JPS5857380A - ９，１０−置換２−メシチルイミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６．１−ａ）イソキノリン−４−オン - Google Patents
９，１０−置換２−メシチルイミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６．１−ａ）イソキノリン−４−オンInfo
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- JPS5857380A JPS5857380A JP57156014A JP15601482A JPS5857380A JP S5857380 A JPS5857380 A JP S5857380A JP 57156014 A JP57156014 A JP 57156014A JP 15601482 A JP15601482 A JP 15601482A JP S5857380 A JPS5857380 A JP S5857380A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、９．１０−置換２−メシチルイミノ−５−フ
ルキル−５，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ビリ々
ド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オンおよび腋化合
物の医薬的に許容し得る塩、該化合物の製法、医薬＊Ｋ
ｍ圧低圧側下剤ての該化合物の使用およびこれらの化合
物を含有する医薬処方物に関するものである。
ルキル−５，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ビリ々
ド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オンおよび腋化合
物の医薬的に許容し得る塩、該化合物の製法、医薬＊Ｋ
ｍ圧低圧側下剤ての該化合物の使用およびこれらの化合
物を含有する医薬処方物に関するものである。
本発明による化合物は、式（１）
〔式中、Ｒは直鎖状または有枝鎖状の０１−０４アルキ
ルを示しそして残基Ｘおよび工の一方は直鎖状または有
枝鎖状のｏ １−ｃ ４アルキルを示しそして他方は一
０Ｈ２０Ｈ（ＯＲ１）ａＨ２ｍｕ２Ｒｊ （式中Ｒ１、
Ｒ２およびＨＨは同一または異な抄て水素または直鎖状
または有枝鎖状の０１〜Ｃ４アヤキルを示すかまたはＲ
２およびＲ３はこれらが結合してい石窒素と共に場合に
よっては更に窒素または酸素原子を含有しそして場合に
よっては置換されている複素環式環を示す）を示す〕の
置換９−／１０−アルコキシ／（３′−置換アに）−２
’−０Ｒ１−プロポキシ）−２−メシチルイミノ−３−
アル中ルー３．４．６．７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ
ミド（６，林）インキノリン−４−オンおよび該化合物
の医薬的に許容し得る塩である。
ルを示しそして残基Ｘおよび工の一方は直鎖状または有
枝鎖状のｏ １−ｃ ４アルキルを示しそして他方は一
０Ｈ２０Ｈ（ＯＲ１）ａＨ２ｍｕ２Ｒｊ （式中Ｒ１、
Ｒ２およびＨＨは同一または異な抄て水素または直鎖状
または有枝鎖状の０１〜Ｃ４アヤキルを示すかまたはＲ
２およびＲ３はこれらが結合してい石窒素と共に場合に
よっては更に窒素または酸素原子を含有しそして場合に
よっては置換されている複素環式環を示す）を示す〕の
置換９−／１０−アルコキシ／（３′−置換アに）−２
’−０Ｒ１−プロポキシ）−２−メシチルイミノ−３−
アル中ルー３．４．６．７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ
ミド（６，林）インキノリン−４−オンおよび該化合物
の医薬的に許容し得る塩である。
Ｘ、 Ｙ、 Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ５に対する適当な
０１〜０４アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロビル
、インプロピル、イソブチルま九はｌｌｌ５級ブチルで
ある。窒素を含有する適当な複素環式残基−輩Ｈ２Ｈ１
１は例えば場合によってはａ １−ｃ ４アルキル、例
えばカルポヱトキシのよりなＣ２〜０５カルボアルコキ
シ、例えばベンジルのような０７−０９アラルキル、例
えばフェニル（これは場合によっては弗素または塩素の
ようなハロゲン、または例えばメトキシのような０ｌ−
ｃ１４アルコキシ、または例えばトリフルオロメチルの
ようなトリハロジノ−０１〜０４アルキル、會たはヒド
ロキシルまたはメチルまたはエチルのよりな０１−０４
アルキル、またけニトロ基でモノまたはポリ置換されて
いる）のようなアリール★たはナフチルまたは例えばピ
リジルのような複素環式残基でモノ置換またはポリ置換
されていてもよいピはリジン、ビばツジノおよびモルホ
リノである。
０１〜０４アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロビル
、インプロピル、イソブチルま九はｌｌｌ５級ブチルで
ある。窒素を含有する適当な複素環式残基−輩Ｈ２Ｈ１
１は例えば場合によってはａ １−ｃ ４アルキル、例
えばカルポヱトキシのよりなＣ２〜０５カルボアルコキ
シ、例えばベンジルのような０７−０９アラルキル、例
えばフェニル（これは場合によっては弗素または塩素の
ようなハロゲン、または例えばメトキシのような０ｌ−
ｃ１４アルコキシ、または例えばトリフルオロメチルの
ようなトリハロジノ−０１〜０４アルキル、會たはヒド
ロキシルまたはメチルまたはエチルのよりな０１−０４
アルキル、またけニトロ基でモノまたはポリ置換されて
いる）のようなアリール★たはナフチルまたは例えばピ
リジルのような複素環式残基でモノ置換またはポリ置換
されていてもよいピはリジン、ビばツジノおよびモルホ
リノである。
本発明による？−／１０−アルコキシ／（３’−置換ア
ミノ−２’！−０Ｒ１−プロポキシ）−２−メシチルイ
ミノ−３−アルキル−５，４，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピリオド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オン
の適当な塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
蓚酸塩、酒石酸塩、拘嫌酸塩、マレイン酸塩、７マール
酸塩、イセチオン酸塩、琥珀酸塩、ノ署モア酸、吉草酸
塩などのような無ａｔたは有機酸との塩である。
ミノ−２’！−０Ｒ１−プロポキシ）−２−メシチルイ
ミノ−３−アルキル−５，４，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピリオド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オン
の適当な塩の例は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
蓚酸塩、酒石酸塩、拘嫌酸塩、マレイン酸塩、７マール
酸塩、イセチオン酸塩、琥珀酸塩、ノ署モア酸、吉草酸
塩などのような無ａｔたは有機酸との塩である。
好適な置換分は、Ｒに対してはメチルまたはエチルであ
り、２個の残基ＸおよびＹの一方ｌて対しては直鎖状ま
゛たは有枝鎖状のＣ１−ｃＩ４アルキルそして残基Ｘお
よびＹの他方に対しては−ＯＨ２０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２Ｍ
Ｒ２ＲＩｇ （但し、Ｒ２は水素を示しそしてＲ５は直
鎖状または有枝鎖状の０１−０４７．ルキシを示すか、
またはＲ２およびＲ５はそれらが結合している″ａ素原
子と共に場合によっては更に窒素を九は酸素原子を含有
しそして場合によっては置換されている複素環式残基特
に前述したように置換されているピはリジン、ピパラジ
ノまたはモルホリノ残基である）である。
り、２個の残基ＸおよびＹの一方ｌて対しては直鎖状ま
゛たは有枝鎖状のＣ１−ｃＩ４アルキルそして残基Ｘお
よびＹの他方に対しては−ＯＨ２０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２Ｍ
Ｒ２ＲＩｇ （但し、Ｒ２は水素を示しそしてＲ５は直
鎖状または有枝鎖状の０１−０４７．ルキシを示すか、
またはＲ２およびＲ５はそれらが結合している″ａ素原
子と共に場合によっては更に窒素を九は酸素原子を含有
しそして場合によっては置換されている複素環式残基特
に前述したように置換されているピはリジン、ピパラジ
ノまたはモルホリノ残基である）である。
４９に好適な本発明の化合物は次の通りである。
９−メトキシ−１０−［３’−（４−フェニルビイラジ
ノ） −２１−ヒドロキシプロポキシ〕−２−メシチル
イミノ−３−メチル−５，４，６，７−チトラヒドａ−
２ｇ−ピリ２ド（６，ｔ−ａ）イソキノリン−４−オン
ジ塩酸塩ジ水化吻、 ９−メトキシ−１０−（３’−（４−（２−ピリジル）
−ピに９リノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−メ
シチルイｔノー３−メチル−５，４，６，７−チトラヒ
１０−２Ｈ−ピリ電ド（６，１−ａ）イソキノリン−４
−オントリ塩酸塩ジ水化物、９−メトキシ−１０−（！
Ｓ’−（４−フェニルビイリジノ）−２′−ヒト四キシ
プａポキシ〕−２−メシチルイミノ−６−メチル−５，
４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６，１−
＆）イソキノリン−４−オン、 １０−メトキシ−？−（，５’−（４−フェニルピはリ
ジン） −２’−ヒドロキシゾロポキシ〕−２−メシチ
ルイミノ−３−メチル−５，４，６，７−テトツヒドｏ
−２１！−ピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−４−
オンジ塩酸塩セスキ水化物。
ノ） −２１−ヒドロキシプロポキシ〕−２−メシチル
イミノ−３−メチル−５，４，６，７−チトラヒドａ−
２ｇ−ピリ２ド（６，ｔ−ａ）イソキノリン−４−オン
ジ塩酸塩ジ水化吻、 ９−メトキシ−１０−（３’−（４−（２−ピリジル）
−ピに９リノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−メ
シチルイｔノー３−メチル−５，４，６，７−チトラヒ
１０−２Ｈ−ピリ電ド（６，１−ａ）イソキノリン−４
−オントリ塩酸塩ジ水化物、９−メトキシ−１０−（！
Ｓ’−（４−フェニルビイリジノ）−２′−ヒト四キシ
プａポキシ〕−２−メシチルイミノ−６−メチル−５，
４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６，１−
＆）イソキノリン−４−オン、 １０−メトキシ−？−（，５’−（４−フェニルピはリ
ジン） −２’−ヒドロキシゾロポキシ〕−２−メシチ
ルイミノ−３−メチル−５，４，６，７−テトツヒドｏ
−２１！−ピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−４−
オンジ塩酸塩セスキ水化物。
新規な置換？−／１０−アルコキシ／（３′−置換アξ
）−２’ −ｏｕ＋−ゾロポキシ）゛−２−メシチルイ
（ノー３−アルキル−５，４，６，７−チトラヒド０−
２１！−ピリＺド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オ
ンの若干を次の表に示す。
）−２’ −ｏｕ＋−ゾロポキシ）゛−２−メシチルイ
（ノー３−アルキル−５，４，６，７−チトラヒド０−
２１！−ピリＺド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オ
ンの若干を次の表に示す。
Ｘ ！ 塩 融点（℃）ＯＨ３
Ｃ１ｌｌＯＣ１１ｌＯＥＩＯＨＯＨ２・２ ２Ｈｏｊ
２４６−２４８ｏｎ５ ０Ｈ２０１！ＯＨＯＨ２
ＮＨＯＭ・Ｓ ２１１０１ ２３７ｐ、４３９
０Ｈ５０Ｈ２０ＨＯＨＯＯＨ２０ＨＯＨＯＨ２−＠２
２ＨＯｊｂＨ２０２２８”’４２９更に、本発明は弐〇
） （式中、残基Ｘ′およびｆの一方は水素を示しそして他
のものは直鎖状または有枝鎖状のｏ １−ｏ ４アルキ
ルを示す）の化合物を式（２） （式中、２は例えば臭素のようなハロゲン原子を示す）
のエピハロジノにドリノと例えば炭酸カリウムまたは水
素化ナトリウムのような塩基およびアセトン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはハ０ｙン化
炭化水素例えばクロロホルムのような溶剤の存在下にお
いて反応せしめ（反応は熱の適用によって例えば溶剤の
沸点で促進または完了する）そして生成物を弐荀 （式中、Ｈ２およびＢＳは前述した意義を有する）の化
合物で処理して本発明の式（１）の化合物を得ることか
らなる式（１）の９−／１０−アルコキシ／（５′−置
換アミノ−２’−０Ｒ１−プロポキシ）−２−メシチル
イミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピリミド（６，１−＆）インキノリン−４−オ
ンおよびその医薬的に許容し得る塩の製法に関するもの
である。
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２４６−２４８ｏｎ５ ０Ｈ２０１！ＯＨＯＨ２
ＮＨＯＭ・Ｓ ２１１０１ ２３７ｐ、４３９
０Ｈ５０Ｈ２０ＨＯＨＯＯＨ２０ＨＯＨＯＨ２−＠２
２ＨＯｊｂＨ２０２２８”’４２９更に、本発明は弐〇
） （式中、残基Ｘ′およびｆの一方は水素を示しそして他
のものは直鎖状または有枝鎖状のｏ １−ｏ ４アルキ
ルを示す）の化合物を式（２） （式中、２は例えば臭素のようなハロゲン原子を示す）
のエピハロジノにドリノと例えば炭酸カリウムまたは水
素化ナトリウムのような塩基およびアセトン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはハ０ｙン化
炭化水素例えばクロロホルムのような溶剤の存在下にお
いて反応せしめ（反応は熱の適用によって例えば溶剤の
沸点で促進または完了する）そして生成物を弐荀 （式中、Ｈ２およびＢＳは前述した意義を有する）の化
合物で処理して本発明の式（１）の化合物を得ることか
らなる式（１）の９−／１０−アルコキシ／（５′−置
換アミノ−２’−０Ｒ１−プロポキシ）−２−メシチル
イミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピリミド（６，１−＆）インキノリン−４−オ
ンおよびその医薬的に許容し得る塩の製法に関するもの
である。
弐〇）の化合物は、普通の脱メチル化法によって例えば
沃化水素酸を九は臭化水素酸、ピリジン塩酸塩を九はナ
トリクムエチルメルカプチド／：）メチルホルムアミド
で処理することＫよって相当する９、１０−ジメトキシ
誘導体（例えば西独特許出願公開第２，７２（ＬＯ８５
号公報）から有利に製造される。
沃化水素酸を九は臭化水素酸、ピリジン塩酸塩を九はナ
トリクムエチルメルカプチド／：）メチルホルムアミド
で処理することＫよって相当する９、１０−ジメトキシ
誘導体（例えば西独特許出願公開第２，７２（ＬＯ８５
号公報）から有利に製造される。
本発明の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許
容し得る塩からなる。これらの塩は普通溶剤中において
式（１）の化合物を適量の適当な酸で処理することによ
って得られる。使用し得る無機および有機酸の例は既に
前述した通りである。
容し得る塩からなる。これらの塩は普通溶剤中において
式（１）の化合物を適量の適当な酸で処理することによ
って得られる。使用し得る無機および有機酸の例は既に
前述した通りである。
本発明の化合物は動物実験において証明されるように価
値ある薬層学的性質例えば血圧低下活性を有している。
値ある薬層学的性質例えば血圧低下活性を有している。
この血圧低下活性は少なくと４ある程度末梢血管拡張の
結果であると考えられゐ。
結果であると考えられゐ。
血圧低下活性は本発明の化合物を自発生高血圧を有する
ラット（８Ｈラツト）に投与しそして血圧に対する作用
を測定することによって測定される。
ラット（８Ｈラツト）に投与しそして血圧に対する作用
を測定することによって測定される。
８Ｈラツトにおける血圧を減少する本発明の化合物の能
力は、これらの化合物およびその塩が人間および家畜に
おける高血圧の処置に対して適当であることを示す０本
発明の化合物はまた他の薬理学的に活性邊化合吻例えば
利尿剤、心血管拡張剤および脂質低下剤と一緒に使用す
ることができる。
力は、これらの化合物およびその塩が人間および家畜に
おける高血圧の処置に対して適当であることを示す０本
発明の化合物はまた他の薬理学的に活性邊化合吻例えば
利尿剤、心血管拡張剤および脂質低下剤と一緒に使用す
ることができる。
本発明の活性剤は、経口的に、非経口的（筋肉内的、静
脈内的または皮下的）に、直腸的にｔ九は場合によって
はスプレーの形態で外部的に局所的に投与することがで
きる。
脈内的または皮下的）に、直腸的にｔ九は場合によって
はスプレーの形態で外部的に局所的に投与することがで
きる。
血圧□を減少するために哺乳動物に対して使用される１
日の使用量は１１〜２００ＭＩであり、巣位使用量は１
１．１〜２５ｗｆである。
日の使用量は１１〜２００ＭＩであり、巣位使用量は１
１．１〜２５ｗｆである。
新規な化合物は、単独で使用するかまたは薬理学的に許
容し得るベヒクルと混合することができる。経口投与に
対しては、活性剤を普通の物質と混合しそして投与用の
普通の形態例えば錠剤、硬質カプセル、水性／アルコー
ル性または油性懸濁液または溶液に変換する。適当な不
活性ベヒクルは、例えば炭酸マグネシウム、ラクトーズ
または玉蜀黍殿粉であって、そしてこれにステアリン酸
マグネシウムのような他の物質を加えることができる。
容し得るベヒクルと混合することができる。経口投与に
対しては、活性剤を普通の物質と混合しそして投与用の
普通の形態例えば錠剤、硬質カプセル、水性／アルコー
ル性または油性懸濁液または溶液に変換する。適当な不
活性ベヒクルは、例えば炭酸マグネシウム、ラクトーズ
または玉蜀黍殿粉であって、そしてこれにステアリン酸
マグネシウムのような他の物質を加えることができる。
処方物は乾燥または湿潤粒の形態で製造することができ
る。ＣＩ！用することのできる油性ベヒクルまたは溶剤
はヒマワリ油を九は肝油のような植物油または動物油で
ある。
る。ＣＩ！用することのできる油性ベヒクルまたは溶剤
はヒマワリ油を九は肝油のような植物油または動物油で
ある。
活性剤は緊急の場合は静脈内的に注射するととができる
。この目的に対しては、活性成分またはその薬理的に許
容し得る塩（充分に可溶性である場合）を可溶化剤また
は緩衝剤としても役立つことのできる普通の補助剤に溶
解する。
。この目的に対しては、活性成分またはその薬理的に許
容し得る塩（充分に可溶性である場合）を可溶化剤また
は緩衝剤としても役立つことのできる普通の補助剤に溶
解する。
生理学的に許容し得る塩は例えば次の酸すなわち塩酸、
臭化水素酸および沃化水素酸、燐酸、硫酸、メチル硫酸
、アスコルビン酸、硝酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、フ
マール酸、蓚酸、拘楊酸、林檎酸、ムコ酸、安息香酸、
ナリチル酸、アセツール酸、パモア酸、ナフタレン−１
，５−ジスルホン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、
ｐ−アンノサリチル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｔ＋は酸基を含有する人造樹脂例
えばイオン交換体活性を有するものを使用して形成され
る。
臭化水素酸および沃化水素酸、燐酸、硫酸、メチル硫酸
、アスコルビン酸、硝酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、フ
マール酸、蓚酸、拘楊酸、林檎酸、ムコ酸、安息香酸、
ナリチル酸、アセツール酸、パモア酸、ナフタレン−１
，５−ジスルホン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、
ｐ−アンノサリチル酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｔ＋は酸基を含有する人造樹脂例
えばイオン交換体活性を有するものを使用して形成され
る。
静脈用投与に対する適当な溶剤は１例えば水、生理学的
塩水またはエタノール、プロノンジオールまたはグリセ
ロールのような稀アルコール、グルコーズまたはマンニ
トール溶液のような糖溶液であるが、前述した溶剤の混
合物もまた適当している。
塩水またはエタノール、プロノンジオールまたはグリセ
ロールのような稀アルコール、グルコーズまたはマンニ
トール溶液のような糖溶液であるが、前述した溶剤の混
合物もまた適当している。
以下の例はより詳細に本発明を説明するために示すもの
である。
である。
例 １
９−メトキシ−１０−（３’−（４−フェニルピＡ５ジ
ノ） −２’−ヒドロキノ−ロポキシシー２−メシチル
ア電ノー３−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピリミド（６，１−ＩＬ）イソキノリン−４−オ
ンジ塩酸塩ジ水化物 工程（ａ） ９−メトキシ−１０−ヒドロ中シー２−メシチルイミノ
−３−メチル−５，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オン（５ｂ
ｙｔ）およびエピプ四モヒドリン（五〇５ｔ）を乾燥ア
セトン（４００ｍｇ）中の無水の炭酸カリウム（Ｉａ（
１）の懸濁液に加えそして混合物を２２時間還流下で沸
騰させる６次に反応混合物をＦ遇する。Ｆ液を真空蒸発
して固体物質を得、これをメタノールから結晶化させる
。収量４．７１Ｆ、融点１７１〜１７２℃。
ノ） −２’−ヒドロキノ−ロポキシシー２−メシチル
ア電ノー３−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピリミド（６，１−ＩＬ）イソキノリン−４−オ
ンジ塩酸塩ジ水化物 工程（ａ） ９−メトキシ−１０−ヒドロ中シー２−メシチルイミノ
−３−メチル−５，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オン（５ｂ
ｙｔ）およびエピプ四モヒドリン（五〇５ｔ）を乾燥ア
セトン（４００ｍｇ）中の無水の炭酸カリウム（Ｉａ（
１）の懸濁液に加えそして混合物を２２時間還流下で沸
騰させる６次に反応混合物をＦ遇する。Ｆ液を真空蒸発
して固体物質を得、これをメタノールから結晶化させる
。収量４．７１Ｆ、融点１７１〜１７２℃。
工８（ｂ）
クロロホルム（１２５ｗ／）中の工程船で得られた生成
物（３，２２Ｆ）の混合物をＮ−フェニルピー！ヲジン
（７，２Ｆ ）で処理しそして３０分還流下で沸騰させ
る。過剰のクロロホルムを真空溜去する。残留物を溶離
剤としてベンゼン／クロロホルム（１：１）を使用して
シリカゲルカラム上でクロマドグ２フイー処理する。所
望の生成物を含有する７：７クシヨンを蒸発して固体物
質を得、これをエタノール中でエーテル性塩酸で処理す
ることによって塩酸塩に変換する。ジ虐酸塩ジ水化物を
エタノール／エーテルから結晶化する。収量２．９Ｆ、
融点２０８〜２１０℃。
物（３，２２Ｆ）の混合物をＮ−フェニルピー！ヲジン
（７，２Ｆ ）で処理しそして３０分還流下で沸騰させ
る。過剰のクロロホルムを真空溜去する。残留物を溶離
剤としてベンゼン／クロロホルム（１：１）を使用して
シリカゲルカラム上でクロマドグ２フイー処理する。所
望の生成物を含有する７：７クシヨンを蒸発して固体物
質を得、これをエタノール中でエーテル性塩酸で処理す
ることによって塩酸塩に変換する。ジ虐酸塩ジ水化物を
エタノール／エーテルから結晶化する。収量２．９Ｆ、
融点２０８〜２１０℃。
例 ２
９−メトキシ−１０−［３’−（４−（２−ピリジル）
ピペラジン）−１−ヒドロキシプロポキシシー２−メシ
チルイミノ−５−メチル−５，４，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピリミド（６，１−ａ）インキノリン−４−
オントリ塩酸塩ジ水化物工楊（、） 例１における工程←）を反復する。
ピペラジン）−１−ヒドロキシプロポキシシー２−メシ
チルイミノ−５−メチル−５，４，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピリミド（６，１−ａ）インキノリン−４−
オントリ塩酸塩ジ水化物工楊（、） 例１における工程←）を反復する。
工程（ｂ）
Ｎ−フェニルピはラジンの代りにＮ−（２−ピリジル）
ピばラジンを使用して例１の工程（１））の方法を反復
してトリ塩酸塩を得る。収ＩＥ７４−１融点１９５〜１
９７℃。
ピばラジンを使用して例１の工程（１））の方法を反復
してトリ塩酸塩を得る。収ＩＥ７４−１融点１９５〜１
９７℃。
例 ３
９−メトキシ−１０−［３’−（４−フェニルピペリジ
ノ）−２′−ヒドロキシプロポキシシー２−メシチルイ
ミノ−３−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピリミド（６，１−ａ）インキノリン−４−オンジ
塩酸塩モノ水化物 工程（ａ） 例１における工程（ａ）を反復する。
ノ）−２′−ヒドロキシプロポキシシー２−メシチルイ
ミノ−３−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピリミド（６，１−ａ）インキノリン−４−オンジ
塩酸塩モノ水化物 工程（ａ） 例１における工程（ａ）を反復する。
工程（１））
Ｎ−フェニルピペラジンの代’）Ｋ４−フェニルピペリ
ジンを使用して例１の工程（ｂ）の方法を反復してジ塩
酸塩モノ水化物を得る。収率５７鳴、融点２２５〜２２
９℃。
ジンを使用して例１の工程（ｂ）の方法を反復してジ塩
酸塩モノ水化物を得る。収率５７鳴、融点２２５〜２２
９℃。
例 ４
１０−メトキシ−９−（３’−（４−フェニルピペリジ
ノ）−’２１−ヒドロキシプロポΦシ〕−２−メシチル
イミノ−６−メチル−５，４，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オン
ジ塩酸塩セスキ水化物 工程（ＩＬ）において９−メトキシ−１０−ヒドロキシ
−２−メシチルイミノ−３−メチル−５，４，６，７−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ電ド（５，１−ａ）インキノ
リン−４−オンの代りに９−ヒＶロキシー１０−メトキ
シー２−メシチルイ２ノー５−メチル−５，４，６，７
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ電）” （６，１−ａ）
−インキノリン−４−オンを使用しそして工程（１））
においてＮ−フェニルピペラジンの代りに４−フェニル
ピペリジンを使用して例１の工程（１）および（ｂ）の
方法を反復する。ジ塩酸塩セスキ水化物が得られる。収
４．６０％、融点１７１〜１７３℃。
ノ）−’２１−ヒドロキシプロポΦシ〕−２−メシチル
イミノ−６−メチル−５，４，６，７−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オン
ジ塩酸塩セスキ水化物 工程（ＩＬ）において９−メトキシ−１０−ヒドロキシ
−２−メシチルイミノ−３−メチル−５，４，６，７−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ電ド（５，１−ａ）インキノ
リン−４−オンの代りに９−ヒＶロキシー１０−メトキ
シー２−メシチルイ２ノー５−メチル−５，４，６，７
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリ電）” （６，１−ａ）
−インキノリン−４−オンを使用しそして工程（１））
においてＮ−フェニルピペラジンの代りに４−フェニル
ピペリジンを使用して例１の工程（１）および（ｂ）の
方法を反復する。ジ塩酸塩セスキ水化物が得られる。収
４．６０％、融点１７１〜１７３℃。
時計出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト
第１頁の続き
０発 明 者 ビジエイ・アトマラム・アロスカー
インド国ボンベイー４００ ０５４サ
ンタクルス７／″タフリユー・リン
キングロードエクステンション
１７、／シー・アシャアパートメン
ツ５
０発 明 者 ナンドクマー・ケシャヴ・ダドカー
インド国ボンベイー４００ ０１８力
−ンアブダルガツ・ファーロー
ドワーリ・ミュニシパルクオー
シーズ３５８フラツトナンバー８
シー２
０発 明 者 ホルスト・ドルナウエルドイソ連邦共和
国デー−６２３３ケ ルクハイム／タウヌス・アム・ キルヒプラツ１４ Ｍ 明 者 ジューリウス・マスカレンハスインド国
ボンベイー４００ ０１０マ ザゴン・マサルパカデイ１６エイ ０発 明 者 ノニル・ジョン・デ・スーザインド国ボ
ンベイー４００ ０５４サ ンタクルス・アヴアンテイセン トラルアベニュー７０２
国デー−６２３３ケ ルクハイム／タウヌス・アム・ キルヒプラツ１４ Ｍ 明 者 ジューリウス・マスカレンハスインド国
ボンベイー４００ ０１０マ ザゴン・マサルパカデイ１６エイ ０発 明 者 ノニル・ジョン・デ・スーザインド国ボ
ンベイー４００ ０５４サ ンタクルス・アヴアンテイセン トラルアベニュー７０２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式（１） 〔式中、Ｒはｃ １−ｏ ４アルキルを示し、２個の置
換分！およびＹの一方はｏ １−ｏ ４アルキルであり
′そして他方は式−〇Ｈｆ１Ｏ菖（ＯＲＩ ）ＯＴ１２
ＭＲ２ＫＢ（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲｉは同一または異
なりて水素オたは０１〜０４アルキルを示すかまたはＲ
２およびＲ５はこれらが結合している窒素原子と共に更
に窒素または酸素原子を含有することのできる場合によ
っては置換された複素環式残基を示す）の残基である〕
の化合物。 ２） Ｒがメチルを示しそして置換分！およびＹの一
方が０１〜０４アルキルでありそして他方が式−〇Ｈ２
０！！（ＯＲ１）ＯＨＩＮＲ２Ｒ’ （式中 Ｒ１およ
びＲ２は水素を示しそしてＲδはＣ１〜０４アルキルを
示すかまたはＲ２およびＲ１はこれらが結合している窒
素原子と共に置換されていないかまたハ０１−０４アル
キル、０２〜０５カルボアルコキシまたは０７−Ｏ？ア
２ルキルまたはアリール（アリール残基は置換されてい
ないかまたはハロゲン、０１〜０４アル中ル、０１〜０
４アルコ午シ、トリフルオロメチル、ヒドロ中シル、ニ
トロ、ナフチルまたはピリジルによって置換されている
）Ｋよって置換されているピはツジノ、ピはリジンまた
はモルホリノ残基である〕である前記特許請求の範囲第
１項記載の式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容し
得る塩。 ３）Ｒ２およびＲ１１がこれらが結合している窒素原子
と共に置換されていないかｉ九はｏ １−ｏ ４アルキ
ル、０２（５カルボアルコキシ、ピリジル、ナフチル、
フェニルまたはハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチ
ル、メトキシ、ニトロま九はトリフルオロメチルでモノ
ないしトリ置換されているフェニルによって置換されて
いるピはラジノまたはピはリジン残基である前記特許請
求の範囲第２項記載の式（１）の化合物およびその医薬
的に許容し得る塩。 （式中、２個の置換分Ｘ′およびＹ′の一方は水素を示
しそして他方は０１〜Ｃ４アルキルを示す）の化合物を
式（２） （式中２はハロゲン原子を示す）のエビハロヒドリンと
反応せしめそして得られ九生成物を弐鉛 （式中Ｒ２およびＲ墨は前述した意義を有する）の化合
物と反応せしめることからなる式（１）の化合物の製法
。 ５） 前記特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合
物を含有する医薬。 ６）高血圧の治療に対する前記特許請求の範囲第１項記
載の式（１）の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813135831 DE3135831A1 (de) | 1981-09-10 | 1981-09-10 | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE31358314 | 1981-09-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5857380A true JPS5857380A (ja) | 1983-04-05 |
Family
ID=6141286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57156014A Pending JPS5857380A (ja) | 1981-09-10 | 1982-09-09 | ９，１０−置換２−メシチルイミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６．１−ａ）イソキノリン−４−オン |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590197A (ja) |
| EP (1) | EP0075165B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5857380A (ja) |
| KR (1) | KR880001281B1 (ja) |
| AT (1) | ATE23159T1 (ja) |
| AU (1) | AU8815182A (ja) |
| CA (1) | CA1216584A (ja) |
| DE (2) | DE3135831A1 (ja) |
| DK (1) | DK403782A (ja) |
| ES (1) | ES8400747A1 (ja) |
| FI (1) | FI823107L (ja) |
| IL (1) | IL66753A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA826620B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5855362A (ja) * | 1981-09-30 | 1983-04-01 | 凸版印刷株式会社 | 転写装飾板の製造方法 |
| JPS58140356A (ja) * | 1982-02-09 | 1983-08-20 | 電気化学工業株式会社 | ライニング材 |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| DE3135831A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CA1237429A (en) * | 1983-05-05 | 1988-05-31 | Frank Kienzle | Pyrimidone derivatives |
| GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011321A (en) * | 1973-12-19 | 1977-03-08 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors |
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| US4210753A (en) * | 1976-03-17 | 1980-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds |
| GB1574665A (en) * | 1976-05-08 | 1980-09-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same |
| IN147624B (ja) * | 1976-12-10 | 1980-05-03 | Hoechst Pharma | |
| NZ185900A (en) * | 1976-12-10 | 1981-04-24 | Hoechst Ag | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-ones medicaments intermediate isoquinolines |
| FI64370C (fi) * | 1977-05-05 | 1983-11-10 | Hoechst Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat |
| IN149457B (ja) * | 1978-03-10 | 1981-12-12 | Hoechst Pharma | |
| DE2847693A1 (de) * | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
| FR2470130A2 (fr) * | 1979-11-21 | 1981-05-29 | Hoechst Ag | Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
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-
1981
- 1981-09-10 DE DE19813135831 patent/DE3135831A1/de not_active Withdrawn
-
1982
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- 1982-09-04 DE DE8282108170T patent/DE3273979D1/de not_active Expired
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- 1982-09-09 ES ES515587A patent/ES8400747A1/es not_active Expired
- 1982-09-09 AU AU88151/82A patent/AU8815182A/en not_active Abandoned
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-
1984
- 1984-05-07 US US06/607,718 patent/US4590197A/en not_active Expired - Fee Related
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| JPS5855362A (ja) * | 1981-09-30 | 1983-04-01 | 凸版印刷株式会社 | 転写装飾板の製造方法 |
| JPS58140356A (ja) * | 1982-02-09 | 1983-08-20 | 電気化学工業株式会社 | ライニング材 |
| JPH0338228B2 (ja) * | 1982-02-09 | 1991-06-10 | Denki Kagaku Kogyo Kk |
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