WO2004106282A1

WO2004106282A1 - （トリフルオロメチル）ケイ皮酸アミドの製造方法

Info

Publication number: WO2004106282A1
Application number: PCT/JP2004/007348
Authority: WO
Inventors: Yuzuru Morino; Michio Ishida; Masanori Tsukamoto
Original assignee: Central Glass Company, Limited
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2004-12-09

Description

(トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法技術分野

[0001] 本発明は、医薬'農薬の中間体として、また含フッ素基導入試薬として有用な（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法に関する。

発明の背景

[0002] 3—（トリフルォロメチル）ブロモベンゼンを原料として、これに酢酸パラジウム、ホスフィ明

ン類ならびに塩基の存在下、アクリル酸を作用させ、 3—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸田

を得る方法が知られている（非特許文献 1)。また、活性の向上した含フッ素パラジゥム錯化合物を触媒として（トリフルォロメチル)ブロモベンゼン類、塩基およびアタリノレ酸を混合し、反応させる方法が知られている（特許文献 1)。

[0003] 非特許文献 l : Metalloorg. Khim. (1989)、 p. 911— 914のケミカノレアブストラタ卜（ケミカノレアブストラクト、 1989年、第 112卷、第 157787号）。

特許文献 1 :特開 2000 - 229912号公報。

発明の要約

[0004] 本発明の目的は、工業的に入手の容易な物質を原料として、純度の高い（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを簡便に、かつ効率良く製造することである。

[0005] 本発明に依れば、式 [ 1]で表される（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド類

[化 1]

に無水酢酸と金属酢酸塩とを混合して反応させ、式 [2]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸

を得、次いで（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を塩素化剤と反応させ、式 [3]で表される (トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリド

[化 3]

を得、次いで、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドをアンモニアと反応させることを特徴とする、式 [4]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミド

[化 4]

4

の製造方法が提供される。

(式 [1]一 [4]中、 nは 1または 2を表す。 Lは各々独立して、ハロゲン基、ニトロ基、シァノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基（これらのアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基は、炭素数が 1一 20であり、炭素鎖に分岐を有してもよく、炭素どうしの結合の一部が二重結合になっていてもよい）、またはこれら前記の基が環上に置換基として結合していてもよいァリール基を表す。 nが 1のとき p は 0— 4の整数であり、 nが 2のとき pは 0— 3の整数である。 )

詳細な説明 [0006] 本発明は、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを簡便に効率良く製造する手段を提供する。本発明の方法によれば、分離の難しい不純物（特に位置異性体）が反応混合物中に共存せず、着色も生じ難いことから、高純度の目的物を製造する上で特に好適である。

[0007] 上記、非特許文献 1と特許文献 1の方法において原料に用いられる（トリフルォロメチル）ブロモベンゼン類には複数種類の異性体が存在する。これらの異性体の沸点はお互いに近接しているため、特定の異性体を高い純度で単離することが特に困難である。原料中の異性体の反応性は類似しているため、得られる式 [2]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸も、対応する複数の異性体の混合物となる。この混合物の中から、特定の異性体のみを高い純度で得ようとすると、反応後の精製操作に過大な負荷がかかる。

[0008] このように得られた、式 [2]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を塩素化剤で塩素化すると、式 [3]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドが生成し、続いてこの化合物をアンモニアと反応させると、式 [4]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドカ S得られる。しかし、式 [2]で表される化合物が、上記のように、位置異性体を含んでいると、得られる式 [3]または [4]の化合物も位置異性体の混合物となり、ここから特定の異性体を高純度で単離することには多大な負荷力 Sかかる。

[0009] すなわち、純度の高い（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを工業的に製造するために、入手の容易な化合物を出発原料として、より効率良く製造する手段を見いだすことが必要課題であった。

[0010] 本発明者らはかかる問題点に鑑み、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを工業的に容易に合成する方法につき、鋭意、検討を行った。その結果、式 [ 1 ]で表される（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド類が、高純度製品を安価に入手できるキシレンを出発物質とし、これを塩素化してペンタクロロキシレンに変換し、さらにフッ素化して (ジクロロメチノレ）（トリフルォロメチル)ベンゼンに変換し、さらに加水分解することで、高純度品を容易に得ることができる化合物である点に着目した。そしてこの式 [ 1 ]で表される化合物に、無水酢酸と金属酢酸塩とを混合して反応させたところ、式 [2]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸類が高収率で得られ、分離の難しレ、不純物が生成しないため、反応終了後の精製も容易であることを見いだした（第 1工程)。

[0011] 本発明者らはさらに、このようにして得られた（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を塩素化し (第 2工程）、次いでアンモニアと反応させる（第 3工程）と、式 [4]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドが、分離の難しい不純物を生じることなぐ高い純度で得られることを見いだし、本発明を完成した。本発明の方法によれば、通常に入手できる化合物を出発原料として、純度 99. 9%の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを得ることち容易にできる。

[0012] なお、本発明による（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを製造する方法では、第 3ェ程の反応中に着色が起こり、目的物の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドが着色する場合がある。ところが発明者らは、上記方法において、第 2工程と第 3工程の間に特定の精製操作を行うことでこの問題が大幅に改善することを見出した。すなわち第 2 工程で得られた反応混合物に対し、精製操作として、減圧脱気操作か、乾燥した不活性ガスの流通を行った後で、第 3工程を行うことにより、式 [4]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの着色が解消されることを見出した。なおかつ、この精製操作を行うことにより、目的物の収率も顕著に向上することを見出した。

[0013] また、この精製操作を行う場合には、第 2工程の反応を、溶媒の存在下で行い、かつ第 2工程で得られた反応混合物を減圧脱気操作 (エバポレーシヨン）に付す際に、反応混合物から (Α+ 0· 1 X B) [g]以上、（A + 0. 7 X B) [g]以下の溶媒を留去することが、操作性から、また得られる目的物の品質面から、特に優れていることを見出した

[0014] このように、本発明者らは、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを工業的に製造するための優れた方法を見出し、発明を完成した。

[0015] 本発明に係る反応のスキームを下式 (スキーム 1)に示す。

[化 5]

(スキーム 1 ) 第 1工程第 2工程第 3工程

[ 1 ] ► [ 2 ] ► [ 3 ] ► [ 4 ] [0016] 以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明は、第 1工程一第 3工程の 3つの工程によりなる。

第 1工程：式 [1]で表されるトリフルォロメチルベンズアルデヒド類に無水酢酸と金属酢酸塩とを混合して反応させ、式 [2]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を得る工程。

第 2工程:式 [2]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を塩素化して、式 [3]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドに変換する工程。

第 3工程：式 [3]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドをアンモニアと反応させ、式 [4]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを得る工程。

[0017] そして、必要に応じ、第 2工程と第 3工程の間に、特定の精製操作を行うことによつてなる。

[0018] 本発明の出発原料である式 [1]で表される（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド類は、芳香環に 1個のアルデヒド基 (一 CHO)と、 1個または 2個のトリフルォロメチル基を有する化合物である。芳香環上に他の置換基 (L)を有していても良いが、この Lは無水酢酸と金属酢酸塩の共存下で不活性な基に限定され、具体的には各々独立して、ハロゲン（フルォロ、クロ口、ブロモ、ョード）基、ニトロ基、シァノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基（これらのアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基は、炭素数が 1一 20 (好ましくは 1一 10、さらに好ましくは 1一 6)であり、炭素鎖に分岐を有していてもよぐ炭素どうしの結合の一部が二重結合になつていてもよい）、またはこれら前記の基が環上に置換基として結合していてもよいァリール基のことである。

[0019] 式 [1]で表される（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド類は具体的には、 2_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 3_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 4_ (トリフノレォロメチル）ベンズアルデヒド、 2， 3_ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 2 , 4_ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 2, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンズァノレデヒド、 2, 6_ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 3， 4_ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 2—ニト口— 5_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 2—メチルー 5_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 2_ブロモ _5_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 2—メトキシー 4_ ( トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド、 2—メトキシー 3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド等が挙げられる力 S、これらに限定されない。

[0020] 本発明において何れの（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを原料としても、第 1ェ程によって、当該化合物中のアルデヒド基 (一 CHO)が _CH = CH— COOH基に変換され、その他の基は変化を受けない、対応する（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を選択的に得ることができる。得られた（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を塩素化剤と反応させ（第 2工程）、次いでアンモニアと反応させる（第 3工程)ことにより、該官能基のみが効率的に一 CH = CH— CONH基に変換され、式 [4]で表される（トリフルォロメチル）

2

ケィ皮酸アミドが得られる。

[0021] これらの中でも 3—（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドを原料とすると、最終的に 3_

(トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドが得られる。また、 4一（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを原料とすれば 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドが得られる。これらのケィ皮酸アミドは、その有用性の特に顕著なことから、特に好ましい例として挙げられる。

[0022] まず、本発明の第 1工程について説明する。第 1工程は、式 [1]で表されるトリフルォロメチルベンズアルデヒド類に無水酢酸と金属酢酸塩とを混合し、反応させ、式 [2] で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を得る工程である。

[0023] 第 1工程に使用する金属酢酸塩としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシゥム、酢酸カルシウムなどの汎用の金属酢酸塩が挙げられる。中でも酢酸カリウムは安価であり、取り扱レ、やすレ、ことから特に好ましレ、。

[0024] 各試薬の混合比に特別な制限はなレ、が、各試薬の中では（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドが相対的に高価で、無水酢酸と金属酢酸塩は安価なことから、（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドに対して無水酢酸と金属酢酸塩をやや過剰に用い、（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドの反応転化率を高めるのが好ましい。具体的には (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド 1モルに対し、無水酢酸と金属酢酸塩をそれぞれ 1一 2モル用いることが好ましい。

[0025] 第 1工程における溶媒には格段の制限はなぐ無溶媒でも行うこともできる。しかし原料の（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドが液体であるのに対し、目的物の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸は ioo°c以下では固体であるから、本反応系では反応の経過と共に系内に固体成分が増大する。したがって本発明の反応は溶媒中で実施する方が好ましい。ここで本発明者らは溶媒として、非水溶性の非プロトン性有機溶媒であつて、かつ極性を持つものを用いると、各試薬が溶媒に適度に溶解し、反応が速く円滑に進み、好ましいことを見いだした。具体的にはトルエン、キシレン、ェチルベンゼン、トリメチルベンゼン類、ジェチルベンゼン類、メチルシクロへキサン、 1—メチルシク口へキセン、クロ口ベンゼン、ブロモベンゼン、塩化ベンジル、ベンゾトリフルオリド、ビス（トリフルォロメチル)ベンゼン類など、本発明の反応条件で分解せず、沸点が概ね

70°C以上 200°C以下の溶媒が取扱いやすい。

[0026] 特にキシレン中で反応を行うと、反応混合物が着色しにくいため、キシレンを溶媒として使用することが特に好ましい。キシレンに対しては、目的物（トリフルォロメチル）ケィ皮酸類の溶解度が温度に大きく依存し、 100°C以上では高い溶解性を示すが、反応後に冷却すると目的物が析出して、取扱いやすいスラリーを形成するため、精製操作が行いやすいという利点もある。キシレンとは、 0-キシレン、 m-キシレン、 p- キシレン、または工業用キシレン（o—キシレン、 m—キシレン、 p—キシレンおよびェチルベンゼンの約 20 : 45 : 20 : 15の混合物）のことで、これらの何れも好適に用いることができる。このうち o—キシレン、 m—キシレン、および工業用キシレンは 0°C付近でも固結することがなぐ取扱いやすいので特に好ましい。キシレンを溶媒として用いる場合、その量 ίま（卜リフノレ才ロメチノレ）ベンズァノレデヒド lkgに対して、 0. 4kg一 5. 0kg力 S 好ましく、 0· 5kg— 1· 5kg力 S特に好ましレ、。 0. 4kg未満であると、キシレン中に（卜リフルォロメチル)ベンズアルデヒドや（トリフルォロメチル)ケィ皮酸が十分に溶解せず、敢えて溶媒を使用する効果が十分に得られないので好ましくない。また 5. 0kgより多く用いても反応性はほとんど向上せず、経済的に不利であるから好ましくない。

[0027] 反応温度（内部の液体の温度）は 60°C— 200°Cの範囲である力 100°C 150°C力 S 特に好ましい。 60°C未満であると反応が遅ぐまた溶媒を用レ、た場合、原料や生成物が十分な溶解性を示さず、取扱いにくぐまた溶媒を使用する利点も十分得られなレ、ことから好ましくない。一方、 200°Cを超えると反応混合物が着色しやすぐ副生物も生じやすいから好ましくない。

[0028] 第 1工程は、溶媒の存在下または非存在下で、上記（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド、無水酢酸および金属酢酸塩を混合し、所定の温度で撹拌を継続することにより達せられる。各試薬は一時に混合してもよレ、が、（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド、無水酢酸または金属酢酸塩のうちの何れ力、 2種の試薬を予め混合した混合物に、残りの 1種類の試薬を連続的、あるいは逐次的に添加する方が反応温度の制御がしやすぐ好ましい。例えば、反応器にキシレン、無水酢酸、酢酸カリウムの所定量を予め投入し、撹拌しながら所定温度まで加熱した後に、（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを逐次的あるいは連続的に導入するのは好ましい方法である。

[0029] 反応時間には特別な制限はなぐ条件によって最適の反応時間は異なるので、薄相クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの方法で反応混合物の組成を測定しながら反応を行い、原料の（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドが十分に減少したことを確認後、終了するのが望ましい。キシレンを使用して 100— 150°Cで反応を行い、 (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドが当初の 5%に減少するまで反応を継続する場合、要する時間は典型的には 2— 8時間である。

[0030] なお、本反応は空気中でも、窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性気体中でも行うことができる。これらの気体の共存によって、反応性、着色などの挙動にほとんど差異が見られないので、通常、空気中で行えばよい。

[0031] 反応終了後の精製操作は通常の方法によればよぐ特別な制限はない。しかし本反応系には無水酢酸、金属酢酸塩、副生物である酢酸が共存することから、反応混合物を水洗することが効果的である。この水洗操作は、反応終了時、目的物がキシレン等の非水溶性溶媒中に溶けた状態 (概ね 80°C以上の状態)で、水 Z有機溶媒の不均一溶媒系として行ってもよいし、室温付近まで冷却して目的物を析出させた後、水 /固体の不均一系として行ってもよレ、。水洗は 3回以上行うのが効果的であり、そのうちの 1回は塩酸等、強酸での洗浄を行うと、金属酢酸塩の除去がより効果的に行える。前者の場合、水相の除去は 2相分離によればよぐ後者の場合は、吸引濾過器や遠心分離器を用いた濾過法により、目的物を含む固体を捕集すればよい。なお前者の場合、 2相分離後に、得られた有機相を室温付近に冷却すれば、目的物が析出しスラリーが得られるので、これをろ過すれば、目的物を主成分とする固体を捕集すること力 Sできる。

[0032] 上記、得られた固体中には、（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドその他の有機性不純物が含まれる。これらを除去するためには、キシレン等の有機溶媒で洗浄するか、再結晶を行えばよい。本反応系では再結晶を行わなくても、吸引濾過を行いながら、ロート上でキシレン等の溶媒をかけて洗浄するだけでも、 99%の純度を超える（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を得られる場合が多レ、。

[0033] 精製操作の終わった固体を減圧乾燥することにより、溶媒または水が除去され、式 [ 2]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸の白色結晶が得られる。

[0034] 次に、第 2工程について説明する。第 2工程は、第 1工程で得られた（トリフルォロメチノレ)ケィ皮酸を塩素化剤によって塩素化し、式 [3]で表される、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドを製造する工程である。

[0035] 本工程は、第 1工程で得られた（トリフルォロメチル)ケィ皮酸類を、溶媒の存在下または非存在下、塩素化剤と反応させることにより達する。第 2工程の反応を通じて、塩化水素ガスが生成物と等しいモル数、副生するため、反応器は開放系にし、発生した塩化水素を中和処理できる設備に接続して行うことが、工業的な実施に際しては求められる。

[0036] 本工程は、第 1工程で得られた反応混合物を直接原料として用いることもできるが、第 1工程の反応後に、上述した精製操作に付して、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を単離し、これを原料とした方が、不純物の少ない目的物が製造できるため、好ましい

[0037] 第 2工程に使用できる塩素化剤としては塩ィ匕チォニル（SOC1 )、塩化スルフリル（

2

SO C1 )、ォキシ塩化リン（POC1 )、二塩化ォキサリル { (COC1) }、三塩化リン（PC1

2 2 3 2

)、五塩化リン（PC1 )、ジクロ口モノェチルホスフィン { (C H ) PC1 }など、おおむね 1

3 5 2 5 2

oo°c以下で留去可能なものが好適に使用できるが、必ずしもこれらに限定されない

。これらの中では塩化チォニルは比較的安価である上、反応性も高いことから、特に好ましい。

[0038] (トリフルォロメチル)ケィ皮酸と、塩素化剤の混合比に特別の制限はないが、収率の観点から、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸 1モルに対する、塩素化剤中の塩素原子のモル量が 2— 3モルであることが好ましぐ 2. 1一 2. 5モルであることがさらに好ましい。塩素化剤中の塩素原子が 2モルを下回ると、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸が完全に消費されず、収率の低下を招くから、好ましくない。

[0039] 反応溶媒としては格段の制限は無ぐ無溶媒でも行うことが出来る。しかし得られる塩素化物は室温で固体の物もあり、溶媒中で実施するのが取り扱いやすぐ好ましい。溶媒が有機溶媒であると特に円滑に反応が進行するため、特に好ましい。具体的には非プロトン性のキシレン、トルエン、ェチルベンゼンや、エステル類の酢酸ェチル、酢酸メチル、塩素系溶媒の塩化メチレン、四塩ィ匕炭素など、本発明の反応条件で分解しない溶媒が特に好ましい例として挙げられる。溶媒の量に特別な制限はないが、トリフルォロメチルケィ皮酸誘導体の有機溶媒への溶解性を考慮すると、第 2工程の原料であるトリフルォロメチルケィ皮酸 lgあたり 1. 5g 6gの範囲であることが好ましく、 2— 4gの範囲が特に好ましい。

[0040] 第 2工程の反応温度に特別な制限はないが、 30— 200°Cの範囲が好ましぐ 40°C 一 100°Cが特に好ましレ、。 60— 80°Cの範囲で行うと、取り扱いやすぐさらに好ましレ、。 30°C未満であると反応が遅ぐ一方 200°Cを越えると反応混合物が着色しやすく副生物も生じやすいから好ましくない。

[0041] 各試薬は一時に混合しても良いが、塩素化剤を滴下するなど、各試薬を徐々に混合した方が、反応温度の制御がしゃすぐ大きな規模で行う場合にはより好ましい。

[0042] 反応時間に特別な制限は無ぐ条件によって最適の反応時間は異なるので、ガスク口マトグラフィーなどの方法で反応混合物の組成を測定しながら反応を行い、原料の (トリフルォロメチル)ケィ皮酸が十分に減少したことを確認後、終了するのが好ましレ、

[0043] 本工程の目的物（トリフルォロメチル）ケィ皮酸クロリドのうち、 3_ (トリフルォロメチル）ケィ皮酸クロリドは室温で液体、 4一（トリフルォロメチル)ケィ非酸クロリドは室温で固体である。（トリフルォロメチル）ケィ皮酸クロリドの中には固体のものもある力これらは有機溶媒に溶けやすぐ溶媒を十分に用いた場合には、終始液体の形で取り扱える。 [0044] 第 2工程で得られた（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドを含む反応混合物はそのまま第 3工程の原料として使用することができるが、第 3工程の前に「精製工程 (減圧脱気操作または不活性ガスの流通）」を行うことが特に好ましい。以下、この第 2工程と第 3工程の間に行われる「精製工程」について説明する。

[0045] 第 2工程で得られた、式 [3]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドを含む反応混合物中には、第 2工程を通じて副生した塩酸、亜硫酸ガス等の酸性ガスが残留しており、これらが多く残留した（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドを第 3工程の原料に用いると、得られる（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドに着色を生じやすレ、。又、塩素化剤が残存すると、生じた（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドがさらに脱水を受けた構造の、（トリフルォロメチル)ケィ皮二トリルが多く副生し、目的物の収率が低下することが明らかとなった。

[0046] このような状況に鑑み、本発明者らは、第 3工程を行う直前に、第 2工程で得られた（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドを予め減圧操作などによって酸性ガスおよび塩素化剤を除去することを試みた。この結果、第 3工程における着色の問題が著しく改善され、また第 3工程における（トリフルォロメチル)ケィ皮二トリル生成等の副反応も格段に抑えられ、収率を大幅に向上できる、という、重要な知見が得られた。

[0047] この酸性ガスおよび塩素化剤の除去操作としては、減圧脱気操作（エバポレーシヨン )が特に好ましレ、。このエバポレーシヨンをどの程度行うかについて、特別の制限はなレ、。しかし、第 2工程における、塩素化剤の「過剰投入量」 {第 2工程における、塩素化剤の実際の投入量 (g)から、「理論量」（g)を差し引いた値をいう。（ここで「理論量」 (g)とは、「（トリフルォロメチル)ケィ皮酸のモル量」 X 2 ÷ (塩素化剤分子中の塩素原子数） X (塩素化剤の分子量)）として算出される重量をいう。 } }を A (g)とするとき、少なくとも A (g)以上の液体成分が留去される程度に、減圧脱気を継続する必要がある。但し、第 2工程で溶媒を使用した場合には、塩素化剤とともに、溶媒の留去も起こるので、これより多量の留去を行った方が良レ、。具体的には、第 2工程において使用した溶媒の量を B (g)とするとき、 (A + 0. l X B) [g]以上、（A + 0. 7 X B) [g]以下、より好ましくは (A+ 0. 3 X B) [g]以上、（A + 0. 5 X B) [g]以下、の液体が留去されるようにすると良レ、。この範囲の量の液体を留去する場合において、前述の第 3工程におけるアンモニアガスの導入時に反応系内で溶液の固化が起こりにくぐなおかつ対応する（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを大幅に高い化学純度、収率で得ることができる。なお、（Α + 0· 7 X B) [g]を上回る量の液体を留去することもできるが、粘度の増大や、固化が起こることがあり、取扱いが難しくなる場合がある。

[0048] なお、酸性ガスおよび塩素化剤の除去操作としては、減圧脱気以外にも、乾燥した不活性ガス（窒素ガス、ヘリウムガスなど）を反応系内に流通させることによつても達成でき、この方法によっても、精製操作を行わないときと比べ、第 3工程における着色の問題が解決され、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの収率も向上できることを見出した。しかし、通常、この操作を行うためには、反応混合物の全容積以上 (好ましくは 3倍以上、さらに好ましくは 5倍以上）の不活性ガス（常圧換算）の流通が必要である。このため、大きな規模で製造を行う場合には、経済的な理由からは前述のエバポレーシヨンの方が好ましレ、。

[0049] なお、原料の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドは空気中で、その水分によって徐々に加水分解を受け（トリフルォロメチル)ケィ皮酸に変換する性質を持つ。よって第 2工程で得た（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドほたはその溶液）は空気と長時間接触させずに用いることが重要である。このことを考えると、第 3工程の前処理として、酸性ガスを除去するために空気を流通させることや、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸ク口リドが固体であるときに、これを析出させて溶媒によって洗浄するなどの方法は好ましくない。

[0050] 第 2工程と第 3工程の間に行われる上記精製操作は、本発明の対象とする基質の何れにも好ましく適用できる。中でも、結晶性の高い 4一 (トリフルォロメチル)ケィ皮酸ァミドが目的物であるとき、本精製操作による収率改善の効果が特に著しい。他の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミド（例えば 3_ (トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミド）を用いる場合には、収率は 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの場合よりも低いものの、上記精製操作を行うことによる、収率向上と着色改善の効果は見られる。

[0051] 以下、第 3工程の反応について説明する。第 3工程は、第 2工程で得られた（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドをアンモニアと反応させ、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを製造する工程である。 [0052] 本工程に用いるアンモニアとしてはアンモニアガス、アンモニア水等、いずれの形態であっても好適に用いることができる。第 3工程の反応は、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリド中の塩素原子 1個が (一 NH )基に置換される反応であるから、反応に必要とされるアンモニアの理論量は 1当量である。し力、し反応を十分に進行させるためには、反応に伴って副生する HC1を中和し、平衡を生成物側にずらす必要がある。すなわち第 3工程の反応は、系内を塩基性に保つ目的で、前記、 1当量のアンモニアに加えて、さらに 1当量以上の塩基の共存下で行うことが好ましい。

[0053] この過剰に加える塩基の種類に特別な制限はなぐ特にアンモニアでなくとも、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化ナトリウムなども使用できる。しかし、これらの塩基を当初から系内に添カロすると、第 2工程の反応で副生した（トリフルォロメチル)ケィ皮酸や、前記の「前処理」で除去し切れなかった酸性物質との中和反応が起こりやすぐ初期から系内に水を生じ、これが（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドの加水分解を引き起こし、目的物の選択性を低下させる結果となる。

[0054] こうしたことから、過剰に加える塩基としてもアンモニアを用いることが特に好ましレヽ。アンモニアも、第 2工程の反応で副生した（トリフルォロメチル)ケィ皮酸や、酸性物質との間に中和反応を起こし得るが、それらの中和反応よりも優先して、本工程の目的物である（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを生成するので、望まれなレ、副反応を最小限に抑えることができる。塩基としてアンモニアのみを使用する場合における、 ( トリフルォロメチル）ケィ皮酸クロリド 1モルに対するアンモニアのモル量に特別の制限はないが、反応を十分に進行させるためには、上述のとおり、合計 2モル以上が求められる。アンモニアを更に過剰に投入することによって後処理工程 (後に水を添加した時)で塩基性になり、第 3工程の反応で若干副生する（トリフルォロメチル)ケィ皮酸をアンモニゥム塩 (水溶性塩）として除去することができる。よって、アンモニアは過剰であった方が良い。このこと力、アンモニアの量は 2. 5— 10モルの範囲が好ましく、 3. 0-3. 5モルであることがさらに好ましレ、。アンモニアの量が 2モル未満であると、系内が塩基性にならず、反応が完結しにくぐ製品中に（トリフルォロメチル)ケィ皮酸が多く残留し、製品の純度低下を招くから、好ましくない。 [0055] 反応溶媒としては格段の制限は無ぐ無溶媒でも行うことが出来る。しかし、溶媒中で行う方が反応は円滑に進行する。得られる（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドには室温で固体の物もあり、このような場合には、溶媒中で実施することが特に好ましい。溶媒としては、通常の有機溶媒を挙げることができ、具体的には非プロトン性のキシレン、トルエン、ェチルベンゼンや、エステル類の酢酸ェチル、酢酸メチル、塩素系溶媒の塩化メチレン、四塩化炭素など、本発明の反応条件で分解しない溶媒が良い。溶媒は、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリド lgに対して lg 10gであることが好ましく、特に好ましい量は 2 4gである。溶媒が 20gを超えると、生産性が悪いばかりでなく、反応も遅くなることがあり、好ましくない。また上述のように、水が共存すると、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドが加水分解を受けやすく（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を生成するので、水を溶媒とすることは好ましくない。

[0056] 反応温度は通常、—10— + 200°Cの範囲である力 100°C以下が好ましレ、。 100 °C以上であるとアンモニアガスゃ塩ィヒアンモニゥムの飛散が大きい。又、反応混合物が着色しやすぐ副生物も生じやすレ、から好ましくなレ、。

各試薬は一時に混合しても良いが、逐次に、あるいは連続的に混合を行っても良く

、通常、その方が反応温度を穏和に制御しやすいので、より好ましい。

反応時間に特別な制限は無ぐ条件によって最適の反応時間は異なる。反応中、反応液は均一にならない場合もあり反応混合物の組成を正確に測定するのは困難な場合もある。従って反応混合液の一部を採取して、この中に含まれる（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドが十分に減少していることを確認後、終了するのが好ましい。

[0057] 反応終了後の精製操作は通常の方法によれば良く特別な制限は無い。しかし本反応系には塩化アンモニゥム等の無機塩類が共存する事から反応混合物を水洗する事が効果的である。反応中に目的物である（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドが析出し、不均一になることが多いが、水洗操作はそのまま行っても構わなレ、。水洗後の溶液（有機層/水）を冷却すると目的物が十分に析出するので、これを濾過すれば目的物を主成分とする固体を捕集することが出来る。

[0058] 上記得られた固体中には副生物として（トリフルォロメチル)ケィ皮酸、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸二トリル、その他の有機不純物が含まれる。これらを除去するためには酢酸ェチル等の有機溶媒で洗浄するか再結晶を行うのが、特に効果的である。酢酸ェチル等で再結晶しにくい場合は、へキサン/イソプロパノール混合溶媒など、極性の低い溶媒を適宜用いると、効果的に再結晶を行うことができる。このような精製手段は当業者が適宜、最適化することができる。

[0059] 以下に、本発明を実施例を以て説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されない。

[実施例 1 ] 3— (トリフルォロメチル)ケィ皮酸の製造

[0060] 撹拌器、還流管、滴下ロート、温度計を備えたガラス製の 4ッロフラスコ（1リットル）に酢酸カリウム 117g (l . 20mol)、無水酢酸 153g (l . 50mol)および工業用キシレン 145gを投入し、撹拌しながら加熱した。

[0061] 混合物の内部温度が 120°Cとなったら、 3_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（純度 99. l %) 164g (0. 934mol)を滴下ロートで 30分間かけて滴下した（その間、反応液の内温は 120— 140°Cに維持した）。その後、反応液の内温 130— 140°Cにて 5時間、撹拌を継続し、反応を終了した。

[0062] 反応終了後、キシレンを 144g追加し、撹拌を続けて内部温度を 120°Cに安定させた。続いて水 26gを逐次的に添カ卩した。この操作時には発熱が伴うので、撹拌を行いつつ、液の内温を 120— 140°Cの範囲に保ちつつ、ゆっくりと行った。水の滴下完了後、放冷して 80°Cになった直後に、反応混合物を速やかに 2リットルの 4ッロフラスコに移動させた。

[0063] この、 4口フラスコに移動した混合液に、 80°Cの温水を 229g力 0え、 80°Cで 30分撹拌した後、同温度で 30分静置し、 2相分離を行った (水相を廃棄)。次に、得られた有機相に、 35%塩酸 37gと、 80。Cの温水 218gを添カロし、 80°Cで 30分携禅した後、同温度で 30分静置し、 2相分離を行った (塩酸相を廃棄)。得られた有機相に、 80°Cの温水を 255g加え 80°Cで 30分撹拌した後、同温度で 30分静置し、 2相分離を行った (水相を廃棄)。

[0064] 次いで、得られた有機相を 20°Cに冷却し、 12時間撹拌を続けたところ、スラリーが得られた。有機相を 5°Cに冷却し、さらに 1時間撹拌を継続し、スラリーを熟成させた。

[0065] 続いて得られたスラリーをブフナー式真空濾過器に注ぎ、固体成分をロート上に捕集した。吸引を行いながら、 10°Cに冷やした工業用キシレン 90gをこの固体にゆつくりと力けて、洗浄を行った。

[0066] 捕集された固体を 60°C、 1300— 2600Paにて、 6時間、真空乾燥したところ、白色粉末 121gを得た。ガスクロマトグラフィーおよび液体クロマトグラフィーにより、この固体の組成を分析したところ、どちらの分析手段によっても 3—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸の純度は 99. 9。/。であった（0. 561mol) (単離収率 60. 0%)。

[実施例 2] 4— (トリフルォロメチル)ケィ皮酸の合成

[0067] 撹拌器、還流管、温度計を備え、試薬を逐次で添加することのできる定量ポンプに接続したステンレス製の反応器（50リットル）に酢酸カリウム 4. 71kg (48. Imol)、無水酢酸 6. 14kg (60. Imol)および工業用キシレン 5. 81kgを投入し、撹拌しながら加熱した。混合物の内部温度が 120°Cとなったら、 4一（トリフルォロメチル)ベンズァノレデヒド（純度 99. 9%) 6. 53kg (37. 5mol)を定量ポンプを用レヽて 30分力、けて導入した（その間、反応液の内温は 120— 140°Cに維持した）。その後、反応液の内温 130— 140°Cにて 5時間、撹拌を継続し、反応を終了した。

[0068] 反応終了後、キシレンを 5. 89kg追加し、続いて水 10. 4kgを逐次的に添加した。

水の滴下完了後、液温を 100— 135°Cに保ち 2時間撹拌を継続した。室温まで放冷したところ次第に固体が析出し、スラリーが形成された。次いで、この混合物に 35% 塩酸水溶液を 5. Okg加え、室温で 1時間、撹拌を続けた。

[0069] この混合物をろ過して固体を捕集した。この固体を 8kgの工業用キシレン中に投入し、室温下 1時間、撹拌を行った。

[0070] 次いでこのキシレンとの 2相混合物をろ過して、固体を捕集し、 1kgのキシレンを少量ずつかけながら洗浄した。得られた固体を 20リットルの温水（80°C)をカ卩えて、 1時間撹拌した後、ろ過し、固体を捕集した。

[0071] 捕集された固体を 60°C、 1300Paにて、 20時間、真空乾燥したところ、白色粉末 5 . 30kgを得た。ガスクロマトグラフィーおよび液体クロマトグラフィーにより、この固体の組成を分析したところ、どちらの分析手段によっても 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸の純度は 99. 9。/。であった（24. 4mol) (単離収率 65. 0%)。

[実施例³] 3— (トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造 [0072] 第 1工程は 3— (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを原料とした他は、実施例 1と規模、操作、条件とも同様に行い、 3— (トリフルォロメチル)ケィ皮酸を得た。以下、第 2 工程、第 3工程につき記載する。

[0073] 攪拌機、還流塔、温度計を備えたガラス製の 4ッ口フラスコ（500ml)に酢酸ェチル 180g、第 1工程で得た 3_ (トリフノレ才ロメチノレ）ケィ皮酸 85g (0. 3932mol) (1. Oe q)、塩ィ匕チ才ニノレ 53g (0. 4232mol) (1. 08eq)を添カロし、携禅しな力 Sらカロ熱した。内温 (反応器内部の反応液の温度）を 60— 70°Cに保ち、 5時間加熱撹拌を継続した後、反応を終了した。

[0074] 得られた、 3—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドを含む反応混合物の全量をフラスコに仕込み減圧蒸留を行い、低沸点成分および溶媒を一部（合計 72g)除去させた。次に残渣 (液体）の全量 (0. 3932mol : l . Oeqとする）を、攪拌機、環流塔、温度計を備えたガラス製の 4ッロフラスコ（500ml)に添カ卩し、撹拌しながら 10°Cまで冷却した。反応液温度を 60°C以下（10— 60°C)に保つように、アンモニアガス 20g (l . 17 647mol) (3eq)を、徐々に、攪拌しながら添加した。

[0075] アンモニアガス添加後、 1時間撹拌し、内容液の一部を採取、分析し、原料の 3- (トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドが十分に減少した事を確認後、反応を終了した。

[0076] 本実施例の目的化合物 3—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドは、実施例 4の 4_ ( トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドに比較して溶媒への溶解性が高ぐ反応混合物を

0— 5°Cに冷却するだけでは析出し難かった。このため、以下のような後処理を行つた。

[0077] すなわち、反応終了後、水 400gを添加し、 25°Cで 30分撹拌した後、同温度で 30 分静置し、 2相分離を行った (水相を廃棄)。次に、得られた有機層から、エバポレーターを用いて溶媒を留去した。残渣（固体）にへキサン 200g、イソプロパノール 40g を添加し 60°Cにて溶解後、氷水浴で 0 5°Cに冷却したところ、結晶が得られた。この結晶を濾過により捕集した。

[0078] 得られた結晶をろうと上で吸引操作を行いながら、温水（60°C) 300gで洗浄し、続いて 5°Cに冷却したへキサン Z イソプロパノール = 5 : 1の混合溶媒 80gで洗浄し、固体を捕集した。 [0079] 捕集された固体を 60°C、 1300Paにて 20時間真空乾燥させたところ、白色粉末 42 gが得られた。この粉末を、ガスクロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィーにより分析したところ、どちらの分析手段によっても 3—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの純度は 99. 9%であった。第 2工程および第 3工程を通じての単離収率は 49. 7%であつた。

[実施例 4] 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造

[0080] 実施例 4では第 2工程および第 3工程について記述する。攪拌機、還流塔、温度計を備えたガラス製の 4ッロフラスコ（500ml)に酢酸ェチノレ 180g、 4— (トリフルォロメチノレ）ケィ皮酸 85g (0. 3932mol) (1. Oeq)、塩ィ匕チォニノレ 53g (0. 4232mol)

(1. 08eq)を添加し、撹拌しながら加熱した。内温 (反応器内部の反応液の温度）を 60 70°Cに保ち、 5時間加熱撹拌を継続し反応を終了した。

[0081] 得られた反応混合物の全量をフラスコに仕込み減圧蒸留を行い、低沸点成分および溶媒を一部（合計 72g)除去させた。次に残渣液体の全量（0. 3932mol : l . Oe qとする）を、攪拌機、還流塔、温度計を備えたガラス製の 4ッロフラスコ（500ml)に添加し、撹拌しながら 10°Cまで冷却した。この状態で、アンモニアガス 20g (l . 1764 7mol) (3eq)を、徐々に、攪拌しながら添加した。アンモニアガスの添加とともに発熱があり、内部温度は最高 60°Cまで上昇した。アンモニアガスの添加速度を調節することで、内部温度が 60°Cを超えなレ、ようにした。

[0082] アンモニアガスの添加完了後、さらに 1時間撹拌し、内容液の一部を採取、分析し、原料の 4一 (トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドが十分に減少した事を確認して、反応を終了した。

[0083] 反応終了後、水 400gを添加し、室温で 1時間撹拌後 5°Cまで冷却後、濾過を行い結晶を得た。得られた結晶をろうと上で吸引操作を行いながら、温水（60°C) 300gで洗浄し、続いて 5°Cに冷却した酢酸ェチル 80gで洗浄し、固体を捕集した。

[0084] 捕集された固体を 60°C、 1300Paにて 20時間真空乾燥させたところ、白色粉末 74g を得た。この粉末を、ガスクロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィーにより分析したところ、どちらの分析手段によっても 4一 (トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの純度は 9 9. 9。/₀であった（第 2工程、第 3工程を通じての単離収率 = 87. 4%) ₀結果を表 1に示す。

[実施例 5] 4—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造

[0085] 実施例 5では、実施例 4よりも大きな規模で製造を行った。 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を原料とし、第 3工程の直前にぉレ、て減圧脱気操作や窒素ガス流通を実施しない他は実施例 4と操作、条件とも同様に行レ、、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを得た。第 2工程、第 3工程を通じた単離収率は 60. 9%であった。結晶は淡黄色であつた。結果を表 1に示す。

[実施例 6] 4—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造

[0086] 実施例 6も、大きな規模で製造を行った。 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を原料とし、第 3工程の直前の減圧脱気操作における溶媒留去の程度も、スケールを大きくした他は、実施例 4と操作、条件とも同様に行レ、、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドを得た。第 2工程、第 3工程を通じての収率は 89. 6%であり、白色粉末が得られた。

[実施例 7] 4— (トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造

[0087] 実施例 7も、大きな規模で製造を行った。 4一 (トリフルォロメチル)ケィ皮酸を原料とし、第 3工程の直前での精製操作としては、乾燥した窒素ガスを流通（パブリング)する方法をとつた。

[0088] 攪拌機、還流塔、温度計を備えたガラス製の反応器（500L)に酢酸ェチル 120kg、

4一（トリフノレ才ロメチノレ）ケィ皮酸 57kg (0. 264kmol) 1. Oeq、塩ィ匕チ才ニノレ（95 %純度） 35kg (0. 280kmol) 1. 06eqを添カロし、携持しな力 Sらカロ熱した。内温（反応器内部の反応液の温度）を 60— 70°Cに保ち 8時間加熱撹拌を継続し反応を終了した。

[0089] 得られた反応混合物を加熱（70 90°C)攪拌しながら窒素を 10L/minで液中へ導入させた。 26時間窒素の導入後、撹拌しながら 10°Cまで冷却した。反応液温度を 6 0。G以下（10一 60。G) こ保つよう (こ、アンモニアガス 13. 5kg (0. 792kmol) 3eqを、徐々に、攪拌しながら添加した。アンモニアガス添加後、 1時間撹拌し、内容液の一部を採取、分析し、原料の 4一 (トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドが十分に減少した事を確認後、反応を終了した。

[0090] 反応終了後、攪拌機、環流塔、温度計を備えたポリ（テトラフルォロエチレン)樹脂製の反応器（1000L)へ反応液を移送した後、水 140kgを添加し、撹拌後 5°Cまで冷却後、遠心分離によって濾過を行い結晶を得た。

得られた結晶を遠心分離上で、温水（60°C) 120kgで洗浄し、続レ、て 5°Cに冷却した酢酸ェチル 18kgで洗浄し、固体を捕集した。捕集された固体を 1000Lのステンレス製振動乾燥機で 50°C、 2670Paにて 20時間真空乾燥させたところ、白色粉末 49. 5 kgを得た。この粉末を、ガスクロマトグラフィー及び液体クロマトグラフィーにより分析したところ、どちらの分析手段によっても 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの純度は 99. 9%であった（単離収率 87. 6%) ₀結果を表 1に示す。

[表 1]

*実施例 7 は塩素化後減圧脱気を行わずに、溶液に対して窒素を流通し、 2 6 時間後にアンモニアを加えた。このように 4_ (トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造について、第 2工程と第 3工程の間に、減圧脱気操作もしくは、窒素流通を行った場合 (実施例 4， 6， 7)、収率に顕著な向上が認められ、かつ白色の良好な結晶が製造できることがわかる。

Claims

請求の範囲

式 [1]で表される（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド類

[化 6]

[化 7]

を得、次いォロメチル)ケィ皮酸を塩素化剤と反応させ、式 [3]で表される (トリフルォ皮酸クロリド

[化 8]

[化 9]

の製造方法。

(式 [1]一 [4]中、 nは 1または 2を表す。 Lは各々独立して、ハロゲン基、ニトロ基、シァノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基（これらのアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基は、炭素数が 1一 20であり、炭素鎖に分岐を有してもよぐ炭素どうしの結合の一部が二重結合になっていてもよい）、またはこれら前記の基が環上に置換基として結合していてもよいァリール基を表す。 nが 1のとき p は 0 4の整数であり、 nが 2のとき pは 0 3の整数である。 )

[2] (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドが 3_ (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドであることを特徴とする、請求項 1に記載の、 3—（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。

[3] (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド力 (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドであることを特徴とする、請求項 1に記載の、 4一（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。

[4] 請求項 1乃至請求項 3の何れかにおいて、（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド類に無水酢酸と金属酢酸塩を反応させ、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を得る反応を、キシレン中で行うことを特徴とする、請求項 1乃至請求項 3の何れかに記載の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。

[5] 式 [1]で表される（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド類

[化 10]

[化 11]

を得 (第 1工程）、次いで（トリフルォロメチル)ケィ皮酸を塩素化剤と反応させ、式 [3] で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリド

[化 12]

を得（第 2工程）、次いで、（トリフルォロメチル)ケィ皮酸クロリドをアンモニアと反応させ、式 [4]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミド

[化 13]

を得る（第 3工程)方法において、第 2工程で得られた反応混合物を減圧脱気操作（エバポレーシヨン）に付するか、該反応混合物に乾燥した不活性ガスを流通した後で、第 3工程を行うことを特徴とする、式 [4]で表される（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。

[6] 請求項 5において、第 2工程の反応を溶媒の存在下で行い、かつ第 2工程で得られた反応混合物を減圧脱気操作 (エバポレーシヨン）に付す際に、反応混合物から (A + 0. l X B) [g]以上、（A + 0. 7 X B) [g]以下の溶媒を留去することを特徴とする、請求項 5に記載の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。

(ここで A (g)は、第 2工程における塩素化剤の「過剰投入量」であり、 B (g)は第 2ェ程で使用した溶媒を表す。 )

[7] 請求項 5または請求項 6において、（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドが 3—（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドであることを特徴とする、請求項 5または請求項 6に記載の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。

[8] 請求項 5または請求項 6において、（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドが 4一（トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドであることを特徴とする、請求項 5または請求項 6に記載の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。

[9] 請求項 5乃至請求項 8の何れかにおいて、（トリフルォロメチル)ケィ皮アミド 1モルに対して 2· 5— 10モルのアンモニアを添加することによって第 3工程を行うことを特徴とする、請求項 5乃至請求項 8の何れかに記載の（トリフルォロメチル)ケィ皮酸アミドの製造方法。