PT95070A - Processo para a preparacao de derivados do acido (quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico contendo substituintes ciclicos - Google Patents
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Description
G presente invento diz respeita a derivados da ácido (quinoIin-2-iI“metOKÍ)fenilacético contendo substituintes cíclicos , processos para a sua preparação ea sua utilização como medicamentos* Ácidos 3-íquinolin-2-il-n!etoKÍ)fenilacêticos e ácidos 2-C3"-(quinolin-2-i i-ffletoKi ) fenil 3-propiénicos e seus ésteres são descritos na EP—A2 181=568, é ainda conhecido que derivados (quinolin-2-il-ffletoKi) fenil substituídos apresentai» uma acção snti-inflamatória e anti-alérgica (comparar EP-A3 110=405)=
Foram agora descobertos os novos derivados do ácido íquinolin-2-il-metoKi)fenilacético contendo substituintes cíclicas de fórmula geral (I)
na qual A;1 B? D, E, 6 = K? b ΓΊ são idfnticos ou diferentes e — representam hidrogénio, hidroxilo, halogénio» triflnorome— tilo, trifluoromstoxi ou carboxilo. representa alquilo de cadeia linear ou ramiTlcada tendo ate i0 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído por hidroxilo ou halogénio» representa alcoxi de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi-carbonilo tendo até 1Θ átomos de carbono, ou - representa arilo tendo de è a i® átomos ds carbono, o qual è opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano ou por alquilo de cadeia linear ou .ramificada ou alcoKÍ tendo até 8 átomos de carbono, 1 o K~ s R~ em conjunto formam um anel carboxilico de 4 a 8 membros saturado ou insaturado o qual é opcionalmente substituído por até 3 substituíntes iguais ou diferentes do grupo que compreende alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo em cada caso até 8 átomos de carbono, halogénio, hidroxilo é arilo tendo de 6 a 1® átomos de carbono, ou _ 1 2 H ' e R em conjunto com o átomo de carbono, representamum radical da fórmula
em que m e n sSo idênticos ou diferentes e sSio um número ®1; 1, 2, 3 ou 4, e ~ 4 s K! e Rw em conjunto formam .um arilo tendo 6 a í® átomos de ,Γ
de 5 a 7 membros tendo até 3 heterDátomos da série que compreenda acoio,, enxofra ou oxigénio? os quais são opcio-nalmente substituídos por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo era cada caso até 8 átomos da carbono, halogénio ou arilo tendo é a 1& átomos de carbonos e
R 3 representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono ou fenilas e seus sais.
Saís fisiologícamente aceitáveis sãs preferidos no âmbito do presente invento. Sais fisiologicamente aceitáveis de derivados do ácido Cquínolin-2-í1-mstoxi)fenilacético contendo substituintes cíclicos podem ser sais de substâncias de acordo com o invento com ácidos minerais,* ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. Sais particularmente preferidos slo? por exemplo sais do ácido cloridricDj ácido bromídrico? ácido sulfúrico? ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico? ácido bencsnosuIf6nico5 ácido naftalenodis-sulfónicoj ácido acético,, ácido propiónico5 ácido láctico,, ácido tartárico? ácido cítrico,, ácido furaáricDs ácido maleico ou ácido bensaico.
Saís no âmbito do presente invento são ainda sais de metais monovalentes, tais como sias de metais alcalinos e de afnónio» Sais de sódio,, potássio e de amónio sáo preferidos.
Os compostos preferidos da fórmula ( i > são aqueles em
1 •V t a5 b, d, E5 65 K,
representam hidrogénio, flúor, cloro, trifluorometoKi ou carfaoxilo, representam alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, o qual à opcionalmente stAbstituído por hidroxilo, flúor3 cloro ou bromo, representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi-carbonilotendo até 8 átomos de carbono, ou rspressntam fenilo que é opcionalmente substituído por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano ou alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo até & átomos de carbono, f *~s R” e R- em conjunto representam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclobexilo, cicloheptilo, ciclopenteniIo, cicloheKenilo, cicloheptenilo, os quais sSo opcionalmente substituídos por ate 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que compreende alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até ò átomos de carbono ou fenilo, ou ^ 1 p R~ ε R~ em conjunto com o átomo ds carbono, representam um radical da fórmula
X (CH2>n R4 /
(CH2V em que m e n τ
K‘ e Fí" em conjunto representam fenilo, furanilo, tienilo, piridiio ou pirrilo os quais são opcionalmente substituídos por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo em cada caso até 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo ou fenilo, e _ ^ K~ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos da carbono ou fenilo, e seus sais» rarticularmente preferidos slo os compostos da fórmula geral \1> em que A, B, D, E, B, K, s Ϊ1 são idfnticos ou diferentes e representam hidrogénio, flúor, cloro, alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, _ 1 2 K~ e E em conjunto representam ciclopentilo, ciclopentenilo, eiclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclohsptsnilo, os quais são opcionalmente substituídas por alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono e/ou fenilo, ou
1 v R" s H £»f coiijunLo com o átomo de carbono, representam um radical da fórmula
X (CH2>n*
FT (CH2) m
em que m e n são idênticos ou diferentes· e são um número 1 ou 2»
ã S R ' e h: em conjunto representam fenilo? tienilOj piriuilo qu oirrilo os quais são apcionaIsente substituídos por alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo em cada caso até 4 átomos de carbono ou fenilo? e ?i~‘ representa hidrogénio» alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos ds carbono» a seus sais»
Especialments preferidos são os compostos da fórmula geral ίϊ) nos quais o grupo quinolilrnstaxi na fsnilo está na posição 4 relativamsnie ao radical do ácido acético contendo um substituinte cíclico»
Foi ainda descoberto um processo para a preparação de compostos de fórmula geral <!> de acordo com o invento
X-rK X-rJ . (III) e FT Cfc-Hi i_i=- szgn i f icadc }C. anfceriar mas et forma da rada ia. ir rsDrssen te. he. 1 ooé?πi> »w X V * Urr'22·
í-iTDpr ISO D prsssnç -ácidos ou ésteres serem ‘nidro! ssauxnt
+ NaOH
-X - λ\·
& X \
Solventes apropriados par-a α processo ds acordo com α presente invento sSo os usuais solventes orgânicos que não alteram as condições ds rsacção, Estes incluem de preferência* éters tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano ou éter dimetil glical, ou hidracarbonetos tais coma benzeno, tolueno, xileno, heKann5 cicloheKano ou fracçSes de petróleo ou hidroçar— bonetos halogenados tais como cloreto de mstileno, clorofórmio* tetracloreto de carbono* dicloroetileno* tricloroetileno ou clorobenzeno, ou acetato de atilo, trietilamina* piridina, dimstilsulfóKido, dimetilíormamida, triamida de ácido hexametil-fosfórico, âcetonitrilo* acetona ou niiromstana, é também possível utulizar misturas destes solventes, é preferida a dimetilformam ida ,
Bases apropriadas metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, amidas ds metaos alcalinos, alcoolatos de metais alcalinos ou compostos organo litios hidretos de metais alcalinos tais como hidrato de sódio ou hidrato de potássio são preferidos, O processo de acordo com o invento é em geral efectuado a uma temperatura na gama de -1Θ° a ·*·8Θ°Π, de preferência à temperatura ambiente, 0 processo de acordo com o invento é em geral efectuado sob pressSes normais. No entanto é também possível efectuar o processo a pressões elevadas ou pressSes reduzidas \ por exemplo na gama de θ,5 a 5 bar).
Em geral, 2 a. 3- mol, de preferência 2 mo! de base são utilizados por mole das compostos CH acídicos de fórmula qeral í II) ,
Us compostos dihslogeno de fórmula 'geral (III) são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos (comparar Beílstein 1, 12Θ| i(32)? 74ôp 5(35, 981)=
Podem ser mencionados os seguintes exemplos; cis-1,4~dIcloro~2~butenQ 152-bisícIorometiI )~4?5-diínetiIbenzeno 3?4-bis\clorometil}-2,5—dimetil-tiofena 154-dibromobutano 155~dibroií!Q~3~-níati!-3-f enil pentano 15 5-d i bromo—3-meti1-pan tano»
Foi provado ser vantajoso efectuar o processo descrito anteriormente sob um gás inerte= A hidrólise dos ésteres do ácido carboxílico è efectua-da pelos métodos usuais pelo tratamento dos ésteres com bases usuais em solventes inertes, sendo possível para os sais inicial-mente formados serem convertidos nos ácidos carboxílicos livres por tratamento com ácido,
Bases apropriadas para a hidrólise são as bases inorgânicas usuais, Estas incluem, de preferfncia hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalino isrrosos, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. Hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é particularmente utiliçado.
Solventes apropriados para a hidrólise são a água ou os solventes orgânicos usuais para hidrólise. Estes incluem, de pretsr&ncia, aícoôis, tais como metanol, etanol, isopropanol ou -χ
N ou bacano* ou éteres tais como tetrahidrofuráho.^àú dioxano* dimetilformamida ou dimetll sulfóxido» Alcoóis* tais como metanol * eianol» isopropanol são particularmante preferidos» é também possível utilizar misturas dos solventes anteriormente referidos» A hidrólise é geralmente efectuada a temperaturas na gama de a 10Φ°Ο5 de preferência +2β° a -ί-8β°0 A hidrólise ê geralmente efectuada sob pressSes normais» No entanto é também possível sfeciuar a hidrólise a pressões elevadas ou pressões reduzidas ( por exemplo na gama de 0*5 a 5 bar)»
Para efectuar a hidrólise* a base utilizada está presente numa quantidade de 1 a 3 mal* de preferência ia 1*5 moí * por mole do éster. Quantidades molares dos reagentes são de preferência utilizadas»
Ao efectuar a reacção* numa primeira fase» os sais dos compostos de acordo com o inventa são formados como produtos intermediários* os quais podem ser isolados» Ds ácidos de acordo com o invento são obtidos por tratamento dos sais com ácidos inorgânicos usuais» Estes incluem* de preferência* ácidos minerais tais como por exemplo» ácido clorídrico* ácido bromídrico* ácido sulfòrico ou ácido fosfórico» Está provado ser vantajoso na preparação de ácidos carboxílicos para a mistura de reacção básica da hidrólise ser acidificada numa segunda fase sem isolamento dos sais» Os ácidos podem ser posteriormente isolados pelos modos usuais (comparar BB 2»2®2»223 AIp UB 4»7é9,461 A e EP 181.568 A25=
conhecidos em alguns casos s podem ser preparados,; por exemplo* por eterificaçSo de compostos da fórmula (IV)
M Y-Q' -CH- (IV) C02Rj na qual π s Ru tem os significados anteriormente referidos s Y - representa um grupo tipico protector de hidróxilo tal como por exemplo bensilo ou terc-butiio* com halogenomefcilquinolínas de fórmula geral Cv)
nã uuâi (V) s A* B, D* t*
- representa halogánio, em solventes inertes* se apropriado na presença tíe uma base* depois elimimando o grupo protector Y pelos métodos usuais»
Os grupos protectores sSo eliminados dos correspondentes éteres pelos métodos usussis* por BKsmplD, por clivagem hidrogenolitica do éter benzilico nos solventes inertes anterior-mente referidos na presença de um catalisador utilizando hidrogénio gasoso (comparar também Th = Grsene; “Protective Groups in Organic Synthesis"« J „ [sliley « Sons* 1981» Ne^ York)« A eterificaçSo pode ser efectuada em solventes orgânicos inertes* se apropriado na presença de uma base.
Solventes para a eterificaçSo slo os usuais solventes inertes orgânicos que nSo alteram as condições de reacção» Estes incluem de preferência* éteres tais como diasano, tetrahidroftirano ou éter dietílicD;. hidrocarbonetos nalogenados tais como cloreto de meti leno* clorofórmio* tetracloreto de carbono* 1*2 dicloroetano ou tetracloroetileno* hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno* hexano* ciclohexano ou fracçSes de petróleo* nitrooietano* dimetilformamida* acstonitrilo* acetona ou fcriamida da ácido hexametilfosfórico» έ também possível utilizar misturas de solventes,,
Bases que podem ser utilizadas na eterificaçSo sSo bases orgânicas cu inorgânicas» Estas incluem* de preferência, hidróxidos de metais- alcalinos, tais- como por exemplo* hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio* hidróxidos de metais alcalino terrosos* tais como por exemplo hidróxido de bário* carbonatos- de **1 ζϋ. - '71
metais alcalinas tais como par exemplo carilanato de sódio ou carbonato do potássio, carbonatos de metais alcalina terrosos tais como carbonato de cálcio, <trialquil<0^~Crjaminas)aminas orgânicasp tais corna trietilaminas, ou compostos hetarocíclicas, tais como piridina, metllpiperidinsp piperidina ou morfolina* É também possível utilizar metais alcalinos, tais camo sódio e seus hidrstos, tal como hidreto de sódio, como bases= A eterificação é em geral efsctuada a temperaturas na gama de ®° a +150°C5 de preferência desde *10° a *i00oC· A eterificação é em geral efectuada a pressão normal = no entanto, é também possível que o processo seja efectuado a pressão reduzida ou a pressSa elevada (por exemplo na gama de desde 0,5 a 5 bar)„
Em geralj são utilizados ®s5 a 5 moí de preferência 1 a 2 mol por mole do reagente. A base é em geral utilizada numa quantidade de θ,5 a 5 mol, de preferência 1 a 3 mol, com base no halato. □s compostos de fórmula geral (IV) e (V) são conhecidos per se olá podem ser preparados pelos métodos usuais (comparar Bei. Istein 1®, C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese CRaactions af Orqanic Syntheslsl, 8eorg Thisme Verlaq, Stuttgard 1978? e Chenu Ber. 120, 649, 1987).
Qs compostos de fórmula geral ÍI) de acordo com o invento surpreendenternente exibem uma alta actividade In vilro com imbxdores da síntese de leucotrienos e uma potente acç3o in vivo seguindo uma administração oral. X.ç'SíC)>. '
Os derivados do ácido Cquinolin-2-ir-metowi) fenilacéti-eo, contendo substituintss cíclicos, de acordo com o invento, podem ser utilizados como composto activo em medicamentos» As substâncias podem actuar como inibidores de rsaeções enzimáticss no âmbito do metabolismo de ácido araquidónico, em particular da lipoxigenase»
Eles são assim de preferência apropriados para o tratamento e prevenção da doenças do tracfco respiratório, tais como alergias/asma5 bronquite* enfisema, choque pulmonar. hipertensão pulmonar, inflamações/reumatisma e edemas, tromboses e tromboembolismos, isquémias (perturbações periféricas, cardíacas s cerebrais na circulação), infartes cardíacos s cerebrais, perturbações no ritmo cardíaco, angina de peito, arterioesclerose em casos de transplantes de tecidos, dermatoses tais como psoris-se, dermatoses inflamatória, por exemplo eczema, infecções por Dsrmatofitos, infecções na pele por bactérias ou metastases, s para cltoprotecção no tracto gastrointestinal.
Os derivados do ácido <quinolin-2-i1-metoxi)feni1acético, contendo substituintss cíclicos, de acordo com o invento, podem ser utilizados em medicinai humana, e em medicina veterinária»
Os dados tía acçSo farmacológica das substâncias de acordo com o invento sao determinadas pelo seguinte métodos A libertação do leucotrieno B4 (LIB*) em leucócitos ds ratos polimorfonucleares (PMN) seguindo a adição de substâncias e da iomotoro pelo méto da HPLC de fase reversa de acordo com o método de Borgeai, P„ et sl„, Procs. Mat» Acad= Sei» 7h,, 2148-2152 (1979). foi determinada como uma medida da inibição da ixpOKxgenase» A activadade in vivo dos compostos foi demonstrada
<·· - S íl 0 N coϊΒ α modelo de inflamação da método Younq, J = M» et aLs d» 367-371, (í 984) = orelha de ratos de acordo com o of Investigative Dsrmatology 62,
Os novos compostos activos podem ser convertidos de modo conhecida per se nas formulaçSss usuais, tais como, comprimidos, cápsulas, drapeias, pílulas, grânulos, aerosois, xaropes, emulsSes» suspensaes e soluções utilizando exipientes não tóxicos, inertes terapeuiicamente apropriados ou solventes» Os compostos tsrapeuticamante activos devem em cada caso estar presentes na formulação numa concentração de cerca de ©,5 a 9©% em peso, de preferência 1® a 7®% em peso, isto é, em quantidades suficientes para alcançar a gama de dosagem estabelecida»
As formulaçSes são preparadas, por exemplo, por misturar os compostos activos com solventes e/ou excipientes, se apropriado utilizando agentes de emulsificação e/ou agentes de dispersão, e no caso de se utilizar água como diluente, por exemplo, é possível utilizar solventes orgânicos se apropriado como sloventes auxiliares»
Exemplos- de auxiliares que podem ser mencionados sãot água.» solventes- orgânicos nSo-tóxícos» tal como as parafinas (por exemplo fracçSes de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de amendoim/sésamo), aleoé-is Cpor exemplo álcool etílico e glicerol) s olicóis ípor exemplo propileno glicol e polietileno glicol), excipientes sólidos, tais como pós de pedras naturais ípor exemplo caulino, aluminas, talco e cré), pós de pedras sintéticas- ípor exemplo silica altemente dispersa e silicatos) , açucares- ípor exemplo sacarose» lactose e glucose), agentes emulsionsntss ípor exemplo ésteres de ácidos gordos polioxietil-sno, éteres de alcoóis gordos polioxietileno, alquilsulfonatos s arilsulfonatos), agentes dispersaníes ípor exemplo lignina» -19-
licores de sulfureiQ3 inetilcelulose., amido .èòípelivinilpirrali-dona) e lubrificantes Cpor exempla estereato de magnésio., talco* ácido esteárico s lauril sulfato de sódio) <= A administração pode ter lugar da maneira habitual» de . preferencia oral ou parenteral, em particular perlinaual ou intravenosa» No caso de utilização oral* os comprimidos claro que podem também contsr3 em adição aos sxcipientes mencionados3 aditivos,, tais como citrato de sódio* carbonato de cálcio e fosfato dicálcio* em conjunto com várias substâncias adicionais., tal como o amido» a gelatina e semelhantes,. LuhrifIcantes» tal corso o estereato de magnésio3 α lauril sulfonato de sódio s talco» podem além disso ser co-utilizados para fabrico de comprimidos» No caso de suspensões aquosas e/ou elixires destinados a utilização oral* vários agentes aromatizastes proveitosos ou corantes3 em adição aos anteriormente mencionados auxiliares* podem ser adicionados aos compostos activos»
No caso de utilização parenteral., soluções de compostos activos podem ser empregues» utilizando excipientes líquidos»
Em gorai 5 provou-se ser vantajosa administrar~se quantidades de β,,ΘΙ até ΐθ mg/Kg* de preferencia cerca de ©3®1 : até 5 mg/Kg do peso corporal., no caso de administração intraveno sa de maneira a se conseguirem resultados efectivos» No caso de administração oral a dosagem é em qeral de cerca de a 2ΘΘ mg/Kg* de preferância de I a mg/KS de peso corporal»
Contudo3 pode por vezes ser necessária afastar-se das quantidades mencionadas* e em particular em função do peso corporal ou da natureza da via de administração3 do comportamenta individual em relação ao medicamento e da natureza da sua formu-iaçso e oo tempo ou intervalo em que cada administração tem lugar» Deste modo em alguns casas pode ser' siff^içisnte lidar com menos quantidade que a quantidade mínima anteriormente menciona— da*, considerando que noutros casos o limite máximo mencionado tenha de ser excedido» Onde relativamente grandes quantidades são administradas, pode estar aconselhável dividir estas em várias doses individuais durante o dia»
Compostos de partida Exemplo I 4-Cquínolin-2-il-metoxi)feniiacetato de metilo
20® g <1,2 mol) 4-hidroxifenil acetato de metil e 166 q (1,2 mal) de carbonato de potássio são agitados em 2 1 de dime-tilformamida a 25°C durante 1 hora» Depois da adição de 214 g Cl;i2 moí) de 2-clorometilquinolina, a mistura á aquecida até 5®°C durante 15 horas» Depois de concentrar no vácuo, α resíduo é dividido entre a água e o acetato de etilo e a fase orglnics à seca sobre sulfato de sódio concentrado» 0 produto que permanece e recristalizado a partir do metanol»
Rendimentos 293 g <79% de tsotia.5 F^onto de fusãos /1-/3°ι;
Exemplos de Preparação. (fórmula I)
Exemplo 1 ϊ-·Ε4--< quino! ina~2~il-metoxi ) feniljciclopentanocarboxilato metilo
10 g <325O mmol) do composto do Exemplo 1 e 2s8o ml <-32s5 mmol) ds 154-díbroínobutanQ sSo dissolvidos em 1ΦΘ ml ds dimstilformamídâ sob um gás inerte e ls95 g <65 mmol) de hidreto de sódio <80% intensidade) slo adicionados em parçSes* A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e depois deitada em 2Θ0 ml de água gelada, s o produto é filtrado por sucção,. 0 produto ds crude è cromatografado sm gel de szlica utilizando cloreto ds metileno/metanol <1.Θθδ2)„
Rendimento 5S4/ g <4ó?6 % de teoria) *
'1 ('} mi
QUADRO I
R
Ar3
Exampl o No. R2 co2ch3
Rendimento Ponto de % FUSÃO *C
Ar h3co2c
ArT\ h3co2c v
6n5
CtH CH'
Ar h3co2c
H' 85 124-126 143 148 142 35 15 50 28 7,5
177 25 115-118 6,5
Acido Í~l4~Cquino! in--2~il-meto:·;i) fenilJciclopentanocarboxiIico
5g (13 ?8 mmol) da composto do fc.xeí?5plo 1 são aquecidas sob refluxo em 5© ml de dioxano e 15 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2-norfBaI durante 15 horas. Depois de arrefecer, a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico s evaporada num evaporador rotativo. 0 produto foi agitado na áqua3 filtrado por sucção, seco s recristaliçado a partir de metanol.
Rend imen tos 4.38 g (91,5% de teoria >
Ponto de tusSds 195°C (metanol>
Os compostos registados no Quadro 2 foram preparados análogamente ao produto do Exemplo 9.
I - 1 · Rendimento AR*— —R2 EXempl o Ponto de % No. co2h fusão °C 10 11
Ar ho2c
12 13 14
Ar ho2c
ch3 170 85 194 97 192 75 207 72 >260 46 226 15
Claims (1)
- *3 £ iu REIVINDICAÇSESlã - Processo para a preparação de derivados do ácido Íquinolin--2“il-{netOKÍ )fenilacético contendo suhstitoantes cíclicas, de fórmula geral A Gna qual A, B; D, E, B, K, e H sSd idênticos du diferentes e - representam hidrogénio, hidroxilo, halogénio, trifluorometi-lo, trifiuorometoxí du carboxilo, - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até iô átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído por hidroxilo ou haiogénio, representa alcoxi de cadeia linear du ramificada ou alcoxi— carbonilo tendo até 1Θ átomos de carbono, ou representa arilc? tendo de 6 a 1© átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído por haiogénio, nitro, ciana ou por alquilo ds cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo até B átomos de carbono. £ &por até 3 substiiuintes iguais ou diferentes do grupo que compreende alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo em cada caso até 8 átomos de carbono, halogénio, hidroxilo a arilo tendo de é a W átomos de carbono, ou i _2 R e K em conjunto com o átomo de csrbono, representamum radical da fórmula X (CH2) (CH2) n m J R4 \ R 5 m e n são Idênticos ou diferentes e são um número 0, 1, Li, 3 ou 4, s B. 5 R‘ e R em conjunto formam um arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono ou um radical hstsrociclica saturado ou insaturado de 5 a 7 foemhros tendo até 3 heteroátomos da série que compreende azoto, enxofre ou oxigénio, os quais slo opcionalmente· substituídos por -alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo em cada caso até 8 átomos de carbono, halogénío ou arilo tendo 6 a i® átomos de carbono, e 'Λ R“ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono ou fenilo, e seus sais§ caracterizado por compostos ácido-CH de fórmula geralX-R1 ’ X-R2 " (III) . * r Ff"' tsm as slq n i f i c a.d o s :ram -se na forma de cadei '•Hpr esers ta 'na 1 ag én x o.. i-r te?i η..ΡΓγ” -29- i- Vsfií solventres inertes, se apropriado na presença^dé unsa base, e no caso de ácidos os ésteres serem seguidamente hidrolisados= 2ã - Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se preparar derivados do ácido Cquinolin-2-il--metoxi)fenilacético contendo substituintes cíclicos de fórmula geral (I) anteriormente definida em que» A, B, D, E, S, K, e H slo idãnticos ou diferentes e representam hidrogénio, flúor, cloro, trifluorometoxi ou carboxilo, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído por hidroxilo, flúor, cloro ou bromo, representam alcoxi de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi-carbonilo tendo até 8 átomos de carbono, ou — representam fenilo que é opcionalmsnts substituído por flúor, cloro, bromo, nitro, ciano ou alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi tendo até 6 átomos de carbono, _ i 2 K e R em conjunto representam eiclopropilo, ciclobutilo, ciciopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, os quais são opcionslmente substituídos por até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que compreende alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono ou fenilo, gu R" s R'1’ em conjunto com o átomo de carbono, representam um radical da fórmulaX (CH2)n- 0i_?,£í m e n s§o idênticos ou diferentes e suo um numero @3 15 23 3 ou 4 5 e 4 _ -= R e H" em conjunto representam fenilo*, íuranxlD** tieni.lo*, piridilo ou pirrilo os quais sSio opcionalmente substituídos por alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoKi tendo em cada caso até 6 átomos de carbono*, flúor? cloro*, bromo ou fenilo*, e -T R”' representa hidrogénio*. alquilo de cadeia linear ou ramificada tando até 3 átomos de carbono ou fenilo., a seus sais» 3â — Processo de acordo com a reivindicação í5 caracte-rifado por se preparar derivados do ácido CquInolín-2~il-metQKi>~ fanilacético contendo suhstituintes cíclicos de fórmula geral (I) anteriormente definida em que*, As B? D5 Ep Gp K3 a M slo idênticos ou diferentes e representam hidrogénio*, flúor*, cloro, alquilo ds cadeia linear ou ramificada ou alcoKi tendo até 6 átomos de carbono» _ i „2 H e H em conjunto representam ciclopentilo? ciclopentenilon -X - ciclaheKilo, cicIohaxenilos ciclohsptxla, ciclaheptenila, os quais sao opcionalmente substituídos por alquila de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono s/ou feniio, ou 1 o R“ e R*“ eoi conjunto com o átomo os carbono5 representam um radical tía fórmula (CH2) X (CH2) n m / R4 Λ R 5 m e n são idfntícos ou diferentes a sa'o um número 0 ou 2, 4 5 R e R em conjunto representam fenxlo, tienilo, piridilo ou pirrilo os quais sSo opcianalmente substituídos por alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo em cada caso até 4 átomos de carbono ou fenilo5 e R" ~ representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono ou fenilo, s seus sais* 4= - Processo para a preparação de medicamentos* caractericado por se misturar como ingrediente activo um composto preparado de acordo com as reivindicações anteriores numa concentração de cerca de &5 a v€?% ssn peso de preferência de de cerca ds tu a /0% em peso, com -agentes auxiliares a sxcipientes apropriados* -32- -32-'ν^\ V / ϊ i,*z - ν ··0 ·' 5ã - Método para ο tratamento de doenças caracterisado por se administrar um derivado do ácido (quinolin-2-il-metoxi)-fenilacéticQ contenda substituintes cíclicos preparada de acorda com as rsivindicaçSes anteriores numa gama de dosagem de a 1Θ mq/Kq ds preferência de ΘΡΘ1 a 5 mg/K de peso corporal para uma administração intravenosa s ds 0S1 a 2ΘΦ mq/Kg de preferência de 1 a Í00 mq/Kg de peso corporal para administração oral= Lisboa3 22 de Agosto ds 1990Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA V1CT0R CORDON, 10-A 3.8 1200 USBOA
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