JPH0210822B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明の目的は医薬として有用な式（）
で示される新規なアミジン化合物及び医薬として
使用可能な酸付加塩を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗トリプシン剤、抗プ
ラスミン剤、および抗スロンピン剤を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製
造方法を提供することにある。 本発明化合物（）は式（）で示されるカル
ボン酸化合物またはその反応性中間体と式（）
で示される４―（β―アミジノエテニル）フエノ
ール（）を通常のエステル化反応させることに
より製造することができる。 本発明は式（） （式中、R1は炭素数１〜６の直鎖または分枝を
有するアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、R2―（CH2）5―、 【式】【式】 CH3―CH＝CH―CH＝CH―を示し、 R2はアミノ基またはグアニジノ基、またはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアミノ基また
はグアニジノ基を示し、 R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素
１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、―Ｏ―
R5、メチレンジオキシ、 【式】【式】 ―SCH3、―OCOCH3、―NHCOCH3、―
NO2、ハロゲン、CF3を示し、 R5は水素、メチル基またはベンジル基を示し、 R6およびR7は同一または異なり、水素、メチ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 ａは０または１を示し、 Ｚは―（CH2）b―、【式】【式】 を示し、 ｂは１、２または３であり、 R8は水素またはエチル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として
使用可能な酸付加塩に関する。 本明細書および特許請求の範囲におけるアミジ
ン化合物（）、カルボン酸化合物（）、におい
てR1は同一の意味を有する。また、R1〜R4にお
いて 炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖を有するアル
キル基とはCH3、C2H5、ｎ―C3H7、ｉ―C3H7、
ｎ―C4H9、ｉ―C4H9、sec―C4H9、ｔ―C4H9を
表わし、 炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖を有するアル
キル基とは、例えば、CH3、C2H5、ｎ―C3H7、
ｉ―C3H7、ｎ―C4H9、ｉ―C4H9、sec―C4H9、
ｔ―C4H9、ｎ―C5H11、ｎ―C6H13をその例とし
て挙げることができる。 炭素数３〜６のシクロアルキル基とは例えば、
【式】【式】【式】をその例と して挙げる事ができる。 すなわち、R1の例としては CH3―、C2H5―、nC3H7―、iC3H7―、nC4H9
―、iC4H9―、sec―C4H9―、ｔ―C4H9―、ｎ―
C5H11―、ｎ―C6H13―、CH3CH＝CH―CH＝
CH―、 【式】【式】【式】 【式】 【式】H2N― （CH2）5―、 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 を挙げることができる。 本発明化合物（）は式（）で示されるカル
ボン酸化合物又はその反応性中間体と式（）で
示される４―（β―アミジノエテニル）フエノー
ル好ましくはその酸付加塩を反応させることによ
り製造することができる。 ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニ
ルホスホリルアジド（DPPA）等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。 カルボン酸誘導体（）をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又は濁し、通常
脱水縮合剤として用いられるジシクロヘキシルカ
ーボジイミド（DCC）、ジフエニルホスホリルア
ジド（DPPA）等のエステル活性化剤と反応さ
せ、ここに４―（β―アミジノエテニル）フエノ
ール（）、好ましくはその酸付加塩を加えるこ
とによつて、本発明化合物（）を得ることがで
きる。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合
カルボン酸誘導体（）をピリジン等の溶媒に加
え氷冷下ないし室温下で10分ないし２時間かくは
んする。ここに４―（β―アミジノエテニル）フ
エノールの酸付加塩（）を加え―30℃ないし＋
80℃、好ましくは室温でかくはんする。反応は３
〜５時間で終了するが、一晩反応させてもさしつ
かえない。反応終了後はジシクロヘキシルウレア
（DCU）が析出する。 尚、更に反応液中に本発明化合物（）が同時
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合
がある。前者の場合は析出物を取し、これを
DMF等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCUを
去し、液にエチルエーテル、酢酸エチル、アセ
トン等の溶媒を加え、析出物を取することによ
り本発明化合物（）を得ることができる。又は
析出物を取し、これをDMF、水等の適当な溶
媒に加え、不溶性のDCUを去し、液を飽和
NaHCO3水溶液に加えることにより本発明化合
物（）を炭酸塩として得ることができる。 又、後者の場合、DCUを去し、液にエー
テル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えるこ
とにより本発明化合物（）を得ることができ
る。 また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体（）の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体（）を、SOCl2、
SOBr2、PCl5等の酸ハロゲン化剤と反応し式
（）で示される R1―COX（Ｘはハロゲンを示す） （） 酸ハロゲン化物を合成し、これを４―（β―ア
ミジノエテニル）フエノール（）、好ましくは
その酸付加塩を溶解したジメチルホルムアミド、
ピリジン、ジメチルスルホキサイド等の溶液に加
え、脱ハロゲン化水素剤の存在下で反応させるこ
とにより製造できる。 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジ
ンが好ましい。反応は、−30℃ないし＋80℃の温
度で容易に進行するが、副生成物の生成を避ける
意味で、反応を、初期には氷冷下で行ない、次い
で室温下で行うのが好ましい。また、反応は２時
間ないし５時間で終了するが、一晩反応させても
さしかえない。 また、酸ハロゲン化物（）およびアミジノフ
エノール誘導体を混合し、ここにCH3SO3Hまた
はH2SO4を少量加え、加熱することによつても
製造できる。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合物
から再結晶することにより本発明化合物（）を
得ることができる。 また、更に所望により、適当な還元剤による還
元で、対応する還元体の本発明化合物を得ること
ができる。例えば、ニトロ基を有する化合物を還
元することによりアミノ基を有する本発明化合物
を得ることができ、又、例えば二重結合を有する
桂皮酸エステル誘導体をフエニルプロピオン酸誘
導体とすることができる。 また、更に所望により、アミノ基、ハイドロキ
シル基、カルボキシル基の保護基脱離を行い、本
発明化合物を得ることができる。 ここでいう保護基とは通常、使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ―ブトキシカルボニル基、ベンジル基、
ｔ―ブチル基を挙げることができる。 例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル基を有する化合物の保護基を脱離することによ
り、アミノメチル基を有する化合物を得ることが
でき、ベンジルオキシ基を有する化合物の保護基
を脱離することにより、ハイドロキシル基を有す
る化合物を得ることができる。 又、所望により、通常の処理方法により、他の
酸付加温を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、エチルエーテル、酢酸エチル等の
溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られる。
使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等の如き有機酸がある。 本発明物質の合成原料として用いた４―（β―
アミジノエテニル）フエノール（）は新規な物
質で本発明物質の合成原料として有用である。 以下に原料として用いた４―（β―アミジノエ
テニル）フエノール（）の合成方法を示すが、
これはあくまでも合成方法の一例であつてこの方
法によつて拘束されることはない。 本発明の化合物及びその医薬として使用可能な
酸付加塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、プラ
スミン、スロンビンに対し強い阻害活性を有して
おり膵炎の治療等に有効な抗トリプシン剤、出血
性疾患の治療に有効な抗プラスミン剤、血栓等の
治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物
である。 なお、上記蛋白分解酵素の生体における役割、
疾患との関係、阻害剤の臨床的意義、及び本明細
書記載の試験の意義について述べる。 トリプシン：トリプシンは本来膵臓にプロエ
ンガイムであるトリプシノーゲンとして存在し
これが小腸内に分泌されそこに存在するエンテ
ロキナーゼによつて活性化された蛋白分解酵素
で消化酵素の役割を担つている。ところがトリ
プシノーゲンが何らかの理由によつて膵臓内で
活性化されてトリプシンになるとこれによつて
膵臓組織が障害をうけ臨床的には膵炎の症状を
呈するといわれている。実際ラツトを用いた実
験で膵臓に対し逆行性にトリプシンを注入する
と激烈な膵炎が発症し、これはトリプシン阻害
剤によつて治癒する事が知られている。 この事実から考え強いトリプシン阻害活性を
有する本発明化合物は臨床的には膵炎の治療に
有効な抗トリプシン剤として有用である。 プラスミン：プラスミンは血中に存在する酵
素で通常前駆体であるプラスミノーゲンとして
存在しウロキナーゼ等プラスミノーゲン
tissueactivatroによつて活性化されプラスミン
となる。 本酵素はスロンビンと逆の作用すなわちフイ
ブリンを溶解する作用を有し通常微小血管の血
流を確保する上で重要な役割を演じている。 しかし、本酵素が何らかの理由により異常に
活性化された場合には出血性の疾患を引き起
す。更に本酵素は炎症にも関与し、血管の透過
性を亢進し、浮腫等を引き起す。 従つて本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは
炎症の治癒剤として有用である。 スロンビン スロンビンは血液凝固活性を有する酵素とし
て知られている。すなわち正常時においては、
血管壁の損傷により血液中のプロスロンビンが
活性化されスロンビンが生成する。このスロン
ビンは血液中のフイブリノーゲンを分解し、フ
イブリンとする。このフイブリンが血管壁の損
傷部位に沈着し血液成分の漏出を防ぐと共に組
織の回復を助ける。 ところが何らかの原因によつて凝固系が異常
に活性化すると全身の小血管内に微小血栓が多
発する。従つてこの様な疾患に対する治療薬と
して本発明化合物は有用である。 〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗スロンビン
活性〕 抗トリプシン、抗プラスミン、抗スロンビン活
性は村松らの方法〔M.Muramatsu.T.Onishi.S.
Makino.Y.Hayashi and S.Fujii.J.Biochem，
58．214（1965）〕に従い、測定した。その結果を
表１に示す。表中のデーターは、各酵素が
TAME（トシルアルギニンメチルエステル）を加
水分解する能力を50％阻害する化合物の濃度
（ID50）をモル濃度で示している。化合物No.は実
施例中の化合物No.に相当する。 【表】 【表】 本発明化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩は強いC1エステラーゼ（C1，C1）
阻害活性、補体溶血阻止作用および抗原抗体反応
に基づく補体系の活性化が重要な役割を演じてい
ると言われるフオルスマンシヨツクに対し治療効
果を有している。このことは、補体の関与した腎
炎等のアレルギー性疾患に有効な抗補体剤として
有用であることを示している。 なお、上記補体の生体における役割、疾患との
関係、阻害剤の臨床的意義、および本明細書記載
の試験（C1、C1阻害活性、補体溶血阻止、
フオルスマンシヨツク）の意義について述べる。 抗補体活性 (1) C1、C1 補体は血清成分の１つでC1〜C9の９成分よ
りなり、その内C1はさらにC1q，C1r，C1sの
３つのサブコンポーネントに分かれている。
C1、C1はそれぞれ活性化されたC1s、C1r
を意味する。補体は当初細菌融解を示す事か
ら、生体の感染防禦機構の一翼を担うものと考
えられていたが、最近では、免疫反応との密接
な関係も明らかとなつてきている。すなわち補
体は、免疫複合体によつてC1から順次活性化
され、最終段階（C9の活性化）で、細胞融解
あるいは溶血現象を示す事が明らかとなつてい
る。更に、この補体系の活性化の過程で遊離し
てくるフラグメント（例えばC3a，C5a）が血
管透過性を亢進し、多核白血球の遊走あるいは
免疫粘着を促す等が明らかとなつてきた。それ
以来、補体の異常な活性化による各種疾患特に
免疫疾患との関連性が種々検討され、その結果
自己免疫疾患と補体が極めて密接に関連してい
る事が明らかにされつつある。 この様な異常な補体の活性化による自己免疫
疾患の例として、自己免疫性溶血性貧血、自己
免疫性血小板減少症、白血球減少症、糸球体腎
炎、全身エリテマトーデス、血清病、多発性動
脈炎等がある。これらの疾患に対しては、この
補体活性化を阻止し、あるいは活性化された補
体を初期の段階で阻害する事によつてこれらの
疾患を治療することが出来るはずである。 そこで発明者らはC1―エステラーゼを標的
酵素として、本発明物質のC1―エステラーゼ
阻害作用を検討し、さらに以下で述べる方法に
よつて補体系に対する効果および自己免疫疾患
の治療剤としての有用性を検討した。 (2) 補体溶血阻止活性 補体溶血反応は補体価（量）を測定する方法
として広く用いられるがこの方法の原理は、赤
血球とその抗体の複合物（抗原抗体複合物）に
補体を加えると、補体が活性化されて溶血を起
こす事を利用したもので、添加する補体の量に
相関して溶血の程度が変化する。従つて一定量
の補体にC1―エステラーゼ阻害剤を添加した
ものを用いれば、その阻害活性の程度に応じて
溶血現象は抑制されるはずである。 C1―エステラーゼ阻害作用を有する本発明
物質は明細書に示す如く、強い補体溶血阻止作
用を示した。 (3) フオルスマンシヨツク モルモツトは他の動物と異なりその臓器表面
にフオルスマン抗原と呼ばれる特異な抗原を有
し、羊血球抗体と特異的に反応する。 フオルスマンシヨツクは上述の原理を応用し
たものでモルモツに羊赤血球抗体を投与して引
き起すシヨツクである。このフオルスマンシヨ
ツクについては多くの研究者により詳細に研究
され補体が主役を演ずるモデルである事が明ら
かにされ、さらに補体系の中でもC1から順次
活性されるクラシカルパスウエーが開与する事
が明らかとなつた。 自己免疫疾患においては補体の関与が明確と
なつておりこのフオルスマンシヨツクに対する
効果は自己免疫疾患治療剤の有用な試験法と云
え、このフオルスマンシヨツクに対して有効で
ある薬剤は自己免疫疾患治療剤として有用であ
る。 〔抗補体作用〕 (1) C1エステラーゼ（C1，C1）阻害活性は
岡村らの方法〔K.Okamura.M.Muramatsu
and S.Fujii：Biochem.Biophys Acta.295，
252−257（1973）〕によつて測定した。 (2) 補体溶血阻止活性はBakerらの方法〔B.R.
Baker and.E.H.Ericksou J.Med.Chem.12，
408−414（1969）〕に従つて測定した。 その結果については表２に示す。 なお、表中の数値は下記の意味を持つ。 C1：C1がAAME（アセチルアルギニンメチ
ルエステル）を加水分解する能力を50％阻害す
る化合物の濃度（モル濃度）（ID50） C1：C1がATEE（アセチルチロシンエチルエ
ステル）を加水分解する能力を50％阻害する化
合物の濃度（モル濃度）を示す 補体溶血阻止：補体溶血阻止活性は各化合物の種
濃度における阻害％で示す。 化合物No.：実施例中の化合物No. 【表】 【表】 【表】 (3) フオルスマンシヨツク この実験はI.G.Offerness等の方法
（Biochem.Pharmacol.27（14）1873−
1878.1978）に従つて行つた。 体重300ｇ前後の雄性Hartlay系モルモツト
を用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジ
ン量0.5ml／モルモツト（市販ヘモリジン、緒
方法500U）を静脈内注射し死に至るまでの時
間を測定し、これを対照群とした。薬物治療群
はヘモリジン投与の３分前に化合物No.10の二臭
化水素酸塩を静脈内投与し死に至るまでの時間
（秒）を測定した。 【表】 Ｉ（【式】）を用いた実験結果 については、表３に示した３mg／Kg投与群では明
らかに死亡時間延長が見られた。 投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。 本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには１〜20mg／日の投与量
で投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 １ カプセル 本発明化合物 100.0mg 乳 糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース 3.6mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg ２ 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳 糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg ３ 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 ２ ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表４に示す。 【表】 次に実施例により本発明化合物の製造方法を更
に詳細に説明する。 尚、各化合物の物理恒数は表５に示す。 アセチルクマール酸の合成 ３のナス型コルベルにｐ―ハイドロキシベン
ズアルデヒド500ｇ（4.1モル）、無水酢酸1.5Kg
（3eq.）および酢酸ナトリウム773ｇ（2.3eq）を
入れ、空冷管をつけたのち油浴中145℃で20時間
加熱する。反応中に時々撹拌して固型物を細粉化
する。反応液は赤色溶液となる。熱時、熱湯40
に加え、撹拌する。析出した黄土色結晶をろ取
し、乾燥する。これを５の熱メタノール中で撹
拌し、可溶部をとる。MeOH濃縮後析出結晶を
ろ取し、風乾する。収量430ｇ（51％）。mp.168
−172℃。 IRνKBr naxcm-1：3000〜2500.1740. アセチルクマール酸クロリドの合成 アセチルクマール酸180ｇを酢酸エチル1.5に
けんだくし、これに撹拌下五塩化リン240ｇを加
える。反応の進行につれて茶色透明溶液となる。
室温で一夜放置後減圧濃縮し、析出した結晶をろ
取し、ヘキサンで洗浄し、淡黄色結晶を得た。 収 量 180ｇ（92％） アセチルクマール酸アミドの合成 アセチルクマール酸クロリド200ｇを酢酸エチ
ル1.5にけんだくし、室温下撹拌これにアンモ
ニアガスを充分に吹込む。けんだく状態が変化
し、全体が白味を帯びてくる。一夜放置後ろ過
し、結晶を酢酸エチルで、次で飽和NaHCO3水
で充分に洗浄し、水洗したのち風乾する。 収量76.9ｇ（44％）。mp.150−153℃。 IRνKBr nax：3300、3150、1755、1660。 ４―（β―アミジノエテニル）フエノール・メ
タンスルホネートの合成 クマール酸アミド173ｇ（0.82モル）を無水塩
化メチレン1.5にけんだくし、室温で撹拌する。
これにメーヤワイン試薬204ｇ（1.3eq）を溶解し
た無水塩化メチレン溶液1.0を滴下する。反応
液は徐々に透明溶液となる。一夜放置後茶褐色溶
液を約300mlまで濃縮し、これに無水MeOH1.5
を加えたのち室温撹拌下アンモニアガスを３時間
吹込む。（発熱反応）。一夜放置後得られた茶褐色
溶液をろ過して不溶物を除去する。これに水を加
えて撹拌する。黄色結晶が析出してくる。これを
ろ取後アセトンで洗浄し、風乾する。収量121ｇ
（91％）……遊離塩基。 上記遊離塩基をMeOH150mlmlにけんだくし、
冷時撹拌下メタンスルフオン酸85ｇ（1.2eq）を
加える。生じた透明溶液にEt2Oを加えて結晶を
析出させる。これをろ取し、風乾する。 収量127ｇ（67％）。mp.147−149℃。 ：3350、3100（NH，OH）、1670（Ｃ＝Ｎ）。 実施例 １ ４―（β―アミジノエテニル）フエニルアセテ
ートの合成 氷酢酸８mlとアセチルクロライド８mlの混液に
４―（β―アミジノエテニル）フエノールメタン
スルホネート2.0ｇを加え撹拌しながら１時間煮
沸還流する。冷後反反応液にEt2Oを加えると白
色固体が析出する。これをEtOHより再結晶して
無色針状晶の４―（β―アミジノエテニル）フエ
ニル アセテート―メタンスルホネート1.8ｇを
得る。 実施例 ２ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル イソ
バレレートの合成 イソ吉草酸1.0ｇを乾燥ピリジン10mlに溶解し、
これに氷冷下DCC2.5ｇを加え30分間撹拌する。
次いで、４―（β―アミジノエテニル）フエノー
ル メタンスルホネート2.6ｇを加え室温で一晩
撹拌する。反応液より析出するDCUを去し、
ピリジンで洗浄する。液にEt2Oを加えると白
色固体が析出する。これを取し、Et2Oで洗浄
し、EtOHより再結晶し無色鱗片状晶の４―（β
―アミジノエテニル）フエニル イソバレレート
メタンスルホネート1.7ｇを得る。 実施例 ３ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル シク
ロプロパンカルボキシレートの合成 ４―（β―アミジノエテニル）フエノール メ
タンスルホネート2.1ｇを乾燥ピリジン20mlに溶
解し、氷冷下撹拌しながらシクロプロパンカルボ
キシクロライド0.8ｇをゆつくりと加える。次い
で、室温で30分間撹拌する。反応液より析出する
白色結晶を去し、ピリジンで洗浄する。液に
Et2Oを加えると油状物が沈殿する。上澄液を除
き、油状物をEt2Oで２〜３回洗い、水に溶解す
る。これに撹拌しながら飽和重曹水を加えると黄
色固体が析出する。これを取し、水次いでアセ
トンで洗浄して表題の炭酸塩1.9ｇを得る。これ
をMeOH10mlに懸濁し、メタンスルホン酸0.8ｇ
を加える。次いで、Et2Oを加え白色固体を得る。
これをEtOHより再結晶して無色鱗片状晶の４―
（β―アミジノエテニル）フエニル シクロプロ
パンカルボキシレート メタンスルホネート1.6
ｇを得る。 実施例 ４ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネート
の合成 ６―ベンジルオキシカルボニルアミノカプロン
酸4.5ｇを乾燥ピリジン45mlに溶解し、これに氷
冷下DCC4.2ｇを加え30分間撹拌する。次いで、
４―（β―アミジノエテニル）フエノール メタ
ンスルホネート4.4ｇを加え室温で一晩撹拌する。
反応液より析出するDCUを去し、ピリジンで
洗浄する。液にEt2Oを加えると油状物が沈殿
する。上澄液を除き、油状物をEt2Oで２〜３回
洗い、EtOHに溶解する。これにEt2Oを加えると
白色固体が析出する。これをEtOH−Et2Oより再
結晶して無色粒状晶の４―（β―アミジノエテニ
ル）フエニル ６―ベンジルオキシカルボニルア
ミノカプロネート メタンスルホネート4.8ｇを
得る。 実施例 ５ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
アミノヘキサネートの合成 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサネート
メタンスルホネート2.5ｇを30％臭化水素酸−酢
酸９mlに加え室温で１時間撹拌する。結晶は溶解
し黄色澄明溶液となるがしばらく撹拌をすると再
び結晶が析出する。 反応液に無水Et2Oを加えると結晶を含む粘性
物質が沈殿する。上澄液を除き、残渣をEt2Oで
数回洗浄する。これをEtOH−Et2Oより２度結晶
して白色粉末の４―（β―アミジノエテニル）フ
エニル ６―アミノヘキサネート ジハイドロブ
ロマイド1.3ｇを得る。 実施例 ６ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
グアニジノカプロネートの合成 ６―グアジニノカプロン酸2.1ｇを乾燥ピリジ
ン50mlに溶解したのち、DCC3.1ｇを加えて30分
間撹拌する。４―（β―アミジノエテニル）フエ
ノール メタンスルホネート2.6ｇを加えて一夜
撹拌する。不溶物を取してDMFに懸濁し、不
溶物去後、液にEt2Oを加える、析出した油
状物を分離したのち飽和重曹水に入れて撹拌する
黄色結晶が析出する。これをEtOHに懸濁したの
ちメタンスルホン酸を加える、透明溶液にEt2O
を加えて結晶を析出させる。この結晶を取して
EtOHより再結晶して、４―（β―アミジノエテ
ニル）フエニル ６―グアニジノカプロネート
ジメタンスルホネートを1.8ｇ得る。 実施例 ７ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル トラ
ンス―４―アミノメチルシクロヘキサンカルボ
キシレートの合成 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル トラ
ンス―４―ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート メタンスル
ホネート2.7ｇを30％臭化水素酸−酢酸９mlと氷
酢酸18mlの混液に加え室温で１時間撹拌する。こ
れに無水Et2Oを加え白色固体を洗い出し、EtOH
より再結晶して白色粉末の４―（β―アミジノエ
テニル）フエニル トランス―４―アミノメチル
シクロヘキサンカルボキシレート ジハイドロブ
ロマイド1.1ｇを得る。 実施例 ８ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル トラ
ンス―４―ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チルシクロヘキサンカルボキシレートの合成 トランス―４―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸5.0ｇを乾燥
ピリジン50mlに溶解し、これに氷冷下DCC4.2ｇ
を加え30分間撹拌する。 次いで、４―（β―アミジノエテニル）フエノ
ール メタンスルホネート4.4ｇを加え室温で一
晩撹拌する。反応液より析出するDCUを去し、
ピリジンで洗浄する。液にEt2Oを加えると白
色固体が析出する。これを取し、Et2Oで洗浄
し、EtOHより再結晶して無色針状晶の４―（β
―アミジノエテニル）フエニル トランス―４―
ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘ
キサンカルボキシレート メタンスルホネート
5.7ｇを得る。 実施例 10 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル フエ
ニルアセテートの合成 フエニル酢酸1.4ｇを乾燥ピリジン50mlに溶解
しDCC3.1ｇを加えたのち、30分間撹拌する。４
―（β―アミジノエテニル）フエノール メタン
スルホネート2.6ｇを加えて一夜撹拌する。不溶
物を去後液にEt2Oを加えて結晶を得る。こ
れを取後EtOHより再結晶して４―（β―アミ
ジノエテニル）フエノール フエニルアセテート
メタンスルホネートを1.5ｇ得る。 実施例 11 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ４―
フエニルブチレートの合成 ４―フエニル酪酸1.6ｇを乾燥ピリジン50mlに
溶解し、これにDCCを3.1ｇ加えて撹拌する。30
分後、４―（β―アミジノエテニル）フエノール
メタンスルホネートを2.6ｇ加え一夜撹拌する。
不溶物を去後、母液にEt2Oを加え、析出結晶
を取する。これをEtOHより再結晶して４―
（β―アミジノエテニル）フエニル ４―フエニ
ルブチレート メタンスルホネートを2.2ｇ得る。 実施例 12 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル シン
ナメートの合成 桂皮酸1.5ｇとDCC2.5ｇの混合物に乾燥ピリジ
ン20mlを加え室温で30分間撹拌する。次いで、４
―（β―アミジノエテニル）フエノール メタン
スルルホネート2.6ｇを加え一晩撹拌する。析出
物を取し、ピリジンで洗い、次いでEt2Oで洗
浄する。これをDMF50mlに加え不溶物を去す
る。液にEt2Oを加えると白色固体が析出する。
これをEtOHより再結晶して無色針状晶1.4ｇを得
る。 また、ピリジン液にEt2Oを加えることによ
り得られる淡黄色結晶をEtOHより再結晶して無
色針状の４―（β―アミジノエテニル）フエニル
シンナメート メタンスルホネート0.8ｇを得
る。（計2.2ｇを得る。） 実施例 14 実施例１〜13の方法により次の化合物が得られ
る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
使用可能な酸付加塩を提供することにある。 本発明の他の目的は強い抗トリプシン剤、抗プ
ラスミン剤、および抗スロンピン剤を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製
造方法を提供することにある。 本発明化合物（）は式（）で示されるカル
ボン酸化合物またはその反応性中間体と式（）
で示される４―（β―アミジノエテニル）フエノ
ール（）を通常のエステル化反応させることに
より製造することができる。 本発明は式（） （式中、R1は炭素数１〜６の直鎖または分枝を
有するアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、R2―（CH2）5―、 【式】【式】 CH3―CH＝CH―CH＝CH―を示し、 R2はアミノ基またはグアニジノ基、またはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアミノ基また
はグアニジノ基を示し、 R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素
１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、―Ｏ―
R5、メチレンジオキシ、 【式】【式】 ―SCH3、―OCOCH3、―NHCOCH3、―
NO2、ハロゲン、CF3を示し、 R5は水素、メチル基またはベンジル基を示し、 R6およびR7は同一または異なり、水素、メチ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 ａは０または１を示し、 Ｚは―（CH2）b―、【式】【式】 を示し、 ｂは１、２または３であり、 R8は水素またはエチル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として
使用可能な酸付加塩に関する。 本明細書および特許請求の範囲におけるアミジ
ン化合物（）、カルボン酸化合物（）、におい
てR1は同一の意味を有する。また、R1〜R4にお
いて 炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖を有するアル
キル基とはCH3、C2H5、ｎ―C3H7、ｉ―C3H7、
ｎ―C4H9、ｉ―C4H9、sec―C4H9、ｔ―C4H9を
表わし、 炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖を有するアル
キル基とは、例えば、CH3、C2H5、ｎ―C3H7、
ｉ―C3H7、ｎ―C4H9、ｉ―C4H9、sec―C4H9、
ｔ―C4H9、ｎ―C5H11、ｎ―C6H13をその例とし
て挙げることができる。 炭素数３〜６のシクロアルキル基とは例えば、
【式】【式】【式】をその例と して挙げる事ができる。 すなわち、R1の例としては CH3―、C2H5―、nC3H7―、iC3H7―、nC4H9
―、iC4H9―、sec―C4H9―、ｔ―C4H9―、ｎ―
C5H11―、ｎ―C6H13―、CH3CH＝CH―CH＝
CH―、 【式】【式】【式】 【式】 【式】H2N― （CH2）5―、 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 を挙げることができる。 本発明化合物（）は式（）で示されるカル
ボン酸化合物又はその反応性中間体と式（）で
示される４―（β―アミジノエテニル）フエノー
ル好ましくはその酸付加塩を反応させることによ
り製造することができる。 ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニ
ルホスホリルアジド（DPPA）等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。 カルボン酸誘導体（）をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又は濁し、通常
脱水縮合剤として用いられるジシクロヘキシルカ
ーボジイミド（DCC）、ジフエニルホスホリルア
ジド（DPPA）等のエステル活性化剤と反応さ
せ、ここに４―（β―アミジノエテニル）フエノ
ール（）、好ましくはその酸付加塩を加えるこ
とによつて、本発明化合物（）を得ることがで
きる。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合
カルボン酸誘導体（）をピリジン等の溶媒に加
え氷冷下ないし室温下で10分ないし２時間かくは
んする。ここに４―（β―アミジノエテニル）フ
エノールの酸付加塩（）を加え―30℃ないし＋
80℃、好ましくは室温でかくはんする。反応は３
〜５時間で終了するが、一晩反応させてもさしつ
かえない。反応終了後はジシクロヘキシルウレア
（DCU）が析出する。 尚、更に反応液中に本発明化合物（）が同時
に析出してくる場合と、溶媒中に溶けている場合
がある。前者の場合は析出物を取し、これを
DMF等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCUを
去し、液にエチルエーテル、酢酸エチル、アセ
トン等の溶媒を加え、析出物を取することによ
り本発明化合物（）を得ることができる。又は
析出物を取し、これをDMF、水等の適当な溶
媒に加え、不溶性のDCUを去し、液を飽和
NaHCO3水溶液に加えることにより本発明化合
物（）を炭酸塩として得ることができる。 又、後者の場合、DCUを去し、液にエー
テル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えるこ
とにより本発明化合物（）を得ることができ
る。 また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体（）の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体（）を、SOCl2、
SOBr2、PCl5等の酸ハロゲン化剤と反応し式
（）で示される R1―COX（Ｘはハロゲンを示す） （） 酸ハロゲン化物を合成し、これを４―（β―ア
ミジノエテニル）フエノール（）、好ましくは
その酸付加塩を溶解したジメチルホルムアミド、
ピリジン、ジメチルスルホキサイド等の溶液に加
え、脱ハロゲン化水素剤の存在下で反応させるこ
とにより製造できる。 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の如き無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン等の如き有機塩基を使用し得るが、ピリジ
ンが好ましい。反応は、−30℃ないし＋80℃の温
度で容易に進行するが、副生成物の生成を避ける
意味で、反応を、初期には氷冷下で行ない、次い
で室温下で行うのが好ましい。また、反応は２時
間ないし５時間で終了するが、一晩反応させても
さしかえない。 また、酸ハロゲン化物（）およびアミジノフ
エノール誘導体を混合し、ここにCH3SO3Hまた
はH2SO4を少量加え、加熱することによつても
製造できる。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合物
から再結晶することにより本発明化合物（）を
得ることができる。 また、更に所望により、適当な還元剤による還
元で、対応する還元体の本発明化合物を得ること
ができる。例えば、ニトロ基を有する化合物を還
元することによりアミノ基を有する本発明化合物
を得ることができ、又、例えば二重結合を有する
桂皮酸エステル誘導体をフエニルプロピオン酸誘
導体とすることができる。 また、更に所望により、アミノ基、ハイドロキ
シル基、カルボキシル基の保護基脱離を行い、本
発明化合物を得ることができる。 ここでいう保護基とは通常、使用される保護基
でよい。その例として、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ―ブトキシカルボニル基、ベンジル基、
ｔ―ブチル基を挙げることができる。 例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル基を有する化合物の保護基を脱離することによ
り、アミノメチル基を有する化合物を得ることが
でき、ベンジルオキシ基を有する化合物の保護基
を脱離することにより、ハイドロキシル基を有す
る化合物を得ることができる。 又、所望により、通常の処理方法により、他の
酸付加温を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、エチルエーテル、酢酸エチル等の
溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られる。
使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、
硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等の如き有機酸がある。 本発明物質の合成原料として用いた４―（β―
アミジノエテニル）フエノール（）は新規な物
質で本発明物質の合成原料として有用である。 以下に原料として用いた４―（β―アミジノエ
テニル）フエノール（）の合成方法を示すが、
これはあくまでも合成方法の一例であつてこの方
法によつて拘束されることはない。 本発明の化合物及びその医薬として使用可能な
酸付加塩は蛋白分解酵素であるトリプシン、プラ
スミン、スロンビンに対し強い阻害活性を有して
おり膵炎の治療等に有効な抗トリプシン剤、出血
性疾患の治療に有効な抗プラスミン剤、血栓等の
治療に有効な抗スロンビン剤として有用な化合物
である。 なお、上記蛋白分解酵素の生体における役割、
疾患との関係、阻害剤の臨床的意義、及び本明細
書記載の試験の意義について述べる。 トリプシン：トリプシンは本来膵臓にプロエ
ンガイムであるトリプシノーゲンとして存在し
これが小腸内に分泌されそこに存在するエンテ
ロキナーゼによつて活性化された蛋白分解酵素
で消化酵素の役割を担つている。ところがトリ
プシノーゲンが何らかの理由によつて膵臓内で
活性化されてトリプシンになるとこれによつて
膵臓組織が障害をうけ臨床的には膵炎の症状を
呈するといわれている。実際ラツトを用いた実
験で膵臓に対し逆行性にトリプシンを注入する
と激烈な膵炎が発症し、これはトリプシン阻害
剤によつて治癒する事が知られている。 この事実から考え強いトリプシン阻害活性を
有する本発明化合物は臨床的には膵炎の治療に
有効な抗トリプシン剤として有用である。 プラスミン：プラスミンは血中に存在する酵
素で通常前駆体であるプラスミノーゲンとして
存在しウロキナーゼ等プラスミノーゲン
tissueactivatroによつて活性化されプラスミン
となる。 本酵素はスロンビンと逆の作用すなわちフイ
ブリンを溶解する作用を有し通常微小血管の血
流を確保する上で重要な役割を演じている。 しかし、本酵素が何らかの理由により異常に
活性化された場合には出血性の疾患を引き起
す。更に本酵素は炎症にも関与し、血管の透過
性を亢進し、浮腫等を引き起す。 従つて本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは
炎症の治癒剤として有用である。 スロンビン スロンビンは血液凝固活性を有する酵素とし
て知られている。すなわち正常時においては、
血管壁の損傷により血液中のプロスロンビンが
活性化されスロンビンが生成する。このスロン
ビンは血液中のフイブリノーゲンを分解し、フ
イブリンとする。このフイブリンが血管壁の損
傷部位に沈着し血液成分の漏出を防ぐと共に組
織の回復を助ける。 ところが何らかの原因によつて凝固系が異常
に活性化すると全身の小血管内に微小血栓が多
発する。従つてこの様な疾患に対する治療薬と
して本発明化合物は有用である。 〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗スロンビン
活性〕 抗トリプシン、抗プラスミン、抗スロンビン活
性は村松らの方法〔M.Muramatsu.T.Onishi.S.
Makino.Y.Hayashi and S.Fujii.J.Biochem，
58．214（1965）〕に従い、測定した。その結果を
表１に示す。表中のデーターは、各酵素が
TAME（トシルアルギニンメチルエステル）を加
水分解する能力を50％阻害する化合物の濃度
（ID50）をモル濃度で示している。化合物No.は実
施例中の化合物No.に相当する。 【表】 【表】 本発明化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩は強いC1エステラーゼ（C1，C1）
阻害活性、補体溶血阻止作用および抗原抗体反応
に基づく補体系の活性化が重要な役割を演じてい
ると言われるフオルスマンシヨツクに対し治療効
果を有している。このことは、補体の関与した腎
炎等のアレルギー性疾患に有効な抗補体剤として
有用であることを示している。 なお、上記補体の生体における役割、疾患との
関係、阻害剤の臨床的意義、および本明細書記載
の試験（C1、C1阻害活性、補体溶血阻止、
フオルスマンシヨツク）の意義について述べる。 抗補体活性 (1) C1、C1 補体は血清成分の１つでC1〜C9の９成分よ
りなり、その内C1はさらにC1q，C1r，C1sの
３つのサブコンポーネントに分かれている。
C1、C1はそれぞれ活性化されたC1s、C1r
を意味する。補体は当初細菌融解を示す事か
ら、生体の感染防禦機構の一翼を担うものと考
えられていたが、最近では、免疫反応との密接
な関係も明らかとなつてきている。すなわち補
体は、免疫複合体によつてC1から順次活性化
され、最終段階（C9の活性化）で、細胞融解
あるいは溶血現象を示す事が明らかとなつてい
る。更に、この補体系の活性化の過程で遊離し
てくるフラグメント（例えばC3a，C5a）が血
管透過性を亢進し、多核白血球の遊走あるいは
免疫粘着を促す等が明らかとなつてきた。それ
以来、補体の異常な活性化による各種疾患特に
免疫疾患との関連性が種々検討され、その結果
自己免疫疾患と補体が極めて密接に関連してい
る事が明らかにされつつある。 この様な異常な補体の活性化による自己免疫
疾患の例として、自己免疫性溶血性貧血、自己
免疫性血小板減少症、白血球減少症、糸球体腎
炎、全身エリテマトーデス、血清病、多発性動
脈炎等がある。これらの疾患に対しては、この
補体活性化を阻止し、あるいは活性化された補
体を初期の段階で阻害する事によつてこれらの
疾患を治療することが出来るはずである。 そこで発明者らはC1―エステラーゼを標的
酵素として、本発明物質のC1―エステラーゼ
阻害作用を検討し、さらに以下で述べる方法に
よつて補体系に対する効果および自己免疫疾患
の治療剤としての有用性を検討した。 (2) 補体溶血阻止活性 補体溶血反応は補体価（量）を測定する方法
として広く用いられるがこの方法の原理は、赤
血球とその抗体の複合物（抗原抗体複合物）に
補体を加えると、補体が活性化されて溶血を起
こす事を利用したもので、添加する補体の量に
相関して溶血の程度が変化する。従つて一定量
の補体にC1―エステラーゼ阻害剤を添加した
ものを用いれば、その阻害活性の程度に応じて
溶血現象は抑制されるはずである。 C1―エステラーゼ阻害作用を有する本発明
物質は明細書に示す如く、強い補体溶血阻止作
用を示した。 (3) フオルスマンシヨツク モルモツトは他の動物と異なりその臓器表面
にフオルスマン抗原と呼ばれる特異な抗原を有
し、羊血球抗体と特異的に反応する。 フオルスマンシヨツクは上述の原理を応用し
たものでモルモツに羊赤血球抗体を投与して引
き起すシヨツクである。このフオルスマンシヨ
ツクについては多くの研究者により詳細に研究
され補体が主役を演ずるモデルである事が明ら
かにされ、さらに補体系の中でもC1から順次
活性されるクラシカルパスウエーが開与する事
が明らかとなつた。 自己免疫疾患においては補体の関与が明確と
なつておりこのフオルスマンシヨツクに対する
効果は自己免疫疾患治療剤の有用な試験法と云
え、このフオルスマンシヨツクに対して有効で
ある薬剤は自己免疫疾患治療剤として有用であ
る。 〔抗補体作用〕 (1) C1エステラーゼ（C1，C1）阻害活性は
岡村らの方法〔K.Okamura.M.Muramatsu
and S.Fujii：Biochem.Biophys Acta.295，
252−257（1973）〕によつて測定した。 (2) 補体溶血阻止活性はBakerらの方法〔B.R.
Baker and.E.H.Ericksou J.Med.Chem.12，
408−414（1969）〕に従つて測定した。 その結果については表２に示す。 なお、表中の数値は下記の意味を持つ。 C1：C1がAAME（アセチルアルギニンメチ
ルエステル）を加水分解する能力を50％阻害す
る化合物の濃度（モル濃度）（ID50） C1：C1がATEE（アセチルチロシンエチルエ
ステル）を加水分解する能力を50％阻害する化
合物の濃度（モル濃度）を示す 補体溶血阻止：補体溶血阻止活性は各化合物の種
濃度における阻害％で示す。 化合物No.：実施例中の化合物No. 【表】 【表】 【表】 (3) フオルスマンシヨツク この実験はI.G.Offerness等の方法
（Biochem.Pharmacol.27（14）1873−
1878.1978）に従つて行つた。 体重300ｇ前後の雄性Hartlay系モルモツト
を用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジ
ン量0.5ml／モルモツト（市販ヘモリジン、緒
方法500U）を静脈内注射し死に至るまでの時
間を測定し、これを対照群とした。薬物治療群
はヘモリジン投与の３分前に化合物No.10の二臭
化水素酸塩を静脈内投与し死に至るまでの時間
（秒）を測定した。 【表】 Ｉ（【式】）を用いた実験結果 については、表３に示した３mg／Kg投与群では明
らかに死亡時間延長が見られた。 投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。 本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには１〜20mg／日の投与量
で投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 １ カプセル 本発明化合物 100.0mg 乳 糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース 3.6mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg ２ 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳 糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg ３ 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 ２ ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表４に示す。 【表】 次に実施例により本発明化合物の製造方法を更
に詳細に説明する。 尚、各化合物の物理恒数は表５に示す。 アセチルクマール酸の合成 ３のナス型コルベルにｐ―ハイドロキシベン
ズアルデヒド500ｇ（4.1モル）、無水酢酸1.5Kg
（3eq.）および酢酸ナトリウム773ｇ（2.3eq）を
入れ、空冷管をつけたのち油浴中145℃で20時間
加熱する。反応中に時々撹拌して固型物を細粉化
する。反応液は赤色溶液となる。熱時、熱湯40
に加え、撹拌する。析出した黄土色結晶をろ取
し、乾燥する。これを５の熱メタノール中で撹
拌し、可溶部をとる。MeOH濃縮後析出結晶を
ろ取し、風乾する。収量430ｇ（51％）。mp.168
−172℃。 IRνKBr naxcm-1：3000〜2500.1740. アセチルクマール酸クロリドの合成 アセチルクマール酸180ｇを酢酸エチル1.5に
けんだくし、これに撹拌下五塩化リン240ｇを加
える。反応の進行につれて茶色透明溶液となる。
室温で一夜放置後減圧濃縮し、析出した結晶をろ
取し、ヘキサンで洗浄し、淡黄色結晶を得た。 収 量 180ｇ（92％） アセチルクマール酸アミドの合成 アセチルクマール酸クロリド200ｇを酢酸エチ
ル1.5にけんだくし、室温下撹拌これにアンモ
ニアガスを充分に吹込む。けんだく状態が変化
し、全体が白味を帯びてくる。一夜放置後ろ過
し、結晶を酢酸エチルで、次で飽和NaHCO3水
で充分に洗浄し、水洗したのち風乾する。 収量76.9ｇ（44％）。mp.150−153℃。 IRνKBr nax：3300、3150、1755、1660。 ４―（β―アミジノエテニル）フエノール・メ
タンスルホネートの合成 クマール酸アミド173ｇ（0.82モル）を無水塩
化メチレン1.5にけんだくし、室温で撹拌する。
これにメーヤワイン試薬204ｇ（1.3eq）を溶解し
た無水塩化メチレン溶液1.0を滴下する。反応
液は徐々に透明溶液となる。一夜放置後茶褐色溶
液を約300mlまで濃縮し、これに無水MeOH1.5
を加えたのち室温撹拌下アンモニアガスを３時間
吹込む。（発熱反応）。一夜放置後得られた茶褐色
溶液をろ過して不溶物を除去する。これに水を加
えて撹拌する。黄色結晶が析出してくる。これを
ろ取後アセトンで洗浄し、風乾する。収量121ｇ
（91％）……遊離塩基。 上記遊離塩基をMeOH150mlmlにけんだくし、
冷時撹拌下メタンスルフオン酸85ｇ（1.2eq）を
加える。生じた透明溶液にEt2Oを加えて結晶を
析出させる。これをろ取し、風乾する。 収量127ｇ（67％）。mp.147−149℃。 ：3350、3100（NH，OH）、1670（Ｃ＝Ｎ）。 実施例 １ ４―（β―アミジノエテニル）フエニルアセテ
ートの合成 氷酢酸８mlとアセチルクロライド８mlの混液に
４―（β―アミジノエテニル）フエノールメタン
スルホネート2.0ｇを加え撹拌しながら１時間煮
沸還流する。冷後反反応液にEt2Oを加えると白
色固体が析出する。これをEtOHより再結晶して
無色針状晶の４―（β―アミジノエテニル）フエ
ニル アセテート―メタンスルホネート1.8ｇを
得る。 実施例 ２ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル イソ
バレレートの合成 イソ吉草酸1.0ｇを乾燥ピリジン10mlに溶解し、
これに氷冷下DCC2.5ｇを加え30分間撹拌する。
次いで、４―（β―アミジノエテニル）フエノー
ル メタンスルホネート2.6ｇを加え室温で一晩
撹拌する。反応液より析出するDCUを去し、
ピリジンで洗浄する。液にEt2Oを加えると白
色固体が析出する。これを取し、Et2Oで洗浄
し、EtOHより再結晶し無色鱗片状晶の４―（β
―アミジノエテニル）フエニル イソバレレート
メタンスルホネート1.7ｇを得る。 実施例 ３ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル シク
ロプロパンカルボキシレートの合成 ４―（β―アミジノエテニル）フエノール メ
タンスルホネート2.1ｇを乾燥ピリジン20mlに溶
解し、氷冷下撹拌しながらシクロプロパンカルボ
キシクロライド0.8ｇをゆつくりと加える。次い
で、室温で30分間撹拌する。反応液より析出する
白色結晶を去し、ピリジンで洗浄する。液に
Et2Oを加えると油状物が沈殿する。上澄液を除
き、油状物をEt2Oで２〜３回洗い、水に溶解す
る。これに撹拌しながら飽和重曹水を加えると黄
色固体が析出する。これを取し、水次いでアセ
トンで洗浄して表題の炭酸塩1.9ｇを得る。これ
をMeOH10mlに懸濁し、メタンスルホン酸0.8ｇ
を加える。次いで、Et2Oを加え白色固体を得る。
これをEtOHより再結晶して無色鱗片状晶の４―
（β―アミジノエテニル）フエニル シクロプロ
パンカルボキシレート メタンスルホネート1.6
ｇを得る。 実施例 ４ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
ベンジルオキシカルボニルアミノカプロネート
の合成 ６―ベンジルオキシカルボニルアミノカプロン
酸4.5ｇを乾燥ピリジン45mlに溶解し、これに氷
冷下DCC4.2ｇを加え30分間撹拌する。次いで、
４―（β―アミジノエテニル）フエノール メタ
ンスルホネート4.4ｇを加え室温で一晩撹拌する。
反応液より析出するDCUを去し、ピリジンで
洗浄する。液にEt2Oを加えると油状物が沈殿
する。上澄液を除き、油状物をEt2Oで２〜３回
洗い、EtOHに溶解する。これにEt2Oを加えると
白色固体が析出する。これをEtOH−Et2Oより再
結晶して無色粒状晶の４―（β―アミジノエテニ
ル）フエニル ６―ベンジルオキシカルボニルア
ミノカプロネート メタンスルホネート4.8ｇを
得る。 実施例 ５ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
アミノヘキサネートの合成 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサネート
メタンスルホネート2.5ｇを30％臭化水素酸−酢
酸９mlに加え室温で１時間撹拌する。結晶は溶解
し黄色澄明溶液となるがしばらく撹拌をすると再
び結晶が析出する。 反応液に無水Et2Oを加えると結晶を含む粘性
物質が沈殿する。上澄液を除き、残渣をEt2Oで
数回洗浄する。これをEtOH−Et2Oより２度結晶
して白色粉末の４―（β―アミジノエテニル）フ
エニル ６―アミノヘキサネート ジハイドロブ
ロマイド1.3ｇを得る。 実施例 ６ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ６―
グアニジノカプロネートの合成 ６―グアジニノカプロン酸2.1ｇを乾燥ピリジ
ン50mlに溶解したのち、DCC3.1ｇを加えて30分
間撹拌する。４―（β―アミジノエテニル）フエ
ノール メタンスルホネート2.6ｇを加えて一夜
撹拌する。不溶物を取してDMFに懸濁し、不
溶物去後、液にEt2Oを加える、析出した油
状物を分離したのち飽和重曹水に入れて撹拌する
黄色結晶が析出する。これをEtOHに懸濁したの
ちメタンスルホン酸を加える、透明溶液にEt2O
を加えて結晶を析出させる。この結晶を取して
EtOHより再結晶して、４―（β―アミジノエテ
ニル）フエニル ６―グアニジノカプロネート
ジメタンスルホネートを1.8ｇ得る。 実施例 ７ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル トラ
ンス―４―アミノメチルシクロヘキサンカルボ
キシレートの合成 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル トラ
ンス―４―ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート メタンスル
ホネート2.7ｇを30％臭化水素酸−酢酸９mlと氷
酢酸18mlの混液に加え室温で１時間撹拌する。こ
れに無水Et2Oを加え白色固体を洗い出し、EtOH
より再結晶して白色粉末の４―（β―アミジノエ
テニル）フエニル トランス―４―アミノメチル
シクロヘキサンカルボキシレート ジハイドロブ
ロマイド1.1ｇを得る。 実施例 ８ ４―（β―アミジノエテニル）フエニル トラ
ンス―４―ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チルシクロヘキサンカルボキシレートの合成 トランス―４―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸5.0ｇを乾燥
ピリジン50mlに溶解し、これに氷冷下DCC4.2ｇ
を加え30分間撹拌する。 次いで、４―（β―アミジノエテニル）フエノ
ール メタンスルホネート4.4ｇを加え室温で一
晩撹拌する。反応液より析出するDCUを去し、
ピリジンで洗浄する。液にEt2Oを加えると白
色固体が析出する。これを取し、Et2Oで洗浄
し、EtOHより再結晶して無色針状晶の４―（β
―アミジノエテニル）フエニル トランス―４―
ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘ
キサンカルボキシレート メタンスルホネート
5.7ｇを得る。 実施例 10 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル フエ
ニルアセテートの合成 フエニル酢酸1.4ｇを乾燥ピリジン50mlに溶解
しDCC3.1ｇを加えたのち、30分間撹拌する。４
―（β―アミジノエテニル）フエノール メタン
スルホネート2.6ｇを加えて一夜撹拌する。不溶
物を去後液にEt2Oを加えて結晶を得る。こ
れを取後EtOHより再結晶して４―（β―アミ
ジノエテニル）フエノール フエニルアセテート
メタンスルホネートを1.5ｇ得る。 実施例 11 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル ４―
フエニルブチレートの合成 ４―フエニル酪酸1.6ｇを乾燥ピリジン50mlに
溶解し、これにDCCを3.1ｇ加えて撹拌する。30
分後、４―（β―アミジノエテニル）フエノール
メタンスルホネートを2.6ｇ加え一夜撹拌する。
不溶物を去後、母液にEt2Oを加え、析出結晶
を取する。これをEtOHより再結晶して４―
（β―アミジノエテニル）フエニル ４―フエニ
ルブチレート メタンスルホネートを2.2ｇ得る。 実施例 12 ４―（β―アミジノエテニル）フエニル シン
ナメートの合成 桂皮酸1.5ｇとDCC2.5ｇの混合物に乾燥ピリジ
ン20mlを加え室温で30分間撹拌する。次いで、４
―（β―アミジノエテニル）フエノール メタン
スルルホネート2.6ｇを加え一晩撹拌する。析出
物を取し、ピリジンで洗い、次いでEt2Oで洗
浄する。これをDMF50mlに加え不溶物を去す
る。液にEt2Oを加えると白色固体が析出する。
これをEtOHより再結晶して無色針状晶1.4ｇを得
る。 また、ピリジン液にEt2Oを加えることによ
り得られる淡黄色結晶をEtOHより再結晶して無
色針状の４―（β―アミジノエテニル）フエニル
シンナメート メタンスルホネート0.8ｇを得
る。（計2.2ｇを得る。） 実施例 14 実施例１〜13の方法により次の化合物が得られ
る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式【式】 （式中、R1は炭素数１〜６の直鎖または分枝を
有するアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、 R2―（CH2）5―、【式】 【式】 CH3―CH＝CH―CH＝CH―を示し、 R2はアミノ基またはグアニジノ基、またはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアミノ基また
はグアニジノ基を示し、 R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素
１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、―Ｏ―
R5、メチレンジオキシ、【式】 【式】―SCH3、―OCOCH3、― NHCOCH3、 ―NO2、ハロゲン、CF3を示し、 R5は水素、メチル基またはベンジル基を示し、
R6およびR7は同一または異なり、水素、メチル
基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、ａ
は０または１を示し、 Ｚは―（CH2）b―、【式】【式】 を示し、 ｂは１、２または３であり、 R8は水素またはエチル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として
使用可能な酸付加塩。 ２ 式 R1―COOH で示されるカルボン酸化合物またはその反応性中
間体を 式【式】 で示される４―（β―アミジノエテニル）フエノ
ールと反応させ、所望により得られた化合物を酸
付加塩に変換することを特徴とする 式【式】 （式中R1は炭素数１〜６の直鎖または分枝を有
するアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
基、 R2―（CH2）5―、【式】 【式】 CH3―CH＝CH―CH＝CH―を示し、 R2はアミノ基またはグアニジノ基、またはベ
ンジルオキシカルボニル基を有するアミノ基また
はグアニジノ基を示し、 R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素
１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、 ―Ｏ―R5、メチレンジオキシ、
【式】【式】― SCH3、―OCOCH3、―NHCOCH3、―NO2、ハ
ロゲン、CF3を示し、 R5は水素、メチル基またはベンジル基を示し、
R6およびR7は同一または異なり、水素、メチル
基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、 ａは０または１を示し、 Ｚは―（CH2）b―、【式】【式】 を示し、 ｂは１、２または３であり、 R8は水素またはエチル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として
使用可能な酸付加塩の製造方法。 ３ 活性成分として 式【式】 （式中、R1は炭素数１〜６の直鎖または分枝を
有するアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基、 R2―（CH2）5―、【式】 【式】 CH3―CH＝CH―CH＝CH―を示し、 R2はアミノ基またはグアニジノ基を示し、 R3およびR4は同一または異なり、水素、炭素
１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、 ―Ｏ―R5、メチレンジオキシ、
【式】【式】― SCH3、―OCOCH3、―NHCOCH3、 ―NO2、ハロゲン、CF3を示し、 R5は水素、メチル基またはベンジル基を示し、
R6およびR7は同一または異なり、水素またはメ
チル基を示し、 ａは０または１を示し、 Ｚは―（CH2）b―、【式】【式】 を示し、 ｂは１、２または３であり、 R8は水素またはエチル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として
使用可能な酸付加塩を含有する抗補体剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14728981A JPS5849358A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | アミジン誘導体および抗補体剤 |
| US06/350,964 US4490388A (en) | 1981-02-27 | 1982-02-22 | Amidine compound and anticomplement agent comprising same |
| GB8205700A GB2096598B (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Novel amidine compounds |
| DE3207023A DE3207023C2 (de) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten |
| FR8203259A FR2500826B1 (fr) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Nouveau carboxylate de 4-(b-amidinoethenyl) phenyle, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14728981A JPS5849358A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-18 | アミジン誘導体および抗補体剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5849358A JPS5849358A (ja) | 1983-03-23 |
| JPH0210822B2 true JPH0210822B2 (ja) | 1990-03-09 |
Family
ID=15426831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14728981A Granted JPS5849358A (ja) | 1981-02-27 | 1981-09-18 | アミジン誘導体および抗補体剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5849358A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004106282A1 (ja) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Central Glass Company, Limited | （トリフルオロメチル）ケイ皮酸アミドの製造方法 |
-
1981
- 1981-09-18 JP JP14728981A patent/JPS5849358A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5849358A (ja) | 1983-03-23 |
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