JPH035457A - 新規アリールスルホンアミド、それを含む医薬組成物及びその製造法 - Google Patents

新規アリールスルホンアミド、それを含む医薬組成物及びその製造法

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JPH035457A
JPH035457A JP2122825A JP12282590A JPH035457A JP H035457 A JPH035457 A JP H035457A JP 2122825 A JP2122825 A JP 2122825A JP 12282590 A JP12282590 A JP 12282590A JP H035457 A JPH035457 A JP H035457A
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クリストファー　メアーデ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ の新規アリールスルホンアミド、その鏡像体、もしＲ４
とＲ３とが一緒に炭素−炭素結合を示すならばシス−及
びトランス−異性体、及びその付加塩、より特別には、
薬学的使用のための、もしＲ５がヒドロキシ基を示すな
らば、有効な薬理学的性質、より特別には抗血栓活性を
有する、有機又は無機の塩基との生理的に受容できる付
加塩に関する。
さらに、本発明の新規化合物はトロンボキサン拮抗体（
Ｔ　ＲＡ）及びトロンボキサン合成抑制剤（ＴＳＨ）で
あり、かくしてトロンボキサンが媒介する活性を抑制す
る。さらに、新規化合物は肺中でのＰＧＩ！、の生成及
びヒト血小板中のＰＧＤ２、ＰＧＥｘ及びＰＧｈｃｔの
生成に影響を与える。
かくして、本発明は上記式■の新規化合物、有機又は無
機の塩基とのその付加塩、及び特に薬学的使用のための
、その生理的に受容できる付加塩、これらの化合物を含
む医薬組成物及びこれらの製造法に関する。
上記式Ｉ中、 Ｒ，はフェニルアルキル、トリアルキルフェニル、テト
ラメチルフェニル又はペンタメチルフェニル基、随意に
ハロゲン原子で又はアルキル基で置換されているチエニ
ル基、あるいはニトロ基でモノ置換されていることある
いはハロゲン原子で又はアルキル、トリフルオロメチル
又はアルコキシ基でモノ−又はジ置換されていてもよく
かつ該置換基が同じか又は異なる、フェニル基を示し、
Ｒｚ、　Ｒａ及びＲ３は同しか又は異なることができ、
おのおのが水素原子又はアルキル基を示すかあるいは Ｒ２は水素原子又はアルキル基を示しかつＲ４とＲ１と
は一緒に炭素−炭素結合を示し、 Ｒ３は随意にアルキル基で置換されているピリジル基を
示し、 Ｒ６はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ又はジアルキルアミノ基を示し、Ａは式 （上記式中、 Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ８は水素原子
を示すか、あるいは Ｒ）とｐｓとは一緒にメチレン又はエチレン基を示し、
かつ Ｘはアルキル置換イミノ基あるいは酸素又は硫黄原子を
示し、かつ−ＣＨＲ，−基は−ＮＲ２−基に結合する） の基を示し、かつ Ｂは炭素−炭素結合あるいは随意に１個又は２個のアル
キル基で置換されている直鎖状Ｃ１−４アルキレン基を
示し、かつ 上に挙げたアルキル及びアルコキシ部分はすべておのお
のが１〜３個の炭素原子を含むことができる。
上で各基について与えられた定義の例として、Ｒ，はベ
ンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
２，４．６−ドリメチルフエニ）Ｌｔ、２．４．６−ト
リエチルフエニル、２，４．６−トリーｎ−プロピルフ
ェニル、２，３，５．６−テトラメチルフェニル、３．
４，５．６−テトラメチルフェニル、２．４．５．６−
チトラメチルフエニル、２，３．４，５．６−フエニＪ
レメチルフェニル、２−チエニル、３−チェニｌし、５
−メチル−２−チエニル、５−エチル−２−チェニｌし
、５−ｎ−プロピル−２−チエニル、５−ｎ−イソプロ
ピル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−
ブロモ−２−チエニル、５−メチル−３−チエニル、５
−エチル−３−チエニル、５−ｎ−プロピル−３−チエ
ニル、５−ｎ、−イソフロピルー３−チェニ”ｓ　５−
クロロ−３−チエニル、５−７”クモ−３−４エニル、
フェニル、２−メチルフェニノペ３−メチルフェニノベ
４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチル
フェニノペ４−エチルフェニル、４−インプロピルフェ
ニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−）リフル
オロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル
、２−メトキシフェニルベ　３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エト
キシフェニル、４−エトキシフェニル、４−ｎ−プロポ
キシフェニル、４−イソプロボキシフェニノベ２−フル
オロフエニノペ３−フルオロフェニノベ４−フルオロフ
ェニノ’％２−クロロフェニル、３−４０ロフエニル、
４−”０ロフェニノペ２−プロモフェニ、＋ｂ、４−ブ
ロモフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、３．４−ジメチルフェニル、３．４−ジメトキシフ
ェニノベ２．４−ジフルオロフェニル、２．　４−ジク
ロロフェニル、２．　５−シクロロフェニノｖ、　２．
　４−’；フロモフェニル、２゜４−ジトリフルオロメ
チルフェニノベ　２−メトキシ−５−タロロフェニル又
１ｔ２−メチル−５−クロロフェニル基を示すことがで
き、 Ｒ２，Ｒ４，Ｒ’ｙ及びＲ６はおのおのが水素原子、メ
チノベエチノベｎ−プロピル又はイソプロピル基を示す
ことができ、 Ｒ６はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、インプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミン、ジメチルアミノ、ジエチル
アミ／、ジイソプロピルアミノ又はメチル−エチルアミ
ノ基を示すことができ、Ｒ３は２−ピリジル、３−ピリ
ジノベ　４−ピリジル、４−メチル−２−ビリジノベ２
−メチルー３−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル又
は６−イソプロビル−２−ピリジル基を示すことができ
、Ｘは酸素又は硫黄原子、あるいはＮ−メチルイミノ、
Ｎ−エチルイミノ又はＮ−イソプロピルイミノ基を示す
ことができかっ Ｂはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレ
ン、α−メチル−エチレン、α−メチル−ｎ−プロピレ
ン、α−エチル−ｎ−プロピレン、α−ｎ−プロピル−
〇−プロピレン、α、α−ジメチルーｎ−プロピレン、
α、α−ジエチルーｎ−プロピレン、β−メチル−ｎ−
プロピレン、γ−メチルーｎ−プロピレン、α−メチル
−ｎ−ブチレン又はα、α−ジメチルーｎ−ブチレン基
を示すことができる（ここでアルキル置換基についての
位置指数は−ＣＯ−基に対するこれらの位置を定義する
）。
しかし、上記式■の好ましい化合物は Ｒ，カベンジル、チエニル、クロロチエニル、ジクロロ
チエニル、ジメトキシフェニル、テトラメチルフェニル
又はペンタメチルフェニル基あるいは随意に弗素又は塩
素原子であるいはニトロ、メチル又はトリフルオロメチ
ル基で置換されるフェニル基を示し、 Ｒｔ、　Ｒａ及びＲ３のおのおのが水素原子又はメチル
基を示すかあるいは Ｒ２が水素原子又はメチル基を示しがっＲ１とＲ５とが
一緒に炭素−炭素結合を示し、 Ｒ１がピリジル基を示し、 Ｒ６がヒドロキシ又はメトキシ基を示し、Ａが式 （上記式中、 Ｒ１及びＲ６はおのおのが水素原子を示すがあるいは一
緒にメチレン又はエチレン基を示しがっＸは硫黄原子又
はＮ−メチルイミノ基を示しかつ−ＣＩＩＲ，−基が−
ＮＲｚ−基に結合する）の基を示し、かつ Ｂが炭素−炭素結合又は直鎖状Ｃ２−４アルキレン基を
示す 化合物、その鏡像体、Ｒ４とＲ６とが一諸に炭素−炭素
結合を形成する場合のシス及びトランス異性体、及び酸
付加塩、特に薬学的使用のためにはＲ８がヒドロキシ基
を示す場合の有機又は無機の塩基との生理的に受容でき
る付加塩である。
しかし、特に好ましい式Ｉの化合物は Ｒ１がテトラメチルフェニル又はペンタメチルフェニル
基あるいは４位に於てメチル又はトリフルオロメチル基
であるいは弗素、塩素又は臭素原子で置換されたフェニ
ル基を示し、 Ｒｔ、　Ｒａ及びＲ３のおのおのが水素原子を示すかあ
るいは Ｒ１が水素原子を示しかつＲ４とＲ１とが一緒に炭素−
炭素結合を示し、 Ｒ１が３−ピリジル基を示し、 Ａが式 （上記式中、 Ｒ１及びＲＩｌはおのおのが水素原子を示すかある０シ
まＲ７とＲ６とが一緒にメチレン基を示す）の基を示し
、かつ Ｒｈがヒドロキシ基を示す 化合物、その鏡像体、Ｒ１とＲ６とが一緒に炭素−炭素
結合を形成する場合のシス及びトランス異性体、及び有
機又は無機の塩基との生理的に受容できる付加塩である
。
本発明によれば、新規化合物は次の方法で得られる。
ａ）　式■ Ｒｚ　　　　Ｒｚ （上記式■中、 Ｒ２−Ｒ５，Ａ及びＢは上で定義された通りである）の
化合物の弐■ Ｒ，−５ｏ□Ｘ （ＩＩＩ） （上記式■中、 Ｒ，は上で定義した通りでありかつ Ｘはハロゲン原子又はアルコキシ基、例えば塩素又は臭
素原子あるいはメトキシ又はエトキシ基のような親核性
脱離基である） のスルホン酸誘導体によるアシル化。
この反応は、好ましくはメタノール、エタノール、水／
メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はクロ
ロホルムのような溶媒中で、随意に炭酸カリウム、トリ
エチルアミン又はピリジン（後の２つの化合物は溶媒と
して用いることもできる）のような酸結合剤の存在下に
於て、都合好くは０〜５０℃の温度で、但し好ましくは
包囲温度で行われる。
ｂ）　　Ｒ，がヒドロキシ基を示す弐Ｉの化合物を製造
するための、 一数式■ Ｒ２Ｒ４Ｒ５ Ｒ＋　　ＳＯｚ　　Ｎ　　Ａ　　ＣＣ１ｌ　　Ｂ　　Ｃ
ｏ　　Ｚ　　　　　　（ＩＶ）３ （上記−数式■中、 Ｒ１−Ｒ３、Ａ及びＢは上で定義した通りでありかつＺ
は加水分解的、熱分解的又は水素化分解的に除去するこ
とができるカルボキシ基のための保護基あるいはカルボ
キシ基の官能性誘導体である）の化合物からの保護基の
開裂。
加水分解可能な基の例には、未置換又は置換アミド、エ
ステル、チオエステル、オルトエステル、イミノエーテ
ル、アミジン又は無水物、ニトリル基、メトキシ、エト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ又はベンジルオキシ基のよう
なエーテル基あるいはラクトンが含まれかつ熱分解的に
除去することができる基の例には、例えば第三アルコー
ルとのエステル、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルが含
まれ、かつ水素化分解的に除去することができる基の例
にはベンジル基のようなアルアルキル基が含まれる。
加水分解は、塩酸、硫酸、燐酸又はトリクロロ酢酸のよ
うな酸の存在下あるいは水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムのような塩基の存在下に於て、水、水／メタノー
ル、エタノール、水／エタノール、水／イソプロパツー
ル又は水／ジオキサンのような適当な溶媒中で−１０〜
１２０“Ｃの温度、例えば包囲温度と反応混合物の沸点
との間の温度で都合好く行われる。
もし例えば式■の化合物がニトリル又はアミノカルボニ
ル基を含む場合には、これらの基を、好ましくは１００
％燐酸を用い、１００〜１８０°Ｃの温度、好ましくは
１２０〜１６０℃の温度で、あるいは硫酸（都合好くは
同時に溶媒として用いられる）のような酸の存在下で、
０〜５０℃の温度で、亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウ
ムでカルボキシ基へ転化させることができる。
もし例えば弐■の化合物がジエチルアミノカルボニル又
はピペリジノカルボニル基のような酸アミド基を含むな
らば、この基を、好ましくは、塩酸、硫酸、燐酸又はト
リクロロ酢酸のような酸の存在下で、あるいは水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下に於
て、水、水／メタノール、エタノール、水／エタノール
、水／イソプロパツール又は水／ジオキサンのような適
当な溶媒中で、−１０〜１２０℃の温度、例えば包囲温
度と反応混合物の沸点との間の温度で加水分解的に、カ
ルボキシ基へ転化させることができる。
もし例えば弐■の化合物がｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル基を含むならば、このｔｅｒ　ｔ−ブチル基も、
随意に塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような不活性
溶媒中でかつ好ましくはり−トルエンスルホン酸、硫酸
、燐酸又はポリ燐酸のような酸の触媒量の存在下に於て
、好ましくは用いた溶媒の沸点、例えば４０〜１００℃
の温度で、熱的に開裂させることができる。
もし例えば式■の化合物がベンジルオキシ又はベンジル
オキシカルボニル基を含むならば、このベンジル基も、
メタノーノベエタノール、メタノール／水、エタノール
／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホ
ルムアミドのような適当な溶媒中で、好ましくは０〜５
０℃の温度、例えば包囲温度でかつ１〜５バールの水素
圧下で、パラジウム／炭のような水素化触媒の存在下に
於ける水素化分解によって開裂させることができる。
この水素化分解中に、含ハロゲン化合物は同時に脱ハロ
ゲンされかつ存在する二重結合は水素添加される可能性
がある。
ｃ）　　Ｒ４及びＲ３のおのおのが水素原子を示す弐Ｉ
の化合物を製造するための、 式■ ２ Ｒ，−３Ｏ□−Ｎ−Ａ−Ｃ＝ＣＨ−８−Ｃｏ−Ｒ，（Ｖ
）Ｒ１ （上記式ｖ中、 Ｒ１〜Ｒｓ、　Ｒｓ、　Ａ及びＢは上で定義した通りで
ある）の化合物の水素化。
この水素化は、メタノール、エタノール・ジオキサン、
酢酸エチル又は氷酢酸のような適当な溶媒中で、接触的
に活性化された水素、例えばラネーニッケル、パラジウ
ム、パラジウム／炭、白金又は白金／炭のような水素化
触媒の存在下及び１〜５バールの水素圧下での水素で、
あるいは例えば鉄／塩酸、亜鉛／氷酢酸、塩化錫（■）
／塩酸又は硫酸鉄／硫酸の存在下に於ける発生期の水素
で、０〜５０℃の温度、好ましくは包囲温度で行なわれ
る。しかし、接触水素化は適当な触媒の存在下に於て立
体選択的に行うこともできる。
Ｒ，基中に存在することがあるニトロ基は同時に還元さ
れる可能性があり、一方、Ｒ，基中に存在する塩素又は
臭素原子と水素原子で置換される可能性がある。
ｄ）　　Ｒ４とＲ３とが一緒に炭素−炭素結合を示す式
Ｉの化合物を製造するための、 式■ Ｒ，−Ｓｏ□−Ｎ−＾−ＣＯ−Ｒ３（Ｖｌ）（上記式■
中、 Ｒ１−Ｒ１及びＡは上で定義した通りである）の化合物
と式■ Ｓ 匈−ＣＨＢ　　ＣＯＲａ　　　　　　　　　　（■）（
上記式■中、 Ｂ及びＲｈは上で定義した通りであり、Ｒ，／は水素原
子又はＣ１−、アルキル基を示しかつＷはハロゲン化ト
リフェニルホスホニウム、ジアルキルホスホン酸又はハ
ロゲン化マグネシウム基を示す） の化合物との反応及び随意のその後の脱水。
この反応は、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのよ
うな適当な溶媒中で、−３０〜１００℃の温度、好まし
くは一２０〜２５℃の温度で行われる。
しかし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナト
リウムのような塩基の存在下に於て式■のトリフェニル
ホスホニウムハロゲン化物との反応ヲ行うことが特に有
利である。
式■のマグネシウムハロゲン化物との反応中、反応混合
物中で主として生成されるカルビノールの場合に於て、
ヒドロキシ基は分離除去さるべきでなく、この基は、次
に塩酸、硫酸、燐酸又はトリクロロ酢酸のような酸の存
在下あるいは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのよ
うな塩基の存在下に於て、エタノール、イソプロパツー
ル又はジオキサンのような適当な溶媒中で、０〜１２０
℃の温度、例えば包囲温度と反応混合物の沸点との間の
温度で分離除去される。
本発明によってＲ２が水素原子を示す式Ｉの化合物が得
られる場合には、これを、アルキル化によってＲ２がア
ルキル基を示す対応する式１の化合物へ転化させること
ができ、あるいはＲ６がヒドロキシ基を示すか又は含む
式Ｉの化合物が得られる場合には、これを、エステル化
又はアミド化によってＲ５がアルコキシ、アミノ、アル
キルアミノ又はジアルキルアミノ基を示す対応する式■
の化合物へ転化させることができる。
上記その後のアルキル化は、好ましくは、塩化メチレン
、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシドのような溶媒中で、ヨウ化メチル、硫
酸ジメチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル又は臭化イ
ソプロピルのようなアルキル化剤の存在下に於て、随意
に炭酸カリウムのような酸結合剤の存在下で、０〜７０
℃の温度、好ましくは２０〜５０℃の温度で行われる。
上記その後のエステル化又はアミド化は、都合よくは、
溶媒中、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパ
ツールのような使用されるアルコールの過剰中、あるい
はアンモニア、メチルアミン、ｎ−プロピルアミン又は
ジメチルアミンのような使用されるアミンの過剰中で、
塩化チエニル又は塩化水素ガスのような酸活性化剤の存
在下に於て、０〜１８０℃の温度、但し好ましくは反応
混合物の沸点で行われる。
得られた式Ｉの化合物をさらにその鏡像体へ分割するこ
とができる。かくして、１個のみの光学活性中心を有す
る得られた式Ｉの化合物は、既知の方法〔アリンガ−（
ＡＩｌｉｎｇｅｒ）　Ｎ、Ｌ、及びエリール（Ｅｌｉｅ
ｌ）　Ｅ、Ｌ、　著“トピッラス・イン・ステレオケミ
ストリー（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）Ｖｏｌ　６　、　　ウィリー・インターサイ
エンス（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　、１
９７１参照〕を用い、例えば光学活性溶媒からの再結晶
によって、あるいはラセミ化合物と塩を形成する光学活
性物質、特に塩基との反応及びかくして得られた塩の混
合物を例えばそれぞれの溶解度が異なることに基づいて
、適当な薬剤の作用によってそれから遊離対掌体を遊離
させることができるジアステレオマー塩へ分離すること
によって、その先学対掌体へ分割される。通常用いられ
る光学活性塩基にばα−フェニル−エチルアミン又はシ
ンコニジンのＤ−及びＬ−形が含まれる。
さらに、少なくとも２個の不整炭素原子を有する得られ
た弐Ｉの化合物は、それぞれの物理的、化学的な差異に
基づいて、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフ
ィー及び（又は）分別結晶を用いてそれぞれのジアステ
レオマーへ分割される。この方法で得られた１対の鏡像
体は次に上記のようにその光学的対掌体へ分割される。
例えば式Ｉの化合物が２個の光学活性炭素原子を含む場
合には、対応する（ＲＲ’、ＳＳ’）及び（Ｒ３’ＳＲ
’）形が得られる。
さらに、Ｒ４とＲ３とが一緒に炭素−炭素結合を示す得
られた式■の化合物は通常の方法、例えばシリカゲルの
ような担体上でのクロマトグラフィー又は結晶化によっ
てそのシス及びトランス異性体へ変えられる。
さらに、かくして得られた式■の新規化合物は、カルボ
キシ基を含む場合、所望ならば、次に有機又は無機塩基
との付加塩へ、かつ医薬として特別用途には生理的に受
容できる付加塩へ変えられることができる。かかる塩基
の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロ
ヘキシルアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミ
ン及びトリエタノールアミンが含まれる。
出発物質として用いられる式■〜■の化合物は文献から
知られている方法で得られるかあるいは文献自体から既
知の化合物である。
出発物質として用いられる式■の化合物は、対応するＮ
−アシルアミノ化合物からフリーデル・クラフトによる
アシル化、その後の脱アシル化及び随意に、その後の還
元、加水分解及び（又は）エステル化によって、あるい
は対応するマグネシウム又はリチウム化合物と３−シア
ノ−ピリジン、ピリジン−３−アルデヒド又はピリジン
−３−カルボン酸誘導体のような対応する置換ピリジン
化合物との反応及び随意にその後の酸化によって得られ
る。
出発物質として用いられる式ＩＶ、　Ｖ及び■の化合物
は対応するアミン化合物を対応するハロゲン化スルホニ
ルと反応させることによって得られる。
出発物質として用いられる式■の化合物は対応するハロ
カルボン酸をトリフェニルホスフィン又はトリアルキル
ホスホン酸エステルと反応させることによって得られる
。
上で既述したように、新規化合物及び有機又は無機塩基
とのその生理的に受容できる付加塩は有効な薬理学的性
質、特に抗血栓作用及び血小板凝集抑制作用がある。新
規化合物はトロンボキサン拮抗体でかつトロンボキサン
合成抑制剤でもあるが、式１の化合物がこの活性を同時
に有することは特に注目する価値がある。新規化合物は
肺中でのＰＧＥ２生成及びヒト血小板中でのＰＧＤ２　
、　ＰＧＥ２及びＰＧＥ２゜生成に対しても作用を有す
る。
例えば下記の新規化合物 Ａ＝６−　Ｃ２−（４−）ルエンスルホニルアミン）イ
ンダン−５−イル）−６−（３−ピリジル〉−５−ヘキ
セン酸、 Ｂ＝６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）
−５−へキサエン酸、Ｃ＝６−　Ｃ２−（４−１０ロベ
ンゼンスルホンアミノ）インダン−５−イル）−６−（
３−ピリジル）へキサン酸、 Ｄ＝６−　Ｃ４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）エチル）フェニル〕−６＝（３−ピリジル）
ヘキサン酸及び Ｅ＝６−　Ｃ４−（２−（４−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセン酸 の生物学的性質を下記のようにして試験した。
１、五皇並蛮立 方法 健康な志願者から取った血小板に富む血漿でポーン（Ｂ
ｏｒｎ）及びクロス（Ｃｒｏｓｓ）法（Ｊ、　Ｐｈｙｓ
ｉｏ１１７０：３９７　（１，９６４））を用いて血小
板凝集を測定する。凝固防止のため、血液を３．１４％
クエン酸ナトリウムと１＝１０の容量比で混合する。
コーー　７球　。
凝集誘発性物質の添加後、血小板懸濁液の光学密度の減
少のパターンを光度計で測定し、記録する。光学密度曲
線の傾斜角度から凝集速度が得られる。最大の光透過率
がある曲線上の点を用いて光学密度を計算する。
用いられるコラーゲンの量はできるだけ少量であるが、
不可逆的反応曲線を生ずるのに充分な量である。ミュン
ヒエンのホルモンヒエミー（Ｈｏｒｍｏｎｃｈｅｍｉｅ
）製の標準市販コラーゲンを用いる。コラーゲン添加前
に、血簗を被検物質と共に３７℃で１０分間インキエベ
ートする。
得られた測定からグラフ上で凝集抑制についての光学密
度の５０％変化を示すＥＣ８，を求める。
実測された結果を法要に示す。
被検物質　　　ＥＣ，。〔μモル／１〕Ａ　　　　　　
　　　　　　　０．３ Ｂ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，１５ＣＯ，３ Ｄ１．２ ＥＯ０１ ２、トロンボキサン±　　２ ヒト静脈血を１３ｍＭクエン酸三ナトリウムで凝固を防
止し、１７０ｘｇで１０分間遠心分離する。
上澄液の血小板に冨む血漿を血漿蛋白質を除去するため
にセファロース２Ｂカラム中を通す。得られた血小板懸
濁液のアリクウォットを被検物質、リガンドＣ”Ｈ標識
された）及びマーカー（１４Ｃ標識された）と共に包囲
温度で６０分間インキュベートした後、１０．ＯＯＯｘ
ｇで２０秒間遠心分離する。
上澄液を除き、ペレットをＮａＯＨに溶解する。上澄液
中の’Ｈ活性は遊離リガンドに対応し、１４Ｃはマーカ
ーの濃度を与える。ベレット中の”＋１は結合されたり
ガントに対応し、１４Ｃは細胞外間隙中のリガンドの補
正に用いられる。この方法を繰返した後、被検物質の異
なる濃度についての結合値から置換曲線を決定し、ＩＣ
７゜を求める。
被検物質　　　ｒｃ、。〔μモル／Ｍ）Ａ　　　　　　
　　　　　　　　０．０２３Ｂ　　　　　　　　　　　
　　　Ｏ，０２ｃ　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ
ｓＤ　　　　　　　　　　　　　０．０８Ｅ　　　　　
　　　　　　　　０．０２８ヒト静脈血を１３ｍＭクエ
ン酸三ナトリウムで凝固を防止し、１７０Ｘｇで１０分
間遠心分離する。
上澄液の血小板に富む血脩を血漿蛋白質を除去するため
にセファロース２Ｂカラム中を通す。得られた血小板懸
濁液のアリクウォットを、被検物質と共に又は対照とし
ての溶媒と共に包囲温度で１０分間インキュベートしか
つ１４Ｃ標識アラキドン酸の添加後、さらに１０分間イ
ンキュベーションを続行する。これを５０μｌのクエン
酸で停止させた後、５００μｌの酢酸エチルで３回抽出
を行い、抽出液を合わせ、窒素で蒸留除去する。残留物
を酢酸エチルに溶解し、ＴＬＣフィルム上に置き、クロ
ロホルム：メタノール：氷酢酸：水（９０：　８　：　
１　：　０．８．　　ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で分離する。乾
燥したＴＬＣフィルムを３日間Ｘ線フィルム上に置゛き
、オートラジオグラムを現像し、このオートラジオグラ
ムを用いてフィルム上に放射性ゾーンをマークする。切
断後、放射能をシンチレーション計数管で測定し、ＴＸ
Ｂ２の生成の抑制を計算する。ｒｃ、。を−次補間によ
って求める。
被検物質　　　　ＩＣ，。〔μ ＡＯｏＯ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０ＣＯ０Ｏ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，ＯＥ　　　　　　
　　　　　　　　０．０４、　　Ｕ−４６６１９によ　
て球 モル／ｌ〕 ３ ０８ ３ １ ６ された′ 虞！８亜阿 エチルウレタンで麻酔されかつ圧力制限下で人工的に換
気されたモルモットにトロンボキサン擬似Ｕ−４６６１
９（＝　（ＩＲ−（１α、４α、５β（Ｚ）、６α（Ｉ
Ｅ、３Ｓ”　）））−７−（６−（３−ヒドロキシ−１
−オクテニル）−２−オキサビシクロ（２，２，１）−
５へブテニル）５−ヘプテン酸）を反復静脈内注射した
。生じた気管支痙彎をコンツェット（Ｋｏｎｚｅｔｔ）
及びレスラー　（Ｒ６５ｓｌｅｒ）の方法〔にｏｎｚｅ
ｔｔ　Ｈ，ａｎｄ　Ｒ６５ｓｌｅｒＲ１，＾ｒｃｈ、　
ｅｘｐ、　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｕ、　Ｐｈａｒｍａｋｏｌ
、　ｌ　９５　ニア１−７４　（１９４０））の変法に
よってプレチスモグラフとして記録した。選択されたＵ
−４６６１９投与量（２，５〜２５　μｇ　／　ｋｇ　
ｉ、ｖ、）は１回呼吸量を６０％以上減少させる。トロ
ンボキサン擬似Ｕ−４６６１９投与の１０分前に増加す
る量の被検物質を静脈内ルートで繰返し注射する。異な
る量の被検物質の投与の前、後のＵ−４６６１９の活性
を比較することによって１回呼吸量の減少の％抑制率を
測定する。法要はグラフ上の内挿で得られた実測ＥＤ５
゜値を示す。
Ｂ ９ 各投与時点で投与された 被検物質Ｂの量（■／ｋｇ） ０ ラットの生存数／全数 ２日後　　７日後 ２／１０　　２／１０ ７／１０　　６／１０ ８／１０　　５／１０ 主研究の１週間前に、雄のスプラーグ、ドーリ−（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを、０．１ａｗ／ｋ
ｇの内毒素（大腸菌０１１１；Ｂ４からのリボ多糖類）
による静脈内注射によって初回抗原刺激する。主研究に
於て、潜在的致死量の大腸菌（４０ｍｇ／ｋｇ）を静脈
内注射し、７日間の観察期間にわたってその後の死亡率
を記録する。試験動物に、第２回の内毒素注射の１時間
前及び４．８．２４及び４８時間後に被検物質Ｂを０．
５％チロース（ｔｙｌｏｓｅ）中の懸濁液として投与す
る。法要に実測値を示す。
エチルウレタンで麻酔されかつ圧力制限下で人工的に換
気されたモルモットにアラキドン酸（トロンボキサン前
駆体）を静脈内注射し、その結果生ずる気管支痙彎をコ
ンツェソ）　（Ｋｏｎｚｅｔｔ）及びレスラー（Ｌ　ａ
　５ｓｌｅｒ）の方法の変法を用いて記録する。１回呼
吸量の６０％減少を与えるようにアラキドン酸の投与量
（０，５〜２．０ｍｇ／ｋｇ）を選択する。アラキドン
酸の１０分前に増加する量の被検物質Ｂを注射する。１
回呼吸量の減少の％抑制率をアラキドン酸投与後の最大
減少と被検物質による処理後の対応値とを比較して求め
る。グラフの外挿によって得られた被検物質ＢのＥＤ、
。値は８．１ａｇ　／　ｋｇであった。
７．９　　アナフィラキシ−の　１ ａ　ｃＤ　％　ＪＬ／モットを水酸化アルミニウムアジ
ュバント上に吸着させた４０■／　ｋｇの卵白アルブミ
ンの腹腔内ルートによる投与によって卵白アルブミンに
感作させる。約６週間後、そうでないモルモットに於て
非常に顕著になるアナフィラキシ−反応のヒスタミン成
分を減少させるために０．１＋ｇ／ｋｇのメピラミンの
皮下注射を与える。３０分後、モルモットを３％卵白ア
ルブミン含有０．９％食塩水の噴霧に９０秒間暴露する
。吸入開始１０分後に首を強打してモルモットを殺し、
迅速に肺を取り出し、その体積、いわゆる弛緩体積を測
定する。
アナフィラキシ−又は気管支収縮の結果は弛緩体積の増
加と関連する〔ドラゼン（Ｄｒａｚｅｎ）　ｒ、Ｍ、及
びオーステン（八ｕｓｔｅｎ）　Ｋ、Ｆ、、　Ｊ、　Ａ
ｐｐｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。
ユニ、９１６〜９１９　　（１９７５）参照）。
下表は実測値を示す。
被検物質無しで 噴霧に暴露された モルモ・シト 経口ルートにより ２．５■／ｋｇの被検 物質Ｂで吸入６０分 前に前処理された モルモット ７．５２ （ｎ・６） ４．３４ （ｎ＝６） ７．５１ （ｎ・６） ３．８１ （ｎ＝６） 卵白アルブミンに暴露された非感作モルモット又は対照
噴霧（食塩水）に暴露された感作モルモットはすべての
場合に１．５艷の弛緩体積を示した。
モルモットを首への強打で殺し、速やかに肺を取り出し
、肺動脈中をタイロード液で洗浄する。
この肺を同波で潅流させ（０，５１ｎ１／分）がっ負圧
下で通気する（顧度：５２呼吸／分、最大圧カー２０　
ｃｍ　ＨｚＯ）。ｌμＨの被検物質Ｂの連続潅流液へブ
ラジキニン（０，２μＭ）の０．１−ポーラス注射を２
回加える。対照肺は被検物質を加えずに潅流される。ブ
ラジキニンの投与の２分前及び投与の１０分後に潅流液
を捕集する。試料を包囲温度で２０分間放置（トロンボ
キサンＡ２の８２への転化）した後、−２０℃で凍結さ
せる。
ラジオイムノアッセイでトロンボキサンＢ２及びＰＧＥ
２の濃度を測定する。下表の結果は、肺潅流液中の１μ
−の被検物質Ｂがトロンボキサンの生成を阻害するがＰ
ＧＥ２の生成を促進するすることを示す。
１０匹ずつのマウス群について１回の経口投与後の被検
物質の急性毒性を指針として測定した（観察期間＝１４
日間）。
ｎｗ／ｋｇ ■／ｋｇ ■／ｋｇ ｏｗ／ｋｇ ■／ｋｇ （１０匹中孔亡０） （１０匹中孔亡０） （１０匹中孔亡０） （１０匹中孔亡０） （１０匹中孔亡０） 本発明の新規化合物及びその生理的に受容できる付加塩
は冠動脈梗塞、脳梗塞、いわゆる一過性脳虚血発作、−
過性黒内障のような血栓塞栓性疾患の治療及び予防のた
め並びに動脈硬化及び転移の予防のため及び虚血、喘息
及びアレルギーの治療のために適している。
本発明の新規化合物及びその生理的に受容できる付加塩
はトロンボキサン媒介による毛細血管収縮又はＰＧＥｇ
が媒介する毛細′血管弛緩が関与する疾患、例えば肺高
血圧症の治療にも有用である。
これらの化合物及びその付加塩は移植拒絶のひどさを軽
減するため、シクロスポリンのような物質の腎毒性を減
少させるため、腎臓病の治療のため、特に高血圧、全身
性エリテマトーデス又は尿管閉塞に関連する腎臓の変化
の治療及び予防のため及び敗血症、外傷又は熱傷に関連
したショック状態にも使用することができる。
かかる効果を得るための所要用量は便宜上０．３〜４■
／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜２■／ｋｇ体重、１日
２〜４回である。このため、本発明の式Ｉの化合物を、
随意に他の活性物質と混合して、１種以上の不活性な通
常の担体及び（又は）希釈剤、例えばとうもろこし殿粉
、乳糖、ブドウ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸
、水、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソルビッ
ト、水／ホリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセ
ルロース又は硬脂のような脂肪物質あるいはこれらの適
当な混合物の使用によって、錠剤、コーティング錠剤、
カプセル剤、散剤、懸濁剤又は半割のような通常のガレ
ヌス製剤にすることができる。
本発明は本発明によって製造された式Ｉの化合物をＰＤ
Ｅ抑制剤又は溶解剤と共に含む新規製剤組成物にも関す
る。
ＰＤＥ抑制剤の例には、 ２．６−ビス（ジェタノールアミノ）−４，８ジピベリ
ジノービリミド［５，４−ｄ）ピリミジン（ジェタノ−
ル）、 ２．６−ビス（ジェタノールアミノ）−４−ピペリジノ
−ビリミド（５，４−ｄ）ピリミジン（モビダモール）
、 ２−（４−メトキシ−フェニル）　−５（６）　−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾール（ビモベンダン）
、 ２−（４−ヒドロキシ−フェニル’）　−５（６）　−
（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−
６−ピリダジニル）−ベンズイミダゾール、１−（１−
オキシド−チオモルホリノ）−３−ピペラジノ−５−メ
チル−イソキノリン、６−　（４−（３，，４−ジクロ
ロフェニルスルフィニル）−ブトキシ）−３，４−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−キノリン及び ６−　Ｃ４−＜２−ピリジルスルホニル）−フトキシ〕
−２−ヒドロキシ−キノリン が含まれ、経口１日投与量は ジェタノ−ルについては２．５〜７．５■／ｋｇ、好ま
しくは５■／ｋｇ、 モピダモールについては１５〜２５■／　ｋｇ、好マし
くは２０■／ｋｇ、 ２−（４−メトキシ−フェニル）　　−５（６）　−（
５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６
−ピリダジニル）−ベンズイミダゾールについては０．
０５〜０．１５Ｎ／ｋｇ、好ましくは０．０８〜０．１
０■／ｋｇ。
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）　−５（６）　−（
５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ２Ｈ−６−
ピリダジニル）−ベンズイミダゾールについては０．０
５〜０．１５ｍｇ／ｋｒ、好ましくは０．０８〜０．１
０　ｍｇ／　ｋｇ。
１−（１−オキシド−チオモルホリノ）−３−ピペラジ
ノ−５−メチル−イソキノリンについては０．２０〜２
，００■／ｋｇ、好ましくは０．４０〜１．００■／ｋ
ｇ。
６−　（４−（３，４−ジクロロフェニルスルフィニル
）−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−
キノリンについては０．１０〜１．００■／ｋｇ、好ま
しくは０．２０〜０．５０■／ｋｇ、及び６−　（４−
（２−ピリジルスルホニル）−ブトキシ〕−２−ヒドロ
キシ−キノリンについては０．１０〜１．ＯＯｔｇ／ｋ
ｇ、好ましくは０．２０〜０．５０■／ｋｇであるが、
適当な溶解剤はｔ−ＰＡ、ｒｔ−ＰＡのようなプラスミ
ノーゲン活性化剤、ストレプトキナーゼ、エミナーゼ又
はウロキナーゼであり、溶解剤は非経口ルートにより、
好ましくは静脈内へ、例えば１患者につき１５〜１００
ｍｇの量のｔ−ＰＡ又はｒｔ−ＰＡ、１患者につき２５
０，０００〜３．０００，０００単位の量のウロキナー
ゼ、１患者につき約３０■の量のエミナーゼ及び５×１
０’〜３Ｘ１０？　ｌ’Ｕの量のストレプトキナーゼが
５分及び２４時間以内に投与される。
医薬用として、１〜５００■、好ましくは２〜７５ｍｇ
のＰＤＥ抑制剤＋１０〜３００Ｈｗ、好ましくは１０〜
２００■の本発明で製造された式Ｉの化合物並びにその
生理的に受容できる付加塩を１種以上の不活性な通常の
担体及び（又は）希釈剤、例えばとうもろこし殿粉、乳
糖、ブドウ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水
、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソルビット、
水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロ
ース又は硬脂のような脂肪物質あるいはこれらの適当な
混合物と共に含む新規配合物を調合して単純又はコーテ
ィング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は半割のよう
な通常のガレヌス製剤をつくることができる。所望の結
果を得るためには、成人に対して１日２〜４回、好まし
くは１日３〜４回製剤を投与する。
さらに、医薬用として、上に挙げた量の溶解剤＋１０〜
３００■の本発明で製造された式■の化合物、好ましく
は１０〜２００■の式■の化合物及びその生理的に受容
できる付加塩を含む新規配合物を通常の製剤、好ましく
はアンプル剤又は浸剤のような通常の静脈内製剤に添加
することができ、該製剤を５分及び２４時間以内に投与
することができる。
当然、所望ならば、上に挙げた配合物中の個々の活性物
質を投与することができる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
実１１津上 ６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン ａ）２−　（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エ
チル−ベンゼン １５０−の塩化エチレンと１５０ｍｆの水との混合物へ
、３０．３　ｇの２−フェニルエチルアミン、１２ｇの
水酸化ナトリウム及び０．５ｇの臭化テトラブチルアン
モニウムを加える。この混合物へ、攪拌しながら、６５
．５　ｇの４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物を数回
分で添加する。３０分後、有機相を分離し、蒸発し、残
留物をトルエンから再結晶させる。
収ｉＥ：６５ｇ（理論量の８８％）、 融点：９０℃。
ｂ）４−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）フェニル−３−ピリジルケトン １００ｇの三塩化アルミニウムを、２５．５　ｙｎｌの
ジメチルホルムアミドと、温度が７０℃を越えないよう
な方法で徐々に混合する。この混合物へ、３５、６　ｇ
のニコチン酸塩化物塩酸塩及び４９ｇの２−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルアミノ）エチルベンゼンを添加し
、１００℃に２時間加熱する。この反応混合物を氷上へ
注ぎ、中和し、塩化エチレンで抽出する。有機相を蒸発
させ、残留物をシリカゲルカラム上で塩化エチレン／エ
タノール（４０：１）を用いてクロマトグラフィーを行
う。
収量：１６．７ｇ（理論量の２５％） 融点：１５０〜１５２℃ Ｃ２゜Ｈ＋ｔＣＩＮｚＯ＊Ｓ　　（４００，９１）計算
値：　　Ｃ５９，９２Ｈ４，２８Ｎ　６．９９実測値：
　　６０．０６　　３．９８　　６．８７ｃ）　６−　
（４（２（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチ
ル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン １００ｍｊのテトラヒドロフラン中の６．７ｇの臭化４
−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム及び４．
５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液へ、０“
Ｃに於て４．０ｇの４−　（２−（４−クロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）フェニル−３−ピリジルケ
トンを添加し、混合物を２時間攪拌する。この反応混合
物を氷水で分解し、トルエンで洗浄する。水相を酸性に
し、塩化エチレンで抽出する。有機抽出液を蒸発濃縮し
、残留物をシリカゲルカラム上で塩化エチレン／エタノ
ール＜２０：１）でクロマトグラフィーを行う。生成物
を含む分画を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し、２
−のシクロヘキシルアミンを加えてシクロヘキシルアン
モニウム塩を沈殿させる。
収量：１．９ｇ（理論量の３６％） 融点：９５℃（分解） ＣｚｓＨｚｓＣＩ　Ｎｚ０ｎＳ−’Ａ　’／　りＯヘキ
シルアミン（５３４，６１） 計算値：　Ｃ６２，９１Ｉ！　５．９４　　Ｎ　６．５
５実測値：　　６２．８０　　６．０３　　６．７２次
ｍ ６−（１−（４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）エチル）ナフチル））−６−（３−ピリジル
）−５−ヘキセン ａ）１−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）　フ　レン 実施例１ａと同様にして１−（２−アミノエチル）ナフ
タリンと４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物とから製
造された。粗製生成物をシリカゲル上での塩化エチレン
／シクロヘキサン（２：　１）を用いるカラムクロマト
グラフィーによって精製した。
収量：理論量の９２％ 融点＝９８〜９９℃ Ｃ＋ｅＨ＋＊（Ｊ！　Ｎ０ｚＳ　（３４５，８７）計算
値：　Ｃ６２，５１Ｈ４，６６Ｎ　４．０５実測値：　
　６２．３９　　４．６８　　３．８６ｂ）４−　（２
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）ナ
フチル−３−ピリジルケトン 実施例１ｂと同様にしてニコチン酸塩化物塩酸塩と１−
　（２−＜ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチ
ル）ナフタリンとから製造した。粗製生成物をシリカゲ
ル上での塩化エチレン／酢酸エチル（５：１）を用いる
カラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：理論量の２２％ 樹脂、Ｒ７値：０．４１（シリカゲル：塩化エチレン／
酢酸エチル＝３：１） ＣｚＪ＋ｑＣｊ！Ｎｚ０ｉＳ　　（４５０，９６）計算
イ直　：　　Ｃ６３，９２Ｈ４，２５Ｎ　　６．２１実
測値：　　　６３．５４　　４．４３　　６．０１ｃ）
　　６−　（１−（４−（２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル）ナフチル）〕−６−３−ビ１
ジル）−５−ヘキセン 実施例１ｃと同様にして、但しシクロヘキシルアミンを
用いる塩の沈殿を行わずに、４−　（２−（４−クロロ
ベンゼンスルホニルアミノ）エチル）ナフチル−３−ピ
リジルケトンと臭化４−カルボキシブチルトリフェニル
ホスホニウムとから製造された。
収量：理論量の４３％ 樹脂、Ｒ，（直：０．５２（シリカゲル；塩化エチレン
／酢酸エチル＝４：１） ＣｚＪｚｔ（ｌＮｚｏｓｓ　　（５３５，０９）計算値
：　Ｃ６５，１０Ｈ５，０９Ｎ　５−２４実測値：　　
　６４．９１　　５．３５　　５．２０大止劃ユ ６−　（５−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ピロル−２−イル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセンａ）５−　（２−
（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−
Ｎ−メチル−ピロル−２−イル−３−ピリジル　トン １００−のトルエン及び５０Ｊｎ１のジメチルホルムア
ミド中の１４．１　ｇの２−　（２−（４−フルオロベ
ンゼンスルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ビロ
ールの溶液を、数回分で添加された９、８ｇのニコチン
酸塩化物塩酸塩と混合する。混合物を２時間還流させ、
氷水上に注ぎ、中和し、塩化エチレンで抽出する。粗製
精製物をシリカゲルカラム上で塩化エチレン／エタノー
ル（２ｏ：１）によってクロマトグラフィーを行う。
収量：４．６ｇ（理論量の２４％） 融点；１４０℃ Ｃｌ９１１１８ＦＮ３０３Ｓ　（３８７，４４）計算値
：　　Ｃ５Ｂ、９０　　Ｈ４，６８Ｎ　１０．８５実測
値７　５８．６２　　４．５２　　１０．７０ｂ）６−
　（５−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）−Ｎ−メチル−ピロル−２−イル）−６−
（３−ピリジル）＝５−ヘキセン 実施例１ｃと同様にして５−（２〜（４−フルオロベン
ゼンスルホニルアミノ）エチル）　−Ｎ−メチル−ピロ
ル−２−イル−３−ピリジルケトンと臭化４−カルボキ
シブチルトリフェニルホスホニウムとから製造されたが
、粗製生成物を水／イソプロパツールからの再結晶によ
って精製する。
収量：理論量の５５％ 融点：１９０℃ Ｃｚｔｌｌｚ６ＦＩＪ、０４．Ｓ　　（４７１，５６）
計算値：　　Ｃ６１，１３Ｈ５，５６Ｎ　８．９１実測
値：　　　６１．２３　　５゜７２　　９．００スＪ１
１± ６−　（５−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）チオフェン−２−イル〕〜６３−ビ１ジ
ル　−５−ヘキセン ａ＞　　２−（２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）チオフェン 実施例１ａと同様にして２−（２−アミノエチル）−チ
オフェンと４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物とから
製造された。
収量：理論量の６９％ 融点：９３°Ｃ ＣｌｚｆｌｔｚＣＩＮＯｘＳｚ　　（３０１，８３）計
算値：　　Ｃ４７，７５Ｈ４，０１Ｎ　４．６４実測値
：　　　４７．７５　　３．８８　　４．４５ｂ）５−
　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチ
ル）チオフェン−２−イル−３−ピリジル　トン ５０ｍｆの塩化エチレン中の１５ｇの２−　（２−（４
−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）−チオフ
ェンの溶液を、１５０Ｉｎ１の塩化エチレン中の２０ｇ
の三塩化アルミニウム及びニコチン酸塩化物塩酸塩の懸
濁液へ消却する。この混合物を１ｇ時間５０℃に加熱し
た後、氷上へ注ぎ、沈殿を吸引濾過し、メタノールから
再結晶させる。
収量：３．７ｇ（理論量の１７％） 融点＝１５４〜１６０℃ ＣＩｅＨ＋　ｓＣＩ　Ｎｚ０３Ｓ−％ｌ！　ｆＪ！　（
４３３，０６）計算値：　Ｃ４９，９２Ｈ３，５３Ｎ　
６．４７実測値：　　５０．２９　　３．８２　　６．
３８ｃ）６−　（５−（２−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル）チオフェン−２−イル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン実施例ＩＣと同様にし
て５−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）チオフェン−２−イル−３−ピリジルケトン
と臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム
とから製造したが、カラムクロマトグラフィー後、生成
物を酢酸エチルから再結晶させる。
収量：理論量の２０％ 融点＝１３８℃ ＣＺＪＺ３ＣＪＮＺＯｔＳ　　（４９１，０４）計算値
：　　Ｃ５６，２６Ｈ４，７２Ｎ　５．７１実測値：　
　　５６．２４　　４．６７　　５．７０尖立皿エ ロー　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
テトラリン−６−及び７−イル）　−６−（３−ビ　ジ
ル）−５−ヘキセン ａ）２−アセチルアミノテトラリン−６−及び７−イル
−３−ビ１ジル　トン 実施例１ｂと同様にして２−アセチルアミノテトラリン
とニコチン酸塩化物とから製造された。
収量：理論量の３５％ 樹脂、Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル：塩化エチレン／
エタノール＝１０：１） ＣＩ８１１１！ＩＮＺＯ□　（２９４，４０）計算値：
　　Ｃ７３，４５Ｈ６，１６Ｎ　９．５２実測値：　　
　７３．３８　　６．２３　　９．２６ｂ）２−　（４
−クロロベンゼンスルホニルアミノ）テトラリン−６−
及び７−イル−３−ピリジルケトン ２−アセチルアミノテトラリン−６−及び７−イル−３
−ピリジルケトンの混合物を１５０−の濃塩酸中で２０
時間還流させる。溶媒を除去し、残留物を実施例１ａに
従って４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物で処理する
。
収量：理論量の３５％ 融点：１５２〜１５５℃（酢酸エチル）Ｃ２□１ｌ１９
ｃｌ）、Ｓ　　（４２６，９４）計算値：　Ｃ６１，８
９Ｈ４，４９Ｎ　６．５６実測値：　　６１．９２　　
４．４５　　６．４６Ｃ）６−　（２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）テトラリン−６−及び７−イ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン 実施例１ｃと同様にして２−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノ）テトラリン−６−及び７−イル−３−ピ
リジルケトンと臭化４−カルボキシブチルトリフェニル
ホスホニウムとの混合物から製造されたが、シクロヘキ
シルアミンを用いる塩の沈殿は行わなかった。
収率：理論量の９３％ 樹脂、Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル：塩化エチレン／
エタノール＝１０　：　１） ＣｚｄｈｔＣＪＮｚＯｔＳ　　（５１１，０７）計算値
：　　Ｃ６３，４６１（５，３３Ｎ　５．４８実測値：
　　６３．２９　　５，３１　　５．２２実立医旦 ６−　（５−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチルピロル−２−イル　−６
−（３−ピッジル）ヘキサン５０−のメタノール中の２
．３６ｇの６−Ｃ，５−（２−（４−フルオロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ピロル−２
−イル〕−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、０
．４ｇの水酸化ナトリウム及び１ｇの１０％パラジウム
／炭の混合物の５バールの水素圧下で水素化する。
次に、触媒を濾過し、濾液を蒸発し、残留物を水で希釈
し、酸性にし、塩化エチレンで抽出する。
有機抽出液を、蒸発し、残留物を酢酸エチルから再結晶
させる。
収量＝２ｇ（理論量の８５％） 融点：１４６−１４９℃ 計算値Ｆ　　Ｃ６０，８８Ｈ５，９６Ｎ　８．８７実測
値：　　　６１．１１　　６．０２　　８．９３実崖■
エ ロー　（２−（４−トルエンスルホニルアミノ）インダ
ン−５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセ
ン ａ）２−アセチルアミノインダン−５−イル−３−ビｉ
ジル　トン １５０ｇの塩化アルミニウム及び３１−のジメチルホル
ムアミドへ、７０℃に於て、４２．７　ｇのニコチン酸
塩化物塩酸塩を数回分で添加する。この混合物へ、３５
ｇの２−アセチルアミノインダンを数回分で添加する。
混合物をさらに８０℃で加熱した後、２時間後に冷却し
、混合物を２００ｇの氷及び１００＋＋＋ｆの濃塩酸の
上へ注ぐ。この酸性溶液を水酸化すトリウム溶液で注意
深く中和した後、２５０　ｍｌのクロロホルムで４回抽
出する。
有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリー
エバポレーションによって濃縮する。
収量：４３ｇ（理論量の７６％） 融点：１６５−１６７℃ ＣＩ　７　Ｈｒ　ｂ　Ｎ２０□（２８０，３２）計算値
：　　Ｃ７２，８４）１５．７５　　Ｎ　９．９９実測
値：　　　７２．７０　　５．７２　　９．７’５ｂ）
２−アミノインダン−５−イル−３−ピリジルケトン ５１ｇの２−アセチルアミノ−インダン−５−イル−３
−ピリジルケトンを２５０　ｄの手製塩酸と共に１６時
間還流させる。この溶液を濃縮した後、１５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を用いてｐＨ１２に調節する。生成した沈
殿を水で洗浄し、１０〇−のイソプロパツールから再結
晶させる。
収量：４２ｇ（理論量の９７％） 融点：２０５℃（分解） Ｃ＋５ＰＩｒａＮｔＯ（２３８，２９）計算値：　　Ｃ
７５，６１Ｈ５，９２Ｎ　１１．７５実測値：　　７５
．４４　　６．０４　　１１．８５ｃ）２−　（４−ト
ルエンスルホニルアミノ）インノー５−イル−３−ビτ
ジル　トン ２１ｇの２−アミノインダン−５−イル−３＝ピリジル
ケトンを１８．９　ｇのｐ−トルエンスルホン酸塩化物
と共に２５０−の塩化メチレンに溶解する。次に９．２
ｇのトリエチルアミン消却する。
４時間後、この懸濁液をロータリーエバポレーターで蒸
発乾固させる。残留物を水に懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にした後、吸引濾過する。
収ｆｔ：３０．４ｇ（理論量の８８％）融点：２２５−
２２８℃ ＣｔｚＨｚｏＮｔＯｚＳ　　（３９２，４７）計算値：
　　Ｃ６７，３３Ｈ５，１４Ｎ　７．１４実測値：　　
　６７．１２　　５．１６　　６．９５ｄ）６−　（２
−（４−）ルエンスルホニルアミノ）インダン−５−イ
ル）　−６−（３−ピリジル）５−ヘキセン １００−のテトラヒドロフラン中の８ｇの臭化４−カル
ボキシブチル−トリフェニルホスホニウム及び５．６ｇ
のカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシドのＱＱ液へ、窒素雰
囲気下で、５ｇの２−（４−１−ルエンスルホニルアミ
ノ）インダン−５−イル−３ピリジルケトンを添加する
。この懸濁液を０°Ｃでさらに２時間攪拌した後、水へ
加えかつトルエンで洗浄する。次に水相を３Ｎ蟻酸で酸
性にし、生成した沈殿を塩化メチレンに溶解する。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで蒸発させる。得られた油をシリカゲルカラム上
で酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィー
を行う。
収量：３．４ｇ（理論量の５６％） 融点：１５０−１５６℃ ＣｇＪｚＪｚＯ＊Ｓ　　（４７６，５９）計算値：　　
Ｃ６８，０４＋１５．９２　　Ｎ　５．８８実測値：　
　　６７．９０　　６．１０　　５．８２ス」１１１ ６−　（２−（４−７’ロモベンゼンスルホニルアミノ
）インダン−５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン　メチル ａ）６−　（２−アセチルアミノ−インダン−５−イル
）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセンカルボン １１、　Ｌ　ｇの臭化４−カルボキシブチルトリフェニ
ルホスホニウム及び８．０ｇのカリウムｔｅｒ　ｔ−ブ
トキシドを１００Ｐｎｌの無水テトラヒドロフラン中に
入れ、窒素雰囲気下、１０“Ｃで撹拌する。次に、５．
６ｇの２−アセチルアミノインダン−５−イル−３−ピ
リジルケトンを数回分で添加し、包囲温度で２時間攪拌
する。次に、反応混合物を氷水上へ注ぎ、トルエンで洗
浄する。水相を３Ｎ塩酸を用いてｐＨ５に調節する。生
成した沈殿を塩化メチレンに溶解し、水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発さ
せる。生成物の混合物をシリカゲルカラム上で酢酸エチ
ル：エタノール：氷酢酸（９４：　５　：　１）を溶離
液としてクロマトグラフィーを行う。
収量ニア、２ｇ（理論量の９９％） 油ｉＲｆ値：０．２０（シリカゲル：酢酸エチル／エタ
ノール／氷酢酸＝９４：５：１） ｂ）６−　（２−アミノインダン−５−イル）−６−（
３−ピリジル）−５−ヘキセン　メチル３．１ｇの６−
（２−アセチルアミノインダン−５−イル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセン酸を２９ｍ１の生温塩酸と
共に１５時間還流させた後、ロータリーエバポレーター
で蒸発させる。
次に、残留物を乾燥塩化水素で飽和された５０顎のメタ
ノールへ添加する。包囲温度で３０分間攪拌した後、反
応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固する。
残留物をＩＮ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ｐＨｌ０
に調節する。次に５０艷の塩化メチレンで３回抽出し、
有機相を乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ
る。
収量：２．４５ｇ（理論量の５０％） 樹脂、　　Ｒ，＝０．５０　　（シリカゲル：トルエン
／ジオキサン／メタノール／子 ンモニア＝２　：　５　：　２　：　１）Ｃｚ、１１ｚ
ａＮｚＯｚ　　（３３６，４４）計算値：　　Ｃ７４，
９７Ｈ７，１９Ｎ　８．３３実測値７　７５．００　　
　？、０１　　８．１１ｃ）６　　　（２（４７”ロモ
ベンゼンスルホニルアミノ）インダン−５−イルｌ　−
６−（３−ピ１ジル）−５−ヘキセン　メチル ３．４ｇの６−（２−アミノインダン−５−イル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチルを３．３ｇ
の４−ブロモベンゼンスルホン酸塩化物と共に４０−の
クロロホルム中に入れ、１．８ｇのトリエチルアミンを
包囲温度で数回分で添加する。
３０分後、この溶液を水洗し、乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで蒸発させる。黄色油を次に、シリカゲルカ
ラム上でシクロヘキサン／酢酸エチル（１：　２）を用
いてクロマトグラフィーを行う。
収量：４．５ｇ（理論量の８１％） 樹脂、Ｒｔ値１．２５（シリカゲル：シクロヘキサン／
酢酸エチル＝１：１） ＣｚＪｚＪｒＮｚ０４Ｓ　　（５５５，４８）計算値：
　Ｃ５８，３８１（４，９０Ｎ　５．０４実測値：　　
５Ｂ、３０　　５．１６　　４．９４同様にして下記の
化合物が得られる。
６−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イルｌ　−６−（３−ピリジル）５−ヘ
キセン酸メチル ＰＡ脂、　Ｒｔ値：０．３２（シリカゲル：シクロヘキ
サン／酢酸エチル＝１：１） Ｃｚｙｌｌｚｔ（ｌＮ２０ｔＳ　　（５１１，０３）計
算値：　Ｃ６３，４６Ｈ５，３２Ｎ　５．４８実測値７
　６３．５８　　５．４９　　５．３５６−　（２−（
４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）インダン−５
−イル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチ
ル 樹脂、Ｒｒ値：０．８２（シリカゲル：トルエン／ジオ
キサン／メタノール／アンモ ニア＝２：５：２：１） ＣｚＪｚｔＦＮｚＯａＳ　（４９４，５８）計算値：　
　Ｃ６５，５７Ｈ５，５０Ｎ　５．６６実測値：、６５
．３９　　５．７８　　５．４８６−　（２−（２−チ
オフェンスルホニルアミノ）インダン−５−イル）　−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチル 樹脂、Ｒ１値１．２５（シリカゲル：シクロヘキサン／
酢酸エチル＝１：１） Ｃ２Ｓ　ＩＩ□Ｊｔｏａｓｚ　（４８２，６１）計算値
：　Ｃ６２，２２Ｈ５，４３Ｎ　５．８０実測値：　　
　６２．２８　　５゜６０　　５．５３６−　（２−（
２，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミン）インダン
−５−イル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸
メチル 樹脂、Ｒ１値＝０．３８　（シリカゲル：シクロヘキサ
ン／酢酸エチル＝１：１） Ｃ２７＋（２６Ｃｌ　ｚＮｚＯａｓ　（５４５，４８）
計算値：　　Ｃ５９，４５）１４．８０　　Ｎ　５．１
４実測値：　　５９．４１　　５．０２　　４．９６６
−’（２−（４−二トロベンゼンスルホニルアミノ）イ
ンダン−５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
キセン酸メチル 樹脂＋Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル；シクロヘキサン
／酢酸エチル＝１：１） ＣｚｔＨｚＪ３０ｂＳ　　（５２１，５９）計算値：　
　Ｃ６２，１７Ｈ５，２２Ｎ　８．０６実測値：　　　
６２．２２　　５．４５　　７．９０６−　（２−（ベ
ンゼンスルホニルアミノ）インダン−５−イル）　−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチル 樹脂、Ｒ１値：０．２０（シリカゲル：シクロヘキサン
／酢酸エチル＝工：１＞ ＣｚＪｚｌｌＮｚＯａＳ　　（４７６，５９）計算値：
　Ｃ６８，０４Ｈ５，９２Ｎ　５．８８実測値：　　　
６７．９８　　６．０？　　　５．６０大衡■ユ ６−　（２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５−
ヘキセン ３．７ｇの６−　（２−（４−ブロモベンゼンスルホニ
ルアミノ）インダン−５−イル）　−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸メチルを３０彪のエタノール中で
、かつＩＮの１５Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に１５分
間還流させる。今後、溶液をロータリーエバポレーター
で蒸発させ、残留物を水に溶解し、３０−の塩化メチレ
ンで洗浄する。
次に、水相を塩酸を用いてｐＨ４に調節する。生成する
沈殿を洗浄し、乾燥する。
収量：３．２ｇ（理論量の８８％） 融点［３−１０２℃ ＣｚｓＨｚＪｒＮｚＯ４Ｓ（５４１，４６）計算値：　
Ｃ５７，６８１（４，６５Ｎ　５．１７実測値：　　５
７．５Ｂ　　　４．６４　　４．９９同様にして下記の
化合物が得られる。
６−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）イ
ンダン−５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
キセン酸 融点：８３−９８℃ Ｃｚ、ＨｚｓＣｊ２ＮｚＯａＳ　　（４９７，１１）計
算値：　Ｃ６２，８３Ｈ５，０７Ｎ　５．６４実測値：
　　　６２．６４　　５，０２　　５．５７６−（２−
（４−フルオロベンゼンスルホニルアミン）インダン−
５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点ニア３−９０℃ ＣＸｂＨ２ＳＦＮ２０．Ｓ　（４８０，５５”）計算値
：　　Ｃ６４，９８Ｈ５，２４Ｎ　５．８３実測値：　
　６４．８５　　５．２３　　５．７６６−　（２−（
２−チオフェンスルホニルアミノ）インダン−５−イル
）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：６７−９０℃ ＣｇｔｌｂＪｚＯｚＳｚ　（４６８，５８）計算値：　
Ｃ６１，５２Ｈ５，１６Ｎ　５．９８実測値：　　６１
．３８　　５．０４　　５゜７０６−　（２−（ベンゼ
ンスルホニルアミノ）インダン−５−イル）　−６−（
３−ピリジル）−５〜ヘキセン酸 融点ニア０−９７℃ ＣｔｈＨｚｈＮｔＯａＳ　　（４６２，５８）計算値：
　Ｃ６７，５１１１５，６７Ｎ　６．０６実測値：　　
６７．４４　　５．８７　　６．１８６−　（２−（４
−二トロベンゼンスルホニルアミノ）インダン−５−イ
ル）　−６−（３−ピリジル）＝５−ヘキセン酸 融点ニア３−９２℃ ＣｚｂＨｚｓＮ３０ｂＳ　　（５０７，５６）計算値：
　　Ｃ６１，５３Ｈ４，９６Ｎ　８．２８実測値：　　
　６１．４５　　５．０６　　８．１８６−　（２−（
２，５−ジクロロベンゼンスルボニルアミノ）インダン
−５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン
酸 融点ニア９−１００℃ ＣｚｂＨｚａＣｆｌ　Ｊｚ０４ｓ（５３１，４５）計算
値：　Ｃ５８，７６Ｈ４，５５Ｎ　５．２７実測値：　
　、５８．７８　　４．６５　　５．１１ス１１ＬＬ１ ６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘ
キサン ａ）４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル−３−
ビ１ジル　トン １８０ｇの塩化アルミニウムを３５ｍｊ！のジメチルホ
ルムアミドと混合すると、温度が７０℃へ上がる。次に
、６６．８ｇのニコチン酸塩化物塩酸塩を加え、次いで
４９ｇの２−アセチルアミノエチルベンゼンを７０℃で
加える。２時間後、混合物を冷却し、６０艷の塩化エチ
レンを加える。次に、混合物を氷水と、１８０ｍｊの濃
塩酸の上へ注ぐ。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカ
リ性にした後、１００ｉの塩化エチレンで３回抽出する
。有機相を乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発さ
せる。
収量ニア０．４ｇ（理論量の８７％） 油、Ｒｆ値：０．４７（シリカゲル：塩化エチレン／メ
タノール＝９　：　１） Ｃ＋ａＨ＋ａＮｚＯｚ（２６８，３２）計算値：Ｃ７１
，６２Ｈ６，ＯＩ　　Ｎ１０．４４実測値：　　７１．
８２　　６．２０　　１０．３０ｂ）　　６−（４−（
２−アセチルアミノエチル）フェニル）　−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン 実施例７ｄと同様にして、４−（２−アセチルアミノエ
チル）フェニル−３−ピリジルケトンと臭化４−カルポ
キシブチルートリフェニルボスボニウムとから製造゛さ
れた。
収量：理論量の５７％ 融点：ａｏ−８ｓ℃ Ｃｚ＋　ＨｚａＮｚＯｘＣ３５２，４）計算値：Ｃ７１
，５７Ｈ６，８６Ｎ７．９５実測値：　　７１．２３　
　７．０６　　７．９４同様にして下記の化合物が得ら
れる。
５−　（４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル）
　−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン酸収量：理論
量の８７％ 樹脂、Ｒ，値；０．３５（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール＝１０：１） Ｃ２゜ＨｚｚＮｚＯｓＣ３３８，４） 計算値：Ｃ７０，９８）１６．５５　　Ｎ８゜２８実測
値：　　７０，７９　　６，３９　　７．８８７−　（
４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル）　−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸敗Ｉ：理論量の４９
％ 権脂、Ｒｅ（Ｉ：　０．３７　（シリカゲル：クロロホ
ルム／メタノール＝１０：１） ＣｔｚＨｔｂＮｚＯｘＣ３６６，５） 計算値二〇７２．１１　　Ｈ７，１５Ｎ７．６４実測値
：　　７１．８２　　７．４１　　７．５８ｃ）６−（
４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル　−６−（
３−ピリジル）ヘキサン７．０５ｇの６−　（４−（２
−アセチルアミノエチル）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸を８５ｍ１の０．７　Ｎ水酸化
ナトリウム溶液に溶解し、４０℃に於て、１ｇのパラジ
ウム／炭で接触的に還元する。吸引濾過によって触媒を
除去した後、残留物をｐ）１６の酸性にし、沈殿する油
を酢酸エチルに溶解し、蒸発させる。得られた粗製生成
物をメタノールから再結晶させる。
収量：４．１ｇ（理論量の６６％） 融点１３５−１３９℃ Ｃ２１８２６ＮＺＯ２（３５４，５） 計算値：Ｃ７１，１６Ｈ７，３９Ｎ７．９０実測値：　
　７０．８５　　７．５０　　７．８５同様にして下記
の化合物が得られる。
５−　（４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル］
　−５−（３−ピリジル）ペンタン酸収量：理論量の５
８％ 樹脂、Ｒ７値：０．３７（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール＝１０：１） Ｃ２゜Ｈ２４ＮＺＯ３（３４０，４） 計算値：Ｃ７０，５６Ｈ７，１１Ｎ８．２３実測値：　
　７０．４０　　６．９７　　７．９４７−　（４−（
２−アセチルアミノエチル）フェニルｌ　−７−（３−
ピリジル）へブタン酸収Ｗ：理論量の９８％ 樹脂、Ｒ１値：Ｑ、４３（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール＝１０　：　１） Ｃ２□ＨｚｅＮｚＯ＋（３６８，５） 計算値：０７１゜７１　　Ｈ７，６６Ｎ７．６０実測値
：　　７１．５８　　７．７７　　７．２２ｄ）　　６
−　（４−（２−アミノエチル）フェニル）６−（３−
ピリジル）ヘキサン ４．０ｇの６−　（４−（２−アセチルアミノエチル）
フェニル）　−６−（３−ピリジル）ヘキサン酸を５０
−〇手製塩酸と共に１８時間還流させる。次に、混合物
をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物をシリ
カゲルカラム上でメタノールを用いてクロマトグラフィ
ーを行うことによって精製する。
収量：２．３ｇ（理論量の６６％） 樹脂、Ｒ，値：０．２７Ｃシリカゲル：メタノール）Ｃ
Ｉ９Ｈ２ＪＮ２０２（３１２，４） 計算値：Ｃ７３，０５Ｈ７，４４，Ｎ８．９７実測値：
　　７２．８１　　７．６３　　８．８３同様にして下
記の化合物が得られる。
５−　（４−（２−アミノエチル）フェニル）５−（３
−ピリジル）ペンタン酸 収量：理論量の９６％ 樹脂、Ｒｅ値：０．３３（シリカゲル：メタノール）Ｃ
＋５ＨｚｚｈｈＯｚ　　・０．５　ＨＣｊｉ！　（３１
７，１）計算値：Ｃ６８，１７Ｈ７，４３Ｎ９．３９実
測値：　　６Ｂ、２７　　７．３１　　８．９９７−　
（４−（２−アミノエチル）フェニル）７−（３−ピリ
ジル）へブタン酸 収量：理論量の９６％ 樹脂、Ｒｅ値：０．５９（シリカゲル：メタノール）Ｃ
２゜Ｈ２，Ｎ２０．（３２６，４） 計算値：Ｃ７３，５９Ｈ８，０３Ｎ８．５８実測値：　
　７３．４８　　８．００　　　Ｂ、３７ｅ）　　６−
　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）フェニル）−６（３−ピリジル）ヘキサン １．９ｇの６−（４−（２−アミノエチル）フェニル）
　−６−（３−ピリジル）ヘキサン酸を１５０ｄのジオ
キサン中に懸濁し、２０−の５％炭酸カリウム溶液をこ
れに加える。この混合物へ、２０−のジオキサン中の１
．５４　ｇの４−り四ロベンゼンスルホン酸塩化物を包
囲温度で加える。５分後、これをロータリーエバポレー
ターで蒸発乾固し、残留物を少量の水酸化ナトリウム溶
液に溶解した後、希酢酸で沈殿させる。沈殿を集め、乾
燥した後、シリカゲルカラム上でクロロホルム／メタノ
ール（１０：１）を溶離液として用いてクロマトグラフ
ィーを行う。
収量：１．８ｇ（理論量の６１％） 樹脂、Ｒｅ値：０．４８（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール＝１０：１） Ｃ２□５Ｈｚ７ｃ　ｌ１ＮｚＯａＳ　（４８７，０３）
計算値：ｃｓｔｓｓ　　Ｈ５，５９Ｎ５．７９実測値：
　　６１，５９　　５，４０　　５．７４同様にして下
記の化合物が得られる。
６−　Ｃ４−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）フェニル）　−６−（３−ピリジル）
ヘキサン酸 収量：理論量の１１％ 樹脂、Ｒｅ値：０．５３（シリカゲル：クロロホル入／
メタノール＝１０　：　１） Ｃ，Ｈ２−ｔＦＮ２０．ｓ　（４７０，６０）計算値：
Ｃ６３，８１Ｈ５，７８Ｎ５．９５実測値：　　６３．
７５　　５．９２　　５．８０６−　（４−（２−（４
−）ルエンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−６
−（３−ピリジル）へキサン酸 収量：理論量の１３％ 樹脂、Ｒ１値：０．５５（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール：１０：Ｌ） Ｃ２ｂ　Ｈ２９Ｎ　ｚ○４Ｓ（４６６，６０）計算値：
Ｃ６６，９３Ｈ６，４８Ｎ６．００実測値：６６．８１
　　６．５７　　５．９４６−　（４−（２−（４−ブ
ロモベンゼンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−
６−（３−ピリジル）ヘキサン酸 収量：理論量の２４％ 樹脂、Ｒｆ値：０．３４．（シリカゲル；クロロホルム
／メタノール＝２０：１） ＣｚｓＨｚｔＢ　ｒ　Ｎｚ０４Ｓ　（５３１，５０）計
算値：Ｃ５６，５０Ｈ５，１２Ｎ５．２７実測値：　　
５６．４１　　５．３１　　５．１７ス１」ＬＬ上 ５−　（４−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）エチル）フェニル）−５−（３−ピリジル）ベ
ン　ン 実施例ＬＯｅと同様にして５−（４−（２−アミノエチ
ル）フェニル）　−５−（３−ピリジル）ペンタン酸と
４−フルオロベンゼンスルホン酸塩化物とから製造され
た。
収量：理論量の２８％ 樹脂、Ｒ１値：０．３３（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール−）Ｏ：１） Ｃ２４Ｈ２ＳＦ　ＮＺＯ４Ｓ　（４５６，５０）計算値
：Ｃ６３，１４Ｈ５，５２Ｎ６．９４実測値ｉ　　６３
．０４　　５．６０　　５．９６実施班１１ ５−　（４−！２−　（４−クロロベンゼンスルホニル
アミン）エチル）フェニル）−５−（３−ピ丁ジル）ペ
ン　ン 実施例１０ｅと同様にして、５−　（４−（２−アミノ
エチル）フェニル）　−５−（３−ピリジル）ペンタン
酸と４−クロロベンゼンスルホン酸塩化物とから製造さ
れた。
収量：理論量の２１％ 融点ニア０℃ ＣｔａＨｚｓＣＩＮｚＯａＳ　（４７３，００）計算値
：Ｃ６０，９４Ｈ５，３３Ｎ５．９２実測値：　　６１
．０１　　５．３５　　５．７０実隻■上主 ７−　（４−（２−（４−１−ルエンベンゼンスルホニ
ルアミノ）エチル）フェニル）−７−（３−ピリジル）
へブタン 実施例１０ｅと同様にして、７−　（４−（２−７ミノ
エチル）フェニル）−７−（３−ピリジル）へブタン酸
と４−トルエンスルホン酸塩化物とから製造された。
収ｔ：理論量の７８％ 樹脂、Ｒ，値二０．４２（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール＝１０：１） Ｃ＊ｑＨ３ｚＮｚＯａＳ　　（４８０，６０）計算値：
Ｃ６’７．４７　１（６，７１Ｎ５．８３実測値：６７
゜３４　　６．７１　　５．７４犬ｍ支 ？−（４−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル）−７−（３−ビ１ジル）へプ
　ン ？−（４−（２−アミノエチル）フェニル）＝７−（３
−ピリジル）へブタン酸と４−フルオロベンゼンスルホ
ン酸塩化物とから実施例１３と同様にして製造された。
収量：理論量の６６％ 樹脂、Ｒ，値Ｈ０，２０（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール＝１０：１） Ｃｉ、、ＨｚｑＦ　Ｎ、０４Ｓ　（４８４，６）計算値
：Ｃ６４，４４Ｈ６，０３Ｎ５．７２実測値：　　６４
．４８　８５．９９　　Ｎ５．７２１１Ｍ土工 ５−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル）−５−＜３−ピリジル）ペン
　ン　メチル ２．Ｏｇの５−（４−（２−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル）フェニル〕−５−（３−ピリジ
ル）ペンタン酸を３ＱｍＲのメタノールに溶解し、０℃
で３−の塩化チオニルと混合する。この溶液を１晩中撹
拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留
物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行う。
収量：１．１ｇ（理論量の５３％） ｍＭＭ、Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル：クロロホルム
／メタノール＝９５：５） Ｃ２＆Ｈ２９ＣＩＩ　Ｎ２０４Ｓ　（５０１，１）計算
値：Ｃ６２，３３Ｈ５，８３Ｎ５．５９実測値：　　６
２．３６　　Ｈ６，ＯＩ　　ＮＳ、４２ス」ｌ性上」− ５−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）イ
ンダン−５−イル）　−５−（３−ピリジル）−４−ペ
ンテン　メチル ３．７ｇの５−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）インダン−５−イル）　−５−（３−ピリジ
ル）−４−ペンテン酸を３０ｍ１のメタノールに溶解し
、その中へ乾燥塩化水素を導入する。
この溶液を１晩中撹拌した後、ロータリーエバポレータ
ーで蒸発させる。氷で冷却しながら、炭酸カリウム水溶
液で塩基を遊離させた後、塩化メチレンで抽出する。こ
の溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行う。
収量＝２．５ｇ（理論量の５２％） 樹脂、Ｒ１値：０．５３（シリカゲル：トルエン／ジオ
キサン／エタノール／ 酢酸＝９　：　１　：　１　Ｆｏ、６）Ｃ２，Ｈ□ＣＩ
Ｎｚｏ４ｓ　（４９７，０１）計算値：Ｃ６２，８０Ｈ
５，１０Ｎ５．６０実測値：　　６２，６７　　５．３
９　　５．４０同様にして下記の化合物が得られる。
７−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル）−７−（３−ピリジル　−６−ヘ
プーン　メチル 収！＝理論量の７３％ 樹脂、Ｒｆ値：０．３１（シリカゲル；シクロヘキサン
／酢酸エチル＝１　：　１） Ｃｔ＊ＨｚｑＣ１４Ｎ２０４Ｓ　（５２５゜０６）計算
値：Ｃ６４，０５Ｈ５，５６Ｎ５．３３実測値：　　６
４．４５　　６．１５　　５．０３夫施■上１ ５−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル）−５−（３−ピリジル）−４−ペ
ンテン ５−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル）　−５−（３−ピリジル）−４−
ペンテン酸メチルから水酸化ナトリウム溶液による加水
分解によって製造された。
収量：理論量の９５％ 融点：９４−１１４℃ ＣｚｓＨｚ：＋ＣｌＮｚ０４Ｓ　（４８２，９８）計算
値：Ｃ６２，２０Ｈ４，８０Ｎ５．８０実測値：　　６
２．１４　　４．７０　　５．８１同様にして下記の化
合物が得られる。
７−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル）　−７−（３−ピリジル）−６−
ヘプテン酸 収量：理論量の９４％ 融点：　６６−９０℃ Ｃｔ７Ｈ２ｔＣＩ　Ｎ２Ｏ４Ｓ　（５１１，０３）計算
値：Ｃ６３，５０Ｈ５，３０Ｎ５．５０実測位コ　６３
．６５　　５．２９　　５．３０実施例１８ （Ｚ）−及び（Ｅ）　−６−Ｃ２−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミン）インダン−５−イル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセン酸１．９ｇの６−（２−（
４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）インダン−５−
イル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチ
ルをシリカゲルカラム上で溶離液塩化エチレン／酢酸エ
チル／氷酢酸（ＴＯ：３０：５）を用いてクロマトグラ
フィーを行う。速く流れる方の物質がＺ異性体である。
かくして得られた（Ｚ）及び（Ｅ）エステルを実施例１
７に従って水酸化ナトリウム溶液で加水分解する。
（Ｚ）−６−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）インダン−５−イル）　−６−（３ピリジル）−
５−ヘキセン酸 収量；２００■（理論量の１０％） 融点ニア０−１００℃ Ｃ２＆Ｈ２Ｓ（ｌＮＺＯ４ｓ　（４９７，０１）計算値
：Ｃ６２，８３Ｎ５．０７　　Ｎ５．６４実測値：　　
６２．７２　　５．：）４　　５．４７（Ｅ）　−６−
＋２−　（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）イン
ダン−５−イル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘキ
セン酸 収量：４００■（理論量の２０％） 融点：　７．５−１０３℃ ＣｚａＨｔｓＣＩ　Ｎｚ０４Ｓ　（４９７，０１）計算
値：Ｃ６２，８３Ｎ５．０７　　Ｎ５．６４実測値：　
　６２．７５　　５．１４　　５．４３大施五土主 ６−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル）　−６−（３−ピリジル）ヘキサ
ン ３．０ｇの６−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）インダン−５−イル）　−６−（３ピリジル
）−５−ヘキセン酸を５０ｍ１の０．３Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液に溶解し、１ｇのパラジウム／炭で、４０℃、
３．５バールに於て、１２時間水素化する。次に、吸引
濾過によって触媒を除き、濾液をｐＨ４に調節する。沈
殿した生成物を分離し、クロロホルムに溶解する。この
有機相を水洗、乾燥し、蒸発させる。次に、この混合物
をシリカゲル上で溶離液塩化エチレン／酢酸エチル／氷
酢酸（７０：３０：２）を用いてクロマトグラフィーを
行う。第３分画が所望の生成物を含む。
収量：０．４ｇ（理論量の１３％） 融点：８５−１００℃ ＣｔｈＨｚ−ＴＣＩＮｚＯａＳ 計算値：Ｃ６２，５８Ｎ５．４５　　Ｎ５．６１実測値
：　　６２．５４　　５．４５　　５．７９１施五ｌ皇 ？−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミン）イ
ンダン−５−イル）　−７−（３−ピリジル）ヘプテン
酸 ７−　（２−（４−４０ロベンゼンスルホニルアミン）
インダン−５−イル）　−７−（３−ピリジル）−６−
ヘプテン酸の白金／炭による還元によって実施例１９と
同様にして製造された。
収量：理論量の４０％ Ｗｉ脂、Ｒｒ値：０．３（シリカゲル：塩化エチレン／
酢酸エチル／酢酸（１０： ３：０．５） ＣｚｓＨｔｓＣＪ２　Ｎ２Ｏ４Ｓ　（５０１，０３）計
算値：Ｃ６２，３２Ｎ５．８３　　Ｎ５．５９実測値：
　　６２．５６　　６．００　　５．３２実施例２１ ５−　Ｃ２−（ベンゼンスルホニルアミノ）インダン−
５−イル）−５−（３−ピリジル）ペンタン酸 ５−　（２−（４−７０ロベンゼンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル）−５−（３−ピリジル）−４−ペ
ンテン酸から触媒としての白金の存在下に於ける接触水
素化によって実施例１９と同様にして製造された。
収量：理論量の３７％ 融点＋８０−１１０℃ Ｃ２５Ｈ２５’ＣＲＮ２Ｏ４Ｓ　（４８５，ＯＯ）計算
値：Ｃ６Ｌ、９１　　Ｎ５゜１９　　Ｎ５．７７実測値
：　　６Ｌ、８５　　Ｎ５．３３　　Ｎ６．０５実施例
２２ ？−Ｃ２−（ベンゼンスルホニルアミノ）インダン−５
−イル）　−７−（３−ピリジル）ヘプタン酸 ？−（２−（４−４０ロベンゼンスルホニルアミノ）イ
ンダン−５−イル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘプ
テン酸から実施例２１と同様に接触水素化によって製造
された。
収量；理論量の１０％ 融点：’６０＝７５℃ ＣｒｔＨｚｓＣＩ　ＮｘＯ＊　Ｓ　（５１３，０５）計
算ｆ！ｉ：Ｃ６３，２１Ｎ５．６９　　Ｎ５．４６実測
値：　　６３．４３　８５．８８　　Ｎ５．６３実施例
２３ ３−　（２−（４−）ルエンスルホニルアミノ）インダ
ン−５−イル）　−３−（３−ピリジル）２−プロペン ａ）　　３−　（２−、（４−トルエンスルホニルアミ
ノ）インダン−５−イルｌ　−３−（３−ピリジル）−
２−プロペン　エチル １００−のテトラヒドロフラン及び２５−のジメチルホ
ルムアミド中の９．６ｇのカリウムｔｅｒｔ　−ブトキ
シの懸濁液へ、５℃に於て、９．８４　ｇのトリエチル
ホスホノアセテートを添加する。０℃で３０分間撹拌後
、１５．５ｇの２−（４−トルエンスルホニルアミノ）
インダン−５−イル−３−ピリジルケトンを添加する。
この混合物を次に５時間還流させる。溶液を氷水上へ注
ぎ、５０−の塩化メチレンで４回抽出する抽出液を次に
乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物
をシリカゲルカラム上で塩化エチレン／酢酸エチル（９
：１）を溶離液として用いてクロマトグラフィーを行う
。
収量：１７．２ｇ（理論量の９３％） Ｒｆ値：　０．４６１０．３５　（シリカゲル：塩化エ
チレン／酢酸エチル：１： １） ｂ）　　３−　（２−（４−トルエンスルホニルアミノ
）インダン−５−イル）　−３−（３−ピリジル）−２
−プロペン ４．２ｇの３−　（２−（４−１ルエンスルホニルアミ
ノ）インダン−５−イル）−３−（３−ピリジル）−２
−プロペン酸エチルを４０−のエタノール及び１．５−
の１５Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で３０分間還流させる
。次に、冷却した溶液を５０−の塩化メチレンで３回洗
浄した後、酸性にする。生成した沈殿を洗浄し、乾燥し
た後、ｎ−ブタノールから再結晶させる。
収ｉｔ：２．３ｇ（理論量の５８％） 融点：２２８−２３０℃ ＣｚｔＨｚｚＮｚＯａＳ　（４２２，５）計算値：Ｃ６
５，３８Ｈ５，２４Ｎ６．６３実測値：　　６５．３２
　　Ｈ５，１７Ｎ６．４８大施孤ｌ↓ ４−（２−（４−）ルエンスルホニルアミン）インダン
−５−イル）　−３−（３−ピリジル）プロパン酸 ３−　（２−（４−トルエンスルホニルアミノ）インダ
ン−５−イル）−３−（３−ピリジル）−２−プロペノ
エートから実施例１９と同様して製造され、次にジオキ
サンからジイソプロピルエーテルの添加によって沈殿さ
せることによって得られる。
収量：理論量の７４％ 融点：　８５−９７℃ Ｃ２３Ｈ２□Ｎ２０４Ｓ−０，８ジオキサン（４２４，
５１）計算値：Ｃ６３，５７Ｈ６，１９Ｎ５．６６実測
値＋　　６３．３９　　Ｈ６，３０Ｎ５．６２実施例２
５ ６−Ｃ４−（２−（４−フルオロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル］−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸 ３．１ｇの６−　（４−＜２−アミノエチル）フェニル
）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸（実施例
１０ｄと同様にして製造された）を飽和炭酸カリウム溶
液５ｍｌと共に１５０ｄのジオキサン中で攪拌する。次
に、２０ｍ１のジオキサン中の２．９ｇの４−フルオロ
ベンゼンスルホン酸塩化物を添加し、得られた混合物を
包囲温度で１晩中攪拌する。酢酸を添加して沈殿を生成
させる。この沈殿を分離し、酢酸エチルに溶解した後、
乾燥し、蒸発させる。最後に、残留物をシリカゲルカラ
ム上でクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶離液
として用いてクロマトグラフィーを行う。
収量：０．５ｇ（理論量の１０％） 樹脂、Ｒｔ値：０．５５（シリカゲル：クロロホルム／
メタノール＝１０：１） Ｃ２Ｈ２□Ｎ２０４Ｓ（４７０，６） 、計算値：Ｃ６４，０９Ｈ５，３８Ｎ５．９８実測値：
　　６３．７７　　５．５９　　６．００同様にして下
記の化合物が得られる。
６−　Ｃ４−（２−（４−トルエンスルホニルアミノ）
エチル）フェニル］　＝６−　（３−ピリジル）−５−
ヘキセン酸 収量：理論量の１３％ 樹ＩＩＬＬ値：０．５（シリカゲル：クロロホルム／メ
タノール＝１０：１） Ｃ２１１８２１１Ｎ２０４Ｓ　（４６４，６）計算値：
Ｃ６７，２２Ｈ６，０７Ｎ６．０３実測値：　　６７．
０６　　６．２１　　Ｎ５．８６６−　Ｃ４−（２−（
，４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）エチル）フェ
ニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 収量：理論量の２０％ 樹脂、Ｌ値：０．４（シリカゲル；クロロホルム／メタ
ノール＝１０コ１） ＣｚｓＨ２ｓＢｒＮ２０＜Ｓ　（５２９，５＞計算値：
Ｃ５６，７Ｌ　　Ｈ４，７６Ｎ５．２９実測値：　　５
６．７２　８４．５８　　５．１２実施例２６ ７−　Ｃ４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミン）エチル）フェニル）−７−（３−ピリジル）−６
−ヘプテン酸 ４−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
エチル）フェニルヨー３−ピリジルケトンから実施例７
ｄと同様にして製造される。
収量；理論量の８３％ 樹脂、し値：０．５（シリカゲル：塩化エチレン／メタ
ノール＝５：１） Ｃ２８Ｈ２□ＣβＮ２０．Ｓ　（４９９，０２）計算値
：Ｃ６２，５８Ｈ５，４５Ｎ５．６２実測値：　　６２
．４８　　５．４０　　５．６２実施例２７ ６−Ｃ４−（２−（４−り四ロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）フェニル：］−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸ジエチルアミド１、Ｏｇの６−　（４−（
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）
フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸を
１５ｍｊ！のテトラヒドロフランに溶解し、０．４９　
ｇのカルボニルジイミダゾールと共に１５分間攪拌する
。次に、１ｒｎｌのジエチルアミンを加え、混合物を２
時間還流させる。この混合物を次に蒸発濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、乾燥する。最後にこれをシリカ
ゲルカラム上で酢酸エチルを溶離液として用いてクロマ
トグラフィーを行う。
収量：０．６ｇ（理論量の５４％） 油、Ｒ２値：０．２３（シリカゲル：酢酸エチル）Ｃｚ
ｑＨ３＜Ｃｔｉ　Ｎ１ＣｈＳ　（５４０，１２）計算値
：Ｃ６４，４８Ｈ６，３４Ｎ７．７８実測値：　　６４
．４２　　６．６０　　７．５２同様にして下記の化合
物が得られる。
６−　Ｃ４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸ベンジルアミド収量：理論量の５１％ 樹脂、Ｒ１値：０．３７（シリカゲル：酢酸エチル）ｃ
ｚｚＨ３ｔｃ　ｔｉ　Ｎ３０＋Ｓ　（５７４，１４）計
算値：Ｃ６６，９４Ｈ５，６１Ｎ７．３１実測値：　　
６６．７２　　Ｈ５，４４Ｎ７．１０実施■１主 ６−　（４−（２−（Ｎ−メチル−４−クロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン ２．０ｇの６−　Ｃ４−（２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル）フェニル］　−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸を１０−の４Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液、１００艷の塩化メチレン、８０艷の塩化ベン
ジルトリメチルアンモニウム及び０．８５　ｇのヨウ化
メチル中で１晩中撹拌する。次に、有機相を分離し、水
相をｐＥＩ５の酸性−する。沈殿した生成物を分離し、
塩化メチレンに溶解し、乾燥し、蒸発させる。最後に、
残留物をシリカゲルカラム上で塩化エチレン／メタノー
ル（９７：３）でクロマトグラフィーを行う。
収量：０．４３ｇ（理論量の２１％） 融点：１２１−１２５℃ ＣｔｈＨｚ、ＣｌＮｚ０ａＳ　（４９９，０２）計算値
：Ｃ６２，５８Ｈ５，４５Ｎ５．６１実測値？　　６２
．５３　　５．５４　　５゜５３実施斑１エ ロー　（４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピジル　−２．
２−ジメチル−５−ヘキセンａ）　　６−　（４（２−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）フェ
ニル）　−６−（３−ピリジル）−２，２−ジメチル−
５−ヘキセン　ピベ１シト 臭化４−トリフェニルホスホニウムブタン酸ピペリジド
と４−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）フェニルツー３−ピリジルケトンとから実施
例７ｄと同様にして製造された。
収量：理論量の６．７％ 樹脂、Ｒ２値：０．４（シリカゲル：酢酸エチル）Ｃ３
ｔＨ３＠ＣＩ　Ｎ３０３Ｓ　（５８０，１６）計算値：
Ｃ６６，２４Ｈ６，６０Ｎ７．２４実測値：　　６６．
１５　　６．３３　　７．１１ｂ＞　　６−　（４−（
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）
フェニル）　−６−（３−ピリジル）−２，２−ジメチ
ル−５−ヘキセン ０．３５ｇの６−　（４−（２−（４−クロロベンゼン
スルホニルアミン）エチル）フェニル〕−６（３−ピリ
ジル）−２，２−ジメチル−５−ヘキセン酸ピペリジド
を２０ｍ１の６Ｎ塩酸中で８時間還流させる。次に、こ
の混合物を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム溶液に
溶解し、塩酸を用いてｐＨ４に調節する。生成した沈殿
を吸引濾過し、シリカゲルカラム上で塩化エチレン／メ
タノール（１０：　１）を用いてクロマトグラフィーを
行う。
収量：０．１２ｇ（理論量の３９％） 樹脂、Ｒｒ値：０．５（シリカゲル：塩化エチレン／メ
タノール＝９　：　１） ＣＺ７Ｈ２９Ｃ１２Ｎ２０４Ｓ　　（５１３，０４）計
算値：Ｃ，６３，２１Ｈ５，７０Ｎ５．４６実測値：　
　６３．０８　　５．５８　　５．６０天ｍ ６−　（４−（２−（２，４，６−トリメチルベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）フェニル〕６−（３−ピＩ
ジル）−５−ヘキセン ａ）６−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチル 実施例８ｂと同様にして６−　（４−（２−アセチルア
ミノエチル）フェニル）　−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸の加水分解とその後のメタノールによるエ
ステル化によって製造された。
収Ｉ：理論量の８７％ 樹脂、Ｒ２値：０．６（シリカゲル：ジオキサン／トル
エン／メタノール／アン モニア＝５１；２：１） Ｃ２゜ＨｚａＮｔＯｚＣ３２４，４２）計算値：Ｃ７４
，０５Ｈ７，４６Ｈ８，６３実測値？　　７３．８５　
８７．５８　　Ｈ８，５２ｂ）　　６−　（４−（２−
（２，４，６−）リメチルベンゼンスルホニルアミノ）
エチル）フェニル〕−６−（３−ピリジル）−５−ヘキ
セン５０−のジクロメタン中の３．２４　ｇの６−（４
−（２−アミノエチル）フェニル）−６−（３ピリジル
）−５−ヘキサン酸メチル、２．２ｇの２４．６−トリ
メチルベンゼンスルホン酸塩化物及び１００−のトリエ
チルアミンの混合物を包囲温度で３０分間撹拌する０次
に、反応混合物を２回洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残
留物をシリカゲルカラム上で酢酸エチルを用いて精製す
る。得られた粗製生成物を３２ｍ１のエタノールと５−
の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液との混合物中で３０分間５
０〜６０℃に加熱する。反応混合物を蒸発させ、残留物
を５０ｍ１の水に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水相
をクエン酸でｐ）１５に調節し、酢酸エチルで２回抽出
する。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲル
カラム上で酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行
う。粗製生成物を次に酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テルから再結晶させる。
収量：１３５ｇ（理論量の２８％） 融点ニア９−８３℃ ＣｚａＨ２ｔＮｔＯａＳ　（４９２，６４）計算値：Ｃ
６８，２７Ｈ６，５５Ｎ５．６８実測値：　　６８．０
０　　６．５１　　５゜６８同様にして下記の化合物が
得られる。
６−　（４−（２−（２，３，５，６−チトラメチルベ
ンゼンスルホニルアミノ）エチル）フ工ニル）−６−（
３−ピリジル）−５−ヘキセン酸融点：１３５−１３６
℃ Ｃｚ９Ｈコ４Ｎ２０４Ｓ　　（５０６，６７）計算値：
Ｃ６８，７５Ｈ６，７６Ｎ５．３３実測値７　６８．９
１　　６．８１　　５．３７６−　（４−（２−（２，
３，４，５，６−ペンタメチルベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−
ヘキセン酸 融点：１５８−１６０℃（酢酸エチル／ジエチルエーテ
ル） Ｃ３゜Ｈ３＆Ｎ２０４Ｓ　（５２０，６９）計算値：Ｃ
６９，２’ＯＨ６，９７Ｎ５．３８実測値：　　６９．
００　　７．１４　　５．４９６−　Ｃ４−（２−（４
−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル）フェニ
ル）　−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：１０４−１０６℃ ＣｚｂＨｔ＊Ｎｚ０ｓＳ　（４８０，５８）計算値：Ｃ
６４，９８８５，８７Ｎ５．８３実測値：　　６４．９
０　　６．０２　　５゜８９６−　（４−（２−（３，
４−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル）フ
ェニル〕−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 収量：理論量の１８％ 樹脂、Ｒ２値：０．３６（シリカゲル：ジクロロメタン
／酢酸エチル＝６：４ ＋３％酢酸） ＣｔｒＨ＊ｏＮｚＯｂＳ　（５１０，６１）計算値：Ｃ
６３，５１Ｈ５，９２Ｎ５．４９実測値：　　６３．２
１　　５．７９　　５．３３６−　（４−（２−（４−
）リフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）エチル
）フェニル〕−６−’（３−ピリジル）−５−ヘキセン
酸融点：１４０−１４３℃（酢酸エチル／石油エーテル
） Ｃ＊ｈＨｚｓＦｘＮｔＯａＳ　（５１８，５６）計算値
：Ｃ６０，２２Ｈ４，８６Ｎ５．４０実測値：　　６０
．０５　　４．７７　　５．６６６−　（４−（２−（
５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ）エチル
）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点＋１１３−４１５℃ Ｃ２３Ｈ２３ＣβＮｅｏ、　３２（４９１，０３）計算
筐：Ｃ５６，２６Ｈ４，７２Ｎ５．７０実測値＋　　５
５．９６　　４．７０　　５．７９６−　Ｃ４−（２−
（フェニルメタンスルホニルアミノ）エチル）フェニル
）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 樹脂、Ｒｒ値：０．６４（シリカゲル：酢酸エチル）Ｃ
２１１Ｈ２８Ｎ２０４　Ｓ　（４６４，５８）計算値：
Ｃ６７，２２Ｈ６，０７Ｎ６．０３実測値：　　６７．
２７　　６．２２　　５．８８実施例３１ Ｅ−及びＺ−６−Ｃ４−（２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 ａ）４−　（−２−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミン）エチル）フェニル−３−ピリジルケトン １５６ｇの４−（２−アセチルアミノエチル）フェニル
−３−ピリジルケトンを８００ｒｎｌの６Ｎ塩酸中で１
６時間加熱する。この溶液を蒸発乾固し、残留物を２０
０ｍｆの水と５００ｒｄのジオキサンとの混合物に溶解
する。ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液を添加することによ
ってｐＨを８〜１０にする。次に、１５０−のジオキサ
ン及びＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液中の１２６ｇの４−
クロロベンゼンスルホン酸塩化物の溶液を、ｐＨを８〜
１０に保つように、包囲温度で消却する。反応混合物を
１　ｋｇの氷と４００ｍ１のトルエンとの混合物へ加え
、沈殿を吸引濾過する。沈殿した粗製生成物をトルエン
から再結晶させる。
収ｉｔ：１４８ｇ（理論量の６５％） 融点：１５９−１６０℃ Ｃ２゜ｌＩＩ？ｃ　ｊ！　Ｎｚ（ｈＳ　　（４００，９
１）計算値：　Ｃ５９，９２Ｉｔ　４．２８　　Ｎ　６
．９９実測イ直　：　　　６０．００　　　４．１０　
　　６．９１ｂ）Ｅ−６−Ｃ４−（２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）エチル）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン ２２２ｇの臭化４−カルボキシブチル−トリフェニルホ
スホニウムを２０００ｍＡのテトラヒドロフラン中に懸
濁し、−２０℃へ冷却する。この懸濁液へ、１５６ｇの
カリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシドを添加し、次に１５５
ｇの４−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）エチル）フェニル−３−ピリジルケトンを添加する
。混合物を１．５時間攪拌し、この間に温度を１０’ｃ
へ上げさせる。
反応混合物を５０００ｍｌの氷水上へ注ぐ。水相を酢酸
エチルで洗浄した後、クエン酸を加えてｐＨ５に調節す
る。沈殿を吸引濾過し、水／エタノールから再結晶させ
る。
収ｉ１：１４０ｇ（理論値の７５％） 融点：１５９−１６０℃ ＣｚｓｔｈｓＣＩ　Ｎｚ０ａ、Ｓ　　（４８５，００）
計算値：　Ｃ６１，９１Ｈ５，２０Ｎ　５．７８実測値
：　　６１．６７　　５．０６　　５．７０Ｃ）Ｚ−６
−Ｃ４−（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ
）エチル）フェニル〕−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
キセン 実施例３１ｂの母液を蒸発乾固し、酢酸エチルで抽出す
る。ｌｌｒ機抽機成出液発乾固し、残留物をシリカゲル
カラム上で（塩化エチレン／酢酸エチル＝６　：　４＋
３％酢酸）でクロマトグラフィーを行う。速く流れる方
の分画を集め、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル／ジエ
チルエーテルから再結晶させる。
収ｆｆｉニア、８ｇ（理論量の３％） 融点＝９４−９５℃ ＣｚｓＨｇｓＣＩ　Ｎｚ０ａＳ（４８５，００）計算値
：Ｃ６１，９１１１５，２０Ｎ　５−７８実測値：　　
６１．６６　　５．２３　　５．８７去ｍ ６−　（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
　−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル）−
６，−（３−ピリジル）−５−ヘキセンａ）２−アミノ
−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリ
ン ５５、８　ｇの四塩化チタンを７００ｍ１のエチレング
リコールジメチルエーテルへ０℃で注意深く消却する。
次に２２．３　ｇの水素化硼素ナトリウムを、次いで３
３．５　ｇの６−ブロモ−２−オキシミノ−Ｌ　　２．
３．４−テトラヒドロナフタリンの溶液を反応混合物へ
添加した。４時間攪拌後、混合物を氷上に注ぎ、濃アン
モニアでアルカリ性にし、珪藻上上で濾過した。濾液を
塩化メチレンで抽出し、真空中で蒸発させた。得られた
残留物をエーテルに溶解し、塩酸イソプロパツール溶液
を添加して塩酸塩を沈殿させた。
収量：２０．２ｇ（理論量の５５％） 融点：２３７℃ Ｃ＋ａｌｌ＋ＪｒＮ−ＨＣｊ２　（２６２，５）計算値
：Ｃ４５，７４Ｈ４，９９Ｎ　５．３３実測値：　　４
５．９０　　５，２２　　５．２４ｂ）　　２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ブロモ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタリン ７５清ｌのジオキサン／水（２：１）中の５．２５ｇの
２−アミノ−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタリンの溶液へ、０℃で、４４ＩｌｌｌのＩＮ水
酸化ナトリウムを、次いで４．８ｇのジーｔｅｒｔ−ブ
チルジカーボネートを添加した。室温で１２時間攪拌し
た後、混合物を蒸発させ、水と混合し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を蒸発させ、得られた残留物を石油エー
テルから再結晶させた。
収量：５．２ｇ（理論量の８０％） 融点：１１１℃ Ｃ＋５ＨｚｏＢｒＮＯｚ　（３２６，２３）計算値：Ｃ
５５，２３Ｈ６，１８Ｎ　４．２９実測値：　　５５．
０８　　６．２９　　４．５１Ｃ）　　２−ｔｅｒｔ−
ブトキシ力ルポニルアミノ−６一ブロモ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−ナフチル−３−ビリジルメ　ノ
ール ７０°Ｃに冷却された５０ｎｌの無水テトラヒドロフラ
ン中の３．２５　ｇの２−Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−６−フロモーｉ、２．３．４−テトラヒドロ
−ナフタリンの溶液へヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の溶液（２，５モル）８．８ｍｊ２を滴加し、−５０℃
で１．５時間攪拌を続けた。次に、この混合物中へ、−
７０℃で１，１ｇのピリジン−３−アルデヒドを滴加し
た。１時間攪拌後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。
有機相を水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた残留物
をシクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶させた。
収ｉ：１．８５ｇ（理論量の５２％） 融点＝１３５℃ Ｃ，、）１２６Ｎ１０３　（３５４，４５）計算値：　
Ｃ７１，１６）１７．３９　　Ｎ　７．９０実測値：　
　７０．９６　　７，４６　　７．８６ｄ）２−　（４
−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−ナフチル−３−ピリジルケトン ３０ｍ１のクロロホルム中で、１．７５ｇの２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３゜４−テト
ラヒドロ−６−ナフチル−３−ピリジルメタノールを１
７．５　ｇの二酸化マンガンと共に室温で１時間撹拌し
た。この懸濁液を濾過した後、濾液を蒸発させ、得られ
た残留物を１０ｍｆｆの２Ｎ塩酸中で４０〜５０℃で１
時間攪拌した。反応混合物を濃アンモニアの添加によっ
てアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。を機相を水
洗し、蒸発させた。得られた残留物の２０ｍ１の塩化メ
チレン中の溶液へ、０℃で、０．８６　ｇの４−クロロ
ベンゼンスルホン酸塩化物及びさらに１ｇのトリエチル
アミンを添加した。２時間攪拌後、反応混合物を氷上に
注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、乾燥
し、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル／石油エ
ーテルから再結晶させた。
収量：１．２ｇ（理論量の５７％） 融点：Ｌ７Ｑ−１７２℃ Ｃ２□ＨＩ９Ｃ７２Ｎ！０３Ｓ　　（４２６，９２）計
算値：Ｃ６１，８９Ｈ４，４９Ｎ　６．５６実測値：　
　６１．６３　　４．６２　　６．３９ｅ）　　６−　
（２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）　−１
，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル）　−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン ２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル−３−ピリジル
ケトンと塩化４−カルボキシブチル−トリフェニルホス
ホニウムとから実施例３１ｂと同様にして製造された。
収量：理論量の６３％ 融点＝１７２℃ Ｃ２Ｊ２７ＣＩ　ＮｚＯ，Ｓ 計算値：Ｃ６３，４６１（５，３３Ｎ　５．４８実測値
：　　６３．４２　　５．４１　　５．４３盃剋斑土 １００■の６−、（４−（２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル）フェニルツー６３−ピリジル
）−３−ヘキセン　を４む組成： １錠は 活性物質　　　　　　　　　　１００．Ｏｎｗ乳Ｉ！　
　　　　　　８０．０■ とうもろこし殿粉　　　　　　　３４．０■ポリビニル
ピロリドン　　　　　　４．０　ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　２．０ｍｇ２２０、０■ を含む。
製法： 活性物質、乳糖及び殿粉を一緒に混合し、ポリビニルピ
ロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿った混合物
を篩過（２，０龍メンシュサイズ）し、ラックドライヤ
ーで５０℃で乾燥した後、再び篩過（１，５ｔｍメツシ
ュ）し、潤滑剤を添加する。
得られた混合物を錠剤に成形する。
錠剤の重量：２２０■ 直径：　９璽婁、２平面型、両面ファセット付き、片面
切り欠き付き ａ達１ １５０ｍｇの６−　Ｃ４−（２−（４−クロロベンゼン
スルホニルアミン）エチル）フェニル〕−６−（３−ピ
リジル）−３−ヘキセン酸を含む硬質ゼラチンカプセル ｌカプセルは 活性物質　　　　　　　　　　１５０．０■乾燥とうも
ろこし殿粉　　　約１８０．０■乾燥乳糖　　　　　　
　　　約　８７．０■ステアリン酸マグネシウム　　　
　３．０■約３２０．０■ を含む。
１灰； 活性物質を賦形剤と混合し、０．７５　ｍｍメツシュ篩
を通し、適当な装置で均一に混合する。最終混合物をサ
イズ１の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル含量；約３２０■ カプセル殻　：サイズｌ硬質ゼラチンカプセル裂ｍ町 １５０■の６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピリ
ジル）−３−ヘキセン　を４む坐１坐剤は 活性物質　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇポリ
エチレングリコール（分子量１５００）５５０．０■ ポリエチレングリコール（分子１６０００）４６０．０
ｍｇ ２０００．０■ を含む。
製法： 坐荊塊を溶融した後、その中へ活性物質を均一に分布さ
せ、溶融物を冷却された型の中へ流し込む。
裂ｍ ５０■の６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピリジ
ル）−３−ヘキセン　を　・縣１００ｍｊ！の懸濁剤は 活性物質　　　　　　　　　　　　１．０ｇｐ−オキシ
安息香酸メチル　　　　０．０５ｇｐ−オキシ安息香酸
プロピル　　　０．０１ｇグリセリン　　　　　　　　
　　　　　５．０ｇ７０％ソルビット溶液　　　　　５
０．０　ｇ香味料　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
蒸留水で　　　　　　　　１００ｍ１にするを含む。
■； 蒸留水を７０℃に加熱する。その中に、ｐ−オキシ安息
香酸メチル及びプロピルをグリセリン及びカルボキシメ
チルセルロースのナトリウム塩と共に攪拌しながら溶解
させる。溶液を包囲温度に冷却し、活性物質を添加し、
撹拌しながら溶液中へ均一に分散させる。ソルビット溶
液及び香味料を添加後、懸濁剤を攪拌しながら減圧して
空気を除去する。５　ｍｊ２の）脈濁剤は５０ｍｇの活
性物質を含む。
１Ｍ貫Ｖ １５０■の６−　（４＝　（２−（４−クロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン　を人む組成： １錠は 活性物質　　　　　　　　　　１５０．０■粉末状乳ｔ
Ｉ！　　　　　　　　　　　８９．０■とうもろこし殿
粉　　　　　　　４０．　Ｏ■ココロイドシリカ　　　
　　　　１０．０可ポリビニルピロリドン　　　　　１
０．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　１．０■３
００、Ｏｍｇ １失： 乳糖、とうもろこし殿粉及びシリカと混合した活性物質
を２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、１．５
　ｍｍメツシュ篩を通す。４５°Ｃで乾燥させた顆粒を
再び同じ篩をこすりながら通し、規定量のステアリン酸
マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤を圧縮し
てつくる。
錠剤の重量：３００ｎｗ パンチ：　　　１０ｍ１１．平型 製形■旦 ７５隊の６〜〔４〜（２−（４〜クロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピリジル
）−５−ヘキセン酸を含むフィルムコーティング １錠コアは 活性物質　　　　　　　　　　　７５．０■燐酸カルシ
ウム　　　　　　　　　９３．０■とうもろこし殿粉　
　　　　　　３５．５■ポリビニルピロリドン　　　　
　１０．０胃ヒドロキシプロピルメチル セルロース　　１５．０■ ステアリン酸マグネシウム　　　　１．５　ｒｕｇ２３
０、　Ｏ■ を含む。
翌広： 活性物質を燐酸カルシウム、とうもろこし殿粉、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
及び規定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合す
る。錠剤製造機を用いて、直径約１３鶴の圧縮錠剤をつ
くり、次に適当な機械で１．５　＋ｕメツシュ篩をこす
って通し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する
。これらの顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望の形の錠剤
に成形する。
コアの重量：２３０■ パンチ＝　　９ｎ１凸型 かくして得られた錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングす
る。最終のフィルムコーティング錠を蜜蝋でつやつけす
る。
フィルムコーティング錠の重ｆｆｉ：２４５■明らかに
、−数式Ｉのすべての他の化合物を、上に挙げたガレヌ
ス製剤中の活性物質として用いることができる。
１１旧ｌ１ ７５■の６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ）＋７５■ＰＤＥ抑制剤
を含むフィルムコーティングジピリダモール　　　　　
　　　　２５％物質８　　　　　　　　　　　　　２５
％フマル酸　　　　　　　　　　　　１５％セルロース
　　　　　　　　　　　２０％とうもろこし殿粉　　　
　　　　　　８％ポリビニルビａリドン　　　　　　　
６％の粉末混合物を混合装置中で水で湿らせ、メツシュ
サイズ１．５鶴の篩を通して顆粒にする。乾燥しかつ再
び篩過した後、１％のステアリン酸マグネシウムを加え
、重量３００ｍｇのＬＯｎ＋両凸錠剤を製造する。この
錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースラッカーを
重量が３１２■になるまで噴霧する。
Ｉｌ１貫！ ２００■の６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ）＋５０−のＰＤＥ抑
制剤を含む硬質ゼラチンカプセル １０ｋｇのジビリダモール、２０ｋｇのフマル酸、１１
、５　ｋｇのポリビニルピロリドン、４０ｋｇの物質Ｂ
、１．５　ｋｇの二酸化珪素及び０．８　ｋｇのステア
リン酸マグネシウムをキューブミキサー中で１５分間混
合する。この混合物をローラーコンパクタ−中へ供給し
、次いで篩分は装置つきの乾式造粒機へ供給する。カプ
セル充填機を、各サイズＯのカプセルが５０■のＰＤＥ
抑制剤と２００■の物質Ｂとに対応する量の顆粒を含む
ようにセットする。
０．２５〜１．０　鶴の分画を用いる。各サイズＯカプ
セルが５０■のＰＤＥ抑制剤と２００■の物質Ｂとに対
応する量の顆粒を含むようにカプセル充填機をセントす
る。
製剋且■ １００■の６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ）＋２５０■のＰＤＥ
抑制剤を含む硬質ゼラチンカプセル ａ）肚 １２５　ｋｇのモビダモール、５０　ｋｇのフマル酸及
び１３．５　ｋｇの乳糖を一緒に混合し、水／ポリエチ
レングリコール６０００の溶液で湿らせる。メツシュサ
イズ１．０鰭の篩を通すことによって造粒しかつ４５℃
で乾燥した後、１．４　ｋｇのステアリン酸を加える。
ｂ）コーティング １００ｋｇの物質Ｂ、７．５ｋｇのヒドロキシプロピル
メチルセルロース、２．５　ｋｇの二酸化珪素及び１５
ｋｇのカルボキシメチルセルロースをエタノールで湿ら
せ、メソシュサイズ１．５鰭の篩を通して造粒する。乾
燥後、１　ｋｇのステアリン酸マグネシウムを加え、顆
粒を圧縮して重量１２６■、直径５．５龍の両凸錠をつ
くる。これらのコアを５．６　ｋｇの蔗糖、０．５　ｋ
ｇのアラビアゴム及び３．８　ｋｇのタルクからなるコ
ーティング懸濁液で錠剤の重量が１３５■になるまで数
段階でコーティングを行う。
且と充填 特殊なカプセル製造機でサイズ０の長い硬質ゼラチンカ
プセルに２５０■のＰＤＥ抑制剤に相当する量の顆粒を
充填し、１１００ｒｒの物質Ｂを含むコーティング錠を
上に置く。
製肛医入 ５ｇにつき１０■の６−　（４−（２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−６−（
３−ピリジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ）＋１００■
のジビリダモールを含む懸この懸濁剤は下記の組成を有
する。
＋１）　　ジビリダモール （２）物質Ｂ （３）ソルビット （４）　　セルロース ２．０％ ０．２％ ２０．８％ ７．５％ （６）フレーバー矯正剤／保存剤　　　１，８％（７）
水　　　　　　６５．２％ 成分（３）〜（６）を高剪断力下で熱水中で攪拌する。
今後、この粘稠な懸濁液に成分（１）、（２）及び（７
）を添加する。
翌剋貫入上 ５０■の６−　（４−（２−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル）フェニル〕−６＝（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ）＋物質Ｂ　　　　　　
　　　　　　　５０．　Ｏｋｇリシン　　　　　　　　
　　　　１２．５　ｋｇ高重合体ヒドロキシプロピル セルロース　５２．５　ｋｇ トリアセチン　　　　　　　　　　４．　Ｏｋｇエチル
セルロース　　　　　　　　２．５　ｋｇステアリン酸
マグネシウム　　　　３．５　ｋｇの混合物を特殊な押
出機中でエタノールで捏和し、スパゲツティの形で押出
し、スフェロナイガー（Ｓｐｈｅｒｏｎ　１ｚｅｒ）で
ベレットに成形する。これらのベレットを次に完全に乾
燥する。
ｂ）ベレット■ ３　Ｑ　Ｏｋｇの酒石酸スターターベレットを、特殊容
器中で、イソプロパツール、ジピリダモール及びポリビ
ニルピロリドンの懸濁液で、生成した活性物質ベレット
が約４５％のジビリダモールを含むまで噴霧する。
これらのベレットを、メタクリル酸／メタクリル酸メチ
ル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓの商品名で発売）と
ヒドロキシメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５の商
品名で発売）とから８５：１５〜５０：５０の重量比で
なるラッカーで噴霧する。この有機ラッカー溶液は可塑
剤及びタルクをも含む。２種のペレ′ット成分を、５％
及び７％のコーティング組成物並びに規定範囲内の異な
るう・ツカ−成分比で噴霧する。この２成分を一緒に混
合すると次の生体外放出を与える。
条件（［ＩＳＰ　ＸＸＩに相当、バスケット法、１００
’ｒｐｍ。
第１時間人工胃液、ｐＨ１，２中、第２〜第６時間人工
腸液（燐酸塩緩衝液）、ｐＨ５，５中〕１時間当たりの
活性物質の放出 第１時間　　　　約３０％ 第２時間　　　　約２５％ 第３時間　　　　約１８％ 第４時間　　　　約１２％ 第６時間後、ジビリダモールの９０％以上が放出される
。
至ユ」１戦 ベレット成分Ｉ及びＨの活性成分の含量及び所要投与量
に従ってベレットを一緒に混合し、カプセル充填機でサ
イズＯ長カプセル中へ充填する。
盟剋■入工 ５１Ｉ＋１当たり５■の６−’　（４−（２−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸（物１ｒＢ）＋
１０■のジピリダモールを含むアンプル 組成： ＋１＞　　ジビリダモール　　　　　　１０■（２）物
質Ｂ　　　　　　　　　　　５■（３）プロピレングリ
コール　　　５０ｍｇ（４）ポリエチレングリコール　
　　５■（５）　　エタノール　　　　　　　　１０■
（６）注射用水で　　　　　　　　５１１１１にする（
７）　　希塩酸で　　　　　　　　　ｐＨ３にする成分
（３）〜（７）からなる溶液中に、加熱しながら活性成
分を溶解する。ｐＨをチエツクし、濾過によって滅閑し
た後、適当なアンプルに入れ、滅凹する。
０発 明 者

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式 I 中、Ｒ＿１はフェニルアルキル、トリアル
    キルフェニル、テトラメチルフェニル又はペンタメチル
    フェニル基、随意にハロゲン原子又はアルキル基で置換
    されているチエニル基、あるいはニトロ基でモノ置換さ
    れることあるいはハロゲン原子で又はアルキル、トリフ
    ルオロメチル又はアルコキシ基でモノ−又はジ置換され
    ていてもよくかつ該置換基が同じか又は異なるフェニル
    基を示し、 Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿５は同じか又は異なることがで
    きかつおのおのは水素原子又はアルキル基を示すかある
    いは Ｒ＿２は水素原子又はアルキル基を示しかつＲ＿４とＲ
    ＿５とは一緒に炭素−炭素結合を示し、Ｒ＿３は随意に
    アルキル基で置換されているピリジル基を示し、 Ｒ＿６はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルア
    ミノ又はジアルキルアミノ基を示し、 Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＿７は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ＿８は水素原子を示すかあるいは Ｒ＿７とＲ＿８とは一緒にメチレン又はエチレン基を示
    し、 Ｘはアルキル置換イミノ基あるいは酸素又は硫黄原子を
    示し、かつ−ＣＨＲ＿７−基は−ＮＲ＿２−基に結合す
    る） の基を示し、かつ Ｂは炭素−炭素結合あるいは随意に１〜２個のアルキル
    基で置換されている直鎖状Ｃ＿１＿−＿４アルキレン基
    を示し、かつ 上に挙げたアルキル及びアルコキシ部分はすべておのお
    の１〜３個の炭素原子を含むことができる〕 のアリールスルホンアミド、その鏡像体、Ｒ＿４とＲ＿
    ５とが一緒に炭素−炭素結合を示す場合に於けるそのシ
    ス−及びトランス−異性体、並びにその付加塩。 ２、請求項１記載の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔該式 I 中、 Ｒ＿１はベンジル、チエニル、クロロチエニル、ジクロ
    ロフェニル、ジメトキシフェニル、テトラメチルフェニ
    ル又はペンタメチルフェニル基、あるいは随意に弗素又
    は塩素原子であるいはニトロ、メチル又はトリフルオロ
    メチル基で置換されているフェニル基を示し、 Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿５はおのおのが水素原子又はメ
    チル基を示すかあるいは Ｒ＿２は水素原子又はメチル基を示しかつＲ＿４とＲ＿
    ５とは一緒に炭素−炭素結合を示し、 Ｒ＿３はピリジル基を示し、 Ｒ＿６はヒドロキシ又はメトキシ基を示し、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＿７及びＲ＿８はおのおのが水素原子を示すかあるい
    は一緒にメチレン又はエチレン基を示しかつＸは硫黄原
    子又はＮ−メチルイミノ基を示し、かつ−ＣＨＲ＿７−
    基は−ＮＲ＿２−基に結合する）の基を示し、かつ Ｂは炭素−炭素結合又は直鎖状Ｃ＿２＿−＿４アルキレ
    ン基を示す〕 のアリールスルホンアミド、その鏡像体、Ｒ＿４とＲ＿
    ５とが一緒に炭素−炭素結合を形成する場合のシス及び
    トランス異性体、及び付加塩。 ３、請求項１記載の式 I 〔該式 I 中、 Ｒ＿１はテトラメチルフェニル又はペンタメチルフェニ
    ル基あるいは４位に於てメチル又はトリフルオロメチル
    基であるいは弗素、塩素又は臭素原子で置換されたフェ
    ニル基を示し、 Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿５はおのおのが水素原子を示す
    かあるいは Ｒ＿２は水素原子を示しかつＲ＿４とＲ＿５とは一緒に
    炭素−炭素結合を示し、 Ｒ＿３は３−ピリジル基を示し、 Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＿７及びＲ＿８はおのおのが水素原子を示すかあるい
    は Ｒ＿７とＲ＿８とは一緒にメチレン基を示す）の基を示
    し、かつ Ｒ＿６はヒドロキシ基を示す〕 のアリールスルホンアミド、その鏡像体、Ｒ＿４とＲ＿
    ５とが一緒に炭素−炭素結合を形成する場合のそのシス
    及びトランス異性体、及びその付加塩。 ４、請求項１記載の式 I の新規化合物としての６−〔
    ２−（４−トルエンスルホニルアミノ）インダン−５−
    イル〕−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、 ６−〔４−｛２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
    ノ）エチル｝フェニル〕−６−（３−ピリジル）−５−
    ヘキセン酸及び ６−〔４−｛２−（４−トリフルオロメチルベンゼンス
    ルホニルアミノ）エチル｝フェニル〕−６−（３−ピリ
    ジル）−５−ヘキセン酸 及びこれらの酸付加塩。 ５，６−〔４−｛２−（４−クロロベンゼンスルホニル
    アミノ）エチル｝フェニル〕−６−（３−ピリジル）−
    ５−ヘキセン酸及びその酸付加塩。 ６、請求項１〜５記載の化合物と有機又は無機の塩基と
    の生理的に受容できる付加塩。 ７、請求項１〜５記載の化合物又は請求項６記載のその
    生理的に受容できる付加塩を活性成分として、随意に１
    種以上の担体及び（又は）希釈剤と共に含む医薬組成物
    。 ８、血栓塞栓性障害の治療及び予防用、動脈硬化症及び
    転移の予防用並びに虚血、喘息及びアレルギーの治療用
    に適した請求項７記載の医薬組成物。 ９、毛細血管のトロンボキサン媒介絞窄又はＰＧＥ＿２
    媒介拡張が関与する疾病の治療及び予防のため、移植拒
    絶の過酷さを軽減するため、シクロスポリンのような物
    質の腎毒性を減少させるため、腎臓病の治療のため及び
    ショック状態の治療のために適した請求項７記載の医薬
    組成物。 １０、さらにＰＤＥ抑制剤又は溶解剤を活性物質として
    含むことを特徴とする請求項７、８又は９記載の医薬組
    成物。 １１、請求項１〜５記載の化合物又は請求項６記載のそ
    の生理的に受容できる付加塩が、随意にＰＤＥ抑制剤又
    は溶解剤と共に、非化学的方法によって１種以上の不活
    性な通常の担体及び（又は）希釈剤中に混合されること
    を特徴とする請求項７〜１０に記載の医薬組成物の製造
    法。 １２、ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式II中、Ｒ＿２〜Ｒ＿５、Ａ及びＢは請求項１〜
    ５の少なくとも１項中で定義された通りである）の化合
    物を式III Ｒ＿１−ＳＯ＿２Ｘ（III） （上記式III中、 Ｒ＿１は請求項１〜５の少なくとも１項中で定義された
    通りでありかつ Ｘはハロゲン原子又はアルコキシ基、例えば塩素又は臭
    素原子あるいはメトキシ又はエトキシ基のような親核性
    脱離基を示す） のスルホン酸誘導体でアシル化するか、あるいは ｂ）Ｒ＿６がヒドロキシ基を示す式 I の化合物を製造
    するために、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上記式IV中、 Ｒ＿１〜Ｒ＿５、Ａ及びＢは請求項１〜５の少なくとも
    １項中で定義された通りでありかつ Ｚは加水分解的、熱分解的又は水素化分解的に除去する
    ことができるカルボキシ基のための保護基又はカルボキ
    シ基の官能性誘導体を示す）の化合物から保護基を分離
    除去するか、あるいは ｃ）Ｒ＿４及びＲ＿５が水素原子を示す式 I の化合物
    を製造するために、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （上記式Ｖ中、 Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ａ及びＢは請求項１〜５の少
    なくとも１項中で定義された通りである） の化合物を水素化するか、あるいは ｄ）Ｒ＿４とＲ＿５とが一緒に炭素−炭素結合を示す式
    I の化合物を製造するために、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上記式VI中、 Ｒ＿１〜Ｒ＿３及びＡは請求項１〜５の少なくとも１項
    中で定義された通りである） の化合物を式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （上記式VII中、 Ｂ及びＲ＿６は請求項１〜５の少なくとも１項中で定義
    された通りであり、 Ｒ＿５′は水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を示
    し、かつ Ｗはハロゲン化トリフェニルホスホニウム、ジアルキル
    ホスホン酸又はハロゲン化マグネシウム基を示す） の化合物と反応させ、かつ随意に次に脱水しかつ 次に、所望ならば、かくして得られたＲ＿２が水素原子
    を示す式 I の化合物をアルキル化によって対応するＲ
    ＿２がアルキル基を示す式 I の化合物へ転化させるか
    、あるいは かくして得られたＲ＿６がヒドロキシ基を示す式 I の
    化合物をエステル化又はアミド化によって対応するＲ＿
    ６がアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキ
    ルアミノ基を示す式 I の化合物へ転化させるか、ある
    いは かくして得られたＲ＿４とＲ＿５とが一緒に炭素−炭素
    結合を示す式 I の化合物をそのシス−及びトランス−
    異性体へ分割するか、あるいは かくして得られた式 I の化合物をその鏡像体へ分割す
    るか、あるいは かくして得られた式 I の化合物をその付加塩、より特
    別には有機又は無機の塩基とのその生理的に受容できる
    付加塩へ転化させることを 特徴とする請求項１〜６記載の化合物の製造法。
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