JPH0390064A - 環式置換基を含む（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メト
キシ）フェニル酢酸誘導体、その製造方法及びその薬剤
におけるその使用に関する。

メタ−置換された３−（キノリン−２−イル−メトキシ
）フェニル酢酸及び２−［３−（キノリン−２−イル−
メトキシ）フェニル］フロピオン酸並びにそのエステル
はヨーロッパ特許出願第Ａ２　１８１．５６８号に記載
される。更に置換された（キノリン−２−イル−メトキ
シ）フェニル誘導体が抗炎症及び抗アレルギー作用を有
することは公知である（ヨーロッパ特許出願第Ａ３　１
１０．４０５号参照）。

一般式（Ｉ） 式中、 １ １ １ １ １ Ｋ及びＭは同一 もしくは相異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはカ
ルボキシルを表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲ
ンで置換されていてもよい、炭素原子１０個までを有す
る直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルを表わすか、炭素
原子１０個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたはアルコキシカルボニルを表わすか、或いは
随時ハロゲン、ニトロ、シアンまたは炭素原子８個まで
を有するアルコキシの直鎖状もしくは分校鎖状のアルキ
ルで置換されていてもよい炭素原子６〜ｌＯ個を有する
アリールを表わし、 Ｒ１は及びＲ２は一緒になって随時各々の場合に炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル及び炭素原
子６〜ｌＯ個を有するアリールよりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基３個までで置換されていてもよい
、４〜８員の、飽和もしくは不飽和環式環を形成するか
、或いは Ｒ１及びＲ２は炭素原子と一緒になって式％式％ ｍ及びｎは同一もしくは相異なり、且つ０，１゜２．３
または４の数を表わし、モして Ｒ４及びＲ１は一緒になって、随時各々の場合に炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシ、ハロゲン或いは炭素原子６〜１０個
を有するアリールで置換されていてもよい炭素原子６〜
１０個を有するアリールまたは窒素、硫黄もしくは酸素
よりなる群からのへテロ原子３個までを有する５〜７員
の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、そして Ｒ３は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わす、の、環式置換基を含む新
規な（キノリン−２−イルーメトキシ）フェニル酢酸誘
導体及びその塩が見い出された。

本発明に関しては生理学的に許容し得る塩が好ましい。

環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ）フ
ェニル酢酸誘導体の生理学的に許容し得る塩は本発明に
よる物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩で
あり得る。殊に好適な塩には例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン
ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、ク
エン酸、フマール酸、マレイン酸または安息香酸とのも
のがある。

更に本発明に関係する塩には一価の金属例えばアルカリ
金属の塩及びアンモニウム塩がある。ナリトウム、カリ
ウム及びアンモニウム塩が好ましい。

好適な一般式（Ｉ）の化合物はＡ、ＢＳＤ、Ｅ。

ＧＳＫ及びＭが同一もしくは相異なり、且つ水素、フッ
素、塩素、トリフルオロメトキシまたはカルボキシルを
表わすか、随時ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素
で置換されていてもよい炭素原子８個までを有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子８
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシま
たはアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時フッ
素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ或いは炭素原子６個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルコキシで置換されていてもよいフェニルを表わし、Ｒ
１及びＲ２が一緒になって随時炭素原子６個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状態のアルキルよりなる群から
の同一もしくは相異なる置換基２個までで置換されてい
てもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロブチル、
シクロヘキセニルまたはシクロへブテニルを表わすか、
或いはＲ１及びＲ２が炭素原子と一緒になって式 の基を表わし、ここにｍ及びｎは同一もしくは相異なり
、且つ０、ｌ、２まｔ；は３の数を表わし、Ｒ４及びＲ
５が随時各々の場合に炭素原子６個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、フッ素
、塩素、臭素或いはフェニルで置換されていてもよいフ
ェニル、フラニル、チエニル、ピリジルまたはピリルを
表わし、そしてＲ３が水素、炭素原子８個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表
わす、上記に記載の式の、環式置換基を含む（キノリン
−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体及びその塩
である。

殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ
、Ｋ及びＭが同一もしくは相異なり、且つ水素、７ツ素
、塩素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分子
鎖状のアルキルまたはアルコキンを表わし、Ｒ１及びＲ
２が一緒になって随時炭素原子４個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル及び／またはフェニルで置
換されていてもよいシクロペンチル、シクロペンテニル
、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル
またはシクロヘプテニルを表わすか、或いはＲ１及びＲ
２が炭素原子と一緒になって式の基を表わし、ここにｍ
及びｎが同一もしくは相異なり、且つｌまたは２の数を
表わし、Ｒ’及びＲＫが一緒になって随時炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
フェニルで置換されていてもよいフェニル、チエニル、
ピリジルまたはピリルを表わし、モしてＲ３か水素また
は炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表わす、上記ｌに記載の式の、環式置換基を
含む（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘
導体及びその塩である。

殊に好適な一般式（１）の化合物はフェニル上のキノリ
ルメトキシ基が環式置換基を含む酢酸基に対して４−位
置にあるものである。

更に本発明による一般式（Ｉ） 式中、Ａ、Ｂ、ＤＳＥ、Ｇ、に、ＭＳＲ’。

Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する、 の化合物を製造する際に、一般式（ｎ）式中、Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは上記の意味を有し、そして Ｒ６はＲ３の上記の意味を有するが、水素を表わさない
、 のＣＨ−酸化合物を不活性溶媒中にて、適当ならば塩基
の存在下で一般式（Ｉ［［） 式中、ＲＩ′及びＲ”はＲ１及びＲ２の上記の意味を有
するが、開鎖の状態あり、そしてＸはハロゲンを表わす
、 のジハロゲノ化合物と反応させ、そして酸の場合に次に
加水分解することを特徴とする、一般式（１）の化合物
の製造方法が見い出された。

水沫は次式により説明し得る： 本発明による方法に適する溶媒は反応条件下で変化しな
い通常の有機溶媒である。これらのものには好ましくは
エーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランもしくはグリコールジメルエーテル、また
は炭化水素例えばベンゼン、ｌ−ルエン、キシレン、ヘ
キサン、シクロヘキサンもしくは石油フラクション、ま
たは／＼ロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリク
ロロエチレンもしくはクロロベンゼン、或いは酢酸エチ
ル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンが
含まれる。同様に上記溶媒の混合物を用いることができ
る。ジメチルホルムアミドが好ましい。

適当な塩基にはアルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコラードまたは
有機リチウム化合物があり；アルカリ金属水素化物例え
ば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムが好ましい。

本発明による方法は一般に−ｌＯ〜８０°Ｃの範囲の温
度、好ましくは室温で行う。

本発明による方法は一般に常圧下で行う。しかしながら
、また水沫を昇圧または減圧下（例えば０．５〜５バー
ルの範囲）で行うこともできる。

一般に、一般式（Ｉｔ）の酸性ＣＨ化合物１モル当り２
〜３モル、好ましくは２モルの塩基を用いる。

−軟式（ＩＩＩ）のジハロゲノ化合物は公知であるか、
または公知の方法により製造し得る［パイルスタイン（
Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）　ｌ　、　　ｌ　２０　；　１　
（３２）、７４０；５　（３）、９８１参照］。

挙げ得る例には次のものがあるニシスー１．４−ジクロ
ロー２−ブテン、ｌ、２−ビス（クロロメチル）−４，
５−ジメチルベンゼン、３．４−ビス（クロロメチル）
−２，５−ジメチル−チオフェン、ｌ、４−ジブロモブ
タン、ｌ、５−ジブロモブタン、１．５−ジブロモ−３
−メチル−３−フェニルペンタン、１．５−ジブロモ−
３−メチル−ペンタン。

上記の方法を不活性ガス下で行うことが有利であること
が分っている。

カルボン酸エステルの加水分解は常法によりエステルを
不活性溶媒中にて通常の塩基で処理することにより行い
、その際に最初に生じる塩を酸を用いる処理により遊離
カルボン酸に転化することができる。

加水分解に適する塩基は通常の無機塩基である。

これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ
金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム
または炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムを殊に好適に用いる。

加水分解に適する溶媒は水または加水分解に通常の有機
溶媒である。これらのものには好ましくはアルコール例
エバメタノール、エタノール、プロパツール、インプロ
パツールもしくはブタノール、まｔ；はエーテル例えば
テトラヒドロフランもしくはジオキサン或いはジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。

アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパツー
ルまたはインプロパツールを殊に好適に用いる。また上
記溶媒の混合物を用いることができる。

加水分解は一般に０−１００℃、好ましくは２０〜８０
℃の温度範囲で行う。

加水分解は一般に常圧下で行う。しかしながらまた、加
水分解を減圧または昇圧下（例えば０゜５〜５バール）
で行うこともできる。

加水分解を行う際に塩基は一般にエステル１モル当り１
〜３モル、好ましくは１〜１．５モルの量でも用いる。

等モル量の反応体を殊に好適に用いる。

反応を行う際に第一工程において、本発明による化合物
の単離し得る中間体生成物として生じさせる。本発明に
よる酸は通常の無機酸を用いる塩の処理により得られる
。これらのものには好ましくは鉱酸例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸またはリン酸が含まれる。ここにカルボン酸
の製造において加水分解の塩基性反応混合物を塩を単離
せずに第二工程で酸性にすることが有利であることが分
った。次に酸を常法により単離し得る（英国特許出願第
２，２０２，２２３ＡＩ号；米国特許第４．７６９　４
６１Ａ号及びヨーロッパ特許出願第１８１．５６８Ａ号
参照）。

一般式（ＩＩ）の酸性ＣＨ化合物はある場合に公知であ
り、そして例えば−軟式（ＩＶ）て Ｙは代表的なヒドロキシル保護基例えばベンジルまたは
ｔ−ブチルを表わす、 の化合物を常法により保護基Ｙを除去した後に不活性溶
媒中にて、適当ならば塩基の存在下で式（） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥＳＧ及びＫは上記の意味を有し、
そして Ｚはハロゲンを表わす、 のハロゲノメチルキノリンでエーテル化することにより
製造し得る。

保護基は常法により、例えば上記の不活性溶媒中にて触
媒の存在下で水素ガスを用いるベンジルエーテルの水添
開裂により対応するエーテルから除去する［またＴｈ、
グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）　　：　　ｒ有機合成にお
ける保護基（Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇ　ｒｏｕｐ
ｓｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　
Ｊ　、Ｊ　、ウィリー＆サンズ（Ｗ　１ｌｅｙ　　＆　
　Ｓ　ｏｎｓ）、１９８１１ニユーヨーク参照］。

エーテル化は不活性有機溶媒中にて適当ならば塩基の存
在下で行い得る。

エーテル化に対する溶媒は反応条件下で変化しない不活
性有機溶媒であり得る。これらのものｔこは好ましくは
エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロ７ランまたは
ジエチルエーテル、ハロゲン化された炭化水素例えば塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ｌ、２−ジク
ロロエタンまたはトリクロロエチレン、炭化水素例えば
ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキ
サンまたは石油フラクション、ニトロメタン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたはへキサ
メチルリン酸トリアミドが含まれる。また溶媒の混合物
を用いることもできる。

エーテル化に使用し得る塩基は無機または有機塩基であ
る。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカ
リ土金属水酸化物例えば水酸化バリウム、アルカリ金属
炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アル
カリ土金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、或いは有機ア
ミン［トリアルキル（ＣＩ−ＣＩ）アミン］例えばトリ
エチルアミンまたは複素環式化合物例えばピリジン、メ
チルピペリジン、ピペリジンまたはモルホリンが含まれ
る。

また塩基としてアルカリ金属例えばナトリウム及びその
水素化物例えば水素化ナトリウムを用いることができる
。

エーテル化は一般に０〜１５０℃、好ましくはｌＯ〜１
００．’ｃの温度範囲で行う。

エーテル化は一般に常圧下で行う。しかしながらまた、
水沫を減圧または昇圧下（例えば０．５〜５バールの範
囲）で行うこともできる。

一般に、反応体１モル当り０６５〜５、好ましくは１〜
２モルのハロゲン化物を用いる。塩基は一般にハロゲン
化物をベースとして０．５〜５モル、好ましくは１〜３
モルの量で用いる。

−軟式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物はそれ自体公知であ
るか、または常法により製造し得る［バイノしスタイン
１０１１９１　；Ｃ，７エリ（Ｆ　ｅｒｒｉ）、有機合
成の反応（Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇ
ａｎｉｃｓｃｈ６１　５ｙｎｔｈｅｓｅ）　、ゲオルグ
・データ・ベルラグ（Ｇ　ｅｏｒｇ　　Ｔ　ｈｉｅｍｅ
　　Ｖ　ｅｒｌａｇ）　、シュツツツガルト１９７８；
及びＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　　１２０．６４９．１９８
７参照１゜ 驚くべきことに本発明による一般式（Ｉ）の化合物はロ
イコトリエン合成阻害剤としての高い試験管内活性及び
経口投与に続いての有効な生体内作用を示す。

本発明による、環式置換基を含む（キノリン−２−イル
−メトキシ）フェニル酢酸誘導体は薬剤における活性化
合物として使用し得る。本物質は殊にリポキシゲナーゼ
において、アラキドン酸代謝に関連する酵素反応の阻害
剤として作用し得る。

かくてこれらのものは呼吸器の病気例えばアレルギー／
喘息、気管支炎、気腫、ショック肺、肺性高血圧症、炎
症／リューマチ及び水腫、血栓及び血栓塞栓症、虚血（
抹消、冠状及び脳循環障害）、冠状及び脳梗塞、不整脈
、狭心症、組織移植における動脈硬化症、皮膚病例えば
犯跡、皮膚炎例えば湿疹、皮膚糸状菌症、バクテリア及
び転移による皮膚の感染の治療及び予防、並びに消化器
における細胞保護に好適に適している。

本発明による、環式置換基を含む（キノリン−２−イル
−メトキシ）フェニル酢酸誘導体は医学及び獣・医学の
両方において使用し得る。

本発明による物質の薬理学的作用のデータは次の方法に
より測定される： ポルギート（Ｂｏｒｇｅａｔ）　、Ｐ　、ら、Ｐｒｏｃ
、Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　７６．２１４８−
２１５２　（１９７９）の方法に従う逆相ＨＰＬＣによ
る、本物質及びＣａイオノフオアの添加に続いての多形
核のラット白血球（ＰＭＮ）上のロイコトリエンＢ、（
ＬＴＢ、）の放出をリポキシゲナーゼ阻害の尺度として
測定した。化合物の生体内活性をヤング（Ｙ　ｏｕｎｇ
）、Ｊ、Ｍ、　ら、Ｊ　、　ｏｆ　　Ｉ　ｎｖｅｓｔｉ
ｇａｔｉｖｅ　　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　　８２．３
６７−３７１％　　（１９８４）の方法に従ってマウス
の耳の炎症モデルを用いて示した。

新規な活性化合物はそれ自体公知である方法により、不
活性で、無毒の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用
いて通常の調製物例えば錠剤、カプセル、糖衣穴、乳剤
、顆粒、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液
に転化し得る。ここに治療的に活性な化合物は各々の場
合に約０．５〜９０重量％、好ましくは１０〜７０重量
％の濃度で、即ち上記の投薬範囲を達成させるに十分な
量で調製物中に存在すべきである。

本調製物は例えば適当ならば乳化剤及び／または分散剤
を用いて、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で増量
することにより製造され、そして希釈剤として水を用い
る場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒を用いるこ
とができる。

挙げ得る補助剤の例には次のものがある二本、無毒の有
機溶媒例えばパラフィン（例えば石油フラクション）、
植物油（例えば落花生／ゴマ油）、アルコール（例えば
エタノール及びグリセリン）及びグリコール（例えばプ
ロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、固
体賦形剤例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミ
ナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば高度
に分散されたシリカ及びシリケート）、糖（例えばショ
糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポリ
オキシエチレン樹脂エステル、ポリオキシエチレン樹脂
アルコールエーテル、アルキルスルホネート及びアリー
ルスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸廃
液、メチルセルロース、でん粉及びポリビニルピロリド
ン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。

投与は常法により、好ましくは経口または非経口的に、
殊に舌下または静脈内で行い得る。経口使用の場合、勿
論また錠剤は上記の賦形剤に加えて添加剤例えばクエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム
を種々の追加の物質例えば好ましくはジャガイモでん粉
、ゼラチンなどと共に含有し得る。更に錠剤成形のため
に潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム及びタルクを共使用することができる。経
口使用に対する水性懸濁液及び／またはエレキシルの場
合、上記の補助剤に加えて種々の芳香改善剤または染料
を活性化合物に加え得る。

非経口使用の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用し得る。

一般に、静脈内投与の場合に有効な結果を達成するため
に、０．０１　”　ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０
．Ｏ１〜５　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与することが有
利であることが分った。経口投与の場合、投薬量は一般
に約０．１〜２００　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは１−１
００ｍｇ／ｋｇ体重である。

それにもかかられず、時には上記の投薬量からはずれる
必要があり、殊にそのことは処置を受ける人間または動
物の性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性成分
を投与する調製物のタイプ及び投与方法、並びに病気の
進行時点または投与間隔に依存する。かくして成る場合
には上記の最少投薬量より少ない量を用いて十分であり
、−万能の場合には所望の成果を得るために上記の上限
を超えなければならない場合も起るであろう。多量に投
与する場合には、１日に数回に分けて投与することが有
利である。

出発化合物 実施例■ ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸メ
チル ４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル２００ｇ（１，２モ
ル）及び炭酸カリウム１６６ｇ（１，２モル）をジメチ
ルホルムアミド２Ｑ中にて２５８Ｃ″１１％１時間撹拌
した。２−クロロメチルキノリン２１４ｇ（１，２モル
）の添加後、混合物を５０’Ｏで１５時間加熱した。真
空中で濃縮後、残渣を水及び酢酸エチル間で分配させ、
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。

残った生成物をメタノールから再結晶した。

収量：２９３ｇ（理論量の７９％） 融点＝７１〜７３℃ 製造実施例（式Ｉ） 実施例１ １−　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル］シクロペンタンカルボン酸メチル実施例■からの化
合物１０ｇ（３２，５ミリモル）及び１．４−ジブロモ
ブタン３．８８−（３２，５ミリモル）を不活性ガス下
にてジメチルホルムアミド１００ｍ１２に溶解し、そし
て水素化ナトリウム（８０％）１．９５ｇ（６５ミリモ
ル）を一部ずつ加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し
、次に氷−水２００ｍｆ２上に注ぎ、モして生成物を吸
引濾過した。粗製生成物を塩化メチレン／メタノール（
１００：２）を用いてシリカゲル６０上でクロマトグラ
フにかけた。

収量：５．４７ｇ（理論値の４６．６％）融点＝１３６
℃（メタノール） 第１表に示す化合物を実施例２の方法と同様に製造した
。

第１表 Ｈ３ 実施例９ １−　　［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
ニル１ シクロペンタンカルボン酸 実施例１からの化合物５ｇ（１３，８ミ’Ｊモル）をジ
オキサン５０ｍ４及び２規定水酸化ナトリウム溶液中に
て還流下で１５時間加熱した。冷却後、混合物を塩酸で
中和し、そしてロータリーエバポレータ上で蒸発させた
。生成物を水中で撹拌し、吸引濾過し、乾燥し、そして
メタノールから再結晶した。

収量：４．３８ｇ（理論値の９１．５％）融点＝１９５
℃（メタノール） 第２表に示す化合物を実施例９の方法と同様に製造した
。

第２表 本発明による主なる特徴及び態様は以下のとおりである
。

１、−軟式 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ％Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
オロメチル ロメトキシまたはカルボキシルを表わすか、随時ヒドロ
キシルまたはハロゲンで置換されていてもよい、炭素原
子１０個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わすか、炭素原子１０個までを有する直鎖状もし
くは分校鎖状のアルコキシまたはアルコキンカルボニル
を表わすか、或いは随時ハロゲン、ニトロ、シアノまた
は炭素原子８個までを有するアルコキシの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルで置換されていてもよい炭素原子
６〜１０個を有するアリールを表わし、 Ｒ１及びＲ１は一緒になって随時各々の場合に炭素原子
８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル及び炭素原子
６〜ｌＯ個を有するアリールよりなる群からの同一もし
くは相異なる置換基３個までで置換されていてもよい、
４〜８員の、飽和もしくは不飽和環式環を形成するか、
或いは Ｒ１及びＲ２は炭素原子と一緒になって式０式％ ｍ及びｎは同一もしくは相異なり、且つ０、１２、３ま
たは４の数を表わし、そして Ｒ′及びＲｓは一緒になって、随時各々の場合に炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシ、ハロゲン或いは炭素原子６〜ｌＯ個
を有するアリールで置換されていてもよい炭素原子６〜
１０個を有するアリールまたは窒素、硫黄もしくは酸素
よりなる群からのへテロ原子３個までを有する５〜７員
の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、そして Ｒ３は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表わす、の、環式置換基を含む（
キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体及
びその塩。

２、Ａ，Ｂ，Ｄ．Ｅ，ＧＳＫ及びＭが同一もしくは相異
なり、且つ水素、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ
またはカルボキシルを表わすか、随時ヒドロキシル、フ
ッ素、塩素または臭素で置換されていてもよい炭素原子
８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わすか、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを表わ
すか、或いは随時７ノ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ
或いは炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはアルコキシで置換されていてもよい
フェニルを表わし、Ｒ’及びＲ２か一緒になって随時炭
素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状態のア
ルキルよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基２
個までで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロブチル、シクロヘキセニルまたはシクロヘ
プテニルを表わすか、或いはＲ１及びＲ２が炭素原子と
一緒になって式 の基を表わし、ここにｍ及びｎは同一もしくは相異なり
、且つ０、ｌ、２．３まｔごは４の数を表わし、Ｒ４及
びＲ３が随時各々の場合に炭素原子６個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、フ
ッ素、塩素、臭素或いはフェニルで置換されていてもよ
いフェニル、フラニル、チエニル、ピリジルまたはピリ
ルを表わし、そしてＲ３が水素、炭素原子８個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
を表わす、上記ｌに記載の式の、環式置換基を含む（キ
ノリン−２−イル−メトキシ）フェニルｌ［Ｈ［体及び
その塩である。

３、Ａ、Ｂ、ＤＳＥ、Ｇ、Ｋ及びＭが同一もしくは相異
なり、且つ水素、フッ素、塩素、炭素原子６個までを有
する直鎖状もしくは分子鎖状のアルキルまたはアルコキ
シを表わし　Ｒ１及びＲ１が一緒になって随時炭素原子
４個までを有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル及
び／またはフェニルでＷ１換されていてもよいシクロペ
ンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへ
キセニル、シクロヘプチルまたはシクロヘプテニルを表
わすか、或いはＲ１及びＲ２が炭素原子と一緒になって
式 の基を表わし、ここに議及びｎが同一もしくは相異なり
、且つｌまたは２の数を表わし、Ｒ４及びＲ＠が一緒に
なって随時炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルで置換されていてもよ
いフェニル、チエニル、ピリジルまたはピリルを表わし
、モしてＲｓが水素または炭素原子６個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わす、上記ｌに記
載の式の、環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メ
トキシ）フェニル酢酸誘導体及びその塩。

４、病気を防除する際の、上記１に記載の、環式置換基
を、含む（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢
酸誘導体。

５、−数式 式中、ＡｌＢ、Ｄ、ＥｌＧ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフＪ
レオロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボキシ
ルを表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換
されていてもよい、炭素原子１０個までを有する直鎖状
もしくは分校鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子ｌｏ
ｇまでを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシま
たはアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時ハロ
ゲン、ニトロ、シアノまたは炭素原子８個までを有する
アルコキシの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換
されていてもよい炭素原子６〜１０個を有するアリール
を表わし、 Ｒ１は及びＲ３は一緒になって随時各々の場合に炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル及び炭素原
子６〜ＩＯ個を有するアリールよりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基３個までで置換されていてもよい
、４〜８員の、飽和もしくは不飽和環式環を形成するか
、或いは Ｒ１及びＲ２は炭素原子と一緒になって式、Ｒ４ の基を表わし、ここに ｍ及びｎは同一もしくは相異なり、且つｏ、ｉ。

２．３または４の数を表わし、モして Ｒ４及びＲ５は一緒になって、随時各々の場合に炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシ、ハロゲン或いは炭素原子６〜１０ｒ
ｆｉを有するアリールで置換されていてもよい炭素原子
６〜ｌＯ個を有するアリールまたは窒素、硫黄もしくは
酸素よりなる群からのへテロ原子３個までを有する５〜
７員の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、そして Ｒ３は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは
分校鎖状のアルキルを表わす、の、環式置換基を含む（
キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸誘導体及
びその塩を製造する際に、 一般式 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは上記の意味を有
し、そして Ｒ＠はＲ３の上記の意味を有するが、水素を表わさない
、 のＣＨ−酸化合物を不活性溶媒中にて、適当ならば塩基
の存在下で一般式（Ｉ［［） 式中、Ｒ１／及びＲ１１はＲ１及びＲ２の上記の意味を
有するが、開鎖の状態あり、そしてＸはハロゲンを表わ
す、 のジハロゲノ化合物と反応させ、そして酸の場合に次に
加水分解することを特徴とする、−軟式（１）の、環式
置換基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニ
ル酢酸誘導体及びその塩の製造方法。

６、上記１に記載の、環式置換基を含む（キノリン−２
−イル−メトキシ）−フェニル酢酸誘導体を含む薬剤。

７、上記ｌに記載の化合物を適当ならば通常の補助剤及
び賦形剤を用いて適当な投与形態に調製することを特徴
とする、上記４に記載の薬剤の製造方法。

８、薬剤を製造する際の、上記ｌに記載の、環式置換基
を含む（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢酸
誘導体の使用。

９、リポキシゲナーゼ阻害剤を製造する際の、上記ｌに
記載の、環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メト
キシ）フェニル酢酸誘導体の使用。

１０、病気を防除する際の、上記ｌに記載の、環式置換
基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ）フェニル酢
酸誘導体の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
   異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボキシル
   を表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換さ
   れていてもよい、炭素原子１０個までを有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子１０個
   までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
   はアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時ハロゲ
   ン、ニトロ、シアノまたは炭素原子８個までを有するア
   ルコキシの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換さ
   れていてもよい炭素原子６〜１０個を有するアリールを
   表わし、 Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって随時各々の場合に炭素
   原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
   ルまたはアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル及び炭素
   原子６〜１０個を有するアリールよりなる群からの同一
   もしくは相異なる置換基３個までで置換されていてもよ
   い、４〜８員の、飽和もしくは不飽和環式環を形成する
   か、或いは Ｒ＾１及びＲ＾２は炭素原子と一緒になって式▲数式、
   化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに ｍ及びｎは同一もしくは相異なり、且つ０、１、２、３
   または４の数を表わし、そして Ｒ＾４及びＲ＾５は一緒になって、随時各々の場合に炭
   素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
   キルまたはアルコキシ、ハロゲン或いは炭素原子６〜１
   ０個を有するアリールで置換されていてもよい炭素原子
   ６〜１０個を有するアリールまたは窒素、硫黄もしくは
   酸素よりなる群からのヘテロ原子３個までを有する５〜
   ７員の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、そして Ｒ＾３は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルキルを表わす、 の、環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ
   ）フェニル酢酸誘導体及びその塩。 ２、病気を防除するための、特許請求の範囲第１項記載
   の、環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ
   ）フェニル酢酸誘導体。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは同一もしくは相
   異なり、且つ水素、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
   オロメチル、トリフルオロメトキシまたはカルボキシル
   を表わすか、随時ヒドロキシルまたはハロゲンで置換さ
   れていてもよい、炭素原子１０個までを有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、炭素原子１０個
   までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまた
   はアルコキシカルボニルを表わすか、或いは随時ハロゲ
   ン、ニトロ、シアノまたは炭素原子８個までを有するア
   ルコキシの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで置換さ
   れていてもよい炭素原子６〜１０個を有するアリールを
   表わし、 Ｒ＾１は及びＲ＾２は一緒になって随時各々の場合に炭
   素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
   キルまたはアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル及び炭
   素原子６〜１０個を有するアリールよりなる群からの同
   一もしくは相異なる置換基３個までで置換されていても
   よい、４〜８員の、飽和もしくは不飽和環式環を形成す
   るか、或いは Ｒ＾１及びＲ＾２は炭素原子と一緒になって式▲数式、
   化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに ｍ及びｎは同一もしくは相異なり、且つ０、１、２、３
   または４の数を表わし、そして Ｒ＾４及びＲ＾５は一緒になって、随時各々の場合に炭
   素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
   キルまたはアルコキシ、ハロゲン或いは炭素原子６〜１
   ０個を有するアリールで置換されていてもよい炭素原子
   ６〜１０個を有するアリールまたは窒素、硫黄もしくは
   酸素よりなる群からのヘテロ原子３個までを有する５〜
   ７員の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、そして Ｒ＾３は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルキルを表わす、 の、環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ
   ）フェニル酢酸誘導体及びその塩を製造する際に、一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ及びＭは上記の意味を有
   し、そして Ｒ＾４はＲ＾３の上記の意味を有するが、水素を表わさ
   ない、 のＣＨ−酸化合物を不活性溶媒中にて、適当ならば塩基
   の存在下で一般式（III） Ｘ−Ｒ＾１′（III） Ｘ−Ｒ＾２′（III） 式中、Ｒ＾１′及びＲ＾２′はＲ＾１及びＲ＾２の上記
   の意味を有するが、開鎖の状態あり、そして Ｘはハロゲンを表わす、 のジハロゲノ化合物と反応させ、そして酸の場合に次に
   加水分解することを特徴とする、一般式（ I ）の、環
   式置換基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ）フェ
   ニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法。 ４、特許請求の範囲第１項記載の、環式置換基を含む（
   キノリン−２−イル−メトキシ）−フェニル酢酸誘導体
   を含む薬剤。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物を適当ならば通
   常の補助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形態に調製す
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第４項記載の薬剤
   の製造方法。 ６、薬剤を製造する際の、特許請求の範囲第１項記載の
   、環式置換基を含む（キノリン−２−イル−メトキシ）
   フェニル酢酸誘導体の使用。