KR100210214B1 - 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아실-술폰아미드-및-시안아미드, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아실-술폰아미드 및 -시안아미드, 그의 제조 방법 및 약제로서의 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 및 -시안아미드, 그의 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
N-(페닐메톡시)-3-(2-퀴놀린-2-일-메톡시)벤젠아세트아미드 유도체는 항알레르기, 항천식 및 소염 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다(미합중국 특허 제4,769,461호 참조). 유럽 특허 공개 제2 0,219,308호에는 항천식, 항알레르기 및 소염 작용을 갖는 2-치환 퀴놀린 유도체가 기재되어 있으며, 그 치환체 정의에 아실술폰아미도기가 포함되어 있다.
본 발명자들은 하기 일반식(I)의 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실- 술폰아미드 또는 -시안아미드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기식에서, A, B, D, E, L 및 G는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴임)를 나타내거나, 또는 각 경우에 최대 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐[이들 각각은 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 [이는 경우에 따라 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내고, R1은 3내지 14개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 [이는 경우에 따라 히드록실, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 최대 8개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬, 할로겐, 니트로, 히드록실 또는 시아노에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 알칼리 금속을 나타내고, X는 식 -SO2-R5의 기[식 중, R5는 트리플루오로메틸 또는 최대 10개의 탄원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이는 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨)을 나타내거나 또는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (이는 경우에 따라 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환됨)을 나타냄]를 나타내거나, 또는 시아노를 나타낸다.
본 발명과 관련해서는 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 및 -시안아미드의 생리학적으로 허용되는 염에는 본 발명에 의한 화합물과 무기산, 카르복실산 또는 술폰산의 염이 있을 수 있다. 특히 바람직한 염으로는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌이술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레인산 또는 벤조산이 있다.
본 발명과 관련된 염에는 또한 알칼리 금속과 같은 1가 금속의 염 및 암모늄염이 있다. 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물은 서로 거울상 관계이거나 (에난티오머) 또는 서로 거울상 관계가 아닌(디아스테레오머) 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 대장체 및 라세미체 모두 및 부분입체이성질체 혼합물에도 관련된다. 부분입체 이성질체와 마찬가지로 라세미체는 공지된 방법 (문헌[E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962] 참조)에 의해 입체이성질적으로 균질한 성분들로 분리될 수 있다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 A, B, D, E, L 및 G가 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 카르복실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐임)를 나타내거나, 또는 각 경우에 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐[이들 각각은 경우에 따라 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 페닐[이는 경우에 따라 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 6개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내고, R1이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 또는 시클로도데실 (이들 각각은 경우에 따라 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고, R2가 수소 원자, 또는 최대 8개의 탄소 윈자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 [이는 경우에 따라 히드록실, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시크로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐(이는 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환될 수 있음에 의해 임의로 치환됨]을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸(이들 각각은 경우에 따라 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 나트륨 또는 칼륨을 나타내고, X가 식 -SO2-R5의 기[식 중, R5는 트리플루오로메틸 또는 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이는 경우에 따라 불소, 염소, 브롬, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 페닐(이는 불소, 염소, 브롬 또는 각 경우에 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음에 의해 치환됨)을 나타내거나 또는, 페닐 (이는 경우에 따라 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환됨)을 나타냄]를 나타내거나, 또는 시아노를 나타내는 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 A, B, D, E, L 및 G가 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t.-부틸을 나타내고, R1이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로데실 또는 시클로도데실 (이들 각각은 경우에 따라 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필에 의해 치환됨)을 나타내고, R2가 수소 원자, 또는 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이는 경우에 따라 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 나트륨을 나타내고, X가 식 -SO2-R5의 기[식 중, R5는 트리플루오로메틸, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이는 경우에 따라 페닐(이는 불소, 염소 또는 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 페닐 (이는 경우에 따라 불소, 염소 또는 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타냄]를 나타내거나, 또는 시아노를 나타내는 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 불활성 용매 중에서 필요할 경우 탈수제의 존재하에 하기 일반식(III)의 아미드를 사용하여 하기 일반식(II)의 카르복실산을 아미드화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식에서, A, B, D, E, L, G, R1, R2및 X는 상기 정의한 바와 동일함)
하기 일반식(Ia)의 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드는 먼저 통상의 방법에 따라 일반식(II)의 카르복실산을 산 할로겐화물 또는 산 무수물 단계를 거쳐 하기 일반식(IV)의 대응 산 아미드로 전환시키고, 다음 공정에서 불활성 용매중에서 하기 일반식(V)의 술포닐 할라이드를 사용하여 술폰화시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 식에서, A, B, D, E, L, G, R1, R2및 R5는 상기 정의한 바와 같고, X는 -SO2-R5기(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같음)을 나타내고, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명에 의한 제조 방법을 예를 들면 다음 반응식을 사용하여 설명할 수 있다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
일반식(II)의 화합물의 아미드화는 일반적으로 불활성 용매에서 염기 및 탈수제의 존재하에 실시된다.
이와 관련하여 적당한 용매는 반응 조건 하에서 변화되지 않는 불활성 유기용매이다. 여기에는 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에틸렌 또는 트리클로로에틸렌), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물), 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 헥사메틸포스포아미드가 포함된다. 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
아미드화를 위해 적당한 염기는 통상의 염기성 화합물이다. 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨), 알칼리 금속 수소화물 (예를 들면, 수소화나트륨), 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 (예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨) 또는 알칼리금속 알콕시화물 (예를 들면, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨 또는 에톡시화칼륨 또는 t.-부톡시화칼륨) 또는 유기 아민 (예를 들면, 벤질 트리메틸암모늄 수산화물, 테트라부틸암모늄 수산화물, 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸피페리딘)이 포함된다.
아미드화는 일반적으로 0
Figure kpo00011
내지 150
Figure kpo00012
, 바람직하게는 25
Figure kpo00013
내지 40
Figure kpo00014
범위의 온도에서 실시한다.
아미드화는 일반적으로 상압에서 실시한다. 그러나, 감압 또는 승압(예를 들면 0.5 내지 5 bar의 범위)에서도 가능하다.
아미드화를 실행할 때 일반적으로 일반식(II)의 카르복실산 1몰에 대해 염기를 1 내지 3몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰로 사용한다.
적당한 탈수제는 필요할 경우 트리에틸아민 또는 N-에틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘 또는 디시클로헥실카르보디이미드 및 N-히드록시숙신이미드 존재 중의 카르보디이미드 (예를 들어 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염) 또는 카르보닐 화합물 (예를 들어 카르보닐 디이미다졸) 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 (예를 들어 2-에틸들-페닐-1,2-옥사졸륨-3-술포네이트) 또는 프로판인산 무수물 또는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트 또는 디페닐 포스포아미데이트 또는 염화 메탄술포닐이다.
[문헌(J.C. Sheehan, 5.L. Ledis,. J, Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F.E. Frerman et at., J, Biol. Chem. 225,2199 (1980) 및 N.B. Benoiton K. Kuroda, Int. J. Pept. Prot. Res. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981)) 참조].
일반식(IV)의 화합물의 술폰화는 상기 불활성 용매 중에서 필요할 경우 역시 상기한 염기 및 탈수제를 사용하여 실시한다.
술폰화는 일반적으로 상압에서 실시한다. 그러나 감압 또는 숭압 (예를 들면 0.5 내지 5 bar)에서도 가능하다.
술폰화는 일반적으로 0
Figure kpo00015
내지 150
Figure kpo00016
, 바람직하게는 +25
Figure kpo00017
내지 +40
Figure kpo00018
범위의 온도에서 실시한다.
일반식(III)의 화합물은 공지되어 있거나 통상적인 방멉 [문헌(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (유기화학적 방법), volume IX, 7.407 ff 및 J. March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition p.824 ff. (1977)) 참조]으로 제조될 수 있다.
일반식(II) 및 (IV)의 화합물은 신규하며, 예를 들면 하기 일반식(VI) 또는 (VII)의 화합물에서 통상적인 방법으로 보호기를 제거시킨 후, 필요할 경우 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 하기 일반식(VIII)의 할로메틸퀴놀린으로 에테르화시킴으로써 제조하거나, 일반식(II)의 화합물의 경우에는 그 밖에도 하기 일반식(IX)의 화합물을 하기 일반식(X)의 화합물로 직접 알킬화시키고, 에스테르를 가수분해시킴으로써 산을 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
상기 식에서, A, B, D, E, L, G, R1, R2는 상기 정의한 바와 동일하고, R6는 히드록실, C1-C6-알콕시 또는 페닐윽시기이고, R6'는 히드록실을 제외한 R6의 정의와 동일하고, Y는 전형적인 히드록실 보호기 (예를 들면, 벤질 또는 t.-부틸)를 나타내고, y는 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타내고,2는 할로겐을 나타낸다.
대응하는 에테르로부터 보호기의 제거는 통상의 방법, 예를 들면 상기 불활성 용매에서 촉매 존재하에 수소 기체를 사용하여 벤질 에테르를 가수소분해시킴으로써 수행된다 [문헌(Th. Greece: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley Sons, 1981, New York) 참조],
에테르화는 불활성 유기 용매 중에서 필요할 경우 염기의 존재하에 실시될 수 있다.
에테르화에 유용한 용매로는 반응 조건 하에서 변화하지 않는 불활성 유기 용매가 있을 수 있다. 이 중 바람직한 것에는 에테르 (예를 들면 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌), 탄화수소(예를 들면 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물), 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 헥사메틸포스포르아미드)가 포함된다. 이들 용매의 혼합물도 사용할 수 있다.
에테르화에 사용할 수 있는 염기는 무기 또는 유기 염기이다. 이 중 바람직한 것에는 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면 수산화바륨), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리 토금속 탄산염 (예를 들면 탄산칼슘), 또는 유기 아민 (트리알킬(C1-C6)아민) (예를 들면 트리에틸아민) 또는 복소환식 화합물 (예를 들면 피리딘, 메틸 피페리딘, 피페리딘 또는 모르폴린)이 포함된다.
알칼리 금속 (예, 나트륨) 및 그의 수소화물 (예, 수소화나트륨)을 염기로서 사용할 수도 있다.
에테르화는 일반적으로 0
Figure kpo00024
내지 150
Figure kpo00025
, 바람직하게는 10
Figure kpo00026
내지 100
Figure kpo00027
의 온도로 상압에서 실시한다. 그러나 감압 또는 승압 (예를 들면 0.5 내지 5 bar의 범위)에서 에테르화시킬 수도 있다.
카르복실산 에스테르의 가수분해는 불활성 용매 중의 상기 에스테르를 통상의 염기로 처리함으로써 통상적인 방법으로 실시되며 최초 형성된 염을 산 처리함으로써 유리 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
가수분해용으로 적당한 염기는 통상의 무기 염기이다. 이 중 바람직한 것에는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨) 또는 알칼리 금속 탄산염(예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨) 또는 알칼리 금속 알콕시화물 (예를 들면 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화칼륨, 메톡시화칼륨 또는 t.-부톡시화칼륨)이 포함된다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
가수분해용으로 적당한 용매는 물 또는 통상의 가수분해용 유기 용매이다.
이 중 바람직한 것에는 알코올 (예를 들면 메탄을, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올) 또는 에테르(예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 디메틸 포름아미드 또는 디메틸술폭시드가 포함된다. 알코올 (예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다.
가수분해는 일반적으로 0
Figure kpo00028
내지 +100
Figure kpo00029
, 바람직하게는 +20내지 +80
Figure kpo00031
범위의 온도에서 실시한다.
일반적으로 가수분해는 상압에서 실시한다. 그러나 감압 또는 숭압 (예를 들면 0.5 내지 5 bar)에서 실시하는 것도 가능하다.
가수분해를 실시할 때, 일반적으로 에스테르 1몰당 염기는 1 내지 3몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용한다. 반응물을 몰량으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
반응을 실시할 때, 본 발명에 따른 화합물의 염은 첫 공정에서 단리가 가능한 중간체로서 형성된다. 본 발명에 의한 산은 이 염을 통상의 무기산을 처리함으로써 얻어진다. 이들 중 바람직한 것에는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산이 포함된다 이와 관련하여, 염을 단리시키지 않고 가수분해로 인한 염기성 반응 혼합물을 제2 공정에서 산성화하는 것이 카르복실산 제조에 유리한 것으로 판명되었다. 이어서, 산은 통상의 방법으로 단리할 수 있다.
할로겐화 알킬을 사용한 C-H산 화합물 (일반식(IX))의 알킬화는 일반적으로 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 실시한다.
상기 반응에 있어서 적당한 용매는 모든 불활성 유기 용매이며, 알킬화제의 성질에 따라서 정해진다. 상기 용매 중 바람직한 것은 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 또는 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) 또는 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산 트리아미드 또는 상기 용매의 혼합물이다.
적당한 염기는 통상의 염기성 화합물이다. 이 중 바람직한 것에는 알칼리 금속 수소화물 (예, 수소화나트륨), 알칼리 금속 아미드 (예, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 알콕시화물 (예, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨 또는 t.-부톡시화칼륨), 또는 유기 아민, 예를 들면 트리알킬아민 (예, 트리에틸아민) 또는 유기 리튬 화합물 (예, 부틸리튬 또는 페닐리튬)이 포함된다.
일반적으로, CH-산 화합물의 알킬화는 0
Figure kpo00032
내지 150
Figure kpo00033
, 바람직하게는 10
Figure kpo00034
내지 100
Figure kpo00035
의 온도 범위에서 실시한다.
일반적으로, CH-산 화합물의 알킬화는 상압하에서 실시된다. 그러나, 감압 또는 승압 (예를 들면 0.5 내지 5 bar)하에서 실시할 수도 있다.
일반적으로, 반응 대상물 1몰 당 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 2몰의 할로겐화물을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 염기는 할로겐화물 기준으로 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 3몰의 양으로 사용한다.
일반식(VI) 및 (VII)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법 [문헌(H. Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart; Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley Sons, 1981, New York) 참조]으로 제조할 수 있다.
일반식(VIII)의 할로메틸퀴놀린은 공지되어 있거나 통상의 방법 [문헌(Chem. Ber., 120, 649, 1987) 참조]으로 제조할 수 있다.
일반식(X)의 화합물은 공지되어 있다. 일반식(IX)의 화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
이성질적으로 순수한 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는 물론 이성질적으로 순수한 형태의 출발 화합물을 직접 사용할 수 있다. 그러나 이들은 통상의 라세미체 분리 방법으로도 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 아실술폰아미드 및 아실시안아미드는 약제에서 활성 화합물로 사용될 수 있다. 상기 화합물은 특히 아라키돈산 대사 과정에서 효소 반응 (특히, 리폭시게나아제)의 억제제로서 작용한다.
따라서, 이들은 기도의 질병, 예를 들면 알레르기/천식, 기관지염, 기종, 쇼크폐, 폐동맥고혈압증, 염증/류마틴스 및 부종, 혈전증 및 혈전색전증, 허혈(말초, 심장 및 뇌 순환계 장해), 심장 및 뇌 경색, 심장 부정맥, 협심증, 동맥경화증, 이식 조직에 있어서 건선과 같은 피부 질환, 전이의 치료 및 예방, 그리고 위장관에서의 세포보호에 적합하다.
본 발명에 의한 화합물의 약리학적 활성 데이타는 다음 방법에 의해 측정된다.
리폭시게나아제 억제의 척도로서, 다형핵 쥐 백혈구 (PMNL)로부터 류코트리엔 B4(LTB4)의 방출을 본 발명의 화합물 및 Ca 이오노포르 첨가 후 문헌[Borgeat, P. et at., Proc. Nat. Acad. Sci., 76, 2148-2152 (1979)]에 따라 역상 HPLC로 측정하였다. 문헌[Young, J. M. et al., J. of Investigative Dermatology, 82, 367-371 (1984)]에 따라 생쥐의 귀 염증 모델을 사용하여 본 발명의 화합물의 생체내 활성을 검출하였다.
표 1에서 본 발명에 의한 화합물 몇몇에 대해 이 실험으로 얻은 수치를 예시하였다.
Figure kpo00036
본원발명 실시예 8 화합물인 나트륨 N-(1-(4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸)-아세틸-트리플루오로메탄술폰아미드의 (-)에난티오머를 대상으로 하여 다음의 실험방법에 따라 실험한 급성 독성결과는 아래와 같다.
[실험방법]
급성 경구 독성을 검사하기 위하여 동물들은 실험 화합물을 투여하기 전 16 내지 24시간전부터 굶기고 투여 4시간 후에 음식을 먹였다. 마우스와 랫을 대상으로 경구 시험을 하기 위하여 본원발명 실시예 8 화합물은 0.5% 티로오스 점액에 용해시켰다. 위관을 통해 직접적으로 20ml/체중kg의 양을 투여하였다.
개에게 투여하기 위하여는 캡슐을 사용하였다. 마우스에 정맥을 통해 투여하는 경우에는 루트롤(Lutrol)에 용해시켜 5ml/체중kg의 양을 투여하였다.
[결과]
Figure kpo00037
경구투여후 독성의 징후는 발견되지 않았다. 해부를 한 결과 시험 화합물에 관련된 변화는 없었으며 조직병리학적 검사에서도 시험 화합물에 의해 유도되는 변화를 발견할 수 없었다.
마우스에 정맥내 투여를 한 후에도 병의 징후는 보이지 않았으며 해부를 한 결과 시험 화합물에 관련된 변화는 없었다.
적당한 불활성 비유독성 제약 부형제 또는 용매를 사용함으로써 신규 활성 화합물을 공지된 방법으로 통상의 제제, 예를 들면 정제, 캡슐제, 피복정제, 환제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 유제, 현탁액제 및 액제로 전환시킬 수 있다. 이와 관련하여, 치료 활성 화합물은 각 경우에 전체 혼합물 중 약 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 10 내지 70 중량%로, 즉 지시된 용량 범위가 얻어지기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
상기 제제는 예를 들면 필요할 경우 유화제 및(또는) 분산제를 사용하면서 용매 및(또는) 부형제로 활성 화합물을 증량시킴으로써 제조되며, 희석제로서 물을 사용할 경우에는 필요에 따라 보조 용매로 유기 용매를 사용할 수도 있다.
보조제의 예로는 물, 파라핀 (예, 광유 분획물), 식물성 오일 (예, 땅콩유/참깨유), 알코올 (예, 에틸 알코올, 글리세롤), 글리콜(예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜)과 같은 비독성 유기 용매, 분쇄 천연 광물 (예, 카올린, 점토, 활석, 백악), 분쇄 합성 광물 (예, 고분산 실리카, 실리케이트), 당 (예, 슈크로오스, 락토오스 및 덱스트로오스)과 같은 고체 부형제, 유화제 (예, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코을 에테르, 알킬술포네이트 및 아릴술포네이트), 분산제(예, 아황산-리그닌 폐액, 메틸 셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐 피롤리돈) 및 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 및 라우릴 황산 나트륨)가 있다.
투여는 통상의 방법으로, 바람직하게는 경구 또는 비경구, 특히 설하 또는 정맥내로 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여의 경우, 물론 정제는 상기 부형제 외에 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가물을 다양한 첨가제, 예를 들면 전분 (바람직하게는 감자 전분), 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 또한, 정제를 제형하는 데 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석과 같은 윤활제를 추가로 사용할 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르제의 경우, 상기 보조제 이외에 활성 화합물에 다양한 향미 개선제 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 적당한 액체 부형제를 사용한 활성 화합물 용액을 채택할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여는 약 0.01 내지 10mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 5 mg/kg (체중)의 양으로 투여하는 것이 효과적인 결과를 얻는데 유리하다. 경구 투여에 있어서 투여량은 일반적으로 약 0.1 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg (체중)이다.
그러나, 체중 또는 투여 경로의 유형, 약제에 대한 개인의 반응, 약제의 제형 방법 및 투여의 시점 또는 투여 간격에 따라서 상기 투여량의 범위를 벗아나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 몇몇 경우에는 전기한 투여량의 최소량 미만으로 투여하는 것이 충분한 반면, 다른 경우에서는 전기한 투여량의 상한선을 초과해야 한다. 비교적 다량의 투여일 경우 투여량을 하루에 걸쳐 여러 번의 개별 투여량으로 분할하는 것이 현명하다.
본 발명에 의한 아실술폰아미드와 아실시안아미드는 사람 및 동물 모두에 대해 의약으로 사용할 수 있다.
[제조 실시예]
[실시예 1]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸)-아세틸}-메탄술폰아미드]
Figure kpo00038
1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸-아세트산 2.2g (0.006몰), 디메틸아미노피리딘 0.8g (0.006몰), 메탄술폰아미드 0.6g (0.006몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.4g (0.007몰)을 무수 디클로로메탄 80ml 중에 용해시키고 실온에서 60시간 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄 50ml 중에 현탁시키고, 이 혼합물에 물 20ml를 가하고 흔들어서 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 소량으로 농축시키고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 용리액:디클로로메탄/에틸 아세테이트/빙초산=100/5/1 내지 100/10/1)하여 분리시켰다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 1.8g (이론치의 68.4%).
융점 : 약 75
Figure kpo00039
[실시예 2]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸}-아세틸-벤질술폰아미드
Figure kpo00040
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸-아세트산 2.2g (0.006몰), 디메틸아미노피리딘 0.8g (0.006몰), 벤질술폰아미드 1.1g (0.006물) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.4g(0.007몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 1.9 g (이론치의 61.5%)
융점 : 171
Figure kpo00041
[실시예 3]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸}-아세틸-p-톨릴술폰아미드]
Figure kpo00042
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시플로펜틸-아세트산 2.2g (0.006몰), 디메틸아미노피리딘 0.8g (0.006몰), p-톨릴술폰아미드 1.1g (0.006몰) 및 N-(3-디메틸안미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.4g (0.007몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 2.3g (이론치의 74.5%)
융점 : 약 80
Figure kpo00043
[실시예 4]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸}-아세틸-o-톨릴술폰아미드]
Figure kpo00044
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸-아세트산 2.2g (0.006몰), 디메틸아미노피리딘 0.8g (0.006몰), o-톨릴술폰아미드 1.1g (0.006몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.4g(0.007몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 2.2g (이론치의 71.3%)
융점 : 약 80
Figure kpo00045
[실시예 5]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸}-아세틸-트리플루오로메탄술폰아미드]
Figure kpo00046
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸-아세트산 3.6g (0.01몰), 디메틸아미노피리딘 1.3g (0.01몰), 트리플루오로메탄술폰아미드 1.9g (0.01몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸카르보디이미드 염산염 1.9g (0.01몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 3.7g (이론치의 75.1%)
융점 : 252
Figure kpo00047
(분해)
[실시예 6]
[N-메틸 -N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸}-아세틸-트리플루오로메탄술폰아미드]
Figure kpo00048
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸-아세트산 3.0g (0.0083몰), 디메틸아미노피리딘 1.1g (0.0083몰), N-메틸-트리플루오로메탄술폰아미드 1.4g (0.0083몰) 및 N-(3-디메틸아미노 프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.6g (0.0083몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 오일 0.6g (이론치의 14.2%)
[실시예 7]
[N-{1-(4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸}-아세틸-시안아미드]
Figure kpo00049
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸-아세트산 3.0g (0.0083몰), 디메틸아미노피리딘 1.1g (0.0083몰), 시안아미드 0.42g (0.0083몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸카르보디이미드 염산염 1.6g (0.0083몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 1.9g (이론치의 59.4%)
융점 : 약 90
Figure kpo00050
[실시예 8]
[나트륨 N-{1-(4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로펜틸}-아세 틸-트리플루오로메탄술폰아미드]
Figure kpo00051
실시예 5에서 얻은 화합물 0.374g (0.00076물)을 테트라히드로푸란/에탄올(1:1) 20ml 중에 용해시키고 이 용액에 1N 수산화나트륨 용액 0.76ml (0.00076몰)을 적가하였다. 용액을 15분간 교반시키고, 진공 중에서 완전히 증발시키고 건조기에서 건조시켰다.
수율 : 정량의 무색 생성물
융점 : 218
Figure kpo00052
(분해)
[실시예 9]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-시클로헥실}-아세틸-메탄술폰아미드]
Figure kpo00053
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헥실-아세트산 7g (0.018몰), 디메틸아미노피리딘 2.3g (0.018몰), 메탄술폰아미드 1.8g (0.018몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 4.8g(0.025물)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 담황색 점성 오일 5.8g (이론치의 72%)
[실시예 10]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-시클로헥실}-아세틸-벤질술폰아미드]
Figure kpo00054
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헥실아세트산 2.7g (0.0072몰), 디메틸아미노피리딘 1.0g (0.0078몰), 벤질술폰아미드 1.3g (0.0072몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.5g (0.0078물)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 2.8g (이론치의 74%)
융점 : 123
Figure kpo00055
[실시예 11]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐)-1-시클로헥실}-아세틸-o-톨릴술폰아미드]
Figure kpo00056
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헥실-아세트산 2g (0.005몰), 디메틸아미노피리딘 0.6g (0.005몰), o-톨릴술폰아미드 0.9g(0.005몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.15g(0.006몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 담황색 점성 오일 2.5g (이론치의 94.6%)
[실시예 12]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헥실}-아세틸-시안아미드]
Figure kpo00057
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헥실-아세트산 3.0g (0.008몰), 디메틸아미노피리딘 1.0g, 시안아미드 0.4g (0.008몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.6g (0.008몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 2.0g (이론치의 62%)
융점 : 약 90
Figure kpo00058
[실시예 13]
[N-{1-(4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-시클로헵틸}-아세틸-메탄술폰아미드]
Figure kpo00059
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헵틸-아세트산 8g (0.02몰), 디메틸아미노피리딘 2.4g (0.02몰), 메탄술폰아미드 1.9g(0.02몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 5.7g (0.03몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 6.3g (이론치의 79%)
융점 : 174-176
Figure kpo00060
[실시예 14]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헵틸}-아세틸-트리플루오로메탄술폰아미드]
Figure kpo00061
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시플로헵틸-아세트산 5.0g (0.013몰), 디메틸아미노피리딘 2.5g (0.02몰), 트리플루오로메탄술폰아미드 2.0g (0.013몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 3.8g (0.02몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 5.0 g (이론치의 75%)
융점 : 210
Figure kpo00062
(분해)
[실시예 15]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헵틸}-아세틸-o-톨릴술폰아미드]
Figure kpo00063
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로헵틸-아세트산 4g (0.074몰), 디메틸아미노피리딘 0.9g (0.0074몰), o-톨릴술폰아미드 1.25g (0.0074몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.5g (0.008몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 2.4g (이론치의 60%)
융점 : 83°- 85
Figure kpo00064
(분해)
[실시예 16]
[N-{1-(4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로옥틸}-아세틸-메탄술폰아미드]
Figure kpo00065
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로옥틸-아세트산 1.9g (0.0047몰), 디메틸아미노피리딘 0.7g (0.0047몰), 메탄술폰아미드 0.5g (0.0047몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 1.1g (0.0057몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 1.0g (이론치의 44%)
융점 없음.
[실시예 17]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로데실}-아세틸-메탄술폰아미드]
Figure kpo00066
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로데실-아세트산 0.8g (0.00185몰), 디메틸아미노피리딘 0.35g (0.0026몰), 메탄술폰아미드 0.2g (0.0021몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 0.5g (0.0026몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 0.4g (이론치의 42.5%)
융점 없음.
[실시예 18]
[N-{1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-시클로도데실)-아세틸-메탄술폰아미드]
Figure kpo00067
실시예 1의 방식과 마찬가지로 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로도데실-아세트산 1.4g (0.003몰), 디메틸아미노피리딘 0.5g (0.0036몰), 메탄술폰아미드 0.3g (0.003몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필) -N'-에틸-카르보디이미드 염산염 0.7g (0.0036몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 비결정성 생성물 0.9g (이론치의 56%)
융점 없음.
[표제 화합물(일반식 II)]
[실시예 I]
[1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로옥틸아세트산]
Figure kpo00068
1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로옥틸 아세트산 메틸 에스테르 2.9g (0.0069몰)을 이소프로판올과 디옥산(50:50) 혼합물 및 1N 수산화 나트륨 용액 15ml에서 철야 가열하여 비등시켰다. 냉각 후, 1N 염산 15ml를 첨가하고 생성된 침전을 여과해 내었다.
수율 : 무색 결정 2.8g (정량적)
융점 : 157
Figure kpo00069
[실시예 II]
[1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로옥틸 아세트산 메틸 에스테르]
Figure kpo00070
수소화나트륨 0.6g (80% 농도 = 0.02몰)을 아르곤 분위기 하에서 무수 DMF 20ml 중에 현탁시키고, 무수 DMF 50ml 중의 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐 아세트산 메틸 에스테르 6.1g (0.02몰)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 25
Figure kpo00071
까지 1시간 동안 서서히 가열하였으며, 이 과정에서 가스가 방출되었다. 이어서, 브롬화시클로옥틸 5.8g (0.03몰)을 첨가하자 온도가 35
Figure kpo00072
로 상승되었다. 이어서, 혼합물을 추가로 철야반응 시켰더니 이 과정에서 온도가 실온으로 낮아졌다. 1N 염산 20ml를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 50 ml와 함께 교반시킴(온화하게 가열)으로서 추출하였다. 디클로로메탄 상에 1N NaHCO3용액을 가해 흔들어서 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 소량으로 농축시킨 다음잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리시켰다.
톨루엔/에틸 아세테이트=9:1, 실리카겔:60.
수율 : 무색 결정 2.8g (이론치의 25%)
융점 : 90
Figure kpo00073
[실시예 III]
[1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로데실 아세트산]
Figure kpo00074
실시예 I의 방식과 마찬가지로 이소프로판을 30ml 중의 1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로데실-아세트산 메틸 에스테르 1.9g (0.0043몰) 및 IN 수산화 나트륨 10ml로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 1.6g (이론치의 86%)
융점 : 158
Figure kpo00075
[실시예 IV]
[1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로데실 아세트산 메틸 에스테르]
Figure kpo00076
실시예 II의 방식과 마찬가지로 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산 메틸 에스테르 6.1g (0.02몰) 및 시클로데실브로마이드 6.6g (0.03몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다
수율 : 담황색 오일 1.9g (이론치의 21%)
[실시예 V]
[1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로도데실 아세트산]
Figure kpo00077
실시예 I의 방식과 마찬가지로 이소프로판을 30ml 중의 1-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로도데실-아세트산 메틸 에스테르, 2.4g (0.00507몰) 및 1N 수산화나트륨 15ml로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 2.3g (정량전)
융점 : 201
Figure kpo00078
[실시예 VI]
[1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-1-시클로도데실 아세트산 메틸 에스테르]
Figure kpo00079
실시예 II의 방식과 마찬가지로 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아세트산 메틸 에스테르 6.1g (0.002몰) 및 시클로도데실브로마이드 7.5g (0.03몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
수율 : 무색 결정 2.5g (이론치의 26%)
융점 ' l16
Figure kpo00080
[실시예 VII 및 VIII]
(+) -N-[1-(4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-1-시클로헵틸]-아세틸-메탄술폰아미드 및
(-) -N-[1-(4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-1-시클로헵틸]-아세틸-메탄술폰아미드
Figure kpo00081
실시예 1의 방식과 마찬가지로 대응하는 에난티오머 아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00082

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 또는-시안아미드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00083
    상기식에서, A, B, D, E, F 및 G는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴임)를 나타내거나, 또는 각 경우에 최대 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐1이들 각각은 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 [이는 경우에 따라 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -NR3R4의 기 (식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내고, R1은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 [이는 경우에 따라 히드록실, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 최대 8개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬, 할로겐, 니트로, 히드록실 또는 시아노에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 알칼리 금속을 나타내고, X는 식 -SO2-R5의 기[식 중, R5는 트리플루오로메틸 또는 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이는 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨)을 나타내거나 또는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (이는 경우에 따라 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환됨)을 나타냄]를 나타내거나, 또는 시아노를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A, B, D, E, F 및 G가 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 카르복실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 페닐임)를 나타내거나, 또는 각 경우에 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐[이들 각각은 경우에 따라 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 페닐[이는 경우에 따라 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 6개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내고, R1이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸(이들 각각은 경우에 따라 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고, R2가 수소 원자, 또는 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 [이는 경우에 따라 히드록실, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시크로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 페닐(이는 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸(이들 각각은 경우에 따라 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 나트륨 또는 칼륨을 나타내고, X가 식 -SO2-R5의 기[식 중, R5는 트리플루오로메틸 또는 최대 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(이는 경우에 따라 불소, 염소, 브롬, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 페닐(이는 불소, 염소, 브롬 또는 각 경우에 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨)을 나타내거나 또는, 페닐 (이는 경우에 따라 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환됨)을 나타냄]를 나타내거나, 또는 시아노를 나타내는 일반식(I)의 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 또는 -시안아미드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, A, B, D, E, F 및 G가 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t.-부틸을 나타내고, R1이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸(이들 각각은 경우에 따라 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필에 의해 치환됨)을 나타내고, R2가 수소 원자, 또는 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이는 경우에 따라 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 나트륨을 나타내고, X가 식 -SO2-R5의 기[식 중, R5는 트리플루오로메틸, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이는 경우에 따라 페닐(이는 불소, 염소 또는 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 페닐 (이는 경우에 따라 불소, 염소 또는 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타냄]를 나타내거나, 또는 시아노를 나타내는 일반식(I)의 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 또는-시안아미드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 치환된 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 또는-시안 아미드의 (+) 에난티오머 또는 (-) 에난티오머.
  5. 제4항에 있어서, (+) -N-[1-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-1-시클로헵틸]-아세틸-메탄술폰아미드.
  6. 제4항에 있어서, (-) -N-[1-[4-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-1-시클로헵틸]-아세틸-메탄술폰아미드.
  7. 불활성 용매 중에서 필요에 따라서는 탈수제 존재하에, 하기 일반식(II)의 카르복실산을 하기 일반식(III)의 아미드를 사용하여 아미드화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 또는 -시안아미드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    Figure kpo00084
    상기식에서, A, B, D, E, F 및 G는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴임)를 나타내거나, 또는 각 경우에 최대 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐[이들 각각은 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의 한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 [이는 경우에 따라 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내고, R1은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 [이는 경우에 따라 히드록실, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 최대 8개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록실 또는 시아노에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 알칼리 금속을 나타내고, X는 식 -SO2-R5의 기[식 중, R5는 트리플루오로메틸 또는 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이는 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨)을 나타내거나 또는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (이는 경우에 따라 할로겐, 니트로, 시아노,히드록실,각 경우에 최대 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환됨)을 나타냄]를 나타내거나, 또는 시아노를 나타낸다.
  8. 제7항에서 정의된 일반식(II)의 카르복실산을 먼저 통상의 방법에 따라 산 할로겐화물 또는 산 무수물 단계를 거쳐 하기 일반식(IV)의 대응 산 아미드로 전환시키고, 다음 공정에서 불활성 용매 중에서 하기 일반식(V)의 술포닐 할라이드를 사용하여 술폰화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ia)의 (퀴놀린-2-일-메톡시) 페닐아실-술폰아미드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    Figure kpo00085
    Figure kpo00086
    상기식에서, A, B, D, E, F 및 G는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴임)를 나타내거나, 또는 각 경우에 최대 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐[이들 각각은 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 [이는 경우에 따라 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -NR3R4의 기(식 중, R3와 R4는 상기 정의한 바와 동일함)에 의해 치환됨]을 나타내고, R1은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고, R2는 수소 원자, 또는 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 [이는 경우에 따라 히드록실, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 최대 8개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬, 할로겐, 니트로, 히드록실 또는 시아노에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨]을 나타내거나, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (이는 경우에 따라 최대 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환됨)을 나타내거나, 또는 알칼리 금속을 나타내고, R5는 트리플루오로메틸 또는 최대 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 {이는 경우에 따라 히드록실, 할로겐, 시아노, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴(이는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환됨}을 나타내거나 또는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (이는 경우에 따라 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 각 경우에 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환됨)을 나타내고, X는 -SO2R5의 기(여기서, R5는 상기 정의한 바와 동일함)이고, Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
  9. 제1항의 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아실-술폰아미드 또는 -시안아미드를 1종 이상 함유하는, 아라키돈산 대사 과정에서 효소 반응의 억제제로 사용하기 위한 약제.
  10. 필요할 경우 통상의 보조제 및 부형제를 사용하여 제1항의 화합물을 적당한 투여 형태로 제형시키는 것을 특징으로 하는 제9항에 따른 약제의 제조 방법.
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