JPS6360739B2

JPS6360739B2 -

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Publication number: JPS6360739B2
Application number: JP2797481A
Authority: JP
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1988-11-25
Also published as: JPS57142957A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基

【式】を示す）で示される4′−アミジノ−2′−ベンゾイルフエニ
ルベンゾエート誘導体およびその医薬として使用
可能な酸付加塩、ならびにその製造方法に関す
る。本発明の目的は医薬として有用な化合物を提供
することにある。本発明の化合物は、式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基

【式】を示す）で示される安息香酸誘導体またはその反応性中間
体と式（）で示される４−アミジノ−２−ベンゾイルフエノ
ールとを反応させることにより、製造することが
できる。ここでいう反応性中間体とは通常の脱水
縮合反応に用いられる酸ハライド、酸無水物およ
びジシクロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジ
フエニルホスホリルアジド（DPPA）等と安息香
酸誘導体との反応によつて得られる反応中間体を
示す。本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレインおよびスロンビンに対し強い阻害活
性を有しており、抗トリプシン剤、抗プラスミン
剤、抗カリクレイン剤および抗スロンビン剤とし
て有用な化合物である。また、本発明の化合物は、強いC1−エステラ
ーゼ阻害活性および抗補体作用を有しており、抗
補体剤として有用な化合物である。本発明の化合物、特に4′−アミジノ−2′−ベン
ゾイルフエニル−４−グアニジノベンゾエート

【式】メタンスルホン酸塩は水に対する溶解性が非常に高く、経口剤としての
みならず、注射剤等の如き液剤としても使用可能
である。本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。すなわち酸ハライドを反応性中間体として合成
する場合、式（）′（Ｘはハロゲン）で示されるベンゾイルハライドを４−アミジノ−
２−ベンゾイルフエノール（）、好ましくはそ
の酸付加塩を溶解したジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ジメチルスルホキサイド等の溶液に加
え、脱ハロゲン化水素剤の存在下で反応させる。
脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジン
が好ましい。反応は、−30℃ないし＋80℃の温度
で容易に進行するが、副生成物の生成を避ける意
味で、反応を、初期には氷冷下で行ない、次いで
室温下で行うのが好ましい。また、反応は２時間
ないし５時間で終了するが、一晩反応させてもさ
しつかえない。反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する油状物に飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を加えることにより本発明化
合物を炭酸塩として得ることができる。これを
取しメタノールに懸濁し、それにメタンスルホン
酸等の如き酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得ら
れた溶液にジエチルエーテルを加えると、対応す
る酸付加塩が得られる。使用し得る酸には、医薬
として使用可能な塩酸、硫酸、リン酸等の如き無
機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、フマル
酸、マレイン酸等の如き有機酸がある。又、他の製造方法としては、安息香酸誘導体
（）をジメチルホルムアミド、ピリジン等の有
機溶媒に溶解又は懸濁し、通常脱水縮合剤として
用いられるジシクロヘキシルカーボジイミド
（DCC）、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA）
等のエステル活性化剤と反応させ、４−アミジノ
−２−ベンゾイルフエノール（）を加えること
によつても得ることができる。例えば、脱水縮合剤としてDCCを用い、溶媒
としてピリジンを用いる場合室温で容易に反応す
る。反応は３〜５時間で終了するが、一晩反応さ
せてもさしつかえない。反応終了後は、反応液中
に析出してくる目的化合物と副生成物のジシクロ
ヘキシルウレア（DCU）を取し、これを水に
溶解させ水に不溶のDCUを去し、これに飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより
（）を炭酸塩として得ることができる。炭酸塩
は前に述べた方法により他の酸付加塩とすること
ができる。本発明物質の合成原料として用いた４−アミジ
ノ−２−ベンゾイルフエノールは新規な物質で
本発明物質の合成原料として有用である。以下に原料として用いた４−アミジノ−２−ベ
ンゾイルフエノール（）の合成方法を示すが、
これはあくまでも合成方法の一例であつて、この
方法によつて拘束されることはない。酵素阻害作用本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレイン、スロンビン等の如き酵素に対し強
い阻害活性と有しており、膵炎の治療等に有効な
抗トリプシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プ
ラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等の治療に
有効な抗スロンビン剤として有用な化合物であ
る。酵素阻害活性を村松らの方法〔M.
Muramatsu，T.onishi，S.Makino，Y.Hayashi
and S.Fujii，J.Biochem.，58，214（1965）〕に従
い、本発明化合物のメタンスルホン酸塩を用いて
測定した結果を表１に示す。表中のデーターは、
各酵素がTAME（トシルアルギニンメチルエステ
ル）を加水分解する能力を50％阻害する化合物の
濃度（ID₅₀）を示す。

【表】抗補体作用本発明化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩は強いC1エステラーゼ阻害活性、補体
溶血阻止作用および抗原抗体反応に基づく補体系
の活性化が重要な役割を演じていると言われるフ
オルスマンシヨツクに対し治療効果を有してい
る。このことは、補体の関与した腎炎等のアレル
ギー性疾患に有効な抗補体剤として有用であるこ
とを示している。これら試験結果について以下に
示す。 (1) 試験管内試験（C1エステラーゼ阻害活性、
補体溶血阻止）化合物（）のメタンスルホン酸塩を用い岡村
らの方法〔K.Okamura，Ｍ，Muramatsu and
S.Fujii：Biochem.Biophys Acta，295，252−
257（1973）〕によつて測定したC1エステラーゼ阻
害活性および、Bakerらの方法〔B.R.Baker and
E.H.Ericksou J. Med.Chem，．12，408−414
（1969）〕に従つて測定した補体溶血阻止率（％）
を表２に示す。

【表】 (2) 有効薬理試験（馬杉腎炎治療実験）柴田らの方法〔免疫アレルギー学実験法P.664
（1971），Bunkodo，Tokyo〕に従い作成したネ
フロトキシンをラツトに静脈内投与して病態群を
作成した。薬物投与群は化合物（）のメタンス
ルホン酸塩100mg／Kgを１日２回７日間経口投与
し、投与開始後４日目にネフロトキシンを静脈内
投与した。効果の判定は薬物投与開始後５日目
（ネフロトキシン投与２日目）および８日目の尿
中蛋白濃度と病態群（コントロール群）における
尿中蛋白濃度との比較で行つた。結果を表３に示
す。

【表】抑制率とは薬物投与群の尿中蛋白量がコントロ
ール群に比較してどれだけ減少しているかを示
す。投与方法本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。投与量本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには１〜20mg／日の投与量
で投与することができる。しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。次に本発明の化合物の製剤例をあげる。製剤例１カプセル化合物（）メタンスルホン酸塩 100.0mg 乳糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース
3.6mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg ２細粒剤化合物（）メタンスルホン酸塩 50.0mg 乳糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg ３注射剤化合物（）メタンスルホン酸塩 5.0mg 注射用蒸留水２ml 常法により注射剤とする。毒性本発明化合物のメタンスルホン酸塩のLD₅₀を
表４に示す。

【表】実施例１４−アミジノ−２−ベンゾイルフエノールメタ
ンスルフオン酸塩1.0ｇを無水ピリジン10mlに溶
解し、氷冷撹拌下にベンゾイルクロリド422mgを
滴下する。次いで室温で３時間撹拌し、析出する
不溶物を去した後、液にエーテルを加えて得
られる油状物を水に溶解する。この水溶液を氷冷
撹拌下に飽和NaHCO₃水に加え、析出する白色
結晶を取し、水次いでアセトンで洗い、乾燥し
て４−アミジノ−２−ベンゾイルフエニルベンゾ
エート炭酸塩が854mgが得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3375，3025，2625，1730，1655，
1600。炭酸塩854mgを少量のメタノールに懸濁し、242
mgのメタンスルフオン酸を加え均一な溶液とす
る。これにエーテルを加え氷冷下研磨すると融点
〜160℃の白色粉末の４−アミジノ−２−ベンゾ
イルフエニルベンゾエートメタンスルフオン酸塩
が920mg（69.6％）の収率で得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3275，3100，1730，1675，1650。 NMR（60MC，DMSO−d₆）δ（ppm）：2.48
（ｓ），7.25〜8.33（ｍ），9.40および
9.53（br−ｓ×２、重水で置換）。実施例２４−グアニジノ安息香酸塩酸塩11.6ｇを無水ピ
リジン180mlに溶解し、氷冷撹拌下にＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド13.2ｇを加え、30
分間撹拌した後４−アミジノ−２−ベンゾイルフ
エノールメタンスルフオン酸塩1.0ｇを加え一晩
撹拌する。反応液より析出する白色固形物を取
し、アセトンで洗い水に溶解する。水に不溶の
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを除き、液を
氷冷撹拌下に飽和重そうに加え、析出する淡黄色
結晶を取し、水次いでアセトンで洗い乾燥して
4′−アミジノ−2′−ベンゾイルフエニル−４−グ
アニジノベンゾエート炭酸塩が得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3400，1730（シヨルダー）、1700，
1650，1600。氷冷下炭酸塩塩を６倍容量部のメタノールに懸
濁し、2.3倍モルのメタンスルフオン酸を加え均
一な溶液とし、40〜50倍容量部のアセトンを加え
研磨すると白色粉末が得られる。水−アセトンよ
り再結晶して融点220〜224℃の無色プリズム晶の
4′−アミジノ−2′−ベンゾイルフエニル−４−グ
アニジノベンゾエートジメタンスルフオン酸塩が
7.5ｇ（23.4％）の収率で得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3500〜2900（br.），1740，1655，
1605，1210，1185，1040。 NMR（60MC；DMSO−d₆）δ（ppm）：2.47（s.），
7.27〜8.37（m.），4H分重水で置換）、
9.27および9.47（br−s.×２、重水で置
換）、10.23（br−s.、重水で置換）。次に記述する実施例３〜７は中間体の製造を例
示するものである。実施例３４−ブロモフエノール360ｇを酢酸エチル4.3
に溶解し、トリエチルアミン326mlを加え、これ
に氷冷撹拌下ベンゾイルクロリド300ｇを90分か
けて滴下する。次いで２時間撹拌後反応液に水を
加えトリエチルアミン・塩酸塩を除く。酢酸エチ
ル層は希アルカリ水溶液、希塩酸水溶液次いで飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去後残渣をエタノールで洗い乾燥し
て融点98〜100℃の４−ブロモフエニルベンゾエ
ートが500ｇ（85.8％）の収率で得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730。 NMR（60MC，CDCl₃）δ（ppm）：7.08（ｄ），
7.50（m.），8.15（ｄ×ｄ）。実施例４４−ブロモフエニルベンゾエート500ｇと無水塩
化アルミニウム（乳鉢でよく粉末とする。）317ｇ
をよく混和し、撹拌下に徐々に温度を上げ均一溶
液とする。さらに温度を上げ内温140〜150℃に15
〜20分間保つ。放冷後反応混合物を氷2.6Kgと濃
塩酸1.3の混和物中に撹拌しながら注意して加
える。次いで黄色結晶を取し、水洗後10％水酸
化カリウム水溶液とエーテルで振り、アルカリ層
を濃塩酸で酸性化して黄色結晶を得る。これをエ
タノールより再結晶して融点109〜110℃の黄色針
状晶の２−ベンゾイル−４−ブロモフエノールが
373ｇ（74.6％）の収率で得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3050，1618，1595。 NMR（60MC，CDCl₃）δ（ppm）：6.97（d.），7.57
（m.）11.92（br−ｓ重水で置換。実施例５２−ベンゾイル−４−ブロモフエノール370ｇ
とシアン化第一銅146ｇの混和物にジメチルフオ
ルムアミド370mlを加え、窒素気流下激しく撹拌
しながら４時間沸謄還流する。放冷後反応混合物
を氷水中に注ぎ込み析出する固形物を10％水酸化
ナトリウム水溶液に溶解し、不溶物を除いた後
液を濃塩酸で酸性化すると黄色の固形物が得られ
る。これをエタノールに溶解し、不溶物を除き水
を加えて結晶を析出させ乾燥して融点106〜108℃
の黄色晶２−ベンゾイル−４−シアノフエノール
が214ｇ（72.1％）の収率で得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3050，2220，1620，1590。 NMR（60MC，CDCl₃）δ（ppm）：7.63（br−s.）。 Massm／ｅ 223（M⁺）。実施例６２−ベンゾイル−４−シアノフエノール214ｇ
を無水メタノール1.7に懸濁し、氷冷撹拌下に
無水塩化水素ガスを飽和する。次いで室温で一晩
撹拌した後大量のエーテルを加え結晶を取、乾
燥して融点131〜132℃の２−ベンゾイル−４−メ
トキシイミノメチルフエノール塩酸塩が156ｇ
（55.8％）の収率で得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3000，1655，1600。 NMR（60MC，DMSO−d₆）δ（ppm）：3.05（s.），
6.97〜8.33（m.），10.33〜11.33（br.重水
で置換）。実施例７２−ベンゾイル−４−メトキシイミノメチルフ
エノール塩酸塩156ｇを無水メタノール１に懸
濁し、撹拌しながらアンモニアガスを通じ60℃で
２〜３時間加熱する。次いで溶媒を留去し、残渣
に飽和NaHCO₃水を加え溶解した後氷冷下研磨
することにより黄色晶が得られる。これを水洗、
次いでアセトンで充分に洗い乾燥して４−アミノ
イミノメチル−２−フエニルイミノメチルフエノ
ール炭酸塩が125ｇの収量で得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3325，3050，1655，1595。４−アミノイミノメチル−２−フエニルイミノ
メチルフエノール炭酸塩125ｇを3Nの塩酸１に
溶解し、沸謄水浴上で１時間加熱する。反応液を
氷冷すると白色結晶が析出する。これを取し水
分をよく除きアセトン−エーテルの混液で洗い乾
燥して融点219〜224℃の４−アミジノ−２−ベン
ゾイルフエノール塩酸塩が得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3350，3100，1668，1632，1600。得られた４−アミジノ−２−ベンゾイルフエノ
ール塩酸塩をメタノール200mlに懸濁し、60ｇの
メタンスルフオン酸を加える。これにエーテルを
加え、淡黄色結晶を取、乾燥して融点186〜189
℃の４−アミジノ−２−ベンゾイルフエノールメ
タンスルフオン酸塩が109ｇ（60.6％）の収率で
得られる。（４−ブロモフエノールよりの収率15.2％）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3500，3280，3100，1675，1630，
1600，1200。 NMR（60MC，DMSO−d₆）δ（ppm）：2.74（s.），
7.20（d.），7.40〜8.10（m.），9.02および
9.20（br−ｓ×２、重水で置換）。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される4′−アミジノ−2′−ベンゾイルフエニ
ルベンゾエート誘導体およびその医薬として使用
可能な酸付加塩。２式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される安息香酸誘導体又はその反応性中間体
と式（）で示される４−アミジノ−２−ベンゾイルフエノ
ールとを反応させることを特徴とする式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される4′−アミジノ−2′−ベンゾイルフエニ
ルベンゾエート誘導体及びその医薬として使用可
能な酸付加塩の製造方法。３活性成分として式（）（式中ＲはＨまたはグアニジノ基
【式】を示す）で示される4′−アミジノ−2′−ベンゾイルフエニ
ルベンゾエート誘導体またはその医薬として使用
可能な酸付加塩を含有する酵素活性阻害剤。