明細書
複素環化合物
技術分野
本発明は新規複素環ィ匕合物に関する。 より詳細には、各種炎症疾患に有用な複素 環化合物に関する。
背景技術
TNF-α は、 マクロファージ、 マクロファージ系細胞 (クッパー細胞及ぴマ イクログリア)、 好中球、 好塩基球、 好酸球、 リンパ球、 NK細胞、 LAK細胞、 月巴満細胞、 骨髄細胞、線維芽細胞、 ァストロサイト、 ケラチノサイト等から産生さ れる炎症性サイトカインであり、多くの疾患の発症病理に深く関与していることが 近年明らかとなり、 過剰な TNF— a を制御する新しい治療方法の確立の可能性 が報告されている (例えば、 プラックら(Black et al.)著, 「ァュユーァノレ レポ ーッ イ ン メデイ シナノレ ケミス ト リー (Annual Reports in Medicinal Chemistry)], (米国), 1997年, 第 32号, p. 241— 250参照)。
TNF-α と病理との関連については、 例えば敗血症、 敗血症性ショック及ぴ 多臓器障害 (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) を含む全身性炎 症反応症候群 (systemic inflammatory response syndrome) は、 TNF— CK、 ィ ンターロイキン 1 、インターロイキン 6等の炎症性サイトカインの異常な産生が 原因と考えられており、 TNF— αの中和により血中のインターロイキン 1 /3 と インターロイキン 6の上昇が抑えられる (例えば、 トレイシーら(Tracey et al. ) 著, 「ネイチヤー (Nature)」, (英国), 1987年, 第 330号, p. 662-66 4参照)。
また、 TNF— 欠損動物において、 肥満により誘発されるインスリン抵抗性 が改善されるという報告があり、 TNF— とインスリ ン非依存性糖尿病 (non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) との関係カ示唆されて ヽる (例えば、 ゥィサルら(Uysal et al. )著, 「ネイチヤー (Nature)」, (英国), 1 99 7年, 第 389号, p. 610— 614参照)。
一方、 自己免疫疾患の領域においても、 TNF— α が神経細胞やオリゴデンド 口サイトを障害し、神経変性や脱髄のエフェクターとしての役割を果たしているこ とが明らかとなっている(例えば、錫村著, 「医学のあゆみ」,医歯薬出版株式会社, 1 9 9 8年, 第 1 8 5号, p. 9 3 1— 9 3 5参照)。
さらに、 慢性関節リウマチ患者の関節液中に大量の TNF— α が検出されるこ とも報告されている (例えば、 ザクソンら(Saxne et al.)著, 「アースライティス アンド ルーマテイズム(Arthritis & Rheumatism)」, (米国), 1 9 9 8年, 第 3 1号, p. 1 04 1 - 1 04 5参照)。
この他にもクローン病、劇症肝炎、悪液質、 骨吸収病、 心筋梗塞、 アレルギー性 疾患、 成人呼吸窮迫症候群の原因としても TNF— の関与が指摘されている。
TNF- α は、 種々の疾患の発症及び増悪に密接に関係しており、 TNF_ a の作用を抑制することができれば、それらの疾患を治療することが可能になると考 えられる。
現在ステロイド性ホルモン剤や非ステロイド性抗炎症剤が一部の炎症性疾患に 適用されているが、 いずれもその作用点が多岐にわたり、 特異的な TNF— α 抑 制作用でないため、有害な副作用が誘発されるおそれがある。特にステロイド剤の 副作用は医療上の問題となっている。また、ホスホジエステラーゼ阻害作用を有す る薬剤が TNF— α 産生を抑制するということを示す、 インビトロ実験による報 告がある。しかしながらその生体内での効力は非常に弱く臨床応用は困難であると 考えられている (例えば、 錫村著, 「医学のあゆみ」, 医歯薬出版株式会社, 1 9 9 8年, 第 1 8 5号, p. 9 3 1— 9 3 5参照)。 さらにペプチド性高分子化合物で ある TNF— a抗体や可溶性 TNF— a受容体を用いた治療は慢性関節リゥマチ 及ぴクローン病等で良好な臨床結果を得ている力 一部の患者を除き、その治療効 果に長期持続性は見られない。
かかる現状から、 TNF— 0! の異常な産生に起因すると考えられる各種疾患の 予防'治療用であって、 特異的に TNF—ひ 産生を抑制し、 且つ生体内で優れた 治療効果を示す薬剤の開発が望まれていた。
—方、 これまでに複素環化合物として、 例えば、
で示される化合物が報告されているが(例えば、モハメド ヒルミ一 エルナグデ ィら(Mohamed Hilmy Elnagdi et al. )著, 「ジャーナル ォヴ ケミカル ソサェ ケィー ハー》rン (Journal of Chemical Society Perkin) 紀要 I (Transaction I)」, (英国), 1982年, p. 2667— 2670参照)、 かかる文献には生物活 性に関する記載はない。 また、
で示される化合物が報告されているが (例えば特開昭 61 -60687号公報参 照)、 かかる文献には除草剤としての活性が記載されているのみで TNF— ο;産生 阻害作用に関する記載はなレ、。
本発明の目的は、 TNF— α 産生を阻害する活性を有する新規な化合物、 及ぴ 新規な TNF—ひ 産生阻害剤ならぴに該新規化合物の医薬用途を提供することで ある。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、 TNF-α 産生阻害作用を有する新規な化合物を得ることに成功した。そして、 これらの化合
物が生体内でも優れた TN F— o! 産生抑制能、 あるいは炎症性疾患モデルでの治 療効果を有することを見出して本発明を完成するに至った。即ち本発明は下記の通 りである。
( 1 ) 一般式 (I )
[式中、 Rは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基 を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基 を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール アルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、 置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基、 A - B - (式中、 Aは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて もよぃシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有して いてもよいへテロァリール基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含む シクロアルキル基を表し、 Bは酸素原子又は硫黄原子を表す)、 及び
(式中、 1^及ぴ R2は、 同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していても よいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、置換基を有してい
てもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表す) のいずれかを表し、
Xは、 置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
Yi及び Y2は、 窒素原子、 炭素原子のいずれかを表す。
但し、 及ぴ Υ2は同時に炭素原子を表すことはない]
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る
( 2 ) —般式 (I ) 中、
及ぴ Υ2が、 窒素原子である、上記 (1 ) 記載の複素環化合物、 その異性体、溶 媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
( 3 ) 一般式 (I ) 中、
Rが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク口アル キル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してい てもよぃァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有してい てもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基. 置換基を有していてもよい環内にへテ口原子を含むシク口アルキル基、置換基を有 していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかで ある、 上記 (1 ) 記載の複素環化合物、 その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上 許容され得る塩。
( 4 ) 一般式 (I ) 中、
Rが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよぃシク口アル キル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してい てもよぃァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有してい てもよいへテロアリール基、置換基を有していてもよいへテロァリールアルキル基- 置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシク口アルキル基、置換基を有 していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかで あり、 及び Υ2が、 窒素原子である、 上記 (1 ) 記載の複素環ィヒ合物、 その異性 体、 溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
(5) 一般式 (I) 中、
Rが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアル キルアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基、置換基を有して 、てもよいへテロァリールアルキル基のレ、ずれか である、 上記 (1) 記載の複素環化合物、 その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬 上許容され得る塩。
(6) —般式 (I) 中、
Rが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアル キルアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基のいずれか であり、 Yi及び Y2が、 窒素原子である、上記 (1) 記載の複素環化合物、 その異 性体、 溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
(7) 一般式 (I) 中、
Rが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよぃシク口アル キルアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基のいずれか であり、 及び Υ2が、 窒素原子であり、 Xがァミノ基である、 上記 (1) 記載の 複素環化合物、 その異性体、 溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
(8) 一般式 (I) 中、
Rが置換基を有していてもよいァラルキル基であり、 及ぴ Υ2が、窒素原子であ り、 Xがァミノ基である、 上記 (1) 記載の複素環化合物、 その異性体、溶媒和物 又はそれらの製薬上許容され得る塩。
(9) 上記 (1) 〜 (8) のいずれかに記載の複素環化合物、 その異性体、 溶媒和 物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(10) TNF— 産生阻害剤である上記 (1) 〜 (8) のいずれかに記載の複 素環化合物、 その異性体、 溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
(11) TNF- Ω! の産生を阻害することが有効な疾患の予防 ·治療用である上
記 (9 ) 記載の医薬組成物。
( 1 2 ) クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リゥマチ及び自己免疫疾患 からなる群より選ばれる少なくとも 1種の予防 ·治療用である、 上記 ( 9 ) 記載の 医薬組成物。
さらに本発明は、一般式( I ) で表される化合物の有効量を患者に投与すること を含む、 T N F— Q! の産生を阻害することが有効な疾患の予防 ·治療方法、 なら びに T N F— α の産生を阻害することが有効な疾患の予防 ·治療用の医薬を製造 する為の一般式 (I ) で表される化合物の使用に関する。 さらに本宪明は、 一般式 ( I ) で表される化合物、 及ぴ該化合物を、 T N F— α の産生を阻害することが 有効な疾患の予防'治療に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類 を含む商業的パッケージをも提供する。
図面の簡単な説明
図 1は、 ラットアジュパント関節炎モデルにおける薬効 (関節腫 J5長抑制)試験の 結果を表すグラフである。 アジュバント注入された左後肢の容積変ィヒを測定した。 本発明化合物の投与により関節腫脹が顕著に抑制された。
発明の詳細な説明
本発明において、 「T N F— ο;の産生を阻害することが有効な疾患」 とは、 Τ Ν F—ひ活性の上昇が不都合な疾患であり、 T N F— α活性を阻害することにより 該疾患の徴候及ぴ Ζ又は進行を緩和し得ると期待される疾患である。 具体的には、 該疾患に罹患した患者における T N F— αの存在が、 該疾患の病態生理の原因で あること若しくは該疾患の悪ィ匕に寄与する要因であることが示されているか、ある いはその疑いがある疾患である。 そのような疾患としては、敗血症性ショック、敗 血症、 内毒素性ショック、 乏血性ショック(hemodynamic shock)、 後乏血性再権流 障 (post ischemic reperfusion injury)、髄膜炎 (meningitis 乾 (psoriasis)、 うつ血性心小全 (congestive cardiomyopathy) 線維症 (fibrosis)、 肝炎
(hepatitis)、 インスジン非依存性糖尿病 (讓 - insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)、移植片の拒絶反応 (graft rejection)、対宿主性移植片病 (graft
versus host disease) , 癌、 悪液質(cachexia)、 自己免疫疾患 (全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus) , リウマチ性疾患、 アレルギー、 多発性硬化症、 自己免疫性プドウ膜炎、 ネフローゼ症候群、 I型糖尿病 (IDDM)等)、 関節炎 (慢性 関節リウマチ、 リウマチ様脊椎炎、 変形性関節症、 その他の関節炎)、 炎症性骨疾 患、 骨吸収病、 ベーチェット症候群 (Behcet' s syndrome) , 感染性疾患 (AIDSにお ける日和見感染症、 大脳マラリア、 ミコパクテリア感染症等)、 クローン病、 潰瘍 性大腸炎、結節性紅斑らい (ENL in leprosy)、放射線による障害 (radiation damage)、 及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、 クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、 慢性 関節リゥマチ、自己免疫疾患等が挙げられる力 これらに限定されるものではなレ、。 本発明において 「T N F— o;の産生を阻害する」 とは、 マクロファージ、 マク 口ファージ系細胞 (クッパー細胞及ぴマイクログリア)、 好中球、 好塩基球、 好酸 球、 リンパ球、 N K細胞、 L A K細胞、 肥満細胞、 骨髄細胞、 線維芽細胞、 ァスト 口サイト、 ケラチノサイト等の T N F— α産生細胞からの T N F— aの分泌が抑 制されれば、 その作用機序は特に限定されず、 遺伝子レベルで発現を抑制しても、 また、 蛋白質レベルで発現を抑制してもよい。 T N F— α の産生阻害は、 細胞培 養上清又は血清のサンドイッチ E L I S Α法 (免疫実験操作法 I · I I 右田俊介、 紺田進、本庶佑、濱岡利之編 南江堂、 1995) による測定等公知の手法を用いて確 認することができる。
本発明において、 一般式 (I ) で示される複素環化合物が投与される 「対象」 と しては、 特に限定されないが、 ヒトを含む哺乳動物 (例えばヒト、 サル、 マウス、 ラット、 モルモット、 ゥサギ、 ゥシ、 クマ、 ヒッジ、 ャギ等)、 該哺乳動物から採 取された組織、細胞 (採取後に培養された組織、細胞、 それらを用いて再構成され た組織等も含む)等が含まれる力 好ましくはヒト、 ヒトから採取された組織及び 細胞である。
本発明において、 「患者」 の動物種はヒトを含む前記哺乳動物であれば特に限定 されないが、 好ましくはヒトである。 また、 「患者」 は疾患を罹患している個体及 び将来疾患を罹患する可能性のある個体を含む。
本発明は、 一般式 ( I ) で示される複素環ィ匕合物の新規な用途、 特に医薬として の用途を提供するものである。 より具体的には TN F— α産生阻害剤並びに Τ Ν
F - Q! の異常な産生、 活性に起因していると思われる各種疾患の予防 ·治療用医 薬組成物としての用途を提供するものである。
以下、 本明細書における各官能基の定義について具体的に説明する。
「置換基を有していてもよいアルキル基」 とは、 1〜 5個の置換基で置換されて いてもよいアルキル基を意味する。 ここで 「アルキル基」 とは炭素数 1〜: 0の直 鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、 ェチル基、 η—プロ ピル基、 イソプロピル基、 η—プチノレ基、 イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一ブチル基、 η—ペンチル基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオ ペンチノレ基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 n—へキシル基、 2—へキシル基、 n一へプチル基、 2—へプチル基、 n—ォクチル基、 2—ォクチル基、 n—ノナニ ル基、 2—ノナニル基、 n—デカニル基、 2—デカニル基等が挙げられる。 「置換 基」 としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコキ シカルポニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい 力ルバモイル基、ァシル基、シァノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基等が挙 げられる。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 とは、 1〜 5個の置換基で置換 されていてもよいシクロアルキル基を意味する。ここで「シクロアルキル基」とは、 炭素数 3〜 7の環状のアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙げられ る。 「置換基」 としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 力 ルポキシル基、 アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置 換基を有していてもよいカルパモイル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカ プト基、 アルキルチオ基、 ァリール基、 ァリールチオ基、 スルホ基、 アルキルスル ホ-ル基、ァリールスルホ -ル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述す
る。
「置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基」 とは、 1〜5個の置換 基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基を意味する。 ここで「シクロ アルキルアルキル基」 とは、 アルキル基 (前述と同義) にシクロアルキル基 (前述 と同義) が置換したものであって、具体的には、 シクロプロピルメチル基、 シクロ プチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロヘプ チルメチル基等が挙げられる。 「置換基」 としてはハロゲン原子、 アルキル基、 水 酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二ル基、 置換基を有して いてもよいアミノ基、ァミノカルボ-ル基、置換基を有していてもよい力/レバモイ ル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァリ一ル チォ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、ァリ一ルスルホニル基等が挙げられる。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいァリール基」 とは、 :!〜 5個の置換基で置換されて いてもよいァリール基を意味する。 ここで 「ァリール基」 とは、炭素数 6〜 1 4の 単環〜三環性のァリール基を意味し、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 アン トリル基、 フエナントリル基、 ビフエニル基等が挙げられる。 「置換基」 としては ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 アルキレンジォキシ基、 カル ポキシル基、 アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換 基を有していてもよいカルパモイル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプ ト基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 ァリ 一ルスルホニル基等が挙げられる。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいァラルキル基」 とは、 1〜 5個の置換基で置換され ていてもよいァラルキル基を意味する。 ここで 「ァラルキル基」 とは、 アルキル基 (前述と同義) にァリール基(前述と同義) が置換したものであって、 アルキル基 とァリール基は一緖になって環を形成してもよく、 具体的には、ベンジル基、 ジフ ェエルメチル基、 トリチル基、 フエネチル基、 3—フエニルプ口ピル基、 2—フエ ニルプロピル基、 4—フヱニルプチル基、 ビフエニルメチル基、 ナフチルメチル基
等が挙げられ、 また、 環を形成する場合しては、 ベンゾシクロブテュル基、 インダ ニル基等が挙げられる。「置換基」としてはハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、 アルキル基、 アルキレン基、 ァリール基、 ァラルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキレンジォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二 ル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルパモイ ル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基、 アルキルチォ基、 ァリール チォ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、ァリ一ルスルホニル基等が挙げられる。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいへテロアリール基」 とは、 1〜 5個の置換基で置換 されていてもよいへテロアリール基を意味する。ここで「ヘテロァリ一ノレ基」とは、 酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれる 1〜 5個のへテロ原子を有し、且つ 縮合環を形成してもよい炭素数 1〜 1 3の芳香族複素環基を意味し、具体的にはピ 口リル基、 フリル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ビラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ォキサゾリル基、チアゾリル基、ビラジニノレ基、ピリダジニル基、ピリミジエル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリアゾリル基、 トリアジ二/レ基、 ィン ドリル基、 キノリル基等の芳香族複素環基である。 「置換基」 としてはハロゲン原 子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル 基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルパモイル 基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァリールチ ォ基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホ -ル基等が挙げられる。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基」 とは、 1〜5個の置換 基で置換されていてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。 ここで「ヘテロ ァリールアルキル基」 とは、 ヘテロァリール基 (前述と同義) で置換されたアルキ ル基 (前述と同義) であって、 具体的には、 フリルメチル基、 チェニルメチル基、 ピロリルメチル基、 ォキサゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、ィミダゾリルメ チル基、 ピラゾリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリダジニルメチル基、 ピリミ
ジエルメチル基、 ピラジュルメチル基等が挙げられる。 「置換基」 としてはハロゲ ン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポ ニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルパモ ィル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基、 アルキルチォ基、 ァリー ルチオ基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基等が挙げられ る。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」 とは、 1〜 5個の置換基で置換されていてもよい環内にヘテロ原子を含むシク口アルキ ル基を意味する。 ここで 「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」 とは、 少な くとも 1個のへテロ原子 (酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子等) を含有するシクロア ルキル基(前述と同義;炭素数 3〜 7の環状のアルキル基)を意味し、具体的には、 ピロリジニノレ基、 テトラヒドロフラニノレ基、テトラヒドロチォフエ二ノレ基、 ピペリ ジル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 モルホリニル基、 ィミダゾリジニル基、 ビラゾ リジニル基、 ピペラジニル基、 キヌタリジニル基等が挙げられる。 「置換基」 とし てはハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコ キシカルポニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよ い力ルバモイル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基、 アルキルチオ 基、 ァリールチオ基、 スルホ基、 アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホニル基等 が挙げられる。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよレ、環内にへテ口原子を含むシク口アルキルアルキル 基」 とは、 1〜 5個の置換基で置換されていてもよい環内にヘテロ原子を含むシク 口アルキルアルキル基を意味する。 ここで「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキ ルアルキル基」 とは、 環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基 (前述と同義) で 置換されたアルキル基 (前述と同義) を意味し、 具体的には、 ピロリジ -ルメチル 基、テトラヒドロブラ-ノレメチル基、 テトラヒドロチォフエニルメチル基、 ピぺリ ジルメチル基、 ビラ-ルメチル基、 モルホリニルメチル基、ィミダゾリジニルメチ ル基、ビラゾリジニノレメチル基、ピペラジニノレメチル基、キヌタリジニノレメチル基、
ピぺリジノメチル基、 モルホリノメチル基等が挙げられる。 「置換基」 としてはハ ロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 力ルポキシル基、 アルコキシ力 ルポニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカル パモイル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァ リ一ルチオ基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基等が挙げ られる。 各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいァミノ基」 とは 1〜 3個の置換基で置換されていて もよいアミノ基を意味する。 「置換基」 としてはアルキル基、 シクロアノレキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基等が挙げられる。 2個以上の置換基が一緒になって結合し環を形成していてもよレヽ。各置換基の詳細 な定義は後述する。
各置換基の定義について以下に説明する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子である。 「アルキル基」 は、 前述と同義であり、 炭素数 1〜1 0の直鎖又は分岐状アルキ ル基を意味する。
「アルコキシ基」とは、炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n 一ブトキシ基、 イソプトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n 一ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 n— へキシルォキシ基、 2—へキシルォキシ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボ二ル基」 とは、炭素数 2〜 5の直鎖又は分岐状のアルコキシ カルボ二ル基を意味し、具体的にはメ トキシカルボ二ル基、エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 プトキシカルボニル基、 イソブトキシカルポニル基、 s e cープトキシカルポニル基、 t e r tープトキシ カルボニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」 は前述と同義である。
「ァシル基」 とは、 水素原子、 炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐状のアルキル基、 又
はシクロアルキル基、 若しくはァリール基、 アルケニル基 (アルキル基 (当該アル キル基は前記「アルキル基」で述べたもののうち炭素数 2以上のものが挙げられる) の任意の位置に、 1個以上の二重結合を有する基を意味し、 具体的にはビュル基、 プロべ-ル基、 プテュル基、 ペンテュル基等が挙げられる) を構成要素として有す るァシル基を意味する。炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐状のアルキル基としては、前 記 「アルキル基」 で述べたもののうち炭素数 6以下のものが挙げられる。 シクロア ルキル基及ぴァリ一ル基はそれぞれ上述のものが挙げられる。該ァシル基中のアル キル部、 シク口アルキル部、 ァリ一ル部はそれぞれ置換基を有していてもよく、 か かる置換基としてはそれぞれ前述のものが挙げられる。 ァシル基としては、具体的 にはホノレミノレ基、ァセチル基、プロピオニル基、プチロイル基、ィソプチロイノレ基、 バレロィル基、 イソパレロイル基、 ピパロイル基、 へキサノィル基、 アタリロイル 基、 メタクリロイル基、 クロトノィノレ基、 イソクロトノィル基、 ベンゾィル基、 ナ フトイノレ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルパモイル基」 とは、 1〜 5個の置換基で置換さ れていてもよいカルパモイル基を意味し、 「置換基」 としては、 アルキル基 (前述 と同義)、 シクロアルキル基 (前述と同義)、 ァリール基 (前述と同義)、 ァラルキ ル基 (前述と同義)、 ァシル基 (前述と同義) 等が挙げられる。
「アルキルチオ基」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル基 (前述と 同義) で置換されたチォ基を意味し、 具体的にはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プ ロピルチオ基、 イソプロピルチォ基、 n—プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c一プチルチオ基、 t e r t一プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 イソペンチル チォ基、 t e r t—ペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 2—ペンチルチオ基、 3—ペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 2—へキシルチオ基等が挙げられる。
「ァリールチオ基」 とは、 置換されていてもよいァリール基 (前述と同義) で置 換されたチォ基を意味し、具体的にはフエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基、 アントリ ルチオ基、 フエナントリルチオ基、 ビフエ二ルチオ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐状のアルキル基(前
述と同義) で置換されたスルホ二ル基を意味し、 具体的にはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 n 一プチルスルホニル基、 イソプチルスルホニル基、 s e c—プチルスルホ -ル基、 t e r t—ブチノレス/レホュノレ基、 n—ペンチ/レスルホ二/レ基、イソペンチノレスノレホ ニル基、 t e r t—ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、 2—ペン チルスルホ-ル基、 3 _ペンチルスルホニル基、 n—へキシルスルホニル基、 2 - へキシルスルホニル基等が挙げられる。
「ァリールスルホニル基」 とは、置換されていてもよいァリール基(前述と同義) で置換されたスルホ二ル基を意味し、具体的にはフエニルスルホニル基、 トルエン スルホニル基、 ナフチルスルホュル基、 アントリルスルホ -ル基、 フエナントリル スルホニル基、 ビフヱニルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキレン基」 とは炭素数 1 〜 8の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、 具体的にはメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタ メチレン基、 へキサメチレン基、 ヘプタメチレン基、 ォクタメチレン基、 プロピレ ン基、ェチルエチレン基、ジメチルメチレン基、ジメチルトリメチレン基等である。
「アルキレンジォキシ基」 とは、 炭素数 1 〜 8の直鎖又は分岐状のアルキレン基 (前述と同義) を構成要素として有するアルキレンジォキシ基を意味し、具体的に はメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン化アルキノレ基」 とは 1 〜 3個のハロゲン原子 (前述と同義) で置換さ れたアルキル基 (前述と同義) であって、 具体的にはクロロメチル基、 クロロェチ ノレ基、 ジクロロメチノレ基、 ジク口口ェチノレ基、 トリクロロメチノレ基、 トリクロロェ チル基、ブロモメチル基、プロモェチル基、ジブロモメチル基、ジプロモェチル基、 • トリプロモメチル基、 トリプロモェチル、 フルォロメチル基、 フルォロェチル基、 ジフルォロメチル基、 ジフルォロェチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロ ェチル基等が挙げられ、 好ましくは、 トリクロロメチル基、 トリプロモメチ /レ基、 トリフルォロメチル基等のトリハロメチル基である。
「ァリール基」 は前述と同義であるが、好ましくはフエニル基及びべンジル基で
ある。
「ァリールォキシ基」 は、 ァリール基 (前述と同義) を構成要素として有するァ リールォキシ基を意味し、具体的にはフエノキシ基、ナフチルォキシ基、アントリ ルォキシ基等が挙げられる。 好ましくはフエノキシ基である。
「置換基を有していてもよいアミノ基」 において、 2個以上の置換基が結合して 形成する環としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基等が挙げられる。 一般式(I ) において、 Rの好ましい例としては、置換基を有していてもよいァ ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有して いてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して いてもよいへテロアリーノレアルキル基、 A- B - 〔式中、 Aは、 置換基を有してい てもよいアルキル基 (前述と同義)、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基 (前述と同義)、置換基を有していてもよいァリール基(前述と同義)、置換基を有 していてもよいへテロアリーノレ基 (前述と同義)、 置換基を有していてもよい環内 にへテロ原子を含むシクロアルキル基(前述と同義) を表し、 Bは酸素原子又は硫 黄原子を表す〕、 及び一般式 (I I )
〔式中、 及び R2は、 同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基 (前述と同義)、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基 (前述と 同義)、置換基を有していてもよいァリール基(前述と同義)、置換基を有していて もよいへテロァリール基 (前述と同義)、 置換基を有していてもよい環内にヘテロ 原子を含むシクロアルキル基 (前述と同義) を表す〕
が挙げられる。
一般式 (I ) における A—B—としては、 例えば、 2, 6—ジクロロフエノキシ
基、 2—クロ口一 6—メ トキシフエノキシ基、 2—クロロー 6—フノレオロフエノキ シ基、 2 , 6—ジクロロチオフエノキシ基、 2—クロロー 6—メトキシチオフエノ キシ基、 2—クロロー 6—フルォロチオフエノキシ基が挙げられ、好ましくは 2— クロロー 6—フルオロフエノキシ基、 2—クロロー 6—フノレオロチオフエノキシ基 が挙げられる。
一般式 (I I ) において、 好ましい例としては、 2, 6—ジクロロアユリノ基、 2—クロ口一 6—メ トキシァ-リノ基、 2—クロロー 6—フノレオロア二リノ基が挙 げられ、 特に好ましくは、 2—クロロー 6—フルォロア二リノ基が挙げられる。 特に好ましくは、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していて もよいへテロァリールアルキル基、 A—B—、 上記一般式 (I I ) が挙げられる。 一般式 (I ) における Rの好ましい例としては、 ペンチル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロ へキシノレメチノレ基、 2, 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 6—メ トキシフエ ニル基、 2—クロ口一 6—フルオロフェニル基、 2—プロモベンジル基、 2—クロ 口べンジル基、 4一トリフノレオ口メチルベンジル基、 2 , 6—ジクロ口べンジル基、 2—クロロー 6—メ トキシベンジル基、 2—クロロー 6—フルォロベンジル基、 2 一クロロー 6—二トロべンジル基、 2, 6—ジフルォロベンジル基、 3, 4ージク ロロべンジル基、 2 , 6—ジクロ口一 3—二トロべンジル基、 フリルメチル基、 チ ェニルメチル基、 ピロリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリミジニルメチル基、 2, 6—ジクロロフエノキシ基、 2—クロ口 _ 6—メトキシフエノキシ基、 2—ク ロロ一 6—フルオロフエノキシ基、 2, 6—ジクロロチオフエノキシ基、 2—クロ ロー 6—メ トキシチオフエノキシ基、 2—クロロー 6—フルォロチオフエノキシ基. 2 , 6—ジクロロア二リノ基、 2—クロロー 6—メ トキシァニリノ基、 2—クロ口 一 6—フルォロア二リノ基が挙げられ、 特に好ましくは、 2—プロモベンジル基、 2—クロ口べンジル基、 4一トリフルォロメチルベンジル基、 2, 6 -ジクロロべ ンジル基、 2—クロ口一 6—メ トキシベンジル基、 2—クロ口一 6—フルォロベン ジル基、 2—クロロー 6— ト口べンジル基、 2 , 6—ジブルォ口べンジル基、 3,
4ージクロ口べンジノレ基、 2, 6—ジクロ口一 3—二トロべンジル基が挙げられる。 一般式 (I ) において、 Xは、置換基を有してもよいアミノ基 (前述と同義) を 表すが、 好ましくは、 メチルァミノ基、 シクロプロピルアミノ基、 ピロリジノ基、 ァミノ基が挙げられ、 特に好ましくは、 ァミノ基が挙げられる。
一般式 (I ) において、 及ぴ Y2の好ましい組み合わせは、 及ぴ Υ2共に 窒素原子の場合と 及び Υ2のいずれか一方が窒素原子である場合が挙げられ、特 に好ましい組み合わせは、 及ぴ Υ2共に窒素原子の場合が挙げられる。
一般式(I ) で表される化合物は、 各種異性体としても存在する。 即ち、 一般式 ( I ) で表される化合物には、一あるいは複数の不斉中心を有する場合があり、純 粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、 ラセミ混合物、及び純粋な ジァステレオマー、部分的に精製されているジァステレオマー、 これらの混合物等 のすべてが包含される。 また、 一般式 (I ) で表される化合物には、 互変異性体等 の構造異性体及び幾何異性体が存在し、 かかる異性体も本発明の範囲内である。 互変異性体としては、 例えば、 下記の構造が挙げられる。
(式中 Rは前述と同義)
「製薬上許容され得る塩」 とは、 前述の一般式 (I ) で示される化合物 (その異
性体も含む)とともに形成される無毒性の塩であれば如何なるものであってもよい 力 例えば、 フッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩;ギ酸塩、. 酢酸塩、 トリフスレオ口酢酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 グリコール酸塩、 コ ハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、 フマル酸塩、 アジピン酸塩、酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、 ケ ィ皮酸塩、 ァスコルビン酸塩、 サリチル酸塩、 2—ァセトキシ安息香酸塩、 ニコチ ン酸塩、ィソニコチン酸塩等の有機酸の付加塩;メタンスルホン酸塩、エタンスル ホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ナフタレンスルホン酸塩、 ヒ ドロキシベンゼンスルホン酸塩、 ジヒドロキシベンゼ ンスルホン酸塩等の有機スルホン酸の付加塩;ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩 等の酸性アミノ酸の付加塩;ナトリゥム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩;マグ ネシゥム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニゥム塩; トリメチル ァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシク口へキシルァミ ン塩、 N, N,ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基の付加塩;リジン塩、 アルギニン塩等の塩基性ァミノ酸の付加塩等を挙げることができる。また、場合に よっては水やアルコール等との溶媒和物 (水和物も含む) であってもよい。
一般式 (I ) で示される本発明化合物は、 ヒトをはじめゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 マウ ス、 ラット等の哺乳動物に対し優れた T N F— α産生阻害作用を有し、 従って、 各種 T N F - aの産生を阻害することが有効な疾患、例えば、敗血症性ショック、 敗血症、 内毒素性ショック、 乏血性ショック(hemodynamic shock)、 後乏血性再権 流障害 post ischemic reperfusion injury)、 髄 炎 (meningitis)、 乾唐
(psoriasis) s つつ血性'しヽ个全 (congestive cardiomyopathy)、 線維症 (fibrosis)、 月干炎(hepatitis)、 インスリン非依存' |·生糖尿病(non- insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)、移植片の拒絶反応 (graft rejection)、対宿主性移植片病 (graft versus host disease)、 癌、 悪液質(cachexia)、 自己免疫疾患 (全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus) , リウマチ性疾患、 ァレノレギー、 多発性硬ィ匕症、
自己免疫性ブドウ膜炎、 ネフローゼ症候群、 I型糖尿病 (IDDM)等)、 関節炎 (慢性 関節リウマチ、 リウマチ様脊椎炎、 変形性関節症、 その他の関節炎)、 炎症性骨疾 患、 骨吸収病、 ベーチェット症候群 (Behcet' s syndrome)、 感染性疾患 (AIDSにお ける日和見感染症、 大脳マラリア、 ミコパクテリア感染症等)、 クローン病、 潰瘍 性大腸炎、結節性紅斑らい (ENL in leprosy)、放射線による障害 (radiation damage)、 及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、 クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、 慢性 関節リウマチ、 自己免疫疾患等の治療剤として期待される。 尚、 本発明において、 単に治療剤という場合でも、 当該治療には、 予防、症状の軽減、症状の減退、 進行 停止等、 あらゆる管理が含まれるものとする。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物、 その異性体、溶媒和物若しくは製薬上許 容し得る塩を、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘 稠剤、矯味剤、溶解補助剤、 その他の添加剤等と混合して錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒 剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリ キシル剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与する ことができる。
固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D— マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、 キチン類、キトサン類、ぺクチン類、 トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 リン酸カルシウム、 ソルビトール、 グリシ ン、 カルポキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 グリセリン、 ポリエチレングリ コール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。 さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶性コー ティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。 半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 (オリープ油、 トウモロコシ油、 ヒマシ 油等)、 鉱物性油脂 (ワセリン、 白色ワセリン、 固形パラフィン等)、 ロウ類 (ホホ
バ油、カルナパロウ、 ミツロウ等)、部分合成若しくは全合成グリセリン脂肪酸(ラ ゥリル酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸等) エステル等が用いられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソルビ トール、 グリセリン、 ォリーブ油、 プロピレングリコール、 エチルアルコール等が 挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、 たとえば生理食塩水、 等張 液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必要により適当な懸濁 化剤、 たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン性界面活性剤、 溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。 さらに、 点眼剤とする場合は水性液剤又は水溶液が挙げられ、特に、無菌の注射用 水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、 粘稠剤、 キレート剤、 p H調整剤、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよ い。
また、本発明化合物はヒト用医薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用 可能である。
投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者(投与対 象) の年齢、 性別、 体重等により適宜設定する。
本発明の一般式(I )で表される化合物、 その異性体、 溶媒和物及びそれらの製 薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従つ て製造することができるが、 これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜 修飾できる。 かかる修飾としては、 アルキル化、 ァシル化、 アミノ化、 イミノ化、 ハロゲン化、還元、酸ィ匕等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利 用される。その際、官能基の種類によっては、 当該官能基を原料もしくは中間体の 段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが 製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸 基、 カルボキシル基等であり、 それらの保護基としては例えばグリーン (Greene) 及びゥヅヅ (Wuts) 著、 「プロテクティブ ·グル一プス 'イン 'オーガニヅク ·シ
ンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) (第 2版)」 に記載の保護基 等を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。こ のような方法では、当該官能基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を 除去することにより、 所望の化合物を得ることができる。
合成法
R GN
(la)
(式中、 R'が、 それそれ置換基を有していてもよい、 アルキル基、 シクロアルキ ル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァラルキル基、ヘテロァリール基、 ヘテロァリ一ルアルキル基、環内にへテ口原子を含むシク口アルキル基及び環内に ヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかを示す)
対応する二トリルィ匕合物 ( 1 ) をアミジン化合物 ( 3 ) に変換 [例えば、 Pin ne r法や日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20巻 ( 1992年) (丸善) 等に記載の方法により行うことができる] した後、 2_ァミノー1, 1, 3—トリ シァノー 1—プロペン (4) と反応、させピリミジン環(5)を構築する。反応はト ルェン等の芳香族炭ィ匕水素類のように反応に不活性な有機溶媒中、有機塩基 (例え ば、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン) の存在下、加熱して行われる。最後に (5)を酸性条件下で環ィ匕させることにより、 目的化合物 (la) を得る。反応は 塩酸等の酸性の溶媒中( 1 , 4—ジォキサン等の極性有機溶媒との混合溶媒として も良い)、 加熱下に行われる。
(la:式(I)において、 Rが、 それそれ置換基を有していてもよい、 アルキル
基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 へテロアリール基、ヘテロァリールアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシク口ァ ルキル基及び環内にヘテロ原子を含むシク口アルキルアルキル基のいずれかであ り、 及ぴ Y2が共に窒素原子であり、 Xがァミノ基である化合物)
上記製法により得られた種々の本発明化合物及ぴ中間体は、 更に、 アルキル化、 ァシル化、ハロゲン化、求核置換等の各反応に付すことにより、置換基を有してい るアミノ基をもつ種々の本発明ィ匕合物及ぴ中間体へと変換できる。アルキル化、求 核置換反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 2 0卷 (1 9 9 2 年) (丸善) 等に記載の方法により、 ァシル化は、 例えば B本化学会編 「実験化学 講座 (第 4版)」 2 2卷 (1 9 9 2年) (丸善) 等に記載の方法により、 ハロゲン化 は例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 1 9卷 (1 9 9 2年) (丸善) 等 に記載の方法により行うことができる。
また、 本発明の一般式 (I ) で表される化合物の原料化合物 ( 1 ) は、 例えば下 記合成系路図に示される公知の反応を用いて常法により製造できる。
芳香族力ルポン酸、 アルデヒドからの合成:
R ヽ C02H '^X' R- .CH
^ R"^OH —— - —— - ノ
R" «、 (9) (い1 a 3)ノ n 、CHO 8) X' = CI, Br, I, OMs, OTs
(7)
(式中、 R"は、 それぞれ置換基を有していてもよい、 シクロアノレキル基、 ァリー ル基、ヘテロァリール基及ぴ環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基のいずれか を す)
対応するカルボン酸、 アルデヒドを還元 [例えば、 日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 2 6卷(1 9 9 2年) (丸善)等に記載の方法により行うことができる] して得られるアルコールの水酸基を脱離基(例えば、ハロゲン原子、 メタンスルホ ュル基、 トルエンスルホニル基等) に変換 [例えば、 日本ィ匕学会編「実験化学講座
(第 4版)」 19、 24卷(1992年) (丸善)等に記載の方法により行うことが できる] した後、 金属シアン化物等と反応させる [例えば、 日本化学会編「実験化 学講座(第 4版)」 20卷(1992年) (丸善)等に記載の方法により行うことが できる] ことにより、 化合物 (la) (原料化合物 (1) において、 R,が、 それぞ れ置換基を有していてもよい、 シクロアルキルアルキル基、 ァラルキル基、ヘテロ ァリ一ルアルキル基及び環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のい ずれかである化合物) を得る。
(10) (11) (1b)
X" = CI, Br, I
(式中、 A rは置換基を有していてもよいァリ一ル基又は置換基を有していてもよ いへテロァリ一ル基を表す)
対応するトルエン型化合物のベンジル位をハロゲン化 [例えば、日本ィ匕学会編「実 験化学講座(第 4版)」 19卷(1992年) (丸善)等に記載の方法により行うこ とができる] し、 金属シアン化物等と反応させる [例えば、 日本化学会編「実験化 学講座(第 4版)」 20卷(1992年) (丸善)等に記載の方法により行うことが できる] ことにより、 化合物 (lb) (原料化合物 (1) において、 R,が置換基を 有していてもよぃァラルキル基又は置換基を有していてもよいへテロァリ一ルァ ルキル基である) を得る。
実施例
以下、本発明を実施例にて具体的且つ詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら 限定されるものではない。各実施例で製造される化合物の構造は表 1〜表 11に後 述する。 また、 一部の実施例についての製造方法等を以下更に詳述する。
実施例 1
工程 1
ベンジルシアニド ( 1 g, 8. 5mmo 1)を 4規定塩酸ジォキサン溶液 1 Om
1、エタノール 2m 1に溶解し、室温で 2日間攪拌した。溶媒を留去して得られた 粗製物をエタノール 1 Om lに溶解し、炭酸アンモユウム 2 gをカロえ、ー晚攪拌し た。炭酸アンモニゥムをろ過後、溶媒を留去して粗製物を得た。得られた粗製物の うち、 442mgにトルエン 5m 1、 ジイソプロピルェチルァミン (0. 7ml, 4mmo 1)、 2—アミノー 1, 1, 3—トリシアノ一1一プロペン(264mg, 2mmo 1) を加え、 1 10°Cで一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に 従つて処理し as¾物を得た。続いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し 二トリル中間体を得た。
工程 2
工程 1で得られたエトリル中間体 (60mg, 0. 24mmo 1 ) を濃塩酸 2m 1、 ジォキサン 2m 1に溶解し、 80°Cで 2時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた 結晶を水で洗浄することにより実施例 1化合物 (17mg, 26%) を得た。 MS (ESI) m/z :269 (M+H) + ; ¾ー賺 (300 fflz, DMS0 - d6) δ 3.91 (2Η, s), 5.38 (1Η, s), 7.24-7.36 (6H, m), 8.84 (1H, s), 9.24 (1H, s), 11.29 (1H, s), 13.12 (1H, s).
実施例 11
工程 1
2—メトキシベンジルシアニド (1 g, 6. 8mmo 1) を 4規定塩酸ジォキサ ン溶液 10 m 1、 ェタノール 2 m 1に溶解し、室温で 2日間攪拌した。溶媒を留去 して得られた SL 物をエタノール 1 Om 1に溶解し、炭酸アンモニゥム 1. O gを 加え、ー晚攪拌した。炭酸アンモニゥムをろ過後、溶媒を留去して得られた粗製物 にトルエン 10 m 1、ジイソプロピルェチルァミン(1. 2ml, 7. 3 mm o 1 )、 2—アミノー 1, 1, 3—トリシアノー 1—プロペン (510mg, 4. 2mmo 1) を加え、 110°Cで 2時間攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し粗製物を得た。続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し二トリ ル中間体 6 Omgを得た。
工程 2
工程 1で得られた二トリル中間体 (6 Omg, 0. 21 mmo 1 ) を濃塩酸 2m 1、 ジォキサン 2m 1に溶解し、 80°Cで 2時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた 結晶を水で洗浄することにより実施例 4化合物 (15mg, 24%) を得た。 MS (ESI) m/z 299 (M+H) + ; ¾- N R (300 MHz, DMSO- d6) δ 3.80 (2H, s), 4.98 (1H, s), 6.91 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 9.19 (1H, s), 10.46 (1H, s), 12.23 (1H, s).
工程 3
工程 2で得られた化合物 5mgにジクロロメタン 2ml、 1 M三臭化ホゥ素ジク ロロメタン溶液を 1 m 1加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製 物をオタタドデシノレ基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体ク口マ トグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1% (vZv) 含有する、水とァセ トニトリルの混合溶液で溶出し、得られた目的のフラクションを凍結乾燥すること により、 実施例 11化合物を得た。
MS (ESI) m/z :285 (M+H) +
実施例 22
工程 1
2—二トロベンジルシアニド (1 g, 6. 2mmo 1 ) を 4規定塩酸ジォキサン 溶液 10ml、エタノーノレ 2mlに溶解し、室温で 2日間攪拌した。溶媒を留去し て得られた粗製物をエタノール 1 Omlに溶解し、炭酸アンモニゥム 1. 0 gを加 え、一晩攪拌した。炭酸アンモニゥムをろ過後、溶媒を留去して得られた粗製物に トルエン 1 Oml、 ジイソプロピルェチルァミン(1. 2m 1, 7. 3mmo l)、 2—アミノー 1, 1, 3—トリシアノ一 1一プロペン (51 Omg, 4. 2mmo 1) を加え、 110°Cで 2時間攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し粗製物を得た。続いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し二トリ ル中間体 70 m gを得た。
工程 2
工程 1で得られた二トリル中間体(7 Omg, 0. 2 lmmo 1) を濃塩酸 2 m
1、 ジォキサン 2m 1に溶解し、 80°Cで 2時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた 結晶を水で洗浄することにより実施例 5ィ匕合物 (2 lmg, 32%) を得た。 MS (ESI) m/z 314 (M+H) +; ¾— R (300 MHz, DMSO— d6) 8 4.28 (2H, s), 4.94 (1H, s), 7.57 (2H, dd), 7.72 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.21 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.34 (1H, s).
工程 3
工程 2で得られたィ匕合物 4 Omgをエタノール 1 Omlに溶解し、パラジウム炭 素 1 Omgをカロえ、水素存在下 2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた ft¾物を 実施例 11と同様な操作を行い、 実施例 22化合物を得た。
MS (ESI) m/z : 284 (M+H) +; 一 NMR (300 MHz, DMSO— d6) 8 3.77 (2H, s), 5.06 (1H, s), 6.78—7.17 (5H, m), 8.03 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.19 (1H, s), 10.78 (1H, s).
実施例 38
工程 1
2—クロ口一 6—メ トキシトノレェン (5 g, 32mmo 1 ) をベンゼン 1 O Om 1に溶解し、 N—プロモサクシイミド (6. 8 g, 38mm o 1)、 過安息香酸 5 mgを加え、 80°Cで一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理 し粗製物を得た。得られた 物をジメチルスルホキシド 100mlに溶解し、シ アン化ナトリウム (1. 86 g, 38mmo 1) を加え、 室温でー晚攪拌した。 酢 酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し二トリル中間体 (4. 3 g, 23. 8mmo l) を 得た。
工程 2
工程 1で得られた二トリル中間体 (4. 3 g, 23. 8醒 ol) を出発原料として 実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 38化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 333 (M+H) +; ¾— NMR (300 fflz, DMSO - d6) δ 3.91 (2H, s), 5.38 (1H, s), 7.24-7.36 (6H, m), 8.84 (1H, s), 9.24 (1H, s), 11.29 (1H, s), 13.12
(1H, s).
実施例 43
工程 1
2—クロロー 4, 5メチレンジォキシベンジルクロライド (2. 5 g, 12. 1 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 10 m 1に溶解し、 シアン化ナトリウム (72 Omg, 14. 5mmo 1) を加え、 室温でー晚攪拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒 とし常法に従つて処理し粗製物を得た。続いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一で精製し二トリル中間体 (2. 0 g, 10. 3mmo 1 ) を得た。
-腿 (300 MHz, CDC13) 8 3.73 (2Η, s), 6.01 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, s).
工程 2
工程 1で得られた二トリル中間体 (2. 0 g, 10. 3mmo l) を出発原料と して実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 43化合物を得た。
MS (ESI) m/z :347 (M+H) +; ー墮 (300 MHz, DMS0 - d6) δ 4.03 (2Η, s), 5.59 (1Η, s), 6.06 (2H, s), 7.07 (2H, d), 8.98 (1H, s), 9.28 (1H, s), 11.72 (1H, s), 13.38 (1H, s).
実施例 53
工程 1
2—クロロー 4ーヒドロキシベンズアルデヒド (1. 5 g, 9. 6mmo l) に ァセトニトリル 7 Om 1、 炭酸力リウム (1. 7 g, 12. 3mmo 1 )、 ヨウ化 メチル (0. 71ml、 12. 3mmo 1 ) を加え、 50°Cでー晚攪拌した。 酢酸 ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をェタノ ール 3 Om 1に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム (433mg, 9. 6mmo 1 ) を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製 物を得た。得られた 物をチォニルク口ライド 5 m 1に溶解し、室温で 4時間攪 拌後、酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた 物をジメチル スルホキシド 3 Om 1に溶解し、 シアン化ナトリウム (47 Omg, 9. 6mmo
1) を加え、室温で一晚攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し 粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し二トリル中間 体 (770mg, 4. 25 mm o 1 ) を得た。
-腿 (300 MHz, CDC13) δ 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.84 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.38 (1H, d).
工程 2
工程 1で得られた-トリル中間体(77 Omg, 4. 25mmo l) を出発原料 として実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 53化合物を得た。
MS (ESI) m/z :333 (M+H) +
実施例 54
工程 1
2—クロロー 3, 4ージメトキシベンズアルデヒド (2. 5 g, 12. 4mmo 1 ) をエタノール 5 Omlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (930mg, 25 mm 0 1 ) を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し 物を得た。得られた ffi 物をチォユルク口ライド 5 m 1に溶解し、室温 で 4時間攪拌後、酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物 をジメチルスルホキシド 30 m 1に溶解し、 シァン化ナトリウム (610mg, 1 2. 4mmo 1) を加え、室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に 従つて処理し 物を得た。続いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し 二トリル中間体 (83 Omg, 3. 93 mm 0 1 ) を得た。
工程 2
工程 1で得られた二トリル中間体 (83 Omg, 3. 93mmo 1 ) を出発原料 として実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 54化合物を得た。
MS (ESI) m/z :363 (M+H) + ; -丽 R (300 MHz, DMSO- d6) 03.68 (3H, s), 3.77 (1H, s), 3.96 (2H, s), 5.01 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7,11 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.51 (1H, s), 12.38 (1H, s).
実施例 55
工程 1
2—クロロー 3—メチル安息香酸 (2. 5 g, 14. 5mmo l) をテトラヒド 口フラン 10 Om 1に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァミン (2. 6ml , 19mm o 1)、 クロ口蟻酸ェチル (1. 7ml, 17. 5mmo l) を加え、 30分間攪 拌した。 氷を 3カケラ加え、 水素化ホウ素ナトリウム (1. 2 g, 29mmo 1) を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製 物を得た。得られた 物をチォユルク口ライド 5 m 1に溶解し、室温で 4時間攪 拌後、酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた辛康物をジメチル スルホキシド 3 Om 1に溶解し、 シアン化ナトリウム (72 Omg, 14. 5mm o 1) を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理 し粗製物を得た。続レ、てシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し二トリル中 間体 ( 1. 1 g, 6. 67 mm o 1 ) を得た。
一 NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.42 (3Η, s), 3.83 (2H, s), 7.06— 7.38 (3H, m). 工程 2
工程 1で得られたュトリル中間体 (1. l g, 6. 67mmo 1) を出発原料と して実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 55化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +; ¾-賺 (300 MHz, DMS0- d6) δ 2.34 (3Η, s), 4.10 (1H, s), 5.38 (1H, s), 7.20-7.39 (3H, m), 8.73 (1H, s), 9.25 (1H, s), 11.17 (1H, s), 12.91 (1H, s).
実施例 74
工程 1
2—クロ口べンズアルデヒド (1. 4 g, 1 Ommo 1 ) をテトラヒドロフラン 5 Om 1に溶解し、 水素化ナトリウム (416mg, 10. 4mmo l) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 シァノメチルホスホノエチル(1. 8 g, 10. 2mm o 1) を加え、 50°Cで一晚攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処 理し粗製物を得た。得られた fiM物を酢酸ェチル 2 Omlに溶解し、パラジウム炭 素 10 Omgをカロえ、水素存在下室温で、 5時間攪拌した。 セライト濾過後得られ
た二トリノレ中間体を得た。
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.68 (2Η, dd), 3.09 (2Η, dd), 7.20—7.41 (4Η, m). 工程 2
工程 1で得られた二トリル中間体出発原料として実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 74化合物を得た。
MS (ESI) m/z :317 (M+H) +
実施例 17
工程 1
2—クロロー 6—ヒドロキシトルエン (1. 38 g, 7. 9mmo l) をジメチ ルホルムァミド 70 m 1に溶角军し、 ョゥ化工チル (0. 93m l, 1 1 mm o 1 )、 炭酸カリウム (1. 74 g, 12. 6mmo 1) を加え、 ー晚攪拌した。 酢酸ェチ ルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物をベンゼン 100mlに溶解し、 N- ブロモサクシイミド (1. 9 g, 10. 7mmo 1)、 過安息香酸 5mgを加え、 80°Cで一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得 た。得られた ft 物をジメチルスルホキシド 10 m 1に溶解し、シァン化ナトリウ ム (250mg, 5mmo 1 ) を加え、 室温でー晚攪拌した。 酢酸ェチルを抽出溶 媒とし常法に従って処理し 物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し二トリル中間体 (0. 8 g, 4. lmmo 1) を得た。
工程 2
工程 1で得られた-トリル中間体 (0. 8 g, 4. lmmo 1) を出発原料とし て実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 77化合物を得た。
MS (ESI) m/z :347 (M+H) +
実施例 80
工程 1
2, 6—ジクロロー 3 _ニトロ安息香酸 (5. 0 g, 21. 3mmo l) をテト ラヒドロフラン 10 Omlに溶解し、水冷下、 1Mポランテトラヒドロフラン 84 m 1を加え、 2日間加熱還流した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し
粗製物を酢酸ェチル 10 Omlに溶解し、パラジウム炭素 40 Omgを力 [Iえ、水素 存在下、 室温で 6時間攪拌した。 セライト濾過後、溶媒を留去し、続いてシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製しァニリン誘導体(1. 4 g, 7. 3mmo 1) を得た。
-舰 (300 MHz, CDC13) δ4.14 (2Η, br), 4.95 (2H, s), 6.80 (1H, d), 7.16 (1H, d).
工程 2
工程 1で得られたァ-リン誘導体 (1. 4 g, 7. 3mmo 1) をジメチルホル ムアミド 5 Om 1に溶解し、 メチルアイオダイド (1. 4m 1, 22mmo l)、 炭酸カリウム (3. 0 g, 22mmo 1) を加え、 ー晚攪拌した。 酢酸ェチルを抽 出溶媒とし常法に従つて処理し、粗製物を続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一で精製しジメチルァニリン誘導体 (1. l g, 5. Ommo 1) を得た。 ¾-NMR (300 MHz, CDC13) 02.80 (6H, s), 4.96 (2H, d), 7.01 (1H, d), 7.25 (1H, d).
工程 3
工程 2で得られたジメチルァニリン誘導体 (1. l g, 5. Ommo 1) をチォ ニルクロライド 5 m 1に溶解し、室温で 2時間攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒と し常法に従って処理し粗製物をジメチルスルホキシド 2 Omlに溶解し、シアン化 ナトリウム (245mg, 5 mm o l) を加え、 室温でー晚攪拌した。 酢酸ェチル を抽出溶媒とし常法に従つて処理し粗製物を得た。続いてシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製し-トリル中間体 (1 g, 4. 4mmo 1) を得た。
工程 4
工程 3で得られた二トリル中間体 (1 g, 4. 4mmo 1) を出発原料として実 施例 1と同様の方法に従い、 実施例 80化合物を得た。
MS (ESI) m/z: 380 (M+H) +; ¾-賺(300 fflz, DMS0 - d6) δ 2.69 (6Η, s), 4.22 (2H, s), 5.01 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.40 (1H, s), 9.17 (1H, s), 10.57 (1H, s), 12.50 (1H, s).
実施例 84
工程 1
2—クロ口一 3—メチルー 6—フルォロベンジルアルコール (2. 0 g, 13. 2 mm o 1 ) をチォエルク口ライド 5 m 1に溶解し、室温で 4時間攪拌した。酢酸 ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製しベンジルクロライド誘導体(1. 4 g, 7. 3mmo
1) を得た。
¾-NMR (300 MHz, CDC13) 52.24 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.13 (2H, s).
工程 2
工程 1で得られたベンジルクロライド誘導体 (1. 4 g, 7. 3mmo l) をジ メチルスルホキシド 20 m 1に溶解し、 シアン化力リウム (568mg, 8. 75 mmo 1) を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し a¾物を得た。続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し二トリ ル中間体 ( 0. 9 g , 4. 9 mm o 1 ) を得た。
¾-NMR (300 MHz, CDC13) 62.24 (3H, s), 3.83 (2H, s), 7.17 (2H, s).
工程 3
工程 2で得られた二トリル中間体 (0. 9 g, 4. 9 mmo 1) を出発原料とし て実施例 1と同様の方法に従い、 実施例 84化合物を得た。
MS (ESI) m/z : 335 (M+H) + ; - NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2.21 (3H, s), 4.17 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.21-7.36 (2H, m), 8.97 (1H, s), 9.28 (1H, s), 11.77 (1H, s), 13.63 (1H, s).
以下、上記実施例に記載の方法と同様にして表 1〜表 11に示す実施例化合物を、 それぞれ対応する原料を使用して製造した。
表中、 次に示す略号を用いる。 Ex :実施例番号、 Syn :製造法 (数字は同様に製 造した実施例番号を示す。)、 Dat:物理化学的データ、 Me:メチル基、 Ph:フエ二 ル基。
表 1
yn R Dat
MS (ESI) m/z: 2 6 9 (M+ED+; IH-NME (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 ( s), 5.38 (IH, s), 7.24-7.36 (6H, m), 8.84 (IH, s),
- (X 2H,
9.24 (IH, s), 11.29 (IH, s), 13.12 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 3 4 8 (M+H) +; IH-NME (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (2H, s), 5.08 (IH, s), 7.21-7.26 (lH, m), 7.33-7.41 (2H,
1 m), 7.61 (IH, d), 8.51 (lH, s), 9.18 (1H, s), 10.73 (lH, s), 12.60
(IH, s).
Br
MS (ESI) m/z: 3 0 3 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (2H, s), 4.98 (lH, s), 7.31-7.49 (IH, m), 7.50-7.58 (2H,
1 m), 8.32 (IH, s), 9.15 (IH, s), 10.46 (lH, s), 12.48 (lH, s).
CI
MS (ESI) m/z: 2 9 9 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (2H, s), 4.98 (IH, s), 6.91 (IH, dd), 6.98 (lH, dd), 7.19
1 (IH, dd), 7.24 (lH, dd), 8.41 (1H, s), 9.19 (lH, s), 10.46 (lH, s),
12.23 (IH, s).
O e
MS (ESI) m/z: 3 1 4 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (2H, s), 4.94 (IH, s), 7.57 (2H, dd), 7.72 (lH, dd), 8.10
1 (1H, d), 8.21 (1H, s), 9.11 (IH, s), 10.40 (lH, s), 12.34 (lH, s).
N02
MS (ESI) m/z: 3 4 5 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (IH, s), 5.48 (lH, s), 7.21-7.43 (10H, m), 8.90 (lH, s), 9.29 (IH, s
1 ), 11.32 (lH, s), 13.21 (IH, s).
Ph
MS (ESI) m/z: 3 4 8 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (2H, s), 5.28 (lH, s), 7.24-7.36 (5H, m), 8.68 (lH, s),
1 9.22 (1H, s), 10.98 (1H, s), 12.78 (1H, s).
B
表 2
MS (ESI) m/z: 2 8 5 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO.d6) 6 3.71 (2H, s), 4.93 (1H, s), 6.60-6.74 (3H, m), 7.11 (1H, dd),
11 8.43 (1H, s), 9.15 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.22 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 2 8 5 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSOd6) 6 3.70 (2H, s), 5.05 (1H, s), 6.70 (2H, d), 7.10 (2H, d), 8.58 (1H,
11 HO s), 9.20 (1H, s), 10.74 (1H, s), 12.38 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 3 0 3 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3.87 (2H, s), 5.04 (1H, s), 7.314-7.46 (4H, m), 8.52 (lH, s),
1 9.19 (1H, s), 10.62 (1H, s), 12.50 (1H, s),
MS (ESI) m/z: 3 3 8 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 (2H, s), 5.61 (1H, s), 7.43-7.67 (3H, ), 8.95 (1H, s),
1 9.30 (1H, s), 11.719 (1H, s), 13.55 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 3 0 3 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (2H, s), 5.46 (1H, s), 7.31-7.49 (4H, m), 8.92 (1H, s),
1 9.28 (1H, s), 11.44 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 2 7 5 (M+H) +; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H,
1 d), 8.91 (1H, s), 9.26 (1H, s), 11.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 3 1 3 (M+H) ; IH-NMR (300MH z , DMSO- d6) d2.20(3H, s), 2.22(6H, s), 3.92(2H, s), 5.11(1H, s),
6.82(2H, s), 8.37(1H, s), 9.18(1H, s)m 10.60(lH, s), 12.52(1H, s).
1
Me
O- d6) (J5.23(1H, s), 7.64-7.72(2H, m), 8.03-8
30(lH, s).
1 a MS (ESI) m/z: 3 0 7 (M+H); IH-NMR (300MH z, DMS
.17(4H, m), 8.58(1H, s), 8.71(1H, s), 9.30(lH, s), 10.42(lH, s), 12.
MS (ESI) m/z: 2 7 1 (M+H) ; IH-NMR (300MH z , DMSO- d 6) (52.4K3H, s), 5.27(1H, s), 7.48"7.53(2H, m), 7.84- 7.90(2H, m), 8.57(lH, s), 9.25(1H, s), 10.53(1H, s, 12.18(1H, s).
1 )
表 5
(実験例)
¾ML :マウス腹腔マクロファ―ジからの TNF—ひ 産生若しくは産生阻害試 験
ICRマウス (雄、 5〜7週齢、 日本チヤ一ルスリバ一) の腹腔内より腹腔細胞を 回収し、 96-well half plate (Costar3696) に 1ゥエル当り lX105cellsの密度で まきこんだ。 培地は、 10%牛胎仔血清含有 RPMI- 1640を用い、 当該培地を用いて各 試薬を調製した。 マウス GM— C S F (Peprotech)及びマウス I F N— ァ(Peprotech)はそれそれ終濃度 10ng/mlで、リポポリサヅカライド(E.coliOlll:
B4LPS、 DIFC0、 lot 99078) は終濃度 5 ng/mlで、 本発明化合物は終濃度 300〃M より 3倍希釈で 8段の希釈系列で添カ卩し、 16時間培養した。 培養上清中に分泌さ れた TNF— の濃度をマウス TNF—ひ EL IS A定量キット (Pharmingen
社製、 #2673KI ) を用い 4 5 0 n mでの吸光度を V-max kinetic microplate reader(Molecular Devices)で測定した。 その結果、 本発明の化合物群は、 リポポ リサッカライド刺激によって産生される T N F—ひ量を減少させた。
実験例 2 :ラヅトアジュバント関節炎を用いた薬効試験
常法に従い、 3 mg/mlの M. tuberculosis死菌(DIFC0、 lot 165308) を含む light mineral oil (SIGMA) を 50〃1ヽ LEWISラヅト (雌、 7週齢、 日本チヤ一ルスリバ ―)の左後肢の足裏皮下に注入し、 関節炎を発症誘導した。試験化合物は 1 0 0 % のポリエチレングリコ一ル (分子量 400、 SIGMA) を投与媒体として、 各群 4匹の ラヅトに強制経口投与を行つた。試験化合物(実施例化合物 3 )について、 40 mg/kg 及び 120 mg/k 体重の薬物ドーズで、 発症誘導 24時間後から 3日間 1日 3回の投 与を行った。関節炎の指標としては、後肢容積変ィ匕を測定した。後肢容積はボリュ —ムメ一夕一 T K一 1 0 5 (ュニコム社、 日本) を用い、後肢体毛生え際までの 水浸容積として測定した。 投与開始時 (発症誘導後 24時間後) の測定値を 0とし て比較した。 本発明化合物の投与により関節腫脹が顕著に抑制された。
結果を図 1に示す。
産業上の利用可能性
一般式( I )で表される本発明の化合物群は、優れた T N F—ひ産生抑制作用、 更に慢性炎症病態に対する優れた薬効を有する。従って T N F—ひ の異常な産生 によってもたらされる種々の疾患の予防 ·治療に有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 2 - 3 1 6 9 0 0を基礎としており、そ れらの内容は本明細書に全て包含されるものである。