FI95372B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfonamideja - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfonamideja Download PDF

Info

Publication number
FI95372B
FI95372B FI902358A FI902358A FI95372B FI 95372 B FI95372 B FI 95372B FI 902358 A FI902358 A FI 902358A FI 902358 A FI902358 A FI 902358A FI 95372 B FI95372 B FI 95372B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
pyridyl
formula
acid
compound
Prior art date
Application number
FI902358A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI902358A0 (fi
FI95372C (fi
Inventor
Josef Nickl
Armin Heckel
Gojko Muacevic
Thomas Mueller
Wolfgang Eisert
Rainer Soyka
Hans Weisenberger
Christopher Meade
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3915506A external-priority patent/DE3915506A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI902358A0 publication Critical patent/FI902358A0/fi
Publication of FI95372B publication Critical patent/FI95372B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95372C publication Critical patent/FI95372C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

95372
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfon-amideja - Pörfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla arylsulfonamider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfonamideja, joilla on kaava
Ro R4 Rc
I I I
R1 - so2 -n-a-c-ch-b-co-r6 (I) *3 jossa R^ merkitsee fenyylialkyyli-, trialkyylifenyyli-, tetrametyy-lifenyyli- tai pentametyylifenyyliryhmää, mahdollisesti halo-geeniatomilla tai alkyyliryhmällä substituoitua tienyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka voi olla nitroryhmällä monosubstituoi-tu tai halogeeniatomilla, alkyyli-, trifluorimetyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituen-tit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, R2, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kulloinkin merkitsevät vetyatomia tai alkyyliryhmää tai R2 merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää ja R4 ja R5 yhdessä ·· hiili-hiili-sidosta, R3 on 3-pyridyyliryhmä,
Rg on hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyy-liaminoryhmä, A on ryhmä, jonka kaava on T’"Y^b ΌΠΗ “ f H.1 R8 2 95372 joissa R7 kuvaa vetyatomia tai alkyyliryhmää,
Rg vetyatomia tai R<7 ja Rg yhdessä kuvaavat metyleeni- tai etyleeniryhmää ja X alkyyliryhmällä substituoitua iminoryhmää, happi- tai rik-kiatornia, jolloin -CHR^-ryhmä on liitetty -NR2~ryhmään, ja B merkitsee hiili-hiili-sidosta tai mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitua suoraketjuista alky-leeniryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin kaikki edellä mainitut alkyyli- ja alkoksiosat voivat kulloinkin sisältää 1- 3 hiiliatomia, niiden enantiomeereja, niiden cis- ja trans-isomeereja, mikäli R^ ja Rg yhdessä kuvaavat hiili-hiili-sidosta, ja niiden additiosuoloja.
Tähteitä määriteltäessä aluksi mainituista merkityksistä tulee kysymykseen esimerkiksi R^lle bentsyyli-, 2-fenyylietyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 2,4,6-trimetyylifenyyli-, 2,4,6-trietyylifenyyli-, 2,4,5,6-tri-n-propyylifenyyli-, 2,3,5,6-tetrametyylifenyyli-, 3,4,5,6-tetrametyylifenyyli-, 2,4,5,6-tetrametyy1 ifenyyli-, 2,3,4,5,6-pentametyylifenyyli-, 2-tienyyli-, 3-tienyyli-, 5-metyyli-2-tienyyli-, 5-etyyli-2-tienyyli-, 5-n-propyyli-2-tienyyli-, 5-n-isopropyyli-2-tienyyli-, 5-kloori-2-tienyyli-, 5-bromi-2-tienyyli-, 5-metyyli-3-tienyyli-, 5-etyyli-3-tienyyli-, 5-n-propyyli-3-tienyyli-, 5-n-isopropyyli-3-tienyyli-, 5-kloori-3-tienyyli-, 5-bromi-3-tienyyli-, fenyyli-, 2-metyylifenyyli-, 3-metyylifenyyli-, 4-metyylifenyyli-, 2-etyylifenyyli-, 3- etyylifenyyli-, 4-etyylifenyyli-, 4-isopropyylifenyyli-, 2- trifluorimetyylifenyyli-, 3-trifluorimetyylifenyyli-, 4- trifluorimetyylifenyyli-, 2-metoksifenyyli-, 3-metoksife-nyyli-, 4-metoksifenyyli-, 2-etoksifenyyli-, 3-etoksifenyyli-, 4-etoksifenyyli-, 4-n-propoksifenyyli-, 4-isopropoksifenyyli-, 2-fluorifenyyli-, 3-fluorifenyyli-, 4-fluorifenyyli-, 2-kloo-rifenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 2-bromife-nyyli-, 4-bromifenyyli-, 2-nitofenyyli-, 4-nitrofenyyli-, 3,4-dimetyylifenyyli-, 3,4-dimetoksifenyy1i-, 2,4-dif 1uori- 95372 3 fenyyli-, 2,4-dikloorifenyyli-, 2,5-dikloorifenyyli-, 2,4-di-bromifenyyli-, 2,4-ditrifluorimetyylifenyyli-, 2-metoksi-5-kloorifenyyli- tai 2-metyyli-5-kloorifenyyliryhmä, R2:lle, R4:lle, R7:lle ja Rgtlle kulloinkin vetyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai isopropyyliryhmä,
Rgille hydroksi-, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropok-si-, amino-, metyyliamino-, etyyliamino-, isopropyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-isopropyyliamino- tai metyyli-etyyliaminoryhmä, X:lle happi- tai rikkiatomi, N-metyyli-imino-, N-etyyli-imino-tai N-isopropyyli-iminoryhmä ja B:lle metyleeni-, etyleeni-, n-propyleeni-, n-butyleeni-, o-metyyli-etyleeni-, α-metyyli-n-propyleeni-, a-etyyli-n-propyleeni-, a-n-propyyli-n-propyleeni-, α,α-dimetyyli-n-propyleeni-, a,a-dietyyli-n-propyleeni-, β-metyyli-n-propy-leeni-, t-metyyli-n-propyleeni-, a-metyyli-n-butyleeni- tai α,α-dimetyyli-n-butyleeni-ryhmä, jolloin indeksit on kohdistettu karbonyyliryhmään.
Parhaimpana pidettyjä yllä olevan kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne, joissa R^ merkitsee bentsyyli-, tienyyli-, klooritienyyli-, dikloori-fenyyli-, dimetoksifenyyli-, tetrametyleenifenyyli- tai penta-metyylifenyyliryhmää tai mahdollisesti fluori- tai klooriato-milla, nitro-, metyyli- tai trifluorimetyyliryhmällä substitu-oitua fenyyliryhmää, 1*2' r4 r5 kulloinkin vetyatomia tai metyyliryhmää tai R2 vetyatomia tai metyyliryhmää ja R4 ja R$ yhdessä hiili-hii1i-sidosta, 4 95372
Rg hydroksi- tai metoksiryhmää, A ryhmää, jolla on kaava 7 I-1 R7 \ /
R? ’ λίΐ tai A_V\. R8^ X
joissa R«7 ja Rg kuvaa kulloinkin vetyatomia tai yhdessä metyleeni-tai etyleeniryhmää ja X rikkiatomia tai N-metyyli-iminoryhmää, jolloin -CHR^-ryhmä on liitetty -NR2~ryhmään ja B hiili-hiili-sidosta tai suoraketjuista alkyleeniryhmää, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, niiden enantiomeerit, niiden cis-ja trans-isomeerit, mikäli R4 ja Rg muodostavat yhdessä hiili-hiili-sidoksen, sekä niiden additiosuolat, erityisesti farmaseuttiseen käyttöön niiden fysiologisesti siedettävät epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa muodostamat additiosuolat, siinä tapauksessa että Rg kuvaa hydroksyyliryhmää.
Erityisesti parempana pidettyjä ovat kuitenkin ne kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R^ merkitsee tetrametyylifenyyli- tai pentametyylifenyyliryh-mää tai 4-asemassa metyy1iryhmäl1ä, trifluorimetyyliryhmällä, fluori-, kloori- tai bromiatomi11 a substituoitua fenyyliryh-mää, R2» R4 ja Rg kulloinkin vetyatomia tai 5 1*2 vetyatomia ja R4 ja Rg yhdessä hii1i-hii1i-sidosta, A ryhmää, jolla on kaava jossa R<7 ja Rg kulloinkin kuvaa vetyatomia tai R«7 ja Rg yhdessä metyleeniryhmää ja
Rg merkitsee hydroksiryhmää, niiden enantiomeerit, niiden cis-ja trans-isomeerit, mikäli R4 ja Rg muodostavat yhdessä hiili-hiili-sidoksen, sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa muodostavat fysiologisesti siedettävät addi-tiosuolat.
Keksinnön mukaisesti saadaan uusia yhdisteitä seuraavilla menetelmillä: a.) Yhdisteen asyloiminen, jolla on kaava R4 R5 H-N-A-i-ili-B-CO-Rg (II) 1 i K2 K3 jossa R2 - R5, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan sulfonihappojohdannaisel1 a, jonka kaava on 6 95372 R1 - S02Y (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y esittää nukleofii1istä poistuvaa ryhmää kuten haiogeeniato-mia tai alkoksiryhmää, esim. kloori- tai bromiatomia, metoksi-tai etoksiryhmää.
Reaktio suoritetaan ensisijaisesti liuottimessa kuten meta-nolissa, etanolissa, vesi/metanolissa, dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa tai kloroformissa mahdollisesti happoa sitovan aineen kuten kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridii-nin läsnäollessa, jolloin molempia viime mainittuja voidaan käyttää myös liuottimena, tarkoituksen mukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpöti-1assa.
b.) Yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa Rg merkitsee hydroksyyliryhmää:
Suojaryhmän lohkaisu yhdisteestä, jolla on yleinen kaava
Ro R4 Rc
I I I
Rl - SO, -N-A-C-CH-B-CO-Z (IV) R3 jossa R^ - Rj, A ja B kuvaavat samaa kuin edellä ja « * Z on hydrolyyttisesti, termolyyttisesti tai hydrogenolyytti- sesti lohkaistavissa oleva karboksiryhmän tai karboksiryhmän funktionaalisen johdannaisen suojaryhmä.
Hydrolysoitavissa olevina ryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi karboksiryhmän funktionaaliset johdannaiset kuten sen substituoimattomat tai substituoidut amidit, esterit.
’ 95372 tioesterit, ortoesterit, iminoeetterit, amidiinit tai anhydridit, nitriiliryhmä, eetteriryhmät kuten metoksi-, etok-si-, tert.butoksi- tai bentsyylioksiryhmä tai laktonit ja termolyyttisesti lohkaistavina ryhminä esimerkiksi esterit tertiääristen alkoholien kanssa, esim. tert.butyyliesteri, ja hydrogenolyyttisesti lohkaistavina ryhminä esimerkiksi aralkyyliryhmät, esim bentsyyliryhmä.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksen mukaisesti joko hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kalium-hydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, vesi/metanolissa, etanolissa, vesi/etanolissa, vesi/isopropa-nolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120 *C, esim. huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen Jciehumis-lämpötilan välisissä lämpötiloissa.
Jos esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste sisältää nitriili-tai aminokarbonyyliryhmän, niin nämä ryhmät voidaan muuttaa karboksiryhmäksi ensisijaisesti 100 %:lla fosforihapolla lämpötilavälillä 100 - 180 *C, ensisijaisesti lämpötilavälillä 120 - 160 *C, tai myös nitriitillä, esim natriumnitriitiliä hapon kuten rikkihapon läsnäollessa, jolloin sitä tarkoituksen mukaisesti käytetään samanaikaisesti liuottimena, lämpötilavälillä 0-50 *C.
Jos esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste sisältää hap-poamidiryhmän kuten dietyyliaminokarbonyyli- tai piperidi-nokarbonyyliryhmän, niin voidaan tämä ryhmä muuttaa karboksiryhmäksi ensisijaisesti hydrolyyttisesti hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, vesi/metanolissa, etanolisssa, vesi/etanolissa, vesi/isopropanolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa » • · 8 95372 välillä -10 ja 120 *C, esim. huoneenlämpötilan ja reaktio-seoksen kiehumislämpötilan välisissä lämpötiloissa.
Jos esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste sisältää tert.-butyylioksikarbonyyliryhmän, niin voidaan tert.butyyliryhmä lohkaista myös termisesti mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja ensisijaisesti katalyyttisen määrän happoa kuten p-tolueenisul-fonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai polyfosforihappoa läsnäollessa ensisijaisesti käytetyn liuottimen kiehumisläm-pötilassa, esim. lämpötiloissa välillä 40 ja 100 *C.
Jos esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste sisältää bent-syylioksi- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmän, niin voidaan bentsyyliryhmä lohkaista myös hydrogenolyyttisesti hydraus-katalyytin kuten palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, metanoli/vedessä, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikkahappoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa ensisijaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50 *C, esim. huoneenlämpötilassa ja vedyn paineessa 1-5 baaria. Hydrogenolyysissä voidaan samanaikaisesti poistaa halogeeni halogeenia sisältävästä yhdisteestä ja hydrata olemassa oleva kaksoissidos.
.. c.) Yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa R4 ja
Rs kulloinkin kuvaavat vetyatomia:
Yhdisteen hydraus, jolla on kaava R, I2
Rx - S02 - N - A - C » CH - B - CO - Rg ,(V) *3 jossa 9 95372
Rl - R3, Re, A ja B ovat alussa määriteltyjä.
Hydraus suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, etikkaesterissä tai jääetikassa katalyyttisesti aktivoidun vedyn avulla, esim. vedyllä hydraus-katalyytin kuten Raney-nikkelin, palladiumin, palladium/hiilen, platinan tai platina/hiilen läsnäollessa ja vedyn paineessa 1 -5 baaria, tai syntymistilassa olevan vedyn avulla, esim. rauta/suolahapon, sinkki/jääetikan, tina(II)kloridi/suolahapon tai rauta(II)sulfaatti/rikkihapon läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50 *C, ensisijaisesti huoneenlämpötilassa. Katalyyttinen hydraus voi kuitenkin tapahtua myös stereoselek-tiivisesti sopivan katalyytin läsnäollessa.
Tällöin voi tähteessä Ri mahdollisesti oleva nitroryhmä samanaikaisesti pelkistyä mukana tai tähteessä Ri mahdollisesti oleva kloori- tai bromiatomi korvautua vedyllä.
d.) Yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa R« ja Rs yhdessä esittävät hiili-hiili-sidosta: " ·
Yhdisteen, jolla on kaava r2 *1 “ S02 - N - a - CO - R3 ,(VI) • · jossa
Ri - Ra ja A ovat alussa määriteltyjä, saattaminen reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava W - CH - B - CO - Rg »(VII) 10 95372 jossa B ja Re ovat alussa määriteltyjä,
Rs' merkitsee vetyatomia tai aikyyliryhmää, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja W trifenyylifostoniumhalogenidi-, dialkyylifosfonihappo- tai magnesiumhalogeniditähdettä ja mahdollisesti sen jälkeinen veden poisto.
Reaktio suoritetaan ensisijaisesti sopivassa liuottimessa kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa lämpötiloissa välillä -30 ja 100 *C, ensisijaisesti lämpötiloissa välillä -20 ja 25 *C.
Reaktio kaavan VI mukaisen trifenyylifosfoniumhalogenidin kanssa suoritetaan kuitenkin erityisen edullisesti emäksen kuten kaiium-tert.butylaatin tai natriumhydridin läsnäollessa.
Jos kaavan VI mukaisen magnesiumhalogenidin reaktiossa ei reaktioseoksessa primäärisesti syntyneen karbinolin hydrok-syyliryhmä reaktion aikana lohkeaisi, niin se lohkaistaan hapon kuten suolahapon, rikkihapon, £osforihapon tai trikloorietikka-hapon läsnä ollessa tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten etanolissa, isopropanolissa tai dioksaanissa lämpötiloissa
• I
välillä 0 ja 120 *C, esim. huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumialämpötilan välisissä lämpötiloissa.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa R2 merkitsee vetyatomia, niin tämä voidaan muuttaa alkyloimalla vastaavaksi kaavan I yhdisteeksi, jossa R2 merkitsee alkyyliryhmää tai yhdiste, jolla on kaava I, jossa Re merkitsee hydroksyyliryhmää 95372 tai sisältää hydroksyyliryhmän, niin voidaan tämä esteröimällä tai amidiksi muuttamalla muuttaa vastaavaksi kaavan I yhdisteeksi, jossa R« merkitsee alkoksi-, amino-, alkyyliamino-tai dialkyyliaminoryhmää.
Jälkeenpäin tehty alkylointi suoritetaan ensisijaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa alkylointi-aineen kuten metyylijodidin, dimetyylisulfaatin, etyylibromi-din, n-propyylibromidin tai isopropyylibromidin läsnäollessa mahdollisesti happoa sitovan aineen kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 70 *C , ensisijaisesti lämpötiloissa välillä 20 ja 50 *C.
Jälkeenpäin tehty esteröinti tai amidin muodostaminen suoritetaan tarkoituksen mukaisesti liuottimessa, esim. reaktioseok-seen laitetun alkoholin kuten metanolin, etanolin tai isopropanolin ylimäärässä tai reaktioseokseen laitetun amiinin kuten ammoniakin, metyyliamiinin, n-propyyliamiinin tai dimetyyliamiinin ylimäärässä happoa aktivoivan aineen kuten tionyylikloridin tai kloorivetykaasun läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 180 *C, edullisesti kuitenkin reaktio-seoksen kiehumispisteessä.
Saadut kaavan I yhdisteet voidaan lisäksi eroittaa enan-.. tiomeereikseen. Siten voidaan saadut kaavan Σ yhdisteet, jotka sisältävät vain yhden optisesti aktiivisen keskuksen, eroittaa optisiksi antipodeikseen sinänsä tunnetuilla menetelmillä (katso AI linger N. L. ja Eliel W. L. teoksessa "Topics in Stereochemistry", Voi. 6, Wiley Interscience, 1971), esim. uudelleen kiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta tai antamalla reagoida raseemisen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen aineen, erityisesti emäksen kanssa ja eroittamalla tällä tavoin saatu suolaseos, esim erilaisien liukoisuuksien perusteella, diastereomeereiksi suoloiksi, ΐ2 95372 ψ joista vapaat antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden avulla. Erityisen käyttökelpoisia optisesti aktiivisia emäksiä ovat esim. a-fenyyli-etyyliamiinin tai kinkonidiinin D- ja L-muodot.
Saadut kaavan 1 yhdisteet, joissa on vähintään 2 asymmetristä hiiliatomia, voidaan eroittaa diastereomeereikseen niiden fysikaaliskemiallisten erojen perusteella sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. kromatografialla ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä. Näin saatu enantiomeeripari voidaan sen jälkeen eroittaa optisiksi antipodeikseen, kuten edellä on kuvattu. Jos kaavan I yhdiste sisältää esimerkiksi kaksi optisesti aktiivista hiiliatomia, niin saadaan vastaavat (R R', S S')- ja (RS', S R')-muodot.
Lisäksi voidaan näin saadut kaavan I yhdisteet, joissa R« ja Rs yhdessä merkitsevät hiili-hiili-sidosta, muuttaa cis- ja trans-isomeereikseen tavanomaisten menetelmien avulla, esimerkiksi kromatografoimalla kantaja-aineella kuten piigeelillä tai kiteyttämällä.
Näin saadut kaavan I uudet yhdisteet, mikäli ne sisältävät karboksyyliryhmän, voidaan sen jälkeen haluttaessa muuttaa epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa additiosuo-loikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten niiden fysiologisesti siedettäviksi additiosuoloiksi. Tällöin tulevat emäksinä kyseeseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dietanoliamiini ja trietanoliamiini.
Lähtöaineina käytettyjä kaavojen II - VII mukaisia yhdisteitä saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä tai ne ovat kirjallisuudesta tunnettuja.
Lähtöaineena käytettyä kaavan II mukaista yhdistettä saadaan 13 95372 vastaavasta N-asyyliaminoyhdisteestä asyloimalla Friedel-Craft:in mukaan, poistamalla sen jälkeen asyyliryhmä, ja mahdollisesti tämän jälkeisellä pelkistyksellä, hydrolyysillä ja/tai esteröinnillä tai antamalla vastaavan magnesium- tai litiumyhdisteen reagoida vastaavasti substituoidun pyridiini-yhdisteen kuten 3-syano-pyridiinin, pyridiini-3-aldehydin tai pyridiini-3-karbonihappojohdannaisen kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen hapettamalla.
Lähtöaineina käytettyjä kaavojen IV, V ja VI mukaisia yhdisteitä saadaan antamalla vastaavan aminoyhdisteen reagoida vastaavan sulfonyylihalogenidin kanssa.
Lähtöaineina käytettyjä kaavan VII mukaisia yhdisteitä saadaan antamalla vastaavan halogeenikarbonihapon reagoida trifenyyli-fosfiinin tai trialkyylifosfonoesterin kanssa.
Kuten alussa jo mainittiin, uusilla yhdisteillä ja niiden epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa muodostamilla fysiologisesti siedettävillä additiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti veren hyytymistä estäviä vaikutuksia ja verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus. Sen lisäksi ne ovat tromboksaaniantagonisteja ja tromboksaanisynteesin estäjiä, jolloin on erityisesti merkille pantavaa, että kaavan I yhdisteillä on tämä vaikutus samanaikaisesti. Lisäksi ne vaikuttavat myös PGE2-muodostukseen keuhkossa ja PGD2-, PGE2- ja PGFaa-muodostukseen ihmisen verihiutaleissa.
Esimerkiksi tutkitaan uudet yhdisteet A = 6-(2-(4-tolueenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyy1i)heks-5-eenihappo, t 95372 B = 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo, C = 6-(2-(4-klooribentseenisulfonamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyy1i)-heksaanihappo, D ~ 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)- 6-(3-pyridyyli)heksaanihappo ja E ~ 6-(4-(2-(4-trifluorimetyylibentseenisulfonyyliamino)-etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo biologisten ominaisuuksiensa suhteen seuraavasti: 1. Veren hyytymistä estävä vaikutus %
Menetelmien kuvaus
Verihiutaleiden kasautuminen mitataan von Born ja Cross:in menetelmällä (J. Physiol. 170, 397 (1964)) runsaasti verihiutaleita sisältävässä terveiden koehenkilöiden veriplasmassa.
Hyytymisen estämiseksi laitetaan vereen natriumsitraattia 3,14 % tilavuussuhteessa 1 : 10.
Kollageenin aiheuttama kasautuminen.
• · «
Hiutalesuspension optisen tiheyden vähenemisen kulku mitataan fotometrisestija piirretään käyräksi kasautumisen laukaisevan aineen lisäämisen jälkeen. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta saadaan selville kasautumisnopeus. Sitä käyrän pistettä, jossa suurin valon läpäisevyys on, käytetään "optical density":n laskemiseksi.
Kollageenin määrä valitaan mahdollisimman vähäiseksi, mutta kuitenkin niin, että saadaan tulokseksi irreversiibelisti 15 95372 kulkeva reaktiokäyrä. Käytetään toiminimi Hormonchemiezn Munchen, kaupallista kollageenia. Ennen kollageenin lisäämistä veriplasmaa haudotaan 37°C:ssa kulloinkin 10 minuuttia aineen kanssa.
Saaduista mittaustuloksista määritetään graafisesti EC50, joka tarkoittaa "optical density":n 50 %:sta muutosta kasautumisen estämisen merkityksessä.
Saadut tulokset jäljempänä esitetystä taulukosta I: 2. Tromboksaamiantagonistinen vaikutus
Ihmisen laskimoverta käsitellään hyytymisen estämiseksi 13 mM Na3-sitraatilla ja sentrifugoidaan 10 minuuttia 170 x g:ssä. Yläpuolella oleva runsaasti hiutaleita sisältävä vesiplasma kaadetaan Sepharose-2B-pylvään päälle plasmaproteiinien poistamiseksi. Saadun hiutalesuspension saman suuruisia näytteitä haudotaan 60 minuuttia huoneen lämpötilassa kokeiltavan aineen, ligandin (3H-merkitty) ja merkitsijäaineen (14C-merkitty) kanssa ja sen jälkeen sentrifugoidaan 20 sekuntia 10 000 x g:ssä. Yläpuolella oleva poistetaan ja rae liuotetaan NaOHriin. 3H-aktii-visuus yläpuolella olevassa vastaa vapaata ligandia, 14C antaa merkkiaineen pitoisuuden. 3H rakeessa vastaa sidottua ligandia, 14C:tä käytetään ligandin korjaukseen solun ulkopuolisessa tilassa. Kokeiltavan aineen sidosarvoista eri väkevyyksille saadaan iteroimalla selville syrjäytyskäyrä ja määritetään IC50.
Saadut tulokset jäljempänä esitetystä taulukosta I: 3. Tromboksaanisvntetaasin estovaikutuksen määrittäminen
Ihmisen laskimoverta käsitellään 13 mM Na3-sitraatilla hyytymisen estämiseksi ja sentrifugoidaan 10 minuuttia 170 x g:ssä. Yläpuolella oleva runsaasti hiutaleita sisältävä veriplasma kaadetaan plasmaproteiinien poistamiseksi Sepharose-2B-pylvään päälle. Saadun hiutalesuspension saman suuruisia näytteitä haudotaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa tutkittavan aineen kanssa tai 16 95372 liuottimen kanssa vertailuna ja hautomista jatketaan vielä lisää 10 minuuttia sen jälkeen kun on lisätty 14C-merkittyä arakidoni-happoa. 50 pl:lla sitruunahappoa tapahtuneen pysäyttämisen jälkeen uutetaan 3 x 500 pl:lla etikkaesteriä ja yhdistetyt uutteet puhalletaan kuiviin typellä. Jäännös otetaan etikkaesteriin, laitetaan OK-kalvolle ja erotetaan kloroformirmetanoli:jääetik-ka:vedellä (90:8:1:0,8, v/v/v/v). Kuivatut OK-kalvot laitetaan 3 päiväksi röntgenfilmille, autoradiogrammit kehitetään ja niiden avulla merkitään aktiiviset vyöhykkeet kalvolla. Irti leikkaamisen jälkeen määritetään aktiivisuus tuikelaskimessa ja lasketaan TXB2-muodostuksen esto. IC«j0 määritetään lineaarisella interpoloinnilla.
Saadut tulokset jäljempänä esitetystä taulukosta I:
Taulukko I
Kollageenin Tromboksaami- Tromboksaami- aiheuttama antagonistina syntetaasin
Esim._aqretointi_vaikutus_vaimennus 2 1,8 0,03 0,027 3 1,1 0,23 0,004 4 1,2 0,07 0,038 5 0,3 0,02 0,004 8 4,6 0,05 0,031 8/3 19,0 0,14 0,021 8/4 15,0 0,07 0,033 8/5 12,0 0,12 0,038 8/6 14,0 0,17 0,017 9/3 2,0 0,12 0,004 9/4 1,9 0,09 0,004 9/5 2,5 0,03 0,007 9/6 2,0 0,02 0,006 12 12,0 0,07 0,100 13 13,0 0,32 0,006 14 21,0 0,51 0,011 16 2,0 0,12 0,032 17 1,8 0,03 0,001 20 1,0 0,21 0,031 21 6,2 0,56 0,024 22 5,2 0,28 0,005 17 95372 23 81,0 0,11 >100 24 >100 2,40 3,700 26 1,5 0,02 0,024 27 59,0 0,34 0,330 .28 5,7 0,02 0,015 29 3,4 0,04 0,340 30 30,0 0,04 0,019 30/1 26,0 0,17 0,014 30/2 0,62 0,15 0,018 30/3 10,0 0,05 0,005 30/4 16,0 0,34 0,005 30/6 8,0 0,04 0,005 30/7 5,3 0,26 0,005 31 (Z-form) 43,0 0,49 0,380 4. U-46619:llä aikaan saadun keuhkoputken kouristusmaisen supistumisen esto
Paineen rajoituksen alaisena tekohengitystä saavat, etyyliure-taanilla nukutetut marsut saivat toistuvasti tromboksaania jäljittelevän aineen U-46619 (= [lR-[la,4a,5&(Z),6e(lE,3S*9]-7-[6-(3-hydroksi-1-oktenyyli)-2-oksabisyklo[2.2.1]hept-5-yyli]-5-hep-teenihappo) laskimon sisäisiä ruiskeita. Täten aiheutetut keuhkoputken kouristukset rekisteröidään Konzett'.in ja Rossier:in (Konzett, H ja Rössler R., Arch. exp. Pathol, u. Pharmakol. 195. 71-74 /1940)) menetelmän muunnoksen mukaan pletysmograafisesti. Valittu U-46619:n annos (2,5 - 25 pg/kg i.v.) pienentää hengenvedon tilavuutta 60 % tai enemmän. 10 minuuttia ennen tromboksaania jäljittelevää ainetta annetaan toistuvasti kohoavia annoksia tutkittavia aineita laskimon sisäisinä ruiskeina. Hengenvedon pienenemisen prosentuaalinen esto mitataan U-46619-vaikutuksen vertailulla ennen ja jälkeen tutkittavien aineiden erilaisia annoksia. Seuraava taulukko sisältää havaitut EDgQ-arvot, jotka määritettiin graafisesti:
Aine ED50 [pg/kg] A 30 B 29 95372 5.Endotoksiinin tappavan vaikutuksen esto
Sprague-Dawley urosrottia esikäsitellään ensin viikko ennen pääkoetta endotoksiinin (lipopolysakkaridi E.coli 0111:B4:stä) 0,1 mg/kg:n laskimon sisäisillä ruiskeilla. Pääkokeessa ruiskutetaan laskimon sisäisesti mahdollisesti tappava annos E.coli’.a (40 mg/kg) ja sitä seuraava kuolleisuus rekisteröitiin seitsemän päivän tarkasteluaikana.
Kokeillut eläimet saavat tutkittavan aineen B tuntia ennen toista endotoksiiniruisketta ja 4, 8, 24 ja 48 tuntia sen jälkeen suspensiona 0,5 %:ssa tyloosissa suun kautta annettuna. Seuraava taulukko sisältää havaitut arvot:
Aineen 3 käyttÖRnnos annettuna eläviä/yhteensrä jokaisena annosteluajankohtana rottia mK/kg 2 päivän 7 päivän jälkeen jälkeen 0 2/10 2/10 1 7/10 6/10 10 8/10 5/10 ·* 6. Arakidonihaoolla aiheutetun keuhkoputken kouristusmaisen supistumisen esto
Paineen rajoituksen alaisena tekohengitystä saavat etyyli-uretaanilla nukutetut marsut saavat laskimon sisäisen ruiskeen, jossa on arakidonihappoa (tromboksaanin esituote) ja ilmenevät keuhkoputken kouristukset rekisteröidään Konzettin ja Rossierin menetelmän muunnoksella. Arakidonihapon annokset (0,5 - 2,0 mg/kg) valitaan niin, että tapahtuu hengenvedon tilavuuden • · i9 : 95372 f pieneneminen noin 60 %:lla. Tutkittavan aineen B kohoavia annoksia annetaan ruiskeena 10 minuuttia ennen arakidonihappoa. Hengenvedon tilavuuden pienenemisen prosentuaalinen esto ilmoitetaan arakidonihapon antamisen jälkeisen maksimaalisen *.· v pienenemisen ja tutkittavalla aineella suoritetun esikäsittelyn jälkeisen vastaavan arvon vertailun avulla. EDso-arvo aineelle B, joka saatiin selville graafisesti, on 8,1 ug/kg.
7. Antigeenin aiheuttama yliherkkyysreaktio
Urosmarsuja herkistetään vatsaontelon sisäisesti annettuna 40 mg/kg:lla oval burniini a, joka on adsorboitu alumiinihydrok-sidille, joka toimii vaikutusta vahvistavana aineena. Suunnilleen 6 viikkoa myöhemmin annetaan samoille eläimille 0,1 mg/kg mepyramiinihydrokloridia ihon alaisena ruiskeena, jotta pienennettäisiin yliherkkyysreaktion histamiinikomponenttia, joka muussa tapauksessa on marsuilla hyvin selvä. 30 minuuttia myöhemmin asetetaan eläimet 90 sekunnin ajaksi alttiiksi sumutetulle 3 %:lle ovalburniiniliuokselle 0,9 %:ssa keittosuolaliuoksessa. Kymmenen minuuttia henkeen vetämisen alkamisesta eläimet tapetaan iskulla niskaan ja keuhkot * leikellään nopeasti irti. Hiiden tilavuus, niin sanottu "jännityksen laukeamistilavuus" mitataan..Yliherkkyyden tai keuhkoputken supistumisen vaikutus liittyy "jännityksen laukeamistilavuuden" suurenemiseen (katso Orazen, I.M. ja Austen, K.F. julkaisussa J. Appi. Physiol. 39. 916-919 (1975)).
• 1
Seuraava taulukko sisältää havaitut arvot: • · · • 1 20 9 5 3 7 2
Eläimet Keskimääräinen keuhkon jännityk sen laukearaistilavuus (ml)
Ensimmäinen Toinen koe koe
Marsu sisäänhengityksen 7,52 7,51 jälkeen, ilman kokeiltavaa (n =6) (n = 6) ainetta
Marsu 60 minuuttia ennen 4,34 3,81 sisäänhengitystä esikäsi- (n *6) (n = 6)
telty 2,5 mg/kg:lla suun kautta ainetta B
Herkistämättömät eläimet, jotka olivat altistettuina ovalbumiinille, tai herkistetyt marsut, jotka olivat tarkistusaerosolilla (ruokasuolaliuoksella) käsiteltyjä, osoittivat kaikissa tapauksissa tulostilavuutta, joka oli 1,5 ml tai vähemmän.
8. Vaikutus tromboksaanin ia PGEain muodostumiseen eristetyssä keuhkossa.
Marsut tapetaan iskulla niskaan, keuhkot leikataan nopeasti « irti ja pestään Tyroden liuoksella keuhkovaltimon kautta.
Samalla liuoksella keuhkot perfuntoidaan (0,5 ml/min.) ja niille annetaan negatiivisen paineen avulla tekohengitystä (taajuus: 52 hengenvetoa/min., maksimipaine: -20 cm H2O). Kaksi 0,1 ml:n bradykiniinin annosruisketta (0,2 μΜ) lisätään läpihuuhteluiluokseen jatkuvaa, 1 pM:llä tutkittavaa ainetta B suoritettavaa läpihuuhtelemista varten. Vertailukeuhkoja peefuntoidaan ilman ainetta. Läpihuuhdeltua liuosta kerätään 2 minuuttia ennen bradykiniinin antamista ja 10 minuuttia sen 2i 95372 jälkeen. Käytteet jäävät 20 minuutiksi seisomaan huoneen lämpötilaan (tromboksaani Ä2:n muuttaminen 32:ksi) ja jäädytetään sitten -20 *C:ssa.
Tromboksaani B2:n ja PGEa^n pitoisuudet määritetään radio-immunoanalyysimenetelmällä. Seuraavat tulokset todistavat, että 1 μΜ ainetta B keuhkon huuhteluliuoksessa estää tromboksaanin muodostumisen, kun taas PGE2-muodostusta edistetään:
Aine, jota on huuh- Suhde 2. 3radykiniinin an- teluliuoksessa 2. välittäjän tacisen jälkeen 3radykiniinin an- vapautuminen -- tamisen hetkellä 1. Bradykiniinin an tamisen jälkeen
Tromboksaani B2 PGE2 1 μΜ B 0,0 0,0 5,08 2,23
Vertailu 1,18 0,50 1,28 1,12 1,09 0,84 9. Akuutti myrkyllisyys
Tutkittavien aineiden akuutti myrkyllisyys määritettiin suuntaa antavasti 10 hiiren ryhmillä yhden yksittäisannoksen suun kautta antamisen jälkeen (tarkkailuaika: 14 päivää): 95372
Aine Suuntaa antava äkiJ linen myrkyllisyys^ A 250 mg/kg (0 10:stä eläimestä kuoli) 3 250 mg/kg (0 *0::ti eläime~tä kuoli) C 250 mg/kg (0 I0:stä eläimestä kuoli) D 250 mg/kg (0 lC:'tä eläimestä kuoli) E 250 mg/kg (0 10:stä eläimestä kuoli)
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti siedettävät suolat soveltuvat verenkierrossa liikkuvan veritulpan aiheuttamien sairauksien kuten sepelvaltimotukoksen, aivovaltimotukoksen, niin sanotun aivojen ohimenevän verenkiertohäiriön ja amarousis fugaxin hoitoon ja ehkäisyyn, valtimoiden seinämien kovettumisen ja etäispesäkkeiden ennalta ehkäisyyn sekä verenvähyyden, hengenahdistuksen ja 1iikaherkkyyden hoitoon.
Uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti siedettävät suolat ovat hyödyllisiä myös hoidettaessa sairauksia, joihin on osuutta tromboksaanin välittämällä kuroutumalla tai PGE2:n välittämällä hiussuonten laajenemisella, esim keuhkoihin liittyvää korkeaa verenpainetta. Muuten niitä voidaan käyttää kudossiirrännäisen hylkimisen vaikeusasteen lieventämiseen, sellaisten aineiden kuten syklosporiinin munuaisille myrkyl-. 1 isyyden pienentämiseen, munuaissairauksien hoitoon, erityi sesti korkean verenpaineen yhteydessä syntyvien munuaismuutosten, systeemisen lupuksen tai virtsajohtimen tukkeutumien ja verenmyrkytyksen, loukkaantumisen tai palovammojen yhteydessä *’ esiintyvien shokkitilojen hoitoon ja ennalta ehkäisyyn.
Vastaavan vaikutuksen saavuttamiseen vaadittava annostus on tarkoituksen mukaisesti kahdesta neljään kertaan päivässä 0,3 -
Il iti ► Iitti I I i ttt I
23 95372 4 mg/kg ruumiinpainosta, edullisesti 0,3-2 mg/kg ruumiinpainosta. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I yhdisteet valmistaa tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, pnlvereiksi, suspensioiksi tai puikoiksi, mahdollisesti yhdistelmänä muiden vaikuttavien aineiden kanssa, yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantaja-aineen ja/tai lai-mennusaineen kanssa, esim. maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glyserolin, vesi/sorbitolin, vesi/poly-etyleeniglykolin, propyleeniglykolin, setyylistearyylialko-holin, karboksimetyyliselluloosan tai rasvaa sisältävien aineiden kuten kovetetun rasvan tai niiden sopivien seosten kanssa.
Tämän keksinnön mukaan valmistettua kaavan I yhdistettä ja PDE-estäjää tai liuottavaa ainetta voidaan käyttää yhdessä.
PDE-estäjänä tulee tällöin kyseeseen esimerkiksi 2.6- bis(dietanoliamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyri-midiini (Dipyridamoli), I · 2.6- bis(dietanoliamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyramidiini (Mopidamoli), 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli (Pimobendaani), 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H- 6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsoli, 1-(1-oksido-tiomorfoiino)-3-piperatsino-5-metyyli-isokinolii-ni , 24 9 5 3 7 2 6-[4-(3,4-dikloori fenyy1isulfinyy1i)-butoksi]-3,4-dihydro-karbostyriili ja 6-[4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi]karbostyrii 1i, joi1 öin suun kautta annettava päiväannos on
Dipyridamolille 2,5 - 7,5 mg/kg, ensisijaisesti 5 mg/kg,
Mopidamolille 15 - 25 mg/kg, ensisijaisesti 20 mg/kg, 2-(4-metoksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolille 0,05 - 0,15 mg/kg, ensisijaisesti 0,08 - 0,10 mg/kg, 2-(4-hydroksi-fenyyli)-5(6)-(5-metyyli-3-okso-4,5-dihydro-2H-6-pyridatsinyyli)-bentsimidatsolille 0,05 - 0,15 mg/kg, ensisijaisesti 0,08 - 0,10 mg/kg, l-(l-oksido-tiomorfolino)-3-piperatsino-5-metyyli-isokino-liinille 0,20 - 2,00 mg/kg, ensisijaisesti 0,40 - 1,00 mg/kg, 6-[4-(3,4-dikloorifenyy1isulfinyy1i)-butoksi]-3,4-dihydro-karbostyriilille 0,10 - 1,00 mg/kg, ensisijaisesti 0,20 - 0,50 mg/kg ja * 6-[4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi]karbostyriilille 0,10 - 1,00 mg/kg, ensisijaisesti 0,20 - 0,50 mg/kg, ja liuottavana aineena tulee tässä kyseeseen esimerkiksi plasminogeeni-aktivaattorit kuten t-PA, rt-PA, streptokinaasi, eminaasi tai urokinaasi, jolloin liuottavaa ainetta annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, ensisijaisesti kuitenkin laskimon sisäisesti, esim t-PA:ta tai rt-PA:ta annostelemalla 15 - 100 mg potilasta kohden, urokinaasia annostelemalla 250 000 - 3 000 000 yksikköä potilasta kohden, eminaasia annoste- > 4 25 9 5 3 7 2 lemalla suunnilleen 30 mg potilasta kohden ja streptokinaasia annostelemalla 5 x 10* - 3 x 107 KY kulloinkin 5 minuutin - 24 tunnin kuluessa.
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan uusi yhdistelmä, joka sisältää 1 - 500 mg PDE-estäjää, ensisijaisesti kuitenkin 2 -75 mg, ynnä 10 - 300 mg keksinnön mukaisesti valmistettua kaavan I yhdistettä, ensisijaisesti kuitenkin 10 - 200 mg, sekä niiden fysiologisesti siedettäviä additiosuoloja yhdessä yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantaja-aineen ja/tai laimen-nusaineen, esim. maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvi-nyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/eta-nolin, vesi/glyserolin, vesi/sorbitolin, vesi/polyetyleenigly-kolin, propyleeniglykolin, setyylistearyylialkoholin, karboksi-metyyliselluloosan, tai rasvapitoisten aineiden kuten kovetetun rasvan tai niiden sopivien seosten kanssa valmistaa tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi kuten tableteiksi, lääkerakeik-si, kapseleiksi, pulvereiksi, suspensioiksi tai puikoiksi. Tällöin niitä määrätään aikuisille vastaavan vaikutuksen saavuttamiseksi 2-4 kertaa päivässä, ensi sijaisesti kuitenkin 3-4 kertaa päivässä.
Lisäksi voidaan valmistaa farmaseuttista käyttöä varten uusi yhdistelmä, joka sisältää liuottavaa ainetta edellä mainittuina annoksina ynnä 10 - 300 mg keksinnön mukaan valmistettua kaavan I yhdistettä, ensisijaisesti kuitenkin 10 - 200 mg, sekä niiden fysiologisesti siedettäviä additiosuoloja, tavanomaisiksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisiksi, ensisijaisesti tavanomaisiksi laskimon sisäisiksi, annostelumuodoiksi kuten ampulleiksi tai ruiskeiksi, jolloin niitä voidaan antaa aikavälin sisällä, ·· joka vaihtelee 5 minuutista 24 tuntiin.
Itsestään selvää on, että haluttaessa voidaan antaa edellä olevien kombinaatioiden yksittäisiä vaikuttavia aineita.
,. 95372
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonvvliamino)etyvli)fenvvli)-6-(3-pyridwli) heks-5-eenihappo a) 2-(p-klooribentseenisulfonvyliamino)etyylibentseeni
Seokseen, jossa on 150 ml etyleenikloridia ja 150 ml vettä, laitetaan 30,3 g 2-fenyylietyyliamiinia, 12 g natrium-hydroksidia ja 0,5 g tetrabutyyliammoniumbromidia. Samalla sekoittaen lisätään seokseen annoksittain 65,5 g 4-kloori-bentseenisulfonihappokloridia. 30 minuutin kuluttua eroitetaan orgaaninen kerros, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään jäännös tolueenista.
Saanto: 65 g (88 % teoreettisesta), sulamispiste:90 *C
b) 4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyvli)fenvvli-3-pyridwl iketoni 100 g alumiinitrikloridia lisätään hitaasti 25,5 ml:aan dimetyyliformamidia niin, ettei lämpötila nouse yli 70 *C.
Tähän seokseen lisätään 35,6 g nikotiinihappokloridi-hydrokloridia ja 49 g 2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyylibentseeniä ja lämmitetään 2 tuntia 100 *C:ssa. Reaktio-seos kaadetaan jäiden päälle, neutraloidaan ja uutetaan etyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan piigeelikolonnissa etyleeniklori-di/etanolilla (40:1).
Saanto: 16,7 g (25 % teoriasta), sulamispiste: 150 - 152 *C
27 95372 C2oHi7ClN203S (400,91)
Laskettu: C 59,92 H 4,28 N 6,99
Havaittu: 60,06 3,98 6,87 c) 6-(4-(2-(4-kIooribentseenisulfonvvliamino)etvvli)fenvy1i) - 6-(3-Pvridvyli)heks-5-eenihappo
Suspensioon, jossa on 6,7 g 4-karboksibutyyli-trifenyyli-fosfoniumbromidia ja 4,5 g kalium-tert.butylaattia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, laitetaan 0 *C:ssa 4,0 g 4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli-3-pyridyy-liketonia ja sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos hajoitetaan jäävedellä ja pestään tolueenilla. Vesifaasi tehdään happameksi ja uutetaan etyleenikloridilla. Orgaaninen uute haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan piigeelipylväässä etylee-nikloridi/etanolilla (20:1). Tuotetta sisältävä jae haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja saostetaan lisäämällä 2 ml sykloheksyyliamiinia sykloheksyyliammonium-suola.
Saanto: 1,9 g (36 % teoreettisesta), sulamispiste: 95 *C (hajoaa) C25H25CIN2O4S x 1/2 sykioheksyyliamiini (534,61)
Laskettu: C 62,91 H 5,94 N 6,55
Havaittu: 62,80 6,03 6,72
Esimerkki 2 6-(1-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonvvliamino)etvvli)naftyyli))- 6-(3-pyridvvli)heks-5-eenihappo a) l-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)etyylilnaftaliini
Valmistettu l-(2-aminoetyyli)naftaliinista ja 4-klooribent-seenisulfonihappokloridista esimerkin la:n mukaan. Raaka-tuotteen puhdistus tapahtui pylväskromatografiällä piigeeiillä 28 95372 käyttäen etyleenikloridi/sykloheksaania (2:1).
Saanto: 92 % teoreettisesta, sulamispiste: 98 - 99 *C CieHi6ClN02S (345,87)
Laskettu: c 62,51 H 4,66 N 4,05
Havaittu: 62,39 4,68 3,86 b) 4-(2-(4-klooribentseenisulfonniiamino)etyyli)naftyyli-3-pyridyyliketoni
Valmistettu nikotiinihappokloridi-hydrokloridista ja l-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)naftaiiinistä esimerkin Ib mukaan. Raakatuotteen puhdistaminen tapahtui py1väskromato-grafialla piigeelillä etyleenikloridi/etikkaesteriä (5:1) käyttäen.
Saanto: 22 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,41 (piigeeli: etyleenikloridi/etik kahappoetyyliesteri = 3:1) C24Hi9ClN203S (450,96)
Laskettu: C 63,92 H 4,25 N 6,21
Havaittu: 63,54 4,43 6,01 c) 6-(1-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etwli)naf-tyyli))-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo • *
Valmistettu 4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli-naftyyli-3-pyridyyliketonista ja 4-karboksibutyyli-tri-fenyylifosfoniumbromidista esimerkin le mukaisesti, kuitenkin ilman saostusta suolana sykloheksyyliamiinin kanssa.
Saanto: 43 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,52 (piigeeli: etyleenikloridi/etikkahap- poetyyliesteri s 4:i) C29H27C1N204S (535,09)
Laskettu: C 65,10 H 5,09 N 5,24
Havaittu: 64,91 5,35 5,20 95372
Esimerkki 3 6-(5-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-N-metyyli-pyrrol-2-vvli)-6-(3-pyridvvli)heks-5-eenihaPPO_ a) 5-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-N-metyyli-pyrrol-2-yyli-3-pyridyyliketoni
Liuos, jossa oli 14,1 g 2-(2-(4-fluoribentseenisulfonyylia-mino)-etyyli)-N-metyyli-pyrrolia 100 ml:ssa tolueenia ja 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan annoksittain 9,8 g:n kanssa nikotiinihappokloridihydrokloridia. Keitetään 2 tuntia palautus jäähdyttäen, kaadetaan reaktioseos jäiden päälle, neutraloidaan ja uutetaan etyleenikloridilla. Raakatuote kromatografioidaan piigeelipylväässä etyleenikloridi/etanolilla (20:1).
Saanto: 4,6 g (24 % teoreettisesta), sulamispiste: 140 *C CisHieFNsOsS (387,44)
Laskettu: C 58,90 H 4,68 N 10,85
Havaittu: 58,62 4,52 10,70 b) 6-(5-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-N-metyyli-pyrrol-2-yyli)-6-(3-pvridyyli)heks-5-eenihappo
Valmistettu 5-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-N-metyyli-pyrrol-2-yyli-3-pyridyyliketonista ja 4- karbok-sibutyylitrifenyylifosfoniumbromidista esimerkin le mukaisesti, kuitenkin raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä uudestaan vesi/isopropanolista.
Saanto: 55 % teoreettisesta, • · sulamispiste: 190 *C C24H26FN3O4S (471,56)
Laskettu C 61,13 H 5,56 N 8,91 Havaittu: 61,23 5,72 9,00 30 95372
Esimerkki 4 6-(5-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)tiofen-2-yyli)-6-(3-pyridyy1i)heks-5-eenihappo a) 2-(2-(p-klooribentseenisulfonyyliamino)etwli)tiofeeni
Valmistettu 2-(2-aminoetyyli)-tiofeenista ja 4-klooribent-seenisulfonihappokloridista esimerkin la mukaan.
Saanto: 69 % teoreettisesta, sulamispiste: 93 *C C12H12CINO2S2 (301,83)
Laskettu: C 47,75 H 4,01 N 4,64
Havaittu: 47,75 3,88 4,45 b) 5-(2-(4-klooribentseenisulfonyvliaminoletvvli Hiofen-2-vvli- 3-pyridyyliketoni
Suspensioon, jossa on 20 g alumiinitrikloridia ja nikotii-nihappokloridi-hydrokloridia 150 ml:ssa etyleenikloridia, tiputetaan liuos, jossa on 15 g 2-(2-(4-klooribentseenisul-fonyyliamino)etyyli)tiofeenia 50 ml:ssa etyleenikloridia.
Lämmitetään 1 1/2 tuntia 50 *C:ssa, kaadetaan reaktioseos jäiden päälle, imetään sakka pois ja kiteytetään uudelleen , · metanolista.
Saanto: 3.7 g (17 % teoreettisesta), sulamispiste: 154 - 160 *C CieHi5ClN203S x 1/2 HC1 (433,06)
Laskettu: C 49,92 H 3,58 N 6,47
Havaittu: 50,29 3,82 6,38 C) 6-(5-(2-(4-k1ooribentseenisulfonwliamino)etyy1i)tiofen-2-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Valmistettu 5-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)- • · 3i 95372 tiofen-2-yyli-3-pyridyyliketonista ja 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidista esimerkin le mukaan, kuitenkin pylväskromatografiän jälkeen kiteytetään uudelleen etikkaes-teristä.
Saanto: 20 % teoreettisesta, sulamispiste: 138 *C C23H23CIN2O4S (491,04)
Laskettu: C 56,26 H 4,72 N 5,71
Havaittu: 56,24 4,67 5,70
Esimerkki 5 6-(2-M-klooribentseenisulfonvvliamino)tetralin-6- ja 7-yyli)- 6-(3-pyridvvli)heks-5-eenihappo a) 2-asetyvliaminotetralin-6- ia 7-yyli-3-pyridvvliketoni
Valmistettu 2 asetyyliaminotetraliinista ja nikotiinihap-pokloridi-hydrokloridista esimerkin Ib mukaisesti.
Saanto: 35 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,28 (piigeeli: etyleenikloridi/etanoli = 10:1) C18H18N2O2 (294,40)
Laskettu: C 73,45 H 6,16 N 9,52 . Havaittu: 73,38 6,23 9,26 b) 2-f4-klooribentseenisulfonyyliamino)tetralin-6- ja 7-yylj-3-pvridvvliketoni
Seosta, jossa on 2-asetyyliaminotetralin-6- ja 7-yyli-3-pyridyyliketonia, keitetään palautusjäähdyttäen 20 tuntia 150 ml:ssa väkevää suolahappoa. Liuotin poistetaan ja jäännös käsitellään 4-klooribentseenisulfonihappokloridi1 la esimerkin la mukaan.
Saanto: 35 % teoreettisesta, • * 32 95372 sulamispiste: 152 -155 *C (etikkaesteri) C22HisC103S (426,94)
Laskettu: C 61,89 H 4,49 N 6,56
Havaittu: 61,92 4,45 6,46 c) 6-f2-(4-klooribentseenisulfonyvliamino)tetralin-6- ia 7-yyli)-6-(3-pvridvyli)heks-5-eenihappo
Valmistettu seoksesta, jossa oli 2-(4-klooribentseenisul-fonyyliamino)tetralin-6- ja 7-yyli-3-pyridyy1iketonia ja 4-karboksibutyylitrifenyyli-fosfoniumbromidia, esimerkin le mukaisesti, kuitenkin ilman saostusta suolana syklohek-syyliamiinin kanssa.
Saanto: 93 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,30 (piigeeli: etyleenikloridi/etanoli * 10:1) C27H27CIN2O4S (511,07)
Laskettu: C 63,46 H 5,33 N 5,48
Havaittu: 63,29 5,31 5,22
Esimerkki 6 6-(5-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliaminoletwli)-N-metyvli-pyrrol-2-yyli)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo t ·
Seosta, jossa on 2,36 g 6-(5-(2-(4-fluoribentseenisul-fonyyliamino)etyyli)-N-metyyli-pyrrol-2-yyli)-6-(3-pyridyy-li)heks-5-eenihappoa, 0,4 g natriumhydroksidia ja 1 g 10 %:sta palladium/hii1tä 50 ml:ssa metanolia, hydrataan 5 baarin vetypaineessa. Sen jälkeen eroitetaan katalyytti suodattamalla, ·· haihdutetaan pienempään tilavuuteen, jäännös laimennetaan vedellä, tehdään happameksi ja uutetaan etyleenikloridilla. Orgaaninen uute haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etikkaesteristä.
Saanto: 2 g (85 % teoreettisesta), 95372 33
sulamispiste: 146 - 149 *C
Laskettu: C 60,88 H 5,96 N 8,87
Havaittu: 61,11 6,02 8,93
Esimerkki 7 6-(2-(4-tolueenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pvridvy-1i)heks-5-eenihappo a) 2-Asetvvliaminoindan-5-yyli-3-pyridvvliketoni 150 g:aan alumiinikloridia ja 31 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään 70 *C:ssa annoksittain 42,7 g nikotiinihappokloridi-hydrokloridia. Tähän seokseen laitetaan annoksittain 35 g 2-asetyyliaminoindaania. Sen jälkeen kun seosta on edelleen lämmitetty 80 *C:ssa, jäähdytetään 2 tunnin kuluttua ja seos pannaan 200 g:aan jäätä ja 100 ml:aan väkevää suolahappoa. Hapan liuos neutraloidaan varovasti natronlipeällä ja uutetaan sitten 4 x 250 ml :11a kloroformia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaati1la ja haihdutetaan kuiviin pyöröhaihduttimessa.
Saanto: 43 g (76 % teoreettisesta), sulamispiste: 165 - 167 *C C17H16N2O2 (280,32)
Laskettu: C 72,84 H 5,75 N 9,99
Havaittu: 72,70 5,72 9,75 b) 2-Aminoindan-5-yyli-3-pyridyyliketoni 51 g 2-asetyyliamino-indan-5-yyli-3-pyridyyliketonia ja 250 ml ’* puoliväkevää suolahappoa kuumennetaan yhdessä palautus- jäähdyttäen 16 tuntia. Liuos väkevöidään ja säädetään 15 N natronlipeällä arvoon ph 12. Syntyvä saostuma pestään vedellä ja kiteytetään 100 ml:sta isopropanolia.
Saanto: 42 g (97 % teoreettisesta) « · 34 9 5 3 7 2 ψ sulamispiste: 205 *C (hajoaa) C15H14N2O (238,29)
Laskettu: C 75,61 H 5,92 N 11,75 75,44 6,04 11,85 c) 2-(4-tolueenisulfonvyliamino)indan-5-vvli-3-pyridvvliketoni 21 g 2-aminoindan-5-yyli-3-pyridyyliketonia ja 18,9 g P“ tolueenisulfonihappokloridia liuotetaan yhdessä 250 ml:aan metyleenikloridia. Sen jälkeen liuokseen tiputetaan 9,2 g trietyy1iamiinia. 4 tunnin kuluttua suspensio haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Jäännös suspentoidaan veteen, tehdään natronlipeällä alkaliseksi ja sitten imusuodatetaan.
Saanto: 30,4 g (88 % teoreettisesta), sulamispiste: 225 - 228 *C C22H20N2O3S (392,47)
Laskettu: C 67,33 H 5,14 N 7,14
Havaittu: 67,12 5,16 6,95 d) 6-(2-(4-tolueenisulfonyvliamino)indan-5-vvli)-6-(3-pyridwli )heks-5-eenihappo 5 g 2-(4-tolueenisulfonyyliamino)indan-5-yyli-3-pyridyyli-ketonia laitetaan typpi-ilmakehässä suspensioon, jossa on 8 g 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidia ja 5,6 g kalium-tert.butylaattia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Suspensiota sekoitetaan 2 tuntia lisää 0 *C:ssa, sitten se kaadetaan veteen ja pestään tolueenilla. Sitten vesifaasi tehdään happameksi 3 N muurahaishapolla ja muodostuva saostuma liuotetaan metyleeni-kloridiin. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Saatu öljy kromatografioidaan piigeelillä käyttäen eluointiaineena etikkahappoetyy1 iesteriä.
Saanto: 3,4 g (56 % teoreettisesta), 35 9 5 3 7?
sulamispiste: 150 - 156 *C
C27H28N2O4S (476,59)
Laskettu: C 68,04 H 5,92 N 5,88
Havaittu: 67,90 6,10 5,82
Esimerkki 8 6-(2-(4-bromibentseenisulfonyyliamino)indan-5-vvli)-6-(3-pyridvvl i )heks-5-eenihappometyvI -i esteri a) 6-(2-asetyyliamino-indan-5-yyli)-6-(3-pyridyvli)heks-5-eeni-karbonihappo 11.1 g 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja 8,0 g kalium-tert.butylaattia laitetaan 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 10 *C:ssa typpi-ilmakehässä. Sen jälkeen lisätään annoksittain 5.6 g 2-asetyyliamino-indan- 5-yyli-3-pyridyyliketonia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen kaadetaan reaktioseos jääveteen ja pestään tolueenilla. Vesifaasi säädetään 3 N suolahapolla arvoon ph 5. Silloin muodostuva saostuma liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Tuoteseos kromatografioidaan piigeelipylväässä etikkahappoetyyliesteri:etanoli:jääetikka (94:5:1) eluointiaineena.
Saanto: 7,2 g (99 % teoreettisesta), öljy, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: etikkahappoetyyliesteri/eta noli/jääetikka = 94:5:1) b) 6-(2-aminoindan-5-yvli)-6-(3pyridyyli)heks-5-eenihap-pometyyliesteri 3.1 g 6-(2-asetyyliaminoindan-5-yyli)~6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa ja 20 ml puoliväkevää suolahappoa kuumennetaan yhdessä palautus jäähdyttäen 15 tuntia ja haihdutetaan sen 36 95372 jälkeen pyörivässä haihduttimessa kuiviin. Jäännös laitetaan sen jälkeen 50 ml:aan metanolia, joka kyllästetään kuivalla kloorivedyllä. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Jäännös liuotetaan 1 N natronlipeään ja säädetään arvoon ρκ 10. Sen jälkeen uutetaan 3 x 50 ml metyleenikloridilla, orgaaninen £aasi kuivataan ja haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa kuiviin.
Saanto: 2,45 g (50 % teoreettisesta), hartsi, Rf = 0,50 (piigeeli:tolueeni/dioksaani/metanoli/am-moniakki = 2:5:2:1) C21H24N2O2 (336,44)
Laskettu: C 74,97 H 7,19 N 8,33
Havaittu: 75,00 7,01 8,11 c) 6-(2-(4-bromibentseenisulfonyyliaminoHndan-5-vvli1-6-(3-pyridvvli)heks-5-eenihappometvvliesteri 3,4 g 6-(2-aminoindan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eeni-happometyyliesteriä ja 3,3 g 4-bromibentseenisulfonihappok-loridia laitetaan yhdessä 40ml:aan kloroformia ja siihen sekoitetaan annoksittain huoneen lämpötilassa 1,8 g trie-tyyliamiinia. 30 minuutin kuluttua liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa kuiviin.
Sitten keltainen öljy kromatografioidaan piigeelipylväässä sykloheksaani/etikkahappoetyyliesterillä (1:2).
Saanto: 4,5 g (81 % teoreettisesta), hartsi, Rf-arvo: 0,25 (piigeeli: sykloheksaani/etikkahap-poetyyliesteri = 1:1) C27H27BrN204S (555,48)
Laskettu: C 58,38 H 4,90 N 5,04
Havaittu: 58,30 5,16 4,94
Samalla lailla saadaan seuraavia yhdisteitä: il . m.i iilu m i st 37 95372 6-(2-(4-klooribentseenisulfonyy1iamino)indan-5-yy1i)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri.
Hartsi, Rf-arvo: 0,32 (piigeeli: sykioheksaani/etikkahap-poetyyliesteri = 1:1) C27H27CIN2O4S (511,03)
Laskettu: C 63,46 H 5,32 N 5,48
Havaittu: 63,58 5,49 5,35 6-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri
Hartsi, Rf-arvo: 0,82 (piigeeli: tolueeni/dioksaani/metano 1i/ammoniakki = 2:5:2:1) C27H27FN2O4S (494,58)
Laskettu: C 65,57 H 5,50 N 5,66
Havaittu: 65,39 5,78 5,48 6-(2-(2-tiofeenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyy-li)heks-5-eenihappometyyliesteri
Hartsi, Rf-arvo: 0,25 (piigeeli: sykloheksaani/etikkahap-poetyyliesteri = 1:1) C2SH26N2O4S2 (482,61)
Laskettu: C 62,22 H 5,43 N 5,80
Havaittu: 62,28 5,60 5,53 6-(2-(2,5-diklooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyl1)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri
Hartsi, Rf-arvo: 0.38 (piigeeli: sykioheksaani/etikkahap- poetyyliesteri = 1:1) C27H2«Cl2N204S (545,48)
Laskettu: C 59,45 H 4,80 N 5,14 " Havaittu: 59,41 5,02 4,96 • * 6-(2-(4-nitrobentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteri »· r 95372
Hartsi, Rf-arvo: 0.38 (piigeeli: sykloheksaani/etikkahap- poetyyliesteri = 1:1} C27H27N3O6S (521,59)
Laskettu: C 62,17 H 5,22 N 8,06
Havaittu 62,22 5,45 7,90 6-(2-(bentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyy-li )heks-5-eenihappometyyliesteri
Hartsi, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli‘.sykloheksaani/etikkahap-poetyyliesteri = 1:1) C27H28N2O4S (476,59)
Laskettu: C 68,04 H 5,92 N 5,88
Havaittu: 67,98 6,07 5,60
Esimerkki 9 6-(2-(4-bromibentseenisulfonrvliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pvridvvli)heks-5-eenihappo 3,7 g 6-(2-(4-bromibentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyl1)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä kuumennetaan 30 ml:ssa etanolia yhdessä 1 ml:n kanssa 15 N natronlipeää 15 minuuttia palautus jäähdyttäen. Jäähtynyt liuos haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa kuiviin ja jäännös liuotetaan veteen ja pestään ··. 30 ml :11a metyleenikloridia. Sen jälkeen säädetään vesiliuos suolahapolla arvoon ph 4. Syntyvä saostuma pestään ja kuivataan.
Saanto 3,2 g (88 % teoreettisesta), sulamispiste: 83 - 102 *C C25H26BrN204S (541,46) ” Laskettu: C 57,68 H 4,65 N 5,17
Havaittu: 57,58 4,64 4,99
Yhdenmukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä:
!| ' 14,1 Hill l i I an M
3» 95372 6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 83 - 98 ’C C26H25CIN2O4S (497,01)
Laskettu: C 62,83 H 5,07 N 5,64
Havaittu: 62,64 5,02 5,57
6-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yy1i)-6-(3-pyridyyli)-heks-5-eenihappo Sulamispiste: 73 - 90 *C
C26H25FN2O4S (480,55)
Laskettu: C 64,98 H 5,24 N 5,83
Havaittu: 64,85 5,23 5,76 6-(2-(2-tiofeenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyy-1i)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 67 - 90 *C C24H24N2O4S2 (468,58)
Laskettu: C 61,52 H 5,16 N 5,98
Havaittu: 61,38 5,04 5,70
6-(2-bentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyy-li)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 70 - 97 *C
.. C26H26N2O4S (462,58)
Laskettu: C 67,51 H 5,67 N 6,06
Havaittu: 67,44 5,87 6,18
6-(2-(4-nitrobentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 73 - 92 *C
>·< C2eH2sN306S (507,56)
Laskettu: C 61,53 H 4,96 N 8,28
Havaittu: 61,45 5,06 8,18 40 9 5 3 7 2 6-(2-(2,5-diklooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyl1)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo Sulamispiste: 79 - 100 *C C26H24CI2N2O4S (531,45)
Laskettu: C 58,76 H 4,55 N 5,27
Havaittu: 58,78 4,65 5,11
Esimerkki 10 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonvvliaminoetvvli)fenyyli-6-(3-pvridyvli)-heksaanihappo a) 4-(2-asetvyliaminoetvyli)fenyyli-3-pyridyyliketoni 180 9 alumiinikloridia sekoitetaan 35 mi:aan dimetyylifor-mamidia, jolloin lämpötila nousee 70 *C:een. Sen jälkeen lisätään 66,8 g nikotiinihappokloridi-hydrokloridia ja sitten 49 g 2-asetyyliaminoetyylibentseeniä 70 *C:ssa. 2 tunnin kuluttua jäähdytetään ja sekoitetaan 60 ml:n kanssa etyleeni-kloridia. Sitten reaktioseos kaadetaan jääveteen ja 180 ml:aan väkevää suolahappoa. Vesi£aasi tehdään natronlipeällä alkaliseksi ja uutetaan sitten 3 x 100 ml :11a etyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan pyörrivässä haihduttimessa kuiviin.
Saanto: 70,4 g (87 % teoreettisesta) öljy, Rf-arvo: 0,47 (piigeeli: etyleenikloridi/metanoli = 9:1 C16H16N2O2 (268,32)
Laskettu: C 71,62 H 6,01 N 10,44
Havaittu: 71,82 6,20 10,30 b) 6-(4-(2-asetyvliaminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo
Valmistettu yhdenmukaisesti esimerkin 7d kanssa 4-(2- 41 95372 asetyyliaminoetyyli)fenyyli-3-pyridyyliketonista ja 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidista.
Saanto: 57 % teoreettisesta, sulamispiste: 80 - 85 *C C21H24N2O3 (352,4)
Laskettu: C 71,57 H 6,86 N 7,95
Havaittu: 71,23 7,06 7,94
Analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 5-(4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihappo
Saanto: 87 % teoreettisesta
Hartsi, Rf-arvo: 0,35 (piigeeli: kloroformi/metanoii = 10:1) C20H22N2O3 (338,4)
Laskettu: C 70,98 H 6,55 N 8,28
Havaittu: 70,79 6,39 7,88 7-(4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli)-7-(3-pyridyyli)hept-6-eenihappo
Saanto: 49 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,37 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C22H26N2O3 (366,5) • ·
Laskettu: C 72,11 H 7,15 N 7,64
Havaittu: 71,82 7,41 7,58 c) 6-(4-(2-asetyyliaminoetvvli)fenyyli)-6-(3-Pvridvvli)hek-saanihappo • · 7,05 g 6-(4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyy-li)heks-5-eenihappoa liuotetaan 85 ml:aan 0,7 N natronlipeää ja pelkistetään 40 *C:ssa 1 g:11a palladium/hiiltä katalyyttises-ti. Sen jälkeen kun katalyytti on suodatettu imulla tehdään 42 9 5 3 7 2 happameksi arvoon ρκ 6 ja liuotetaan saostuva öljy etikkahap-poetyyliesteriin ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kiteytetään metanolista.
Saanto: 4,7 g (66 % teoreettisesta), sulamispiste: 135 - 139 *C C21H2SN2O2 (354,5)
Laskettu: C 71,16 H 7,39 N 7,90
Havaittu: 70,85 7,50 7,85
Seuraavat yhdisteet saadaan yhdenmukaisesti: 5-(4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pen-taanihappo
Saanto: 58 % teoreettisesta,
Hartsi, R£-arvo: 0,37 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C20H24N2O3 (340,4)
Laskettu: C 70,56 H 7,11 N 8,23
Havaittu: 70,40 6,97 7,94 7-(4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli)-7-(3-pyridyyli)hep-taanihappo
Saanto 98 % teoreettisesta, hartsi, Rt-arvo: 0,43 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C22H28N2O3 (368,5)
Laskettu: C 71,71 H 7,66 N 7,60
Havaittu: 71,58 7,77 7,22 d) 6-(4-(2-aminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo .. 4,0 g 6-(4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)- heksaanihappoa keitetään 18 tuntia palautus jäähdyttäen 50 ml:n kanssa puoliksi väkevöityä suolahappoa. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös kromatogra-fioidaan piigeelipylväässä metanolilla.
« · 43 9 5 3 7 2
Saanto: 2,3 g (66 % teoreettisesta),
Hartsi, Rf-arvo: 0,27 (piigeeli: metanoli) C1SH24N2O2 (312,4)
Saanto: C 73,05 H 7,74 N 8,97
Laskettu: 72,81 7,63 8,83
Seuraavat yhdisteet saadaan yhdenmukaisella tavalla: 5-(4-(2-aminoetyyli)fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pentaanihappo Saanto: 96 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,33 (piigeeli: metanoli) C18H22N2O2 x 0.5 HCl (317,1)
Laskettu: C 68,17 H 7,43 N 9,39
Havaittu 68,27 7,31 8,99 7-(4-(2-aminoetyyli)fenyy1i)-7-(3-pyridyyli)heptaanihappo Saanto: 96 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,59 (piigeeli: metanoli) C20H26N2O2 (326,4)
Laskettu: C 73,59 H 8,03 N 8,58
Havaittu: 73,48 8,00 8,37 e) 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonvvliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo • 1,9 g 6-(4-(2-aminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)-hek-saanihappoa suspentoidaan 150 ml:aan dioksaania ja sekoitetaan 20 ml:n 5 %:sta kaliumkarbonaattiliuosta kanssa. Tähän seokseen pannaan huoneen lämpötilassa 1,54 g 4-klooribentseenisulfoni-happokloridia 20 ml:ssa dioksaania. 5 tunnin kuluttua haihdu-. tetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa, jäännös liuotetaan pieneen määrään natronlipeää ja saostetaan sitten laimennetulla etikkahapolla. Sakka kerätään, kuivataan ja kromatografioidaan sitten piigeelipylväässä kloroformi/metanoli (10:1) eluenttina. Saanto: 1,8 g (61 % teoreettisesta), • i 44 95372 hartsi, Rf-arvo: 0,48 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C25H27CIN2O4S (487,03)
Laskettu: C 61,65 H 5,59 N 5,79
Havaittu: 61,59 5,40 5,74
Seuraavia yhdisteitä saadaan yhdenmukaisella tavalla: 6-(4-(2-(4-fluoribentseenisulfonyyiiamino)etyyli)fenyyli )-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo Saanto: 11 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,53 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C25H27FN2O4S (470,60)
Laskettu: C 63,81 H 5,78 N 5,95
Havaittu: 63,75 5,92 5,80 6-(4-(2-(4-tolueenisulfonyyiiamino)etyyli)fenyyli )-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo Saanto: 13 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C26H29N2O4S (466,60)
Laskettu: C 66,93 H 6,48 N 6,00
Havaittu: 66,81 6,57 5,94 6-(4-(2-(4-bromibentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo Saanto: 24 % teoreettisesta,
Il hartsi, Rf-arvo: 0,34 (piigeeli: kloroformi/metanoli 20:1) C25H27BrN204S (531,50)
Laskettu: C 56,50 H 5,12 N 5,27
Havaittu: 56,41 5,31 5,17 45 9 5 3 7 2
Esimerkki 11 5-(4-(2-(4-fluoribentseenisulfonwliamino)etvvli)fenvvli)-5-(3-pyridyyli)pentaanihappo
Valmistettu suoritusesimerkin lOe mukaisesti 5-(4-(2-aminoetyyli)fenyyli-5-(3-pyridyyli)pentaanihaposta ja 4-fluoribentseenisulfonihappokloridistä.
Saanto: 28 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,33 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C24H25FN2O4S (456,50)
Laskettu: C 63,14 H 5,52 N 6,94
Havaittu: 63,04 5,60 5,96
Esimerkki 12 5-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonwliamino) etyyli)fenvyli )-5-(3-pyridyyli)pentaanihappo
Valmistettu esimerkin lOe mukaisesti 5-(4-(2-aminoetyyli)-fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pentaanihaposta ja 4-klooribentsee-nisulfonihappokloridista.
Saanto: 21 % teoreettisesta, sulamispiste: 70 *C C24H25CIN2O4S (473,00)
Laskettu: C 60,94 H 5,33 N 5,92
Havaittu: 61,01 5,35 5,70
Esimerkki 13 7-(4-(2-(4-tolueenibentseenisulfonyyliamino)etwli)fenvvli)-7-(3-pyridyyli)heptaanihappo
Valmistettu esimerkin lOe mukaisesti 7-(4-(2-aminoetyyli)- « 95372 fenyyli)-7-(3-pyridyyli)heptaanihaposta ja 4-tolueenisul-fonihappokloridistä.
Saanto: 78 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,42 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C27H32N2O4S (480,60)
Laskettu: C 67,47 H 6,71 N 5,83
Havaittu: 67,34 6,71 5,74
Esimerkki 14 7-(4-(2-(4-fluoribentseenisulfonvvliamino)etyyli)fenvvli)-7-(3-pyridvvliIheptaanihappo
Valmistettu esimerkin 13 mukaisesti 7-(4-(2-aminoetyyli)-fenyyli)-7-(3-pyridyyli)heptaanihaposta ja 4-fluoribentseenisul fonihappokloridista.
Saanto: 66 % teoreettisesta,
Hartsi, Rf-arvo: 0,20 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C26H29FN2O4S (484,6)
Laskettu: C 64,44 H 6,03 N 5,72
Havaittu: 64,48 5,99 5,72
Esimerkki 15 • · 5-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etvvli)fenvvli)-5-(3-pyridyyli)pentaanihappometyyliesteri 2,0 g 5-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-fenyyli)-5-(3-pyridyyli)pentaanihappoa liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja siihen sekoitetaan 3 ml tionyylikloridia 0 *C:ssa.
Liuosta sekoitetaan yön ajan, sitten se haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös kromatografioidaan piigeelipylväässä.
47 9 5 3 7 2
Saanto: 1,1 g (53 % teoreettisesta).
Hartsi, Rf-arvo: 0,65 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 95:5 C26H29CIN2O4S (501,1)
Laskettu: C 62,33 H 5,83 N 5,59 62,36 6,01 5,42
Esimerkki 16 5-(2-(4-klooribentseenisulfonwliamino)indan-5-yyli)-5-(3-pyridvvli)pent-4-eenihappometvvliesteri 3,7 g 5-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihappoa liuotetaan 30 ml:aan metanolia, johon johdetaan kuivattua kloorivetykaasua. Liuosta sekoitetaan yön ajan ja sitten haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Emäs vapautetaan kaliumkarbonaatin vesiliuoksella samalla jäähdyttäen jäillä ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuos haidutetaan pyörivässä haiduttimessa ja jäännös kromato-grafioidaan piigeelipylväässä.
Saanto: 2,5 g (52 % teoreettisesta), hartsi, Rf-arvO: 0,53 (piigeeli: tolueeni/dioksaani/etano-li/etikkahappo = 9:1:1:0,6) C26H25CIN2CUS (497,01)
Laskettu: C 62,80 H 5,10 N 5,60
Havaittu: 62,67 5,39 5,40 1 ♦ ·
Seuraava yhdiste saatiin yhdenmukaisesti: 7-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-7-(3-pyridyyli)hept-6-eenihappometyyliesteri Saanto: 73 % teoreettisesta, hartsi, R£-arvo: 0,31 (piigeeli: sykloheksaani/etikkahap poetyyliesteri = 1:1) • ·.
48 95372 C2eH29ClN204S (525,06)
Laskettu: C 64,05 H 5,56 n 5,33
Havaittu: 64,45 6,15 5,05
Esimerkki 17 5-(2-(4_-klooribentseenisulf onyyliaminoHndan-5-yyli )-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihappo
Valmistettu 5-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihappometyyliesteristä natronlipeällä hydrolysoimalla.
Saanto: 95 % teoreettisesta, sulamispiste: 94-114 *C
Laskettu: C 62,20 H 4,80 N 5,80
Havaittu: 62,14 4,70 5,81
Seuraava yhdiste saadaan yhdenmukaisesti: 7-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-7-(3- pyridyyli)hept-6-eenihappo
Saanto: 94 % teoreettisesta,
sulamispiste: 66-90 *C
C27H27C1N204S (511,03)
Laskettu: C 63,50 H 5,30 N 5,50
Havaittu: 63,65 5,29 5,30
Esimerkki 18 (Z) - ia (E)-6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo 1/9 g 6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä kromatografioidaan piigeelipylväässä etyleenikloridi/etikkahappoetyyliesteri/jää- 95372 etikka (70:30:5) eluenttina. Nopeammin kulkeva aine on Z-isomeeri. Näin saadut (Z)- ja (E)-esteri hydrolysoidaan esimerkin 17 mukaisesti natronlipeällä.
(Z)-6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3- pyridyyli)-heks-5-eenihappo
Saanto: 200 mg (10 % teoreettisesta),
sulamispiste: 70-100 *C
C26H25CIN2O4S (497,01)
Laskettu: C 62,83 H 5,07 N 5,64
Havaittu: 62,72 5,24 5,47 (E)-6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3- pyridyyli)-heks-5-eenihappo
Saanto: 400 mg (20 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 75-103 *C C26H25CIN2O4S (497,01)
Laskettu: C 62,83 H 5,07 N 5,64
Havaittu: 62,75 5,14 5,43
Esimerkki 19 6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-vv1i)-6-(3-pyridyyli)heksaanihappo .« 3,0 g 6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6- (3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa liuotetaan 50 ml:aan 0,3 N natronlipeää ja hydrataan 1 g:lla palladium/hiiltä 40 *C:ssa ja 3,5 baarin paineessa 12 tuntia. Sitten katalyytti eroitetaan imulla ja suodos säädetään arvoon p» 4-5. Saostuva tuote eroitetaan ja liuotetaan kloroformiin. Orgaaninen uute pestään .. vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen seos kromato- grafioidaan piigeelipylväässä etyleenikloridi/etikkahappoetyy-liesteri/jääetikka = (70:30:2) eluenttina. Kolmas jae sisältää halutun tuotteen.
50 95372
Saanto: 0,4 g (13 % teoreettisesta), sulamispiste: 85-100 ’C C26H27CIN2O4S
Laskettu: C 62,58 H 5,45 N 5,61
Havaittu: 62,54 5,45 5,79
Esimerkki 20 7-(2-(4-klooribentseenisulfonvvliamino)indan-5-yyli)-7-(3-pvridyvliIheptaanihappo
Valmistettu esimerkin 19 mukaisesti pelkistämällä 7-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-7-(3-pyridyy-li)hept-6-eenihappoa platina/hiilen kanssa.
Saanto: 40 % teoreettisesta, hartsi, Rt-arvo: 0,3 (piigeeli: etyleenikloridi/etikkahap-poetyyliesteri/etikkahappo = 10:3:0,5) C26H29CIN2O4S (501,03)
Laskettu: C 62,32 H 5,83 N 5,59
Havaittu: 62,56 6,00 5,32
Esimerkki 21 5-(2-(bentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-5-(3-pvridvy-li)pentaanihappo • .
Valmistettu 5-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-5-(3-pyridyyli)pent-4-eenihaposta esimerkin 19 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti platinan ollessa läsnä katalyyttinä.
Saanto: 37 % teoreettisesta,
*i sulamispiste: 80-110 *C
C25H25CIN2O4S (485,00)
Laskettu: C 61,91 H 5,19 N 5,77
Havaittu: 61,85 5,33 6,05
Esimerkki 22 51 95372 7-(2-(bentseenisulfonyvliamino)indan-5-yyli)-7-(3-pyridyyjL 1i)heptaanihappo
Valmistettu 7-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-7-(3-pyridyyli)hept-6-eenihaposta katalyyttisesti hydraamalla esimerkin 21 mukaisesti.
Saanto: 10 % teoreettisesta, sulamispiste: 60-75 *C C27H2SCIN2O4S (513,05)
Laskettu: C 63,21 H 5,69 N 5,46
Havaittu: 63,43 5,88 5,63
Esimerkki 23 3-(2-(4-tolueenisul f onvvliamino)indan-5-yyli )-3-( 3-pvridW— li)prop-2-eenihappo a) 3-(2-(4-tolueenisulfonyyliamino)indan-5-vvli)-3-(3-pyridvvli)prop-2-eenihappoetyy1 iesteri
Suspensioon, jossa on 9,6 g kalium-tert.butylaattia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 5 *C:ssa 9,84 g fosfonoetikkahappotrietyyliesteriä. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 minuuttia 0 *C:ssa, lisätään 15,5 g 2 — (4-tolueenisulfonyyliamino)indan-5-yyli-3-pyridyyliketonia. Sen jälkeen keitetään 5 tuntia palautus jäähdyttäen. Liuos kaadetaan jääveteen ja uutetaan 4 x 50 ml :11a metyleenikloridia. Sitten kuivataan, haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa kuiviin ja jäännös kromatografioidaan piigeelipylväässä etyleenikloridi/ etikkahappoetyyliesteri (9:1) eluenttina.
: Saanto: 17,2 g (93 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,46/0,35 (piigeeli: etyleenikloridi/etikkahap poetyyliesteri = 1:1) b) 3-(2-(4-tolueenisulfonyy1iamino)indan-5-yy1i)-3-(3- pyridvvli)prop-2-eenihappo 52 9 5 3 7 2 4,2 g 3-(2-(4-tolueenisulfonyyiiamino)indan-5-yyli)-3-(3-pyridyyli)prop-2-eenihappoetyyliesteriä keitetään 40ml:ssa etanolia ja 1,5 ml:ssa 15 N natronlipeää 30 minuuttia palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen pestään jäähtynyt liuos 3 x 50 ml :11a metyleenikloridia ja tehdään sitten happameksi. Muodostunut sakka pestään, kuivataan ja sen jälkeen kiteytetään n-butanolista.
Saanto: 2,3 g (58 % teoreettisesta), sulamispiste: 228-230 *C C23H22N2O4S (422,5)
Laskettu: C 65,38 H 5,24 N 6,63
Havaittu 65,32 5,17 6,48
Esimerkki 24 3-(2-(4-(tolueenisulfonyy1iamino)indan-5-wli)-3-(3-pyri-dyyli)propaanihappo
Valmistettu esimerkin 19 mukaisesti 3-(2-(4-tolueenisulfo-nyyliamino)indan-5-yyli)-3-(3-pyridyyli)prop-2-eenihaposta ja sen jälkeen saostamalla dioksaanista lisäämällä di-isopropyyli-eetteriä.
\ , Saanto: 74 % teoreettisesta, sulamispiste: 85-97 ‘C C23H22N2O4S x 0,8 dioksaani (424,51)
Laskettu: C 63,57 H 6,19 N 5,66
Havaittu: 63,39 6,30 5,62 95372
Esimerkki 25 6-(4-(2-(4-fluoribentseenisulfonwliamino)etvvli)fenvyli)-6-( 3-pyridvvli)-heks-5-eenihappo 3,1 g 6-(4-(2-aminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa (valmistettu esimerkin lOd mukaisesti) sekoitetaan 150 ml:ssa dioksaania yhdessä 5 ml:n kyllästettyä kaliumkarbo-naattiliuosta kanssa. Sen jälkeen lisätään 2,9 g 4-fluoribentseenisul f onihappokl oridia 20 ml:ssa dioksaania ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Sen jälkeen lisätään etikkahap-poa, jolloin muodostuu sakka. Tämä eroitetaan ja liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Lopuksi jäännös kromatografioidaan piigeelipylväässä klorofor-mi/metanoli (20:1) eluenttina.
Saanto: 0,5 g (10 % teoreettisesta), hartsi, Rf-arvo: 0,55 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C25H25FN2O4S (470,6)
Laskettu: C 64,09 H 5,38 N 5,98
Havaittu: 63,77 5,59 6,00
Yhdenmukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 6-(4-(2-(4-tolueenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-. . pyridyyli)heks-5-eenihappo
Saanto: 13 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,5 (piigeeli: kloroformi/metanoli = 10:1) C26H2eN204S (464,6)
Laskettu: C 67,22 H 6,07 N 6,03
Havaittu: 67,06 6,21 5,86 6-(4-(2-(4-bromibentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)-heks-5-eenihappo Saanto: 20 % teoreettisesta, 54· 95372 hartsi, Rf-arvo: 0,4 (piigeeli: kloroformi/metanoli - 10:1) C25H25BrN204S (529,5)
Laskettu: C 56,71 H 4,76 N 5,29
Havaittu: 56,72 4,58 5,12
Esimerkki 26 7-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonvvliamino)etyyli)fenyyli)-7-(3-pyridyyli)-hept-6-eenihappo
Valmistettu 4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-fenyyli-3-pyridyyliketonista esimerkin 7d mukaisesti.
Saanto: 83 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,5 (piigeeli: etyleenikloridi/metanoli = 5:1) C26H27C1N204S (499,02)
Laskettu: C 62,58 H 5,45 N 5,62
Havaittu: 62,48 5,40 5,62
Esimerkki 27 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)-heks-5-eenihappodietyyliamidi 1,0 g 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa liuotetaan 15 ml:aan φ tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 0,49 g:n karbonyylidi-imidatsolia kanssa 15 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 1 ml dietyyliamiinia ja kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Sitten haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan etikkaesteriin ja kuivataan. Lopuksi kromatografioidaan piigeelipylväässä etikkahappoetyyliesteri eluenttina.
Saanto: 0,6 g (54 % teoreettisesta), öljy, Rf-arvo: 0,23 (piigeeli: etikkahappoetyyliesteri) « 55 9 5 3 7 2 C29K34C1N3035 (540,12)
Laskettu: C 64,48 H 6,34 N 7,78
Havaittu 64,42 6,60 7,52
Yhdenmukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyy1iamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)-heks-5-eenihappobentsyyliamidi Saanto: 51 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,37 (piigeeli: etikkahappoetyy1iesteri) C32H32CIN3O3S (574,14)
Laskettu: C 66,94 H 5,61 N 7,31
Havaittu: 66,72 5,44 7,10
Esimerkki 28 6-(4-(2-(N-metyyli-4-klooribentseenisulfonvvljamino)etyy-1i)fenvyli)-6-(3-pyridyvli)heks-5-eenihappo 2,0 g 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappoa sekoitetaan 10 ml:ssa 4 N natronlipeää, 100 ml:ssa metyleenikloridia, 80 mg:ssa bentsyylitrimetyyliammoniumkloridia ja 0,85 g:ssa metyylijodidia yön yli. Sen jälkeen eroitetaan orgaaninen faasi pois ja vesifaasi tehdään happameksi arvoon p» 5. Saostunut tuote , eroitetaan ja liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Lopuksi jäännös kromatografioidaan etyleenikloridi/metanolilla (97:3) piigeelipylväässä.
Saanto: 0,43 g (21 % teoreettisesta), sulamispiste: 121-125 *C C26H27CIN2O4S (499,02)
Laskettu: C 62,58 H 5,45 N 5,61
Havaittu: 62,53 5,54 5,53 95372
Esimerkki 29 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonvvliamino)etvvli)fenyyli)-6-(3-pvridyyl i) -2,2-dimetwl i-heks-5-eenihappo a) 6-(4-(2-( 4-klooribentseenisulfonyyliaminoletyvl i ) f envyl i ) -6-(3-pvridyyli)-2,2-dimetyvli-heks-5-eenihappopiperididi
Valmistettu esimerkin 7d mukaisesti 4-trifenyylifosfonium-butaanihappo-piperididi-bromidista ja 4-(2-(4-klooribent-seenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli-3-pyridyyliketonista. Saanto: 6,7 % teoreettisesta.
Hartsi, Rf-arvo: 0,4 (piigeeli: etikkahappoetyyliesteri) C32H38CIN3O3S (580,16)
Laskettu: C 66,24 H 6,60 N 7,24
Havaittu: 66,15 6,33 7,11 b) 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliaminoletvvli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)-2.2-dimetyyli-heks-5-eenihappo 0,35 g 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)-fenyyli)-6-(3-pyridyyli)-2,2-dimetyyli-heks-5-eenihap-popiperididiä keitetään 20 ml:ssa 6 N suolahappoa 8 tuntia palautus jäähdyttäen. Sitten haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan natronlipeään ja säädetään suolahapolla arvoon ph 4. **. Muodostunut sakka erotetaan imulla ja kromatografioidaan piigeelipylväässä etyleenikloridi/metanolilla (10:1).
Saanto: 0,12 g (39 % teoreettisesta),
Hartsi, Rf-arvo: 0,5 (piigeeli: etyleenikloridi/metanoli = 9:1) C27H29CIN2O4S (513,04)
Laskettu: C 63,21 H 5,70 N 5,46
Havaittu: 63,08 5,58 5,60 sH ; if i ill li 11 l SI i
Esimerkki 30 95372 6-(4-(2-(2.4.6-trimetvvlibentseenisulfonvvliamino)etyyli)-fenvvli)-6-(3-pvridyyli)heks-5-eenihappo a) 6-(4-(2-aminoetvvli)fenvyli)-6-(3-pyridvvli)heks-5-eenihappometwl i esteri
Valmistettu 6-(4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihapon hydrolyysillä ja esteröimällä sen jälkeen metanolilla esimerkin 8b mukaisesti.
Saalis: 87 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,6 (piigeeli: dioksaani/tolueeni/metano li/ammoniakki = 5:2:2:1) C20H24N2O2 (324,42)
Laskettu: C 74,05 H 7,46 N 8,63
Havaittu: 73,85 7,58 8,52 b) 6-(4-(2-(2,4.6-trimetyvlibentseenisulfonyyliamino)etyyli) f enw li )-6-( 3-pvridyyli)heks-5-eenihappo
Seosta, jossa on 3,24 g 6-(4-(2-aminoetyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappometyyliesteriä, 2,2g 2,4,6-trimetyylibentseenisulfonihappokloridia ja 100 ml trietyy-liamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen pestään reaktioseos kaksi « · kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan piigeelipylväässä etikkahappoetyyliesterillä. Saatua raakatuotetta lämmitetään 30 minuuttia 50-60 *C:ssa seoksessa, jossa on 32 ml etanolia ja 5 ml 4N natronlipeää. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 50 ml:aan ·· vettä ja pestään etikkahappoetyyliesterillä. Vesifaasi • " säädetään sitruunahappoa lisäämällä arvoon ρκ 5 ja uutetaan kaksi kertaa etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografioidaan 58 95372 piigeelipylväässä etikkahappoetyy1iesteri11ä. Raakatuote kiteytetään sen jälkeen uudelleen etikkahappoetyyliesteri/di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 1,35 g (28 % teoreettisesta), sulamispiste: 79-83 *C C28H32N2CUS (492,64)
Laskettu: C 68,27 H 6,55 N 5,68
Havaittu: 68,00 6,51 5,68
Yhdenmukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 6-(4-(2-(2,3,5,6-tetrametyy1ibentseenisulfonyyliamino)-etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo sulamispiste: 135-136 *C C29H34N2O4S (506,67)
Laskettu: C 68,75 H 6,76 N 5,33
Havaittu: 68,91 6,81 5,37 6-(4-(2-(2,3,4,5,6-pentametyy1ibentseenisulfonyyliamino)-etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo sulamispiste: 158-160 *C (etikkahappoetyyliesteri/dietyyli- eetteri)
CsoHs eN 2O4S (520,69)
Laskettu: C 69,20 H 6,97 N 5,38
Havaittu: 69,00 7,14 5,49 • ♦ 6-(4-(2-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo sulamispiste: 104-106 *C C26H28N2O5S ¢480,58)
Laskettu: C 64,98 H 5,87 N 5,83
Havaittu: 64,90 6,02 5,99 6-(4-(2-(3,4-dimetoksibentseenisulfonyyliamino)etyy1i)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo · 1· im ^ min i ! t-et 59 95372
Saanto: 18 % teoreettisesta, hartsi, Rf-arvo: 0,36 (piigeeli: dikloorimetaani/etikkahap-poetyyliesteri = 6:4 + 3 % etikkahappoa) C27H3oN20«S (510,61)
Laskettu: C 63,51 H 5,92 N 5,49
Havaittu: 63,21 5,79 5,33 6-(4-(2-(4-trifluorimetyylibentseenisulfonyyliamino)etyy-1i)fenyy1i)-6-(3-pyridyy1i)heks-5-eenihappo sulamispiste: 140-143 1C (etikkahappoetyyliesteri/petroli- eetteri) C26H25F3N204S (518,56)
Laskettu: C 60,22 H 4,86 N 5,40
Havaittu: 60.05 4,77 5,66 6-(4-(2-(5-klooritiofeeni-2-sulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo sulamispiste: 113-115 1C C23H23C1N204S2 (491,03)
Laskettu: C 56,26 H 4,72 N 5,70
Havaittu: 55,96 4,70 5,79 6-(4-(2-( fenyylimetaanisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli)-6-(3-pyridyyli)heks-5-eenihappo C26H28N204S (464,58) hartsi, Rf-arvo: 0,64 (piigeeli: etikkahappoetyyliesteri) Laskettu: C 67,22 H 6,07 N 6,03
Havaittu: 67,27 6,22 5,88 • · · * · βο 95372
Esimerkki 31 E- ia Z-6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyvliamino)etyylil-fenwli )-6-(3-pyridvyl i )heks-5-eenihappo a) 4-(2-(4-k1ooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyyli-3-pyridyyliketoni 156 g 4-(2-asetyyliaminoetyyli)fenyyli-3-pyridyyliketonia kuumennetaan 800 ml:ssa 6N suolahappoa 16 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan seokeen, jossa on 200 ml vettä ja 500 ml dioksaania. Lisäämällä 10N natronlipeää säädetään ph 8-10. Sen jälkeen tiputetaan 126 g 4-klooribentseenisul fonihappokloridin liuosta 150 ml:ssa dioksaania ja 10N natronlipeää huoneenlämpötilassa siten, että pidetään ph aluella 8-10. Reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 1 kg jäitä ja 400 ml tolueenia, ja saostuma eroitetaan imulla. Saostunut raakatuote kiteytetään tolueenista.
Saanto: 148 g (65 % teoreettisesta), sulamispiste: 159-160 *C C20H17CIN2O3S (400,91)
Laskettu: C 59,92 H 4,28 N 6,99
Havaittu: 60,00 4,10 6,91 b) E-6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenyvli)- ··· 6- ( 3-pyridvvl i )heks-5-eenihappo 222 g 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidia suspen-toidaan 2000 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytetään -20 *C:een. Tähän suspensioon lisätään 156 g kalium-tert.buty-laattia ja sen jälkeen 155 g 4-(2-(4-klooribentseenisul- • « .. fonyyliamino)etyyli)fenyyli-3-pyridyyliketonia. Sekoitetaan 1,5 tuntia, jolloin lämpötilan annetaan nousta 10 *C:een. Reaktio-seos kaadetaan 5000 ml:aan jäävettä. Vesifaasi pestään etikka-happoetyy1iesteri1lä ja sen jälkeen säädetään lisäämällä sit- ♦ · 61 95372 ruunahappoa arvoon ph 5. Sakka poistetaan imulla ja kiteytetään uudelleen vesi/etanolista.
Saanto: 140 g (75 % teoreettisesta), sulamispiste: 159-160 *C C25H25CIN2O4S (485,00)
Laskettu: C 61,91 H 5,20 N 5,78
Havaittu: 61,67 5,06 5,70 c) Z-6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)etyyli)fenvvli)-6-(3-pyridvvli)heks-5-eenihappo
Emäliuos esimerkistä 31b haihdutetaan kuiviin ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan ja jäännös kromatografioidaan piigeelipylväässä, eluentti: etyleenikloridi/etikkahappoetyyliesteri = 6:4 + 3 % etik-kahappoa. Nopeammin kulkeva jae kerätään, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään jäännös etikkahappoetyyliesteri/dietyylieette-ristä.
Saanto: 7,8 g (3 % teoreettisesta), sulamispiste: 94-95 *C C25H25CIN2O4S (485,00)
Laskettu: C 61,91 H 5,20 N 5,78
Havaittu: 61,66 5,23 5,87
Esimerkki 32 • · 6-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-!,2.3.4-tetrahydronaft-6-yyli)-6-(3-pyridvvli)heks-5-eenihappo a) 2-amino-6-bromi-l,2,3,4-tetrahydronaftaiiini-hvdrokloridi ; 55,8 g titaanitetrakloridia tiputetaan 0 *C:ssa varovasti 700 ml:aan etyleeniglykolidimetyylieetteriä. Sen jälkeen lisätään annoksittain 22,3 g natriumboorihydridiä ja sitten liuos, jossa on 33,5 g 6-bromi-2-oksimino-l,2,3,4-tetrahydronaftaiiinia 250 » 62 9 5 3 7 2 ml:ssa etyleeniglykolidimetyy1ieetteriä. Sekoitetaan 4 tuntia huoneenlämpötilassa, kaadetaan reaktioseos jäiden päälle, tehdään seos väkevää ammoniakkia lisäämällä emäksiseksi ja suodatetaan piimään läpi. Suodos uutetaan metyleenikloridilla.
Uute haihdutetaan kuiviin, jäännös sekoitetaan eetteriin ja saostetaan lisäämällä isopropanoli-pitoista suolahappoa hydrokloridi.
Saanto: 20,2 g (55 % teoreettisesta), sulamispiste: 237 ‘C CioHi2BrN x HCl (262,5)
Laskettu: C 45,74 H 4,99 M 5,33
Havaittu: 45,90 ö,22 5,24 b) 2-tert.butoksikarbonyy1iamino-6-bromi-1,2.3.4-tetrahvd _ ronaftaiiini 5,25 g 2-amino-6-bromi-l,2,3,4-tetrahydronaftaiiinia liuotetaan 75 ml:aan dioksaani/vettä (2:1). 0 *C:ssa lisätään 44 ml IN natronlipeää ja sen jälkeen 4,8 g di-tert.butyylidikarbonaat-tia. Sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan sen jälkeen reaktioseos kuiviin, sekoitetaan siihen vettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Uute haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään petroolieetteristä.
Saanto: 5,2 g (80 % teoreettisesta), sulamispiste: 111 *C Ci5H2oBrN02 (326,23)
Laskettu: C 55,23 H 6,18 N 4,29
Havaittu: 55,08 6,29 4,51 c) 2-tert.butoksikarbonvvuiamino-6-bromi-l.2.3.4-tetrahvdro-naft-6-yyli-3-Pvridyylimetanoli '* 3,25 g 2-tert.butoksikarbonyyliamino-6-bromi-l,2,3,4- tetrahydronaftaiiinia liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja jäähdytetään -70 *C:een. Siihen : all i mu i i i i» 63 95372 tiputetaan 8,8 ml n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa (2,5 M) ja sekoitetaan lisää 1,5 tuntia -50 *C:ssa. Sen jälkeen tiputetaan -70 *C:ssa 1,1 g pyridiini-3-aldehydiä ja sekoitetaan vielä tunti. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään syklo-heksaani/etikkahappoetyyliesteristä.
Saanto: 1,85 g (52 % teoreettisesta), sulamispiste: 135 *C C21H26N2O3 (354,45)
Laskettu: C 71,16 H 7,39 N 7,90
Havaittu: 70,96 7,46 7,86 d) 2-(4-klooribentseenisulfonvvliaminol-1.2,3,4-tetrahydro-naft-6-vvli-3-pyridvvliketoni 1,75 g 2-tert.butoksikarbonyyliamino-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yyli-3-pyridyylimetanolia sekoitetaan yksi tunti 30 ml:ssa kloroformia 17,5 g:n mangaanidioksidia kanssa. Suspensio suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä sekoitetaan 10 ml:ssa 2N suolahappoa tunti 40-50 *C:ssa. Sen jälkeen tehdään lisäämällä väkevää ammoniakkia alkaliseksi ja vesifaasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Uute pestään vedellä, haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan metyleeni-kloridia. 0 *C:ssa lisätään tähän liuokseen 0,86 g 4-kloori-·♦ bentseenisulfonihappokloridia ja sen jälkeen 1 g trietyyli- amiinia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos kaadetaan jäihin ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään vedellä, kuivataan haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etikkahappoetyyliesteri/petroolieetteristä.
Saanto: 1,2 g (57 % teoreettisesta), sulamispiste: 170-172 *C C22Hi9C1N203S (426,92)
Laskettu: C 61,89 H 4,49 N 6,56
Havaittu: 61,63 4,62 6,39 64 95372 e) S-(2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-1,2,3,4-tetra-hvdronaft-6-wli)-6-(3-pvridyvli)heks-5-eenihappo
Valmistettu esimerkin 31b mukaisesti 2-(4-klooribentseeni-sulfonyyliamino)-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yy1i-3-pyridyy1i-ketonista ja 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidista. Saanto: 63 % teoreettisesta, sulamispiste: 172 'C C27H27CIN2O4S
Laskettu: c 63<46 H 5,33 N 5,48
Havaittu: 63,42 5,41 5,43 • · l · > *»

Claims (2)

65 95372
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisul-fonamideja, joilla on kaava Ro R4 Rc 1. i R1 - S02 -N-Ä-C-CH-B-CO-Rg (I) ^3 jossa R^ merkitsee fenyylialkyyli-, trialkyylifenyyli-, tetrametyy-lifenyyli- tai pentametyylifenyyliryhmää, mahdollisesti halo-geeniatomi1 la tai alkyyliryhmällä substituoitua tienyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka voi olla nitroryhmällä monosubstituoi-tu tai halogeeniatomilla, alkyyli-, trifluorimetyyli- tai alkoksiryhmällä mono- tai disubstituoitu, jolloin substituen-tit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, R2, R4 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, kulloinkin merkitsevät vetyatomia tai alkyyliryhmää tai R2 merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää ja R4 ja Rg yhdessä hiili-hiili-sidosta, R3 on 3-pyridyyliryhmä, • Rg on hydroksi-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyy- liaminoryhmä, A on ryhmä, jonka kaava on -f-tai 17 ( \' 7 *7 AkJ' joissa R7 kuvaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, Rg vetyatomia tai r 66 95372 Ry ja Rg yhdessä kuvaavat metyleeni- tai etyleeniryhmää ja X alkyyliryhmällä substituoitua iminoryhmää, happi- tai rik-kiatomia, jolloin -CHR^-ryhmä on liitetty -NRj-ryhmään, ja B merkitsee hiili-hiili-sidosta tai mahdollisesti yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitua suoraketjuista alky-leeniryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, jolloin kaikki edellä mainitut alkyyli- ja alkoksiosat voivat kulloinkin sisältää 1-3 hiiliatomia, niiden enantiomeereja, niiden cis- ja trans-isomeereja, mikäli R^ ja Rj yhdessä kuvaavat hiili-hiili-sidosta, ja niiden additiosuoloja, tunnettu siitä, että a.) yhdiste, jolla on kaava R4 R5 h-n-a-A-Ah-b-co-rk (II) A A K2 r3 jossa R2 - R5, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan sulfonihappojohdannaisella, jonka kaava on Rx - S02Y (III) » · jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y kuvaa nukleofiilistä poistuvaa ryhmää kuten haiogeeniatomia tai aikoksiryhmää, esim. kloori- tai bromiatomia, metoksi- tai etoksiryhmää, tai .· b.) kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, jossa Rg kuvaa hydroksiryhmää, yhdisteestä, jolla on kaava Ro R4 R5 I I I R-, - SO, - N- A- C-CH-B-CO-Z (IV) i R3 67 95372 jossa R1 - R5, A ja B kuvaavat samaa kuin edellä ja Z kuvaa hydrolyyttisesti, termolyyttisesti tai hydrogenolyyt-tisesti poislohkaistavissa olevaa karboksiryhmää tai karboksi-ryhmän funktionaalisen johdannaisen suojaryhmää, lohkaistaan suojaryhmä pois tai c. ) kaavan 1 yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R^ ja Rg kuvaavat kulloinkin vetyatomia, yhdiste, jonka kaava on i2 - S02 - N - A - C = CH - B - CO - R6 (V) *3 jossa Rl - R3, R6, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan tai d. ) kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R4 ja Rj yhdessä kuvaavat hiili-hiili-sidosta, yhdiste, jolla on kaava i2 R1 - S02 - N - A - CO - R3 (VI) jossa R1 - R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava I5’ W - CH - B - CO - Rg (VII) jossa B ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, R5i merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja W merkitsee trifenyylifosfoniumhalogenidi-, dialkyylifosfoni-happo- tai magnesiumhalogeniditähdettä ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan vettä ja es 95372 haluttaessa sen jälkeen niin saatu kaavan I yhdiste, jossa R2 kuvaa vetyatomia, muutetaan alkyloimalla vastaavaksi kaavan I yhdisteeksi, jossa R2 kuvaa alkyyliryhmää tai niin saatu kaavan I yhdiste, jossa Rg kuvaa hydroksiryhmää, muutetaan esteröimällä tai amidin muodostusreaktiolla vastaavaksi kaavan I yhdisteeksi, jossa Rg kuvaa alkoksi-, amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmää tai niin saatu kaavan I yhdiste, jossa R^ ja Rg yhdessä kuvaavat hiili-hiili-sidosta, erotetaan cis- ja trans-isomeereikseen tai niin saatu kaavan I yhdiste erotetaan enantiomeereikseen tai niin saatu kaavan I yhdiste muutetaan additiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti siedettäviksi additiosuoloikseen epärogaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 6-(2-(4-tolueenisulfonyyliamino)indan-5-yyli)-6-(3-pyridyyli)-heks-5-eenihappo, 6-(4-(2-(4-klooribentseenisulfonyy1iamino)etyy1i)fenyy1i) - 6-(3-pyridyyli)-heks-5-eenihappo ja 6-(4-(2-(4-trifluorimetyylibentseenisulfonyy1iamino)etyy1i)-fenyyli)-6-(3-pyridyy1i)-heks-5-eenihappo ja niiden happoaddi-tiosuolat. 69 95372
FI902358A 1989-05-12 1990-05-11 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfonamideja FI95372C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3915506A DE3915506A1 (de) 1989-05-12 1989-05-12 Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3915506 1989-05-12
DE3932403 1989-09-28
DE3932403A DE3932403A1 (de) 1989-05-12 1989-09-28 Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902358A0 FI902358A0 (fi) 1990-05-11
FI95372B true FI95372B (fi) 1995-10-13
FI95372C FI95372C (fi) 1996-01-25

Family

ID=25880794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902358A FI95372C (fi) 1989-05-12 1990-05-11 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfonamideja

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5294626A (fi)
EP (1) EP0397044B1 (fi)
JP (1) JP2868283B2 (fi)
KR (1) KR0153527B1 (fi)
AT (1) ATE132138T1 (fi)
AU (1) AU627024B2 (fi)
CA (1) CA2016646C (fi)
DE (2) DE3932403A1 (fi)
DK (1) DK0397044T3 (fi)
ES (1) ES2083394T3 (fi)
FI (1) FI95372C (fi)
GR (1) GR3019044T3 (fi)
HU (1) HU214586B (fi)
IE (1) IE74207B1 (fi)
IL (1) IL94347A0 (fi)
MX (1) MX9202816A (fi)
NO (1) NO176176C (fi)
NZ (1) NZ233638A (fi)
PT (1) PT93994B (fi)
RU (1) RU2096405C1 (fi)
UA (1) UA26136C2 (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153214A (en) * 1989-06-28 1992-10-06 Ciba-Geigy Corporation Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5374641A (en) * 1991-02-25 1994-12-20 Terumo Kabushiki Kaisha N-(3-pyridylalkyl)sulfonamide compounds which have useful pharmaceutical activity
GB9107043D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4216364A1 (de) * 1991-12-14 1993-11-25 Thomae Gmbh Dr K Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2686339B1 (fr) * 1992-01-22 1994-03-11 Adir Cie Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2347939C (en) 1998-10-23 2006-10-10 Akira Matsumori Composition for the treatment of rheumatism, hepatitis or pancreatitis
US8633237B2 (en) 2009-04-09 2014-01-21 Merck Sharp & Dohme B.V. Indane derivatives
KR101701943B1 (ko) 2009-11-13 2017-02-02 도레이 카부시키가이샤 당뇨병의 치료 또는 예방약
US9955802B2 (en) 2015-04-08 2018-05-01 Fasteners For Retail, Inc. Divider with selectively securable track assembly

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
EP0098690B1 (en) * 1982-06-14 1987-09-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
US4563446A (en) * 1983-07-27 1986-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines
DE3689506D1 (de) * 1985-10-09 1994-02-17 Shell Int Research Neue Acrylsäureamide.
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
WO1989001330A2 (en) * 1987-08-20 1989-02-23 Smith Kline & French Laboratories Limited W-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IE901708L (en) 1990-11-12
EP0397044A3 (de) 1991-10-16
US5426119A (en) 1995-06-20
HU214586B (hu) 1998-04-28
JP2868283B2 (ja) 1999-03-10
KR0153527B1 (ko) 1998-11-16
US5294626A (en) 1994-03-15
EP0397044B1 (de) 1995-12-27
CA2016646A1 (en) 1990-11-12
NO902099D0 (no) 1990-05-11
JPH035457A (ja) 1991-01-11
CA2016646C (en) 1999-09-07
NZ233638A (en) 1992-03-26
NO176176B (no) 1994-11-07
AU5492490A (en) 1990-11-15
GR3019044T3 (en) 1996-05-31
PT93994A (pt) 1991-01-08
IE901708A1 (en) 1991-06-19
FI902358A0 (fi) 1990-05-11
FI95372C (fi) 1996-01-25
RU2096405C1 (ru) 1997-11-20
EP0397044A2 (de) 1990-11-14
IE74207B1 (en) 1997-07-16
MX9202816A (es) 1992-06-30
DE3932403A1 (de) 1991-04-11
HU903013D0 (en) 1990-09-28
ATE132138T1 (de) 1996-01-15
US5681961A (en) 1997-10-28
DE59009994D1 (de) 1996-02-08
UA26136C2 (uk) 1999-06-07
ES2083394T3 (es) 1996-04-16
HUT54649A (en) 1991-03-28
PT93994B (pt) 1997-04-30
KR900018031A (ko) 1990-12-20
AU627024B2 (en) 1992-08-13
NO176176C (no) 1995-02-15
DK0397044T3 (da) 1996-05-13
NO902099L (no) 1990-11-13
IL94347A0 (en) 1991-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95372B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita aryylisulfonamideja
SK22099A3 (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
NZ570528A (en) Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
JP2010504286A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニスト生物活性を有するヘテロ芳香族化合物
NO310719B1 (no) Substituerte N-[(Aminoiminometyl eller aminometyl)fenyl]- propylamider
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
FI100882B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita tyydytettyjä tai tyydy ttymättömiä -fenyyli- -(3-pyridyyli)-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden tetrasolyylianalogeja
FI92190C (fi) Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi
JPH0383979A (ja) 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
JPH0390064A (ja) 環式置換基を含む（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体
US6166020A (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
US5187188A (en) Oxazole carboxylic acid derivatives
JP2010502728A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体アゴニスト生物活性を有するヘテロ芳香族化合物
PL184060B1 (pl) Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny
JPH04243856A (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
HUT56340A (en) Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
TW200306195A (en) A phosphodiestrase IV inhibitor containing pyridylacrylic acid derivatives
CN112457265A (zh) 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
US5155130A (en) Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
RU2329262C2 (ru) Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
JPH04247077A (ja) トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤
JPH0912571A (ja) （ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体およびそれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT