CZ3699A3 - Pyrimidinové a chinazolinové deriváty - Google Patents

Pyrimidinové a chinazolinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ3699A3
CZ3699A3 CZ9936A CZ3699A CZ3699A3 CZ 3699 A3 CZ3699 A3 CZ 3699A3 CZ 9936 A CZ9936 A CZ 9936A CZ 3699 A CZ3699 A CZ 3699A CZ 3699 A3 CZ3699 A3 CZ 3699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinazoline
formula
compound
chlorophenyl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ9936A
Other languages
English (en)
Inventor
John Bantick
Matthew Perry
Philip Thorne
Original Assignee
Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614360.7A external-priority patent/GB9614360D0/en
Priority claimed from GBGB9626884.2A external-priority patent/GB9626884D0/en
Application filed by Astra Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Astra Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ3699A3 publication Critical patent/CZ3699A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká farmaceutický užitečných sloučenin, způsobů jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Určité pyridinocyklohexano-1,3-pyrimidiny jsou známé z Heterocycles, 43, 391 (1996) a evropské patentové přihlášky 0 260 642 A2. 2-Arylové substituenty nejsou uváděny. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že série strukturálně odlišných chinazolinových a pyrimidinových derivátů vykazuje antialergickou a protizánětlivou aktivitu.
Podstata vynálezu
V první řadě vynález poskytuje sloučeninu vzorce I: Ar1
kde • · • · · · • · · · «··· ·· · ·
R představuje (CH2)n, CH=CH, BCH? nebo CH2B, kde B je O nebo S;
n je 1 až 3;
Ar1 představuje thiazolyl, fenyl, pyridyl, pyrimidyl, 2benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo 2-chinoxalinyl, přičemž všechny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, fenylu, fenylsulfonylu, Ci-6 alkylu, Ci-6alkoxykupiny, Ci-6alkylthioskupiny, Ci-6 alkylsufinylu, COOH, C00 (Ci-6alkylu), CONH2, Ci_6alkylu substituovaného fenylem nebo fenylu, ve kterých jakékoli alkylové alkoxylové, alkylthio a alkylthisulfinylové skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více atomy fluoru;
W představuje CH, CA nebo N;
X představuje CH, CA, N nebo N+-0;
Y představuje CH, CA, N nebo N+-0’;
Z představuje CH, CA, N nebo N+-0~;
A představuje hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenyl, Ci-ethioalkyl, CC^R1, NR2R3, NR4C(O)R5, methoxyskupinu (případně substituovanou CO2RS) , Ci_6alkyl nebo C2_6alkoxyskupinu (přičemž poslední dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z NH2, hydroxyskupiny nebo CO2R7) ;
R2 představuje H nebo Ci-6alkyl a R3 představuje H, Ci-6alkyl nebo CH2Ar2 nebo R2 a R3 spolu s dusíkovým atomem, ke kterém jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh;
R“ představuje H, Ci_5alkyl nebo Ar3;
R1, R4, R6 a R7 nezávisle představují H nebo Ci-6alkyl;
« · · · · · · · · · · ·· · · · · · · ······ ····*· · · ···· · · ·· · · · ·
Ar2 a Ar3 nezávisle představují fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, methoxyskupiny (případně substituované fluorem) , fenoxyskupiny, C2-6alkoxyskupiny a Ci-6alkylu (přičemž posledně tři jmenované skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny nebo Ci-6alkylu) ;
za předpokladu, že:
a) když jedna ze skupin X, Y a Z představuje N+-0, W a ostatní dvě- skupiny vždy představují CH;
b) W může představovat pouze N, když Y představuje N a X a Z obě představují CH;
c) X může představovat pouze N, když Z představuje CH nebo
N, W představuje CH a Y představuje CH nebo CA;
d) Y může představovat pouze N, když W představuje N nebo
CH a X a Z obě představují CH;
e) Z může představovat pouze N, když X představuje N nebo CH, W představuje CH, a Y představuje CH nebo CA;
f) když pouze jedna ze skupin X nebo Z představuje N, pak Y představuje CH;
g) když A představuje C2-6alkoxyskupinu substituovanou hydroxyskupinou, halogenem (jiným než fluor) nebo NH2, nebo když Ar1, Ar2 nebo Ar3 jsou substituovány C2_6alkoxyskupinou substituovanou halogenen (jiným než fluor), nebo hydroxyskupinou, poté odpovídající hydroxyskupina, halogen nebo NH2 nejsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku jako kyslík; a
h) když W, X, Y a Z jsou všechny CH, R je (CH2)2 nebo OCH2, potom Ar1 není nesubstituovaný fenyl,
0 0 0 0 0 0 0
00 nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují solváty, soli a N-oxidy. Sloučeniny vzorce I mohou například tvořit kyselé adiční soli s kyselinami, jako jsou obvyklé farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinové, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.
Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou tedy vykazovat optickou isomerii a/nebo diastereoisomerii. Všechny diastereoisomery mohou být odděleny za použití konvenčních způsobů, například chromatografii nebo frakční krystalizací. Různé optické isomery mohou být izolovány separací racemických nebo jiných směsí sloučenin za použití konvenčních způsobů, například frakční krystalizací nebo HPLC. Alternativně mohou být žádané optické isomery vyrobeny reakcí odpovídajícího opticky aktivního výchozího materiálu za podmínek, které nezpůsobují racemizaci, nebo derivatizací nebo tvorbou soli, například s homochirální kyselinou, následované separací diastereomerních derivátů konvenčními prostředky (například HPLC, chromatografii na silice, nebo, v případě solí, krystalizací). Všechny stereoisomery jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Alkylové skupiny, ať už samostatně nebo jako část jiné skupiny, mohou být lineární nebo rozvětvené.
• · ·· ·· · · · · • · · · ·
Výhodně R představuje CH=CH, OCH2 nebo (CH2)n kde n je 1, 2 nebo 3. Nejvýhodněji R představuje (CH2)n kde n je 2 nebo R představuje CH=CH.
Výhodně Ar1 představuje thiazolyl případně substituovaný methylem, fenyl případně substituovaný chlorem, CF3, CONH2 nebo methylem, nebo Ar1 představuje pyridyl nebo N-oxid pyridylu případně substituovaný chlorem, CF3, methylem nebo methoxyskupinou. Pokud jsou na fenylové nebo pyridylové skupině přítomny substituenty, jsou výhodně v pozici para vzhledem k vazbě na zbytek molekuly. Výhodné substituenty jsou halogen a Ci-6alkyl.
Nej výhodněji představuje Ar1 pyridyl substituovaný chlorem nebo methylem, zvláště 3-pyridyl substituovaný methylem.
Výhodně W, X, Y a Z tvoří případně substituovaný fenylový, pyridylový nebo pyrimidinový kruh. Zvláště výhodně jsou W, X, Y a Z všechny CH; W je CH, X je N, Y je
CH nebo CA a Z je N; W a Y jsou obě N a X a Z jsou obě CH nebo jedna z X, Y nebo Z je N nebo N+-Cf a ostatní spolu s W jsou všechny CH. Výhodné skupiny A zahrnují Ci-6alkyl, Ci-galkoxyskupinu a aminoskupinu, zvláště methyl, methoxyskupinu nebo aminoskupiny.
Nejvýhodněji jsou W a Y obě CH, X je CH nebo N a Z je
N.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylpyrimido[4,5f]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methoxypyrimido[4,5f]chinazolin, • · · · · · ···· ·· · · · ·
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrimido[5,4-h]chinazolin
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,4-h]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylthiopyrimido[4,5 f]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrimido[4,5-f]chinazolin
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,4-h]chinazolin-8 oxid,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrimido[4,5-f]chinazolin 8-amin,
5, 6-dihydro-2-(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin,
5, 6-dihydro-2-(pyrid-2-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin,
5, 6-dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin,
5,6-dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl-N-oxid)pyrimido[4,5-f]chinazolin-8-amin,
2-(4-chlorfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3i] cykloheptapyrimidin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin,
2-(pyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin,
2-(6-methylpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3h]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin-7 oxid,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]chinazolin,
5, 6-dihydro-2-(pyrid-3-yl)-pyrido[4,3-h]chinazolin,
2-(pyrid-3-yl)-pyrido[4,3-h]chinazolin, ·· ·· • · · · • · · · • · · · · ·
2,(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]chinazolin-9oxid,
5,6-dihydro-2- (6-methoxypyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin,
2-(6-chlorpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrimido[4,5— f ]chinazolin,
2-(6-methylpyrid-3-yl)-pyrimido[4,5-f]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5H-[1]benzopyrano[4,3—d]pyrimidin,
2-(4-chlorfenyl)-5H-indeno[1,2—d]pyrimidin,
2-fenyl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-pyrid-4-yl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-(pyrid-4-yl)-N-oxid-5H-[1]benzopyrano[4,3d] pyrimidin,
2-pyrid-2-yl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-pyrid-3-yl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-(6-methylpyrid-3-yl)-5H-[1]benzopyrano[4,3—
d]pyrimidin,
2-(6-chlorpyrid-3-yl)-5H-[1]benzopyrano[4,3d]pyrimidin,
2-pyrazin-2-yl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2- ( 6-triflu.ormethylpyrid-2-yl) -5H- [ 1 ] benzopyrano [4,3d]pyrimidin,
2-(2-methylthiazol-4-yl)-5H-[1] benzopyrano[4,3d]pyrimidin,
4-(5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-2yl) benzenkarboxamid,
9 9 999 9 9 I • · · · <
·· ·· 99 99 ·· ·· • · · • · ··
9 9 9
9 9
9 9 9 9 ·· ····
2-(6-methylpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[4,3h]chinazolin, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Podle vynálezu je také poskytován způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu, který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny vzorce II:
ve které W, X, Y, Z a R jsou definovány ve vzorci I a L je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce III nebo její solí:
Ar^íNHJNHz (III) ve kterém Ar je definována u vzorce I; nebo
b) pro sloučeniny vzorce I, kde Y je N nebo CA, a A je H, NH2, Ci_6alkyl nebo Ci-6alkoxyskupina, reakci sloučeniny vzorce IV:
ve které W, X, Y, Z a R jsou stejné jako u vzorce I a L' je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce (V):
A^MgHal (V) ·· ···· ·· ·· • · • ··· • « • · •••3 *· • · · · • 9 9 9
99 ·· ··
999 9 99
9
99 kde Hal představuje Cl nebo Br a Ar1 je stejná, jako je definována u vzorce (I) a případně po (a) nebo (b):
konverzi sloučeniny vzorce (I) na další sloučeninu vzorce (I) čú tvorbu farmaceuticky přijatelného derivátu.
Ve sloučeninách vzorce (II) je L vhodná odstupující skupina, jako je OR8 nebo N(R8)2, kde R8 je Ci-6alkyl, jako je methyl nebo ethyl. Výhodně je L NMe2. Reakce sloučenin vzorců (II) a (III) je výhodně provedena v přítomnosti báze, například methoxidu sodného, v organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Reakce může být provedena při zvýšené teplotě, například při teplotě refluxu.
Pro sloučeniny vzorce (IV) je L' odstupující skupina, výhodně thioalkyl, zvláště thiomethyl. Sloučeniny vzorců (IV) a (V) mohou být podrobeny vzájemné reakci v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například 1,3bis(disfenylfosfino)propannikldichloridu) a vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu) při teplotě okolí.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI:
X (VI) • · • · · · • · kde W, X, Y, Z a R jsou stejné jako u vzorce (I), se sloučeninou vzorce (VII):
(R90) 2CHN(RS) 2 (VII) ve které skupiny R3 jsou stejné, jako výše uvedené, a skupiny R? jsou Ci-6alkyl. Výhodně jsou skupiny R8 obě methyl a skupiny R9 obě methyl nebo ethyl. Výhodné sloučeniny vzorce (VII) zahrnují dimethylacetal N,řídíme thylformamidu. Výhodně jsou sloučeniny vzorce (VII) použity v přebytku v přítomnosti dalšího rozpouštědla a reakce je prováděna při zvýšené teplotě, jako je teplota refluxu.
Sloučeniny vzorce (II) , kde L je OR8, mohou být připraveny analogicky, jako způsoby popsané v Nasipuri a kol. v Indián J. Chem. 10, 897, (1972).
Sloučeniny vzorce (VI) jsou známé z literatury (viz např. patent DD 62 062; Chem. Pharm. Bull., (1983) 31, 4554; J. Pharm. Soc. Jpn. (1956) 76, 1308; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1984) 2297; a Arch. Pharm., 1961, 294, 759) nebo jsou dostupné za použití známých technik. Například sloučeniny vzorce VI, kde X a Z obě představují N, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VIII:
kde R je stejná, jako je definována u vzorce (I), se sloučeninou vzorce IX:
CA(NH)NH2 (IX) ·· ···· • · · · kde A je definována výše, například při refluxu v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například ethanolu) . Sloučeniny vzorce (VI) , kde R je SCH2 a W, X, Y a Z jsou CA/CA mohou být připraveny dehydratační cyklizací sloučeniny vzorce (X):
v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, jako je kyselina polyfosforečná, při zvýšené teplotě.
Sloučeniny vzorce (VIII) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XI:
kde R je stejná, jako je definována u vzorce (I), s N,Ndimethylformamiddimethylacetalem, například za refluxu (za podmínek varu pod zpětným chladičem).
Sloučeniny vzorce (III) jsou buď komerčně dostupné nebo jsou snadno dosažitelné za použití známých způsobů. Například sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XII:
Ar^N (XII) kde Ar1 je stejná, jako je definovaná výše, s chloridem amonným, například při asi 90 °C v přítomnosti • · · · · · ·· ··
trimethylaluminia a vhodného organického rozpouštědla (například toluenu).
Sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce II, kde Y představuje N nebo CR3a a R~'3 je definována výše s 2-methyl-2thiopseudomočovinou nebo její hydrohalidovou solí, například při refluxu v přítomnosti vhodné báze (například ethoxidu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například ethanolu).
Sloučeniny vzorce (I) mohou být převedeny na další sloučeniny vzorce (I) za použití způsobů známých z dosavadního stavu techniky. Například:
a) Příprava sloučeniny vzorce (I), kde R představuje CH=CH, může být provedena zahřátím odpovídající sloučeniny vzorce (I) kde R je CH2CH2 na například asi 170 °C v inertním rozpouštědle (například dimethylacetamidu) v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například palladia na aktivním uhlí nebo platiny na aktivním uhlí).
b) Příprava sloučeniny vzorce (I), kde Y představuje CH a R představuje (CH2)n, hydrogenolýzou odpovídající sloučeniny vzorce (I) kde Y představuje CA, kde A představuje Ci-gthioalkyl, například při asi 100 °C v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například Ranneyova niklu) a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylacetamidu).
c) Příprava sloučeniny vzorce (I), kde jedna z X, Y nebo Z představuje N+-O a když n představuje 1 a R1 a R2 obě představují H, oxidací odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde jedna ze skupin X, Y nebo Z představuje N, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (například «· ···· • · · ·
kyseliny 3-chlorperbenzoové) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu).
d) Příprava sloučeniny vzorce (I), kde Y představuje CA a A představuje NH2/ X a Z obě představují N a R představuje (CH2)n, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A je R10SO2-, kde R10 představuje Ci-6alkyl, s amoniakem při zvýšené teplotě, například při asi 180 °C v dioxanu v bombě.
e) Příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR4C(O)R5, R4 představuje Ci-6 alkyl a R5 je definována výše, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde R4 představuje H, se sloučeninou vzorce XIII:
R4aHal XIII kde R4a představuje Ci-6 alkyl a Hal představuje Cl, Br nebo I, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylformamidu).
f) Příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR4C(O)R5 a R4 a R5 jsou definovány výše, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR-Tí, kde R2a představuje H nebo Ci-6 alkyl a odpovídá R4, se sloučeninou vzorce XIV:
R5C(O)OH XIV kde R5 je výše definována, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného peptidového syntézního činidla (například dicyklohexylkarbodiimidu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu nebo dimethylformamidu);
·· ··· ·
g) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR2R3, R~ představuje H nebo Ci-6 alkyl a R3 představuje Ci-6 alkyl nebo CH;Ar~, redukcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR4C(O)R5, kde R4 je definována výše a odpovídá R', a R5 je definována výše a odpovídá Ar2, když tato představuje Ar3, například při pokojové teplotě a v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například boranu) a vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu);
h) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR2H a R představuje H nebo Ci-6 alkyl, hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR4C(O)CH3 a R4 je definována výše a odpovídá R2, například při refluxu v přítomnosti vodné kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové;
i) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NR^R3 a R2 a RJ představují Ci-6 alkyl nebo, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NH2, se sloučeninou vzorce XV:
RXCHO XV kde Rz představuje C1-5 alkyl nebo ΗΟ(Ο)Ζ2, kde Z1 představuje C2_3 alkylen, a vhodným redukčním činidlem (například kyanoborohydridem sodným) například při pokojové teplotě v přítomnosti chloridu zinečnatého a vhodného organického rozpouštědla (například methanolu);
j) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje kyanoskupinu, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje brom s kyanidem měďhým, například při refluxu v přítomnosti N-methylpyrrolidonu;
• ·
9 9999
k) když W, X, Y a Z jsou všechny CH, příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje fluor, reakcí sloučeniny vzorce XVI:
kde R a Ar1 jsou definovány výše, s tetrafluorborátem sodným, například zahřátím na 170 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například 1,2-dichlorbenzenu; nebo alternativně, když opačný ion je tetrafluorborát, příprava takovéto sloučeniny vzorce I zahřátím diazoniové soli na 170 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například 1,2-dichlorbenzenu);
l) když W, X, Y a Z jsou všechny CH, příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje nitroskupinu, reakcí diazoniové soli vzorce (XVI), jak je výše definována, s dusitanem sodným, například při pokojové teplotě v přítomnosti práškové mědi a vhodného rozpouštědla (například vody);
m) když W, X, Y a Z jsou všechny CH, příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje chlor, reakcí diazoniové soli vzorce (XVI), jak je výše definována, s chloridem mědhým, například ohřátím ve vhodném rozpouštědle (například vodném ethanolu);
n) když W, X, Y a Z jsou všechny CH, příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje brom, reakcí diazoniové soli vzorce (XVI), jak je výše definována, s bromidem mědil ým, • · · • · · · • · * · • · · • ·· · ·· například ohřátím ve vhodném rozpouštědle (například vodném ethanolu);
o) když W, X, Y a Z jsou všechny CH, příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje jod, reakcí diazoniové soli vzorce (XVI), jak je výše definována, s jodidem draselným, například ohřátím ve vhodném rozpouštědle (například vodném ethanolu);
p) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje NH2 redukcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje. nitroskupinu, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například železa a chloridu amonného), například zahříváním k refluxu v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například vodného ethanolu);
q) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje CO2H hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje kyanoskupinu za vhodných podmínek, například refluxování v přítomnosti 50% kyseliny sírové;
r) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje COpR1 a R1 představuje Ci-6 alkyl, esterifikací odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje CO2H, v přítomnosti sloučeniny vzorce XVII:
RlaOH XVII kde Rla představuje Ci_6 alkyl, a vhodného kyselého nebo zásaditého katalyzátoru nebo aktivačního činidla (například thionylchloridu);
s) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje hydroxyskupinu, hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje Ci-6 alkoxyskupinu, například mezi a -78 °C v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny (například bromidu boritého nebo bromidu hlinitého) a ·· ··· · • · · · · · vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu nebo ethanthiolu);
t) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje Ci-6 alkoxyskupiny, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou vzorce XVIII:
R'Hal XVIII kde R' představuje Ci-6 alkyl a Hal je definována výše, například při pokojové teplotě v přítomnosti báze (například hydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylformamidu);
u) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje Ci_6 alkyl, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou vzorce XIX:
R'(R) 3Sn XIX kde R'·' představuje Ci_4 alkyl a R' je definována výše, například zahřátím na teplotu refluxu v přítomnosti vhodného katalytického systému (například palladia na aktivovaném uhlí a trifenylfosfin- nebo dichlor(trifenylfosfin)palladia, chloridu lithného a 2,6di-terc. butyl-4-methylfenolu) a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylformamidu nebo dioxanu); nebo alternativně aktivací OH skupiny použitím vhodného aktivačního činidla (například anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové);
v) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje fenyl, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje brom, s kyselinou fenylboritou, například za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti fluoridu česného a
0000 tetrakis(trifenylfosfin)palladia a vhodného organického rozpouštědla (například dimethoxyethanu);
w) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje methoxyskupinu substituovanou CO2R6 nebo C2-s alkoxyskupinu substituovanou C0;R7 a R6 a/nebo R7 představuje Ci-6alkyl, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou vzorce XX:
RyOC(O)Z2Hal XX kde Z2 představuje Ci-6 aikylen, Ry představuje Ci_6 alkyl a Hal je definována výše, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylformamidu); alkylenové skupiny, které může reprezentovat Z2, mohou být lineární nebo rozvětvené;
x) příprava sloučeniny vzorce (I), kde A představuje Ci_6 alkoxyskupinu substituovnou CO2H, hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde A představuje methoxyskupinu substituovanou CO2R6 nebo C2-6alkoxyskupinu substituovanou CO2R7 a R6 anebo R7 představují Ci_6 alkyl, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného hydrolytického činidla (například hydroxidu lithného) a vhodného organického/vodného rozpouštědlového systému (například tetrahydrofuran/voda);
Jiné výchozí sloučeniny, o kterých je zmínka výše, jsou buď komerčně dostupné, jsou dobře známé z literatury, nebo jsou dostupné za použití známých způsobů. Nové výše popsané meziprodukty tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použití konvenčních způsobů.
Očekává se, že odborník v oboru ví, že ve výše popsaných krocích způsobu mohou funkční skupiny meziproduktů potřebovat ochranu chránících skupin. Ochrana funkčních skupin může být provedena před jakýmkoli z kroků způsobu, které jsou výše popsány. Chránící skupiny mohou být odstraněny po reakčním kroku nebo na konci způsobu za použití technik, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Použití chránících skupin je komplexně popsáno v publikacích „Protective Groups in Organic Chemistry, vydané J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P.
G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné díky tomu, že vykazují farmakologickou aktivitu. Vynález proto popisuje sloučeninu vzorce (I) pro použití v terapii.
Zvláště sloučeniny podle vynálezu vykazují protialergickou a protizánětlivou aktivitu, například, jak je to ukázáno v níže popsaných testech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak indikovány pro použití při ošetření alergických a zánětlivých onemocnění dýchacích cest, jako je astma (například bronchiální astma, alergické astma, vnitřní astma, vnější astma a prachové astma), zvláště chronické nebo úporné astma (například pozdní astma a nadměrná odezva dýchacích cest), bronchitida a podobně.
Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu indikovány při ošetření chorob zahrnujících záněty/alergie, jako je zánět nosní sliznice (rhinitida) včetně stavů charakterizovaných zánětem nosních hlenových membrán, jako je akutní zánět nosní sliznice, alergický zánět nosní sliznice, atrofický zánět nosní sliznice, chronický zánět
4 4 4 4 4 • 4 · · · ·
4444 ·· 44 44 nosní sliznice včetně rhinitis caseosa, hypertrofický zánět nosní sliznice, rhinitis purulenta a rhinits sicca, rhinitis medicamentosa, membranózní rhinitida včetně krupózní, fibrinózní a povlakové rhinitidy, tuberkulózní infekce nosní sliznice, sezónní rhinitidy včetně rhinitis nervosa (senná rýma) a vazomotorické rhinitidy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také indikovány pro použití při ošetření chronických alergických poruch, atopické dermatitidy, kutánních eosinofilií, eosinofilního zánětu povázky, hyper IgE syndromu, jarního spojivkového kataru, systémového lupus erythematosis, zánětu štítné žlázy, lepry s infiltráty, sezary syndromu, chronických chorob spojených s odmítáním štěpu, myasthenia gravis, idiopatické thrombocytopenie pupura a tak podobně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít aktivitu také v jak profylaktickém, tak terapeutickém ošetření syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS), prevenci chronického odmítání štěpů zprostředkovaného humorální imunitou a při léčení autoimunitních chorob, jako je roztroušená skleróza a revmatická arthritida.
Zvláštní pozornost mezi výše uvedenými indikacemi zasluhuje použití sloučenin podle vynálezu při astmatu, zvláště při profylaxi astmatu, a při zánětu nosní sliznice, zvláště alergickém zánětu nosní sliznice a sezónním zánětu nosní sliznice včetně rhinitis nervosa (senné rýmě).
Podle jiného aspektu tohoto vynálezu je předkládán způsob léčení nebo profylaxe alergických nebo zánětlivých chorob, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jak je výše definována, nebo jejího farmaceutický účinného derivátu, osobě trpící touto chorobou nebo náchylné této chorobě.
I ·· • · • · ·· ··
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je předkládáno použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu při výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi výše uvedených chorob, zvláště astmatu a zánětu nosních sliznic, nejvýhodněji alergického zánětu nosní sliznice a sezónního zánětu nosní sliznice včetně rhinitis nervosa (senné rýmy).
Podávání sloučeniny podle vynálezu může být topické (například inhalací do plic). Sloučeniny podle vynálezu mohou být inhalovány jako suchý prášek, který může být slisovaný nebo neslisovaný.
V kompozici s neslisovaným práškem může být aktivní složka v jemně rozdělené formě použita ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem o větších rozměrech.
Sloučenina může být alternativně slisována a může obsahovat stlačený plyn, například dusík nebo zkapalněný plyn jako hnací látku. V těchto slisovaných kompozicích je aktivní látka výhodně jemně rozdělena. Slisované kompozice mohou také Obsahovat povrchově aktivní činidlo. Slisované kompozice mohou být připraveny konvenčními způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány systémově (například orálním podáváním do zažívacího traktu). Aktivní složka může být nakomponována spolu se známými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči za použití známých způsobů k produkci tablet nebo kapslí pro orální podávání do zažívacího traktu.
Příklady vhodných pomocných látek, ředidel nebo nosičů pro orální podávání ve formě tablet, kapslí nebo dražé zahrnují mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, infuzoriovou hlinku, cukr, jako je laktóza, dextróza nebo
Φ· • · φ · • · · · φ φ »φ ·φφ · • Φ φφ mannitol, mástek, kyselinu stearovou, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/nebo želatinu.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována farmaceutická kompozice zahrnující sloučeninu vzorce I, jak je výše definována, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Vhodné dávky pro podávání topicky nebo orálně jsou v rozmezí 0,01 až 30 mg. kg_1den_1, například 0,3 mg. kg_1den_1.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že určité funkční skupiny ve sloučeninách podle vynálezu mohou být chráněny vhodnými chránícími skupinami za vzniku „chráněných derivátů sloučenin podle vynálezu. Je také zřejmé, že ačkoli tyto chráněné deriváty nemusí vykazovat farmakologickou aktivitu jako takové, mohou být podávány a poté metabolizovány v těle za vzniku sloučenin podle vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Tyto deriváty mohou být tedy označeny jako prodrogy. Do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty všechny chráněné deriváty a prodrogy sloučenin vzorce I .
Vynález je doložen následujícími příklad provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylpyrimido[4,5f]chinazolin
6, 7-Dihydro-2-methylchinazolin-5(8H)-on (patent DD 62 062; 530 mg) a dimethylformamiddimethylacetal (1 ml) byly zahřívány k varu pod zpětným chladičem po dobu 35 ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · *··· ·· ·· ···· «· ·· ·· ·· • · · · • · · · ·· · · · · • · ·· 99 minut. Reakční směs byla ponechána ochladnout na pokojovou teplotu a byly odpařeny těkavé látky. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (2 ml), poté byly přidány hydrojodid 4chlorfenylbenzamidinu (130 mg) a methoxid sodný (25 mg) a roztok byl zahříván k refluxu (k varu pod zpětným chladičem) po dobu 75 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (25 ml). Ethylacetátový roztok byl promyt vodou (dvakrát) a roztokem chloridu sodného, poté byl vysušen, přefiltrován a odpařen. Chromatografická eluce ethylacetátem dala titulní sloučeninu (48 mg).
MS(El) 308/310 (M)+ ΧΗ NMR (DMSO) δ 2,96 (3H, s), 3,10 (4H, s), 7,61 (2H, d), 8,25 (2H, d) , 8,84 (1H, s) , 9,49 (1H, s).
Příklad 2
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methoxypyrimido[4,5f]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 6,7-dihydro-2methoxychinazolin-5(8H)-onu (patent DD 62 062; 1,0 g) a dimethylformamiddimethylacetalu (2 ml), následovanými hydrojodidem 4-chlorfenylbenzamidinu (1,6 g) a methoxidem sodným (300 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (550 mg).
MS (El) 324/326 (M) +
Teplota tání 192 °C
NMR (DMSO) Ó 3,07 (4H, s), 4,00 (3H, s), 7,59 (2H, d) ,
8,50 (2H, d), 8,78 (1H, s), 9,42 (1H, s) ·· • a • ··· ar aaaa •••a ··
Β · · <
·· ·· • a a ··
Příklad 3
2-(4-Chlorfenyl) -5,6-dihydropyrimido[5,4-h]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 5,6-dihydrochinazolin-8(7H)onu (Chem. Pharm. Bull., (1983) 31, 4554; 180 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (1 ml), následovanými hydrojodidem 4-chlorfenylbenzamidinu (350 mg) a methoxidem sodným (70 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (24 mg) .
MS(APCI) 294/296 ((M-H))
Teplota tání 190 eC
NMR (DMSO) δ 3,07 (4H, s) , 7,64 (2H, d) , 8,50 (2H, d) , 8,91 (1H, s), 8,98 (1H, s) , 9,32 (1H, s).
Příklad 4
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,4-h)chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 6,7-dihydroisochinolin-5(8H)onu (J. Pharm. Soc. Jpn. (1956) 76, 1308; 900 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (2 ml), následovanými hydrojodidem 4-chlorfenylbenzamidinu (1,75 g) a methoxidem sodným (340 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (700 mg).
MS(APCI) 294/296 ((M + H)+)
Teplota tání 160 až 162 °C ΧΗ NMR (DMSO) δ 3,02 (4H, s) , 7,62 (2H, d) , 8,25 (1H, d) ,
8,51 (2H, d) , 8,66 (1H, d) , 8,69 (1H, s) , 8,89 (1H, s) .
φ · • · • « · · · · «··· · · · · ·· · • · * · · · · · ··· ··· ······· · · •»· · · · ·· ·· · · · ·
Příklad 5
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylthiopyrimido[4,5f]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 6,7-dihydro-2methylthiochinazolin-5(8H)-onu (patent DD 62 062; 1,0 g) a dimethylformamiddimethylacetalu (2 ml), následovanými hydrojodidem 4-chlorfenylbenzamidinu (1,45 g) a methoxidem sodným (278 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (526 mg).
MS (APCI) 341/343 ( (Μ + H)+)
Teplota tání >200 °C, rozkl.
XH NMR (DMSO) δ 2,59 (3H, s), 3,08 (4H, s), 7,58 (2H, d), 8,49 (2H, d) , 8,79 (1H, s) , 9,40 (1H, s) .
Příklad 6
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrimido[4,5-f]chinazolin
2- (4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylthiopyrimido[4,5f]chinazolin (viz příklad 5 výše; 200 mg) a Raneyův nikl (10 g) v dimethylacetamidu (30 ml) byl zahříván 2 hodiny na 100 °C. Reakční směs byla ponechána ochladit a byla přefiltrována. Nikl byl promyt dimethylacetamidem a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl přečištěn chromatografií za eluce směsí dichlormethan : ethylacetát (1 : 1) , poté HPLC na reverní fázi za eluce směsí octan amonný : methanol a konečně byl rekrystalizován z vodného methanolu za vzniku titulní sloučeniny (57 mg).
MS(El) 294/296 (M) ·· · ·
Teplota tání 157 až 158 °C :H NMR (DMSO) δ 3,15 (4H, s), 7,60 (1H, d) , 8,53 (2H, d) , 8,88 (1H, s), 9,21 (1H, s) , 9,61 (1H, s) .
Příklad 7
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,4-h]chinazolin-8-oxid
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,4-h]chinazolin (viz příklad 4, výše; 220 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml). Byla přidána kyselina 3chlorperbenzoová (230 mg) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna roztokem disiřičitanu sodného a poté byla zředěna dalším dichlormethanem. Reakční směs byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté byly vysušena, přefiltrována a odpařena. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi THF : isohexan a poté rekrystalizován z toluenu, čímž byla získána titulní sloučenina (93 mg).
MS (APCI) 310/312 ( (M + H)+)
Teplota tání 245 °C 2H NMR (DMSO) δ 2,98 (4H, m) , 7,60 (2H, d),8,26 (1H, dd) , 8,30 (1H, dd) , 8,36 (1H, d) , 8,49 (2H, d) , 8,82 (1H, s).
Příklad 8
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrimido[4,5-f]chinazolin-8amin
a) 2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylsulfonylpyrimido[4,5-f]chinazolin « · • · « · · · «····· · • · · » · * · • · · · ·· e · ··
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylthiopyrimido[4,5f]chinazolin (viz příklad 5 výše; 260 mg) byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml) a byla přidána kyselina mchlorperbenzoová (430 mg). Reakční směs byla míchána přes noc a poté byla reakce zastavena roztokem disiřičitanu sodného. Organická vrstva byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová fáze byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté roztokem chloridu sodného, vysušena, přefiltrována a opařena, čímž byla získána titulní sloučenina této části (200 mg).
MS(APCI) 373/375 ( (M + H)+), MS(ESI) 373/375 ( (M + H)+)
Teplota tání 225 °C ΧΗ NMR (DMSO) δ 3,19 (2H, t), 3,37 (2H, t), 3,43 (3H, s), 7,50 (2H, d) , 8,47 (2H, d) , 8,78 (1H, s), 9,77 (1H, s).
b) 2- (4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrimido[4,5-f]chinazolin-8amin
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-8methylsulfonylpyrimido[4,5-f]chinazolin (z výše uvedeného kroku a); 80 mg) byl rozpuštěn v dioxanu (15 ml) a byl přidán roztok amoniaku (hustota 0,88; 10 ml). Směs byla zahřáta na 100 °C po dobu 2 hodin v bombě. Těkavé látky byly odpařeny a zbytek byl přečištěn chromatografii za eluce směsí dioxan : isohexan, poté HPLC na reverzní fázi za eluce směsí octan amonný : methanol. Mrazové sušení odpovídajících frakcí dalo titulní sloučeninu (15 mg).
MS (APCI) 310/312 ( (Μ + H)+)
Teplota tání 273 až 275 °C • ♦ · · ·«· « · · · · · ® • · · · · · · · · ® ·
9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 · • ·*· ·· · · 9 9 ftt «·
NMR (DMSO) δ 2,86 (2H, t) , 2,99 (2H, t) , 7,33 (2H, br s), 7,57 (2H, d), 8,47 (2H, d) , 8,65 (1H, s), 9,13 (1H, s).
Příklad 9
5, 6-Dihydro-2-(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5—f]chinazolin
a) 5,6-Dihydro-8-methylthio-2-(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 6,7-dihydro-2methylthiochinazolin-5(8H)-onu (patent DD 62 062; 1,0 g) a dimethylformamiddimethylacetalu (2 ml), následovanými hydrochloridem 3-pyridylamidinu (1,0 g) a methoxidem sodným (460 mg), čímž byla získána titulní sloučenina této části (800 mg).
MS (APCI) 308 ( (Μ + H) +) :H NMR (DMSO) δ 2,60 (3H, s) , 3,08 (4H, br s), 7,55 (1H, dd), 8,71 (1H, dd), 8,77 (1H, ddd), 8,83 (1H, s), 9,45 (1H, s), 9,61 (1H, d)
b) 5,6-Dihydro-2-(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 6 za použití 5,6-dihydro-8-methylthio-2(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolinu (z výše uvedeného kroku a); 800 mg) a Raneyova niklu (10 g) , čímž byla získána titulní sloučenina (110 mg).
MS (APCI) 262 ( (M + H)+)
Teplota tání 187 až 188 °C
NMR (DMSO) δ 3,16 3,16 (4H, s), 7,59 (1H, dd) , 8,74 (1H, dt), 8,83 (1H, dt), 8,92 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,65 (1H, d) , 9, 67 (1H, s) .
Příklad 10
5, 6-Dihydro-2-(pyrid-2-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin
a) 5, 6-Dihydro-8-methylthio-2- (pyrid-2-yl) pyriinido [4,5— f]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 6,7-dihydro-2methylthiochinazolin-5(8H)-onu (patent DD 62 062; 1,0 g) a dimethylformamiddimethylacetalu (3,5 ml), následovaných hydrochloridem 2-pyridylamidinu (0,81 g) a methoxidem sodným (460 mg), čímž byla získána titulní sloučenina této části (1,0 g).
MS (APCI) 308 ( (Μ + H)+) XH NMR (DMSO) δ 2,60 (3H, s) , 3,11 (4H, m) , 7,54 (1H, td), 8,00 (1H, td), 8,51 (1H, ds) , 8,78 (1H, dd) , 8,88 (1H, s), 9,36 (1H, s) .
b) 5, 6-Dihydro-2-(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 6 za použití 5,6-dihydro-8-methylthio-2(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolinu (z výše uvedeného kroku a); 1,0 g) a Raneyova niklu (13 g) , čímž byla získána titulní sloučenina (260 mg).
MS(APCI) 262 (Μ + H) • · · · · · * ···· • · · · · » 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 99 99 99 99 99
Teplota tání 177 až 179 °C 4Η NMR (DMSO) 5 3,18 (4H, s) , 7,55 (1H, br dd) , 8,00 (1H, td) , 8,53 (1H, d) , 8,79 (1H, br d) , 8,94 (1H, s), 9,21 (1H, s) , 9,55 (1H, s) .
Příklad 11
5, 6-Dihydro-2-(pyrid-3-yl-N-oxid)-pyrimido[4,5-f]chinazolin
5, 6-Dihydro-2-(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin (viz výše uvedený příklad 9; 60 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a byla přidána kyselina mchlorperbenzoová (100 mg). Reakční směs byla míchána 130 minut a poté byla reakce ukončena roztokem disiřičitanu sodného. Organická fáze byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn chromatografií a poté HPLC za eluce směsí
dichlormethan : methanol, čímž byla získána titulní
sloučenina (20 mg).
MS (APCI) 278 ( (Μ + H) +)
Ή NMR (DMSO) δ 3,17 (4H, s), 7,60 (1H, t), 8,38 (2H, t),
8, 94 (1H, s), 9,12 (1H, br s) , 9,22 (1H, s), 9,69 (1H, s)
Příklad 12
5, 6-Dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin
a) Hydrochlorid 6-methyl-3-pyridylamidinu
Trimethylaluminium (2M v hexanech; 15 ml) bylo přidáno do intenzivně míchané suspenze chloridu amonného (1,65 g) v toluenu (25 ml) chlazené v ledové lázni. Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty. Byl přidán 6-methylpyrid-3-karbonitril (1,18 g) a reakční směs byla zahřáta na 90 °C přes noc. Reakční směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu a poté byl přidán po kapkách methanol. Směs byla nalita do husté suspenze hliníku (25 g) v chloroformu (225 ml). Byl přidán methanol (100 ml) a hustá suspenze byla míchána 30 minut. Směs byla přefiltrována, pevná látka byla promyta methanolem a spojené filtráty byly odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina této části (2,78 g) kontaminovaná chloridem amonným.
MS (APCI) 136 ( (Μ + H) +) ΧΗ NMR (DMSO) δ 2,57 (3H, s), 7,35 (4H, brs), 7,50 (1H,
d) , 8,19 (1H, dd), 8,89 (1H, d)
b) 5,6-Dihydro-8-methylthio-2-(6-methylpyrid-3yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem uvedeným výše v přikladu 1 za použití 6,7-dihydro-2methylthiochinazolin-5(8H)-onu (patent DD 62 062; 1,0 g) a dimethylformamiddimethylacetalu (3 ml), následovaných 6methyl-3-pyridylamidinem (nasycen hydrochloridovou solí (z výše uvedeného kroku a)) následovně: hydrochlorid byl přidán k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (přebytek), roztok byl odpařen, výsledný zbytek byl extrahován ethanolem a ethanol byl odfiltrován a poté odpařen, čímž byla získána volná báze (0,60 g)) a methoxidem sodným (230 mg), čímž byla získána titulní sloučenina této části (1,10 g).
MS (APCI) 322 ( (Μ + H)+) • · « · • · · 9 9 · 9 9 9 9
NMR (DMSO) δ 2,55 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,08 (4H, s), 7,41 (1H, d), 8,66 (1H, dd), 8,80 (1H, s), 9,43 (1H, s),
9, 47 (1H, d) .
c) 5, 6-Dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 6 za použití 5,6-dihydro-8-methylthio-2-(6methylpyrid-3-yl)pyrimido[4,5—f]chinazolinu (z výše uvedeného kroku b); 1,10 g) a Raneyova niklu (11,7 g), čímž byla získána titulní sloučenina (110 mg).
MS (APCI) 276 ( (M + H)+)
Teplota tání 157 až 158 °C XH NMR (DMSO) δ 2,57 (3H, s), 3,15 (4H, s), 7,43 (1H, d),
8,70 (1H, dd), 8,88 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,51 (1H, sd),
9, 63 (1H, s) .
Příklad 13
5, 6-Dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl-N-oxid)-pyrimido[4,5— f]chinazolin-8-amin
a) 5, 6-Dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl-N-oxid)-8methylsulfonylpyrimido[4,5-f]chinazolin
5, 6-Dihydro-8-methylthio-2-(6-methylpyrid-3yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin (viz výše uvedený příklad 12 b) ; 500 mg) a kyselina 3-chlorperbenzoová (900 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (30 ml) a míchány 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla zastavena roztokem ♦ · · · · · • · ·· ·« • · ·
«··* »· ·· · <· ·· »· disiřičitanu sodného. Reakční směs byla rozdělena mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná fáze byla extrahována dichlormethanem, poté byly organické fáze spojeny, vysušeny, přefiltrovány a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina této části (270 mg) .
MS (APCI) 370 ( (Μ + H)+)
NMR (CDCI3) δ 2,63 (3H, s) , 3,22 (2H, t) , 3,38 (2H, t) , 3,45 (3H, s), 7,43 (IH, d), 8,28 (IH, dd) , 8,81 (IH, s),
9, 42 (IH, d) , 9, 75 (IH, s) .
b) 5, 6-Dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl-N-oxid)-pyrimido[4,5f]chinazolin-8-amin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 8 za použití 5,6-dihydro-2-(6-methylpyrid3-yl-N-oxid)-8-methylsulfonylpyrimido[4,5-f]chinazolinu (z výše uvedeného kroku a); 210 mg) a roztoku amoniaku o hustotě 0,88 (6 ml), čímž byla získána titulní sloučenina (75 mg).
MS (APCI) 307 ( (Μ + H)+) .
Teplota tání >250 °C.
NMR (DMSO) δ 2,44 (3H, s), 2,86 (2H, t), 3,02 (2H, t), 27,37 (2H, br s), 7,65 (IH, d), 8,22 (IH, dd), 8,68 (IH, s) , 9, 09 (IH, d) , 9,16 (IH, s) .
Příklad 14
2-(4-Chlorfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrido[2, 3i]cykloheptapyrimidin • 0 • 0 0
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7,8,9tetrahydrocykloheptapyrid-5(5H)-onu (J. Pharm. Soc., Perkin Trans. 1 (2984) 2297; 600 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (5 ml) a poté hydrojodidu
4-chlorfenylbenzamidinu (640 mg) a methoxidu sodného (180 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (526 mg) .
MS(APCI) 308/310 ( (M + H)+)
Teplota tání 143 až 145 °C XH NMR (DMSO) δ 2,37 (2H, kvin.), 2,57 (2H, t) , 2,75 (2H,
t), 7,54 (ÍH, dd) , 7,60 (2H, d) , 8,22 (ÍH, dd) , 8,47 (2H,
d) , 8,65 (ÍH, dd), 8,87 (ÍH, s)
Příklad 15
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7-dihydrochinolin-5(8H)-onu (Arch. Pharm. (1961) 294, 759; 150 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (0,5 ml) a poté hydrochloridu 4-chlorfenylbenzamidinu (152 mg) a methoxidu sodného (43 mg) , čímž byla získána titulní sloučenina (82 mg).
MS (APCI) 294/6 ( (M + H)+)
Teplota tání 133 až 134 °C ςΗ NMR (d6-DMSO) δ 3,15 (m, 4H), 7,50 (dd, ÍH) , 7,60 (d,
2H), 8,50 (d, 2H), 8,65 (dd, ÍH), 8,75 (dd, ÍH) , 8,85 (s,
ÍH) .
• 9 • · · · 9 9 9 9 99 9
999 9 9 9 999 999
9999999 9 9
99 99 9# 9*
Příklad 16
2-(Pyríd-3-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7-dihydrochinolin-5(8H)-onu (Arch. Pharm. (1961) 294, 759; 150 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (0,5 ml) a poté hydrochloridu 3-amidinopyridinu (125 mg) a methoxidu sodného (43 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (47 mg).
MS (APCI) 261 ( (Μ + H)+)
Teplota tání 101 až 102 °C
NMR (d6-DMSO) δ 3,15 (m, 4H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,60 (dd,
1H), 8,65 (dd, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 8,80 (m, 2H) , 8,90 (s,
1H) , 9,65 (s, 1H)
Příklad 17
2-(6-Methylpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7-dihydrochinolin-5(8H)-onu (Arch. Pharm. (1961) 294, 759; 400 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (2 ml) a poté hydrochloridu
6-methyl-3-pyridylamidinu (viz příklad 12 a) výše; 300 mg) a methoxidu sodného (120 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (225 mg).
MS (APCI) 275 ( (Μ + H)+)
Teplota tání 114 až 145 °C
3,15 (m, 4H), 7,40 (d, (m, 2H), 8,75 (dd, 1H),
- 36 ςΗ NMR (d6-DMS0) δ 2,60 (s, 3H) ,
1H) , 7,50 (dd, 1H), 8,60 - 8,70 8,85 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H)
Příklad 18
7-Oxid 2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolinu
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin (viz příklad 15 výše; 60 mg) byl oxidován kyselinou 3chlorperbenzoovou (85 mg) podle výše uvedeného způsobu z příkladu 11, čímž byla získána titulní sloučenina (29 mg) .
MS (APCI) 310/2 ( (M + H)+)
Teplota tání 208 až 209 °C TH NMR (d6-DMSO) δ 3,10 (t, 2H), 3,25 (t, 2H) , 7,50 (t,
1H), 7,60 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,50 (d,
2H), 8,90 (s, 1H)
Příklad 19 ·
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h] chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7dihydroisochinolin-8-(5H)-onu (J. Pharm. Soc. Jpn., (1956) 76, 1308; 400 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (2 ml), hydrochloridu 4-chlorbenzamidinu (475 mg) a methoxidu sodného (135 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (175 mg).
MS (APCI) 294/6 ( (M + H)+)
Teplota tání 152 až 153 °C • » «· ·· XH NMR (d6-DMS0) δ 3,02 (s, 4H) , 7,43 (d, 1H), 7,61 (d,
2H) , 8,53 (d, 2H) , 8,63 (d, 2H) , 8,83 (s, 1H) , 9,51 (s,
1H)
Příklad 20
5, 6-Dihydro-2-(pyrid-3-yl)-pyrido[4,3-h]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7dihydroisochinolin-8-(5H)-onu (J. Pharm. Soc. Jpn., (1956) 76, 1308; 400 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (2 ml), hydrochloridu 3-amidinopyridinu (390 mg) a methoxidu
sodného (135 mg), čímž byla získána po chromatografií
titulní sloučenina (124 mg) •
MS (APCI ) 261 ( (Μ + H)+)
Teplota tání 151 až 152 °C
2Η NMR i (d6-DMSO) δ 3,04 (s, 4H), 7,43 ( d, 1H), 7,57 - 7, 62
(m, 1H) , 8,63 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,80 (dt, 1H), 8,86
(s, 1H) , 9,54 (s, 1H), 9, 63 (s, 1H)
Příklad 21
2-(Pyrid-3-yl)-pyrido[4,3-h]chinazolin
Titulní sloučenina (11 mg) byla také izolována v předchozím příkladě.
MS (APCI) 259 ( (Μ + H) +)
Teplota tání 243 až 244 °C XH NMR (d6-DMSO) δ 7,59 - 7,63 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H) , 8,92 (d, 1H) , 9,01 9,05 (dm, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,87 (d, 1H), 10,59 (s, 1H).
·· ··
Příklad 22
9-Oxid 2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]chinazolinu
2-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]chinazolin (viz příklad 19 výše; 290 mg) byl oxidován kyselinou 3chlorperbenzoovou (285 mg) podle výše uvedeného způsobu z příkladu 7, čímž byla získána titulní sloučenina (107 mg).
MS (APCI) 310/2 ( (Μ + H)+)
Teplota tání 228 až 230 °C XH NMR (d6-DMSO) δ 3,01 (bs, 4H) , 7,48 (d, 2H) , 7,60 (d,
2H) , 8,30 (dd, 1H) , 8,51 (d, 2H) , 8,89 (s, 1H) , 8,99 (s,
1H) .
Příklad 23
5, 6-Dihydro-2-(6-methoxypyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin
a) Hydrochlorid 6-methoxypyrid-3-ylamidinu
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 12 a) za použití trimethylaluminia (9,5 ml 2M roztoku), chloridu amonného (1,10 g) a 6methoxypyrid-3-karbonitrilu (1,218 g), čímž byla získána titulní sloučenina této části (2,02 g; obsahující chlorid amonný) .
MS (APCI) 152 ( (Μ + H) +)
NMR (DMSO) δ 3,95 (3H, s), 7,06 (1H, d), 8,14 (1H, dd) a 8, 69 (1H, d) .
·· • 9 · • · ·· · · · ···· ·· ♦ · · · · · ······ ······· · · •··· ·· ·· · · ·· 99
b) 5, 6-Dihydro-2-(6-methoxypyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 6,7dihydrochinazolin-5(8H)-onu (patent DD 62 062; 151 mg), dimethylformamiddimethylacetalu (0,75 ml), 6-methoxypyrid3-ylamidinu (uvolněn z hydrochloridu (430 mg; z výše uvedeného kroku a)) rozpuštěním v přebytku vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté odpařen za vzniku pevné látky, která byla tritrována s ethanolem, který byl odfiltrován a odpařen) a methoxidu sodného (54 mg), čímž byla získána titulní sloučenina (89 mg).
Teplota tání 212 až 213,5 °C
MS (APCI) 292 ( (Μ + H)+) XH NMR (DMSO) δ 3,15 (4H, s) , 3,96 (3H, s) , 6,99 (1H, s) ,
8,74 (1H, dd), 8,86 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,30 (1H, d) a 9,65 (1H, s).
Příklad 24
2-(6-Chlorpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrimido[4,5-f]chinazolin
a) Hydrochlorid 6-chlorpyrid-3-ylamidinu
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 12 a) za použití trimethylaluminia (4,5 ml 2M roztoku), chloridu amonného (0,54 g) a 6chlorpyrid-3-karbonitrilu (0,75 g), čímž byla získána titulní sloučenina této části (0,85 g; obsahující chlorid amonný) .
MS (APCI) 156/158 ( (M + H)+) 2H NMR (DMSO) δ 7,85 (1H, s), 8,26 (1H, dd) a 8,83 (1H, d).
ΦΦ ΦΦ··
ΦΦ ΦΦ » φ φ
ΦΦ ΦΦ » φ φ φ » φ φ φ
ΦΦ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ φ ·
b) 5, 6-Dihydro-2-(6-chlorpyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 1 za použití 6,7dihydrochinazolin-5(8H)-onu (patent DD 62 062; 145 mg), dimethyl·formamiddimethyl·acetalu (1,5 ml), 6-methoxypyrid-3ylamidinu (uvolněn z hydrochloridu (290 mg); z výše uvedeného kroku a) rozpuštěním v přebytku vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté odpařením za vzniku pevné látky, která byla extrahována ethanolem, filtrací a odpařením), čímž byla získána titulní sloučenina (62 mg). Teplota tání 186 až 187 °C
MS(APCI) 296/298 ( (M + H)+) rH NMR (DMSO) δ 3,17 (4H, s), 7,71 (ÍH, d), 8,87 (ÍH, dd), 8,93 (ÍH, s), 9,22 (ÍH, s) , 9,46 (ÍH, d) a 9,68 (ÍH, s).
Příklad 25
2-(6-Methylpyrid-3-yl)-pyrimido[4,5-f]chinazolin
Směs 5)6-dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolinu (50 mg; viz výše uvedený příklad 12) a 5% palladia na uhlí (5 mg) v N,N-dimethylacetamidu (5 ml) a cyklohexanu (5 ml) byla zahřívána na 170 °C 18 hodin. Směs byla ponechána ochladit a poté byla přefiltrována a odpařena. Chromatografie zbytku za eluce směsí ethylacetát : methanol v poměru 9:1a RP-HPLC za eluce směsí octan amonný : methanol následovaná mrazovým sušením frakcí daly titulní sloučeninu (18 mg).
Teplota tání 187 až 190 °c
9 ··»· • · · · · 4 • · · · 4 ··· · ·· ·· • · ·· • · · · • · · · ··· · ·· • · ·· ·· :Η NMR (DMSO) δ 2,62 (3H, s) , 7,53 (1H, d) , 8,12 (1H, d) , 8,57 (1H, d) , 8,97 (1H, dd) , 9,66 (1H, s), 9,76 (1H, d) ,
9, 86 (1H, s), 10,74 (1H, s) .
Příklad 26
2-(4-Chlorfenyl)-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin
a) 2,3-Dihydro-3-(N,N-dimethylaminomethylen)-4H-1benzopyran-4-on
N, N-dimethylformamiddimethylacetal (2 ml) byl přidán k 4-chromanonu (1 g) a zahřát na 110 °C na 105 minut. Po ochlazení byl zbytek odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina této části (1,3 g).
MS (El) 203 (M+) lH NMR (CDC13) 3,13 (6H, s) , 5,25 (2H, s), 6,90 (1H, d) , 7,00 (1H, tj, 7,40 (1H, t), 7,60 (1H, s), 7,97 (1H, d).
b) 2-(4-Chlorfenyl)-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin
K suspenzi 2,3-dihydro-3-(N,Ndimethylaminomethylen)[1]benzopyran-4-onu (510 mg; z výše uvedeného kroku a)) v ethanolu (10 ml) byl přidán methoxid sodný (143 mg) a byl přidán hydrojodid 4-chlorbenzamidinu (730 mg). Výsledná směs byla zahřáta na 100 °C na 8 hodin pod dusíkem. Produkt krystalizující z reakční směsi byl ochlazen a byl shromážděn filtrací. Přečištění chromatografií za eluce směsí isohexan : dichlormethan : ethylacetát v poměru 8:1:1 dalo titulní sloučeninu (200 mg) .
Teplota tání 149 °C ·· ·· • · · • ··· • · · · • · ·
9 9 99 •0 ♦·»·
9 9
9 9 9
9 9 9
99
999 999
MS (El) 294,296 (M+) :H NMR (DMSO) 5,39 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,21 (1H, t),
7,51 (1H, t), 7,62 (2H, d) , 8,34 (1H, d) , 8,51 (2H, d) , 8,78 (1H, s).
Příklad 27
2-(4-Chlorfenyl)-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin
a) 2-(N,N-Dimethylaminomethylen)indanon
Titulní sloučenina této části byla připravena analogickým způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 26 a) z indan-l-onu.
MS (APCI) 188 ( (Μ + H) +)
NMR (CDC13) 3,19 (6H, s) , 3,89 (2H, s) , 7,38 (1H, t) , 7,44 - 7,50 (2H, m) , 7,54 (1H, s) a 7,85 (1H, d) .
b) 2-(4-Chlorfenyl)-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 b) z 2-(N,N-dimethylaminomethylen)indanonu (z výše uvedeného kroku a)).
Teplota tání 187 až 192 °C
MS (ESI) 279/281 ( (Μ + H)+)
NMR (DMSO) 4,09 (2H, s), 7,56 - 7,7 (4H, m) , 7,78 (1H, d) , 8,19 (1H, d) , 8,54 (2H, d) , 9,07 (1H, s) .
Příklad 28 až 38
Následující příklady byly provedeny za použití způsobů popsaných v příkladech 26 a 27 (viz tabulka):
• · · · • · · · · · * · · a • · Λ • · · · · · • · · · • 9 9 9 9 • » · » · · ··· · ·· • · · β · 9 9 9 9
Př. Název tep. tání MS NMR (DMSO-dg) δ
28 2-Fenyl-5H- [ 1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin 113 2 60 M+ 5,38 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,23 (lH,t), 7.49 (lH,t), 7,53 (3H,m), 7,34 (lH,d), 8.50 (2H,d), 8,77 (lH,s)
29 2-Pyrid-4-yl-5H- [ 1]benzopyrano[4,3— d]pyrimidin 145- 146 262 (M+H)+ 5,42 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,22 (lH,t), 7,53 (lH,t), 8,36 (3H,d), 8,80 (2H,d), 8,85 (lH,s)
30 2-(Pyrid-4-yl)-N- oxid-5H- [1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin 225- 228 278 (M+H)+ 5,40 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,21 (lH,t), 7,52 (lH,t), 8,36 (5H,m), 8,81 (lH,s)
31 2-Pyrid-2-yl-5H- [1]benzopyrano[4,3— d]pyrimidin 124- 125 262 (M+H)+ 5,40 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,22 (lH,t), 7,5-7,6 (2H,m), 8,00 (lH,t), 8,30 (lH,d), 8,50 (lH,d), 8,80 (lH,d), 8,84 (1H,S)
32 2-Pyrid-3-yl-5H- [1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin 130 2 62 (M+H) + 5,41 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,23 (lH,t), 7,52 (lH,t), 7,59 (lH,dd), 8,35 (lH,d), 8,74 (lH,d), 8,74 (lH,d), 8,77
9 9· • · • · • · 9 · * · ř» 9 9 9 • · · · 9 9 · 9 9 · • · 9 < V 9 9« ··· 999
9 9 9 ·«· 9 9
9999 99 9· 9* ·· ··
(lH,d), 8,82 (lH,s)
33 2-(6-Methylpyrid-3- yl)-5H- [1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin 132 276 (M+H)+ 2,57 (3H,s), 5,39 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,21 (lH,t), 7,44 (lH,d), 7,52 (lH,t), 8,35 (lH,d), 8,67 (lH,d), 8,78 (lH,s), 8,49 (lH,s)
34 2-(6-Chlorpyrid-3- yl) -5H- [1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin 193- 195 296/29 8 (M+H)+ 5,40 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,20 (lH,t), 7,52 (lH,t), 7,71 (lH,d), 8,34 (lH,d), 8,81 (2H,d), 8,81 (2H,m) , 9,41 (lH,s)
35 2-Pyrazin-2-yl-5H- [1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin 138- 147 262 M+ 5,40 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,20 (lH,t), 7,52 (lH,t), 7,71 (lH,d), 8,34 (lH,d), 8,81 (2H,m) , 9,41 (1H,S)
36 2- (6- T r i f luo.rme thy 1 - pyrid-2-yl)-5H- [1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin 124- 125 330 (M+H)+ 5,45 (2H,s), 7,08 (lH,d), 7,22 (lH,t), 7,53 (lH,t), 8,31 (lH,d), 8,43 (lH,dd), 8,70 (lH,d), 8,89 (lH,s), 9,19 (lH,d)
37 2-(2-Methylthiazol- 4-yl)-5H- [1]benzopyrano[4,3- 140 282 (M+H)+ 2,77(3H,s), 5,37 (2H,s), 7,06 (lH,d), 7,20 (lH,t), 7,50
♦ 9 • · · ·
9 9 9 9 9 9 ·< ·· ··
d] pyrimidin (lH,t), 8,27 (lH,d), 8,46 (lH,s), 8,73 (1H,S)
38 4-(5H- _ [ 1]benzopyrano[4,3- d]pyrimidin-2- yl)benzenkarboxamid 283 304 (M+H)+ 5,40 (2H,s), 7,07 (lH,d), 7,22 (lH,t), 7, 53 (2H,br t) , 8,04 (2H,d), 8,13 (lH,br s), 8,37 (lH,d), 8,56 (2H,d), 8,81 (1H,S)
Příklad 39
2- (6-Methylpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]chinazolin
Titulní sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7dihydroisochinolin-8-(5H)-onu (J. Pharm. Soc. 76, 1308;
500 mg) a dimethylformamiddimethylacetalu (3 ml) a poté 6methyl-3-pyridylamidinu (450 mg) a methoxidu sodného (160 mg), čímž byla získána po chromatografii titulní sloučenina (160 mg).
Teplota tání 176 až 178 °C
MS (APCI) 275 ( (M + H)+) XH NMR (d6-DMSO) δ 2,57 (s, 4H) , 4,02 (m, 4H), 7,42 (s,
1H) , 7,44 (d, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8,69 (dd, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 9,50 (d, 1H) 9,52 (s, 1H)
Farmakologická data
Test A *· • · · · • · « · «I ·
Test chronické odezvy hostitele na štěp („graft-versus-host test)
Farmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu může být demonstrována za použití metody uvedené v J. M. Doutrelepont a kol. (Clin. Exp. Immunol., 1991, sv. 83, 133-6; Inhibition of chronic graft versus-host (c-GVH) disease in the mouše). Testovaná sloučenina byla podávána myším subkutánně jako suspenze ve fyziologickém roztoku s TWEEN-80 každý den po dobu 21 dnů.
Test B
Inhibice eošinofilie
Účinky sloučeniny podle vynálezu na zanícené buňky v myších plících byly zkoumány následující metodou, použitou podle Brusselle a kol., Clin. Exp. Allergy 1994, 24, 73-80. Měření peroxidázy eosinofilů jako ukazatele počtu eosinofilů bylo upraveno podle Cheng a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 922 - 929.
Samci Balb/c myši byly zcitlivěni na směs ovalbumin/hydroxid hlinitý.
Čtrnáct dnů po zcitlivěni bylo započato s dávkováním sloučeniny. Sloučenina byla podávána denně buď orálně nebo subkutánně jako suspenze nebo roztok (v závislosti na dávce a rozpustnosti sloučeniny) v 5% Tween 80.
Sedmnáct dní po zcitlivěni a jednu hodinu po čtvrté dávce sloučeniny byly myši umístěny v plexisklových komorách, které byly zamlžovány ovalbuminem (2 % hmotn./obj.). Myši byly ponechány inhalovat ovalbumin po dobu 30 až 40 minut. Tato stimulace byla opakována denně ve stejnou dobu po dobu dalších 3 až 7 dnů.
«
• ·
V případě čtyřdenní stimulace dávka v posledním dni a další stimulace ovalbuminem byly provedeny 4 hodiny po první.
Následující den byla zvířata usmrcena a byla zjištěna inhibice následujících parametrů ve srovnání s kontrolními zvířaty:
1) Zvýšení počtu zanícených buněk v bronchioalveolárním oplachu, zvláště eosinofilů (po 4 dnech dávkování).
2) Akumulace eosinofilů v tkáni plic, měřeno nárůstem aktivity peroxidázy eosinofilů v homogenizované tkáni plic (po 8 dnech dávkování).
3) Zvýšení titrů protilátek (IgE, IgGl a IgG2a) přítomných v seru získaném z krve (po 8 dnech dávkování).
Určité sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivity v „chronic graf versus host testu a v testu inhibice eosinofilie· s ED50 v rozmezí 0,1 až 10 mg/kg.

Claims (14)

1. Sloučenina vzorce I:
kde
R představuje (CH2)n, CH=CH, BCH2 nebo CH2B, kde B je 0 nebo S;
n je 1 až 3;
Ar1 představuje thiazolyl, fenyl, pyridyl, pyrimidyl, 2benzothiazolyl, 2- nebo 3-chinolyl nebo 2-chinoxalinyl, přičemž všechny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, fenylu, fenylsulfonylu, Ci-6alkylu, Ci-6alkoxykupiny, Ci-6alkylthioskupiny, Ci-6 alkylsufinylu, COOH, COO (Ci_6alkylu) , CONH2, Cr-ealkylu substituovaného fenylem nebo fenylu, ve kterých jakékoli alkylové alkoxylové, alkylthio- a alkylthisulfinylové skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více atomy fluoru;
W představuje CH,
X představuje CH,
Y představuje CH,
CA nebo N;
CA, N nebo N+-0”;
CA, N nebo N+-0~;
• · • · · · · *
Z představuje CH, CA, N nebo N+-0;
A představuje hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenyl, Ci_6thioalkyl, CO^R1, NR~R3, NR4C(O)R, methoxyskupinu (případně substituovanou CO2R6) , Ci-6alkyl nebo C2-6alkoxyskupinu (přičemž poslední dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z NH2, hydroxyskupiny nebo CO2R7) ;
R2 představuje H nebo Ci_6alkyl a R3 představuje H, Ci-6alkyl nebo CH2Ar2 nebo R2 a R3 spolu s dusíkovým atomem, ke kterém jsou připojeny, tvoří pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh;
R5 představuje H, Ci_5alkyl nebo Ar3;
R1, R4, R6 a R7 nezávisle představují H nebo Ci-6alkyi;
Ar2 a Ar3 nezávisle představují fenyl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, methoxyskupiny (případně substituované fluorem) , fenoxyskupiny, C2-6alkoxyskupiny a Ci-6alkylu (přičemž posledně tři jmenované skupiny jsou případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, hydroxyskupiny nebo Ci-6alkylu) ;
za předpokladu, že:
a) když jedna ze skupin X, Y a Z představuje N+-0~, W a ostatní dvě skupiny vždy představují CH;
b) W může představovat pouze N, když Y představuje N a X a Z obě představují CH;
c) X může představovat pouze N, když Z představuje CH nebo
N, W představuje CH a Y představuje CH nebo CA;
d) Y může představovat pouze N, když W představuje N nebo
CH a X a Z obě představují CH;
- 50 e) Z může představovat pouze N, když X představuje N nebo CH, W představuje CH a Y představuje CH nebo CA;
f) když pouze jedna ze skupin X nebo Z představuje N, pak Y představuje CH;
g) když A představuje C2-6alkoxyskupinu substituovanou hydroxyskupinou, halogenem (jiným než fluor) nebo NH2, nebo když Ar1, Ar2 nebo Ar3 jsou substituovány C2-6alkoxyskupinou substituovanou halogenen (jiným než fluor) nebo hydroxyskupinou, poté odpovídající hydroxyskupina, halogen nebo NH2 nejsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku jako kyslík; a
h) když W, X, Y a Z jsou všechny CH, R je (CH2)2 nebo OCH2, potom Ar1 néní nesubstituovaný fenyl, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je CH=CH, OCH2 nebo (CH2) n kde n je 1, 2 nebo 3.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které Ar1 představuje thiazolyl případně substituovaný methylem, fenyl případně substituovaný chlorem, CF3, CONH2 nebo methylem nebo Ar1 představuje pyridyl-nebo N-oxid pyridylu případně substituovaný CF3, methylem nebo methoxyskupinou.
4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, ve které W, X, Y a Z jsou všechny CH.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které W je CH, X je N, Y je CH nebo CA a Z je N.
• 0 0 0 • · · · « · ···· • 000 0· 0 0 00 0 0 0 000 0 00 000 000 0000000 · ·
0000 00 00 00 ·· ··
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které W a Y jsou obě N a X a Z jsou obě CH.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které jedna z X, Y nebo Z je N nebo N+-0~ a ostatní spolu s W jsou všechny CH.
8. Sloučenina podle nároku 5, ve které A je Ci-6alkyl, Ci6alkoxyskupina a aminoskupina.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylpyrimido[4,5f]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methoxypyrimido[4,5f]chinazolin,
2- (4-chlorfenyl) -5, 6-dihydropyrimido [5, 4-h] chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,4-h]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydro-8-methylthiopyrimido[4,5f]chinazolin,
2- (4-chlorfenyl) -5, 6-dihydropyrimido [4,5-f ] chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[3,4-h]chinazolin-8oxid,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrimido[4,5-f]chinazolin8-amin,
5, 6-dihydro-2-(pyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin,
5, 6-dihydro-2-(pyrid-2-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin, • · • ·
5, 6-dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl)pyrimido[4,5f]chinazolin,
5,6-dihydro-2-(6-methylpyrid-3-yl-N-oxid)pyrimido[4,5-f]chinazolin-8-amin,
2-(4-chlorfenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrido[2,3—
i]cykloheptapyrimidin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin, , 2-(pyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin,
2-(6-methylpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3— h]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[2,3-h]chinazolin-7oxid,
2-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]chinazolin,
5, 6-dihydro-2-(pyrid-3-yl)pyrido[4,3-h]chinazolin,
2-(pyrid-3-yl)pyrido[4,3-h]chinazolin,***
2, (4-chlorfenyl)-5,6-dihydropyrido[4,3-h]chinazolin-9oxid,
5, 6-dihydro-2-(6-methoxypyrid-3-yl)pyrimido[4,5— f ] chinazolin,
2-(6-chlorpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrimido[4,5f]chinazolin, * 2-(6-methylpyrid-3-yl)pyrimido[4,5-f]chinazolin,
2-(4-chlorfenyl)-5H-[l]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-(4-chlorfenyl)-5H-indeno[1,2-d]pyrimidin,
2-fenyl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin, 2-pyrid-4-yl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
9 9 9
2-(pyrid-4-yl)-N-oxid-5H-[1]benzopyrano[4,3d]pyrimidin,
2-pyrid-2-yl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-pyrid-3-yl-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-(6-methylpyrid-3-yl)-5H-[1]benzopyrano[4,3d] pyrimidin, *
2-(6-chlorpyrid-3-yl)-5H-[1]benzopyrano[4,3• d]pyrimidin,
2-pyrazin-2-yl-5H-[l]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin,
2-(6-trifluormethylpyrid-2-yl)-5H-[1]benzopyrano[4,3d]pyrimidin,
2-(2-methylthiazol-4-yl)-5H-[1]benzopyrano[4,3d]pyrimidin,
4-(5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-2yl)benzenkarboxamid,
2-(6-methylpyrid-3-yl)-5,6-dihydropyrido[4,3h]chinazolin, a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, nebo
A její farmaceuticky přijatelný derivát, pro použití jako a léčivo.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití při léčení alergických nebo zánětlivých chorob.
13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje
a) reakci sloučeniny vzorce II:
ve kterém W, X, Y, Z a R jsou definovány ve vzorci I a L je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce III nebo její solí:
ArrC (NH)NH2 (III) ve kterém Ar je definována u vzorce I; nebo
b) pro sloučeniny vzorce I, kde Y je N nebo CA, a A je H, NH2, Ci-6alkyl nebo Ci-6alkoxyskupina, reakci sloučeniny vzorce IV:
(IV) • · ft · » · · « ve kterém W, X, Y, Z a R jsou stejné jako u vzorce I a L' je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce (V);
Ar^gHal (V) kde Hal představuje Cl nebo Br a Ar1 je stejná, jako je definována u vzorce I a případně po (a) nebo (b):
i konverzi sloučeniny vzorce I na další sloučeninu vzorce
A 1 tvorbu farmaceuticky přijatelného derivátu.
14. Sloučenina vzorce II, jak je definována v nároku 13.
CZ9936A 1996-07-09 1997-07-04 Pyrimidinové a chinazolinové deriváty CZ3699A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9614360.7A GB9614360D0 (en) 1996-07-09 1996-07-09 Compounds
GBGB9626884.2A GB9626884D0 (en) 1996-12-24 1996-12-24 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ3699A3 true CZ3699A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=26309668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9936A CZ3699A3 (cs) 1996-07-09 1997-07-04 Pyrimidinové a chinazolinové deriváty

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0915879A1 (cs)
JP (1) JP2000516206A (cs)
KR (1) KR20000023644A (cs)
AR (1) AR008395A1 (cs)
AU (1) AU708882B2 (cs)
BR (1) BR9710215A (cs)
CA (1) CA2260057A1 (cs)
CZ (1) CZ3699A3 (cs)
EE (1) EE9900012A (cs)
ID (1) ID18889A (cs)
IL (1) IL127690A0 (cs)
IS (1) IS4932A (cs)
NO (1) NO990072D0 (cs)
PL (1) PL331090A1 (cs)
TR (1) TR199900013T2 (cs)
WO (1) WO1998001449A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1418911B1 (en) 2001-08-13 2006-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
US8686139B2 (en) 2009-11-24 2014-04-01 Novaled Ag Organic electronic device comprising an organic semiconducting material
EP2927225B1 (en) 2012-11-30 2018-10-03 LG Chem, Ltd. Novel compound and organic electronic element using same
KR102153040B1 (ko) 2013-11-28 2020-09-07 삼성전자주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
CN108484606B (zh) * 2018-03-16 2020-03-06 江南大学 一种嘧啶并[4,5-f]喹唑啉类化合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670577A1 (de) * 1967-10-05 1971-05-19 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur Herstellung von 5-oxo-5.6.7.8-tetrahydro-chinazelinen
US4272535A (en) * 1978-07-31 1981-06-09 Schering Corporation 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents
US4762843A (en) * 1986-09-15 1988-08-09 Warner-Lambert Company Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ID18889A (id) 1998-05-20
IS4932A (is) 1998-12-23
NO990072D0 (no) 1999-01-08
PL331090A1 (en) 1999-06-21
JP2000516206A (ja) 2000-12-05
TR199900013T2 (xx) 1999-04-21
IL127690A0 (en) 1999-10-28
KR20000023644A (ko) 2000-04-25
EE9900012A (et) 1999-06-15
AU3711697A (en) 1998-02-02
AR008395A1 (es) 2000-01-19
BR9710215A (pt) 1999-08-10
CA2260057A1 (en) 1998-01-15
EP0915879A1 (en) 1999-05-19
AU708882B2 (en) 1999-08-12
WO1998001449A1 (en) 1998-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140023341A (ko) 항신생물제로서의3- 및 4환성 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물
HU219395B (hu) Imidazopiridinek, előállításuk és alkalmazásuk gyomor-bél rendszeri betegségek kezelésére, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR20180096753A (ko) 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법
US4808594A (en) Imidopyridines useful in therapy
JPH01190680A (ja) インドール誘導体およびその製造方法
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
NZ208024A (en) Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions
HU211852A9 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof
JPH0146514B2 (cs)
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
KR900005836B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘
KR100566346B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 유도체
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
EP0387802A2 (en) 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
CZ3699A3 (cs) Pyrimidinové a chinazolinové deriváty
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US5990106A (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
IE903616A1 (en) Neuroprotectant Agents
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
KR920000271B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법
FI74470C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner.
IE831945L (en) Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles.
MXPA99000337A (en) Compounds of pyrimidine, methods for its preparation, its use as medicines and pharmaceutical formulations that contains them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic