ）。
【０１６３】製造例６−１ ２−（６−ブロモ−２−ナ
フチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル
（１ｇ）と、６−ブロモ−２−ナフトール（１．４１
ｇ）と、フッ化カリウム・アルミナ（０．７ｇ）と、１
８−クラウン−６（０．１６ｇ）とをアセトニトリル中
で加熱還流し１２時間反応を行った。その後、室温に冷
却した後、不溶物をセライトを用いて濾去し、酢酸エチ
ル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残差にメタノールを加えて
結晶させ、２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−
４−ニトロベンゾニトリルを１．４３ｇ得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．３１（１Ｈ、dd、Ｊ＝
２．４，８．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．
０Ｈｚ）、７．６２−７．７０（３Ｈ、m）、７．８８
（１Ｈ、s）、７．９０（１Ｈ、s）、８．０１（１Ｈ、
dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、
s）。
【０１６６】製造例６−２ ２−（６−ブロモ−２−ナ
フチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエス
テル
【０１６７】
【化３８】
【０１６８】上記製造例で得られた化合物（２−（６−
ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロベンゾニト
リル）（１ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、濃硫酸
（５ｍｌ）をゆっくり加えた。１２時間加熱還流した
後、室温に冷却して氷水を加えることによって沈殿物を
得た。これを精製することなく、トルエンに溶かし、製
造例１と同様の方法によって２−（６−ブロモ−２−ナ
フチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエス
テルを得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（９Ｈ、s）、７．
２０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、d
d、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．５３−７．５９
（２Ｈ、m）、７．７８−７．８４（２Ｈ、m）、７．９
６−８．０６（３Ｈ、m）。
【０１６９】製造例６−３ ２−（６−シヤノ−２−ナ
フチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエス
テル
【０１７０】
【化３９】
【０１７１】上記製造例で得られた化合物（２−（６−
ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・
ｔ−ブチルエステル）（１．７８ｇ）と、シヤノ化亜鉛
（０．３３ｇ）と、テトラキス（トリフェニルフォスフ
ィン）パラジウム（０）（６９０ｍｇ）とをN、N−ジメ
チルフォルムアミド中、１００℃で１２時間反応させ
た。室温に冷却した後、トルエンと酢酸エチルを加え
て、有機層を２Ｎアンモニア水と飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差
をシリカゲルクロマトグラフィ−（３００ｇ、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、２−（６−シ
ヤノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ
−ブチルエステルを１．１４ｇ得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（９Ｈ、s）、７．
１８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、d
d、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、
Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、７．９４（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０
３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、d
d、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、s）。
【０１７２】製造例６−４ ４−アミノ−２−（６−シ
アノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエス
テル
【０１７３】
【化４０】
【０１７４】上記製造例で得られた化合物（２−（６−
シアノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・
ｔ−ブチルエステル）を、製造例５−１と同様の方法で
処理して、４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチ
ルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステルを得た。1 H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．６３（９Ｈ、s）、６．
０５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ、
d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．
４，８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）、７．３７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈ
ｚ）、７．６２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６
７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．９４
（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、d、Ｊ
＝９．２Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ、s）。
【０１７５】製造例７−１〜７−２ 式ＨＯ−Ａｒ−ＣＮ（式中、Ａｒは下表中のＡｒを意味
する。）で表わされる化合物（Ｉａ）を用いて製造例２
−１と同様に反応を行い、製造例７−１〜７−２の化合
物をそれぞれ得た。
【０１７６】
【表５】
【０１７７】製造例７−１ ３−（６−シアノ−２−ナ
フチルオキシ）−４−ニトロトルエン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．４１（３Ｈ、s）、６．
９７−６．９８（１Ｈ、m）、７．１４−７．１７（１
Ｈ、m）、７．２３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．
３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．５９
（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ）、７．７６（１
Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、８．２１（１Ｈ、d、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０１７８】製造例７−２ ３−（４−シアノフェノキ
シ）−４−ニトロトルエン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．４４（３Ｈ、s）、６．
９８−７．０２（３Ｈ、m）、７．１７−７．１９（１
Ｈ、m）、７．６３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈ
ｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０１７９】製造例８−１〜８−２ 上記で得られた化合物（２−（６−シアノ−２−ナフチ
ルオキシ）−５−ニトロトルエン、２−（４−シアノフ
ェノキシ）−５−ニトロトルエン）を用い、製造例５−
１と同様に反応を行い、製造例８−１〜８−２の化合物
をそれぞれ得た。
【０１８０】
【表６】
【０１８１】製造例８−１ ４−アミノ−３−（６−シ
アノ−２−ナフチルオキシ）トルエン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３Ｈ、s）、３．
６１（２Ｈ、brs）、６．９４−６．９８（２Ｈ、m）、
７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（１
Ｈ、dd、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５４−７．５
８（２Ｈ、m）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１
９（１Ｈ、d、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０１８２】製造例８−２ ４−アミノ−３−（４−シ
アノフェノキシ）トルエン 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２４（３Ｈ、s）、６．
７４−６．７５（２Ｈ、m）、６．７７−６．９０（１
Ｈ、m）、６．９８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈ
ｚ）、７．５８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈ
ｚ）。
【０１８３】製造例９−１ ４−ブロモ−３−（６−シ
アノ−２−ナフチルオキシ）トルエン
【０１８４】
【化４１】
【０１８５】上記で得られた化合物（４−アミノ−３−
（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエン）（７６
０ｍｇ）とアセトニトリル５ｍＬの混合物に室温で亜硝
酸t-ブチル（９０ｍＬ）、臭化銅（II）（１４２ｍｇ）
を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻
し、水とアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、
ブロム体を２００ｍｇ（９３％）得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３Ｈ、ｓ）、３．
６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７９−６．８１（２Ｈ、
ｍ）、６．８９−６．９２（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
８．４，１．６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
８．１７（１Ｈ、ｓ）。
【０１８６】製造例９−２ ４−ブロモ−３−（４−シ
アノフェノキシ）トルエン
【０１８７】
【化４２】
【０１８８】上記で得られた化合物（４−アミノ−３−
（４−シアノフェノキシ）トルエン）を用い、製造例９
−１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．３２（３Ｈ、ｓ）、６．
９１−６．９８（４Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、７．５８−７．６２（２Ｈ、ｍ）。
【０１８９】製造例１０−１〜１０−２ 上記で得られた化合物（４−ブロモ−３−（６−シアノ
−２−ナフチルオキシ）トルエン、４−ブロモ−３−
（４−シアノフェノキシ）トルエン）を用い、製造例３
−９と同様に反応を行い、製造例１０−１〜１０−２の
化合物をそれぞれ得た。
【０１９０】
【表７】
【０１９１】製造例１０−１ ２'−(６−シアノ−２−
ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモ
イル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カル
ボン酸・メチルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、１．８３−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．
４０（３Ｈ、ｓ）、３．２２−３．３０（２Ｈ、ｍ）、
３．７３（３Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．０
２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３−７．２０（２Ｈ、
ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４
２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈ
ｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ）。
【０１９２】製造例１０−２ ２'−(４−シアノフェノ
キシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４'
−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸・メチ
ルエステル 1 H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．８７−１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．
２８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．０Ｈｚ）、３．７
２（３Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８３（２Ｈ、ｍ）、
６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１５（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ）、７．２６（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．
８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）、８．１
４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１９３】実施例１−１ ２−(６−アミジノ−２−
ナフチルオキシ)−５−メタンスルフォニルアミノ安息
香酸・トリフルオロ酢酸塩
【０１９４】
【化４３】
【０１９５】上記製造例で得られた化合物（５−アミノ
−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・
ｔ−ブチルエステル）（２０ｍｇ）のピリジン溶液に、
メタンスルフォニルクロライド（８ｍｇ）を加えて、５
０℃で１時間反応を行った。反応液を濃縮し、その残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した
後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここ
で得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、
炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水
（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行っ
た。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽
和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノ
ール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカ
ントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍ
ｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１
５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素
（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。
その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮し
た。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン
（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行っ
た。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリ
ル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセ
トニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２
０ml/min）にて精製して、２−(６−アミジノ−２−ナ
フチルオキシ)−５−[(メチルスルフォニル)アミノ]安
息香酸・トリフルオロ酢酸塩を１１．４ｍｇ得た。 ＲT＝６．６８min、ESI−ＭＳ（m/z）：４００．１７
（Ｍ＋１）+。
【０１９６】実施例１−２〜１−６９ 上記製造例で得られた化合物｛５−アミノ−２−（６−
シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエ
ステル、５−アミノ−２−（４−シアノフェノキシ）安
息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−（３−
シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５
−アミノ−２−（４−シアノ−１，１'−ビフェニル−
４'−イルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５
−アミノ−２−[２−（４−シアノフェニル）エトキ
シ）]安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−
２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビ
フェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−
アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフ
ェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−ア
ミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、
1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステ
ル、５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、
1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステ
ル、３−[５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチ
ルオキシ)フェニル]−ナフタレン−２−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル、３−[５−アミノ−２−（６−シヤノ
−２−ナフチルオキシ)フェニル]−チオフェン−２−カ
ルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６
−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４，５−ジメトキシ
−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエ
ステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチ
ルオキシ)−４−（２−メチルプロポキシ）−１、1'−
ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル｝
と、下記式（Ib） R1−SO2−Cl （式中、R1は表８〜表１２中のR1を意味する。）で表わ
されるスルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例
１−１と同様に反応を行い、実施例１−２から１−６９
の化合物をそれぞれ得た。
【０１９７】
【表８】
【０１９８】
【表９】
【０１９９】
【表１０】
【０２００】
【表１１】
【０２０１】
【表１２】
【０２０２】
【表１３】
【０２０３】
【表１４】
【０２０４】
【表１５】
【０２０５】
【表１６】
【０２０６】
【表１７】
【０２０７】
【表１８】
【０２０８】実施例１−３４ ２'−(６−アミジノ−２
−ナフチルオキシ)−５'−(３、４−ジメトキシベンゼ
ンスルフォニル)アミノ−１、1'−ビフェニル−２−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２０９】
【化４４】
【０２１０】1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：３．７３（３
Ｈ、s）、３．８１（３Ｈ、s）、６．９８（１Ｈ、d、
Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０６−７．１２（５Ｈ、ｍ）、
７．１５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．
２２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２９−７．３
４（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、７．６８−７．７１（２Ｈ、m）,７．８３（１
Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、s）、９．０４（２
Ｈ、brs）、９．３１（２Ｈ、brs）、１０．１０（１
Ｈ、s）。
【０２１１】実施例１−４０ ２'−(６−アミジノ−２
−ナフチルオキシ)−５'−(３−クロロ−４−メチルベ
ンゼンスルフォニル)アミノ−１、1'−ビフェニル−２
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２１２】
【化４５】
【０２１３】1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：２．３８（３
Ｈ、s）、６．９９−７．１７（６Ｈ、m）、７．３２
（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、t、Ｊ
＝７．６Ｈｚ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、m）、
７．６９−７．７２（３Ｈ、m）、７．８４（１Ｈ、d、
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、８．３４（１Ｈ、s）、９．０４（２Ｈ、brs）、
９．３１（２Ｈ、brs）、１０．３２（１Ｈ、s）。
【０２１４】実施例２−１から２−４ 上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−
シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエ
ステル）と、下記式（Ib） R1−SO2−Cl （式中、R1は表１９中のR1を意味する。）で表わされる
スルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例１−１
と同様に反応を行い、実施例２−１から２−４の化合物
をそれぞれ得た。
【０２１５】
【表１９】
【０２１６】
【表２０】
【０２１７】実施例３−１から３−３ 上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−
シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエ
ステル）と、下記式（Ic） R1−CO−Cl （式中、R1は表２１中のR1を意味する。）で表わされる
酸クロライド誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反
応を行い、実施例３−１から３−３の化合物をそれぞれ
得た。
【０２１８】
【表２１】
【０２１９】
【表２２】
【０２２０】実施例４−１から４−２ 上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(４
−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カル
ボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(４−
シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボ
ン酸 ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Id） （R1−CO）2O （式中、R1は表２３中のR1を意味する。）で表わされる
無水酸物誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を
行い、実施例4−１から4−2の化合物をそれぞれ得た。
【０２２１】
【表２３】
【０２２２】
【表２４】
【０２２３】実施例５−１ ２−(６−アミジノ−２−
ナフチルオキシ)−５−[(３，４−メチレンジオキシベ
ンゼンカルボニル)アミノ]安息香酸・トリフルオロ酢酸
塩
【０２２４】
【化４６】
【０２２５】上記製造例で得られた化合物（５−アミノ
−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・
ｔ−ブチルエステル）（２０ｍｇ）のN、N−ジメチルフ
ォルムアミド溶液に、３，４−メチレンジオキシベンゼ
ンカルボン酸（9ｍｇ）、テトラメチルフルオロフォル
ムアミジウム ヘクサフルオロフォスフェイト（１４ｍ
ｇ）、DIEA（１０μｌ）を加えて、５０℃で１２時間反
応を行った。反応液を濃縮し、その残渣に飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽を
エタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層
をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣に、ヒ
ドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１
５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中
で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した
後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢
酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイス
で凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去
した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水
酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。
そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常
圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライ
トを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフ
ルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶か
し、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬ
Ｃ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１％トリフル
オロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水（０．１％
トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて精製して、
２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−[(３，
４−メチレンジオキシベンゼンカルボニル)アミノ]安息
香酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。 ＲT＝８．４４min、ESI−ＭＳ（m/z）：４７０．１（Ｍ
＋１）+。
【０２２６】実施例５−２〜５−３ 上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−
シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエ
ステル）と、下記式（Ie） R1−COOH （式中、R1は表２５中のR1を意味する。）で表わされる
カルボン酸誘導体とを用い、実施例５−１と同様に反応
を行い、実施例５−２から５−３の化合物をそれぞれ得
た。
【０２２７】
【表２５】
【０２２８】
【表２６】
【０２２９】実施例6−１から6−３ 上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６
−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル
−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル）と、下記式（I
f） R1−NCO （式中、R1は表２７中のR1を意味する。）で表わされる
イソシアネート誘導体とを用い、実施例１−１と同様に
反応を行い、実施例６−１から６−３の化合物をそれぞ
れ得た。
【０２３０】
【表２７】
【０２３１】
【表２８】
【０２３２】実施例7 ２−(６−アミジノ−２−ナフチ
ルオキシ)−５−[(３，４−ジクロロベンゼンスルフォ
ニル)アミノ]安息香酸 ｔ−ブチルエステル・トリフル
オロ酢酸塩
【０２３３】
【化４７】
【０２３４】上記製造例で得られた化合物（５−アミノ
−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・
ｔ−ブチルエステル）と、メタンスルフォニルクロライ
ドに代えて３，４−ジクロロベンゼンスルフォニルクロ
ライドとを用いて、TFAによるエステルの加水分解のス
テップを省いた以外は実施例２と同様の方法で処理し
て、２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−
[(３，４−ジクロロベンゼンスルフォニル)アミノ]安息
香酸 ｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩を得
た。 ＲT＝１０．４２min、ESI−ＭＳ（m/z）：５８６．１
（Ｍ＋１）+。
【０２３５】実施例８−１ ２'−(６−アミジノ−２−
ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモ
イル）−５'−メタンスルフォニルアミノ−１、1'−ビ
フェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２３６】
【化４８】
【０２３７】上記製造例で得られた化合物（５'−アミ
ノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−
[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−１、1'−ビフ
ェニル−２−カルボン酸 メチルエステル）（２０ｍ
ｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロ
リド（１０μＬ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液
に窒素ガスを噴霧し、濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽
和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層に窒素ガス
を噴霧し、濃縮した。残渣に１Ｎ−水酸化リチウム水溶
液（０．４ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）とテトラ
ヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加え、一夜室温で攪拌し
た。反応液に１Ｎ−塩酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エ
チルで抽出し、窒素ガスを噴霧し濃縮した。ここで得た
残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カ
リウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，
１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に
冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を
加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドラ
イアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶
媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶か
し、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を
行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を
加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒
をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣
をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍ
ｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去
し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１
％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水
（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて
精製して、２'−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)
−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−５'−メ
タンスルフォニルアミノ−１、1'−ビフェニル−２−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。 ＲT＝８．４０min、ESI−ＭＳ（m/z）：５７５．０７
（Ｍ＋１）+。
【０２３８】実施例８−２〜８−４ 上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６
−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプ
ロピル）カルバモイル]−１、1'−ビフェニル−２−カ
ルボン酸 メチルエステル）と、下記式（Ib） R1−SO2−Cl （式中、R1は表２９中のR1を意味する。）で表わされる
スルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例８−１
と同様に反応を行い、実施例８−２から８−４の化合物
をそれぞれ得た。
【０２３９】
【表２９】
【０２４０】
【表３０】
【０２４１】実施例９−１ ２'−(６−アミジノ−２−
ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモ
イル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２４２】
【化４９】
【０２４３】上記で得られた化合物（２'−(６−シアノ
−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカ
ルバモイル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２
−カルボン酸・メチルエステル）（２０ｍｇ）に１Ｎ−
水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）、メタノール
（０．２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を
加え、一夜室温で攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（０．
４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、窒素ガスを噴霧
し濃縮した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸
塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エ
タノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時
間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、
その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。
水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エ
チル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣
を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加え
て、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジ
ウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元
を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾
液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロ
メタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応
を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセト
ニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０
％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、
流量２０ml／min）にて精製して、標記化合物を得た。 ＲT＝９．２０min、ESI−ＭＳ（m/z）：４９６．３（Ｍ
＋１）+。
【０２４４】実施例９−２ ２'−(４−アミジノ−２−
フェノキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイ
ル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カルボ
ン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２４５】
【化５０】
【０２４６】上記で得られた化合物（２'−(４−シアノ
フェノキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイ
ル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カルボ
ン酸・メチルエステル）を用い、実施例９−１と同様に
反応を行い、標記化合物を得た。 ＲT＝８．５０min、ESI−ＭＳ（m/z）：４４６．３（Ｍ
＋１）+。
【０２４７】
【表３１】
【０２４８】薬理活性試験（血液凝固第ＶＩＩａ因子に
対する阻害活性） 本発明の化合物（実施例１−４、１−２６、１−３９、
１−４０、８−３）をそれぞれ５ｍｇ／ｍｌとなるよう
にジメチルスルホキシドに溶解し、これを反応用緩衝液
で５０倍希釈して１００μｇ／ｍｌ溶液（２％ジメチル
スルホキシド溶液）とした。さらに、反応用緩衝液によ
る１０倍希釈系列を実施し１００μｇ／ｍｌから１ｎｇ
／ｍｌまでの化合物溶液を作製した。同時に、ジメチル
スルホキシドのみを反応用緩衝液で５０倍に希釈した２
％ジメチルスルホキシド溶液をコントロールとして準備
した。反応用緩衝液の組成は５０ｍＭトリスアセテート
（Tris-acetate ）（pH７．５）、１５ｍＭ塩化カルシ
ウム（ CaCl2 )、０．１５Ｍ塩化ナトリウム（ NaCl
)、６ｍｇ／ｍｌセファリン（ Cephalin ）とした。そ
して緩衝液中に１０ｎＭのヒト組織因子（ TF ）及び５
ｎＭのヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）を加
え、酵素溶液とした。この溶液６５μｌを分取し、そこ
に本発明化合物の２％ジメチルスルホキシド溶液を１０
μｌ加え、室温でプレインキュベーションした。さら
に、基質として１．０ｍＭのspectrozyme VIIを２５μ
ｌ加え、室温にて４０分間反応させた。酵素反応速度は
遊離する４−ニトロアニリドの４０５ｎｍにおける吸光
度変化により定量した。
【０２４９】ヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）
阻害活性の測定においては、上記本発明化合物１０μｇ
／ｍｌから０．１ｎｇ／ｍｌ存在下での酵素反応速度を
測定した。これを非線形回帰分析によりＩＣ50を算出
し、ヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）阻害活性
の指標とした。得られた結果を表３２に示す。
【０２５０】
【表３２】
【０２５１】表３２に示した結果から明らかな通り、本
発明の新規なアミジノ誘導体は血液凝固第VIIa因子に対
して優れた阻害活性を示すものであることが確認され
た。
【０２５２】
【発明の効果】本発明によれば、セリンプロテアーゼ阻
害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対する
阻害活性に優れた新規なアミジノ誘導体、その薬理学的
に許容される塩またはそれらの溶媒和物を得ることが可
能となる。
【０２５３】そして、上記本発明のアミジノ誘導体、そ
の薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、
外因性血液凝固機構が関与する血栓形成に伴う病態を予
防および／または治療するための薬剤として有用なもの
であり、したがって本発明によれば、血栓形成に伴う病
態の予防および／または治療に有効な血液凝固第VIIa因
子阻害剤、抗血液凝固剤（特に血液凝固第VIIa因子に対
して阻害活性を有する抗血液凝固剤）並びに血栓症治療
剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 31/472 31/472 31/606 31/606 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 257/18 Ｃ０７Ｃ 257/18 275/42 275/42 311/21 311/21 311/29 311/29 311/46 311/46 317/32 317/32 Ｃ０７Ｄ 217/06 Ｃ０７Ｄ 217/06 233/84 233/84 317/68 317/68 333/34 ＺＣＣ 333/34 ＺＣＣ 333/40 333/40 333/62 333/62 (72)発明者 渡辺 信久 茨城県つくば市大字大1888−４ コーポ縞 Ａ205号 (72)発明者 長倉 廷 茨城県牛久市田宮２−39−１ ３−406 (72)発明者 佐伯 隆生 茨城県守谷市松前台２−９−６ (72)発明者 井上 篤 茨城県つくば市松代３−25−４−305 (72)発明者 櫻井 正博 茨城県つくば市梅園２−16−１ ルンビー ニ梅園106号室 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C034 AC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BB02 BB03 BC30 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 HA10 JA11 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZC20 4H006 AA01 AB24 TA02 TB04 TC37

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−Ｎ
    Ｈ2または下記式 【化２】 ｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル
    基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換さ
    れていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されてい
    てもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ
    7-20アラルキル基、置換されていてもよい５ないし１４
    員芳香族複素環式基または下記式 【化３】 （式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基または置換
    されていてもよいＣ2-7アシル基を意味する。）で表わ
    される基を意味し、Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキ
    ル基を意味し、Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−
    ＣＯ−または単結合を意味する。｝で表わされる基を意
    味し、Ｒ3は、水素原子、水酸基、Ｃ2-7アシル基または
    Ｃ2-7アルコキシカルボニル基を意味し、Ｙは、式−Ａ
    ｒ2−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ａｒ2は、置換されていてもよい
    Ｃ6-14アリール基、置換されていてもよい５ないし１４
    員芳香族複素環式基または単結合を意味し、Ｒ5は、水
    素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わさ
    れる基を意味し、Ａｒ1は、２，６−ナフチレン基、
    １，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基、下記式 【化４】 で表わされる基または下記式 【化５】 で表わされる基を意味する。］で表わされるアミジノ誘
    導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒
    和物。
  2. 【請求項２】 下記一般式（II） 【化６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3は、請求項１記載の
    Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3とそれぞれ同義である。）で表
    わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩
    またはそれらの溶媒和物。
  3. 【請求項３】 下記一般式（III） 【化７】 （式中、Ｘ、ＹおよびＲ3は、請求項１記載のＸ、Ｙお
    よびＲ3とそれぞれ同義である。）で表わされるアミジ
    ノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの
    溶媒和物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が水素原子である、請求項１〜３の
    うちのいずれか一項に記載のアミジノ誘導体、その薬理
    学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 【請求項５】 Ｘが、Ｃ1-6アルキル基または式Ｒ1−Ｓ
    Ｏ2ＮＨ−（式中、Ｒ1は請求項１記載のＲ1と同義であ
    る。）で表わされる基である、請求項１〜４のうちのい
    ずれか一項に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許
    容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 【請求項６】 Ｘが、式Ｒ1−ＳＯ2ＮＨ−｛式中、Ｒ1
    は置換されていてもよいＣ6-14アリール基または下記式 【化８】 （式中、Ｒ4は置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意
    味する。）で表わされる基を意味する。｝で表わされる
    基である、請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の
    アミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそ
    れらの溶媒和物。
  7. 【請求項７】 Yが、カルボキシル基または置換されて
    いてもよいカルボキシフェニル基である、請求項１〜６
    のうちのいずれか一項に記載のアミジノ誘導体、その薬
    理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. 【請求項８】 Yが、下記式 【化９】 で表わされる基である、請求項１〜７のうちのいずれか
    一項に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容され
    る塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のうちのいずれか一項に記
    載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩また
    はそれらの溶媒和物からなる血液凝固第VIIa因子阻害
    剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８のうちのいずれか一項に
    記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩ま
    たはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗血液
    凝固剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８のうちのいずれか一項に
    記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩ま
    たはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する血栓症
    治療剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜８のうちのいずれか一項に
    記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩ま
    たはそれらの溶媒和物からなる化合物ライブラリー。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜８のうちのいずれか一項に
    記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩ま
    たはそれらの溶媒和物を１個〜１００万個備える化合物
    ライブラリー。
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