JP3483160B2 - ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】解熱剤、消炎剤、利尿剤、静菌剤、鎮静剤
および冠状動脈拡張剤として活性でありうる多数の５,
６,７,８−テトラヒドロピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジ
ンが知られている（米国特許第３,１８６,９９１号参
照）。

【０００２】本発明によれば、本発明のピリドピリミジ
ンジオン類は極めて良好な抗血栓作用を有し、虚血性筋
肉において正常機能の回復を促進しかつ神経病原性症候
群のエネルギー代謝に対して好ましい作用を有すること
が見出された。従って、本発明のピリドピリミジンジオ
ンは循環系疾患および／または神経変性疾患の予防およ
び／または治療に使用するのに適している。

【０００３】本発明は循環系疾患および／または神経変
性疾患の予防および治療用薬剤の製造における少なくと
も１種の式Ｉ：

【化６】 で表される化合物および／または式Ｉの化合物の生理学
的に許容しうる塩、および／または場合により、式Ｉの
化合物の立体異性形態の使用に関する。

【０００４】上記式中、Ｒ¹は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｄ） ベンジル、 ｅ） 環において １） ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 ｆ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルまたは ｇ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルであり、

【０００５】Ｒ²は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） ベンジルまたは ｄ） 環において １） ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そしてＲ³は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、

【０００６】ｈ）１）環において １.１ ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴（ここでＲ⁴は水素原
子または(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである） によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシルまたは ２.４ −ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎは１〜８の整
数でありそしてＲ⁵はa）水素原子または b）（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｌ） ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルである）、 ｏ） ω−モルホリン−４−イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
キル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） チエニルメチル（テニル）である。

【０００７】上記式ＩにおいてＲ¹が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｄ） ベンジル、 ｅ） 環において １） フッ素または塩素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 ｆ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルまたは ｇ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルであり、

【０００８】Ｒ²が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） ベンジルまたは ｄ） 環において １） フッ素または塩素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そしてＲ³が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、

【０００９】ｈ）１）環において １.１ フッ素または塩素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴（ここでＲ⁴は水素原
子または(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである） によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシルまたは ２.４ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₃または ２.５ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ によりモノ置換されているベンジル、

【００１０】ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎ
は１〜８の整数でありそしてＲ⁵はa）水素原子または
b）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｌ） ２−ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルである)、 ｏ） ω−モルホリン−４−イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
キル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） ２−チエニルメチル（２−テニル） である、少なくとも１種の化合物および／または式Ｉの
化合物の生理学的に許容しうる塩を使用するのが好まし
い。

【００１１】前記「ベンジル」という用語は構造−ＣＨ
₂−Ｃ₆Ｈ₅の基を意味するものとして理解される。「環
において置換されているベンジル」という表現はベンジ
ルのＣ₆Ｈ₅部分の水素原子の置換を意味する。「ベンジ
ル基のα−位でモノ置換されている」という表現はベン
ジルの−ＣＨ₂部分の水素原子の置換を意味する。

【００１２】前記「アルキル」という用語は線状および
分枝鎖状炭化水素基を意味するものと理解される。

【００１３】本発明はさらに式ＩにおいてＲ¹は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｄ） ベンジル、 ｅ） 環において １） ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 ｆ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルまたは ｇ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルであり、

【００１４】Ｒ²は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） ベンジルまたは ｄ） 環において １） ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そしてＲ³は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、

【００１５】ｈ）１）環において １.１ ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴（ここでＲ⁴は水素原
子または(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである） によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシルまたは ２.４ −ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル によりモノ置換されているベンジル、

【００１６】ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎ
は１〜８の整数でありそしてＲ⁵はa）水素原子または
b）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｌ） ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルである)、 ｏ） ω−モルホリン−４−イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
キル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） チエニルメチル（テニル） である化合物〔但し、Ｒ¹およびＲ²が水素原子である式
Ｉの化合物を除く〕および式Ｉの化合物の生理学的に許
容しうる塩、並びに場合により式Ｉの化合物の立体異性
形態に関する。

【００１７】式Ｉの好ましい化合物およびその生理学的
に許容しうる塩は式中、Ｒ¹が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｄ） ベンジル ｅ） 環においてフッ素または塩素原子によりモノ置換
またはポリ置換されているベンジル、 ｆ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルまたは ｇ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルであり、 Ｒ²が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） ベンジルまたは ｄ） 環においてフッ素または塩素原子によりモノ置換
またはポリ置換されているベンジルであり、そして

【００１８】Ｒ³が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、 ｈ）１）環において １.１ フッ素または塩素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴（ここでＲ⁴は水素原
子または(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである） によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
は

【００１９】２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシルまたは ２.４ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₃または ２.５ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎは１〜８の整
数でありそしてＲ⁵はa）水素原子または b）（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｌ） ２−ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルである）、 ｏ） ω−モルホリン−４−イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
キル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） ２−チエニルメチル（２−テニル）である〕 で表される化合物〔但し、Ｒ¹およびＲ²が水素原子であ
る式Ｉの化合物を除く〕およびその生理学的に許容しう
る塩である。

【００２０】式Ｉの特に好ましい化合物およびその生理
学的に許容しうる塩は式中、Ｒ¹が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ２−ヒドロキシエチル、 ｄ） ベンジルまたは ｅ） ２−メチルアリルであり、 Ｒ²が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルまたは ｃ） ベンジルでありそして

【００２１】Ｒ³が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、

【００２２】ｈ）１）環において １.１ ハロゲン原子例えばフッ素原子または塩素原
子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴(ここでＲ⁴はメチルま
たはエチルである)によりモノ置換またはポリ置換され
ておりそして／または ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシル、 ２.４ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₃または ２.５ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ によりモノ置換されているベンジル、

【００２３】ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎ
は１〜８の整数でありそしてＲ⁵はa）水素原子または
b）（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキルである）、 ｌ） ２−ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₂）
−アルキルである）、 ｏ） ω−モルホリン−４−イルエチル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） ２−チエニルメチル（２−テニル） である、化合物〔但し、Ｒ¹およびＲ²が水素原子である
式Ｉの化合物を除く〕およびその生理学的に許容しうる
塩である。

【００２４】その他の式Ｉの好ましい化合物およびその
生理学的に許容しうる塩は式中、Ｒ¹が、 ａ） 水素原子、 ｂ） メチルまたは ｃ） エチルであり、 Ｒ²が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは ｃ） ベンジルでありそしてＲ³が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、

【００２５】ｈ）１）環において １.１ フッ素または塩素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴(ここでＲ⁴はメチルま
たはエチルである)によりモノ置換またはポリ置換され
ておりそして／または ２） ベンジル基のα−位において ２.１ カルボキシル、 ２.２ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₃または ２.３ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） ２−チエニルメチル（２−テニル） である、化合物〔但し、Ｒ¹およびＲ²が水素原子である
式Ｉの化合物を除く〕およびその生理学的に許容しうる
塩である。

【００２６】〔製造方法〕本発明はさらに式Ｉの化合物
の製造方法に関し、その態様は下記のとおりである。 Ａ） 式II：

【化７】 〔式中、Ｒ¹は、 ａ） 水素原子または ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、 Ｒ³は、 ａ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｂ） シクロヘキシルメチル、 ｃ） 式Ｉの場合のように、環においてハロゲン原子ま
たはメトキシによりモノ置換またはポリ置換されている
ベンジルまたは ｄ） ベンジルであり、そして

【００２７】Ｒ⁷は、低級アルキル基好ましくはメチル
またはエチルである〕の化合物を式III： Ｒ²−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ （III） 〔式中、 Ｒ²は、ａ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｂ） 式Ｉの場合のように環においてハロゲン原子また
はメトキシによりモノ置換またはポリ置換されているベ
ンジルまたは ｃ） ベンジルであり、そしてＹは酸素原子である〕の
化合物と反応させて式Ｉ：

【００２８】

【化８】 （式中、Ｒ²は式IIIにおける定義を有しそしてＲ¹およ
びＲ³は式IIにおける定義を有する）の化合物を得るこ
と、または Ｂ） 式II（ここでＲ¹、Ｒ³およびＲ⁷は式IIにおける
定義を有する）の化合物を式III〔ここで、 Ｒ²は、ａ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｂ） 式Ｉの場合のように環においてハロゲンまたはメ
トキシによりモノ置換またはポリ置換されているベンジ
ルまたは ｃ） ベンジルであり、そしてＹは硫黄原子である〕の
化合物と反応させて式IV：

【００２９】

【化９】 （式中、Ｙは硫黄原子であり、Ｒ²は式IIIにおける定義
を有しそしてＲ¹およびＲ³は式IIIにおける定義を有す
る）の化合物を得、次いでこの式IVの化合物を酸化して
式Ｉ（ここでＲ²は式IIIにおける定義を有し、そしてＲ
¹およびＲ³は式IIにおける定義を有する）の化合物を得
ること、または Ｃ） 式Ｉ（ここでＲ¹は水素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ア
ルキルまたはω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル
であり、Ｒ²は水素原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ベ
ンジルまたは環においてメトキシによりモノ置換または
ポリ置換されているベンジルでありそしてＲ³はベンジ
ル基である）の化合物を反応させて式Ｉ（ここでＲ³は
水素原子でありそしてＲ¹およびＲ²は式Ｉの化合物の定
義を有する）の化合物を得ること、または

【００３０】Ｄ） 式Ｉ（ここでＲ¹および／またはＲ³
は水素原子でありそしてＲ²は式Ｉにおける定義を有す
るが、但し水素原子を除く）の化合物および／またはそ
の塩を式VII： Ｒ⁸−Ｘ （VII） 〔式中、 Ｘは、ａ） ハロゲン原子例えば塩素、ヨウ素または臭
素原子、 ｂ） スルホン酸エステル基または ｃ） リン酸エステル基であり、そしてＲ⁸は、式Ｉに
おけるＲ¹およびＲ³の定義を有するが、但し水素原子を
除く〕の化合物と反応させること、その際アルコール性
ヒドロキシル基またはカルボキシル基を担持している基
Ｒ⁸は場合により保護された形態で存在させ、次いで保
護基の分裂後に式Ｉの化合物に変換すること、または

【００３１】Ｅ） 式Ｉ（ここでＲ¹およびＲ²は式Ｉに
おける定義を有するが、但し（ω−１）炭素原子におい
て水素原子またはメチルを有する（ω−１）−（Ｃ₃〜
Ｃ₅）−アルケニルまたは環においてニトリルまたは臭
素もしくはヨウ素原子によりモノ置換またはポリ置換さ
れているベンジルを除く。Ｒ³は２−メチルスルファニ
ルエチルである）の化合物を酸化剤好ましくは過酸と反
応させて式Ｉ（ここでＲ¹およびＲ²は式Ｉの化合物の定
義を有しそしてＲ³は２−メチルスルフィニルエチルで
ある）の化合物を得ること、または

【００３２】Ｆ） 式Ｉ（ここでＲ¹およびＲ²は水素原
子、式ＩによるアルキルまたはベンジルでありそしてＲ
³は水素原子である）の化合物を式Ｖ： Ｒ⁹ＣＨＯ （Ｖ） 〔式中、 Ｒ⁹は、ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルまたは ｄ） フェニルである〕の化合物と還元反応条件下で反
応させて式Ｉの化合物を得ること。

【００３３】前記Ａ方法の操作は例えば、式VIの物質を
適当な溶媒例えば低級アルコールまたはそれと水との混
合物中において高められた温度好ましくは４０℃と用い
る溶媒の沸点との間の温度でアミンＲ¹−ＮＨ₂と反応さ
せることによって式IIの化合物を製造することである。

【００３４】

【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁷は式IIで定義したとおりで
ある）。

【００３５】式VIの物質は知られた方法によって得るこ
とができる。式Ｉの化合物を得るための式IIの化合物と
式III（ここでＹは酸素原子である）の化合物との反応
は例えば、不活性溶媒好ましくはトルエン中、第３アミ
ン一般的にはトリエチルアミンの存在下において使用溶
媒の沸点までの高められた温度で、場合により高められ
た圧力下で実施し次いでアルカリ条件下、好ましくは適
当な溶媒有利にはエタノール中におけるナトリウムエチ
レートを用いて、高められた温度好ましくは還流条件下
で後処理する。

【００３６】前記Ｂ方法の操作は、Ａ方法の場合と同様
であるが、Ｙは式IIIの化合物において硫黄原子であ
る。アルカリ条件下での後処理は必要でない。式IV（こ
こでＹは硫黄原子である）の化合物の酸化は例えばアル
カリ性媒体中で過酸化水素を用いて実施される。

【００３７】前記Ｃ方法において脱ベンジル化は慣用の
条件下で、好ましくは溶媒例えばメタノール、エタノー
ルまたは氷酢酸中、常圧または高められた圧力好ましく
は１〜５バールおよび室温から８０℃の温度において貴
金属触媒、一般的にはパラジウムまたは白金の存在下で
接触水素分解することによって実施される。

【００３８】前記方法Ｄにおいて、反応は不活性分散剤
または溶媒中で実施される。特に適当な分散剤または溶
媒は双極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトンまたはメチルエチ
ルケトンであるが、さらにまたアルコール例えばメタノ
ールもしくはエタノールまたはハロゲン化炭化水素例え
ばジクロロメタンもしくはクロロホルムを使用すること
も可能である。これらの反応は好都合には塩基性剤の存
在下で実施される。適当な塩基性剤は、Ｒ¹＝Ｈが式Ｉ
のＲ¹で述べた基の１つで置換される場合には特にアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、
アルコレートまたは水素化物でありそして水素がＲ³の
位置で置換される場合には有機塩基好ましくはエチルジ
イソプロピルアミン、ジアザビシクロノネンまたはジア
ザビシクロウンデセンである。

【００３９】しかし、Ｒ¹＝Ｈである式Ｉの化合物をそ
れらの特別に製造される塩例えばアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩の形態で直接アルキル化反応に使用
することも可能である。前記操作によるアルキル基の導
入は一般に、室温と使用溶媒の沸点との間にある反応温
度好ましくは２０℃〜１００℃で実施される。

【００４０】アルコール性ヒドロキシル基またはカルボ
キシル基を含有するアルキル化剤Ｒ⁸−Ｘの保護並びに
アルキル化して式Ｉの化合物を得てからのその保護基の
分解は知られた方法によって実施される。

【００４１】化合物Ｒ⁸−Ｘ中のアルコール性ヒドロキ
シル基は不活性溶媒例えばジクロロメタン中、一般的に
は室温で酸媒体中での反応によって２,３−ジヒドロピ
ランまたはイソプロペニルメチルエーテルで保護するの
が好ましい。そしてアルキル化後のその保護基を酸性媒
体中での加水分解またはメタノリシスで除去することに
より、Ｒ¹および／またはＲ³の位置の置換基にアルコー
ル性官能基を有する式Ｉの化合物を得るのが好ましい。

【００４２】化合物Ｒ⁸−Ｘ中のカルボン酸基は、知ら
れた手法で製造される（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルカルボキ
シレートの形態で保護されるが好ましい。tert−ブチル
カルボキシレートは、対応するカルボン酸を酸媒体中好
ましくはジクロロメタン中で硫酸の存在下においてイソ
ブチレンと反応させることによって得るのが有利であ
る。式Ｉのカルボン酸エステルを対応するカルボン酸に
変換することは慣用法によって実施される。tert−ブチ
ルカルボキシレートの場合における反応は、ジクロロメ
タン中で塩化水素を用いて０〜５℃において実施するの
が好ましい。

【００４３】前記方法Ｅにおいて、酸化は例えばアセト
ンまたは氷酢酸中の過酸化水素またはクロロホルム中の
過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウムを用いて実施され
るが、しかしエタノール中で有機過酸例えばモノペルオ
キシフタル酸マグネシウムを用いて実施されるのが好ま
しい。反応温度は０℃と使用溶媒の沸点との間にある
が、０℃〜６０℃が好ましい。

【００４４】前記方法Ｆにおいて、反応は還元アルキル
化の知られた方法で、アルデヒドＲ⁹−ＣＨＯを用いて
実施される。使用する主な還元剤は触媒作用で活性化さ
れる水素およびギ酸およびその誘導体である（Leuckart
-Wallach反応）。

【００４５】〔医薬〕本発明はさらに少なくとも１種の
式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の１種
の有効量並びに医薬的に適当でありかつ生理学的に許容
しうる賦形剤、添加剤および／またはその他の活性成分
および補助剤を含有する薬剤に関する。

【００４６】本発明の薬剤は経口的、局所的、直腸、静
脈内等に、適切な場合には非経口的に投与されうる。本
発明の薬剤は好ましくは、循環系および代謝疾患特に微
小循環系疾患およびそれより生ずる病気の予防および／
または治療に適している。

【００４７】循環系疾患特に微小循環系疾患から生ずる
病気は主として骨格および／または心筋の虚血性疾患、
特に間欠性跛行、下肢無痛潰瘍並びに筋萎縮を伴うかま
たは伴わない別種起始の変性および／または炎症性筋疾
患、血栓付随の脈管炎、動脈および静脈血栓例えば血栓
症、冠血栓または梗塞症である。

【００４８】特に微小循環に及ぼす本発明の化合物およ
び薬剤の循環刺激作用のために、該化合物および薬剤は
またアテローム性動脈硬化症、術後血栓症予防のための
術後処置、転移の形成を予防または減少させるためのガ
ン疾患の後処置、人工心肺または腎透析依存患者の治療
および最終的にはまた一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中
または心梗塞後の患者の治療並びに外傷および外因性病
毒罹患後の傷治癒においても有効である。

【００４９】また本発明の薬剤はヒトおよび動物の神経
変性疾患の予防および／または治療にも適している。多
くの神経病理学的状態はニューロンの変性および損失を
特徴とする。これは特に神経変性症候群例えば卒中、一
過性脳虚血症（ＴＩＡ）、部分的にのみ可逆性症状を有
する脳梗塞（ＰＲＩＮＤ）、脳性麻痺、脳低血糖症、心
肺領域の心臓停止または外科的介入中に付随して起こる
虚血状態、例えばおぼれ（drowning）、中毒または脊髄
損傷後の無酸素状態、分娩時仮死、老齢により惹起され
る神経変性変化、アルツハイマー病（ＳＤＡＴ）、疼
痛、成長ホルモンおよび黄体ホルモンの分泌過多、精神
分裂病、てんかん症、ハンチントン舞踏病およびその他
の慢性神経変性疾患に適用される。

【００５０】本発明はさらに本発明薬剤の調製方法に関
する。それは少なくとも１種の式Ｉの化合物を医薬的に
適切でかつ生理学的に許容しうる賦形剤および場合によ
りその他の適当な活性成分、添加剤または補助剤を用い
て適当な投与形態に変換することからなる。

【００５１】固形または液体の適当な生薬製剤の例とし
ては顆粒、粉剤、コーティング錠剤、錠剤、（マイク
ロ）カプセル剤、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁剤、
乳剤、点滴剤または注射用溶液並びに、慣用の補助剤例
えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤
剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤および溶解剤を用いて調製
される、活性成分の放出を延長させる製剤を挙げること
ができる。頻繁に使用される補助剤としては例えば炭酸
マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトー
ルおよびその他の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラ
チン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物お
よび植物性油例えば肝油、ヒマワリ油、アメリカホドイ
モ油（groundnut oil）またはゴマ油、ポリエチレング
リコール類並びに溶媒例えば滅菌水および一価または多
価アルコール例えばグリセロールを挙げることができ
る。

【００５２】製剤は投与量単位で調製し、投与するのが
好ましい。各投与量単位は活性成分としての式Ｉの本発
明化合物を特定の投与量で含有する。この投与量は固形
投与量単位例えば錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤
または坐剤の場合には約１０００mgまで、好ましくは約
５０〜３００mgであり、そしてアンプル形態の注射用溶
液の場合には約３００mgまで、好ましくは約１０〜１０
０mgであることができる。

【００５３】約７０kg体重の成人患者を治療する場合に
は、式Ｉの化合物の活性によるが、ヒトおよび動物に必
要とされる１日当たりの投与量は経口投与の場合には活
性成分約５０〜３０００mg好適には約１５０〜１０００
mgであり、そして静脈内投与の場合には約５０〜１００
０mg好適には約１００〜３００mgである。しかし、ある
種の条件下ではより多いかまたはより少ない１日当たり
の投与量を用いることも可能である。この１日当たりの
投与量は、個々の投与量単位またはいくつかのより少な
い投与量単位の形態で単一投与として、または特定の間
隔で投与する分別した投与量の多数回投与としてのいず
れかで投与されうる。最後に、前記生薬投与形態の調製
において式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的
に許容しうる塩は、適切ならば、さらにまたその他の適
当な活性成分例えば循環刺激物質、血小板凝集阻止剤、
血小板凝集阻止剤およびカルシウムアンタゴニスト、抗
血栓剤、抗過脂血症剤、神経保護剤、鎮痛剤、鎮静剤、
抗うつ剤、抗炎症剤、抗アンギナ剤、強心剤、抗不整脈
剤、利尿剤、抗高血圧剤例えばβ−レセプターおよびカ
ルシウム遮断剤、血漿増量剤およびその他の血管治療剤
と一緒に調製されうる。

【００５４】

【実施例】以下に記載する全ての化合物の構造は¹Ｈ Ｎ
ＭＲおよびＩＲスペクトル、またある場合には質量スペ
クトルおよび元素分析により確認された。 略記： ａ 類似方法で conc. 濃度 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＧＣ ガスクロマトグラフィー ip 腹腔内 iv 静脈内 m.p. 融点または分解（ｄ）の開始 po 経口投与 ＰＶＤ 末梢血管疾患 sc 皮下

【００５５】実施例１ ３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン塩酸塩 ａ） メチル４−アミノ−１−ベンジル−１,２,５,６
−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート エタノール６.５リットル中に溶解したメチル１−ベン
ジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩
酸塩８５５ｇ、炭酸ナトリウム１７６ｇおよび２５％ア
ンモニア水溶液４５０mlを撹拌下７０℃の内部温度で５
時間加熱した。減圧下で濃縮後、混合物をジクロロメタ
ンおよび水での抽出により後処理した。合一したジクロ
ロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで減圧下で濃
縮して油状のメチル４−アミノ−１−ベンジル−１,２,
５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート
７８８ｇを粗生成物として得た。それはそれ以上精製せ
ずに実施例１ｂ）で使用された。

【００５６】ｂ） ６−ベンジル−３−メチル−２−チ
オキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−４−オン ａ）で得られたメチル４−アミノ−１−ベンジル−１,
２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレー
ト７８８ｇをトルエン２.５リットル中に溶解し、メチ
ルイソチオシアネート４４７ｇおよびトリエチルアミン
６２５mlを撹拌しながら加えた。１００℃の内部温度で
２４時間撹拌後に混合物を２０℃に冷却させしめ、沈殿
を吸引濾去し次いでトルエンで洗浄した。乾燥後これよ
り粗６−ベンジル−３−メチル−２−チオキソ−２,３,
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−４−オンが得られた。それはさらに
ｃ）で反応させた。 分解点：２１０℃ Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳ（ＭＷ＝２８７.３９） 計算値：Ｃ 62.69％ Ｈ 5.96％ Ｎ 14.62％ Ｓ 11.1
6％ 実測値：Ｃ 62.66％ Ｈ 6.03％ Ｎ 14.62％ Ｓ 11.2
6％

【００５７】ｃ） ６−ベンジル−３−メチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−２,４−ジオン 水４リットル中におけるＮａＯＨ ７８ｇの溶液中に懸
濁したｂ）で得られた６−ベンジル−３−メチル−２−
チオキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−４−オン２１０ｇの
懸濁液に３０％過酸化水素３.２リットルを撹拌下、０
℃で５¹/₂時間かけて滴加した。引続き０℃で¹/₂時間撹
拌後に９.７のpHをconc.塩酸で７.４に調整し、沈殿を
濾去し、水洗し次いで乾燥した。上記製造を繰り返し、
各沈殿を合一した（３９６ｇ）。これらを、水１リット
ル中に懸濁し次いで３３％水酸化ナトリウム溶液（pH１
３.５）で溶解することによって精製した。活性木炭を
撹拌下で加え、混合物を濾過し次いで濾液をpH１０に調
整した。得られた沈殿を吸引濾去し、水洗し次いで減圧
下で乾燥して６−ベンジル−３−メチル−５,６,７,８
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジ
ン−２,４−ジオン１９２ｇを得た。それはｄ）におけ
る水素化分解によって脱ベンジル化された。

【００５８】ｄ） ３−メチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４
−ジオン 氷酢酸１.５リットル中に溶解したｃ）で得られた６−
ベンジル−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン
９６ｇの溶液を２５℃および３.５バールで１０％Ｐｄ
／活性木炭１４.６ｇ上において６時間水素化分解する
ことにより脱ベンジル化した。触媒を濾去した後に濾液
を減圧下で濃縮した。上記製造を繰り返した。２つの粗
生成物を合一し、水中に溶解し次いで撹拌下、３３％水
酸化ナトリウム溶液を加えてpH６.９にすることによっ
て沈殿させた。沈殿を水洗し、減圧下６０℃で乾燥して
３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン１１５.３
ｇを得た。

【００５９】ｅ） ３−メチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４
−ジオン塩酸塩 ３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン７.５ｇを
エタノール中に溶解し、次に５０％過剰量の、エーテル
中におけるＨＣｌ溶液を用いて塩酸塩として沈殿させ
た。この沈殿をメタノール／ジエチルエーテルから再結
晶した。 収量：７ｇ 分解点：３０４℃ Ｃ₈Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₂（ＭＷ＝２１７.７） 計算値：Ｃ 44.15％ Ｈ 5.56％ Ｃｌ 16.29％ Ｎ 1
9.31％ 実測値：Ｃ 44.21％ Ｈ 5.68％ Ｃｌ 16.11％ Ｎ 1
9.21％

【００６０】実施例２ ６−ベンジル−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン塩酸塩 ａ） ６−ベンジル−３−メチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,
４−ジオン 窒素下、５リットル鋼オートクレーブ中においてメチル
４−アミノ−１−ベンジル−１,２,５,６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボキシレート５３０ｇを乾燥トル
エン２リットル中でメチルイソシアネート５１０mlおよ
びトリエチルアミン４８ｇとともに１００℃で８時間振
とうした。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残
留物をエタノール５００ml中に溶解し、エタノール１.
５リットル中におけるナトリウムエチレート１５４ｇを
加え次いで混合物を撹拌下、還流温度で２時間加熱し
た。この混合物を減圧下で濃縮した後に残留物をジクロ
ロメタンおよび水での抽出により後処理し次いで合一し
た水性相（pH＝１２.５）を撹拌下、conc.塩酸でpH１０
に調整した。６−ベンジル−３−メチル−５,６,７,８
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジ
ン−２,４−ジオンの沈殿を濾去し、洗液が中性になる
まで水洗し次いで減圧下５０℃において乾燥した。 収量：１７９.６ｇ

【００６１】ｂ） ６−ベンジル−３−メチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−２,４−ジオン塩酸塩 ６−ベンジル−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン１４.３ｇをジクロロメタン３００ml中に溶解し、
６−ベンジル−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン塩酸塩を氷冷下、エーテル中における塩酸の溶液を
用いて沈殿させた。生成物をイソプロパノールからの再
結晶により精製した。 収量：１２.４ｇ 分解点：２９８℃ Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₂（ＭＷ＝３０７.７８） 計算値：Ｃ 58.54％ Ｈ 5.90％ Ｃｌ 11.52％ Ｎ 1
3.65％ 実測値：Ｃ 58.34％ Ｈ 5.84％ Ｃｌ 11.33％ Ｎ 1
3.61％

【００６２】実施例３ ６−ベンジル−１,３−ジメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４
−ジオン塩酸塩 ジメチルホルムアミド２３０ml中における６−ベンジル
−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン４０.７
ｇおよび炭酸カリウム２０.７ｇにヨウ化メチル９.６ml
を撹拌下４０℃で１０分かけて滴加した。６０℃で８時
間加熱後に混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水でとり
出し、そのpHを８に調整し次いで混合物をジクロロメタ
ンおよび水での抽出によって後処理した。合一したジク
ロロメタン相を減圧下で濃縮後に残留物を、ジクロロメ
タン／エタノール（容量比 ９５：５）を用いるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより精製して６−ベンジ
ル−１,３−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン１
６.５ｇを得た。それより６−ベンジル−１,３−ジメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３
−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン塩酸塩が、エーテル
中における塩酸の溶液を用いてジエチルエーテル中にお
いて沈殿として得られた。生成物をメタノール／ジエチ
ルエーテルから再結晶し、その沈殿に水を加え、減圧下
で濃縮し次に残留物を高真空下で乾燥することにより残
留メタノールを除去した。 収量：１５.１ｇ M.p.：１４１−１４３℃ Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₂・１.２Ｈ₂Ｏ（ＭＷ＝３４３.４
３） 計算値：Ｃ 55.96％ Ｈ 6.57％ Ｃｌ 10.32％ Ｎ 1
2.24％ 実測値：Ｃ 56.09％ Ｈ 6.39％ Ｃｌ 10.15％ Ｎ 1
2.17％

【００６３】実施例４ ３,６−ジベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン塩酸
塩 トルエン７００ml中に入れたメチル４−アミノ−１−ベ
ンジル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボキシレート１６５ｇ、トリエチルアミン６８ｇおよ
びベンジルイソシアネート１００ｇの混合物を撹拌下、
還流温度で８時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧
下で濃縮した。残留物をエタノール３００ml中に溶解
し、エタノール４００ml中におけるナトリウムエチレー
ト５８ｇを加え、その混合物を撹拌下８０℃で１.５時
間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮後、残留物をジ
クロロメタンおよび水での抽出により後処理し、そのジ
クロロメタン抽出物を合一し、乾燥しそしてそれを減圧
下で濃縮した。合一した水性相をconc.塩酸でpH７に調
整した。乾燥後、得られた沈殿を濃縮したジクロロメタ
ン抽出物と合一し、混合物をエタノールからの再結晶に
より精製して３,６−ジベンジル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４
−ジオン８１ｇを得た。この塩基１０ｇをジクロロメタ
ン中に溶解し、その塩酸塩をエーテル中における塩酸の
溶液の添加によって沈殿させた。エタノール／水（容量
比 １：１）からの再結晶により３,６−ジベンジル−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン塩酸塩を得た。 分解点：３００℃ Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂（ＭＷ＝３８３.８８） 計算値：Ｃ 65.71％ Ｈ 5.78％ Ｃｌ 9.24％ Ｎ 10.
95％ 実測値：Ｃ 65.54％ Ｈ 5.82％ Ｃｌ 9.06％ Ｎ 10.
87％

【００６４】実施例５ エチル（３−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,
７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）フェニルアセテート塩酸塩 ジメチルホルムアミド２５０ml中に入れた３−メチル−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン１１ｇ、エチルクロロ
フェニルアセテート１２.７ｇおよびエチルジイソプロ
ピルアミン８.３ｇを室温で４８時間撹拌した。真空下
で濃縮後、混合物をジクロロメタンおよび水での抽出に
より後処理した。乾燥し、溶媒を除去した後にジクロロ
メタン相は油状残留物２６.６ｇを生成し、それよりエ
チル（３−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,７,
８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）フェニルアセテート塩酸塩２０.９ｇ
が、ジクロロメタン５０ml中における溶解およびエーテ
ル中の塩酸溶液による沈殿の後に得られた。生成物はア
セトン／水から再結晶させた。 分解点：１６６℃ Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏ（ＭＷ＝３８８.８
６） 計算値：Ｃ 55.60％ Ｈ 5.96％ Ｃｌ 9.12％ Ｎ 10.
81％ 実測値：Ｃ 55.77％ Ｈ 5.92％ Ｃｌ 9.02％ Ｎ 10.
81％

【００６５】実施例６ （３−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,７,８−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）フェニル酢酸塩酸塩 エタノール／水（容量比 １：１）１５０ml中に溶解し
たエチル（３−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,
５,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）フェニルアセテート１５.５ｇ
の溶液に水酸化ナトリウム３.６ｇを加え、混合物を還
流温度で３時間加熱した。冷却後それを１Ｎ塩酸で中和
し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をエタノールとと
もに煮沸することにより数回抽出し、合一した抽出物を
減圧下で濃縮して１１.８ｇを得、それをメタノール２
００ml中に溶解した。エタノール性塩酸を加えることに
よって（３−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,
７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル）フェニル酢酸塩酸塩が白色沈殿とし
て得られそしてアセトン／水から再結晶された。 収量：８.３ｇ 分解点：２３７℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₄・１.５Ｈ₂Ｏ（ＭＷ＝３７８.８
２） 計算値：Ｃ 50.73％ Ｈ 5.59％ Ｃｌ 9.36％ Ｎ 11.
09％ 実測値：Ｃ 50.81％ Ｈ 5.62％ Ｃｌ 9.19％ Ｎ 11.
09％

【００６６】実施例７ エチル（３−ベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,
５,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕
ピリミジン−６−イル）（２−クロロフェニル）アセテ
ート塩酸塩 ａ） ３−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン 氷酢酸１.５リットル中に溶解した３,６−ジベンジル−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン７０ｇの溶液を７０℃
および３.５バールの水素圧における１０％Ｐｄ／活性
木炭１０ｇ上での水素化分解により６−位で脱ベンジル
化した。触媒を濾去後に濾液を減圧下で濃縮し、残留油
状物を水５００mlと一緒にし、そのpHを撹拌下、conc.
炭酸ナトリウム溶液で８に調整して３−ベンジル−５,
６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕
ピリミジン−２,４−ジオンの白色沈殿４６ｇを得た。 融点：２２４−２２６℃（イソプロパノールから） Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂（ＭＷ＝２５７.３０） 計算値：Ｃ 65.35％ Ｈ 5.88％ Ｎ 16.33％ 実測値：Ｃ 65.46％ Ｈ 5.89％ Ｎ 16.26％

【００６７】ｂ） ３−ベンジル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,
４−ジオン塩酸塩 ３−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン９.４ｇ
を水２５０ml中に懸濁し、当量の１Ｎ ＨＣｌを加え次
いで得られた溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物
から３−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン塩酸
塩９.９ｇが、イソプロパノールからの再結晶による精
製の後に得られた。 融点：＞３００℃ Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₂（ＭＷ＝２９３.７６） 計算値：Ｃ 57.24％ Ｈ 5.49％ Ｃｌ 12.07％ Ｎ 1
4.30％ 実測値：Ｃ 57.09％ Ｈ 5.56％ Ｃｌ 12.07％ Ｎ 1
4.27％

【００６８】ｃ） エチル（３−ベンジル−２,４−ジ
オキソ−２,３,４,５,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）（２−クロ
ロフェニル）アセテート塩酸塩 ジメチルホルムアミド１７００ml中における３−ベンジ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３
−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン７７.２ｇ、エチルジ
イソプロピルアミン６３ｇおよびエチルクロロ（２−ク
ロロフェニル）アセテート（ＧＣにより８９％純粋）１
２６ｇの混合物を室温で４８時間撹拌した。それを減圧
下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水での抽出
により後処理した。ジクロロメタン相を合一し、乾燥し
次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン５０mlで希釈
し、エーテル中に溶解した塩酸の溶液１.３当量を撹拌
下、室温で滴加し次いでtert−ブチルメチルエーテル７
００mlを徐々に加えた。これは最初、油状物であった
が、徐々に固化して白色塊状物になった。このエチル
（３−ベンジル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,７,８
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル)(２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩
はジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再結晶によ
り精製した。 収量：１１２ｇ 融点：１６５−１６７℃ Ｃ₂₄Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４９０.３９） 計算値：Ｃ 58.78％ Ｈ 5.14％ Ｎ 8.57％ 実測値：Ｃ 58.60％ Ｈ 5.19％ Ｎ 8.47％

【００６９】実施例８ ６−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−２,４−ジオン ａ） ３−メチル−６−〔２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン ジメチルホルムアミド１.５リットル中における３−メ
チル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,
３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン５４.５ｇにエチル
ジイソプロピルアミン４０ｇおよび２−（２−クロロエ
トキシ）テトラヒドロピラン（ＧＣにより９６％純粋）
５２.５ｇを撹拌しながら加え、混合物を７０℃で３０
時間加熱した。それを真空下で濃縮し、残留物をジクロ
ロメタンおよび水での抽出により後処理し次いで合一し
たジクロロメタン相を乾燥し、濃縮して３−メチル−６
−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
ル〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,
３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン２５ｇを得、それ
を浴温度８０℃および０.１ミリバールでのバルブ管（b
ulb-tube）蒸留により並びにジクロロメタン／エタノー
ル（容量比 ９５：５）を用いて溶離する酸化アルミニ
ウム（活性等級III）でのカラムクロマトグラフィーに
より精製した。

【００７０】ｂ） ６−（２−ヒドロキシエチル）−３
−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン ３−メチル−６−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）エチル〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン２
２ｇをメタノール１００ml中に溶解し、そのpHを撹拌
下、室温度でconc.塩酸を用いて１に調整した。さらに
７時間経過後に混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物
を水と一緒にし、溶液をpH８に調整した。それを減圧下
で濃縮し、残留物を冷エタノールで完全に抽出した。エ
タノール性抽出物を減圧下で蒸発させ、６−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−
ジオンの残留物をイソプロパノールおよびエタノールか
らの再結晶により精製した。 収量：５ｇ 融点：１５６℃ Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃・０.５Ｈ₂Ｏ（ＭＷ＝２３４.２５） 計算値：Ｃ 51.27％ Ｈ 6.88％ Ｎ 17.94％ 実測値：Ｃ 51.08％ Ｈ 6.62％ Ｎ 17.92％

【００７１】実施例９ ６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−メ
チル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,
３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン塩酸塩 ３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン１７.２
ｇ、２−（２−クロロ−２−フェニルエトキシ）テトラ
ヒドロピラン（２−クロロ−２−フェニルエタノールお
よび３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランから）２３ｇおよ
びエチルジイソプロピルアミン１７.５ｇを８０℃で４
５時間および１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物
を減圧下で濃縮した後に、残留物をジクロロメタンおよ
び水での抽出により後処理した。乾燥後、合一したジク
ロロメタン相を濃縮し、残留物を溶離剤としてジクロロ
メタン／エタノール（容量比 ９７：３）を用いる酸化
アルミニウム（活性等級III）での中圧カラムクロマト
グラフィーにより精製して３−メチル−６−〔２−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−フェニルエ
チル〕−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン
８.５ｇを得た。それを２Ｎ塩酸１５mlとグリコールジ
メチルエーテルとの混合物中において、８８℃で２時間
加熱し次いでpHを７.４に調整し、減圧下で濃縮し次に
得られた残留物をジクロロメタンおよび水での抽出によ
り後処理しそして乾燥したジクロロメタン相を濃縮した
後に６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３
−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンが得られた。
生成物を溶離剤としてのジクロロメタン／エタノール
（容量比 ９５：５）を用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。得られた７.６ｇを
ジクロロメタン中に入れ、それをエーテル中における塩
酸の溶液で処理すると６−（２−ヒドロキシ−１−フェ
ニルエチル）−３−メチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン塩酸塩が得られ、それをイソプロパノールからの再
結晶により精製した。 収量：４.５ｇ 分解点：１５０℃ Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₃・０.３Ｈ₂Ｏ（ＭＷ＝３４３.２
１） 計算値：Ｃ 55.99％ Ｈ 6.05％ Ｎ 12.24％ 実測値：Ｃ 55.97％ Ｈ 5.84％ Ｎ 12.15％

【００７２】実施例１０ ３−メチル−６−（２−メチルスルフィニルエチル）−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン ａ） ３−メチル−６−（２−メチルスルファニルエチ
ル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,
３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン ジメチルホルムアミド７００ml中に入れた３−メチル−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン３６.３ｇ、１−クロロ
−２−メチルスルファニルエタン（９７％純粋）２３
ｇ、臭化リチウム１７.４ｇおよびエチルジイソプロピ
ルアミン２７ｇを５０℃で１４時間撹拌した。反応混合
物を減圧下で濃縮後、残留物を水４００mlおよびジクロ
ロメタン４００mlと一緒にし、そのpHを撹拌下、炭酸水
素ナトリウムで８に調整し、混合物をジクロロメタンお
よび水での抽出により後処理した。ジクロロメタン相を
合一し、乾燥し、濃縮し次いで残留物をイソプロパノー
ルから再結晶して３−メチル−６−（２−メチルスルフ
ァニルエチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンが得ら
れた。

【００７３】ｂ） ３−メチル−６−（２−メチルスル
フィニルエチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン エタノール２００ml中に溶解した３−メチル−６−（２
−メチルスルファニルエチル）−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４
−ジオン１９.５ｇの溶液にマグネシウムモノペルオキ
シフタレート（８５％純粋）２１.８ｇを５５℃で１５
分かけて加え、その混合物を５５℃で２時間撹拌した。
pHを７.５に調整した後に混合物を減圧下で濃縮した。
残留物をメタノールとともに数回煮沸し、合一したメタ
ノール相を濃縮し次いで残留物を、溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール（容量比 ９５：５）を用いるシ
リカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィーおよびイソ
プロパノールからの再結晶により精製した。 収量：９.８ｇ 分解点：２２８℃ Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ（ＭＷ＝２７１.３４） 計算値：Ｃ 48.69％ Ｈ 6.31％ Ｎ 15.49％ Ｓ 11.8
2％ 実測値：Ｃ 48.6％ Ｈ 6.3％ Ｎ 15.4％ Ｓ 11.8
％

【００７４】実施例１１ ６−ベンジル−１−メチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−３Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン塩酸塩 ６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ,３Ｈ
−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン１
５.７ｇをジメチルホルムアミド７００ml中で炭酸カリ
ウム８.７ｇとともに５０℃で１.５時間撹拌した。ヨウ
化メチル８.９ｇを１０分かけて滴加し、撹拌を５０℃
で５時間続けた。懸濁液を減圧下で濃縮し、残留物を水
およびジクロロメタンで抽出することにより後処理し
た。乾燥したジクロロメタン相を濃縮し、次に他のメチ
ル化生成物すなわち６−ベンジル−１,３−ジメチル−
５,６,７,８−テトラヒドロピリド〔４,３−ｄ〕ピリミ
ジン−２,４−ジオンおよび６−ベンジル−３−メチル
−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンを所望の６−ベンジル
−１−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピ
リド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンから分離
するために、残留物を溶離混合物としてジクロロメタン
／エタノール（容量比 ９８：２）を用いる中圧カラム
中のシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に付した。
純粋な６−ベンジル−１−メチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−３Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,
４−ジオンを含有するフラクションを、エーテル中に溶
解したＨＣｌの溶液を用いてジクロロメタン中で６−ベ
ンジル−１−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン塩
酸塩として沈殿させた。生成物を水から再結晶した。 収量：２.６ｇ 分解点：２９３℃ Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₂（ＭＷ＝３０７.７８） 計算値：Ｃ 58.54％ Ｈ 5.90％ Ｃｌ 11.52％ Ｎ 1
3.65％ 実測値：Ｃ 58.34％ Ｈ 5.92％ Ｃｌ 11.44％ Ｎ 1
3.58％

【００７５】実施例１２ ６−（４−ヒドロキシブチル）−３−メチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−２,４−ジオン ａ） ３−メチル−６−〔４−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ブチル〕−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン ジメチルホルムアミド１リットル中における３−メチル
−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン３６.３ｇにエチルジイ
ソプロピルアミン２７ｇ、臭化リチウム１８ｇおよび２
−（４−クロロブトキシ）テトラヒドロピラン（ＧＣに
より８６.３％純度）４６ｇを撹拌しながら加え、混合
物を７０℃で５時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、
残留物をジクロロメタンおよび水で抽出し、合一したジ
クロロメタン相を乾燥し、濃縮することにより後処理し
て粗３−メチル−６−〔４−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）ブチル〕−５,６,７,８−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオ
ン３４.５ｇを得、次いでこの粗生成物をジクロロメタ
ン／エタノール（容量比 ９０：１０）の溶離剤を用い
る酸化アルミニウム（活性等級III）でのカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。

【００７６】ｂ） ６−（４−ヒドロキシブチル）−３
−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン ３−メチル−６−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）ブチル〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン１
２ｇをメタノール１５０mlおよび水１５０ml中に溶解
し、２０〜２５℃で撹拌しながらpHをconc.塩酸で１に
調整した。室温で７時間経過後に混合物を減圧下で濃縮
乾固し、残留物を水と一緒にし、その溶液をpH７.８に
調整した。それを真空下で濃縮し、残留物を熱エタノー
ルで完全に抽出した。エタノール性抽出物を減圧下で蒸
発させ次いで粗６−（４−ヒドロキシブチル）−３−メ
チル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,
３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンを、ジクロロメタ
ン／メタノール（容量比 ９０：１０）を用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーおよびイソプロパノ
ールからの再結晶によって精製した。 収量：３.２ｇ 融点：１２１℃ Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃（ＭＷ＝２５３.３） 計算値：Ｃ 56.90％ Ｈ 7.57％ Ｎ 16.59％ 実測値：Ｃ 56.65％ Ｈ 7.67％ Ｎ 16.35％

【００７７】実施例１３ ６−（３−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,７,
８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル）ヘキサン酸塩酸塩 ａ） tert−ブチル６−（３−メチル−２,４−ジオキ
ソ−２,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４,３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキサノエート ジメチルホルムアミド０.５リットル中における３−メ
チル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,
３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン２７.２ｇにエチル
ジイソプロピルアミン２２ｇおよびtert−ブチル６−ブ
ロモヘキサノエート（ジクロロメタン中触媒としてのco
nc.硫酸の存在下で６−ブロモヘキサン酸およびイソブ
チレンから得られる）３８ｇを撹拌しながら加え、混合
物を室温で７２時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、
残留物をジクロロメタンおよび水での抽出により後処理
し（pH８に調整）、合一しそして乾燥したジクロロメタ
ン相を濃縮して油状の粗生成物５５ｇを得、それをジエ
チルエーテル／石油エーテルからの再結晶により精製し
てtert−ブチル６−（３−メチル−２,４−ジオキソ−
２,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,
３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキサノエート３１ｇ
を得た。

【００７８】ｂ） ６−（３−メチル−２,４−ジオキ
ソ−２,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４,３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）ヘキサン酸塩酸
塩 ジクロロメタン３００ml中に溶解したtert−ブチル６−
（３−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,７,８−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン
−６−イル）ヘキサノエート８.３ｇの溶液を０℃にお
いてＨＣｌガスで飽和し次いで０℃で１時間撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮した後に残留物を水と一緒に
し、水酸化ナトリウム溶液でpHを８.５に調整した。ジ
クロロメタンで抽出後に、水性相をAmberlyst A 26イオ
ン交換体でのクロマトグラフィー（０.２５Ｎ ＨＣｌで
溶離）により精製した。水性溶離物の濃縮後に６−（３
−メチル−２,４−ジオキソ−２,３,４,５,７,８−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−６
−イル）ヘキサン酸塩酸塩５.９ｇを得、それをエタノ
ール／水からの再結晶により精製した。 収量：５ｇ 分解点：１１０℃ Ｃ₁₄Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₄・１Ｈ₂Ｏ（ＭＷ＝３４９.８２） 計算値：Ｃ 48.07％ Ｈ 6.92％ Ｃｌ 10.13％ Ｎ 1
2.01％ 実測値：Ｃ 48.17％ Ｈ 6.73％ Ｃｌ 10.15％ Ｎ 1
1.96％

【００７９】実施例１４ １−（２−ヒドロキシエチル）−３,６−ジメチル−５,
６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕
ピリミジン−２,４−ジオン ａ） ３,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン
塩酸塩 ＤＭＦ ３リットル中における３−メチル−５,６,７,８
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジ
ン−２,４−ジオン１８１ｇおよびエチルジイソプロピ
ルアミン１７８mlにヨウ化メチル６３.４mlを初期温度
２１℃で１５分かけて撹拌しながら（温度は３５℃に昇
温する）滴加する。室温でさらに５時間撹拌した後に反
応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンお
よび水での抽出により後処理した。合一した水性相を減
圧下７０℃で濃縮して沈殿を生成させ、次いで主として
３,６,６−トリメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン
ヨウ化水素酸塩からなる沈殿（３９.５ｇ）を濾去し
た。母液を濃縮し、残留物をエタノール１リットルとと
もに煮沸してさらに、主として３,６,６−トリメチル−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンヨウ化水素酸塩からな
る不溶性残留物１５.７ｇを得た。メタノールとの煮沸
による抽出で精製した後に、合一した沈殿は純粋な３,
６,６−トリメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンヨウ
化水素酸塩４５ｇであった。 分解点：２８８℃ Ｃ₁₀Ｈ₁₆ＩＮ₃Ｏ₂（ＭＷ＝３３７.１６） 計算値：Ｃ 35.62％ Ｈ 4.78％ Ｉ 37.64％ Ｎ 12.4
6％ 実測値：Ｃ 35.56％ Ｈ 4.74％ Ｉ 37.86％ Ｎ 12.3
8％

【００８０】メタノール性母液およびエタノール性母液
を合一し、減圧下で濃縮した。主として３,６−ジメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３
−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオンヨウ化水素酸塩から
なる残留物を、溶離剤として１Ｎ ＨＣｌを用いるAmber
lyst A 15の強酸性イオン交換体上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。適当なフラクションを濃縮し次いで
残留物を乾燥後に３,６−ジメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,
４−ジオン塩酸塩が白色粉末として得られた。

【００８１】ｂ） ３,６−ジメチル−１−〔２−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル〕−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−２,４−ジオン ＤＭＦ ７５ml中に懸濁した水素化ナトリウム３ｇの懸
濁液に３,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン
塩酸塩１１.６ｇを５分かけて加え、温度を６０℃に上
昇させた。６０℃で１.５時間撹拌した後に２−（２−
ブロモエトキシ）−テトラヒドロピラン１１.６ｇを１
０分かけて滴加した。６０℃でさらに８時間撹拌した後
に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタ
ンおよび水での抽出により後処理した。ジクロロメタン
相を合一し、乾燥し次いで濃縮した。５０℃および０.
０５ミリバールでバルブ管蒸留を行い次にジクロロメタ
ン／エタノール（容量比９８：２）を用いる酸化アルミ
ニウム（活性等級III）でのカラムクロマトグラフィー
に付した後に、残留物から３,６−ジメチル−１−〔２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル〕−
５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン３ｇを得た。

【００８２】ｃ） １−（２−ヒドロキシエチル）−
３,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−
ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオン ３,６−ジメチル−１−〔２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン３ｇを水１５０ml中に溶解し、２０〜２５℃で撹拌
下conc.塩酸でpHを１に調整した。室温で５時間撹拌し
た後に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加してpH８にし、
反応混合物を減圧下で濃縮した。エタノールでの共沸乾
燥後に、残留物をジクロロメタン／メタノール（容量比
８５：１５）を用いるシリカゲルでの中圧カラムクロ
マトグラフィーおよびジクロロメタン／ジエチルエーテ
ルからの再結晶により精製した。 収量：０.７ｇ 融点：１２０〜１２２℃ Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃（ＭＷ＝２３９.２８） 計算値：Ｃ 55.22％ Ｈ 7.16％ Ｎ 17.56％ 実測値：Ｃ 55.02％ Ｈ 7.32％ Ｎ 17.64％

【００８３】実施例１５ ３−ベンジル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジ
オン塩酸塩 ９０％ギ酸５.５mlおよび３７％ホルムアルデヒド４ml
の混合物に３−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン−２,４−ジオ
ン塩酸塩６.５ｇを０℃で撹拌しながら加えた。還流温
度で８時間加熱した後に１Ｎ塩酸２６.５mlを室温で加
え次いで混合物を減圧下で濃縮した。イソプロパノール
／水から再結晶後に３−ベンジル−６−メチル−５,６,
７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４,３−ｄ〕ピリ
ミジン−２,４−ジオン塩酸塩が残留物から得られた。 収量：５.７ｇ 分解点：２７８℃ Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏ（ＭＷ＝３１１.３
９） 計算値：Ｃ 57.86％ Ｈ 5.96％ Ｃｌ 11.39％ Ｎ 1
3.49％ 実測値：Ｃ 57.81％ Ｈ 5.72％ Ｃｌ 11.71％ Ｎ 1
3.45％

【００８４】〔薬理試験〕 Ａ） 抗血栓活性 血栓は脳または末梢動脈閉塞性疾患および本願の物質群
で請求されているその他の症状の起始および原因におい
て重要な因子である。従って、本発明化合物をレーザー
生起による血栓症の阻止について試験した。これらの試
験は体重が約２００ｇの雌スプラーク−ダウレイ（Spra
que-Dawley）ラットについて実施した。各動物にあらか
じめ体重１kg当たり０.１mgのアトロピンスルフェート
を皮下投与し、次いで１００mgのケタミン塩酸塩および
４mgのキシラジンを腹腔内投与して麻酔をかけた。試験
は脱気パラフィン油で被覆された直径約１３μｍの腸間
膜の細動脈および細静脈を用いて実施した。３Ｗアルゴ
ンレーザー（Spectra-Physics, Darmstadt）のビームを
顕微鏡（ICM405, LD^R Epiplan 40または60, Zeiss,Ober
kochen）の反転光線路中に光線適合ないし調整ユニット
を用いて同軸上に導入した。使用波長は対象上に３０mW
電力を用いて５１４.５nmであった。個々の投与当たり
の露光時間は1／15秒であった。全ての測定操作をビデ
オカメラ（^RTrinicon tube, Sony, Cologne)により撮影
し、レコーダー(^RSony U-matics 3/4″）に貯えた。供
試物質を経口投与の場合には実験開始の１時間前および
静脈内投与の場合には１０分前に種々の投与量で実験動
物に投与した。対照動物は同一量のプラセボを摂取し
た。該物質は単一投与量として１日に１回または１日に
１回数日間にわたって投与された。評価は、脈管直径の
半分である最小サイズを有する体壁血栓を生起させるの
に必要とされるレーザー負荷回数を計測することによっ
てなされた。これはレーザー負荷回数が大きければ大き
い程、この試験での製剤は効果が大きいことを意味して
いる。血栓阻止％は表１に示すとおりである。

【００８５】

【表１】

【００８６】

【表２】

【００８７】

【表３】

【００８８】

【表４】

【００８９】

【表５】

【００９０】

【表６】

【００９１】

【表７】

【００９２】

【表８】

【００９３】

【表９】

【００９４】

【表１０】

【００９５】

【表１１】

【００９６】

【表１２】

【００９７】

【表１３】

【００９８】

【表１４】

【００９９】

【表１５】

【０１００】 Ｂ） 慢性虚血後における骨格筋の収縮性に及ぼす作用 慢性の末梢動脈閉塞性疾患の病理生理学についての考え
方は、関心が巨大循環から微小循環に漸次シフトしてき
たために最近変化した。微小循環の疾患は基質の供給が
不十分な場合に現われ、引続き組織虚血を生起し次いで
問題の末端の機能に障害をもたらす。本発明化合物を、
下記の実験設定を用いて虚血性骨格筋における収縮力の
測定を行うことにより、該化合物の機能改善作用につい
て試験した。

【０１０１】使用した実験動物は体重３８０〜４１０ｇ
の雄ウイスタル（Wistar）ラットであった。動物をヘキ
サバルビタール（^REvipan Sodium、２００mg／kg体重、
ip）で麻酔し、鼠径部において右大腿動脈の単一外側
（monolateral）結紮を行った。傷の抗生保護のために
ペニシリンスルホンアミド粉末を振りかけた後にその小
さな外科的傷を閉じ、各動物を十分目覚めるまで観察し
続けた。１週間後に胃管による該物質の経口投与を開始
し（６mg／kg体重、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム懸濁液）、７日間続けた（１日当たり１回投与、約
７.３０am〜８.３０am）。収縮力は、急性作用を除外す
るために該物質の最終投与の２４時間後に測定した。実
験プロトコルは下記のとおりである。

【０１０２】動物を^RNembutal（ペントバルビタールナ
トリウム、３５mg／kg体重、ip）で麻酔し、問題の末端
の筋肉を露出し（腓腹筋−足底−ヒラメ筋群）、その腱
を前負荷５０ｇの力変換器（force transducer）に接続
した。等張溶液（３７℃）の過融解を利用して脱水およ
び冷却を回避した。平均動脈血圧をカニューレ挿入され
た頸動脈を介して血圧計を用いて連続的に記録し、実験
中における動物の生理学的状態を調べた。全ての動物は
挿入された気管内の管を介して自生的に呼吸した。

【０１０３】これらの調製を行った後に、筋肉を直接電
気刺激（２.５mA、２Hz）（Stimulator I, Hugo Sachs,
Federal Republic of Germany）によって収縮させた。
製剤の作用について用いる測定パラメーターは刺激の５
分後におけるグラム表示の絶対収縮力であった。虚血性
対照筋肉と比較した場合の収縮力の変化は、％変化とし
て下記に示されているとおりである（表２参照）。

【０１０４】

【表１６】

【０１０５】

【表１７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イスマーハン・オクヤユーズ−バクロウ テイ ドイツ連邦共和国デー−65197ヴイース バーデン．エルンスト−フオン−ハルナ ツクシユトラーセ18 (72)発明者 ジヨン・ジヨゼフ・グローム ドイツ連邦共和国デー−65207ヴイース バーデン．ホルンダーヴエーク20 (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，1991年，34, 2899−2906 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種の式Ｉ： 【化１】 で表される化合物および／または式Ｉの化合物の生理学
   的に許容しうる塩、および／または場合により式Ｉの化
   合物の立体異性形態を含有する、循環系疾患の予防また
   は治療用薬剤。 上記式中、 Ｒ¹は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｄ） ベンジル、 ｅ） 環において １） ハロゲン原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 ｆ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルまたは ｇ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルであり、 Ｒ²は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） ベンジルまたは ｄ） 環において １） ハロゲン原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
   り、そして Ｒ³は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、 ｈ）１）環において １.１ ハロゲン原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴（ここでＲ⁴は水素原
   子または(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである） によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
   は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシルまたは ２.４ −ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎは１〜８の整
   数でありそしてＲ⁵はa）水素原子またはb）（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
   （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｌ） ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
   −アルキルである)、 ｏ） ω−モルホリン−４−イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
   キル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） チエニルメチル（テニル） である。
2. 【請求項２】 式Ｉにおいて Ｒ¹が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｄ） ベンジル、 ｅ） 環において １） フッ素または塩素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 ｆ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルまたは ｇ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルであり、 Ｒ²が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） ベンジルまたは ｄ） 環において １） フッ素または塩素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
   り、そして Ｒ³が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、 ｈ）１）環において １.１ フッ素または塩素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴（ここでＲ⁴は水素原
   子または(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである） によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
   は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシルまたは ２.４ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₃または ２.５ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎは１〜８の整
   数でありそしてＲ⁵はa）水素原子またはb）（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
   （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｌ） ２−ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
   −アルキルである)、 ｏ） ω−モルホリン−４−イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
   キル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） ２−チエニルメチル である化合物の少なくとも１種を含有する請求項１記載
   の薬剤。
3. 【請求項３】 式Ｉ 【化２】 〔上記式中、 Ｒ¹は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｄ） ベンジル、 ｅ） 環において １） ハロゲン原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 ｆ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルまたは ｇ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニルであり、 Ｒ²は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｃ） ベンジルまたは ｄ） 環において １） フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、 ２） ニトリルまたは ３） メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
   り、そして Ｒ³は、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、 ｈ）１）環において １.１ フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴（ここでＲ⁴は水素原
   子または(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである） によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
   は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシルまたは ２.４ −ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎは１〜８の整
   数でありそしてＲ⁵はa）水素原子またはb）（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
   （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）、 ｌ） ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
   −アルキルである)、 ｏ） ω−モルホリン−４−イル−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アル
   キル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） チエニルメチルである〕 で表される化合物〔但し、Ｒ¹およびＲ²が水素原子であ
   る式Ｉの化合物を除く〕および式Ｉの化合物の生理学的
   に許容しうる塩、並びに場合により式Ｉの化合物の立体
   異性形態。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、 ｃ） ２−ヒドロキシエチル、 ｄ） ベンジルまたは ｅ） ２−メチルアリルであり、 Ｒ²が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルまたは ｃ） ベンジルでありそして Ｒ³が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₈）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、 ｈ）１）環において １.１ ハロゲン原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴(ここでＲ⁴はメチルま
   たはエチルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
   は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ メチル、 ２.２ ヒドロキシメチル、 ２.３ カルボキシル、 ２.４ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₃または ２.５ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） −（ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ⁵（ここでｎは１〜８の整
   数でありそしてＲ⁵はa）水素原子またはb）（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）−アルキルである）、 ｋ） −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここでＲ⁶は
   （Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキルである）、 ｌ） ２−ピリジルメチル、 ｍ） １−ベンジルイミダゾール−２−イルメチル、 ｎ） −ＣＨ(ＣＯＯＲ⁶)₂（ここでＲ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₂)−
   アルキルである）、 ｏ） ω−モルホリン−４−イルエチル、 ｐ） ２−メチルスルフィニルエチルまたは ｑ） ２−チエニルメチル である請求項３記載の式Ｉの化合物〔但し、Ｒ¹および
   Ｒ²が水素原子である式Ｉの化合物を除く〕。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が、 ａ） 水素原子、 ｂ） メチルまたは ｃ） エチルであり、 Ｒ²が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは ｃ） ベンジルでありそして Ｒ³が、 ａ） 水素原子、 ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｃ） シクロヘキシルメチル、 ｄ） ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキル、 ｅ） （ω−１）−（Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｆ） （ω−１）炭素においてメチルにより置換されて
   いる（ω−１）−(Ｃ₃〜Ｃ₅）−アルケニル、 ｇ） ベンジル、 ｈ）１）環において １.１ フッ素または塩素原子、 １.２ ニトリル、 １.３ メトキシまたは １.４ −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁴(ここでＲ⁴はメチルま
   たはエチルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして／また
   は ２） ベンジル基のα−位において ２.１ カルボキシル、 ２.２ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₃または ２.３ −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ によりモノ置換されているベンジル、 ｉ） ２−チエニルメチル である、請求項３記載の式Ｉの化合物〔但し、Ｒ¹およ
   びＲ²が水素原子である式Ｉの化合物を除く〕。
6. 【請求項６】 請求項３〜５のいずれか１項に記載の化
   合物の製造において、式II： 【化３】 〔式中、 Ｒ¹は、 ａ） 水素原子または ｂ） （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、 Ｒ³は、 ａ） （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、 ｂ） シクロヘキシルメチル、 ｃ） 請求項１記載の式Ｉの場合のように、環において
   ハロゲン原子またはメトキシによりモノ置換またはポリ
   置換されているベンジルまたは ｄ） ベンジルであり、そして Ｒ⁷は、低級アルキル基である〕の化合物を式III： Ｒ²−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ （III） 〔式中、 Ｒ²は、 ａ） （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ｂ） 請求項１記載の式Ｉの場合のように環においてハ
   ロゲン原子またはメトキシによりモノ置換またはポリ置
   換されているベンジルまたは ｃ） ベンジルであり、そして Ｙは酸素原子である〕の化合物と反応させて、式Ｉ： 【化４】 （式中、Ｒ²は式IIIにおける定義を有しそしてＲ¹およ
   びＲ³は式IIにおける定義を有する）の化合物を得るこ
   とからなる前記の製造方法。