JPS5849358A - アミジン誘導体および抗補体剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は医薬として有用な式（１）で示される新
規なアミジン化合物及び医薬として使用可能な酸付加塩
を提供することにある。

本発明の他の目的は強い抗トリプシン剤、抗プラスミン
剤、および抗スロンビン剤を提供することにある，。

本発明の他の目的は強い抗補体剤を提供することにある
。

本発明の他の目的は新規なアミジン化合物の製造方法を
提供することにある。

本発明化合物１１）は式（６）で示されるカルボン酸化
合物またはその反応性中間体と式叫で示される４−（β
−アミジノエチニル）フェノール四をａｔのエステル化
反応させることにより製造することができる。

［株］ 本発明は式１１） （式中 Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖または往枝を有するアルキル
基、炭素数２〜６で二重結合ｔ１〜３有する直鎖または
分枝を有するアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、炭素数５〜６で二重結合ｔ１〜２有するシクロ
アルケニル基、ａは１〜５の整数を示し、 Ｒ２はアミン基またはグアニジノ基、または保−基を有
するアミン基才たはグアニジノ基を□示し、 Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素、炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキル基、−Ｏ−Ｒ５、メチレ
ンジオキシ、−ｓＬｕ，ｌ，　−Ｃｏｏ−Ｒ，、８１ ９ ハロゲン、−ＣＩ！″３を示し、 Ｒ５は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基、ベンジル基を示し、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基を示し、 Ｒ）は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を示
し、 Ｒ８およびＲ９は　同一または異なり、水素、炭素数１
〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはアミノ基保
論基を示し、 ｂは０．１．２を示し、 示し、 Ｃは０．１．２．６であり、 ｄは０，１．２であり、 ＲＩＯは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を
示し、 Ｒ１１は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基を示す） で示されるアミシン化合物およびその医薬として使用可
能な酸付加塩に関する。

本明細書および特許請求の範囲におけるアミジン化合物
（１）、カルボン酸化合物（Ｉｌｌ、にお−いてＲ１は
同一の意味を有する。才た、Ｒ１−Ｒ１１において 炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖を有するアルキル基と
はＯＨ，、Ｃ２Ｈ，、ｎ　−０３Ｈ７、ｉ−Ｃ！３Ｈ，
、ｎ−Ｃ４Ｈ９，１−０４Ｈ，，８６Ｃ−Ｏａ　Ｈｇ、
ｔ−０４Ｈ９を表わし、炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖を有するアルキル基とは、例えば、ＣＨ３、（３２Ｈ
，、ｎ−Ｃ３Ｈ，，１−Ｃ，Ｈ，、ｎ−Ｃ４Ｈｇ、ｉ−
Ｃ！４）（、，５ｅａ−０４Ｈ，、ｔ−Ｃ，Ｈ，、ｎ−
Ｃ３Ｈ１１％ｎ　−０６Ｈ，１３をその例として挙げる
ことができる。

炭素数２〜６で二重結合を１〜３有する直鎖または分校
を有するアルケニル基とは例えばａｍ、＝ｃｇ−１ｃｍ
３ｃ肚ａＨ−１ｃａ２＝ｃａ−ｃ肚ＣＨ−１ＯＨ，−０
Ｈ＝ＯＨ−ＣｊＨ，−１Ｃ！Ｈ２＝、０Ｈ−ＯＨ２−１
ＣＲ３ ０Ｈ３Ｃ）Ｌ＝ＯＨ−Ｃ肚ＯＨ−、ｃａ２＝ｃａ−ｃ肚
Ｃ−１ｋ１３ ａｎ３−ａｎ−ａシｃＨ，ＯＨ２：Ｃ！Ｈ−０肚０Ｈ−
０肚ＯＨ−を挙げるＣＨ５ ことができる。

炭素数６〜６のシクロアルキル基、または炭素数３〜６
で二重結合を１〜２有するシクロアルケニル基とは例え
ば、 をその例として挙げる事ができる。アミン基、才たはグ
アニジノ基の保護基の例としてｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基、トシル基、ニトロ基、を挙げることができ
る。

すなわち、Ｒ１の例としては （Ｒ３−１０２Ｈ５−１ｎ０３Ｈ７−１１０３Ｈ７−１
ｎ　Ｏａ　）Ｉ　ｇ−１ｉＣ，Ｈ，−１ｓｅａ−（ｌｉ
、Ｈ，−１ｔ−Ｃ，Ｒ９−１ｎ−Ｃ５Ｈ１１−１ｎ−０
６Ｈ１３−１ＯＨ＄１＝ＯＨ−、ＣＨｓＯＨ＝ＣＨ−１
ＣＨ２＝＝ＣＨ−ｃＬｃＨ−１ｃＨ３−ｃしｃｎ−ｃａ
、−、ＣＨ，＝：０−０Ｈ２−１ＯＨ３Ｃ誠Ｈ−α：Ｃ
Ｈ−１ＣＲ３ ０Ｈ，ＣＨ３ ｃＨ，＝ＣＨ−０肚ｃＨ−ｃ＋ｃＨ−１％　　　　ＱＱ
Ｈ，ＩＩ　　、　　　　ｍＵＦ３　　　　　　　　− を挙げることができる。

本発明化合物（１）は式（１）で示されるカルボン酸化
合物又はその反応性中間体と式（１）で示される４−（
β−アミジノエチニル）フェノール好ましくはその酸付
加塩を反応させることにより製造することができる。

ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反応に用い
られる酸ハライド、酸無水物およびジシクロへキシルカ
ーボジイミｐ（Ｄｏｏ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ　）等とカルボン酸誘導体との反応によって
得られる反応中間体を示す。

本発明の化合物の製造方法について更に・詳細に述べる
。

カルボン酸誘導体（１）をジメチルホルムアミド、ピリ
ジン等の有機溶媒に溶解又は濁し、通常脱水縮合剤とし
て用いられるジシクロへキシルカーポジイミド（ＤＯＯ
）　、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等のエ
ステル活性化剤と反応させ、ここに４−（β−アミジノ
エチニル）フェノール（１１、好ましくはその酸付加塩
を加えることによって、本発明化合物（１）を得ること
ができる。

例えば、脱水縮合剤としてＤＯＯを用いる場合カルボン
酸誘導体（１）をピリジン等の溶媒に加え水冷下ないし
室温下で１０分ないし２時間かくはんする。ここに４−
（β−アミジノエチニル）フェノールの酸付加塩（璽）
を加え一６０℃ないし＋８０°Ｃ１好ましくは室温でか
くはんする。反応は６〜５時間で終了するが、−晩反応
させてもさしつかえない。反応終了後はジシクロへキシ
ルウレア（ＤＣＵ　）が析出する。

尚、更に反応液中に本発明化合物（υが同時に析出して
くる場合と、溶媒中ｉζ溶けている場合がある。前者の
場合は析出物を戸数し、これをＤＭＩＦ等の適当な溶媒
に加え、不溶性のＤＯＵを戸去し、Ｐ液にエチルエーテ
ル、酢酸エチル、アセトン等の溶媒を加え、析出物を戸
数することにより本発明化合物（１）を得ることができ
る。又は析出物をＦ取し、これをＤＭＩＦ、水等の適当
な溶媒に加え、不溶性のＤＣＵを戸去し、ろ液を飽和Ｍ
ａｒ（Ｃ０５水溶液に加えることにより本発明化合物（
１）を炭酸塩として得ることができる。

又、後者の場合は、’　Ｄ　ＯＵを戸去し、Ｐ液にエー
テル、アセトン、＃＊エチル等の溶媒を加えることによ
り本発明化合物（１）を得ることができる。

また、他の製造方法として酸ハライドをカルボン酸誘導
体（１）の反応性中間体として使用する場合、カルボン
酸誘導体（１）を、ＢＯＣ３Ｊｌ、、８０Ｂｒ　＠、ｐ
ｃ４３等の酸ハロゲン化剤と反応し式（ｍＶ）で示され
る 酸ハロゲン化物を合成し、これを４−（β−アミジノエ
チニル）フェノール（−）、好ましくはその酸付加塩を
溶解したジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチルス
ルホキサイド等の溶液に加え、脱ハロゲン化水素剤の存
在下で反応させることｌこより製造できる〇 脱ハロゲン化水素剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の如き有機塩
基を使用し得るが、ピリジンが好ましい。反応は、−６
０℃ないし＋８０°Ｃの温度で容易に進行するが、側生
成物の生成を避ける意味で、反応を、初期には水冷下で
行ない、次いで室温下で行うのが好ましい。また、反応
は２時間ないし５時間で終了するが、−晩反応させても
さしつかえない。

また、酸ハロゲン化物（ハ）およびアミジノフェノール
誘導体を混合し、ここにＯＨ，８０，ＨｊたはＨ，８０
４を少量加え、加熱するこきによっても製造できる。

反応終了後は反応混合物を、通常°の処理方法で処理す
る。例えば、ピリジンを反応溶媒として使用した場合に
は、反応液にエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒を加
え析出する固型物を適当な溶媒、例えばメタノールとエ
チルエーテルの混合物から再結晶することにより本発明
化合物（１）を得ることができる５ また、更に所望により、適当な還元剤による還元で、対
応する還元体の本発明化合物を得ることができる。例え
ば、ニトロ基を有する化合物を還元することによりアミ
ノ基を有する本発明化合物を得ることができ、又、例え
ば二重結合を有する桂皮酸エステル誘導体をフェニルゾ
ロピオン酸誘導体とすることができる。

また、更に所望により、アミノ基、ハイドロキシル基、
カルボキシル基の保簑基脱離を行い、本発明化合物を得
ることができる。

ここでいう保譲基とは通常、使用される保護基でよい。

その例として、ベンジルオキシカルボニル基、１−シト
キシカルボニル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基を挙げる
ことができる。

例えば、べ°ンジルオキシカルがニルアミノメチル基を
有する化合物の保腰基を脱離することにより、アミノメ
チル基を有する化合物を得ることができ、ペンシルオキ
シ基を有する化合物の保護基を脱離することにより、ハ
イドロキシル基を有する化合物を得ることができる。

又、所望により、通常の処理方法により、他の酸付加塩
を得ることができる。例えば、本発明化合物の縦酸塩を
メタノール、ＤＭＩＦ等の溶媒に溶解またはけんだ＜シ
、ここに、メタンスルホン酸、塩酸等の酸を加えて、炭
酸塩を溶解させ、得られた溶液に、エチルエーテル、酢
酸エチル等の溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得ら
れる。使用し得る酸には、医薬として使用可能な゛塩酸
、硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸
、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸
婢の如き有機酸がある０ 本発明物質の合成原料として用いた４−（β−アミジノ
エチニル）フェノール（１）は新規な物質で本発明物質
の合成原料として有用である。

以下に原料として用いた４−（β−アミジノエチニル）
フェノール（■）の合、成力法を示すが、これはあくま
でも合成方法の一例であってこの方法によって拘束され
ることはない。

本発明の化合物及びその医薬として使用可能な酸付加塩
は蛋白分解酵素であるトリノシン、ゾラスミン、スロン
ビンに対し強い阻害活性を有しており鼻炎の治療等に有
効な抗トリノシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プラ
スミン剤、血栓等の治療に有効な抗スロンビン剤として
有用な化合物である。

なお、上記蛋白分解酵素の生体ｌこおける役割、疾患と
の関係、阻害剤の臨床的意義、及び本明細書記載の試験
の意義について述べる。

■　トリプシン：トリプシンは本来膵臓にプロエンガイ
ムであるトリプシノーゲンとして存在しこれが小腸内に
分泌されそこに存在するエンテロキナーゼによって活性
化された蛋白分解酵素で消化酵素の役割を担っている。

ところがトリプシノーゲンが何らかの理由によって膵域
内で活性化されてトリプシンになるとこれによって膵臓
組織か障害をうけ臨床的には膵炎の症状を呈するといわ
れている。実際ラットを用いた実験で膵臓に対し逆行性
にトリプシンを注入すると激烈な膵炎が発症し、これは
トリプシン阻害剤によって治癒する事が知られている。

この事実から考え強いトリプシン阻害活性を有する本発
明化合物は臨床的には膵炎の治療に有効な抗トリプシン
剤として有用である。

■　プラスミンニゾラスミンは血中に存在する酵素で通
常前駆体であるプラスミノーゲンとして存在しウロキナ
ーゼ勢ゾラスミノーデンｔｉｓａｕｅａｃｌｖ＆ｔｏｒ
によって活性“化されプラスミンとなるＯ 本酵素はスロンビンと逆の作用すなわちフィブリンを溶
解する一作用を有し通常微小血管の血流を確保する上で
重要な役割を演じている。

しかし、本酵素が何らかの理由により異常に活性化され
た場合には出血性の疾患を引き起す。

更に本酵素は炎症にも関与し、血管の透過性を充進し、
浮腫等を引き起す。

従って本酵素の阻害剤は出血性疾患あるいは炎症の治癒
剤として有用である。

■　スロンビン スロンビンは血液凝固活性を有する酵素として知られて
いる。すなわち正常時においては血管壁の損傷により血
液中のゾロスロンビンが活性化されスロンビンが生成す
る。このスロンビンは血液中のフィブリノ−ｒンを分解
し、フィシリンとす４゜このフィブリンが血管壁の損傷
部位に沈着し血液成分の漏出を防ぐと共に組織の回復を
助ける。

ところが何らかの脹因によって縦置系が異常に活性化す
ると全身の小血管内に微小血栓が多発する。従ってこの
様な疾患に対する治療薬として本発明化合物は有用であ
る。

〔抗トリプシン、抗プラスミン、抗スロンビン活性〕

抗トリプシン、抗プラスミン、抗スロンビン活性は打検
らの方法（Ｍ、　Ｍｕｒａｍａｔａｕ、　Ｔ、０ｎｉｓ
ｈｉ。

Ｓ、　ＭａｌＣｌｎｇ、　Ｙ、Ｈａｙａｓｈｉ　ａｎｄ
　Ｓ、Ｆｕｊｉｉ、、Ｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

１、２１４　（１９６５）　）に従い、測定した。その
結果を表１に示す。表中のデーターは、各酵素がＴＡＭ
Ｅ（トシルアルイニンメチルエステル）を加水分解する
能力を５０饅阻害する化合物の濃度（より５０）をモル
濃度で示している。化合物為は実施例中の化合物扁に相
当する。

本発明化合物およびその医薬として使用可能な酸付加塩
は強いＣ１エステラーゼ（ｃ１＝、０１ｉ）阻害活性、
補体溶血阻止作用および抗原抗体反応に基づく補体系の
活性化が賞賛な役割を演じていると言われるフォルスマ
ンショックに対し治療効果を有している。このことは、
補体の関与した腎炎等のアレルギー性疾患に有効な抗補
体剤として有用であることを示している。

なお、上記補体の生体における役割、疾患との関係、阻
害剤の臨床的意義、および本明細書記載の試験（０１テ
、Ｃ１ｉ阻害活性、補体溶血阻止、フォルスマンショッ
ク）の意義について述べる。

抗補体活性 （１１０１テ、０１ｉ 補体は血清成分の１つで０１〜Ｃ９の９成分よりなり、
その内ｑはさらに０１ｑ　、　Ｏｉｒ　１００ｇの６つ
のサブコンポーネントに分かれている。０１ｓ。

０１Ｆはそれぞれ活性化されたＯｉａ、０１ｒを意味す
る。補体は当初細菌融解を示す事から、生体の感染防禦
機構の一翼を担うものと考えられていたが、最近では、
免役反応との密接な関係も明らかとなってきている。す
なわち補体は、免＆−合体によって０１から順次活性化
され、最終段階（０９の活性化）で、細胞融解あるいは
溶血現象を示す事が明らかとなっている。更に、（の補
体系の活性化の過程で遊離してくるフラグメント（例え
ばＣ！３ａ　。

Ｃ５＆）が血管透過性を充進し、多核白血球の遊走ある
いは免疫粘着を促す等が明らかとなってきた。

それ以来、補体の異常な活性化による各種疾患特に免役
疾患との関連性が種々検討され、その結果自己免＆疾患
と補体が極めて密接に関連している事が明らかにされつ
つある。

この様な異常な補体の活性化による自己免役疾患の例と
して、自己免役性溶血性貧血、自己免役住血ジ・板減少
症、白血球薄少症、糸球体腎炎、全身エリテマトーデス
、血清病、多発性動脈炎等がある。これらの疾患に対し
ては、この補体活性化を阻止し、あるいは活性化された
補体を初期の段階で阻害する事によってこれらの疾患を
治療することが出来るはずである。

そこで発明者らはＣ１−エステラーゼを標的酵素とし、
本発明物質の０１−エステラーゼ阻害作用を検討し、さ
らに以下で述べる方法によって補体系に対する効果およ
び自己免役疾患の治療剤としての有用性を検討した。

（２１補体溶血阻止活性 補体溶血反応は補体価（量）を測定する方法として広く
用いられるがこの方法の原理は、赤血球とその抗体の複
合物（抗原抗体複合物）に補体を加える。と、補体が活
性化されて溶血を起こす事を利用したもので、添加する
補体の量に相関して溶血の程度が変化する。従って一定
量の補体にｃｌ−エステラーゼ阻害剤を添加したものを
用いれは、その阻害活性の程度に応じて溶血現象は抑制
されるはず・である。

０１−エステラーゼ”阻害作用を有する本発明物質は明
細書に示す如く、強い補体溶血阻止作用を示した。

（３）　　フォルスマンショック モルモットは他の動物と異なりその臓器表面にフォルス
マン抗原と呼ばれる特異な抗原を有し、羊血球抗体と特
異的に反応する０ フォルスマンショックは上述の原理を応用したものでモ
ルモットに羊赤血球抗体を投与して引き起すショックで
ある。このフォルスマンショックについては多くの研究
者により詳細に研究され補体が主役を演するモデルであ
る事が明らかにされ、さらｌこ補体系の中でもＣ１から
順次活性されるクラシカルパスウエーが関与する事が明
らかとなった。

自己免役疾患においては補体の関与が明確となっており
このフォルスマンショックに対する効果は自己免ｆｆｃ
’患治療剤の有用な一験法と云え、このフォルスマンシ
ョックに対して有効である薬剤は自己免役疾患治療剤と
して有用である。

〔抗補体作用〕

ｔｌ＋　　０１エステラーゼ（Ｃｌテ、Ｏｉｓ　）阻害
活性は間材らの方法（Ｋ、　ＯｋａｍｕｒａｏＭｏＭｕ
ｒａｍａｔａｕ　ａｎ１８、１Ｆｕｊｉｉ　：　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ、２９５．２５
２−２５７　（１９７３）　）によって測定した。

１２１　　補体溶血阻止活性はＢａｋｅｒらの方法（Ｂ
、Ｒ０Ｂａｋ＠ｒ　ａｎａ　Ｊ　）１．Ｂｒ１ｃｋａｏ
ｕ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ、　ユ４０Ｂ　−４１４
（１９６９）　）に従って測定した。

その結果については表２に示す。

なお、表中の数値は下記の意味を持つ。

０１Ｆ二〇１Ｆ　ｆ）ｉ　ＡＡＭＫ　（アセチルアルギ
ニンメチルエステル 害する化合物の濃度（モルｍＷ　）　（ＩＤｓｏ）Ｃ１
ｉｉ　：　（１ｉｉがムＴＩＥ　（ア篭チルチロシンエ
チルエステル）を加水分解する能力をｓｏｎ阻害する化
合物の濃度（モル濃度）を示す 補体溶血阻止：補体溶血阻止活性は各化合物の樵濃度に
おける阻害−で示す。

化合物ムコ実施例中の化合物為 （３）　　フォルスマンショック この実験は１．Ｇ、０ｆｆｅｒｎｅａｓ等の方法（Ｂｉ
ｏｃｈ＠１ｍ。

Ｐｈ！Ｌｍ−ｍｌＬｃＯｌ、　２７　（１４）　１８７
！１−１８７８．１９７８　）に従って行った。

体重３００ｇ前後の雄性Ｈａｒｔｘａｙ系モルモットを
用いた０シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジン量Ｑ、５
ｉｕ１モルモット（市販へモリジン、諸方法５００Ｕ”
）を静脈内注射し死に至るまでの時間を測定し、これを
対照群とした◇薬物治療群はへモリジン投与の１０分前
に化合物、４５５のメタンスルホン酸塩を静脈内投与し
死に至る才での時間（秒）を測定した。

表　　　６ ては、表６に示した５１１９１ｋｇ投与群では明らかに
死亡時間延長が見られた。

投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適であるが、注射に
より投与することもできる。

本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の治療
剤との混合物として投与することができる。それらは単
体で投与して、もよいが、一般的には医薬用組成物の形
態で投与される。前記組成物の例としては錠剤、散剤、
カプセル剤、シロップ、および水溶液があげられる。経
口組成物には通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、
湿潤剤の様な添加剤を用いる・ことができる。経口用液
剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳、濁液、シロップ
、エリキシル等の如き形態であってもよく、又は使用前
水または他の適轟な溶媒で再調髪する為のドライシロッ
プとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香
料、希釈剤または乳化剤の様な通常の添加剤を含有でき
る。注射用としては水溶液、油性懸濁液として用いるこ
とができる。

投与量 本発明化合物は呻乳類（大患者を含む）に１０〜２００
ＭＩｇ／日の経口投与蓋で投与することができる０又、
静脈内投与のためには１〜２０Ｗ＆９／日の投与量で投
与することができる。

しかしながら、これらの数字はあく才で例示であり、患
者の年令、体重、症状の程度により患者に最も適当な量
を投与すべきで゛ある。

次ζζ本発明の化合物の製剤例をあげる。

製剤例 １）カプセル 本発明化合物　　　　　　　１００．０■乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　５９．０■結晶セルロース
　　　　　　　　　　　３３．４〜カルシウムカルボキ
シメチルセルロース　６．６■計　　　　　　　　　　
　２００．０叩２）細粒剤 本発明化合物　　　　　　　　５０．０ｒＲｙ乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　２４９．０■マンニトー
ル　　　　　　　　　　　７５．０〜とうもろこしでん
ぷん　　　　　　　　１１０．０■計　　　　　　　　
　　　　５００．０を６）注射剤 本発明化合物　　　　　　　　　５．０■注射用蒸留水
　　　　　　　　　２ｍｌ常法により注射剤とする。

毒　　　性 本発明化合物のＬＤ６ｏを表４に示す。

表　　　４ 次に実施例により本発明化合物の製造方法を更に詳細に
説明する。

尚、各化合物の物理恒数は表５に示す。

アセチルクマール酸の合成 ３ｚｔｙ）ナス型コルペルにｐ−ハイドロキシペンｙｅ
ＴルテＥ　）”　５００１　（４，１モル）、無水酢酸
１．５ｋｐ（５ａｑ、　）および酢酸ナトリウム７７３
Ｉ（２，３・ｑ）を入れ、空冷管をつけたのち油浴中１
４５℃で２０時間加熱する。反応中に時々攪拌して固型
物を細粉化する。反応液は赤色溶液となる。熱時、熱湯
４０１に加え、攪拌する・析出した黄土色結晶をろ取し
、乾燥する。これを５ｔの熱メタノール中で攪拌し、可
溶部をとる。ＭｅＯＨ濃縮後析出結晶をろ取し、風転す
る。収量４３０ｊ’（５１％）ｏ　ｍｐ、１６８　１７
２℃。

ｘＲｙｍａｘｚ−”　：　　！１０００〜２５００゜１
７４０゜ アセチルクマール酸クロリドの合成 アセチルクマール酸１８０．Ｆ５酢酸エチル１．５ｔに
けんだ＜−シ、これに攪拌上五塩化リン２４０ｇを加え
る。反応の進行につれて茶色透明溶液となる０室温で一
夜放置後減圧濃縮し、析出した結晶をろ取し、ヘキサン
で洗浄し、淡黄色結晶を得た。

収量　１８０ｇ（９２チ） アセチルクマール酸アミドの合成 アセチルクマール酸クロリド２００ｇを酢酸エチル１．
５ｔにけんだくシ、室温下撹拌これにアンモニアガスを
充分に吹込む。けんだく状態が変化し、全体が白味を帯
びてくる。−夜放置後ろ過し、結晶を酢酸エチルで、次
で飽和ＮａＨＣＯ３水で充分に洗浄し、水洗したのち風
乾する。

収量７６．９ｇ（４４％）。ｍｐ、１５０−１５３℃。

工ｕν１ｌＦＲｆ　　：　３３’００．３１５０．１７
５５．１６６００″４−（β−アミジノエチニル）フェ
ノール・メタンスルホネートの合成 りマール酸アミド１７３．９（０，８２モル）を無水塩
化メチレン１．５ｔにけんだくシ、室温で攪拌する。こ
れにメーヤワイン試薬２０４＃（１，５ｅｑ　）　　を
溶解した無水塩化メチレン溶液１．Ｏｔを滴下する。反
応液は徐々に透明溶液となる。−夜放置後茶褐色溶液を
約３００１Ｌｌまで濃縮し、これに無水ＭｅＯ１ｉ　１
，５　Ｌを加えたのち室温攪拌下アンモニアガスを６時
間吹込む０（発熱反応）。−夜放置後得られた茶褐色溶
液をろ過して不溶物を除去する。”これに水を加えて攪
拌する・黄色結晶が析出してくる。これをろ取扱アセト
ンで洗浄し、風乾する。収量１２１１９１ｑＩｂ）−−
−ｍ−遊離塩基。

上記遊離塩基をＭｅＯ２（１５Ｑｉｌにけんだくし、冷
時攪拌下メタンスルフォン酸８５ｇ（１，２ｅｑ）を加
える。生じた透明溶液にｇｔ、ｏを６口えて・結晶を析
出させる。これをろ取し、風乾する。

収量１２７Ｉｉ（６７１ｉ）ＯｍＰ、　１４．７−１４
９℃。

；３３５０．３１００　（Ｎｌ（、ＯＨ）、１６７０（
Ｃ＝Ｎ）。

実施例１（２化合物為１） ４−（β−アミジノエチニル）フェニルアセテートの合
成 氷酢酸８−とアセチルクロライド８１の混液に４−（β
−アミジノエチニル）フェノールメタンスルホネー）　
２．０９を加え攪拌しながら１時間摸沸還流する・冷後
反応液にＥｔ−を加えると白色　′固体が析出する。こ
れをＢｔＯＨより再結晶して無色針状晶の４−（β−ア
ミジノエチニル）フェニル　アセテート　メタンスルホ
ネート１．８９を得るＯ 実施例２　　　　　（化合物瀉２） ４−（β−アミジノエテニ”ル）フェニル　イソイソ吉
草酸１．０９を乾燥ピリジン１０１に溶解し、これに水
冷下Ｄ　ｅ　ｃ　２．５　、ｐを加え６０分間攪拌する
。次いで、４−（β−アミジノエチニル）フェノール　
メタンスルホネート２．６ｇを加え室温で一晩攪拌する
。反応液より析出するＤＣＵをテ去し、ピリジンで洗浄
する。Ｐ液にｍｔ、ｏ−を加えると白色固体が析出する
。これを炉取し、Ｉｔ、０で洗浄し、ＢｔＯＨより再結
晶し無色鱗片状晶の４−（β−アミジノエチニル）フェ
ニル　イソバレレート　メタンスルホン酸）　１．７９
を得名。

実施例６　　　　　（化合物Ａ６５） ４−（β−アミジノエチニル）フェニル　シフ４−（β
−アミジノエチニル）フェノール　メタンスルホネート
２．１１Ｉを乾燥ピリジン２０１に溶解し、水冷下撹拌
しなからシクロプロパンカルボキシルクロライド０．８
１をゆっくりと加える。

次いで、室温で３０分゛間攪拌する。反応液より析出す
る白色結晶を許去し、ピリジンで洗浄する。

Ｐ液にＭｔ２Ｑを加えると油状物が沈殿する・上澄液を
除き、油状物をＥｔ、Ｏで２〜３回洗い、水に溶解する
。これ−こ攪拌しながら飽和型１水を加えると黄色固体
が析出する。これを戸数し、水次いでアセトンで洗浄し
て表題の炭酸塩１．９ｇを得る。

これをＭｅＯＨｌ（１＋Ｊ！に懸濁し、メタンスルホン
酸０．８．９を加える。次いで、１ｔ２ｏを加え白色固
体を得る。これをＩＣｔＯＨより再結晶して無色餉片状
晶の４−（β−アミジノエチニル）フェニル°シクロプ
ロパンカルボキシレート　メタンスルホネ−ト１．６　
、ｆを得る。

実施例４　　　　　　（化合物／１６７）４−（β−ア
ミジノエチニル）フェニル　６−ペンジルオキジカルメ
ニルアミノカゾロネートの介成 ６−ベンジルオキジカルボニルアミフカメロン酸４．５
Ｉを乾燥ピリジン４５１に溶解し、これに水冷下ｐｃｏ
４，２ｇを加え６０分間攪拌する。次いで、４−（β−
アミジノエチニル）フェノール、メタンスルホン酸）　
４．４　、Ｆを加え室温で一晩攪拌する。反応液よりｉ
出するＤＯＵをＦ去し、ピリジンで洗浄する。Ｐ液にｉ
ｔ、ｏを加えると油状物が沈殿する０上澄液を、除き、
油状物をｍｔｉＩｏで２〜３回洗い、ｍｔｏｎに溶解す
る。これにｍｔ、ｏを加えると白色固体が析出する。こ
れをｍｔｏ、ａ−ｍｔ、。

より再結晶して無色粒状晶の４−（β−アミジノエチニ
ル）フェニル　６−ベンジルオキシカルざニルアミノカ
プロネート　メタンスルホネート４．８９を得る。

実施例５　　　　　　（化合物、％８）４−（β−アミ
ジノエチニル）フェニル　６−４−（β−アミジノエチ
ニル）フェニル　６−ベンジルオキジカルボニルアミノ
ヘキサネートメタンスルホネート２．５ｇを３０％臭化
水素酸−酢酸９１に加え室温で１時間攪拌する。結晶は
溶解し黄色澄明溶液となるかしばらく攪拌をすると再び
結晶が析出する。

反応液に無水１ｔｓｏを加えると結晶を含む粘性物質が
沈殿する。上澄液を除き、残渣をｉｔ、ｏで数回洗浄す
る。これをｍｔｏａ　−ｉｔ、ｏより２度再結晶して白
色粉末の４−（β−アミジノエチニル）フェニル　６−
アミツヘキサネート　ジハイドロプロマイド１．３．９
を得る〇 実施例６　　　　　　（化合物／％９）４−（β−アミ
ジノエチニル）フェニル　６−６−ゲアニジノカプロン
酸２．１１を乾燥ピリジン５０−に溶解したのち、ＤＯ
Ｕ３，１．９を加えて５０分間攪拌する、４−（β−ア
ミジノエチニル）フェノール　メタンスルホン酸）２．
４５Ｉｉを加えて一夜攪拌する。不溶物を戸数してＤＭ
Ｆｊこ懸濁し、不溶物Ｆ去後、Ｐ液にｍｔ、ｏを加える
、析出した油状物を分離したのち飽和重曹水に入れて攪
拌する黄色結晶か析出する。これをＩＣｔＯＨζこ懸濁
したのちメタンスルホン酸を加える、透明溶液にＩｃｔ
、。

を加えて結晶を析出させる。この結晶を戸数してＩＣｔ
ＯＨより再結晶して、４−（β−アミどノエテニル）フ
ェニル　６−ゲアニジノカプロネートジメタンスルホネ
ートを１．８１得る＠実施例７　　　　　（化合物Ａ１
０　）４−（β−アミジノエチニル）フェニル　トラン
ス−４−７ミノメチルシクロヘキサンカルポキ４−（β
−アミジノエチニル）フェニル　トランス−４−ベンジ
ルオキシカル？ニルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
キシレート　メタンスルホネート２．７シを３０％臭化
水素酸−酢酸９ＩＬ／と氷酢酸１８ｉ１の混液に加え室
温で１時間攪拌する。

これ番こ無水１ｔ１１ｏを加え白色固体を洗い出し、Ｆ
ｉｔＯＨより再結晶して白色粉末の４−（β−アミジノ
エチニル）フェニル　トランス−４−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボキシレート　ジハイドロブロマイド１
．１ｇを得る〇 実施例８　　　　　　　　　　（化合物４１１）４−（
β−アミジノエチニル）フェニル　トランス−４−ペン
シルオキシカルざニルアミノメチトランス−４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
ンｗＩ５．Ｏｇを乾燥ぎりジン５０ｗＬｌｉ／ＣｆＩｊ
解し、これに水冷下ＤｃＯ４，２ｇを加え６０分間攪拌
する。

次いで、４−（β−アミジノエチニル）フェノール　メ
タンスルホネー）　４．４９　’＆加え室温で一晩攪拌
する。反応液より析出するＤＯＵを戸去し、ピリジンで
洗浄する。Ｆ液にＩｃ上２０を加オると白色固体が析出
する。これを戸数し、　Ｊ４０で洗浄しＲｔＯＨより再
結晶して無色針状晶の４−（β−アミジノエチニル）フ
ェニル　トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチルシクロヘキサンカル＆中シレート　メタンスル
ホネート５．７１を実施例９　　　　　　　　　（化合
物層１２）４−（β−アミジノエチニル）フェニル　ベ
ン４−（β−アミジノエチニル）フェノール　メタンス
ルホネー）５００１Ｉｊｇをピリシン５Ｍｔに溶解し、
これに氷冷下ベンゾイルクロリド３００！ｓ９Ｙ加える
。室温で一夜攪拌したのちエーテルを刃口えて、再び良
く攪拌したのちエーテル層をデカントで除く。この操作
をもう一度繰返したのち、残った固型物をＭｅＯＨ−Ｉ
ＣｔｌＯ混液から再結晶して４−（β−アミジノエチニ
ル）フェニルベンプエートメタンスルホネートを得る。

実施例１０　　　　　　　　　（化合物ぢ１３）４−（
β−アミジノエチニル）フェニル　フェニルアセテート
の合成 フェニル酢酸１．４ｇを乾燥ピリジン５−ＯｇＪに溶解
しＤＯＯ５，１ｇを加えたのち、３０分間攪拌する。

４−（β−ア≧ジノエチニル）フェノール　メタンスル
ホネー）　２．６９を加えて一夜攪拌する。不溶物をＦ
去後Ｐ液に１ｃｔ−を加えて結晶を得る。これ１をＦ取
扱ＩＣｉ　０１ｌｉより再結晶して４−（β−アミジノ
エチニル）フェニル　フェニルアセテートメタンスルホ
ネートを１．５ｇ得る。　　。

実施例１１　　　　　　　　（化合物４１６）４−（β
−７ｉ９ノエテニル）フェニル　４−４−フェニル酪酸
１．６ｇを乾燥ビリシン５０ｇ４に溶解し、これにＤＯ
Ｏを３．１ｇ加えて攪拌する。

３０分後、４−（β−アミジノエチニル）フェノール　
メタンスルホネートを２．６ｇ加え一夜攪拌する。不溶
物を枦去後、母液にＩＣｊ、、Ｏを加え、析出結晶を戸
数する。これをＫｔＯＨより再結晶して４−（β−アミ
ジノエチニル）フェニル　４−フェニルブチレート　メ
タンスルホネートを２．２　ｆ／得る。

実施例１２　　　　　　　　（化合物、％１７）４−（
β−アミジノエチニル）−フェニル　シン桂皮＠　１．
５１１とＤＯＯ２，５ｌｉｊの混合物に乾燥ピリジン２
０耐を加え室温で６０分関攪′拌する。次いで、４−（
β−アミジノエチニル）フェノールメタンスルホネート
２．６９を加え一晩攪拌する。

析出物をＰ取し、ピリジンで洗い、次いでｌｉｊ、０で
洗浄する。これをＤＭＦ　５　Ｑ　ｇ７に加え不溶物’
＆Ｆ去する。Ｆ液にＫｊ、　ＩＯを加えると白色固体が
析出する。これＶ　Ｉｅｊ、ＯＨより再結晶して無色針
状晶１．４９を得る。

また、ピリジンＰ液にＫｔ、０を加えることＫより得ら
れる淡黄色結晶Ｑ　ＥｔＯＨより再結晶して無色針状晶
の４−（β−アミジノエチニル）フェニル　シンナメー
ト　メタンスルホネート０．８９　ｋ゛得る。（計２．
２ｇを得る。） 実施例１６　　　　　　　　（化合物／ｆ６５５　）４
−（β−アミソノエチニル）フェニル　４−４−グアニ
ジノ安息香酸塩酸塩１０６ｇをピリジン１．３１　Ｋ溶
解後水冷攪拌する。これＫ　ＤＯ０１２２ｇを加第３０
分攪拌後４−（β−アミジノエチニル）フェノール　メ
タンスルフォント１２７ｇをゆっくり加え、生じた透明
溶液を一代攪拌し、析出した路型物をろ取する。固型物
を水２１ＶＣけんだくシ、充分に攪拌後ろ過する。ろ液
に飽和重ンー水約２１冷時加え攪拌し、析出結晶をろ織
し、水洗し、アセトンで洗浄し、橙黄色結晶を短時間風
乾する。ＭｅＯＨ２００ＷＩｔにけんだくし、冷時攪拌
しながらメタンスルフォンＦ［’　約１００　！ｉ’　
（２ｅｑ）を加える。Ｆｉｊ、２０を加えて結晶を析出
させ、ろ取する。これをＭ、ＯＨにけんだくし再び炭＃
塩にする。これを室温でＫｔＯ）！　３００　ＩＩＩ／
にけんだ（し、メタンスルフォン酸を加えて透明溶成と
し、しばら（情押していると結晶が析出する。冷時ろ取
し、冷ＫｔＯＨで充分に洗浄する。収量４５ｇ（１８％
）。

実施例１４ 実施例１〜１６の方法により次の化合物が得られる。

第１頁の続き ０発　明　者　中山豊男 船橋市飯山満町３丁目１５１９番表 １号薬園台寮 ０発　明　者゛へ重樫隆 船橋市飯山満町３丁目１５１９番地 １号薬園台寮 ０発　明　者　奥留敏之 東京都世田谷区尾山台１丁目１３ 番地１３号 手続補正書（自船 昭和５７年１　月２２日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５６王持許願第１４７２８９号 ２、発明の名称 アミジン誘導体および抗補体剤 ３、補正をする者 ・８件との関係　特許出願人 住　　所 氏　名　鳥居薬品株式金社 （名°称） ４、代理人 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 （１）明細書、６０頁下がら３ＩＩ目の化合給湯の媚の
「２７」を削除し、同下がら２番目の欄に「２７」を加
入する。

（２）同書、６１頁１番目の化合物屋の欄の「２７」を
削除する。

（３）　　同書、６２頁１番目の化合物屋の欄の「３１
」を削除する。

（４）同書、６３頁１番目の化合物ムの欄の「３５」を
削除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １） （式中 Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖または分枝を有するアルキル
   基、炭素数２〜６で二重結合を１〜３有する直鎖または
   分枝を有するアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアル
   キル基、炭素数３〜６で二重結合を１〜２有するシクロ
   アルケニル基、ａは１〜５の整数を示し、 Ｒ，はアミノ基またはグアニジノ基、または保麹基を有
   するアミノ基またはグアニジノ基を示し、 Ｒ３およびＲ４は同−才たは異なり、水素、炭素１〜４
   の直鎖または分枝鎖アルキル基、−０−Ｒ５、メチレン
   ジオキシ、−８−Ｒ，−１−Ｃｏｏ−Ｉ（、、８ −ＣＯＲ−０ＣＯＲ−）ｔＨｃＯＲ７、−（Ｃ）（２）
   　　−Ｎ＜　　　、６％　　　　フ１ Ｒρ ９ ０ｒン、−ａＦ３を示し、 Ｒ５は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
   基、ベンジル基を示し、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の直鎖才たは分枝鎖アルキル
   基を示し、 Ｒ，は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を示
   し、 Ｒ＠およびＲ８は同一または異なり、水素、炭素数１〜
   ４の直鎖または分枝鎖アルキル基、才たはアミノ基保鰻
   基を示し、 ｂは０．１．２を示し、 し、 ０は０．１．２．３であり、 ｄは０，１．２であり、 ＲＩＯは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を
   示し、 Ｒ１１は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
   能な酸付加塩。 ２）弐　Ｒ，−Ｃｏｏ）Ｉ で示されるカルボン酸化合物またはその反応性中間体を で示される４−（β−アミジノエチニル）フェノールと
   反応させ、所望により得られた化合物を酸付加塩に変換
   することを特徴とする（式中 Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖または分枝を有するアルキル
   基、炭素数２〜６で二重結合を１〜３有する直鎖または
   分校を有するアルケニル基、炭素数３〜６のシクロアル
   キル基、炭素数６〜６で二重結合を１〜２有するシクロ
   アルケニル基、バ４ 示し ａは１〜５の整数を示し、 Ｒ１１はアミノ基才たはグアニジノ基、または保護基を
   有するアミノ基またはグアニジノ基を示し、 Ｒ５およびＲ４は同−才たは異なり、水素、炭素数１〜
   ４の直鎖または分枝−アルキル基、８　ｌ ９ ハロゲン、−ａｙ３を示し、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
   基、ベンジル基を示し、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
   基を示し、 Ｒ？は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を示
   し、 Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、水素、炭素数１〜
   ４の直鎖または分棹鎖アルキル たはアミノ基保護基を示し、 ｂは０、１、２を示し、 Ｒ１（Ｉ　　　　Ｒ１１ し、 Ｃは０、１、２、６であり、 ｄは０、１、２であり、 ＲＩＯは炭素数１〜４の，直鎖または分枝鎖アルキル基
   を示し、 Ｒ１１は水素、炭素数１〜４の直鎖また番ま分枝鎖アル
   キル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
   能な酸付加塩の製造方法。 （３）　　活性成分として （式中、 Ｒ１　は炭素数１〜６の直鎖または分枝を有するアルキ
   ル基、炭素数２〜６で二重結合を１〜６有する直鎖また
   は分枝を有するアルケニル素数６〜６のシクロアルキル
   基、炭素数６〜６示し ａは１〜５の整数を示し、 Ｒ２はアミノ基またはグアニジノ基、または保護基を有
   するアミノ基またはグアニジノ基を示し、 Ｒ３およびＲ，は同−才たは異なり、水素、炭素数１〜
   ４の直鎖または分枝鎖アルキル −０−Ｒ５、メチレンジオキシ、−８−Ｒ，、−Ｃｏｏ
   −ＲＩｓ。 ｋＬｇ ロデン、−０Ｆ３を示し、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の直鎖また（ｉ分枝鎖アルキ
   ル基、ベンジル基を示し、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の直鎖また４ｉ分枝釦アルキ
   ル基を示し、 ′Ｒ７は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を
   示し、 Ｒ８およびＲ９は同一または異なり、水素、炭素数１〜
   ４の直鎖または分枝鎖アルキル たはアミノ基保霞基を示し、 ｐは０、１、２を示し、 Ｒ１０　　　　　’１１ 示し、 Ｃは０、１、２、６であり、 ｄは０、１、２であり、 ！’１０は炭素数１〜４の直鎖才たは゛分枝鎖アルキル
   基を示し、 Ｒｆｘは水素、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基を示す） で示されるアミジン化合物およびその医薬として使用可
   能な酸付加塩を含有する抗補体剤。