PT93994B - Processo para a preparacao de novas arilsulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N2 93 994

NOME: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRÃNKTER HAFTUNG, alemã, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, República Federal Alemã.

EPÍGRAFE: «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS ARILSULFONAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM”

INVENTORES: Dr. Arnin Heckel, Dr. Josef Nickl, Dr. Rainer Soyka e Prof. Dr.Dr.Dr. Wolfgang Eisert, residentes na Alemanha Ocidental.

Reivindicação do direitó de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã - 12 de Maio de 1989 e 28 de Setembro de 1989, sob os N2_S. P 39 15 506.4 e P 39 32 403.6.

Descrição referente à patente de invenção de DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRÃNKTER HAFTUNG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-7950 Biberach an der Riss, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Arnin Heckel, Dr. Josef Nickl, Dr. Rainer Soyka e Prof. Dr.Dr. Dr. Wolfgang Eisert, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

NOVAS ARILSULFONAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM.

Descrição objecto da presente invenção são novas arilsulfona midas de fórmula

Rp Rn R_

I² I⁴ I^{5 R}1 ^S°2 ^{-N a_c}~^ch“^b-^c°-^R6

E.I.

,(I) os seus enantiómeros, os seus isómeros cis e trans, desde que R^ e R^ em conjunto representem uma ligação carbono-carbono, assim como os seus sais de adição, especialmente os seus sais de adição fisiolõgicamente aceitáveis para aplicação farmacêutica, obtidos com bases orgânicas ou inorgânicas, no caso de Rg representar um grupo hidroxi, os quais possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente uma acção antitrombótica. Além disso os novos compostos representam simultaneamente antagonistas de tromboxano (TRA) e inibidores da síntese do

I ··»►·

tromboxano (TSH) e inibem por conseguinte também as acçOes devidas ao tromboxano. Além disso estes possuem também uma acção sobre a produção de PGE₂ nos pulmões e sobre a produção de PGD₂

PGE_ e PGF_ em trombócitos humanos.

2°r objecto da invenção são pois os novos compostos com a fórmula I anterior, os seus sais de adição com bases orgânicas ou inorgânicas, especialmente os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis para a utilização farmacêutica, composições farmacêuticas contendo estes compostos e o processo para a sua preparação.

Na fórmula anterior

R₁ representa um grupo fenilalquilo, trialquilfenilo, tetrametilfenilo ou pentametilfenilo, um grupo tienilo eventualmente substituído por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo, ou um grupo fenilo, que pode estar monosubstituído por um grupo nitro ou pode estar mono ou disubstituído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo, trifluormetilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes,

R₂, e R^ que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R^ e Rç. em conjunto representam uma ligação carbono-carbono,

R^ representa um grupo piridilo eventualmente substituído por um grupo alquilo,

Rg representa um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino,

A representa um grupo de fórmulas

' nas quais

R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou

R? e Rg em conjunto representam um grupo metileno ou etileno e

X representa um grupo imino substituído por um grupo alquilo, representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, estando o grupo -CHR?- acoplado ao grupo -NR2-, e

B representa uma ligação carbono-carbono ou representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por 1 ou 2 grupos alquilo, podendo todas as partes alquilo e alcoxi anteriormente referidas conter, cada uma, 1 a 3 átomos de carbono.

Para os significados mencionados na definição dos radicais anteriores interessam por exemplo, para R^ os significados de grupos benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2,4,6-tri-n-propilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 3,4,5,6-tetrametilfenilo, 2,4,5,6-tetrametilfenilo, 2,3,4,5,6-pentametilfenilo

2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 5-n-propil-2-tienilo, 5-n-isopropil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo,

5-bromo-2-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-n-propil-3-tienilo, 5-n-isopropil-3-tienilo, 5-cloro-3-tienilo, 5-bromo-3-tienilo, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2-trifluormetilfenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-trifluormetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo , 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-n-propoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-fluorfenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,4-ditrifluormetilfenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo ou 2-metil-5-clorofenilo, para R₂, R^, R? e Rg, para cada um, os significados de átomo de • hidrogénio, grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo,

para Rg os significados de grupos hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, amino,metilamino, etilamino, isopropil-amino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino ou metil-etilamino, para R^ os significados de grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-metil-(2-piridilo), 2-metil-(3-piridilo), 2-metil-(4-piridilo) ou 6-isopropil-(2-piridilo), para X os significados de átomos de oxigénio ou de enxofre, dos grupos N-metilimino, N-etilimino ou N-isopropilimino e para B os significados de grupos metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, eC-metil-etileno , cC-metil-n-propileno, οζ-etil-n-propileno, et-n-propil-n-propileno, U,d-dimetil-n-propileno, tfjO^-dietil-n-propileno , ρ-metil-n-propileno, Jf-metil-n-propileno, oC-metil-n-butileno ou (X,rf-dimetil-n-butileno, referindo-se os índices ao grupo carbonilo.

Os compostos preferidos com a fórmula I anterior são no entanto aqueles em que

R^ representa um grupo benzilo, tienilo, clorotienilo, diclorofenilo, dimetoxifenilo, tetrametilfenilo ou pentametilfenilo, ou um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de fluor ou de cloro ou por um grupo nitro, metilo ou trifluormetilo ,

R₂, R^ e R^ representam cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ou

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ e em conjunto representam uma ligaçSo carbono-carbono,

R.^ representa um grupo piridilo,

Rg representa um grupo hidroxi ou metoxi,

A representa um grupo de fórmulas

nas quais

R? e Κθ representam cada um um átomo de hidrogénio, ou em conjunto representam um grupo metileno ou etileno e

X representa um átomo de enxofre ou o grupo N-metilimino, estando o grupo -CHR? acoplado ao grupo -NR^, e

B representa uma ligaçao carbono-carbono ou representa um grupo alquileno de cadeia linear com 2 a 4 átomos de carbono, os seus enantiõmeros, ps seus isómeros cis e trans, desde que R^ e R^ em conjunto representem uma ligação carbono-carbono, assim como os seus sais de adição, especialmente os sais de adição fisiologicamente aceitáveis para aplicação farmacêutica, com bases orgânicas ou inagânicas, no caso de Rg representar o grupo hidroxi .

São especialmente preferidos no entanto aqueles compostos de fórmula I nos quais representa um grupo tetrametilfenilo ou pentametilfenilo, ou um grupo fenilo substituído na posição 4 por um grupo metilo, por um grupo trifluormetilo, por um átomo de fluor, de cloro ou de bromo,

R^, R^ e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio ou

R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ e R$ em conjunto formam uma ligação carbono-carbono,

R^ representa um grupo 3-piridilo,

A representa um grupo de fórmula

na qual ^R7 ^{e R}8 ^reP^resentam cada um um átomo de hidrogénio ou

R? e Rg representam em conjunto um grupo metileno, e

Rg representa o grupo hidroxi, os seus enantiõmeros, os seus isomeros cis e trans desde que R^ e R^ em conjunto formem uma ligação carbono-carbono, assim como os seus sais de adição fisi ologicamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas.

De harmonia com a invenção obtêm-se os novos compostos de acordo com os seguintes processos: a) A acilação de um composto de fórmula

H-N-A-C-CH-B-CO-R_c ,(II)

I I ⁶ s₂ Rj na qual

R₂ a R^, A e B são definidos como anteriormente, com um derivado de ácido sulfónico de fórmula

R₁ - SO₂X (III) na qual

R^ é definido como anteriormente e

X representa um grupo dissociável nucleófilo, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi, por exemplo um átomo de cloro ou de bromo, um grupo metoxi ou etoxi.

A reacção é realizada de preferência num dissolvente como por exemplo metanol, etanol, água/metanol, dioxano, tetrahidrofurano, ou clorofórmio, eventualmente na presença de um agente de ligação de ácidos como por exemplo carbonato de potássio, trietilamina ou piridina, podendo também estas duas últimas ser utilizadas como dissolventes, preferivelmente a tempe raturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência à temperatura ambiente.

b) Para a preparação de compostos de fórmula I nos quais Rg representa um grupo hidroxi:

a dissociação de um radical de bloqueio de um composto de fórmula geral

na qual a Rç, A e B são definidos como anteriormente e

Z representa um grupo de bloqueio para um grupo carboxi ou um derivado funcional do grupo carboxi, dissociável hidroliticamente, termoliticamente ou hidrogenoliticamente.

Como grupos hidrolisaveis interessam por exemplo derivados funcionais do grupo carboxi, tais como os seus derivados substituídos ou insubstituídos amidas, ésteres, tioésteres, ortoésteres, iminoéteres, amidinas ou anidridos, o grupo nitrilo, grupos éter tais como os grupos metoxi, etoxi, t-butoxi ou benziloxi, ou lactonas, e como grupos dissociáveis termoliticamente por exemplo ésteres com álcoois terciários, por exemplo o éster t-butílico, e como grupos dissociáveis hidrogenoliticamente por exemplo grupos aralquilo, por exemplo o grupo benzilo .

A hidrólise é convenientemente realizada ou na presen ça de um ácido, como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloroacético, ou na presença de uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num dissolvente apropriado como por exemplo água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas compreendidas entre -10 e 120 C, por exemplo a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reactiva.

Se por exemplo um composto de fórmula IV contiver um grupo nitrilo ou aminocarbonilo, estes grupos podem então ser transformados no grupo carboxi, de preferência por meio de áci do fosfórico a 100%, a temperaturas compreendidas entre 100 e 180 C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 120 e 16O°C, ou também com um nitrito, por exemplo nitrito de sódio, na presença de um ácido como por exemplo ácido sulfúrico, utilizando-se de preferência simultaneamente este último como dis

- 7 — -Μ-— - _ · solvente, a temperaturas compreendidas

Se um composto de fórmula IV contiver por exemplo um grupo amida de ácido, como por exemplo os grupos dietilaminooarbonilo ou piperidinocarbonilo, estes grupos podem então ser transformados no grupo carboxi, de preferência hidroliticamente na presença de um ácido como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloroacético, ou na presença de uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num dissolvente apropriado como por exemplo água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas compreendidas entre -10 e 120°C por exemplo a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reactiva.

Se um composto de fórmula IV contiver por exemplo o grupo t-butiloxicarbonilo, o grupo t-butilo pode então ser dissociado também termicamente, eventualmente num dissolvente inerte como cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, tetrahidrofurano ou dioxano, e de preferência na presença de uma quantidade catalítica de um ácido como por exemplo ácido p-toluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos polifosfóricos, de preferência à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 40 e 100°C.

Se um composto de fórmula IV contiver por exemplo os grupos benziloxi ou benziloxicarbonilo, o grupo benzilo pode então ser também dissociado hidrogenoliticamente na presença de um catalisador de hidrogenaçâo, como por exemplo paládio/carvão num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, metanol/água, etanol/água, ácido acético, acetato de etilo, dioxano ou dimetilformamida, de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, por exemplo à temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar. Na hidrogenólise pode simultaneamente ser desalogenado um composto halogenado, e pode ser hidrogenada uma dupla ligação eventualmente existente.

c) Para a preparação de compostos de fórmula I nos quais e R,- representam, cada um, um átomo de hidrogénio:

- 8 a hidrogenação de um composto de fórmula

I²

R- SO- N - A - C = CH - B - CO - R_c ,(V) ά I O na qual

R^ a Rg, Rg A e B sSo definidos como anteriormente.

A hidrogenação é realizada num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, dioxano, acetato de etilo ou ácido acético, com hidrogénio estimulado cataliticamente, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação como por exemplo Raney-níquel, paládio, paládio/carvão, platina ou platina/carvão e uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar, ou com hidrogénio nascente, por exemplo na presença de ferro/ácido clorídrico, zinco/ácido acético, cloreto de estanho (II)/ácido clorídrico ou sulfato de ferro(II)/ácido sulfúrico, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, de preferência à temperatura ambiente. A hidrogenação catalítica pode no entanto ser também realizada de forma estereosselectiva na presença de um catalisador apropriado.

Neste caso um grupo nitro eventualmente presente no radical R^ pode ser também reduzido simultaneamente, ou um átomo de cloro ou um átomo de bromo eventualmente existentes no radical R^ podem ser permutados com um átomo de hidrogénio.

d) Para a preparação de compostos de fórmula I nos quais e R^ em conjunto representam uma ligação carbono-carbono: a reacção de um composto de fórmula í²

R₁ - S0₂ - N - A - CO - R₃ , (VI) na qual

R^ a Rg e A são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula

W - CH - Β - CO - Rg ,(VII) na qual

B e Rg são definidos como anteriormente,

R , representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e

W representa um radical de um halogeneto de trifenilfosfónio, de um ácido dialquilfosfónio ou de um halogeneto de magnésio, e eventualmente uma deshidratação subsequente.

A reacção é realizada de preferência num dissolvente apropriado, como por exemplo éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano ou dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre -30 e 100°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -20 e 25°C.

A reacçao com um halogeneto de trifenilfosfónio de fórmula VI é no entanto realisada de forma particularmente vantajosa na presença de uma base, como por exemplo t-butilato de potássio ou hidreto de sódio.

Se na reacção com um halogeneto de magnésio de fórmula VI na qual no carbinol formado primeiramente na mistura reactiva, os grupos hidroxi não devem ser dissociados durante a reacção, estes devem ser então dissociados na presença de um áoido como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, áoido fosfórico ou ácido tricloroacético, ou na presença de uma base como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num dissolvente apropriado como por exemplo etanol, isopropanol ou dioxano , a temperaturas compreendidas entre 0 e 120°C, por exemplo a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reactiva.

Se fôr obtido de acordo com a invenção um composto de fórmula I no qual R^ representa um átomo de hidrogénio, este pode ser transformado por alquilação num correspondente composto de fórmula I no qual R£ representa um grupo alquilo, ou se fôr obtido um composto de fórmula I no qual Rg representa ou contém um grupo hidroxi, este pode ser transformado por esterificação ou amidaçâo num composto correspondente de fórmula I no qual Rg representa um grupo alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino .

A alquilação posterior é realizada de preferência num dissolvente, como por exemplo cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, na presença de um agente de alquilação tal como por exemplo iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, brometo de etilo, brometo de n-propilo ou brometo de isopropilo, eventualmente na presença de um agente de fixação de ácidos como por exemplo carbonato de potássio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 70°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 50°C.

A esterificação ou amidaçâo posterior é realizada convenientemente num dissolvente, por exemplo num excesso do álcool utilizado, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol ou da amina utilizada como por exemplo amónia, metilamina, n-propilamina ou dimetilamina, na presença de um agente activador do ácido como por exemplo cloreto de tionilo ou cloreto de hidrogénio gasoso, a temperaturas compreendidas entre 0 e 18O°C, mas de preferência à temperatura de ebulição da mistura reactiva.

Os compostos de fórmula I assim obtidos podem ainda ser separados nos seus enantiómeros. Assim, os compostos de fórmula I obtidos que só contenham um centro opticamente activo podem ser separados nos seus antípodas ópticos por processos já conhecidos por si (ver Allinger N. L. e Eliel W. L. em Topics in Stereochemistry”, vol. 6, Wiley Interscience, 1971), por exemplo por recristalização a partir de um dissolvente opticamente activo ou por reacção com uma substância opticamente activa susceptível de formar sais com o composto racémico, especialmente bases, e a separação da mistura salina obtida deste modo, por exemplo com base nas suas diferentes solubilidades, obtendo-se sais diastereoméricos a partir dos quais podem ser obtidos os antípodas livres por acção de agentes apropriados.

As bases opticamente activas particularmente apropriadas são por exemplo as formas D e L de «<-fenil-etilamina ou cinchonidina.

Além disso os compostos de fórmula I assim obtidos, tendo pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, podem ser separados nos seus diastereómeros com base nas suas propriedades fisico-químicas diferentes, de acordo com processos conhecidos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccionada. Um par de enantiómeros assim obtidos pode ser depois separado nos seus antípodas ópticos como já foi descrito anteriormente. Se por exemplo um composto de fórmula I contiver dois átomos de carbono opticamente activos, obtêm-se então as correspondentes formas (R R’, S S’) e R S’, S R’).

Além disso os compostos de fórmula I assim obtidos nos quais R^ e R^ em conjunto representam uma ligação carbono-carbono podem ser transformados nos seus isómeros cis e trans por métodos correntes, por exemplo por cromatografia num suporte tal como por exemplo sílica-gel, ou por cristalização.

Além disso os novos compostos de fórmula I assim obtidos, no caso de conterem um grupo carboxi, podem eventualmente ser transformados em seguida nos seus sais de adição com bases orgânicas ou inorgânicas, especialmente nos seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis apropriados para utilização farmacêutica. Como bases interessam neste caso por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.

Os compostos de fórmulas II a VII utilizados como substâncias de partida são obtidos por processos conhecidos da literatura ou são já conhecidos da literatura da especialidade

Um composto de fórmula II utilizado como substância de partida é obtido a partir de um correspondente composto de N-acilamino por acilação segundo Friedel-Craft, e em seguida desacilação e eventualmente em seguida redução, hidrólise e/ou esterificação, ou por reacção de um correspondente composto de magnésio ou de lí tio com um composto de piridina convenientemente substituído, como por exemplo 3-ciano-piridina, piridino-3-aldeído ou um de rivado de ácido piridino-3-carboxílico, e eventualmente uma oxidação posterior.

Os compostos de fórmulas IV, V e VI utilizados como substâncias de partida são obtidos por reacçao de um correspondente composto de amino com um correspondente halogeneto de sulfonilo.

Os compostos de fórmula VII utilizados como compostos de partida são obtidos por reacção de um correspondente ácido halogenocarboxílico com trifenilfosfina ou com um éster trialquilfosfónico.

Como já foi referido anteriormente, os novos compostos e os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas possuem importantes propriedades ) farmacológicas, especialmente acções antitrombóticas e uma acção de inibição sobre a agregação das plaquetas sanguíneas. Além disso representam também antagonistas de tromboxano e inibidores da síntese dç tromboxano, sendo neste caso de salientar em especial que os compostos de fórmula I possuem simultaneamente esta acção. Além disso os compostos exibem também uma acção sobre a produção de PGE₂ no pulmão e sobre a produção de PGD₂, PGE₂ e PGF₂o< ^{em tr}o®bóoitos humanos.

Por exemplo os novos compostos

A = ácido 6-(2-(4-toluenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico, • B = ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico,

C = ácido 6-('2-(4-clorobenzenosulfonamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexanoico,

D = ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil-fenil)-6-(3-piridil)-hexanoico e

E = ácido 6-(4-(2-(4-trifluormetilbenzenosulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-pirldil)-hexa-5-enoico são ensaiados a seguir quanto às suas propriedades biológicas:

Acção anti-trombótica

Metodologia

A agregação de trombócitos é medida de acordo com o método de Born e Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) em plasma enriquecido com plaquetas de pessoas saudáveis submetidas a ensaio. Para a inibição da coagulação adiciona-se ao sangue citrato de sódio a 3,14% na proporção volumétrica 1:10.

Agregação induzida por colagénio

A evolução do decréscimo da densidade óptica da suspensão de plaquetas sanguíneas é medida fotometricamente e registada, depois da adição da substância que desencadeia a agregação. A partir do ângulo de inclinação da curva de densidade deduz-se a velocidade de agregação. 0 ponto da curva no qual se verifica o maior valor de permeabilidade à luz serve para o cálcio da densidade óptica (optical density”).

A quantidade de colagénio é escolhida de modo que seja a menor possível, mas no entanto deve ser tal que produza uma curva de reacção de evolução ireversível. Utiliza-se o colagénio comercial da firma Hormonchemie, Munique.

Antes de adição de colagénio o plasma é incubado em cada caso durante 10 minutos com a substância, a 37°C.

A partir dos valores de medida obtidos determina-se graficamente um valor ΕΟ^θ que se refere a uma alteração de 50% da densidade óptica associada a uma inibição da agregação.

quadro adiante contém os resultados obtidos:

Substância	EC50 [pMol/l]
A	0,3
B	0,15
C	0,3
D	1,2
E	0,1

Acção antagonista de tromboxano

Sangue venoso humano é inibido de coagular com citrato de sódio 13 mM e é centrifugado 10 minutos a 170 x g. 0 plasma sobrenadante rico em plaquetas é passado através de uma coluna de Sepharose-2B para eliminação da proteína do plasma. Partes aliquotas da suspensão de plaquetas assim obtida são incubadas 60 minutos à temperatura ambiente com a substância de ensaio, com o ligante (marcado com 3H) e com um marcador (Marker) (marcado com 14 C) e seguidamente submete-se a centrifugação durante 20 segundos a 10 000 x g. 0 sobrenadante é descartado e o bolo da centrifugação é dissolvido em soda cáustica. A actividade de 3H do sobrenadante corresponde ao ligante livre, e o 14C fornece a concentração do marcador. 0 3H no bolo corresponde ao ligante ligado, e o 14C é utilizado para correcção para o ligante no espaço extracelular. A partir dos valores de ligação para as diversas concentrações da substância de ensaio determina-se, por iteração, a curva de deslocação e 0 valor

Substância	IC5Q [μΜοΙ/1]
A	0,023
B	0,02
C	0,08
D	0,08
E	0,028

3² Determinação da acção de inibição sobre a tromboxano-sintetase

Sangue humano venoso é inibido de coagular com citra· to de sódio 13mM e centrifugado 10 minutos a 170 x g. 0 plasma sobrenadante enriquecido em plaquetas é passado através de uma coluna de Sepharose-2B para eliminação da proteina do plasma. Partes aliquotas da suspensão de plaquetas assim obtida são in· cubadas 10 minutos à temperatura ambiente com a substância de

ensaio, ou com dissolvente como controle, e depois da adição de ácido araquidónico marcado com 14C prossegue-se a incubação por mais 10 minutos. Depois da paragem com 50 μΐ de ácido cítrico extrai-se por 3 vezes com 500 μΐ de ácido acético de cada vez e os extractos reunidos são submetidos a uma corrente de azoto para eliminação de gases. 0 resíduo é tomado em acetato de etilo, é aplicado em folhas de DC e é separado com clorofórmio:metanolsácido acético:água (90:8:1:0,8, v/v/v/v). As folhas de DC secas são aplicadas durante 3 dias sobre película de raios X, revelam-se os autoradiogramas e marcam-se por seu intermédio as zonas aetivas sobre as folhas. Depois de recortadas determina-se a actividade num contador de cintilação e calcula-se a inibição da formação de TXB2. 0 valor IC_cn é determinado por inbu terpolação linear.

	Substância	IC5Q [pMol/l]
	A	0,003
	B	0,0008
	C	0,003
	D	0,001
	E	0,006

4s Inibição do espasmo dos brônquios causado por U-46619

Cobaias narcotisadas com uretano de etilo, as quais foram sugeitas a respiração artificial com limitação de pressão receberam injecções intra-venosas repetidas do mimético de tromboxano U-46619 (= ácido [1R-[1οζ 4e(, 5β (Z), 6<(1E,3S*)]]-7-[3-hidroxi-1-octenil)2-oxabiciclo[2.2.1]hepta-5-il]-5-heptenoico). Os espasmos dos brônquilos provocados deste modo são registados por meio de uma modificação do método de Konzett e Rossler (Konzett, H. e Rossler R., Arch. exp. Pathol. u. Pharmakol. 195, 71-74 (1940)) num pletismógrafo. Á dose escolhida de U-46619 (2,5-25 pg/kg i.v.) reduz o volume da respiração de 60Í ou mais. Dez minutos antes do mimético de tromboxano injectam-se por via intra-venosa doses repetidas crescentes da subs16

tância a ensaiar. A inibição em percentagem da redução do volume da respiração é medida por comparação da acção de U-46619, antes e depois de diversas doses da substância a ensaiar. 0 quadro adiante contém os valores ED_cn determinados, os quais ou foram obtidos graficamente:

Substância	ed50 [pg/Kg]
A	30
B	29

5² Inibição do efeito letal da endotoxina

Ratazanas Sprague-Dawley macho foram tratadas previapente primeiro por injecçâo intra-venosa com 0,1 mg/kg de endotoxina (lipopolissacarídeo de E. coli 0111:B4) numa semana antes do ensaio principal. No ensaio principal injecta-se por via intra-venosa uma dose potencialmente letal de E. coli (40 mg/kg e regista-se a mortalidade daí resultante ao longo de um período de observação de 7 dias.

Os animais ensaiados recebem a substância B em ensaio uma hora antes e 4, 8, 24 e 48 horas depois da segunda injecçâo de endotoxina, na forma de uma suspensão a 0,5? em carboximetilcelulose per os. 0 quadro seguinte contém os valores obtidos:

Dose de aplicação da substância B	Ratazanas vivas/totais
aplicada em dosagem	cada instante de (mg/kg)
após 2 dias	após 7 dias
	0	2/10	2/10
	1	7/10	6/10
	10	8/10	5/10

- 17 6s Inibição do espasmo dos brônquios produzido por ácido araquidónico

Cobaias narcotizadas com uretano de etilo, as quais são sugeitas a respiração artificial com limitação de pressão, recebem uma injecção intra-venosa de ácido araquidónico (precursor de tromboxano) e os espasmos dos brônquios resultantes são registados de harmonia com uma modificação do método de Konzett e Rôssler. As doses de ácido araquidónico (0,5-2,0 mg/ kg) são escolhidas de modo a provocar-se uma redução do volume de respiração de 60%. Doses crescentes da substância B de ensaio são injectadas 10 minutos antes do ácido araquidónico. A inibição em percentagem da limitação do volume de respiração é determinada através de uma comparação entre a redução máxima depois da aplicação do ácido araquidónico e o correspondente valor depois do tratamento prévio com a substância a ensaiar. 0 valor ED_cn para a substância B, que foi determinado graficamente, é de 8,1 pg/kg.

7² Inibição da anafilaxia induzida por anti-genes

Cobaias macho são sensibilisadas com 40 mg/kg i.p. de ovalbumina, absorvida em hidróxido de alumínio como adjuvante. Aproximadamente 6 semanas mais tarde administra-se aos mesmos animais uma injecção sub-cutânea de 0,1 mg/kg de cloridrato de mepiramina, para reduzir a componente histamínica da reacção anafilática que de outro modo seria muito pronunciada nas cobaias. Passados 30 minutos os animais são . expostos durante 90 segundos a uma solução de ovalbumina a 3% em soro fisiológico, nebulisada. Passados 10 minutos depois do começo da inalação os animais são mortos com um golpe na nuca e os pulmOes são rapidamente removidos e preparados. Mede-se o seu volume, o chamado volume de relaxação”. A consequência da anafilaxia ou da construção dos brônquios está associada a um aumento do volume de relaxação (ver Drazen, I. M. e Austen, K. F. em J. Appl, Physiol. 39, 416-419 (1975)).

quadro adiante contém os valores obtidos:

Animais	Volume de relaxação médio dos pulmões (ml)
1s ensaio	22 ensaio
Cobaias após inalação,	7,52	7,51
sem a substância de ensaio	(n = 6)	(n = 6)
Cobaias, tratadas previa-	4,34	3,81
mente com 2,5 mg/kg p.o. da substância B 60 minutos antes da inalação	(n = 6)	(n = 6)

Animais não sensibilizados que foram expostos à ovalbumina, ou cobaias sensibilizadas que tinham sido tratadas previamente com um aerosol de controle (soro fisiológico) apresentam em todos os casos uma relação volumétrica de 1,5 ml ou menor .

Influenciação da formação de tromboxano e PGEg no pulmão isolado ~

Cobaias são mortas oom um golpe na nuca, os pulmões são imediatamente retirados e preparados, e são lavados através da artéria pulmunar com solução de Tyrode. Com a mesma solução submetem-se os pulmões a perfusão (0,5 ml/minuto) e fazem-se respirar com uma pressão negativa (frequência: 52 inspirações/ minuto, pressão máxima: -20 cm de H^O). Acrescentam-se 2 injecções no bolus de 0,1 ml de bradiquinina (0,2 pM) à solução de perfusão para a perfusão contínua de 1 pM da substância B a ensaiar. Os pulmões de controle são perfundidos sem a substância. 0 perfundido é recolhido dois minutos antes da aplicação da bradiquinina e 10 depois desta. As amostras permanecem 20 minutos à temperatura ambiente (transformação de tromboxano A₂ para B₂) e são depois refrigeradas a -20°C.

As concentrações de tromboxano B₂ e de PGE₂ são determinadas com auxílio de um ensaio radioimune. Os resultados

adiante comprovam que 1 μΜ da substância B no perfundido dos pulmões impede uma formação de tromboxano, enquanto que a formação de PGE₂ é promovida:

Substância presente no perfundido na 26 aplicação de bradiquinina	relação de libertação do mediador	depois da 26 aplicação de bradiquinina
depois da 1» aplicação de bradiquinina
	Tromboxano B£ PGE^
1 pM B controle	0,0 0,0 1,18 0,50 0,84	5,08 2,23 1,28 1,12 1,09

9² Toxicidade aguda

A toxicidade aguda das substâncias ensaiadas foi determinada, a título de orientação, em grupos de 10 ratos cada um, depois da administração oral de uma dose única (tempo de observação: 14 dias):

Substância	Toxicidade aguda de orientação
A	250 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
B	250 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
C	250 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
D	250 mg/kg (0 de 10 animais mortos)
E	250 mg/kg (0 de 10 animais mortos)

- 20 Devido às suas propriedades farmacológicas, os novos compostos e os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis prestam-se para o tratamento e a profilaxia de doenças tromboembólicas tais como enfarte das coronárias, enfarte cerebral, os chamados ataques isquémicos transientes, Amaurosis fugax, para a profilaxia da arterioesclerose e para a profilaxia de metastases, assim como para o tratamento de isquémias, da asma e de alergias.

Os novos compostos e os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis são também apropriados para o tratamento de doenças nas quais uma constrição causada por tromboxano ou a dilatação dos capilares causada por PGE₂ desempenham um papel importante, por exemplo na hipertensão pulmonar. Além disso estes compostos podem também ser utilizados para a redução do grau de severidade de uma rejeição de transplantados, para a redução da toxicidade renal de substâncias tais como ciclosporinas, para o tratamento de doenças renais, especialmente para a terapia ou profilaxia de pertubaçOes renais em ligação com a hipertensão, Lupus sistémico ou obstruçOes do útero, e para estados de choque em associação com cáries, traumatismos e/ou queimaduras.

A dose necessária para a obtenção de uma acção apropriada é, convenientemente, duas a quatro vezes por dia, 0,3 a 4 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,3 a 2 mg/kg de peso corporal. Para o efeito os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção, eventualmente em combinação com outras substâncias activas e em combinação com uma ou mais substâncias auxiliares correntes inertes e/ou diluentes, por exemplo com fécula de milho, lactose, sacarose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbite água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestiarílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas, tais como gorduras sólidas ou as suas misturas apropriadas, são transformadas em composições galénicas correntes tais como comprimidos, drageias cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

ΛΙβ»

Um outro objectivo da presente invenção são os novos medicamentos contendo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a invenção e um inibidor de PDE ou um agente lisante.

Como inibidor de PDE interessam neste caso, por exemplo,

2.6- bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidina (dipiridamol),

2.6- bis(dietanolamino)-4-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidina (mopidamol),

2-(4-metoxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol (pimobendano),

2-(4-hidroxi-fenil-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol,

1-(1-óxido-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metil-isoquinolina,

6-[4-(3 ,4-diclorofenilsulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrocarboesterilo e

6-[4-(2-piridilsulfonil)-butoxi]-carboestirilo, sendo as doses diárias perorais para o dipiradamol 2,5 a 7,5 mg/kg, de preferência 5 mg/kg, para o mopidamol 15 a 25 mg/kg, de preferência 20 mg/kg, para o 2-(4-metoxi-fenil)-5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol 0,05 a 0,15 mg/kg, de preferência 0,08 a 0,10 mg/kg, para o 2-(4-hidroxi-fenil)-(5(6)-(5-metil-3-oxo-4,5-dihidro-2H-6-piridazinil)-benzimidazol 0,05 a 0,15 mg/kg, de preferência 0,08 a 0,10 mg/kg, para o 1-(1-óxido-tiomorfolino)-3-piperazino-5-metil-isoquinolina 0,20 a 2,00 mg/kg, de preferência 0,40 a 1,00 mg/kg, para o ó-[4-(3,4-diclorofenilsulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo 0,10 a 1,00 mg/kg, de preferência 0,20 a 0,50 mg/kg e para o 6-[4-(2-piridilsulfonil)-butoxi]-carboestirilo 0,10 a

1,00 mg/kg, de preferência 0,20 a 0,50 mg/kg, e como agente lisante interessam activadores de plasminogénio, tais como t-PA, rt-PA, estreptocinase, eminase ou urocinase, sendo o agente lisante administrado por via parentérica, mas de preferência intra-venosa, por exemplo o t-PA ou o rt-PA numa dose compreendida entre 15 e 100 mg por paciente, a urocinase numa dose compreendida entre 250 000 e 3 000 000 unidades por paciente, a eminase numa dose de aproximadamente 30 mg por pa4 ciente e a estroptocinase numa dose compreendida entre 5 x 10 a 3 x 10 IU, cada uma entre 5 minutos e 24 horas.

Para a utilisação farmacêutica utilisa-se uma nova combinação contendo 1 a 500 mg de um inibidor PDE, de preferência no entanto 2 a 75 mg, mais 10 a 300 mg de um composto de fórmula I preparado de acordo com a invenção, mas de preferência 10 a 200 mg, assim como de sais fisiologicamente aceitáveis em combinação com substâncias veiculares correntes inertes, e/ou diluentes, por exemplo com fécula de milho, lactose, sacarose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbite, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas, tais como gordura sólida ou as suas misturas apropriadas, incorporadas em composições galénicas correntes , tais como por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios. Neste caso realiza-se a aplicação a adultos, para obtenção de uma correspondente acção, 2 a 4 vezes diariamente, mas de preferência 3 a 4 vezes diariamente .

Além disso, para a aplicação farmacêutica utiliza-se uma nova combinação contendo um agente lisante na dose anteriormente indicada, mais 10 a 300 mg de um composto de fórmula I preparado de acordo com a invenção, mas de preferência 10 a 200 mg, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, trans formados em formas de aplicação parentéricas correntes, de preferencia em formas de aplicação intra-venosas correntes, tais como ampolas ou infusões, podendo realizar-se a aplicação no

decurso de 5 minutos e 24 horas.

Como é evidente, podem ser aplicadas, se desejado, as substâncias activas individuais às combinações anteriores.

Os exemplos adiante servem para uma melhor elucidação da invenção:

Exemplo 1

Ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

a) 2-(p-clorobenzenosulfonilamino)-etilbenzeno

A uma mistura de 150 ml de cloreto de etileno e 150 ml de água adiciona-se 30,3 g de 2-feniletilamina, 12 g de hidróxido de sódio e 0,5 g de brometo de tetrabutilamónio. Misturam-se, mediante agitação a mistura anterior, às porções, com

65,5 g de cloreto de 4-clorobenzenosulfonilo.Passados 30 minutos a fase orgânica é separada, concentrada e o resíduo é recristalisado em tolueno.

Rendimento: 75 g (88% do valor teórico)

Pf: 90°C

b) 4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil-fenil-3-piridil-cetona

100 g de tricloreto de alumínio são misturados lentamente com 25,5 ml de dimetilformamida de modo que a temperatura não ultrapasse 70°C. A esta mistura adicionam-se 35,6 g de cloridrato de cloreto de nicotinoilo e 49 g de 2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etilbenzeno e aquece-se 2 horas a 100°C. A mistura reactiva é vertida sobre gelo, é neutralisada e é extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas são concentradas e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com cloreto de etileno/etanol (40:1).

Rendimento: 16,7 g (25 Ϊ do valor teórico)

Pf: 150-152°C ^C20^H17^C1,I2⁰3^S Calculado: Obtido:

(400,91) C 59,92

60,06

4,28

3,98

6,99

6,87

c) Ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoioo

A uma suspensão de 6,7 g de brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio e 4,5 g de t-butilato de potássio em 100 ml de tetrahidrofurano adicionam-se a 0°C 4,0 g de 4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil-fenil-3-piridilcetona e agita-se 2 horas. A mistura reactiva é decomposta com água gelada e é lavada com tolueno. A fase aquosa é acidificada e é extraída com cloreto de etileno. 0 extracto orgânico é concentrado e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com cloreto de etileno/etanol (20:1). As fracçOes contendo o produto são concentradas, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e por adição de 2 ml de ciclohexilamina faz-se precipitar o sal de ciclohexilamónio.

Rendimento: 1,9 g (36% do valor teórico)

Pf: 95°C (decomposição) ^C25^H25^C1N2°4^{S X 1}ciclohexilamina (534,61)

Calculado: C 62,91 H 5,94 N 6,55

Obtido: 62,80 6,03 6,72

Exemplo 2

Acido 6-(1-(4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil-naftil))-6-(3-piridil)-hexa-5-enoioo

a) 1-(2-(p-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-naftalina

Preparado a partir de 1-(2-aminoetil)-naftalina e de oloreto de 4-clorobenzenosulfonilo analogamente ao exemplo la. A purificação do produto é realisada por cromatografia em coluna através de sílioa-gel com cloreto de etileno/ciclohexano (2:1).

Rendimento: 92% do valor teórico,

Pf: 98:99 C

C₁₈H₁₆C1NO₂S (345,87)

Calculado: C 62,51 H 4,66 N 4,05

Obtido: 62,39 4,68 3,86

b) 4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil-naftil-3-piridil-cetona

Preparada a partir de cloridrato de cloreto de nicotinoilo e de 1-(2-(p-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-naftalina analogamente ao exemplo 1b. A purificação do produto bruto é realisada por cromatografia de coluna através de sílica-gel com cloreto de etileno/acetato de etilo (5:1).

Rendimento 22? do valor teórico,

Resina, Rf: 0,41 (sílica-gel: cloreto de etileno/acetato de etilo =3:1)

C_2í|H_{1 g}ClN₂O₃S (450,96)

Calculado: C 63,92 H 4,25 N 6,21

Obtido: 63,54 4,43 6,01

c) Ácido 6-(1-(4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-naftil) -6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Preparado a partir de 4-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil-naftil-3-piridilcetona e de brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio analogamente ao exemplo 1c, mas sem precipitação do sal com ciclohexilamina.

Rendimento: 43? do valor teórico,

Resina, Rf: 0,52 (silica-gel: cloreto de etileno/acetato de etilo = 4:1)

C₂₉H₂₇C1N₂O₄S (535,09)

Calculado: C 65,10 H 5,09 N 5,24

Obtido: 64,91 5,35 5,20

Exemplo 3

Ácido 6-(5-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-etil)-N-metil-pirrol-2-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico__

a) 5-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-etil)-N-metil-pirrol-2-il-3-piridilcetona__

Uma solução de 14,1 g de 2-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-etil)-N-metil-pirrol em 100 ml de tolueno e 50 ml de dimetilformamida é misturada às porções com 9,3 g de cloridrato de cloreto de nicotinoilo. Ferve-se ao refluxo 2 horas, adiciona-se a mistura reactiva sobre gelo, neutralisa-se e extraí-se com cloreto de etileno. 0 produto bruto é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com cloreto de etileno/etanol (20:1).

Rendimento: 4	,6 g (24%	do valor	teórico).
Pf: 14O°C
c19 hi8fn3o3s	(387,44)
Calculado:	C 58,90	H 4,68	N 10,85
Obtido:	58,62	4,52	10,70

b) Ácido 6-(5-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-etil)-N-metil—-Pirrol-2-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Preparado a partir de 5-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-etil)-N-metil-pirrol-2-il-3-piridilcetona e brometo de 4-carboxibutiltrifenilfosfónio, analogamente ao exemplo 1c, mas o produto bruto é purificado por recristalisaçâo em água/isopropanol.

Rendimento: 55% do valor teórico,

Pf: 190°C ^C24^H26^FN3°4^{S (471}’⁵⁶⁾

Calculado: C 61,13 H 5,56 N 8,91

Obtido: 61,23 5,72 9,00

Exemplo 4

Ácido 6-(5-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-tiofeno-2-il) -6-( 3-piridil)-hexa-5-enoico

a) 2-(2-(p-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-tiofeno

Preparado a partir de 2-(2-aminoetil)-tiofeno e clo- 27 -

reto de 4-clorobenzenosulfonilo analogamente ao exemplo 1a.

Rendimento 69? do valor Pf: 93°C	teórico,
Ci2Hi2cino2s2	(301,83)
Calculado:	C 47,75	H 4,01	N 4,64
Obtido:	47,75	3,88	4,45

b) 5-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-tiofeno-2-il-3-piridil-cetona

A uma suspensão de 20 g de tricloreto de alumínio e cloridrato de cloreto de nicotinoilo em 150 ml de cloreto de etileno adicionam-se gota a gota uma solução de 15 g de 2-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-tiofeno em 50 ml de cloreto de etileno. Aqueceu-se 1 1/2 horas a 50 C, adiciona-se a mistura reactiva sobre gelo, filtra-se para remover o sedimento e recristalisa-se o mesmo em metanol.

Rendimento: 3,7 g (17% do valor teórico),

Pf: 154-16O°C

C_1gH_l5ClN₂O₃S x 1/2 HC1 Calculado: C 49,92

Obtido: 50,29 (433, 06)

H 3,58 N 6,47

3,82 6,38

c) Ácido 6-(5-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-tiofeno-2-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoioo

Preparado a partir de 5-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-etil)-tiofeno-2-il-3-piridilcetona e brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio, analogamente ao exemplo 1c, mas depois da cromatografia em coluna recristalisa-se em acetato de etilo.

Rendimento: 20? do valor teórico

Pf: 138°C

C₂₃H₂₃C1N₂O₄S (491,04) .

Calculado: C 56,26 H 4,72 N 5,71

Obtido: 56,24 4,67 5,70

Exemplo 5

Ácido 6-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-tetralino-6- e -7-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

a) 2-acetilaminotetralino-6- e -7-il-3-piridllcetona

Preparado a partir de 2-acetilaminotetralia e cloridrato de cloreto de nicotinoilo, analogamente ao exemplo 1b. Rendimento: 35% do valor teórico, resina, Rf: 0,28 (sílica-gel: cloreto de etileno/etanol = 10:1) ^C18^H18^N2°2 ⁽²⁹⁴’⁴°)

Calculado: C 73,45 H 6,16 N 9,52

Obtido: 73,38 6,23 9,26

b) 2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-tetralino-6-e -7-il-3-piridiloetona

A mistura de 2-acetilaminotetralino-6- e -7-il-3-piridilcetona é fervida ao refluxo 20 horas em 150 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 dissolvente é extraído e o resíduo é tratado com cloreto de 4-clorobenzenosulfonilo de acordo com o exemplo 1a.

Rendimento: 35% do valor teórico, pf: 152-155°C (acetato de etilo) ^C22^H19^C1O3^{S (426}’⁹⁴⁾

Calculado: C 61,89 H 4,49 N 6,56

Obtido: 61,92 4,45 6,46

c) Ácido 6-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-tetralino-6- e -7-il)-6-(3-pirldil)-hexa-5-enoico

Preparado a partir da mistura de 2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-tetralino-6- e -7-il-3-piridilcetona e brometo de 4-carboxibutiltrifenilfosfónio, analogamente ao exemplo 1c, mas sem precipitação do sal com ciclohexilamina.

Rendimento: 93% do valor teórico, resina, Rf: 0,30 (sílica-gel: cloreto de etileno/etanol = 10:1)

- 29 c₂₇h₂₇cin₂0₄s (511,07)

Calculado: C 63,46 H 5,33 N 5,48

Obtido: 63,29 5,31 5,22

Exemplo 6

Ácido 6-(5-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-etil)-N-metil-pirrol-2-il)-6-(3-piridil)-hexanoioo·

Uma mistura de 2,36 g de ácido 6-(5-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-etil)-N-metil-pirrol-2-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico, 0,4 g de hidróxido de sódio e 1 g de paládio/carvão a 10% em 50 ml de metanol é hidrogenada a 5 bar de pressão de hidrogénio. Em seguida filtra-se para recuperar o catalisador, concentra-se, o resíduo é diluído com água, acidifica-se e extrai-se com cloreto de etileno. 0 extracto orgânico é concentrado e o resíduo é recristalisado em acetato de etilo.

Rendimento: 2 g	(85% do valor	teórico),
Pf: 146-149°C
Calculado:	C 60,88 H	5,96 N	8,87
Obtido:	61,11	6,02	8,93
Exemplo 7

Ácido 6-(2-(4-toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil) -hexa-5-enolco

a) 2-acetllaminoindano-5-il-3-piridilcetona

A 150 g de cloreto de alumínio e 31 ml de dimetilformamida adicionam-se a 70°C e às porções 42,7 g de cloridrato de cloreto de nitotinoilo. A esta mistura adicionam-se depois às porções 35 g de 2-acetilaminoindano. Depois de novo aquecimento da mistura a 80°c arrefece-se passadas 2 horas e a mistura é adicionada a 200 g de gelo e 100 ml de ácido clorídrico concentrado. A solução ácido é neutralizada cuidadosamente com soda cáustica e depois é extraída 4 vezes com 250 ml de clorofórmio de cada vez. As fases orgânicas são reunidas, secam-se com sul- 30 -

fato de sódio e evaporam-se em evaporador rotativo.

Rendimento: 43 g (76% do valor teórico), pf: 165-167°C ^C17^H16^N2°2 ⁽²⁸⁰’³²⁾

Calculado: C 72,84 H 5,75 N 9,99

Obtido: 72,70 5,72 9,75

b) 2-aminoindano-5-il-3-piridilcetona g de 2-acetilamino-indano-5-il-3-pir*idilcetona são aquecidos ao refluxo 16 horas com 250 ml de ácido clorídrico semi-concentrado. A solução é concentrada e em seguida é ajustada a pH 12 com soda cáustica 15N. 0 sedimento que precipita é lavado com água e é recristalizado em 100 ml de isopropanol. Rendimento: 42 g (97% do valor teórico), pf: 205°C (decomposição) ^C15^H14^N2° ⁽²³⁸’²⁹⁾

Calculado: C 75,61 H 5,92 N 11,75

Obtido: 75,44 6,04 11,85

c) 2-(4-toluenosulfonilamino)-indano-5-il-3-piridilcetona g de 2-aminoindano-5-il-3-piridilcetona são dissolvidos em 250 ml de cloreto de metileno, conjuntamente com 18,9 g de cloreto de p-toluenosulfonilo. Em seguida adicionam-se gota a gota 9,2 g de trietilamina. Após 4 horas a suspensão é evaporada até à secura em evaporador rotativo. 0 resíduo é posto em suspensão em água, é alcalinizado com soda cáustica e em seguida é filtrado.

Rendimento: 30,4 g (88% do valor teórico), pf: 225-228°C ^C22^H20^N2°3^S 392,47)

Calculado: C 67,33 H 5,14 N 7,14

Obtido: 67,12 5,16 6,95

d) Ácido 6-(2-(4-toluenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

g de 2-(4-toluenosulfonilamino)-indano»5-il-3-piridilcetona são adicionados, sob atmosfera de azoto, a uma suspensão de 8 g de brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio e

5,6 g de t-butilato de potássio em 100 ml de tetrahidrofurano.

, o

A suspensão e agitada a 0 C durante mais 2 horas, seguidamente é adicionada a água e é lavada com tolueno. Em seguida a fase aquosa é acidificada com ácido fórmico 3N e o sedimento precipitado é tomado em cloreto de metilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e evaporada em evaporador rotativo. 0 óleo obtido é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com acetato de etilo como eluente.

Rendimento: 3,4 g (56% do valor teórico) pf: 15O-156°C ^C27^H28^N2°4^{S (476}’⁵9)

Calculado: C 68,04 H 5,92 N 5,88

Obtido: 67,90 6,10 5,82

Exemplo 8

6-(2-(4-bromobenzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo

a) Ácido 6-(2-acetilamino-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-eno-carboxilico

11,1 g de brometo de 4-carboxibutiltrifenilfosfónio e 8,0 g de t-butilato de potássio são incorporados em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto e são agitados a 10°C sob atmosfera de azoto. Em seguida adicionam-se 5,6 g de 2-acetilaminoindano-5-il-3-piridilcetona às porções e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Seguidamente a mistura reactiva é vertida em água gelada e é lavada com tolueno. A fase aquosa é ajustada a pH 5 com ácido clorídrico 3N. 0 sedimento que precipita deste modo é tomado em cloreto de metileno, é lavado com água, é seco com sulfato de sódio e evaporado em evaporador rotativo. O produto misto é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com o eluente acetato de etilo:etanol:ácido acético(94:5:1). Rendimento: 7,2 g (99% do valor teórico),

- 32 Óleo, Rf: 0,20 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/ácido acético = 94: 5:1)

b) 6-(2-aminoindano-5-il)-6-(3-plridil)-hexa-5-enoato de metilo

3,1 g de ácido 6-(2-acetilaminoindano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico são aquecidos ao refluxo durante 15 horas com 20 ml de ácido clorídrico semi-concentrado e em seguida são evaporados em evaporador rotativo. 0 resíduo é depois adicionado a 50 ml de metanol que está saturado com cloreto de hidrogénio seco. Depois de 30 minutos de agitaçao à temperatura ambiente a mistura reactiva é evaporada até à secura em evaporador rotativo. 0 resíduo é tomado em soda cáustica 1N e é ajustado a pH 10. Em seguida extrai-se com 3 x 50 ml de cloreto de metileno, a fase orgânica é seca e é evaporada em evaporador rotativo .

Rendimento: 2,45 g (50% do valor teórico) resina, Rf = 0,50 (sílica-gel: tolueno/dioxano/metanol/amónia = 2:5:2:1) ^C21^H24^N2°2 (336,44)

Calculado: C 74,97 H 7,19 N 8,33

Obtido: 75,00 7,01 8,11

c) 6-(2-(4-bromobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo

3,4 g de 6-(2-aminoindano-5-il)*6-(3-piridil)-hexa-5 -enoato de metilo sâo incorporados conjuntamente com 3,3 g de cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo em 40 ml de clorofórmio e misturam-se às porções, à temperatura ambiente, com 1,8 g de trietilamina. Passados 30 minutos a solução é lavada com água, é seca e é evaporada em evaporador rotativo. 0 óleo amarelo é depois cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com ciclohexano/acetato de etilo (1:2).

Rendimento: 4,5 g (81% do valor teórico),

Resina, Rf: 0,25 (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo = = 1:1)

C₂₇H₂₇BrN₂O₄S (555,48)

Calculado: C 58,38 H 4,90 N 5,04

Obtido: 58,30 5,16 4,94

Analogamente são obtidos os seguintes compostos:

6-(2-(4-clorobenzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo.

Resina, Rf: 0,32 (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo = = 1:1)

C₂₇H₂₇C1N₂O₄S (511,03)

Calculado: C 63,46 H 5,32 N 5,48

Obtido: 63,58 5,49 5,35 ^C27^H27^FN2°4^S

Calculado:

Obtido:

6-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo

Resina, Rf: 0,82 (sílica-gel: tolueno/dioxano/metanol/amónia = = 2:5:2:1) (494,58)

C 65,57 H 5,50 N 5,66

65,39 5,78 5,48

6-(2-(2-tiofenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo

Resina, Rf: 0,25 (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo=1:1) ^C25^H26^N2°4^S2 Calculado: Obtido:

(482,61)

C 62,22

62,28

5,43

5,60

5,80

5,53

6-(2-(2,5-diclorobenzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo

Resina, Rf: 0,38 (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo=1:1) ^C27^H26^C12^N2°4^{S (545}’⁴⁸⁾

Calculado: C 59,45 H 4,80 N 5,14

Obtido: 59,41 5,02 4,96

6-(2-(4-nitrobenzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)- 34 -hexa-5-enoato de metilo

Resina, Rf: 0,3δ (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo-1:1) C_2?H₂₇N₃0₆S (521,59)

Calculado: C 62,17 H 5,22 N 8,06

Obtido: 62,22 5,45 7,90

6-(2-(benzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo

Resina, Rf: 0,20 (sílica-gel:	ciclohexano/acetato de etilo=1:1)
C27H28N2°4S	(476,59)
Calculado:	C 68,04 H	5,92	N 5,88
Obtido:	67,98	6,07	5,60

Exemplo 9

Ácido 6-(2-(4-bromobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

3,7 g de 6-(2-(4-bromobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo são aquecidos ao refluxo em 30 ml de etanol e com 1 ml de soda cáustica a 15N, durante 15 minutos. A solução obtida depois de arrefecida é evaporada em evaporador rotativo e o resíduo é tomado em água e lavado com 30 ml de cloreto de metileno. Em seguida a fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico até pH 4. 0 sedimento que precipita é lavado e seco.

Rendimento: 3,2 g (88% do valor teórico)

Ponto de fusão: 83-102°C ^C25^H26^BrN2°4^S <541,46)

Calculado: C 57,68 H 4,65 N 5,17

Obtido: 57,58 4,64 4,99

Analogamente são obtidos ainda os seguintes compostos:

ácido 6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico Ponto de fusão: 83-98°C C₂₆H₂₅C1N₂O₄S (497,01)

- 35 Calculado:

Obtido:

C 62,83 H 5,07 N 5,64

62,64 5,02 5,57 ácido 6-(2-(4-fluorbenzenosulfonilamino)-indano)-5-il)-6-(3-pi ridil)-hexa-5-enoico Ponto de fusão: 73-9O°C ^C26^H25^FN2°4^{S (4θθ}’⁵⁵⁾

Calculado: C 64,98 H 5,24 N 5,83

Obtido: 64,85 5,23 5,76 ácido 6-(2-(2-tiofenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)

-hexa-5-enoico Ponto de fusão: 67-90°C C_2i|H₂₄N₂O₄S₂ (468,58)

Calculado: C 61,52

Obtido: 61,39

H 5,16 N 5,98 5,04 5,70 ácido 6-(2-benzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-he xa-5-enoico

Ponto de fusão: 7O-97°C ^C26^H26^N2°4^{S (462}’^5θ)

Calculado: C 67,51

Obtido: 67,44

H 5,67 N 6,06 5,87 6,18 ácido 6-(2-(4-nitrobenzenosulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-pi ridil)-hexa-5-enoico Ponto de fusão: 73-92°C ^C26^H25^N3°6^{S (5θ7}’⁵⁶⁾

Calculado: C 61,53 H 4,96 N 8,28

Obtido: 61,45 5,06 8,18 ácido 6-(2-(2,5-diclorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico Ponto de fusão: 79-100°C ^C26^H24^C12^N2°4^S <531,45) Calculado: C 58,76 Obtido: 58,78

H 4,55 N 5,27

4,65 5,11

Exemplo 10

Ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilaminoetil)-fenil-6-(3-piridil)-hexanoico

a) 4-(2-acetilaminoetil)-fenil-3-piridilcetona

18O g de cloreto de alumínio sSo misturados com 35 ml de dimetilformamida, subindo a temperatura até 70°C. Em seguida adicionam-se 66,8 g de cloridrato de cloreto de nicotinoilo e em seguida 49 g de 2-acetilaminoetilbenzeno a 70°C. Passadas 2 horas arrefece-se e mistura-se com 60 ml de cloreto de etileno. Seguidamente verte-se o preparado sobre água gelada e 180 ml de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é alcalinizada com soda cáustica e depois é extraída com 3 x 100 ml de cloreto de etileno. A fase orgânica é seca e evaporada em evaporador rotativo.

Rendimento: 70,4 g (87% do valor teórico)

Óleo, Rf: (sílica-gel: cloreto de etileno/metanol = 9:1) C₁₆H₁₆N₂O₂ (268,32)

Calculado: C 71,62 H 6,01 N 10,44

Obtido: 71,82 6,20 10,30

b) Ãcido 6-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Preparado analogamente ao exemplo 7b a partir de 4-(2-aoetilaminoetil)-fenil-3-piridilcetona e de brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio.

Rendimento: 57% do valor teórico,

Ponto de fusão: 80-85°C ^C21^H24^N2°3 ⁽³⁵²»⁴⁾

Calculado: C 71,57 H 6,86 N 7,95

Obtido: 71,23 7,06 7,94

Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos:

Ácido 5-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-5-(3-pinidil)-penta-4-enoico

Rendimento: 87% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,35 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C20^H22^N2°3 ⁽338,4)

Calculado: C 70,98 H 6,55 N 8,28

Obtido: 70,79 6,39 7,88

Ácido 7-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-7-(3-piridil)-hepta-6enoico

Rendimento: 49% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,37 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C22^H26^N2°3 ⁽³⁶⁶»⁵⁾

Calculado: C 72,11 H 7,15 N 7,64

Obtido: 71,82 7,41 7,58

c) Ácido 6-(4-(2-aoetilaminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexanoi co

7,05 g de ácido 6-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-6-(3 -piridil)-hexa-5-enoico são dissolvidos em 85 ml de soda cáustica 0,7 N e a 40°C sSo reduzidos cataliticamente com 1 g de paládio/carvâo. Depois da remoção do catalisador por filtração acidifica-se até pH 6 e o óleo que precipita é tomado em aceta to de etilo e concentrado. 0 produto bruto é recristalizado em metanol.

Rendimento: 4,7 g (66% do valor teórico),

Ponto de fusão: 135-139°C ^C21^H26^N2°2 ⁽³⁵⁴’⁵⁾

Calculado: C 71,16 H 7,39 N 7,90

Obtido: 70,85 7,50 7,85

Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos

Ácido 5-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoico Rendimento: 58% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,37 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^20^24^2^3 (340,4)

Calculado: C 70,56 H 7,11 N 8,23

Obtido: 70,40 6,97 7,94

Ácido 7-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-7-(3-piridil)-heptanoico Rendimento: 98? do valor teórico,

Resina, Rf: 0,43 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C22^H28^N2°3 ⁽³⁶⁸’⁵⁾

Calculado: C 71,71 H 7,66 N 7,60

Obtido: 71,58 7,77 7,22

d) Ácido 6-(4-(2-aminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexanoico

4,0 g de ácido 6-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexanoico são fervidos ao refluxo durante 18 horas conjuntamente com 50 ml de ácido clorídrico semi-concentrado. Em seguida evapora-se em evaporador rotativo e o resíduo é cro· matografado através de uma coluna de sílica-gel com metanol. Rendimento: 2,3 g (66? do valor teórico), resina, Rf: 0,27 (sílica-gel: metanol) ^C19^H24^N2°2 ⁽³¹²’⁴>

Calculado: C 73,05 H 7,74 N 8,97

Obtido: 72,81 7,63 8,83

Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos

Ácido 5-(4-(2-aminoetil)-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoico Rendimento: 96? do valor teórico,

Resina, Rf: 0,33 (sílica-gel: metanol) ^C18^H22^N2°2 ^{x 0,5 HC1}

Calculado: C 68,17 H 7,43 N 9,39

Obtido: 68,27 7,31 8,99

Ácido 7-(4-(2-aminoetil)-fenil)-7-(3-piridil)-heptanoico Rendimento: 96? do valor teórico,

Resina, Rf: 0,59 (sílica-gel: metanol) ^C20^H26^N2°2 ⁽³²⁶’⁴)

Calculado: C 73,59 H 8,03 N 8,58

Obtido: 73,48 8,00 8,37

e) Ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6 -(3-piridil)-hexanolco

,9 g de ácido 6-(4-(2-aminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexanoico sSo postos em suspensão em 150 ml de dioxano e misturados com 20 ml de solução a 5% de carbonato de potássio.

A esta mistura adicionam-se à temperatura ambiente 1,54 g de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 20 ml de dioxano. Passadas 5 horas evapora-se à secura em evaporador rotativo, o resíduo é tomado num pouco de soda cáustica e depois faz-se precipitar com ácido acético diluido. 0 sedimento é recolhido, é seco e depois é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com o eluente clorofórmio/metanol (10:1).

Rendimento: 1,8 g (61% do valor teórico),

Resina, Rf: 0,48 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1)

C25H27C1N2°4S (4θ7’θ3) Calculado: C 61,65	H 5,59	N	5,79
Obtido: 61,59	5,40		5,74
Analogamente são	ainda obtidos	os seguintes compostos:

Ácido 6-(4-(2-(4-fluorbenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexanoico

Rendimento: 11% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,53 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C25^H27^FN2°4^{S (47}°’^6o)

Calculado: C 63,81 H 5,78 N 5,95

Obtido: 63,75 5,92 5,80

Ácido 6-(4-(2-(4-toluenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexanoico

Rendimento: 13% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,55 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C26^H29^N2°4^S (^Η6Μθ)

Calculado: C 66,93 H 6,48 N 6,00

Obtido: 66,81 6,57 5,94

Ácido 6-(4-(2-(4-bromobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil-6-(3-piridil)-hexanoico

Rendimento: 24% do valor teórico,

Resina, Rf: 0.34 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 20:1) θ25^27^^Γ^2θ4^

Calculado:

Obtido:

(531,50)

C 56,50

56,41

5,12

5,31

5,27

5,17

Exemplo 11

Ácido 5-(4-(2-(4-fluorbenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoico

Preparado analogamente ao exemplo 10e a partir de ácido 5-(4-(2-aminoetil)-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoico e cloreto de 4-fluorbenzeno-sulfonilo.

Rendimento: 28$ do valor teórico,

Resina, Rf: 0,33 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C24^H25^FN2°4^S

Calculado:

Obtido:

(456,50)

C 63,14

63,04

5,52

5,60

6,94

5,96

Exemplo 12

Ácido 5-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoico

Preparado analogamente ao exemplo 10e a partir de ácido 5-(4-(2-aminoetil)-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoico e cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonilo.

Rendimento: 21$ do valor teórico,

Ponto de fusão: 70°C (473,00)

C 60,94 c₂₄h₂₅cin₂o₄s

Calculado: Obtido:

Exemplo 13 ,01

5,33

5,35

5,92

5,70

Ácido 7-(4-(2-(4-toluenobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-7-(S-piridiD-heptanoico

Preparado analogamente ao exemplo 10e a partir de á- 41 eido 7-(4-(2-aminoetil)-fenil)-7-(3-piridil)-heptanoico e de cloreto de 4-toluenossulfonilo.

Rendimento: 78? do valor teórico,

Resina, valor Rf: 0,42 (silica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C27^H32^N2°4^{S (48θ}’^6θ)

Calculado: C 67,47 H 6,71 N 5,83

Obtido: 67,34 6,71 5,74

Exemplo 14

Acido 7-(4-(2-(4-fluorbenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-7-(3-piridil)-heptanoico

Preparado analogamente ao exempAo 13 a partir de ácido 7-(4-(2-aminoetil)-fenil)-7-(3-piridil)-heptanoico e de cloreto de 4-fluorbenzenossulfonilo.

Rendimento: 66? do valor teórico,

Resina, Rf: 0,20 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C26^H29^FN2°4^{S (484}’⁶⁾

Calculado : C 64,44 H 6,03 N 5,72

Obtido: 64,48 5,99 5,72

Exemplo 15

5-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoato de metilo

2,0 g de ácido 5-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino) -etil)-fenil)-5-(3-piridil)-pentanoico são dissolvidos em 30 ml de metanol e misturados com 3 ml de cloreto de tionilo a 0°C. A solução é agitada uma noite, depois é evaporada em evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel.

Rendimento: 1,1 g (53? do valor teórico),

Resina, Rf: 0,65 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 95:5) ^C26^H29^C1N2°4^S (501,1)

Calculado: C 62,33 H 5,83 N 5,59

Obtido: 62,36 6,01 5,42

- 42 Exemplo 16

5-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-5-(3-piridil)-penta-4-enoato de metilo

3,7 g de ácido 5-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-5-(3-piridil)-penta-4-enoico são dissolvidos em 30 ml de metanol, e faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso seco na solução. A solução é agitada durante uma noite e depois é evaporada em evaporador rotativo. Mediante arrefecimento por gelo liberta-se a base com solução aquosa de carbonato de potássio, sendo a mesma extraida com cloreto de metileno. A solução é evaporada em evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel.

Rendimento: 2,5 g (52% do valor teórico),

Resina, Rf: 0,53 (sílica-gel: tolueno/dioxano/etanol/ácido acético = 9:1:1:0,6) ^C26^H25^C1N2°4^{S (497}’⁰¹⁾

Calculado: C 62,80 H 5,10 N 5,60

Obtido: 62,67 5,39 5,40

Analogamente é obtido o seguinte composto:

7-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-7-(3-piridil)hepta-6-enoato de metilo Rendimento: 73% do valor teórico resina, Rf: 0,31 (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo=1:1) ^C28^H29^C1N2°4^{S (525}>^o6)

Calculado: C 64,05 H 5,56 N 5,33

Obtido: 64,45 6,15 5,05

Exemplo 17

Ácido 5-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-5-(3-piridil)-penta-4-enoico

Preparado a partir de 5-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-5-5(3-piridil)-penta-4-enoato de metilo por hidrólise com soda cáustica.

- 43 dssmgfeaes^

Rendimento: 95Ϊ do valor teórico,

Ponto de fusão: 94-114°C

C₂₅H₂₃C1N₂O₄S (482,98)

Calculado: C 62,20 H 4,80 N 5,80

Obtido: 62,14 4,70 5,81

Analogamente é obtido o seguinte composto:

Ácido 7-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-7-(3-piridil)-hepta-6-enoico

Rendimento: 94% do valor teórico,

Ponto de fusão: 66-90°C C₂₇H₂₇C1N₂O₄S (511,03)

Calculado: C 63,50 H 5,30 N 5,50

Obtido: 63,65 5,29 5,30

Exemplo 18

Ácidos (Z) e (E)-6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

1,9 g de 6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo são cromatografados através de uma coluna de sílica-gel com eluente cloreto de etileno/acetato de etilo/ácido acético (70:30:5). A substância que eluiu mais rapidamente é o esómero Z. Os ésteres (Z) e (E) assim obtidos são hidrolizados com soda cáustica analogamente ao exemplo 17.

Ácido (Z)-6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Rendimento: 200 mg (10% do valor teórico)

Ponto de fusão: 70-100°C ^C26^H25^C1n2⁰4^S <^97,01)

Calculado: C 62,83 H 5,07 N 5,64

Obtido: 62,72 5,24 5,47

Ácido (E)-6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(S-piridiD-hexa-ó-enoico

Rendimento: 400 mg (20? do Ponto de fusão: 75-103°C ^C26^H25^C1N2°4^{S (497}’⁰¹⁾

Calculado: C 62,83

Obtido: 62,75 valor teórico),

H 5,07 N 5,64 5,14 5,43

Exemplo 19

Acido 6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil) -hexanolco

Rendimento: 0,4 Ponto de fusão:

^C26^H27^C1N2°4^S Calculado: Obtido:

3,0 g de ácido 6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico são dissolvidos em 50 ml de soda cáustica 0,3 N e são hidrogenados com 1 g de paládio/carvão a 40°C e 3,5 bar, durante 12 horas. Seguidamente o catalizador é recuperado por filtração e o filtrado é ajustado a pH 4-5· 0 produto que precipita é separado e é tomado em clorofórmio. 0 extracto orgânico é lavado com água, é seco e concentrado. Em seguida a mistura é cromatografada através de uma coluna de sílica-gel com o eluente cloreto de etileno/acetato de etilo/ácido acético = (70:30:2). A terceira fracção contém o produto pretendido.

g (13? do valor teórico),

85-100°C

C 62,58 H 5,45 N 5,61

62,54 5,45 5,79

Exemplo 20

Ácido 7-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-7-(3-pi ridil)-heptanoico

Preparado analogamente ao exemplo 19 por redução de ácido 7-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-7-(3-pi ridil)-hepta-6-enoico com platina/carvão.

Rendimento: 40? do valor teórico,

Resina, Rf: 0,3 (sílica-gel: cloreto de etileno/acetato de eti

- 45 lo/ácido acético = 10:3:0,5) (501,03)

C 62,32 ^C26^H29^C1N2°4^S

Calculado:

Obtido:

62,56

5,83

6,00

5,59

5,32

Exemplo 21

Ácido 5-(2-(benzenossulfonilamino)-indano-5-il)-5-(3-piridil)-pentanoico

Preparado a partir de ácido 5-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-5-(3-piridil)-penta-4-enoico analogamente ao exemplo 19 por hidrogenaçSo catalítica na presença de platina como catalizador.

Rendimento: 37Í do valor teórico,

Ponto de fusão: 80-110°C (485,00)

C 61,91 H 5,19 N 5,77

61,85 5,33 6,05 ^C25^H25^C1N2°4^S

Calculado:

Obtido:

Exemplo 22

Ácido 7-(2-(benzenossulfonilamino)-indano-5-il)-7-(3-piridil)-heptanoico

Preparado a partir do ácido 7-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-indano-5-il)-7-(3-piridil)-hepta-6-enoico por hidrogenaçSo catalítica, analogamente ao exemplo 21.

Rendimento: 10% do valor teórico,

Ponto de fusão: 60-75°C (513,05)

C 63,21 H 5,69 N 5,46

63,43 5,88 5,63 c₂₇h₂₉cin₂o₄s Calculado: Obtido:

Exemplo 23

Ácido 3-(2-(4-toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-3-(3-piridil -propa-2-enolco

a) 3-(2-(4-toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-3-(3-piridil)-propa-2-enoato de etilo

A uma suspensão de 9,6 g de t-butilato de potássio em 100 ml de tetrahidrofurano e 25 ml de dimetilformamida adicionam-se a 5°C 9,84 g de fosfonoacetato de trietilo. Depois de 30 minutos de agitação a 0°C adicionam-se 15,5 g de 2-(4-toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-3-piridilcetona. Em seguida ferve-se ao refluxo durante 5 horas. A solução é vertida sobre água gelada e é extraída com 4 x 50 ml de cloreto de metileno. Seca-se depois, evapora-se em evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com o eluente cloreto de etileno/acetato de etilo (9s1) ·

Rendimento: 17,2 g (93% do valor teórico),

Rf: 0,46/0,35 (sílica-gel: cloreto de etileno/acetato de etilo = 1:1).

b) Ácido 3-(2-(4-toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-3-(3-piridil)-propa-2-enoico

4,2 g de 3-(2-(4-toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-3-(3-piridil)-propa-2-enoato de etilo são fervidos sob refluxo durante 30 minutos em 40 ml de etanol e 1,5 ml de soda cáustica 15 N. Em seguida a solução é arrefecida e é lavada com 3 x 50 ml de cloreto de metileno e depois é acidificada. 0 sedimento que precipita é lavado, é seco e em seguida é recristalizado em n-butanol.

Rendimento: 2,3 g (58% do valor teórico),

Ponto de fusão: 228-230°C ^C23^H22^N2°4^{S (422}»⁵⁾

Calculado: C 65,38 H 5,24 N 6,63

Obtido: 65,32 5,17 6,48

Exemplo 24

Ácido 3-(2-(4-(toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-3-(3-piridil)-propanoico

- 47 Preparado analogamente ao exemplo 19 a partir de ácido 3-(2-(4-toluenossulfonilamino)-indano-5-il)-3-(3-piridil)-propa-2-enoico e em seguida precipitação em dioxano por adição de éter diisopropílico.

Rendimento: 74% do valor teórico,

Ponto de fusão: 85-97°C ^C23^H22^N2°4^{S x 0,8 Dioxano} (424,51)

Calculado: C 63,57 H 6,19 N 5,66

Obtido: 63,39 6,30 5,62

Exemplo 25

Ácido 6-(4-(2-(4-fluorbenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

3,1 g de ácido 6-(4-(2-aminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico (preparado analogamente ao exemplo 10d) são agitados em 150 ml de dioxano conjuntamente com 5 ml de solução saturada de carbonato de potássio. Em seguida adicionam-se 2,9 g de cloreto de 4-fluorbenzenossulfonilo em 20 ml de dioxano e agita-se à temperatura ambiente durante uma noite. Em seguida mistura-se com ácido acético, precipitando deste modo um sedimento. Este é separado e é tomado em acetato de etilo, é seco e concentrado. Em seguida o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com o eluente clorofórmio/etanol (20:1 Rendimento: 0,5 g (10% do valor teórico),

Resina, Rf: 0,55 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1). ^C25^H25^FN2°4^{S (470}’⁶⁾

Calculado: C 64,09 H 5,38 N 5,98

Obtido: 63,77 5,59 6,00

Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos:

Ácido 6-(4-(2-(4-toluenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Rendimento: 13% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,5 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C26^H28^N2°4^S ^464,6)

- 48 Acido 6-(4-(2-(4-bromobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Rendimento: 20% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,4 (sílica-gel: clorofórmio/metanol = 10:1) ^C25^H25^BrN2°4^{S (529}’⁵⁾

Calculado: C .56,71 H 4,76 N 5,29

Obtido: 56,72 4,58 5,12

Calculado:

Obtido:

C 67,22 H 6,07 N 6,03

67,06 6,21 5,86

Exemplo 26

Ácido 7-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-7-(3-piridil)-hepta-6-enoioo

Preparado a partir de 4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil-fenil-3-piridilcetona analogamente ao exemplo 7d.

Rendimento: 83%	do valor teórico,
Resina, Rf: 0,5	(sílica-gel: cloreto	de	etileno/metanol = 5:1)
c26h27cin2o4s	(499,02)
Calculado:	C 62,58 H 5,45	. N	5,62
Obtido:	62,48 5,40		5,62

Exemplo 27

Dietilamida do ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-piridil)-hexa-5-enoico

1,0 g de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino) -etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico são dissolvidos em 15 ml de tetrahidrofurano e agitados conjuntamente com 0,49 g de carbonildiimidazol, durante 15'minutos. Em seguida adiciona-se 1 ml de dietilamina e aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Seguidamente concentra-se e o resíduo é depois tomado em acetato de etilo e seco. Finalmente cromatografa-se através de uma coluna de sílica-gel com o eluente acetato de etilo.

Rendimento: 0,6 g (54% do valor teórico),

- 49 óleo, Rf: 0,23 (sílica-gel: acetato de C₂₉H_3UC1N₃O₃S (540,12)

Calculado: C 64,48 H 6,34

Obtido: 64,42 6,60

N 7,78 7,52

Analogamente é obtido o seguinte composto:

benzilamida do ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino) -etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico Rendimento: 51% do valor teórico,

Resina, Rf: 0,37 (sílica-gel: acetato de etilo) C₃₂H₃₂C1N₃O₃S (574,14)

Calculado: C 66,94 H 5,61 N 7,31

Obtido: 66,72 5,44 7,10

Exemplo 28

Acido 6-(4-(2-(N-metil-4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil )-6-( 3-piridil)-hexa-5-enoico

2,0 g do ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino) -etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico são agitados por uma noite em 10 ml de soda cáustica 4N, 100 ml de cloreto de metileno, 80 mg de cloreto de benziltrimetilamónio e 0,85 g de iodeto de metilo. Em seguida a fase orgânica é separada e a fase aquosa é ajustada a pH 5. 0 produto precipitado é separado e é tomado em cloreto de metileno, é seco e concentrado. Finalmente o resíduo e cromatografado com cloreto de etileno/metanol (97:3) através de uma coluna de sílica-gel.

Rendimento: 0,43 g (21% do valor teórico),

Ponto de fusão: 121-125°C

C₂₆H₂₇C1N₂0_1iS (499,02)

Calculado: C 62,58 H 5,45 N 5,61

Obtido: 62,53 5,54 5,53

Exemplo 29

Ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3

-etil)-fenil)-6-(3-plrldll)-2,2-dimetil-hexa-5-enoico

Preparado analogamente ao exemplo 7 θ a partir de brometo da piperidida do ácido 4-trifenilfosfónio-butanoico e de 4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-3-piridilcetona.

Rendimento: 6,7% do valor teórico,

Resina, valor Rf: 0,4 (sílica-gel: acetato de etilo)

C₃₂H₃qC1N₃O₃S (580,16)

Calculado: C 66,24 H 6,60 N 7,24

Obtido: 66,15 6,33 7,11

b) Ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-2,2-dimetil-hexa-5-enoioo

0,35 g de piperidida do ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-2,2-dimetil-hexa-5-enoico são fervidos ao refluxo em 20 ml de ácido clorídrico 6N durante 8 h. Em seguida concentra-se e o resíduo é dissolvido em soda cáustica e ajustado a pH 4 com ácido clorídrico. 0 sedimento que precipita é removido por filtração e é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com cloreto de etileno/metanol (10:1).

Rendimento: 0,12 g (39% do valor teórico),

Resina, Rf: 0,5 (sílica-gel: cloreto de etileno/metanol = 9:1) ^C27^H29^C1N2°4^{S (513}>^o4>

Calculado: C 63,21 H 5,70 N 5,46

Obtido: 63,08 5,58 5,60

Exemplo 30

Ácido 6-(4-(2-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico • a) 6-(4-(2-aminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de me- tilo

- 51 Preparado por hidrólise do ácido 6-(4-(2-acetilaminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico e em seguida esterificação com metanol, analogamente ao exemplo 8b.

Rendimento: 87% do valor teórico,

Resina Rf: 0,6 (sílica-gel: dioxano/tolueno/metanol/amónia = = 5:2:2:1) ^C20^H24^N2°2 (324,42)

Calculado: C 74,05 H 7,46 N 8,63

Obtido: 73,85 7,58 8,52

b) Ácido 6-(4-(2-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonilamino)-etil)-fenll)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Uma mistura de 3,24 g de 6-(4-(2-aminoetil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoato de metilo, 2,2 g de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonilo e 100 ml de trietilamina em 50 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida a mistura reactiva é lavada 2 vezes com água, é seca e concentrada. 0 resíduo é purificado através de uma coluna de sílica-gel com acetato de etilo. O produto bruto assim obtido é aquecido até 50-60°C durante 30 minutos numa mistura de 32 ml de etanol e 5 ml de soda cáustica 4N. A mistura reactiva é concentrada, o resíduo é tomado em 50 ml de água e é lavado com acetato de etilo. A .fase aquosa é ajustada a pH por adição de ácido cítrico e é depois extraída 2 vezes com acetato de etilo. A fase orgânica é seca, é concentrada e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com acetato de etilo. 0 produto bruto é em seguida recristalizado em acetato de etilo/éter diisopropílico.

Rendimento: 1,35 g (28$ do valor teórico),

Pf: 79-83°C ^C28^H32^N2°4^{* * * * S} (492,64)

Calculado: C 68,27 H 6,55 N 5,68

Obtido: 68,00 6,51 5,68

Analogamente são obtidos ainda os seguintes compostos: Ácido 6-(4-(2-(2,3,5,6-tetrametilbenzenossulfonilamino)-etil)52 -fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico Pf: 135-136°C ^29^Β34^2θ4^Β

Calculado:

Obtido:

(506,67)

C 68,75

68,91

6,76

6,81

5,33

5,37 ^C30^H36^N2°4^S

Calculado:

Obtido:

Ácido 6-(4-(2-(2,3,4,5,6-pentametilbenzenossulfonilamino)-etil) -fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico Pf: 158-16O°C (acetato de etilo/éter dietilico) (520-69)

C 69,20 H 6,97 N 5,38

69,00 7,14 5,49

Ác ido 6-(4-(2-(4-metoxibenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Pf: 104-106°C ^C26^H28^N2°5^S (²*⁸°j58)

Calculado:

Obtido:

C 64,98 64,90

5,87

6,02

5,83

5,99 ^c27^H3oW Calculado: Obtido:

Ácido 6-(4-(2-(3,4-dimetoxibenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)·

-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Rendimento: 18# do valor teórico,

Resina, Rf: 0,36 (sílica-gel: diclorometano/acetato de etilo = = 6:4 + 3# de ácido acético) (510,61)

C 63,51 H 5,92 N 5,49

63,21 5,79 5,33

Ácido 6-(4-(2-(4-trifluormetilbenzenossulfonilamino)-etil)-fenil) -6- (3-piridil)-hexa-5-enoico Pf: 14O-143°C (acetato de etilo/éter de petróleo) ^C26^H25^F3^N2°4^{S (5l8}»⁵⁶⁾

Calculado: C 60,22 H 4,86 N 5,40

Obtido: 60,05 4,77 5,66

Ácido 6-(4-(2-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-etil)-fenil)-6- 53 N 5,70

5,79

-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Pfi 113-115°C

C₂₃H₂₃C1N₂O₄S₂ (491,03)

Calculado: C 56,26 H 4,72

Obtido: 55,96 4,70

Ácido 6-(4-(2-(fenilmetanossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico ^C26^H28^N2°4^{S (464}’^5Ô)

Resina Rf: 0,64 (sílica-gel: acetato de etilo)

Calculado: Obtido:

C 67,22 67,27

H 6,07 N 6,03 6,22 5,88

Exemplo 31

Ácidos E e Z-6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-Piridil)-hexa-5-enoico

a) 4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil-fenil)-3-piridilcetona

156 g de 4-(2-acetilaminoetil)-fenil-3-piridilcetona são aquecidos 16 horas em 800 ml de ácido clorídrico 6N. A solução é concentrada e o resíduo é tomado numa mistura de 200 ml de água e 500 ml de dioxano. Por adição de soda cáustica 10 N o pH é ajustado a um valor entre 8 e 10. Em seguida adiciona-se uma solução de 126 g de cloreto de clorobenzenossulfonilo em 150 ml de dioxano e adiciona-se gota a gota soda cáustica 10 N à temperatura ambiente até o pH seja mantido num valor entre 8 e 10. A mistura reactiva é vertida sobre uma mistura de 1 kg de gelo e 400 ml de tolueno e o sedimento precipitado é filtrado.

produto bruto precipitado é recristalizado em tolueno.

valor teórico),

H 4,28 N 6,99

4,10 6,91

Rendimento: 148 g (65% do Ponto de fusão: 159-16O°C C₂₀H_1?C1N₂0₃S (400,91)

Calculado: C 59,92 • Obtido: 60,00

b) Acido E-6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

222 g de brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio são postos em suspensão em 2000 ml de tetrahidrofurano e arrefecidos até -20°C. A esta suspensão adicionam-se 156 g de t-butilato de potássio e em seguida 155 g de 4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil-3-piridilcetona. Agita-se 1,5 horas, subindo deste modo a temperatura a 10°C. A mistura reactiva é depois adicionada a 5000 ml de água. A fase aquosa é lavada com acetato de etilo e seguidamente, por adição de ácido cítrico, é ajustada a um valor de pH de 5. 0 sedimento é removido por filtração e é recristalizado em água/etanol.

Rendimento: 140 g (75? do valor teórico),

Ponto de fusão: 159-16O°C ^C25^H25^C1N2°4^{S (485}’^θθ)

Calculado: C 61,91 H 5,20 N 5,78

Obtido: 61,67 5,06 5,70

c) Acido Z-6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

As águas-mães do exemplo 31b são concentradas e são extraídas com acetato de etilo. 0 extracto orgânico é concentrado e o resíduo é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel com (cloreto de etileno/acetato de etilo = 6:4 + 3% de ácido acético). A fracção que elui mais rapidamente é recolhida, é concentrada e o resíduo é recristalizado em acetato de etilo/éter dietílico.

Rendimento: 7,8 g (3? do valor teórico),

Ponto de fusão: 94-95°C ^C25^H25^C1N2°4^S (^⁸5,00)

Calculado: C 61,91 H 5,20 N 5,78

Obtido: 61,66 5,23 5,87

Exemplo 32

Ácido 6-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronafto-6-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

a) cloridrato de 2-amino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalina

55,8 g de tetracloreto de titânio são adicionados gota a gota, cuidadosamente, a 0°C a 700 ml de éter etilenoglicoildimetílico. Seguidamente adicionam-se às porçOes 22,3 g de borohidreto de sódio e em seguida uma solução de 33,5 g de 6-bromo-2-oximino-1,2,3,4-tetrahidronaftalina em 250 ml de éter etilenoglicoldimetílico. Agita-se 4 horas à temperatura ambiente, verte-se a mistura reactiva sobre gelo, alcaliniza-se a mistura por adição de amónio concentrada e filtra-se através de Kieselgur. 0 filtrado é extraído com cloreto de metileno. 0 extracto é concentrado, o resíduo é misturado com éter e por adição de ácido clorídrico em isopropanol faz-se precipitar o cloridrato.

Rendimento: 20,2 g (55? do valor teórico),

Ponto de fusão: 237°C

C₁₀H₁₂BrN x HC1 (262,5)

Calculado: C 45,74 H 4,99 N 5,33

Obtido: 45,90 5,22 5,24

b) 2-t-butoxioarbonilamino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalina

5,25 g de 2-amino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalina são dissolvidos em 75 ml de dioxano/água (2:1). Adicionam-se a 0°C 44 ml de soda cáustica 1 N e em seguida 4,8 g de bicarbonato de di-t-butilo. Agita-se 12 horas à temperatura ambiente, concentra-se em seguida a mistura reactiva, mistura-se esta com água e extraí-se com acetato de etilo. 0 extracto é concentrado e o resíduo é recristalizado em éter de petróleo.

Rendimento: 5,2 g (80? do valor teórico),

Ponto de fusão: 111°C C₁₅H_2QBrN0₂ (326,23)

- 56 Calculado:

Obtido:

C 55,23 H 6,18 N 4,29

55,08 6,29 4,51 ^C21^H26^N2°3

c) 2-t-butoxicarbonilamino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronafto-6-il-3-piridilmetanol

3,25 g de 2-t-butoxicarbonilamino-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalina são dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano absoluto e arrefece-se até -70°C. Adicionam-se-lhes gota a gota

8,8 ml de uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,5 molar) e agita-se por mais 1,5 horas a -50°C. Em seguida adicionam-se gota a gota, a -70°C, 1,1 g de piridino-3-aldeído e agita-se ainda por mais 1 hora. A mistura reactiva é vertida sobre gelo e é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, é seca é concentrada e o resíduo é recristalizado em ciclohexano/acetato de etilo.

Rendimento: 1,85 g (52% do valor teórico),

Ponto de fusão: 135°C (354,45)

C 71,16 H

7,90

7,86

7,39

7,46

Calculado: Obtido:

70,96

d) 2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronafto-6-il-3-piridiloetona

1,75 g de 2-t-butoxicarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidronafto-6-il-3-piridilmetanol são agitados à temperatura ambiente em 30 ml de clorofórmio conjuntamente com 17,5 g de dióxido de manganês durante 1 hora. A suspensão é filtrada, o filtrado é concentrado, o resíduo é depois agitado em 10 ml de ácido clorídrico 2N durante 1 hora a 40-50°C. Em seguida alcaliniza-se por adição de amónia concentrada e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. 0 extracto é lavado com água, é concentrado e o resíduo é dissolvido em 20 ml de cloreto de metileno. Adiciona-se a 0 C a esta solução 0,86 g de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo e em seguida 1 g de trietilamina e agita-se 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reactiva é vertida sobre gelo e é extraída com cloreto de metileno. 0 extracto é lavado

Μ ~ com água, é seco, é concentrado e o resíduo é recristalizado em acetato de etilo/éter de petróleo.

Rendimento: 1,2 g (57? do valor teórico),

Ponto de fusão: 170-172°C C₂₂H_igClN₂O₃S (426,92)

Calculado: C 61,89 H 4,49 N 6,56

Obtido: 61,63 4,62 6,39

e) Ácido 6-(2-(4-olorobenzenossulfonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronafto-6-il)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Preparado analogamente ao exemplo 31b a partir de 2» -(4-clorobenzenossulfonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronafto-6-il-3-piridilcetona e de brometo de 4-carboxibutil-trifenilfosfónio. Rendimento: 63? do valor teórico,

Ponto de fusão: 172°C c₂₇h₂₇cin₂o₄s

Calculado: C 63,46 H 5,33 N 5,48

Obtido: 63,42 5,41 5,43

Exemplo I

Comprimidos com 100 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Composição:

um comprimido contém:
substância activa	100,0	mg
lactose	80,0	mg
fécula de milho	34,0	mg
polivinilpirrolidona	4,0	mg
estearato de magnésio	.....2>-°	mg
Processo de preparação:	220,0	mg

A substância activa, a lactose e o amido são mistura- 58 dos entre si e depois são humedecidos uniformemente com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. Depois da crivagem da massa húmida (2,0 mm de abertura de malha) e secagem numa estufa de secagem de grelha a 50°C criva-se novamente (1,5 mm de abertura de malha) e mistura-se-lhe o lubrificante. A mistura já pronta é moldada em comprimidos.

peso de um comprimido: 220 mg diâmetro: 9 mm, diplano com facetas de ambos' os lados e um entalhe de corte de um lado.

Exemplo II

Cápsulas de gelatina dura com 150 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-plridil)-hexa-5-enoico

Uma cápsula contém:

substância activa			150,0	mg
fécula de milho seca	cerca	de	180,0	mg
lactose em pó	cerca	de	87,0	mg
estearato de magnésio			3,0	mg
	cerca	de	320,0	mg

Preparação:

A substância activa é misturada com as substâncias auxiliares, é passada através de um crivo com 0,75 mm de abertura de malha e é misturada homogeneamente num aparelho apropriado .

A mistura final é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.

Enchimento da cápsula: cerca de 320 mg revestimento da cápsula: cápsulas de gelatina dura tamanho 1.

Exemplo III

Supositórios com 150 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfo nilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Um supositório contém: substância acriva polietilenoglicol (PM 1500) polietilenoglicol (PM 6000) monoestearato de polioxietilenosorbitano

150,0 mg 550,0 mg 460,0 mg 840,0 mg

2000,0 mg

Preparação:

Depois de se fundir a massa dos supositórios a substância activa é distribuida homogeneamente na mesma e a massa fundida é vertida em formas previamente arrefecidas.

Exemplo IV

SuspensOes com 50 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonil amino)-etil)-fenil)-6-(3-Piridil)-hexa-5-enoico

100 ml da suspensão contém:

substância activa	1,0 S
carboximetilcelulose sal de sódio	0,2 g
p-hidroxibenzoato de metilo	0,05 g
p-hidroxibenzoato de propilo	0,01 g
glicerina	5,0 g
solução a 70% de sorbite	50,0 g
aroma	0,3 g
água destilada até	100 ml

Preparação:

A água destilada é aquecida a 70°C. Dissolvem-se nela por agitação o p-hidroxibenzoato de metilo e o p-hidroxibenzoato de propilo, bem como a glicerina e o sal de sódio de carboximetilcelulose. Arrefece-se depois até à temperatura ambiente e mediante agitação adiciona-se a substância activa e dispersa-se homogeneamente. Depois da adição da solução de sorbite e do aroma a suspensão é evacuada mediante agitação, para remoção do ar.

5 ml da suspensão contêm 50 mg da substância activa.

Exemplo V

Comprimidos com 150 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Composição:

Um comprimido contém:
substância activa	150,0	mg
lactose em pó	89,0	mg
fécula de milho	40,0	mg
sílica coloidal	10,0	mg
polivinilpirrolidona	10,0	mg
estearato de magnésio	1.0	mg

300,0 mg

Preparação:

A substância activa misturada com a lactose, com a fécula de milho e a sílica, é humedecida com uma solução aquosa a 20$ de polivinilpirrolidona e é depois passada através de um crivo com 1,5 mm de abertura-de malha.

granulado é seco a 45°C e é novamente passado pelo mesmo crivo e é depois misturado com a quantidade indicada de estearato de magnésio. A partir da mistura preparam-se comprimidos por compressão.

Peso de um comprimido: 300 mg diâmetro: 10 mm, plano.

Exemplo VI

Comprimidos de película com 75 mg do ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico

Um núcleo de comprimido contém:

substancia activa fosfato de cálcio fécula de milho polivinilpirrolidona hidroxipropilmetilcelulose estearato de magnésio

35,5 mg 10,0 mg 15,0 mg ,5 mg

230,0 mg

Preparação:

A substância activa é misturada com fosfato de cálcio a fécula de milho, a polivinilpirrolidona, a hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade indicada do estearato de magnésio. Numa máquina de preparação de comprimidos preparam-se núcleos com um diâmetro de cerca de 13 mm, estes são depois crivados através de uma máquina apropriada por um crivo com 1,5 mm de abertura de malha, e são misturados com o resto da quantidade indicada de estearato de magnésio. Este granulado é moldado por compressão numa máquina de fabricação de comprimidos, em comprimidos com a forma pretendida.

Peso de um núcleo: 230 mg diâmetro: 9 mm, abaulados.

Os núcleos de comprimidos assim obtidos são cobertos com uma película que consiste essencialmente em hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos de película prontos são polidos com cêra de abelhas.

Peso de um comprimido de películaτ 245 mg.

Como é evidente, todos os restantes compostos de fórmula geral I podem ser utilizados como substância activa nas composições galénicas anteriores.

Exemplo VII

Comprimidos de película contendo 75 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-e• noico (substância B) + 75 mg de inibidor de PDE__

dipiridamol 25 $ substância Β 25 % ácido fumárico 15 Ϊ celulose 20 % fécula de milho 8 % polivinilpirrolidona 6 %

É humedecida com água num aparelho misturador e é granulada através de um crivo com uma abertura de malha de 1,5 mm. Depois da secagem e nova crivagem mistura-se-lhe 1? de estearato de magnésio e preparam-se comprimidos biconvexos de 10 mm com 300 mg de substância. Estes comprimidos sâo pulverizados com um verniz de hidroxipropilmetilcelulose até que o seu peso seja de 312 mg.

Exemplo VIII

Cápsulas de gelatina dura contendo 200 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico (substância B) + 50 mg de inibidor de PDE kg de dipiridamol, 20 kg de ácido fumárico, 11,5 kg de polivinilpirrolidona, 40 kg da substância B, 1,5 kg de dióxido de silício e 0,8 kg de estearato de magnésio são misturados durante 15 minutos num misturador cúbico. Esta mistura é passada através de um compaotador de cilindros que está montado numa cadeia com um aparelho de granulação a seco e um dispositivo de crivagem. Utiliza-se a fracção com 0,25 -1,0 mm. A máquina de encher cápsulas está ajustada de modo que cada cápsula de tamanho 0 contenha a quantidade de granulado correspondente a 50 mg de inibidor de PDE e 200 mg (substância B).

Exemplo IX

Cápsulas de gelatina dura contendo 100 mg de ácido 6-(4-(2-(4• -clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5- 63 -

-enoico (substância B) + 250 mg de inibidor de PDE

a) Granulado

125 kg de mopidamol, 50 kg de ácido fumárico, 13,5 kg de lactose são misturados entre si e são depois humedecidos com uma solução de água/polietilenoglicol 6000. Depois da granulação através de um crivo com a abertura de malha 1,0 mm e a secagem a 45°C, mistura-se-lhe 1,4 kg de ácido esteárico.

b) Drageias

100 kg da substância B, 7,5 kg de hidroxipropilmetilcelulose, 2,5 kg de sílica e 15 kg de carboximetilcelulose são humedecidos com etanol e são passados por um crivo com abertura de malha 1,5 mm para granulação. Depois da secagem mistura-se 1 kg de estearato de magnésio e o granulado é comprimido na forma de comprimidos biconvexos com 126 mg de peso e um diâmetro de 5,5 mm.

Estes núcleos são revestidos em várias fases com uma suspensão de drageaçâo composta por 5,6 kg de sacarose, 0,5 kg de goma arábica e 3,8 kg de talco até os comprimidos terem um peso de 135 mg.

c) Enchimento

Com uma máquina de enchimento de cápsulas enchem-se cápsulas de gelatina dura de tamanho 0 oblongas com o granulado, numa quantidade correspondente a 250 mg de inibidor de PDE, e sobre esta coloca-se a drageia contendo 100 mg da substância

B.

Exemplo X

Suspensão contendo 10 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico- (substância B) 4· 100 mg de dipiridamol por cada 5 g.

A suspensão tem a seguinte composição:

(1)	dipiridamol	2,0	$
(2)	substância B	0,2	%
(3)	sorbite	20,8	%
(4)	celulose	7,5	%
(5)	carboximetilcelulose de sódio	2,5	$
(6)	corrector de paladar/conservante	1,8	$
(7)	água	65,2	%

Em água fervente incorporam-se, por agitação vigorosa as substâncias (3) a (6). Depois do arrefecimento incorporam-se na suspensão viscosa as substâncias (1), (2) e (7).

Exemplo XI

Forma de depósito contendo 50 mg do ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico (substância B) + 200 mg de dipiridamol

a) Granulado I

Uma mistura de

substância B	50,0	kg
lisina	12,5	kg
hidroxipropilcelulose, polímero superior	52,5	kg
triacetina	4,0	kg
etilcelulose	2,5	kg
estearato de magnésio	3,5	kg

É amassada com etanol numa extrusora especiam e é extrudida na forma de filamentos (spaghetti”) (diâmetro 1 mm) que são arredondados em grânulos num dispositivo esferonizador (?). Em seguida secam-se convenientemente.

b) Granulado II

300 kg de uma mistura ácido tartárico-granulado inicial são pulverizados numa caldeira especial com uma suspensão constituída por isopropanol, dipiridamol e polivinilpirrolidona,

- 65 até que os grânulos de substância activa resultantes contenham cerca de 45% de dipiridamol.

Estes grânulos são depois pulverizados com um verniz que é formado a partir de um copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo (marca comercial Eudragit S) e ftalato de hidroxipropilcelulose (marca comercial HP 55) na proporção ponderai 85:15 até 50:50. Esta solução de verniz orgânico contém ainda um plastificante e talco. Pulverizam-se os dois componentes dos grânulos com 5 a 7 % de revestimento e diversas proporções dos componentes do verniz nas quantidades referidas. Os dois componentes são misturados de modo que apresentem os valores de libertação in vitro adiante indicados:

Condições (correspondentes à Farmacopeia Americana USPXXI, mé todo da cesta, 100 rotações/minuto.

1& hora suco gástrico artificial, pH 1,2, 28a 6a horas suco

intestinal artificial	(tampão de	fosfato)	pH 5,5):
taxa de libertação	da i	substância	activa por hora:
1â	hora	cerca	de	30	%
2â	hora	cerca	de	25	%
3®	hora	cerca	de	18	%
4â	hora	cerca	de	12	%
depois da 6§ hora	mais	do que 90% de	libertação de

c) Enchimento

Em conformidade com o teor de substância activa dos componentes dos grânulos I e II e a dosagem pretendida, os grâ nulos são misturados entre si e são embalados numa máquina de encher cápsulas, em cápsulas de tamanho 0 oblongas.

Exemplo XII

Ampolas contendo 5 mg de ácido 6-(4-(2-(4-clorobenzenossulfonilamino)-etil)-fenil)-6-(3-piridil)-hexa-5-enoico (substância

B) + 10 mg de dipiridamol por 5 ml

Composição:

(1)	dipiridamol		10	mg
(2)	substância B		5	mg
(3 )	propilenoglicol		50	mg
(4)	polietilenoglicol		5	mg
(5)	etanol		10	mg
(6)	água para injecções	até	5	ml
(7)	HC1 1 N	até	pH 3	•

As substâncias activas são dissolvidas mediante aquecimento na solução das substâncias (3) - (7). Depois do controle de pH e filtração para esterilização, enchem-se ampolas apropriadas que se esterilizam em seguida.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   I .

   - 13 Processo para a preparação de arilsulfonamidas de fórmula

   Rq Rn R_r i ^{S * * * * * 11}

   R - S0_o - N - A - C - CH - B - CO - R_c (I) ι 2 | o ^S3 na qual

   R^ representa um grupo fenilalquilo, trialquilofenilo, tetrametilfenilo ou pentametilfenilo, um grupo tienilo eventualmente substituído por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo, ou um grupo fenilo, que pode estar monosubstituído por um grupo nitro ou pode estar mono ou disubstituído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo, trifluormetilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes,

   R₂, R^ e R^ que podem ser iguais ou diferentes, representam ca- 67 - da um um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou

   R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R^ e Rg em conjunto representam uma ligação carbono-carbono,

   Rg representa um grupo piridilo eventualmente substituído por um grupo alquilo,

   Rg representa um grupo hidroxi, alçoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino,

   A representa um grupo de fórmulas nas quais

   R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,

   Rg representa um átomo de hidrogénio ou

   R? e Rg em conjunto representam um grupo metileno ou etileno e

   X representa um grupo imino substituído por um grupo alquilo, representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, estando o grupo -CHRy- acoplado ao grupo -NR₂~, e

   B representa uma ligação carbono-carbono ou representa um grupo alquileno de cadeia linear com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por 1 ou 2 grupos alquilo, podendo todas as partes alquilo e alçoxi anteriormente referidas conter, cada uma 1 a 3 átomos de carbono, dos seus enantiómeros, dos seus isómeros cis e trans, desde que R^ e Rg em conjunto representam uma ligação carbono-carbono, e dos seus sais de adição, caracterizado por

   a) se acilar um composto de fórmula

   H-N-A-C-CH-B-CO-Rg (II)

   68 na qual

   R₂ 2 R^ , A e B são definidos como anteriormente, com um derivado de ácido sulfónico de fórmula

   R₁ - S0₂X (III) na qual

   R₁ é definido como anteriormente e

   X representa um grupo dissociável nucleófilo, tal como um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi, por exemplo um átomo de cloro ou de bromo, um grupo metoxi ou etoxi, ou

   b) para a preparação de compostos de fórmula I nos quais Rg representa um grupo hidroxi, se dissociar um radical de bloqueio de um composto de fórmula

   R - S0_ - N - A - C - CH - B - CO - Ζ (IV) ^{1 2} I *3 na qual

   R. a R_c, A e B são definidos como anteriormente e l b

   Z representa um grupo de bloqueio para um grupo carboxi ou um derivado funcional do grupo carboxi, dissociável hidroliticamente, termoliticamente ou hidrogenoliticamente, ou

   c) para a preparação de compostos de fórmula I nos quais e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, se hidrogenar um composto de fórmula

   R₁ - S0₂ - N - A - C - CH - B. - CO - Rg (V) *3 na qual

   R₁ a R^, Rg, A e B são definidos como anteriormente , ou

   d) para a preparação de compostos de fórmula I nos quais R^ e

   - 69 R_c em c.on junto representam uma ligaçao carbono-carbono, se fa b zer reagir um composto de fórmula (VI)

   na qual ^R1 a R e A são definidos como de fórmula I⁵’ W - CH - B - CO -

   anteriormente, com um composto

   R₆ (VII) na qual

   B e Rg são definidos como anteriormente,

   R^, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e

   W representa um radical de um halogeneto de trifenilfosfónio, de um ácido dialquilfosfónio ou de um halogeneto de magnésio, e eventualmente se desidratarem em seguida, e por eventualmente se transformar em seguida, por alquilação, um composto de fórmula I assim obtido no qual R₂ representa um átomo de hidrogénio, num correspondente composto de fórmula I na qual R₂ representa um grupo alquilo, ou por se transformar por esterificaçâo ou amidaçâo um composto de fórmula I assim obtido, na qual Rg representa um grupo hidroxi, num correspondente composto de fórmula I na qual Rg representa um grupo alcoxi, amino alquilamino ou dialquilamino, ou por se separar nos seus isómeros cis e trans um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ e R^ em conjunto representam uma ligaçSo carbono-carbono, ou por se separar um composto de fórmula I assim obtido nos seus enantiómeros, ou por se transformar um composto de fórmula I assim obtido nos seus sais de adição, especialmente nos seus sais de adição fisiológicamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas.