JP3483160B2 - ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤 - Google Patents
ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤Info
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Description
および冠状動脈拡張剤として活性でありうる多数の5,
6,7,8−テトラヒドロピリド〔4,3−d〕ピリミジ
ンが知られている(米国特許第3,186,991号参
照)。
ンジオン類は極めて良好な抗血栓作用を有し、虚血性筋
肉において正常機能の回復を促進しかつ神経病原性症候
群のエネルギー代謝に対して好ましい作用を有すること
が見出された。従って、本発明のピリドピリミジンジオ
ンは循環系疾患および/または神経変性疾患の予防およ
び/または治療に使用するのに適している。
性疾患の予防および治療用薬剤の製造における少なくと
も1種の式I:
的に許容しうる塩、および/または場合により、式Iの
化合物の立体異性形態の使用に関する。
ウ素原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 f) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルまたは g) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルであり、
ウ素原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そしてR3は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C8)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、
ヨウ素原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4は水素原
子または(C1〜C4)−アルキルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシルまたは 2.4 −CO−O−(C1〜C4)−アルキル によりモノ置換されているベンジル、 i) −(CH2)n−COOR5(ここでnは1〜8の整
数でありそしてR5はa)水素原子または b)(C1〜
C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C4)−アルキルである)、 l) ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C4)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イル−(C2〜C4)−アル
キル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) チエニルメチル(テニル)である。
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルであり、
り、そしてR3が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C8)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、
子または(C1〜C4)−アルキルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシルまたは 2.4 −CO−O−CH3または 2.5 −CO−O−CH2−CH3 によりモノ置換されているベンジル、
は1〜8の整数でありそしてR5はa)水素原子または
b)(C1〜C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C4)−アルキルである)、 l) 2−ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C4)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イル−(C2〜C4)−アル
キル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) 2−チエニルメチル(2−テニル) である、少なくとも1種の化合物および/または式Iの
化合物の生理学的に許容しうる塩を使用するのが好まし
い。
2−C6H5の基を意味するものとして理解される。「環
において置換されているベンジル」という表現はベンジ
ルのC6H5部分の水素原子の置換を意味する。「ベンジ
ル基のα−位でモノ置換されている」という表現はベン
ジルの−CH2部分の水素原子の置換を意味する。
分枝鎖状炭化水素基を意味するものと理解される。
ウ素原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 f) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルまたは g) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルであり、
ウ素原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そしてR3は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C8)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、
ヨウ素原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4は水素原
子または(C1〜C4)−アルキルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシルまたは 2.4 −CO−O−(C1〜C4)−アルキル によりモノ置換されているベンジル、
は1〜8の整数でありそしてR5はa)水素原子または
b)(C1〜C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C4)−アルキルである)、 l) ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C4)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イル−(C2〜C4)−アル
キル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) チエニルメチル(テニル) である化合物〔但し、R1およびR2が水素原子である式
Iの化合物を除く〕および式Iの化合物の生理学的に許
容しうる塩、並びに場合により式Iの化合物の立体異性
形態に関する。
に許容しうる塩は式中、R1が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキル、 c) ω−ヒドロキシ−(C2〜C4)−アルキル、 d) ベンジル e) 環においてフッ素または塩素原子によりモノ置換
またはポリ置換されているベンジル、 f) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルまたは g) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルであり、 R2が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C6)−アルキル、 c) ベンジルまたは d) 環においてフッ素または塩素原子によりモノ置換
またはポリ置換されているベンジルであり、そして
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、 h)1)環において 1.1 フッ素または塩素原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4は水素原
子または(C1〜C4)−アルキルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は
数でありそしてR5はa)水素原子または b)(C1〜
C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C4)−アルキルである)、 l) 2−ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C4)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イル−(C2〜C4)−アル
キル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) 2−チエニルメチル(2−テニル)である〕 で表される化合物〔但し、R1およびR2が水素原子であ
る式Iの化合物を除く〕およびその生理学的に許容しう
る塩である。
学的に許容しうる塩は式中、R1が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキル、 c) 2−ヒドロキシエチル、 d) ベンジルまたは e) 2−メチルアリルであり、 R2が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C6)−アルキルまたは c) ベンジルでありそして
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、
子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4はメチルま
たはエチルである)によりモノ置換またはポリ置換され
ておりそして/または 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシル、 2.4 −CO−O−CH3または 2.5 −CO−O−CH2−CH3 によりモノ置換されているベンジル、
は1〜8の整数でありそしてR5はa)水素原子または
b)(C1〜C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C2)−アルキルである)、 l) 2−ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C2)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イルエチル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) 2−チエニルメチル(2−テニル) である、化合物〔但し、R1およびR2が水素原子である
式Iの化合物を除く〕およびその生理学的に許容しうる
塩である。
生理学的に許容しうる塩は式中、R1が、 a) 水素原子、 b) メチルまたは c) エチルであり、 R2が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキルまたは c) ベンジルでありそしてR3が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C4)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、
たはエチルである)によりモノ置換またはポリ置換され
ておりそして/または 2) ベンジル基のα−位において 2.1 カルボキシル、 2.2 −CO−O−CH3または 2.3 −CO−O−CH2−CH3 によりモノ置換されているベンジル、 i) 2−チエニルメチル(2−テニル) である、化合物〔但し、R1およびR2が水素原子である
式Iの化合物を除く〕およびその生理学的に許容しうる
塩である。
の製造方法に関し、その態様は下記のとおりである。 A) 式II:
たはメトキシによりモノ置換またはポリ置換されている
ベンジルまたは d) ベンジルであり、そして
またはエチルである〕の化合物を式III: R2−N=C=Y (III) 〔式中、 R2は、a) (C1〜C6)−アルキル、 b) 式Iの場合のように環においてハロゲン原子また
はメトキシによりモノ置換またはポリ置換されているベ
ンジルまたは c) ベンジルであり、そしてYは酸素原子である〕の
化合物と反応させて式I:
びR3は式IIにおける定義を有する)の化合物を得るこ
と、または B) 式II(ここでR1、R3およびR7は式IIにおける
定義を有する)の化合物を式III〔ここで、 R2は、a) (C1〜C6)−アルキル、 b) 式Iの場合のように環においてハロゲンまたはメ
トキシによりモノ置換またはポリ置換されているベンジ
ルまたは c) ベンジルであり、そしてYは硫黄原子である〕の
化合物と反応させて式IV:
を有しそしてR1およびR3は式IIIにおける定義を有す
る)の化合物を得、次いでこの式IVの化合物を酸化して
式I(ここでR2は式IIIにおける定義を有し、そしてR
1およびR3は式IIにおける定義を有する)の化合物を得
ること、または C) 式I(ここでR1は水素原子、(C1〜C4)−ア
ルキルまたはω−ヒドロキシ−(C2〜C4)−アルキル
であり、R2は水素原子、(C1〜C6)−アルキル、ベ
ンジルまたは環においてメトキシによりモノ置換または
ポリ置換されているベンジルでありそしてR3はベンジ
ル基である)の化合物を反応させて式I(ここでR3は
水素原子でありそしてR1およびR2は式Iの化合物の定
義を有する)の化合物を得ること、または
は水素原子でありそしてR2は式Iにおける定義を有す
るが、但し水素原子を除く)の化合物および/またはそ
の塩を式VII: R8−X (VII) 〔式中、 Xは、a) ハロゲン原子例えば塩素、ヨウ素または臭
素原子、 b) スルホン酸エステル基または c) リン酸エステル基であり、そしてR8は、式Iに
おけるR1およびR3の定義を有するが、但し水素原子を
除く〕の化合物と反応させること、その際アルコール性
ヒドロキシル基またはカルボキシル基を担持している基
R8は場合により保護された形態で存在させ、次いで保
護基の分裂後に式Iの化合物に変換すること、または
おける定義を有するが、但し(ω−1)炭素原子におい
て水素原子またはメチルを有する(ω−1)−(C3〜
C5)−アルケニルまたは環においてニトリルまたは臭
素もしくはヨウ素原子によりモノ置換またはポリ置換さ
れているベンジルを除く。R3は2−メチルスルファニ
ルエチルである)の化合物を酸化剤好ましくは過酸と反
応させて式I(ここでR1およびR2は式Iの化合物の定
義を有しそしてR3は2−メチルスルフィニルエチルで
ある)の化合物を得ること、または
子、式IによるアルキルまたはベンジルでありそしてR
3は水素原子である)の化合物を式V: R9CHO (V) 〔式中、 R9は、a) 水素原子、 b) (C1〜C7)−アルキル、 c) シクロヘキシルまたは d) フェニルである〕の化合物と還元反応条件下で反
応させて式Iの化合物を得ること。
適当な溶媒例えば低級アルコールまたはそれと水との混
合物中において高められた温度好ましくは40℃と用い
る溶媒の沸点との間の温度でアミンR1−NH2と反応さ
せることによって式IIの化合物を製造することである。
ある)。
とができる。式Iの化合物を得るための式IIの化合物と
式III(ここでYは酸素原子である)の化合物との反応
は例えば、不活性溶媒好ましくはトルエン中、第3アミ
ン一般的にはトリエチルアミンの存在下において使用溶
媒の沸点までの高められた温度で、場合により高められ
た圧力下で実施し次いでアルカリ条件下、好ましくは適
当な溶媒有利にはエタノール中におけるナトリウムエチ
レートを用いて、高められた温度好ましくは還流条件下
で後処理する。
であるが、Yは式IIIの化合物において硫黄原子であ
る。アルカリ条件下での後処理は必要でない。式IV(こ
こでYは硫黄原子である)の化合物の酸化は例えばアル
カリ性媒体中で過酸化水素を用いて実施される。
条件下で、好ましくは溶媒例えばメタノール、エタノー
ルまたは氷酢酸中、常圧または高められた圧力好ましく
は1〜5バールおよび室温から80℃の温度において貴
金属触媒、一般的にはパラジウムまたは白金の存在下で
接触水素分解することによって実施される。
または溶媒中で実施される。特に適当な分散剤または溶
媒は双極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトンまたはメチルエチ
ルケトンであるが、さらにまたアルコール例えばメタノ
ールもしくはエタノールまたはハロゲン化炭化水素例え
ばジクロロメタンもしくはクロロホルムを使用すること
も可能である。これらの反応は好都合には塩基性剤の存
在下で実施される。適当な塩基性剤は、R1=Hが式I
のR1で述べた基の1つで置換される場合には特にアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、
アルコレートまたは水素化物でありそして水素がR3の
位置で置換される場合には有機塩基好ましくはエチルジ
イソプロピルアミン、ジアザビシクロノネンまたはジア
ザビシクロウンデセンである。
れらの特別に製造される塩例えばアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩の形態で直接アルキル化反応に使用
することも可能である。前記操作によるアルキル基の導
入は一般に、室温と使用溶媒の沸点との間にある反応温
度好ましくは20℃〜100℃で実施される。
キシル基を含有するアルキル化剤R8−Xの保護並びに
アルキル化して式Iの化合物を得てからのその保護基の
分解は知られた方法によって実施される。
シル基は不活性溶媒例えばジクロロメタン中、一般的に
は室温で酸媒体中での反応によって2,3−ジヒドロピ
ランまたはイソプロペニルメチルエーテルで保護するの
が好ましい。そしてアルキル化後のその保護基を酸性媒
体中での加水分解またはメタノリシスで除去することに
より、R1および/またはR3の位置の置換基にアルコー
ル性官能基を有する式Iの化合物を得るのが好ましい。
れた手法で製造される(C1〜C4)−アルキルカルボキ
シレートの形態で保護されるが好ましい。tert−ブチル
カルボキシレートは、対応するカルボン酸を酸媒体中好
ましくはジクロロメタン中で硫酸の存在下においてイソ
ブチレンと反応させることによって得るのが有利であ
る。式Iのカルボン酸エステルを対応するカルボン酸に
変換することは慣用法によって実施される。tert−ブチ
ルカルボキシレートの場合における反応は、ジクロロメ
タン中で塩化水素を用いて0〜5℃において実施するの
が好ましい。
ンまたは氷酢酸中の過酸化水素またはクロロホルム中の
過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウムを用いて実施され
るが、しかしエタノール中で有機過酸例えばモノペルオ
キシフタル酸マグネシウムを用いて実施されるのが好ま
しい。反応温度は0℃と使用溶媒の沸点との間にある
が、0℃〜60℃が好ましい。
化の知られた方法で、アルデヒドR9−CHOを用いて
実施される。使用する主な還元剤は触媒作用で活性化さ
れる水素およびギ酸およびその誘導体である(Leuckart
-Wallach反応)。
式Iの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の1種
の有効量並びに医薬的に適当でありかつ生理学的に許容
しうる賦形剤、添加剤および/またはその他の活性成分
および補助剤を含有する薬剤に関する。
脈内等に、適切な場合には非経口的に投与されうる。本
発明の薬剤は好ましくは、循環系および代謝疾患特に微
小循環系疾患およびそれより生ずる病気の予防および/
または治療に適している。
病気は主として骨格および/または心筋の虚血性疾患、
特に間欠性跛行、下肢無痛潰瘍並びに筋萎縮を伴うかま
たは伴わない別種起始の変性および/または炎症性筋疾
患、血栓付随の脈管炎、動脈および静脈血栓例えば血栓
症、冠血栓または梗塞症である。
び薬剤の循環刺激作用のために、該化合物および薬剤は
またアテローム性動脈硬化症、術後血栓症予防のための
術後処置、転移の形成を予防または減少させるためのガ
ン疾患の後処置、人工心肺または腎透析依存患者の治療
および最終的にはまた一過性虚血発作(TIA)、卒中
または心梗塞後の患者の治療並びに外傷および外因性病
毒罹患後の傷治癒においても有効である。
変性疾患の予防および/または治療にも適している。多
くの神経病理学的状態はニューロンの変性および損失を
特徴とする。これは特に神経変性症候群例えば卒中、一
過性脳虚血症(TIA)、部分的にのみ可逆性症状を有
する脳梗塞(PRIND)、脳性麻痺、脳低血糖症、心
肺領域の心臓停止または外科的介入中に付随して起こる
虚血状態、例えばおぼれ(drowning)、中毒または脊髄
損傷後の無酸素状態、分娩時仮死、老齢により惹起され
る神経変性変化、アルツハイマー病(SDAT)、疼
痛、成長ホルモンおよび黄体ホルモンの分泌過多、精神
分裂病、てんかん症、ハンチントン舞踏病およびその他
の慢性神経変性疾患に適用される。
する。それは少なくとも1種の式Iの化合物を医薬的に
適切でかつ生理学的に許容しうる賦形剤および場合によ
りその他の適当な活性成分、添加剤または補助剤を用い
て適当な投与形態に変換することからなる。
ては顆粒、粉剤、コーティング錠剤、錠剤、(マイク
ロ)カプセル剤、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁剤、
乳剤、点滴剤または注射用溶液並びに、慣用の補助剤例
えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤
剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤および溶解剤を用いて調製
される、活性成分の放出を延長させる製剤を挙げること
ができる。頻繁に使用される補助剤としては例えば炭酸
マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトー
ルおよびその他の糖、タルク、ラクトアルブミン、ゼラ
チン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物お
よび植物性油例えば肝油、ヒマワリ油、アメリカホドイ
モ油(groundnut oil)またはゴマ油、ポリエチレング
リコール類並びに溶媒例えば滅菌水および一価または多
価アルコール例えばグリセロールを挙げることができ
る。
好ましい。各投与量単位は活性成分としての式Iの本発
明化合物を特定の投与量で含有する。この投与量は固形
投与量単位例えば錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤
または坐剤の場合には約1000mgまで、好ましくは約
50〜300mgであり、そしてアンプル形態の注射用溶
液の場合には約300mgまで、好ましくは約10〜10
0mgであることができる。
は、式Iの化合物の活性によるが、ヒトおよび動物に必
要とされる1日当たりの投与量は経口投与の場合には活
性成分約50〜3000mg好適には約150〜1000
mgであり、そして静脈内投与の場合には約50〜100
0mg好適には約100〜300mgである。しかし、ある
種の条件下ではより多いかまたはより少ない1日当たり
の投与量を用いることも可能である。この1日当たりの
投与量は、個々の投与量単位またはいくつかのより少な
い投与量単位の形態で単一投与として、または特定の間
隔で投与する分別した投与量の多数回投与としてのいず
れかで投与されうる。最後に、前記生薬投与形態の調製
において式Iの化合物および/またはそれらの生理学的
に許容しうる塩は、適切ならば、さらにまたその他の適
当な活性成分例えば循環刺激物質、血小板凝集阻止剤、
血小板凝集阻止剤およびカルシウムアンタゴニスト、抗
血栓剤、抗過脂血症剤、神経保護剤、鎮痛剤、鎮静剤、
抗うつ剤、抗炎症剤、抗アンギナ剤、強心剤、抗不整脈
剤、利尿剤、抗高血圧剤例えばβ−レセプターおよびカ
ルシウム遮断剤、血漿増量剤およびその他の血管治療剤
と一緒に調製されうる。
MRおよびIRスペクトル、またある場合には質量スペ
クトルおよび元素分析により確認された。 略記: a 類似方法で conc. 濃度 DMF ジメチルホルムアミド GC ガスクロマトグラフィー ip 腹腔内 iv 静脈内 m.p. 融点または分解(d)の開始 po 経口投与 PVD 末梢血管疾患 sc 皮下
ド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩 a) メチル4−アミノ−1−ベンジル−1,2,5,6
−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート エタノール6.5リットル中に溶解したメチル1−ベン
ジル−4−オキソピペリジン−3−カルボキシレート塩
酸塩855g、炭酸ナトリウム176gおよび25%ア
ンモニア水溶液450mlを撹拌下70℃の内部温度で5
時間加熱した。減圧下で濃縮後、混合物をジクロロメタ
ンおよび水での抽出により後処理した。合一したジクロ
ロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで減圧下で濃
縮して油状のメチル4−アミノ−1−ベンジル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート
788gを粗生成物として得た。それはそれ以上精製せ
ずに実施例1b)で使用された。
オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピ
リド〔4,3−d〕ピリミジン−4−オン a)で得られたメチル4−アミノ−1−ベンジル−1,
2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレー
ト788gをトルエン2.5リットル中に溶解し、メチ
ルイソチオシアネート447gおよびトリエチルアミン
625mlを撹拌しながら加えた。100℃の内部温度で
24時間撹拌後に混合物を20℃に冷却させしめ、沈殿
を吸引濾去し次いでトルエンで洗浄した。乾燥後これよ
り粗6−ベンジル−3−メチル−2−チオキソ−2,3,
5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−4−オンが得られた。それはさらに
c)で反応させた。 分解点:210℃ C15H17N3OS(MW=287.39) 計算値:C 62.69% H 5.96% N 14.62% S 11.1
6% 実測値:C 62.66% H 6.03% N 14.62% S 11.2
6%
7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン 水4リットル中におけるNaOH 78gの溶液中に懸
濁したb)で得られた6−ベンジル−3−メチル−2−
チオキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−
ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−4−オン210gの
懸濁液に30%過酸化水素3.2リットルを撹拌下、0
℃で51/2時間かけて滴加した。引続き0℃で1/2時間撹
拌後に9.7のpHをconc.塩酸で7.4に調整し、沈殿を
濾去し、水洗し次いで乾燥した。上記製造を繰り返し、
各沈殿を合一した(396g)。これらを、水1リット
ル中に懸濁し次いで33%水酸化ナトリウム溶液(pH1
3.5)で溶解することによって精製した。活性木炭を
撹拌下で加え、混合物を濾過し次いで濾液をpH10に調
整した。得られた沈殿を吸引濾去し、水洗し次いで減圧
下で乾燥して6−ベンジル−3−メチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン192gを得た。それはd)におけ
る水素化分解によって脱ベンジル化された。
ヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン 氷酢酸1.5リットル中に溶解したc)で得られた6−
ベンジル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
96gの溶液を25℃および3.5バールで10%Pd
/活性木炭14.6g上において6時間水素化分解する
ことにより脱ベンジル化した。触媒を濾去した後に濾液
を減圧下で濃縮した。上記製造を繰り返した。2つの粗
生成物を合一し、水中に溶解し次いで撹拌下、33%水
酸化ナトリウム溶液を加えてpH6.9にすることによっ
て沈殿させた。沈殿を水洗し、減圧下60℃で乾燥して
3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリ
ド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン115.3
gを得た。
ヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン塩酸塩 3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリ
ド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン7.5gを
エタノール中に溶解し、次に50%過剰量の、エーテル
中におけるHCl溶液を用いて塩酸塩として沈殿させ
た。この沈殿をメタノール/ジエチルエーテルから再結
晶した。 収量:7g 分解点:304℃ C8H12ClN3O2(MW=217.7) 計算値:C 44.15% H 5.56% Cl 16.29% N 1
9.31% 実測値:C 44.21% H 5.68% Cl 16.11% N 1
9.21%
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン塩酸塩 a) 6−ベンジル−3−メチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオン 窒素下、5リットル鋼オートクレーブ中においてメチル
4−アミノ−1−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン−3−カルボキシレート530gを乾燥トル
エン2リットル中でメチルイソシアネート510mlおよ
びトリエチルアミン48gとともに100℃で8時間振
とうした。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残
留物をエタノール500ml中に溶解し、エタノール1.
5リットル中におけるナトリウムエチレート154gを
加え次いで混合物を撹拌下、還流温度で2時間加熱し
た。この混合物を減圧下で濃縮した後に残留物をジクロ
ロメタンおよび水での抽出により後処理し次いで合一し
た水性相(pH=12.5)を撹拌下、conc.塩酸でpH10
に調整した。6−ベンジル−3−メチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオンの沈殿を濾去し、洗液が中性になる
まで水洗し次いで減圧下50℃において乾燥した。 収量:179.6g
7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン塩酸塩 6−ベンジル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン14.3gをジクロロメタン300ml中に溶解し、
6−ベンジル−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン塩酸塩を氷冷下、エーテル中における塩酸の溶液を
用いて沈殿させた。生成物をイソプロパノールからの再
結晶により精製した。 収量:12.4g 分解点:298℃ C15H18ClN3O2(MW=307.78) 計算値:C 58.54% H 5.90% Cl 11.52% N 1
3.65% 実測値:C 58.34% H 5.84% Cl 11.33% N 1
3.61%
ヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン塩酸塩 ジメチルホルムアミド230ml中における6−ベンジル
−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピ
リド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン40.7
gおよび炭酸カリウム20.7gにヨウ化メチル9.6ml
を撹拌下40℃で10分かけて滴加した。60℃で8時
間加熱後に混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水でとり
出し、そのpHを8に調整し次いで混合物をジクロロメタ
ンおよび水での抽出によって後処理した。合一したジク
ロロメタン相を減圧下で濃縮後に残留物を、ジクロロメ
タン/エタノール(容量比 95:5)を用いるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより精製して6−ベンジ
ル−1,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン1
6.5gを得た。それより6−ベンジル−1,3−ジメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩が、エーテル
中における塩酸の溶液を用いてジエチルエーテル中にお
いて沈殿として得られた。生成物をメタノール/ジエチ
ルエーテルから再結晶し、その沈殿に水を加え、減圧下
で濃縮し次に残留物を高真空下で乾燥することにより残
留メタノールを除去した。 収量:15.1g M.p.:141−143℃ C16H20ClN3O2・1.2H2O(MW=343.4
3) 計算値:C 55.96% H 6.57% Cl 10.32% N 1
2.24% 実測値:C 56.09% H 6.39% Cl 10.15% N 1
2.17%
−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン塩酸
塩 トルエン700ml中に入れたメチル4−アミノ−1−ベ
ンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カ
ルボキシレート165g、トリエチルアミン68gおよ
びベンジルイソシアネート100gの混合物を撹拌下、
還流温度で8時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧
下で濃縮した。残留物をエタノール300ml中に溶解
し、エタノール400ml中におけるナトリウムエチレー
ト58gを加え、その混合物を撹拌下80℃で1.5時
間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮後、残留物をジ
クロロメタンおよび水での抽出により後処理し、そのジ
クロロメタン抽出物を合一し、乾燥しそしてそれを減圧
下で濃縮した。合一した水性相をconc.塩酸でpH7に調
整した。乾燥後、得られた沈殿を濃縮したジクロロメタ
ン抽出物と合一し、混合物をエタノールからの再結晶に
より精製して3,6−ジベンジル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン81gを得た。この塩基10gをジクロロメタ
ン中に溶解し、その塩酸塩をエーテル中における塩酸の
溶液の添加によって沈殿させた。エタノール/水(容量
比 1:1)からの再結晶により3,6−ジベンジル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩を得た。 分解点:300℃ C21H22ClN3O2(MW=383.88) 計算値:C 65.71% H 5.78% Cl 9.24% N 10.
95% 実測値:C 65.54% H 5.82% Cl 9.06% N 10.
87%
7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−6−イル)フェニルアセテート塩酸塩 ジメチルホルムアミド250ml中に入れた3−メチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン11g、エチルクロロ
フェニルアセテート12.7gおよびエチルジイソプロ
ピルアミン8.3gを室温で48時間撹拌した。真空下
で濃縮後、混合物をジクロロメタンおよび水での抽出に
より後処理した。乾燥し、溶媒を除去した後にジクロロ
メタン相は油状残留物26.6gを生成し、それよりエ
チル(3−メチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5,7,
8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)フェニルアセテート塩酸塩20.9g
が、ジクロロメタン50ml中における溶解およびエーテ
ル中の塩酸溶液による沈殿の後に得られた。生成物はア
セトン/水から再結晶させた。 分解点:166℃ C18H22ClN3O4・0.5H2O(MW=388.8
6) 計算値:C 55.60% H 5.96% Cl 9.12% N 10.
81% 実測値:C 55.77% H 5.92% Cl 9.02% N 10.
81%
ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン
−6−イル)フェニル酢酸塩酸塩 エタノール/水(容量比 1:1)150ml中に溶解し
たエチル(3−メチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,
5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕
ピリミジン−6−イル)フェニルアセテート15.5g
の溶液に水酸化ナトリウム3.6gを加え、混合物を還
流温度で3時間加熱した。冷却後それを1N塩酸で中和
し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をエタノールとと
もに煮沸することにより数回抽出し、合一した抽出物を
減圧下で濃縮して11.8gを得、それをメタノール2
00ml中に溶解した。エタノール性塩酸を加えることに
よって(3−メチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5,
7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−6−イル)フェニル酢酸塩酸塩が白色沈殿とし
て得られそしてアセトン/水から再結晶された。 収量:8.3g 分解点:237℃ C16H18ClN3O4・1.5H2O(MW=378.8
2) 計算値:C 50.73% H 5.59% Cl 9.36% N 11.
09% 実測値:C 50.81% H 5.62% Cl 9.19% N 11.
09%
5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕
ピリミジン−6−イル)(2−クロロフェニル)アセテ
ート塩酸塩 a) 3−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン 氷酢酸1.5リットル中に溶解した3,6−ジベンジル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン70gの溶液を70℃
および3.5バールの水素圧における10%Pd/活性
木炭10g上での水素化分解により6−位で脱ベンジル
化した。触媒を濾去後に濾液を減圧下で濃縮し、残留油
状物を水500mlと一緒にし、そのpHを撹拌下、conc.
炭酸ナトリウム溶液で8に調整して3−ベンジル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕
ピリミジン−2,4−ジオンの白色沈殿46gを得た。 融点:224−226℃(イソプロパノールから) C14H15N3O2(MW=257.30) 計算値:C 65.35% H 5.88% N 16.33% 実測値:C 65.46% H 5.89% N 16.26%
ラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオン塩酸塩 3−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピ
リド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン9.4g
を水250ml中に懸濁し、当量の1N HClを加え次
いで得られた溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物
から3−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H
−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン塩酸
塩9.9gが、イソプロパノールからの再結晶による精
製の後に得られた。 融点:>300℃ C14H16ClN3O2(MW=293.76) 計算値:C 57.24% H 5.49% Cl 12.07% N 1
4.30% 実測値:C 57.09% H 5.56% Cl 12.07% N 1
4.27%
オキソ−2,3,4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−ピ
リド〔4,3−d〕ピリミジン−6−イル)(2−クロ
ロフェニル)アセテート塩酸塩 ジメチルホルムアミド1700ml中における3−ベンジ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオン77.2g、エチルジ
イソプロピルアミン63gおよびエチルクロロ(2−ク
ロロフェニル)アセテート(GCにより89%純粋)1
26gの混合物を室温で48時間撹拌した。それを減圧
下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水での抽出
により後処理した。ジクロロメタン相を合一し、乾燥し
次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン50mlで希釈
し、エーテル中に溶解した塩酸の溶液1.3当量を撹拌
下、室温で滴加し次いでtert−ブチルメチルエーテル7
00mlを徐々に加えた。これは最初、油状物であった
が、徐々に固化して白色塊状物になった。このエチル
(3−ベンジル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5,7,8
−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジ
ン−6−イル)(2−クロロフェニル)アセテート塩酸塩
はジクロロメタン/ジエチルエーテルからの再結晶によ
り精製した。 収量:112g 融点:165−167℃ C24H15Cl2N3O4(MW=490.39) 計算値:C 58.78% H 5.14% N 8.57% 実測値:C 58.60% H 5.19% N 8.47%
7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン a) 3−メチル−6−〔2−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン ジメチルホルムアミド1.5リットル中における3−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン54.5gにエチル
ジイソプロピルアミン40gおよび2−(2−クロロエ
トキシ)テトラヒドロピラン(GCにより96%純粋)
52.5gを撹拌しながら加え、混合物を70℃で30
時間加熱した。それを真空下で濃縮し、残留物をジクロ
ロメタンおよび水での抽出により後処理し次いで合一し
たジクロロメタン相を乾燥し、濃縮して3−メチル−6
−〔2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチ
ル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン25gを得、それ
を浴温度80℃および0.1ミリバールでのバルブ管(b
ulb-tube)蒸留により並びにジクロロメタン/エタノー
ル(容量比 95:5)を用いて溶離する酸化アルミニ
ウム(活性等級III)でのカラムクロマトグラフィーに
より精製した。
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド
〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン 3−メチル−6−〔2−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン2
2gをメタノール100ml中に溶解し、そのpHを撹拌
下、室温度でconc.塩酸を用いて1に調整した。さらに
7時間経過後に混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物
を水と一緒にし、溶液をpH8に調整した。それを減圧下
で濃縮し、残留物を冷エタノールで完全に抽出した。エ
タノール性抽出物を減圧下で蒸発させ、6−(2−ヒド
ロキシエチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−
ジオンの残留物をイソプロパノールおよびエタノールか
らの再結晶により精製した。 収量:5g 融点:156℃ C10H15N3O3・0.5H2O(MW=234.25) 計算値:C 51.27% H 6.88% N 17.94% 実測値:C 51.08% H 6.62% N 17.92%
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン塩酸塩 3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリ
ド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン17.2
g、2−(2−クロロ−2−フェニルエトキシ)テトラ
ヒドロピラン(2−クロロ−2−フェニルエタノールお
よび3,4−ジヒドロ−2H−ピランから)23gおよ
びエチルジイソプロピルアミン17.5gを80℃で4
5時間および100℃で24時間撹拌した。反応混合物
を減圧下で濃縮した後に、残留物をジクロロメタンおよ
び水での抽出により後処理した。乾燥後、合一したジク
ロロメタン相を濃縮し、残留物を溶離剤としてジクロロ
メタン/エタノール(容量比 97:3)を用いる酸化
アルミニウム(活性等級III)での中圧カラムクロマト
グラフィーにより精製して3−メチル−6−〔2−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−1−フェニルエ
チル〕−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
8.5gを得た。それを2N塩酸15mlとグリコールジ
メチルエーテルとの混合物中において、88℃で2時間
加熱し次いでpHを7.4に調整し、減圧下で濃縮し次に
得られた残留物をジクロロメタンおよび水での抽出によ
り後処理しそして乾燥したジクロロメタン相を濃縮した
後に6−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−3
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド
〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンが得られた。
生成物を溶離剤としてのジクロロメタン/エタノール
(容量比 95:5)を用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。得られた7.6gを
ジクロロメタン中に入れ、それをエーテル中における塩
酸の溶液で処理すると6−(2−ヒドロキシ−1−フェ
ニルエチル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン塩酸塩が得られ、それをイソプロパノールからの再
結晶により精製した。 収量:4.5g 分解点:150℃ C16H20ClN3O3・0.3H2O(MW=343.2
1) 計算値:C 55.99% H 6.05% N 12.24% 実測値:C 55.97% H 5.84% N 12.15%
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン a) 3−メチル−6−(2−メチルスルファニルエチ
ル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン ジメチルホルムアミド700ml中に入れた3−メチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン36.3g、1−クロロ
−2−メチルスルファニルエタン(97%純粋)23
g、臭化リチウム17.4gおよびエチルジイソプロピ
ルアミン27gを50℃で14時間撹拌した。反応混合
物を減圧下で濃縮後、残留物を水400mlおよびジクロ
ロメタン400mlと一緒にし、そのpHを撹拌下、炭酸水
素ナトリウムで8に調整し、混合物をジクロロメタンお
よび水での抽出により後処理した。ジクロロメタン相を
合一し、乾燥し、濃縮し次いで残留物をイソプロパノー
ルから再結晶して3−メチル−6−(2−メチルスルフ
ァニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−
ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンが得ら
れた。
フィニルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H
−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン エタノール200ml中に溶解した3−メチル−6−(2
−メチルスルファニルエチル)−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4
−ジオン19.5gの溶液にマグネシウムモノペルオキ
シフタレート(85%純粋)21.8gを55℃で15
分かけて加え、その混合物を55℃で2時間撹拌した。
pHを7.5に調整した後に混合物を減圧下で濃縮した。
残留物をメタノールとともに数回煮沸し、合一したメタ
ノール相を濃縮し次いで残留物を、溶離剤としてジクロ
ロメタン/メタノール(容量比 95:5)を用いるシ
リカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィーおよびイソ
プロパノールからの再結晶により精製した。 収量:9.8g 分解点:228℃ C11H17N3O3S(MW=271.34) 計算値:C 48.69% H 6.31% N 15.49% S 11.8
2% 実測値:C 48.6% H 6.3% N 15.4% S 11.8
%
ロ−3H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン塩酸塩 6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H,3H
−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン1
5.7gをジメチルホルムアミド700ml中で炭酸カリ
ウム8.7gとともに50℃で1.5時間撹拌した。ヨウ
化メチル8.9gを10分かけて滴加し、撹拌を50℃
で5時間続けた。懸濁液を減圧下で濃縮し、残留物を水
およびジクロロメタンで抽出することにより後処理し
た。乾燥したジクロロメタン相を濃縮し、次に他のメチ
ル化生成物すなわち6−ベンジル−1,3−ジメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロピリド〔4,3−d〕ピリミ
ジン−2,4−ジオンおよび6−ベンジル−3−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオンを所望の6−ベンジル
−1−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピ
リド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンから分離
するために、残留物を溶離混合物としてジクロロメタン
/エタノール(容量比 98:2)を用いる中圧カラム
中のシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に付した。
純粋な6−ベンジル−1−メチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−3H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオンを含有するフラクションを、エーテル中に溶
解したHClの溶液を用いてジクロロメタン中で6−ベ
ンジル−1−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3
H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン塩
酸塩として沈殿させた。生成物を水から再結晶した。 収量:2.6g 分解点:293℃ C15H18ClN3O2(MW=307.78) 計算値:C 58.54% H 5.90% Cl 11.52% N 1
3.65% 実測値:C 58.34% H 5.92% Cl 11.44% N 1
3.58%
7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン a) 3−メチル−6−〔4−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)ブチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン ジメチルホルムアミド1リットル中における3−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン36.3gにエチルジイ
ソプロピルアミン27g、臭化リチウム18gおよび2
−(4−クロロブトキシ)テトラヒドロピラン(GCに
より86.3%純度)46gを撹拌しながら加え、混合
物を70℃で5時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、
残留物をジクロロメタンおよび水で抽出し、合一したジ
クロロメタン相を乾燥し、濃縮することにより後処理し
て粗3−メチル−6−〔4−(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)ブチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオ
ン34.5gを得、次いでこの粗生成物をジクロロメタ
ン/エタノール(容量比 90:10)の溶離剤を用い
る酸化アルミニウム(活性等級III)でのカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。
−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド
〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン 3−メチル−6−〔4−(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)ブチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロ−1
H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン1
2gをメタノール150mlおよび水150ml中に溶解
し、20〜25℃で撹拌しながらpHをconc.塩酸で1に
調整した。室温で7時間経過後に混合物を減圧下で濃縮
乾固し、残留物を水と一緒にし、その溶液をpH7.8に
調整した。それを真空下で濃縮し、残留物を熱エタノー
ルで完全に抽出した。エタノール性抽出物を減圧下で蒸
発させ次いで粗6−(4−ヒドロキシブチル)−3−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンを、ジクロロメタ
ン/メタノール(容量比 90:10)を用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーおよびイソプロパノ
ールからの再結晶によって精製した。 収量:3.2g 融点:121℃ C12H19N3O3(MW=253.3) 計算値:C 56.90% H 7.57% N 16.59% 実測値:C 56.65% H 7.67% N 16.35%
8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミ
ジン−6−イル)ヘキサン酸塩酸塩 a) tert−ブチル6−(3−メチル−2,4−ジオキ
ソ−2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド
〔4,3−d〕ピリミジン−6−イル)ヘキサノエート ジメチルホルムアミド0.5リットル中における3−メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン27.2gにエチル
ジイソプロピルアミン22gおよびtert−ブチル6−ブ
ロモヘキサノエート(ジクロロメタン中触媒としてのco
nc.硫酸の存在下で6−ブロモヘキサン酸およびイソブ
チレンから得られる)38gを撹拌しながら加え、混合
物を室温で72時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、
残留物をジクロロメタンおよび水での抽出により後処理
し(pH8に調整)、合一しそして乾燥したジクロロメタ
ン相を濃縮して油状の粗生成物55gを得、それをジエ
チルエーテル/石油エーテルからの再結晶により精製し
てtert−ブチル6−(3−メチル−2,4−ジオキソ−
2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,
3−d〕ピリミジン−6−イル)ヘキサノエート31g
を得た。
ソ−2,3,4,5,7,8−ヘキサヒドロ−1H−ピリド
〔4,3−d〕ピリミジン−6−イル)ヘキサン酸塩酸
塩 ジクロロメタン300ml中に溶解したtert−ブチル6−
(3−メチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5,7,8−
ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン
−6−イル)ヘキサノエート8.3gの溶液を0℃にお
いてHClガスで飽和し次いで0℃で1時間撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮した後に残留物を水と一緒に
し、水酸化ナトリウム溶液でpHを8.5に調整した。ジ
クロロメタンで抽出後に、水性相をAmberlyst A 26イオ
ン交換体でのクロマトグラフィー(0.25N HClで
溶離)により精製した。水性溶離物の濃縮後に6−(3
−メチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5,7,8−ヘキ
サヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−6
−イル)ヘキサン酸塩酸塩5.9gを得、それをエタノ
ール/水からの再結晶により精製した。 収量:5g 分解点:110℃ C14H22ClN3O4・1H2O(MW=349.82) 計算値:C 48.07% H 6.92% Cl 10.13% N 1
2.01% 実測値:C 48.17% H 6.73% Cl 10.15% N 1
1.96%
6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕
ピリミジン−2,4−ジオン a) 3,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
塩酸塩 DMF 3リットル中における3−メチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジ
ン−2,4−ジオン181gおよびエチルジイソプロピ
ルアミン178mlにヨウ化メチル63.4mlを初期温度
21℃で15分かけて撹拌しながら(温度は35℃に昇
温する)滴加する。室温でさらに5時間撹拌した後に反
応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンお
よび水での抽出により後処理した。合一した水性相を減
圧下70℃で濃縮して沈殿を生成させ、次いで主として
3,6,6−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
ヨウ化水素酸塩からなる沈殿(39.5g)を濾去し
た。母液を濃縮し、残留物をエタノール1リットルとと
もに煮沸してさらに、主として3,6,6−トリメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオンヨウ化水素酸塩からな
る不溶性残留物15.7gを得た。メタノールとの煮沸
による抽出で精製した後に、合一した沈殿は純粋な3,
6,6−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H
−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオンヨウ
化水素酸塩45gであった。 分解点:288℃ C10H16IN3O2(MW=337.16) 計算値:C 35.62% H 4.78% I 37.64% N 12.4
6% 実測値:C 35.56% H 4.74% I 37.86% N 12.3
8%
を合一し、減圧下で濃縮した。主として3,6−ジメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3
−d〕ピリミジン−2,4−ジオンヨウ化水素酸塩から
なる残留物を、溶離剤として1N HClを用いるAmber
lyst A 15の強酸性イオン交換体上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。適当なフラクションを濃縮し次いで
残留物を乾燥後に3,6−ジメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,
4−ジオン塩酸塩が白色粉末として得られた。
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル〕−5,6,
7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン DMF 75ml中に懸濁した水素化ナトリウム3gの懸
濁液に3,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン
塩酸塩11.6gを5分かけて加え、温度を60℃に上
昇させた。60℃で1.5時間撹拌した後に2−(2−
ブロモエトキシ)−テトラヒドロピラン11.6gを1
0分かけて滴加した。60℃でさらに8時間撹拌した後
に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタ
ンおよび水での抽出により後処理した。ジクロロメタン
相を合一し、乾燥し次いで濃縮した。50℃および0.
05ミリバールでバルブ管蒸留を行い次にジクロロメタ
ン/エタノール(容量比98:2)を用いる酸化アルミ
ニウム(活性等級III)でのカラムクロマトグラフィー
に付した後に、残留物から3,6−ジメチル−1−〔2
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル〕−
5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−
d〕ピリミジン−2,4−ジオン3gを得た。
3,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−
ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオン 3,6−ジメチル−1−〔2−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン3gを水150ml中に溶解し、20〜25℃で撹拌
下conc.塩酸でpHを1に調整した。室温で5時間撹拌し
た後に2N水酸化ナトリウム溶液を滴加してpH8にし、
反応混合物を減圧下で濃縮した。エタノールでの共沸乾
燥後に、残留物をジクロロメタン/メタノール(容量比
85:15)を用いるシリカゲルでの中圧カラムクロ
マトグラフィーおよびジクロロメタン/ジエチルエーテ
ルからの再結晶により精製した。 収量:0.7g 融点:120〜122℃ C11H17N3O3(MW=239.28) 計算値:C 55.22% H 7.16% N 17.56% 実測値:C 55.02% H 7.32% N 17.64%
ロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジ
オン塩酸塩 90%ギ酸5.5mlおよび37%ホルムアルデヒド4ml
の混合物に3−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリミジン−2,4−ジオ
ン塩酸塩6.5gを0℃で撹拌しながら加えた。還流温
度で8時間加熱した後に1N塩酸26.5mlを室温で加
え次いで混合物を減圧下で濃縮した。イソプロパノール
/水から再結晶後に3−ベンジル−6−メチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−d〕ピリ
ミジン−2,4−ジオン塩酸塩が残留物から得られた。 収量:5.7g 分解点:278℃ C15H18ClN3O2・0.2H2O(MW=311.3
9) 計算値:C 57.86% H 5.96% Cl 11.39% N 1
3.49% 実測値:C 57.81% H 5.72% Cl 11.71% N 1
3.45%
で請求されているその他の症状の起始および原因におい
て重要な因子である。従って、本発明化合物をレーザー
生起による血栓症の阻止について試験した。これらの試
験は体重が約200gの雌スプラーク−ダウレイ(Spra
que-Dawley)ラットについて実施した。各動物にあらか
じめ体重1kg当たり0.1mgのアトロピンスルフェート
を皮下投与し、次いで100mgのケタミン塩酸塩および
4mgのキシラジンを腹腔内投与して麻酔をかけた。試験
は脱気パラフィン油で被覆された直径約13μmの腸間
膜の細動脈および細静脈を用いて実施した。3Wアルゴ
ンレーザー(Spectra-Physics, Darmstadt)のビームを
顕微鏡(ICM405, LDR Epiplan 40または60, Zeiss,Ober
kochen)の反転光線路中に光線適合ないし調整ユニット
を用いて同軸上に導入した。使用波長は対象上に30mW
電力を用いて514.5nmであった。個々の投与当たり
の露光時間は1/15秒であった。全ての測定操作をビデ
オカメラ(RTrinicon tube, Sony, Cologne)により撮影
し、レコーダー(RSony U-matics 3/4″)に貯えた。供
試物質を経口投与の場合には実験開始の1時間前および
静脈内投与の場合には10分前に種々の投与量で実験動
物に投与した。対照動物は同一量のプラセボを摂取し
た。該物質は単一投与量として1日に1回または1日に
1回数日間にわたって投与された。評価は、脈管直径の
半分である最小サイズを有する体壁血栓を生起させるの
に必要とされるレーザー負荷回数を計測することによっ
てなされた。これはレーザー負荷回数が大きければ大き
い程、この試験での製剤は効果が大きいことを意味して
いる。血栓阻止%は表1に示すとおりである。
方は、関心が巨大循環から微小循環に漸次シフトしてき
たために最近変化した。微小循環の疾患は基質の供給が
不十分な場合に現われ、引続き組織虚血を生起し次いで
問題の末端の機能に障害をもたらす。本発明化合物を、
下記の実験設定を用いて虚血性骨格筋における収縮力の
測定を行うことにより、該化合物の機能改善作用につい
て試験した。
の雄ウイスタル(Wistar)ラットであった。動物をヘキ
サバルビタール(REvipan Sodium、200mg/kg体重、
ip)で麻酔し、鼠径部において右大腿動脈の単一外側
(monolateral)結紮を行った。傷の抗生保護のために
ペニシリンスルホンアミド粉末を振りかけた後にその小
さな外科的傷を閉じ、各動物を十分目覚めるまで観察し
続けた。1週間後に胃管による該物質の経口投与を開始
し(6mg/kg体重、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム懸濁液)、7日間続けた(1日当たり1回投与、約
7.30am〜8.30am)。収縮力は、急性作用を除外す
るために該物質の最終投与の24時間後に測定した。実
験プロトコルは下記のとおりである。
トリウム、35mg/kg体重、ip)で麻酔し、問題の末端
の筋肉を露出し(腓腹筋−足底−ヒラメ筋群)、その腱
を前負荷50gの力変換器(force transducer)に接続
した。等張溶液(37℃)の過融解を利用して脱水およ
び冷却を回避した。平均動脈血圧をカニューレ挿入され
た頸動脈を介して血圧計を用いて連続的に記録し、実験
中における動物の生理学的状態を調べた。全ての動物は
挿入された気管内の管を介して自生的に呼吸した。
気刺激(2.5mA、2Hz)(Stimulator I, Hugo Sachs,
Federal Republic of Germany)によって収縮させた。
製剤の作用について用いる測定パラメーターは刺激の5
分後におけるグラム表示の絶対収縮力であった。虚血性
対照筋肉と比較した場合の収縮力の変化は、%変化とし
て下記に示されているとおりである(表2参照)。
Claims (6)
- 【請求項1】 少なくとも1種の式I: 【化1】 で表される化合物および/または式Iの化合物の生理学
的に許容しうる塩、および/または場合により式Iの化
合物の立体異性形態を含有する、循環系疾患の予防また
は治療用薬剤。 上記式中、 R1は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキル、 c) ω−ヒドロキシ−(C2〜C4)−アルキル、 d) ベンジル、 e) 環において 1) ハロゲン原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 f) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルまたは g) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルであり、 R2は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C6)−アルキル、 c) ベンジルまたは d) 環において 1) ハロゲン原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そして R3は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C8)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、 h)1)環において 1.1 ハロゲン原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4は水素原
子または(C1〜C4)−アルキルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシルまたは 2.4 −CO−O−(C1〜C4)−アルキル によりモノ置換されているベンジル、 i) −(CH2)n−COOR5(ここでnは1〜8の整
数でありそしてR5はa)水素原子またはb)(C1〜
C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C4)−アルキルである)、 l) ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C4)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イル−(C2〜C4)−アル
キル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) チエニルメチル(テニル) である。 - 【請求項2】 式Iにおいて R1が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキル、 c) ω−ヒドロキシ−(C2〜C4)−アルキル、 d) ベンジル、 e) 環において 1) フッ素または塩素原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 f) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルまたは g) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルであり、 R2が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C6)−アルキル、 c) ベンジルまたは d) 環において 1) フッ素または塩素原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そして R3が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C8)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、 h)1)環において 1.1 フッ素または塩素原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4は水素原
子または(C1〜C4)−アルキルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシルまたは 2.4 −CO−O−CH3または 2.5 −CO−O−CH2−CH3 によりモノ置換されているベンジル、 i) −(CH2)n−COOR5(ここでnは1〜8の整
数でありそしてR5はa)水素原子またはb)(C1〜
C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C4)−アルキルである)、 l) 2−ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C4)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イル−(C2〜C4)−アル
キル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) 2−チエニルメチル である化合物の少なくとも1種を含有する請求項1記載
の薬剤。 - 【請求項3】 式I 【化2】 〔上記式中、 R1は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキル、 c) ω−ヒドロキシ−(C2〜C4)−アルキル、 d) ベンジル、 e) 環において 1) ハロゲン原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジル、 f) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルまたは g) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニルであり、 R2は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C6)−アルキル、 c) ベンジルまたは d) 環において 1) フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、 2) ニトリルまたは 3) メトキシ によりモノ置換またはポリ置換されているベンジルであ
り、そして R3は、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C8)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、 h)1)環において 1.1 フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4は水素原
子または(C1〜C4)−アルキルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシルまたは 2.4 −CO−O−(C1〜C4)−アルキル によりモノ置換されているベンジル、 i) −(CH2)n−COOR5(ここでnは1〜8の整
数でありそしてR5はa)水素原子またはb)(C1〜
C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C4)−アルキルである)、 l) ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C4)
−アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イル−(C2〜C4)−アル
キル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) チエニルメチルである〕 で表される化合物〔但し、R1およびR2が水素原子であ
る式Iの化合物を除く〕および式Iの化合物の生理学的
に許容しうる塩、並びに場合により式Iの化合物の立体
異性形態。 - 【請求項4】 R1が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキル、 c) 2−ヒドロキシエチル、 d) ベンジルまたは e) 2−メチルアリルであり、 R2が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C6)−アルキルまたは c) ベンジルでありそして R3が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C8)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、 h)1)環において 1.1 ハロゲン原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4はメチルま
たはエチルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 メチル、 2.2 ヒドロキシメチル、 2.3 カルボキシル、 2.4 −CO−O−CH3または 2.5 −CO−O−CH2−CH3 によりモノ置換されているベンジル、 i) −(CH2)n−COOR5(ここでnは1〜8の整
数でありそしてR5はa)水素原子またはb)(C1〜
C4)−アルキルである)、 k) −CH2−CH=CH−COOR6(ここでR6は
(C1〜C2)−アルキルである)、 l) 2−ピリジルメチル、 m) 1−ベンジルイミダゾール−2−イルメチル、 n) −CH(COOR6)2(ここでR6は(C1〜C2)−
アルキルである)、 o) ω−モルホリン−4−イルエチル、 p) 2−メチルスルフィニルエチルまたは q) 2−チエニルメチル である請求項3記載の式Iの化合物〔但し、R1および
R2が水素原子である式Iの化合物を除く〕。 - 【請求項5】 R1が、 a) 水素原子、 b) メチルまたは c) エチルであり、 R2が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C4)−アルキルまたは c) ベンジルでありそして R3が、 a) 水素原子、 b) (C1〜C8)−アルキル、 c) シクロヘキシルメチル、 d) ω−ヒドロキシ−(C2〜C4)−アルキル、 e) (ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 f) (ω−1)炭素においてメチルにより置換されて
いる(ω−1)−(C3〜C5)−アルケニル、 g) ベンジル、 h)1)環において 1.1 フッ素または塩素原子、 1.2 ニトリル、 1.3 メトキシまたは 1.4 −CH=CH−COOR4(ここでR4はメチルま
たはエチルである) によりモノ置換またはポリ置換されておりそして/また
は 2) ベンジル基のα−位において 2.1 カルボキシル、 2.2 −CO−O−CH3または 2.3 −CO−O−CH2−CH3 によりモノ置換されているベンジル、 i) 2−チエニルメチル である、請求項3記載の式Iの化合物〔但し、R1およ
びR2が水素原子である式Iの化合物を除く〕。 - 【請求項6】 請求項3〜5のいずれか1項に記載の化
合物の製造において、式II: 【化3】 〔式中、 R1は、 a) 水素原子または b) (C1〜C4)−アルキルであり、 R3は、 a) (C1〜C8)−アルキル、 b) シクロヘキシルメチル、 c) 請求項1記載の式Iの場合のように、環において
ハロゲン原子またはメトキシによりモノ置換またはポリ
置換されているベンジルまたは d) ベンジルであり、そして R7は、低級アルキル基である〕の化合物を式III: R2−N=C=Y (III) 〔式中、 R2は、 a) (C1〜C6)−アルキル、 b) 請求項1記載の式Iの場合のように環においてハ
ロゲン原子またはメトキシによりモノ置換またはポリ置
換されているベンジルまたは c) ベンジルであり、そして Yは酸素原子である〕の化合物と反応させて、式I: 【化4】 (式中、R2は式IIIにおける定義を有しそしてR1およ
びR3は式IIにおける定義を有する)の化合物を得るこ
とからなる前記の製造方法。
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