JP2003267913A - （トリフルオロメチル）ケイ皮酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的に入手の容易な物質を原料として、純
度の高い（トリフルオロメチル）ケイ皮酸類を簡便に、
かつ効率良く製造する。 【解決手段】 キシレン中において、（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒド類に対し、等量若しくは小過剰
量の無水酢酸及び酢酸カリウムを混合し、６０℃〜２０
０℃に加熱する。原料が十分消費されたことを確認後、
反応混合物に水を加えて２相分離する操作を少なくとも
３回実施する。キシレン相を冷却して目的物の結晶を析
出させた後、キシレンを用いた再結晶もしくは洗浄操作
を行い、乾燥する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬・農薬の中間
体として、また含フッ素基導入試薬として有用な（トリ
フルオロメチル）ケイ皮酸類の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式［２］で表される（トリフルオロ
メチル）ケイ皮酸類

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中、ｎは１または２を表す。Ｌは各々
独立して、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アルキル
基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基（これらの
アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基
は、炭素数が１〜２０であり、炭素鎖に分岐を有しても
よく、炭素どうしの結合の一部が二重結合になっていて
もよい）、またはこれら前記の基が環上に置換基として
結合していてもよいアリール基を表す。ｎが１のときｐ
は０〜４の整数であり、ｎが２のときｐは０〜３の整数
である。）の製造方法として、３−（トリフルオロメチ
ル）ブロモベンゼンを原料として、これに酢酸パラジウ
ム、ホスフィン類ならびに塩基の存在下、アクリル酸を
作用させ、３−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を得る
方法が知られている（非特許文献１）。また、活性の向
上した含フッ素パラジウム錯化合物を触媒として（トリ
フルオロメチル）ブロモベンゼン類、塩基およびアクリ
ル酸を混合し、反応させる方法が知られている（特許文
献１）。

【０００５】

【非特許文献１】Ｍｅｔａｌｌｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．
（１９８９）、９１１〜９１４のケミカルアブストラク
ト（ケミカルアブストラクト、１９８９年、第１１２
巻、第１５７７８７号）。

【特許文献１】特開２０００−２２９９１２号公報。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記、非特許文献１と
特許文献１の方法において原料に用いられる（トリフル
オロメチル）ブロモベンゼン類には複数種類の異性体が
存在する。これらの異性体の沸点はお互いに近接してい
るため、特定の異性体を高い純度で単離することは困難
である。原料中の異性体の反応性は類似しているため、
得られる（トリフルオロメチル）ケイ皮酸類も、対応す
る複数の異性体の混合物となる。この混合物の中から、
特定の異性体のみを高い純度で得ようとすると、反応後
の精製操作に過大な負荷がかかる。

【０００７】すなわち、純度の高い（トリフルオロメチ
ル）ケイ皮酸類を工業的に製造するためには、入手の容
易な化合物を出発原料として、より効率良く製造する手
段を見いだすことが必要課題であった。

【０００８】

【課題を解決するための具体的手段】本発明者らはかか
る問題点に鑑み、（トリフルオロメチル）ケイ皮酸類を
工業的に合成する方法につき、鋭意、検討を行った。そ
の結果、一般式［１］で表される（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド類

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、ｎは１または２を表す。Ｌは各々
独立して、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド）基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ
基、アルコキシカルボニル基（これらのアルキル基、ア
ルコキシ基、アルコキシカルボニル基は、炭素数が１〜
２０であり、炭素鎖に分岐を有していてもよく、炭素ど
うしの結合の一部が二重結合になっていてもよい）、ま
たはこれら前記の基が環上に置換基として結合していて
もよいアリール基を表す。ｎが１のときｐは０〜４の整
数であり、ｎが２のときｐは０〜３の整数である。）
に、無水酢酸と金属酢酸塩とを混合して反応させると、
一般式［２］で表される（トリフルオロメチル）ケイ皮
酸類が高収率で得られ、分離の難しい不純物が生成しな
いため、反応終了後の精製も容易であることを見いだし
た。本発明者らはさらに、この反応をキシレンを溶媒と
して行うと特に円滑に実施できることを見いだし、本発
明を完成したものである。本発明の方法によれば、通常
に入手できる化合物を出発原料として、９９％を超える
純度の（トリフルオロメチル）ケイ皮酸類をもごく容易
に得ることができる。

【００１１】すなわち本発明は、一般式［１］で表され
るトリフルオロメチルベンズアルデヒド類に無水酢酸と
金属酢酸塩とを混合し、反応させることを特徴とし、ま
た特にその反応がキシレン中で実施されることを特徴と
する、一般式［２］で表される（トリフルオロメチル）
ケイ皮酸類の新規製造手段を提供する。

【００１２】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明における、一般式［１］で表される（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒド類は芳香環に１個のアルデヒド
基（−ＣＨＯ）と、１個または２個のトリフルオロメチ
ル基を有することを特徴とする。芳香環上に他の置換基
（Ｌ）を有していても良いが、このＬは無水酢酸と金属
酢酸塩の共存下で不活性な基に限定され、具体的には各
々独立して、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード）基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキ
シ基、アルコキシカルボニル基（これらのアルキル基、
アルコキシ基、アルコキシカルボニル基は、炭素数が１
〜２０（好ましくは炭素数が１〜１０，さらに好ましく
は１〜６）であり、炭素鎖に分岐を有していてもよく、
炭素どうしの結合の一部が二重結合になっていてもよ
い）、またはこれら前記の基が環上に置換基として結合
していてもよいアリール基のことである。

【００１３】一般式［１］で表される（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒド類は具体的には、２−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒド、４−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒド、２，３−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒド、 ２，４−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒド、２，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンズアルデヒド、２，６−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンズアルデヒド、３，４−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンズアルデヒド、３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−ニトロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−メチ
ル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２
−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ド、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒド、２−メトキシ−３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒド等が挙げられるが、これら
に限定されない。本発明において何れの（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドを原料としても、当該化合物
中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ
Ｈ基に変換され、その他の基は変化を受けない、対応す
るケイ皮酸誘導体を選択的に得ることができる。

【００１４】これらの中でも３−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアルデヒドを原料として３−（トリフルオロ
メチル）ケイ皮酸を得る反応、ならびに４−（トリフル
オロメチル）ベンズアルデヒドを原料として４−（トリ
フルオロメチル）ケイ皮酸を得る反応は、原料の入手の
特に容易なこと、生成物の有用性の特に顕著なことか
ら、特に好ましい例として挙げられる。

【００１５】本発明に使用する金属酢酸塩としては酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カ
ルシウムなどの汎用の金属酢酸塩が挙げられる。中でも
酢酸カリウムは安価であり、取り扱いやすいことから特
に好ましい。

【００１６】各試薬の混合比に特別な制限はないが、各
試薬の中では（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
が相対的に高価で、無水酢酸と金属酢酸塩は安価なこと
から、（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに対し
て無水酢酸と金属酢酸塩をやや過剰に用い、（トリフル
オロメチル）ベンズアルデヒドの反応転化率を高めるの
が好ましい。具体的には（トリフルオロメチル）ベンズ
アルデヒド１モルに対し、無水酢酸と金属酢酸塩をそれ
ぞれ１〜２モル用いることが好ましい。

【００１７】溶媒には格段の制限はなく、無溶媒でも行
うこともできる。しかし原料の（トリフルオロメチル）
ベンズアルデヒドが液体であるのに対し、目的物の（ト
リフルオロメチル）ケイ皮酸は１００℃以下では固体で
あるから、本反応系では反応の経過と共に系内に固体成
分が増大する。したがって本発明の反応は溶媒中で実施
する方が好ましい。ここで本発明者らは溶媒として、非
水溶性の非プロトン性有機溶媒であって、かつ極性を持
つものを用いると、各試薬が溶媒に適度に溶解し、反応
が速く円滑に進み、好ましいことを見いだした。具体的
にはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチル
ベンゼン類、ジエチルベンゼン類、メチルシクロヘキサ
ン、１−メチルシクロヘキセン、クロロベンゼン、ブロ
モベンゼン、塩化ベンジル、ベンゾトリフルオリド、ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼン類など、本発明の反
応条件で分解せず、沸点が概ね７０℃以上２００℃以下
の溶媒が取扱いやすい。

【００１８】特にキシレン中で反応を行うと、反応混合
物が着色しにくいため、キシレンを溶媒として使用する
ことが特に好ましい。キシレンに対しては、目的物（ト
リフルオロメチル）ケイ皮酸類の溶解度が温度に大きく
依存し、１００℃以上では高い溶解性を示すが、反応後
に冷却すると目的物が析出して、取扱いやすいスラリー
を形成するため、精製操作が行いやすいという利点もあ
る。キシレンとは、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−
キシレン、または工業用キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−
キシレン、ｐ−キシレンおよびエチルベンゼンの約２
０：４５：２０：１５の混合物）のことで、これらの何
れも好適に用いることができる。このうちｏ−キシレ
ン、ｍ−キシレン、および工業用キシレンは０℃付近で
も固結することがなく、取扱いやすいので特に好まし
い。キシレンを溶媒として用いる場合、その量は（トリ
フルオロメチル）ベンズアルデヒド１ｋｇに対して、
０．４ｋｇ〜５．０ｋｇが好ましく、０．５ｋｇ〜１．
５ｋｇが特に好ましい。０．４ｋｇ未満であると、キシ
レン中に（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドや
（トリフルオロメチル）ケイ皮酸が十分に溶解せず、敢
えて溶媒を使用する効果が十分に得られないので好まし
くない。また５．０ｋｇより多く用いても反応性はほと
んど向上せず、経済的に不利であるから好ましくない。

【００１９】反応温度（内部の液体の温度）は６０℃〜
２００℃の範囲であるが、１００℃〜１５０℃が特に好
ましい。６０℃未満であると反応が遅く、また溶媒を用
いた場合にも、原料や生成物が十分な溶解性を示さず、
取扱いにくく、また溶媒を使用する利点も十分得られな
いことから好ましくない。一方、２００℃を超えると反
応混合物が着色しやすく、副生物も生じやすいから好ま
しくない。

【００２０】本発明は、溶媒の存在下または非存在下
で、上記（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、無
水酢酸および金属酢酸塩を混合し、所定の温度で撹拌を
継続することにより達せられる。各試薬は一時に混合し
てもよいが、（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
ド、無水酢酸または金属酢酸塩のうちの何れか２種の試
薬を予め混合した混合物に、残りの１種類の試薬を連続
的、あるいは逐次的に添加する方が反応温度の制御がし
やすく、好ましい。例えば、反応器にキシレン、無水酢
酸、酢酸カリウムの所定量を予め投入し、撹拌しながら
所定温度まで加熱した後に、（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒドを逐次的あるいは連続的に導入するのは
好ましい方法である。

【００２１】反応時間には特別な制限はなく、条件によ
って最適の反応時間は異なるので、薄相クロマトグラフ
ィー、ガスクロマトグラフィーなどの方法で反応混合物
の組成を測定しながら反応を行い、原料の（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒドが十分に減少したことを確
認後、終了するのが望ましい。キシレンを使用して１０
０〜１５０℃で反応を行い、（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒドが当初の５％に減少するまで反応を継続
する場合、要する時間は典型的には２〜８時間である。

【００２２】なお、本反応は空気中でも、窒素、ヘリウ
ム、アルゴンなどの不活性気体中でも行うことができ
る。これらの気体の共存によって、反応性、着色などの
挙動にほとんど差異が見られないので、通常、空気中で
行えばよい。

【００２３】反応終了後の精製操作は通常の方法によれ
ばよく、特別な制限はない。しかし本反応系には無水酢
酸、金属酢酸塩、副生物である酢酸が共存することか
ら、反応混合物を水洗することが効果的である。この水
洗操作は、反応終了時、目的物がキシレン等の非水溶性
溶媒中に溶けた状態（概ね８０℃以上の状態）で、水／
有機溶媒の不均一溶媒系として行ってもよいし、室温付
近まで冷却して目的物を析出させた後、水／固体の不均
一系として行ってもよい。水洗は３回以上行うのが効果
的であり、そのうちの１回は塩酸等、強酸での洗浄を行
うと、金属酢酸塩の除去がより効果的に行える。前者の
場合、水相の除去は２相分離によればよく、後者の場合
は、吸引ろ過器や遠心分離器を用いたろ過法により、目
的物を含む固体を捕集すればよい。なお前者の場合、２
相分離後に、得られた有機相を室温付近に冷却すれば、
目的物が析出しスラリーが得られるので、これをろ過す
れば、目的物を主成分とする固体を捕集することができ
る。

【００２４】上記、得られた固体中には、（トリフルオ
ロメチル）ベンズアルデヒドその他の有機性不純物が含
まれる。これらを除去するためには、キシレン等の有機
溶媒で洗浄するか、再結晶を行えばよい。本反応系では
再結晶を行わなくても、吸引ろ過を行いながら、ロート
上でキシレン等の溶媒をかけて洗浄するだけでも９９％
の純度を超える（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を得ら
れる場合が多い。

【００２５】精製操作の終わった固体を減圧乾燥するこ
とにより、溶媒または水が除去され、（トリフルオロメ
チル）ケイ皮酸の白色結晶が得られる。

【００２６】本発明により得られた（トリフルオロメチ
ル）ケイ皮酸は、その後、塩化チオニル等の塩素化剤で
塩素化すると、一般式［３］

【００２７】

【化５】

【００２８】（式中、ｎ、Ｌ、ｐの意味は前記に同じ）
で表される（トリフルオロメチル）ケイ皮酸クロリドを
得ることができる。さらにこの（トリフルオロメチル）
ケイ皮酸クロリドをアンモニアガスあるいはアンモニア
水と反応させると、含フッ素有機中間体として有用な、
一般式［４］

【００２９】

【化６】

【００３０】（式中、ｎ、Ｌ、ｐの意味は前記に同じ）
で表される（トリフルオロメチル）ケイ皮酸アミドを得
ることができる。本発明の方法によって製造した、一般
式［２］で表される（トリフルオロメチル）ケイ皮酸
は、異性体等、分離の難しい不純物を含有しないため、
その後の工程によって製造される、一般式［３］または
一般式［４］で表される誘導体も、純度の高い物質とし
て容易に得ることができる。

【００３１】

【実施例】以下に、本発明を実施例を以て説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されない。

【００３２】［実施例１］３−（トリフルオロメチル）
ケイ皮酸の製造 撹拌器、乾留管、滴下ロート、温度計を備えたガラス製
の４口フラスコ（１リットル）に酢酸カリウム１１７ｇ
（１．２０ｍｏｌ）、無水酢酸１５３ｇ（１．５０ｍｏ
ｌ）および工業用キシレン１４５ｇを投入し、撹拌しな
がら加熱した。混合物の内部温度が１２０℃となった
ら、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（純
度９９．１％）１６４ｇ（０．９３４ｍｏｌ）を滴下ロ
ートで３０分間かけて滴下した（その間、反応液の内温
は１２０〜１４０℃に維持した）。その後、反応液の内
温１３０〜１４０℃にて５時間、撹拌を継続し、反応を
終了した。

【００３３】反応終了後、キシレンを１４４ｇ追加し、
撹拌を続けて内部温度を１２０℃に安定させた。続いて
水２６ｇを逐次的に添加した。この操作時には発熱が伴
うので、撹拌を行いつつ、液の内温を１２０〜１４０℃
の範囲に保ちつつ、ゆっくりと行った。水の滴下完了
後、放冷して８０℃になった直後に、反応混合物を速や
かに２リットルの４口フラスコに移動させた。

【００３４】この、４口フラスコに移動した混合液に、
８０℃の温水を２２９ｇ加え、８０℃で３０分撹拌した
後、同温度で３０分静置し、２相分離を行った（水相を
廃棄）。次に、得られた有機相に、３５％塩酸３７ｇ
と、８０℃の温水２１８ｇを添加し、８０℃で３０分撹
拌した後、同温度で３０分静置し、２相分離を行った
（塩酸相を廃棄）。得られた有機相に、８０℃の温水を
２５５ｇ加え８０℃で３０分撹拌した後、同温度で３０
分静置し、２相分離を行った（水相を廃棄）。

【００３５】次いで、得られた有機相を２０℃に冷却
し、１２時間撹拌を続けたところ、スラリーが得られ
た。有機相を５℃に冷却し、さらに１時間撹拌を継続
し、スラリーを熟成させた。

【００３６】続いて得られたスラリーをブフナー式真空
ろ過器に注ぎ、固体成分をロート上に捕集した。吸引を
行いながら、１０℃に冷やした工業用キシレン９０ｇを
この固体にゆっくりとかけて、洗浄を行った。

【００３７】捕集された固体を６０℃、１３００〜２６
００Ｐａにて、６時間、真空乾燥したところ、白色粉末
１２１ｇを得た。ガスクロマトグラフィーおよび液体ク
ロマトグラフィーにより、この固体の組成を分析したと
ころ、どちらの分析手段によっても３−（トリフルオロ
メチル）ケイ皮酸の純度は９９．９％であった（０．５
６１ｍｏｌ）（単離収率６０．０％）。

【００３８】［実施例２］４−（トリフルオロメチル）
ケイ皮酸の合成 撹拌器、還流管、温度計を備え、試薬を逐次で添加する
ことのできる定量ポンプに接続したステンレス製の反応
器（５０リットル）に酢酸カリウム４．７１ｋｇ（４
８．１ｍｏｌ）、無水酢酸６．１４ｋｇ（６０．１ｍｏ
ｌ）および工業用キシレン５．８１ｋｇを投入し、撹拌
しながら加熱した。混合物の内部温度が１２０℃となっ
たら、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（純度９９．９％）６．５３ｋｇ（３７．５ｍｏｌ）を
定量ポンプを用いて３０分かけて導入した（その間、反
応液の内温は１２０〜１４０℃に維持した）。その後、
反応液の内温１３０〜１４０℃にて５時間、撹拌を継続
し、反応を終了した。

【００３９】反応終了後、キシレンを５．８９ｋｇ追加
し、続いて水１０．４ｋｇを逐次的に添加した。水の滴
下完了後、液温を１００〜１３５℃に保ち２時間撹拌を
継続した。室温まで放冷したところ次第に固体が析出
し、スラリーが形成された。次いで、この混合物に３５
％塩酸水溶液を５．０ｋｇ加え、室温で１時間、撹拌を
続けた。

【００４０】この混合物をろ過して固体を捕集した。こ
の固体を８ｋｇの工業用キシレン中に投入し、室温下１
時間、撹拌を行った。

【００４１】次いでこのキシレンとの２相混合物をろ過
して、固体を捕集し、１ｋｇのキシレンを少量ずつかけ
ながら洗浄した。

【００４２】得られた固体を２０リットルの温水（８０
℃）を加えて、１時間撹拌した後、ろ過し、固体を捕集
した。

【００４３】捕集された固体を６０℃、１３００Ｐａに
て、２０時間、真空乾燥したところ、白色粉末５．３０
ｋｇを得た。ガスクロマトグラフィーおよび液体クロマ
トグラフィーにより、この固体の組成を分析したとこ
ろ、どちらの分析手段によっても４−（トリフルオロメ
チル）ケイ皮酸の純度は９９．９％であった（２４．４
ｍｏｌ）（単離収率６５．０％）。

【００４４】

【発明の効果】本発明は、（トリフルオロメチル）ケイ
皮酸類を簡便に効率良く製造する手段を提供する。本発
明の方法によれば、分離の難しい不純物が生成しないた
め、高純度の目的物を製造する上で特に好適である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC25 BA02 BA32 BA69 BB11 BJ50 BS10 4H039 CA65 CF30

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［１］で表される（トリフルオロ
   メチル）ベンズアルデヒド類 【化１】 に無水酢酸と金属酢酸塩とを混合し、反応させることを
   特徴とする、一般式［２］で表される（トリフルオロメ
   チル）ケイ皮酸類の製造方法。 【化２】 （式［１］、式［２］中、ｎは１または２を表す。Ｌは
   各々独立して、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アル
   キル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基（これ
   らのアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル
   基は、炭素数が１〜２０であり、炭素鎖に分岐を有して
   もよく、炭素どうしの結合の一部が二重結合になってい
   てもよい）、またはこれら前記の基が環上に置換基とし
   て結合していてもよいアリール基を表す。ｎが１のとき
   ｐは０〜４の整数であり、ｎが２のときｐは０〜３の整
   数である。）
2. 【請求項２】 （トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
   ドが３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドであ
   ることを特徴とする、請求項１に記載の、３−（トリフ
   ルオロメチル）ケイ皮酸の製造方法。
3. 【請求項３】 （トリフルオロメチル）ベンズアルデヒ
   ドが４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドであ
   ることを特徴とする、請求項１に記載の、４−（トリフ
   ルオロメチル）ケイ皮酸の製造方法。
4. 【請求項４】 反応をキシレン中で行うことを特徴とす
   る、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の（トリフル
   オロメチル）ケイ皮酸類の製造方法。