JPS62502751A - 多重置換ピリジン‐１‐オキサイド類、それらの製造方法、それらを含む医薬およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多重置換ピリジン−１−オキサイド類、それらの製造方法、それらを含む医薬お よびそれらの使用抗気管支痙彎活性を有する置換−６−二トロ（およびシアン） −４−アミノピリジン類の製造については西独特許出願公開第２，９００，５０ ４号明細書に記載されている。

しかしながら相当するピリジン１−オキサイド類はこの刊行物に記載されていな い。米国特許第６，５４ス９３５号明細書は除草活性を有する６−二トロビリジ ン類に関するものであって、一般構造式を記述するための置換分の定義は特に２ ，６−ジアルキル−４−ジアルキルアミノ−５−二トロビリジン１−オキサイド を泣含してはいルカ、このタイプの化合物は実施例や、名称掲載によっては開示 されていない。更に、西独特許出願公開第３．２０９，２７４号および第３．２ ０９．２７６号明細書は虚血および／または低酸素症に起因する障害の治療に適 しているといわれる、４位に炭素原子を介して結合する置換分を有する３−ピリ ジンカルボン酸エステルおよび３．５−ピリジンジカルボン酸エステル類を記載 している。更に文献には抗健忘症作用を有する２−シアノ−３−フェノキシピリ ジン１−オキサイド類（ｓｉｃ）　（米国特許第４，１８７，３７９号および第 ４，２２９，４５７号明細書）および３−フェノキシピリジ／および誘導体（Ｊ 、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２４．３４６　（１９８１）およびベルイー特許第 ８７／１．３８９号明細書〕が開示されている。

今般、驚くべきことに、西独特許出願公開第２，９００，５０４号明細書に記載 された構造タイプのピリジン誘導体の１位に酸素原子を導入することによシ、も はや抗気管支痙彎活性は示さないが他の価値ある薬理作用を有する新しい化合物 の得られることが見出された。これらのうちで主なものは血小板凝集阻害作用お よび抗浮腫作用を伴う著しい脳保護作用である。本発明による化合物は、この点 に関し技術水準として述べた他Ｑ文献記載の化合物（そのうちの代表的な剤につ いては同じく薬理研究に含めである）よりも相当に優れている。何故ならば既知 の化合物相当に低活性であるかまたは不活性でさえあることが判明しているから である。更に、本発明化合物は他の価値ある薬剤の製造用出発物質としても適当 である。

従って、本発明は関連の塩を含む新規な多重置換ピリジン１−オキサイド類、そ れらの製造方法、それらを含む医薬、特に血管性および退化性の要因に起因する 脳障害の予防および治療処置を可能にするもの、および式■で示されるピリシン １−オキサイド類および／または塩の、血管性および退化性要因に起因する脳障 害の予防および治療に用いられる医薬の製造のための使用に関する。

すなわち、本発明は式ｌ（請求の範囲１参照）〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それ ぞれ、同一かまたは異なシそして１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有 する直鎖状または分枝鎖状アルキル、特にメチルを表わし、Ｒ５は水素を表わし 、そして Ｒ４は４個までの炭素原子を有するメルカゾトアルキルを表わし、あるいは、 Ｒ３およびＲ４は４−位窒素原子と共に、２個までのへテロ原子を有する５員〜 ７負の飽和複素環を形成し、その場合、第２のへテロ原子は酸素、硫黄（これは ２個までの酸素原子を有していてもよい）、またはＮＲ”基（式中Ｒ６は水素、 ２個までの炭素原子を有するアルキル、アルキル部分に２個までの炭素原子を有 するフェニルアルキルまたはフェニルでラシ、後二者の基におけるフェニル環は −・ロゲンおよびメトキシよシ成る群からの２個までの同一のまたは異なる置換 分を有することができる）の形の窒素であシ、また前記複素環は未置換であるか 、またはヒドロキシおよび２個までの炭素原子を有するアールキルよシ成る群か らの２個までの同一のまたは異なる置換分を有し、そして Ｘは、シアノまたはニトロ基または基−Ｃｏ−Ｒ５（式中Ｒ５はアミン、ヒドロ キシル、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わす）を表わす〕 で示される置的に許容される塩に関する。

Ｒ１とＲ２は共同して８個を超えない、特に６個を超えない炭素原子を含むのが 好ましい。Ｒ４においてメルカプトアルキル基は好ましくは２個までの炭素原子 を含有する。Ｒ３とＲ４とで形成された環およびフェニルアルキル基におけるア ルキル基は１または２個の炭素原子を含む５、とができ、そしてフェニル環のノ ーロゲンは、特に弗素、塩素または臭素であってもよい。

式Ｉで示される好ましい化合物およびそれらの塩は、Ｒ１およびＲ２が各々メチ ルを表わし、Ｘがシアノまたはニトロ基を表わし、そして基Ｎ　Ｒ３Ｒ４が、少 くとも４個の炭素原子を有する複素環好ましくはチオモルホリン、モルホリン、 ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジンまたはホモピペラ ジン環であって未置換であるか２個までの炭素原子を有する１個のアルキルによ ジ置換されているものを表わすかまたは未置換であるかまたはフェニル核が１個 の一ヘロゲンによジ置換されている４−フェニルピペラジン残基を表わすもので ある。

これらの化合物のうち、特に注目すべき式■の化合物およびそれらの塩は、Ｒ１ およびＲ２が各々メチルを表わし、Ｘがシアノ基を表わし、そしてＮＲ５Ｒ”が チオモルホリン、ピペリジンまたはへキサメチレンイミン環を表わすもの、特に ６−ジアツー２，６−ジメテルー４−（４−チオモルホリニル〕−ピリジン１− オキサイドである。

式Ｉで示される化合物は新規でオシ、また冒頭に記載したとおり価値ある薬理作 用、特に脳保護作用を有する。

本発明は更に、 ａ）式■（請求の範囲第６項参照）で示される化合物を酸化して式■（請求の範 囲第６項参照）で示されるピリジン１−オキサイド化合物とし、次いで後者を式 ＨＮＲ”Ｒ４（ＩＶ）で示されるアミンと反応させて式（１）　（Ｒ’〜Ｒ４お よびＸは前述の意味を有しそしてＺは−・ロゲン原子特に塩素または臭素を表わ す）で示されるピリジン１−オキサイド化合物とし、または ｂ）式Ｖ（請求の範囲第６項参照）（式中Ｒ１〜Ｒ４およびＸは前述の意味を有 する）で示される化合物を酸化して式Ｉで示されるピリジン１−オキサイド化合 物とし、基ＮＲ５Ｒ’に含まれるチオエーテル基も同時に酸化し、そしてａ）ま たはｂ）によシ得られた生成物を単離し、あるいは、 Ｃ）　式１　（式中ＮＲ３Ｒ４基はスルホキシまたはスルホン基を含む）で示さ れる化合物を製造するために、工程ａ）により得られるチオエーテル化合物中の 硫黄を更に、適切な場合には段階的に酸化し、または ｄ）式Ｉ（式中Ｘは基−ＣＯＮＨ２を表わす）で示される化合物を製造するため に、式Ｉで示される３−シアン化合物をアミドに加水分解するかｉ　ｆｃは式Ｉ で示される６−カルボン酸エステルをアンモニアと反応させ、またはｅ）式■（ 式中Ｘはカルボキシル基を表わす）で示される化合物を製造するために、式Ｉで 示される６−カル？ン酸エステルを加水分解し、式Ｉで示される化合物を遊離し た形で、ちるいは適切な、すなわち生理学的に許容される酸との、または、Ｘが Ｃ０ＯＨ基乞表わす場合には、適当な、すなわち生理学的に許容される塩基との 生理学的に許容される塩を形成して単離することより成る式ｌで示されるビリノ ン１−オキサイド類およびそれらの土酸付加塩の製造に適した酸としては例えば 、鉱酸例えば硫酸または燐酸または・−ロゲン化水素酸、特に塩酸、および有機 酸例えば−塩基性〜三塩基性酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、 シュウ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸、またはその他の生理学的に許容 される酸例えばスルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、 トリフルオロメチルスルホン酸オよびシクロへキシルアミドスルホン酸などが挙 げられる。

式Ｉ（式中Ｘはカルボキシル基乞表わす）で示される化合物は、塩基性反応剤、 例えば水酸化物、アルコラード、炭酸塩および重炭酸塩と共に水溶性の安定なア ルカリ金属およびアルカリ土類金属塩を形成することができる。

式■および■で示される出発物質の大部分は文献上知られているか、または文献 記載の方法により容易に製造することができる。

適当な化合物■としては、例えば対称性２．６−ジアルキル−４−一・ログノー ６−ニトロビリジン類例えば４−クロロ−２，６−ジメテルー３−二トロピリジ ン（Ｐ、　Ｎａ、ｎｔｋａ−Ｎａｍ１ｒｓｋｉ　、　ＡＣｔａ　Ｐｏ１ｏｎ、　 Ｐｈａｒｍ、　１８　、４４９　（１９６１）　）および４−クロロ−２，６− シクロビルー６−ニトロピリジンが挙げられるが、それらはいずれもアシル酢酸 エステルから６−アルキル−６−アシル−２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ ビラン類を経て、アンモニアと反応させた後６位をニトロ化しそして４位を−・ ロゲン化することによシ得ることができる。ｔ　７’Ｃ２，６−ジアルキル−３ −シアノ−４−ハロゲノピリジン類例えば４−クロロ−３−シアノ−２，６−シ メチルビリノ：ｙ　（Ｔ、　Ｋａｔｏ　ｅｔ　ａｌ、、　ＹａｋｕｇａｋｕＺａ ｓｓｈｉ　９１　、７４０（１９７１）　）および４−クロロ−３−シアノ−２ ，６−ジプロピルピリジン、および２，６−ジアルキル−４−ハロゲノビリノン −３−カルボン酸エステル例えばエテル２，６−シメチルー４−クロロビリノ＞ ′−３−カルボキシレート〔それらは３−アルキル−６−アミノアクリル酸エス テルをオキシ三塩化燐と縮合させる（Ｊ。

Ｎ、Ｐｈ１ｌｌｉｐｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　８８　、 ５３９　（１９７６）　）かまたはアシル酢酸エステルと縮合させる（　Ｃｚｅ ｃｈｏｓｌｏｖａｋ。

キル誘導体例えば６−置換２−へキシル−６−メチル−および６−へキシル−２ −メチル−４−クロロピリジン類〔それらは例えば相当する３−アルキル−６− アミノアクリル酸エステルをジケテｙ　（Ｔ、　Ｋａｔｏ　６ｔ　ａｌ、　、　 Ｙａｋｕｇ；ａｋｕチルと反応させた後、加水分解、脱カルゲキシル化、ニトロ 化、異性体分離および・・ロゲン化を行うことによシ合成することができる〕も 適している。更に式■（式中Ｘはシアン基を表わす）で示される化合物も捷た、 相当するニトロ化合物から、そのニトロ基をアミノ基に還元ことにより得ること ができ（ｃ−Ｒａｔｂ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　ｐｍｎ−Ｃｈｅｍ、４８６．９５（ １９５１）　）、その場合に銅山塩で触媒するのが有利である。この反応シーケ ンスは、式■で示される３−二トロ〜ピリジン１−オキサイＦ類に適用すること ができ、従ってそれらをこの場合にも相当する３−シアノピリジン１−オキサイ ド類に変えることができる。

大部分の出発化合物■は西独特許出願公開第２，９００，５０４号明細書に開示 されているか、または同様な方法で３−・置換２，６−ジアルキル−４−、−・ ログノビジノン類をアミン■と反応させることによって容易に製造することがで きる。

方法ａ）によるピリジン誘導体■の中間体■へのＮ−酸化、および方法ｂ）によ る置換４−アミノピリノン■の本発明化合物ＩへのＮ−酸化の両者に適した剤の 例としては、過酸化水素、および過ホウ酸塩が挙げられるが、好ましくは有機過 カルボン酸、例えば過蟻酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、モノ過マレイン酸、 モノ過コー・り酸、過安息香酸、４−ニトロ過安息香酸、モノ過フタール酸、特 に６−クロロ過安息香酸などである。しかしながら、電気化学的酸化も可能であ る。

過カルボン酸との反応は、反応に開力するものに対して不活性であり、そして反 応速度に相当な効果を有することが経験的に示される溶媒または分散媒中で行う のが有利である。一般に反応は大気圧下に行われるが、高圧または減圧を用いる ことも同じく可能である。過カルゴン酸と水素結合を形成し得る溶媒または分散 媒は一般に反応速度を低下させるので、エーテル例えばジエチルエーテル、ジオ キサン、テトラヒドロフランまたはエチレンクリコールジメチルエーテル、アル コール、エステルおよびカルボン酸よりも芳香族炭化水素、例えばベンゼン、ト ルエン、マたはキシレン、およびハロゲン化炭化水素例えばノクロロメタン、ク ロロホルムまたはテトラクロロメタンまたはそれらの混合物の方がしばしば好ま しい。通常反応は、＋１０℃〜個々の溶媒すなわち反応媒質の沸点の温度、好ま しくは２０〜７０℃で行われるが、反応時間は数時間まで延長することができる 。過カルピン酸は通常単離された形で反応に用いられるが、例えば相当するカル ボン酸と過酸化水素から反応混合物中、系内でそれらを生成させることも可能で ある。

方法ａ）による、４位がハロゲン化されているピリジン１−オキサイド類■とア ミン■との反応もま九、反応成分に対し不活性な溶媒または分散媒中で行うのが 有利である。この目的に適した例としてはアルコール、例えばメタノール、エタ ノール、イソゾロパノール、ｎ−プロパツール、各種ブタノールおよびそれらの 混合物、およびそれらのエーテル例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンと のまたは炭化水素例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンとの混合物、および 非プロトン溶媒例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミｒ ｂジメチルスルホキシドおよびヘキサメチル燐酸トリアミドなどが挙げられる。

化合物■とアミン■との反応にはアミンのモル量の少くとも２倍を用いるのが有 利であシ、またそれら二反応成分を等モル量ずつ用いることもできるが、その場 合には、酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または 炭酸塩、または有機塩基、例えばトリエチルアミンを少くとも化学量論的な量添 加するのがよい。反応は一般に、０℃〜個々の溶媒すなわち反応媒質の沸点の温 度、好ましくは２０〜１００℃で行われるが、反応時間は数時間までとすること ができる。

適当なアミン■としては例えば、ピロリジノ、ピペリジン、４−ヒドロキシピペ リジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリン、２−メチ上チオ モルホリン、２−メルカプトエテル−アミン、ピペラジン、ホモピペラジンおよ びモノ置換ピペラジン、例えば１−メチル−１１−ベンジル−１１−フェニル− １１−（４−メトキシフェニル）−１ｉ−（ｓ−クロロフェニル）−または１− （４−フルオロフェニルクーピペラジン、およびチオモルホリン１−オキサイド および１．１−ジオキサイドなどが挙げられる。

方法Ｃ）による、式■（式中ＮＲ５Ｒ”基はチオエーテル基を含む）で示される 本発明化合物のスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、常法によシ、例えば硝 酸、元素状塩素、過ホウ素酸塩、前述の過カルボン酸、又は過酸化水素を用いて 行われるが、スルホキシドの製造には、過沃素酸塩例えば過沃素酸テトラブチル アンモニウムおよびメタ過沃素酸ナトリウムを用いるのが好ましい。基本的には 、スルホンの製造にも同じ酸化剤が適しているが硝酸、塩素、そして特に過酸化 水素が好ましい。このための希釈剤としては水を用いるのが好ましい。更に、カ ルボン酸例えば酢酸を添加するのがこのためにしばしば有益である。反応温度は 一般に一２０°〜＋１００℃、好ましくは００〜８０”Ｃである。

方法ｄ）による、本発明の式Ｉのシアン化合物およびカルボン酸エステルの式Ｉ の関連アミドへの転化、および方法ｅ）による本発明のカルボン酸エステルの式 Ｉのカルボン酸への転化は常法により行われる。すなわち、シアン化合物のアミ ドへの加水分解は、酸性または好ましくはアルカリ性、特に強アルカリ性の条件 下に行うことができ、またその方法は、低級アルコール、エーテルまたは特に水 中で、アルカリ性反応剤、好ましくはアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリ ウムまたはカリウムを添加して２０°〜個々の溶媒の沸点の温度で行われる。本 発明によるカルボン酸エステルのアンモニアによるアミン分解も、反応成分に対 して不活性な溶媒、好ましくはアルコール例えばメタノール、エタノールまたは インプロパツール中で行うのが有利であり、また高められた圧力および１００〜 ２００℃の温度を用いるのがよい。本発明によるカルボン酸エステルの式■で示 される酸への加水分解も同様に酸性またはアルカリ性条件下に行うことができる 研、シかしながら、アルカリ性加水分解が好ましくまた、溶媒例えば水、エーテ ル、ケトンまたは低級アルコール、好ましくはエチレングリコール中、アルカリ 性反応剤好ましくはアルカリ金属水酸化物または炭酸塩特に水酸化ナトリウムま たはカリウムの存在下に適切な場合には高められた温度で行うのが有利である。

本発明による式Ｉのぎり・クン１−オキサイド類およびそれらの生理学的に許容 される塩は、それらの薬理作用の故に、医薬として、特に、血管性および変性性 要因に起因する脳障害の予防および治療処置のための医薬として用いることがで き、またそれらは、単独で、例えばマイクロカプセルの形で相互の混合物として 、あるいは適当な助剤および／またはビイクルと組み合わせて投与される。

このように、本発明はまた、少くとも一つの式Ｉの化合物を、適切な場合にはそ の生理学的に許容される塩の形で活性化合物として含むかまたはそれよシ成シ、 そして薬剤学を真に豊かにする医薬である。

一般に、本発明による医薬は杼口投与または非経腸投与される。しかしながら、 基本的に直腸または皮下投与も可能である。適当な固体または液体製剤例は顆粒 、粉末、錠剤、被覆錠、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳濁液、懸濁 液、エーロゾル、滴剤、またはアンプル形態の注射溶液であり、乾燥アンプルも 特別製剤として含まれるほか、活性化合物の持続放出製品も含まれる。それらの 製造には通常助剤、例えばビイクル、崩壊剤、結合剤、核覆および膨潤剤、放出 剤または潤滑剤、香味剤、甘味剤、緩衝物質、抗酸化剤または可溶化剤などが用 いられる。しばしば用いられる助剤例としては炭酸マグネシウム、二酸化チタン 、ラクトース、マンニトールおよびその他の糖類、タルク、ラクトアルブミン、 ゼラチン、スターチ、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物 油、ポリエチレングリコール、および溶媒例えば滅菌水、アルコール、グリセロ ールおよびその他の多価アルコールが挙げられる。

前述の製剤は、各々活性成分として規定用量の式Ｉの化合物を、適切な場合には その生理学的に許容される塩の形で含有する投与量ユニットとして製造しまた投 与するのが好ましい。固体投与量ユニット例えば錠剤、カプセルおよび坐剤の場 合には、この用量はｉ、ｏｏｏｍｇまでとすることができるが、好ましくは１０ ０〜ろＯＯ■であシ、またアンプル形態の注射溶液の場合にはそれは２００■ま でとすることができるが好ましくは２０〜１００■である。

成人の治療に対する日用量は、式Ｉの化合物およびそれらの塩のヒトにおける活 性にもよるが、経口投与の場合１００〜２，０００■の活性化合物、好ましくは ３００〜９００■であυ、また静脈内投与の場合は、５〜５００■、好ましくは ２０〜２００■である。しかしながら、状況によっては、それよシも高いまたは 低い日用量が好ましいこともあり得る。日用量の投与は、一つの投与量ユニット ｔた与によるか、または所定の間隔をおいた分割用量の多数回投与により行うこ とができる。

最後に、前述の製剤の製造には、式Ｉのピリジン１−オキサイド類”およびそれ らの塩類は、他の適当な活、性化合物、例えばβ−受容体およびカルシウム−チ ャネル遮断剤を含む抗高血圧剤、抗アンギナおよび陽性変力作用を有する剤、利 尿剤、鎮静剤、抗抑うつ剤、および抗高脂血、抗血栓および血管治療剤などと共 に組成することもできる。

実施例 以下に記載する化合物の構造は、元素分析および工Ｒおよびｊ　Ｈ７ＮＭＲスペ クトルによって確認された。

１）３−シアノ−２，６−ノメチルー４−（４−チオモルホリニル）ピリジン１ −オキサイド塩酸塩ａ）　５ｏｙ（ｏ、６モル）の４−クロロ−３−シアノ−２ ，６−ジメチルピリジンを１！のジクロロメタンに溶解し、そして室温で１３Ｏ ｆ　（０，６モル）の８０％純度ｍ物乞−夜攪拌し、そして沈殿したｍ−クロロ 安息香酸を炉去した。水をＦ液に添加し、ＰＨを固体水酸化カリウＬで１２に調 節し、そしてそれら２相を共に振盪して抽出した。ジクロロメタン相を分離し、 硫酸すｌ・リウムで乾燥し、涙過しそして蒸発させた。４−クロロ−６−ジアツ ー２．６−シメチルピリジン１−オキサイドを１４０℃論値の９０係） ｂ）　４９．３　ｆ　（０，２７モル）の上で得られた化合物、３１．０７（０ ，３０モル）のチオモルホリンおよび４ｇｍｅ（０，２８モル）のトリエチルア ミン乞１５０ｍ７１’のメタノールに溶解し、そしてその混合物を窒素下に１０ 時間還流加熱した。反応完了後、溶媒を減圧留去し、そして残留物を２００　ｍ ｌのジクロロメタンにとり、そして１００ｍ１の水を添加した。その混合物乞２ Ｎ塩酸でｐＨ５の酸性とした。水相７分離し、そして残ったソクロロメタン相ケ 硫酸す斗すウムで乾燥し、涙過し、そして減圧下に蒸発乾固した。残留物をイソ プロ・９ノール／水（容量比６：１）から再結晶した。このようにして精製され た塩基乞なるべく少量の熱エタノールに溶解し、そして８Ｎエタノール性ＨＣ４ を添加した。その溶液を乳白色となるまで蒸発させ、そして結晶化乞冷蔵庫内で 完結させた。収量＝４６６７（理論値の６０チ） Ｃ１２Ｈ１６ＣＭｓＳＯ（ＮＷ　：　２８５．７９　）　：融点２３７〜２６９ ℃分析： 計算値：Ｃ５０，４３％Ｈ５，６４％Ｃｔ１２．４０％Ｎ１４．７０％３１１． ２２％ 実測値：　Ｃ５０，４９％　Ｈ５，７２％　Ｃ１１２，３７％　Ｎ　１４゜７０ ％９１１．２０％ ２）６−ジアツー２，６−シメチルー４−（４−チオモルホリニル）ピリジン１ −オキサイドＳ−オキサイド塩酸塩溶解し、そして０℃で７．０７９　（０，０ ３３モル）の過沃素酸ナトリウムを添加した。反応混合物を室温に到らしめた後 ２０時間攪拌し、そしてその混合物をメタノールで希釈し、そして分離した沈殿 を炉去した。水相をジクロロメタンと共に振盪することにより抽出した後、重炭 酸ナトリウムで、中和しそしてジクロロメタンと共に振盪することによりもう１ 度抽出した。後者のジクロロメタン相を蒸発させ、そして固体残留物をイソプロ ｉ？ノール／ノイソプロビルエーテル（容量比４：１）から再結晶した。収量： 　６．７２　ｒ　（理論値の８０％）Ｃ１２Ｈ＋５ＮｓＯ２Ｓ　（ＭＷ　：　２ ６５．３４　）　；融点１８０℃分析： 計算値：　Ｃ’　５４．３２チＨ５６９％Ｎ１５．８３チ３１２．０８％実測値 ：　Ｃ５４，４１チＨ５，６５％Ｎ１５．７５チロ１２．１３％３）　ろ−シア ノ−２，６−・ツメチル−４−（４−チオモルホリニル）ピリノン１−オキサイ ド　Ｓ、Ｓ−ジオキサイ　ド塩酸塩 ３４（０，０１２モル）の実施例１ｂからの化合物を１０ｍ１の６０チ強度過酸 化水素および２０ｍ１の氷酢酸に溶解した。この混合物を７０℃で３時間加熱し 、そして室温に冷却後１００ｍｇのインプロパツールを添加し、その溶液を更に ３０分間攪拌し、減圧下に蒸発乾固し、残留物を水にとり、そしてその溶液を重 炭酸すｌ−ＩＪウムで中和した。水相をジクロロメタンと共に振盪することによ シ抽出した。ジクロロメタン相を分離し、そして活性炭と共に煮沸した。その溶 液を蒸発乾固し、そしてその生成物をエタノール性ＨＣ１で塩酸塩に変えた。そ れをインゾロ・ぐノールから再結晶した。収量：３．４ｆ（理論値の９１％）Ｃ １２Ｈ＋　６Ｃム３０３Ｓ　（ＭＷ：３１７．８０）　：融点２４６℃分析： 計算値：　０４５．３６％Ｈ５，０８チＣｔ１１．１５％Ｎ１３．２２チ３１１ ．０８％ 実測値：Ｃ４５，１１％Ｈ５，１９％ｃｚｉｉ、ｏ７％Ｎ１３．０１％Ｓ１０． ８５チ これと同じ化合物を同様にして実施例２の化合物から得ることもできた。

４）６−ジアツー２，６−ジゾロビルー４−（４−チオモルホリニル）ピリジン １−オキサイド塩酸塩１４　ｆ　（０，０６６モル）の３−アミノ−４−クロロ −２，６−ジプロピルピリジンを９．４２の濃硫酸と７Ｑｍｌの水の混合物に溶 解した。この溶液を０℃に冷却しそして４．８ｙ　（０，０７モル）の亜硝酸す ）　ＩＪウムの水１４ｍ１中の溶液を滴加した。このようにして得られたジアゾ ニウム塩溶液乞シアン化銅［Ｉ）　５．９　Ｆ　（０，０７モル）とシアン化カ リウム１２．９２ｒ　（０，１９８モル）の水１０　ＣＹｍｌ中の沸騰溶液に流 入させた。手短に更に加熱した後反応は完了した。

反応混合物を強アルカリ性とし、そしてエーテル抽出した。エーテル相を蒸発し て得られた残留物は６ｆ（０，０２７モル）の粗製４−クロロ−３−シアノ−２ ，６−ノプロビルビリジン℃舎った。これを１００ｍＡ！のジクロロメタンにと ｐｌそして１　ｉ、　６　ｆ　（０，０５４モル）の８ｏチ純度ｍ−クロロ過安 息香酸乞添加した後、その混合物を室温で１２時間攪拌した。その溶液を涙過し 、飽和炭酸カリウム溶液と共に振盪することにょシ抽出し、そしてジクロロメタ ン相を蒸発させた。このようにして得られた６２（０，０２５モル）のピリジン １−オキサイド化合物をインプロパツール中の５．１８９　（０，０５モル）の チオモルホリンと実施例１に記載した如く反応させた。得られた粗製生成物は、 酢酸エチル／シクロヘキサン（容量比４　：１）を移動相として用いるシリカゲ ルでのカラムクロマトグラフィによって精製することができた。黄色油が得られ 、そしてこれは長時間放置すると完全に結晶化した。

収量：２．３？（理論値の４２％） ＣＩ　６Ｈ２４ＣｔＮ３０Ｓ　（ＭＷ：３４１．９１　）　：融点３４℃分析： 計算値：　Ｃ５６，２１％　Ｈ７，０８％　ＣＬ　ＩＱ、３７％Ｎ　１２．２９ １５）　２．６−ノメテルー４−（４−モルホリニル）−６−二トロビリジン１ −オキサイド ４ｆ（０，０１６モル）の２．６−ノメチルー４−（４−モルホリニル）−３− ニトロピリジンを２００　ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３．８Ｆ（０ ，０１８モル）の８゜チ純度３−クロロ過安息香酸を添加した。２０時間後、分 離した沈殿を炉別し、Ｆ液を蒸発乾固し、そして飽和炭酸カリウム溶液およびジ クロロメタンと共に振盪することにより抽出した。有機相を蒸発して得られる残 留物はエタノール／ジイソゾロビルエーテル（容量比３：１）から再結晶した。

収量：　５．６　Ｆ　（理論値の５６％）Ｃ１１Ｈ１６Ｃｔジ○ａ　（ＭＷ：２ ８９．７２）　：融点１８９℃分析： 計算値：　Ｃ４５，６０％Ｈ５，５７％ＣＬ　１２．２３％Ｎ１４．５０チ実測 値：　Ｃ４５，９５％　）Ｉ　５．６４％　Ｃ１１１，９８％Ｎ　１４．４０％ ６）　２．６−ソメチルー４−（４−チオモルホリニル）ピリジン−３−カルデ キサミド１−オキサイド３５’（０，０１２モル）の６−ジアツー２．６−ジメ テルー４−（４−チオモルホリニル）ピリジン１−オキサイド塩酸塩（実施例１ 〕からのもの）”ＶｌｏｍｇのＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そしてそ の溶液を６時間還流加熱した。次にそれ乞沈殿が形成されるまで蒸発させ、その 混合物乞冷却し、そして固体を炉別しメタノールから再結晶した。収量：　２． ５　ｔ　（理論値の７８％）ＣＩ２Ｂ１７Ｎ３０２Ｓ　（ＭＷ　：　２６７．３ ５　）　；融点２８５〜２８７℃分析： 計算値：　Ｃ５３，９１％１（６，４１％Ｎ１５．７２％Ｓ１１．９９チ実測値 ：　Ｃ５３，９３％　Ｈ６，４４％Ｎ１５．６４％ｓ１２．１０％７）　２．６ −シメチルー４−（４−チオモルホリニル）ピリジン−３−カルボン酸１−オキ サイド塩酸塩−チオモルホリニルビリジン−３−カルボキシレート１−オキサイ ド（第１表実施例１９参照）、１０．６２（０，１８９モル）の固体水酸化カリ ウムおよび１００ｍＪのエチレングリコールを１７０℃で５時間加熱した。次に その混合物を水で希釈し、６Ｎ塩酸で中和し、そしてその水とエチレングリコー ルを減圧留去した。残留物をエタノールにと９、不溶物７（ｐ去しそしてその溶 液を活性炭と共に煮沸し、もう１度濾過し、そしてエタノール性ＨＣ１ｔ、６添 加した。その混合物を蒸発乾固し、そして塩酸塩をメタノールから再結晶した。

収量：　９．６９　（理論値の２４．８％） Ｃ１２Ｈ１７ＣＭ２０５Ｓ　（ＭＷ　：　３０４．７９　）　：融点２２２℃（ 分解）分析： 計算値：Ｃ４７，２９％Ｈ５，６２チＣ４１１，６３％Ｎ９１９チ３１０．５２ 係 実測値：Ｃ４７，５６チＨ５，６３％Ｃｔ１１．２３チＮ９．２２チＳ１０．４ ０ 前述の化合物および同様な方法で製造されたものを下記第１表にまとめる。

第１表　式■で示される化合物 実施例　ＲＩ　Ｒ２−ＮＲ５Ｒ４Ｘ　単離形態　融点（℃）１１　ＣＨ３ＣＨ３ −Ｕ−ＨＮＯ２２ＨＣＬ　２４０１２　ＣＨ３ＣＨｓ　−ρ Ｊ−ＨＣＮ　ＨＣ４２１８〜２２０ １３　ＣＨｓ　ＣＨ３−Ｎ０ＣＮ　ＨＣｌ２０９実施例　Ｒ１Ｒ２−ＮＲ３Ｒ４ Ｘ　単離形感　融点（℃）１８　ＣＨ３ＣＨ５−ＮＤ　ＣＯＯＣ２Ｈ５塩基　１ ５１２０　ＣＨ３ＣＨ５−Ｎ　Ｎ−ｃａ２Ｑ　ＣＮ　２ＨＣ１２４５℃−ノ ２１　ＣＨ３ＣＨ３−Ｎ７トＨＣＮ　塩基　１９１２３　ＣＨ５ＣＨ５−Ｎ　Ｎ ＜Ｉ＞０ＣＨＡ　ＮＯ２２ＨＣｔ１７０℃−ノ ２５　ＣＨ３ＣＨ３−Ｎ　Ｎ−ＣＨ２０Ｎ○２２ＨＣｔＸＨ２０２０８２６　Ｃ Ｈ３ＣＨ３−Ｌ（ン　ＮＯ２２ＨＣ４１９６＼−一） ２７　ＣＨ３ＣＨ３−ＯＮＯ２ＨＣｌ　１９６２９　ＣＨ３ＣＨ３−ＮＨ−ＣＨ ２−ＣＩ（２−３ＨＣＮ　ＨＣＬ　２１２薬理試肢および結果 １、　抗低酸素症作用 本発明化合物を、技術水準に属するタイプの化合物の最も重要な代表例と対比し つつ、ＰＥＧ−耐性試験（ＥＥＧ：する障害に対する脳保護作用について試験し た。この方法では、ＥＥＧ電極を植込んだ麻酔雄うットｔ、室内に窒素を通じる ことによって進行性低酸素状態に付す。これにより脳の電気的活動が約２分後に 消失する（すなわちＥＦ、Ｇは等電状態となる。等電状態が生じた直後に低酸素 室を開くと、約６０秒後に未処理対照動物に最初のＥＥＧ信号を再度記録するこ とができる。抗低酸素症作用の評価に用いられる基準は、ＥＥＧ兵酸素症回復潜 伏期（ＥＥ（）−ＲＬ）とし、そしてそれはＥＥＧ消失開示後部屋を開放してか ら最初の信号が再び現われるまでの時間として定義される。保護作用、すなわち 抗低酸素症作用を有する物質は未処理対照群に比べＥＥＧ−ＲＬ　？短縮し、そ して活性の測定には変化率（チ）７用いる。本発明化合物は低醪素症発症の１５ 分前に腹腔内投与した。動物群の大きさｋＬ　ｎ＝８とした。

２、　急性毒性 １回の静脈内（ｉ、ｖ、　）、腹腔内（ｉ−ｐ−）または経口（ｐ、ｏ、）投与 後７日間内のＮａｖａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔｕ ｔｅマウスに起きる死亡率による、ＬＤ５０値またはＬＤｓｏ範囲の標準的測定 方法を用容略。

これらの試験研究の結果（それらは、式Ｉで示される本発明化合物が既知の比較 品に比べ優れていることを実証している）ｔ！：第２表にまとめる。

第２表　薬理試験結果 他の特別な試験においても本発明化合物の良好な脳保護作用乞はつきシと確認す ることができた。そこにおいても明らかにすぐれていたが、この場合は脳障害の 治療にしばしば用いられる剤であるビラセタム（２−オキソ−１−ピロリジンア セトアミド）　（Ｓ、　Ｈｏｙｅｒ、　Ｍｅｄ、　Ｐｒａｘ−７９，２２〜３４ （１９８４）　参照）と比較した。

ａ）受動的回避試験におけるスコポラミン誘発退行性健忘症に対する効果 試験装置は、暗室セクションに通電可能な金網床を有する明／暗箱よυ成る。ノ ラセデとプロダクト（本発明化合物）を投与して９０分後に、ナイーブな雄マウ スを臭化水素酸スコポラミン（３■／ｋｇ）で皮下処理する。５分後にマウスを 箱の明室セクションに入れる。暗室セクションに移った後、そこでマウスの足に 不快感を生じる電気ショックを与える。２４時間後に各マウスを試験装置の明室 セクションにもう一度入れ、そして滞留時間（最長１８０秒）乞測定する。この 試、験の滞留時間は、有効用量のプロダクトとスコポラミンで処理した動物、お よびスコポラミンで処理されていない動物の場合には長く、一方ゾロ七がのみお よびスコポラミンのみ乞投与したものはほんのわずかな時間しかとどまらなかっ た。メジアン試験７用いて対照群と比較することによシ供試物質の有意作用を計 算する。プロダクトの最小有効用量（ＭＢＤ）をもって、スコポラミンの作用を 打消す有意作用を生じる用量とする。

この試験において、例えば実施例１の化合物は、経口投与の場合、２５ｍ９Ａ９ のＭＥＤを示し、ビラセタム（相当するＭＢＤ値は１００〜７勺であった）の４ 倍の効果があることがわかった。

ｂ）　γ−ブチロラクトン試験（ラット使用）就中γ−ブチロラクトン（ＧＢＬ ）はＥＥＧ変化を伴い得る脳代謝障害を誘発することが仰られている（　Ｌ、　 １．　Ｗｏｌｆｓｏｎｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｎｅｕ、ｒｏｃｈｅｍ、　２９　 、７７７　（１９７７）参照）。式Ｉで示される化合物はＥＥＧ上ＧＢＬのこの 作用に拮抗することができる。すなわち、例えば、実施例１の化合物は、１００ および２００η膚ヲ腹腔内投与後、比較品であるビラセタムの作用をはるかに凌 ぐ強力な用量依存保護作用７示した。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　’ｎｉε　ＸＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ＰＯＲＴＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、同一かまたは異なりそして１〜６個の炭素原子を 有するアルキルを表わし、Ｒ３は水素を表わし、そして Ｒ４は４個までの炭素原子を有するメルカプトアルキルを表わし、あるいは、 Ｒ３あよびＲ４は、４−位窒素原子と共に、２個までのヘテロ原子を有する５員 〜７員の飽和複素環を形成し、その場合第２のヘテロ原子は酸素、硫黄（これは ２個までの酸素原子を有していてもよい）、またはＮＲ６基（式中Ｒ６は水素、 ２個までの炭素原子を有するアルキル、アルキル部分に２個までの炭素原子を有 するフェニルアルキルまたはフエニルであり、後二者の基におけるフエニル環は ハロゲンおよびメトキシより成る群からの２個までの同一のまたは異なる置換分 を有することができる）の形の窒素であり、また前記複素環は未置換であるか、 またはヒドロキシおよび２個までの炭素原子を有するアルキルより成る群からの ２個までの同一のまたは異なる置換分を有し、そしてＸは、シアノまたはニトロ 基、または基−ＣＯ−Ｒ５（式中Ｒ５はアミノ、ヒドロキシル、または１〜４個 の炭素原子を有するアルコキシ基を表わす）を表わす〕で示される多重置換ピリ ジン１−オキサイドおよびこの化合物の生理学的に許容される塩。 ２）Ｒ１およびＲ２が両方で８個を超えない炭素原子、特に６個を超えない炭素 原子を含むという特徴、フエニル環上のハロゲンが弗素、塩素または臭素である という特徴、およびＲ４におけるメルカプトアルキル基が２個までの炭素原子を 含むという特徴のうちの少くとも１つの特徴を有する請求の範囲第１項記載の化 合物およびその塩。 ３）式Ｉ中、 Ｒ１およびＲ２が各々１〜３個の炭素原子を有しそして特にメチルを表わし、 Ｘがシアノまたはニトロ基を表わし、そして基ＮＲ３Ｒ４が少くとも４個の炭素 原子を有する複素環、好ましくはチオモルホリン、モルホリン、ピロリジン、ピ ペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジンまたはホモピペラジン環であつて 、末置換であるか、または２個までの炭素原子１つのアルキルによつて置換され ているものを表わすかまたは、未置換であるかまたはフエニル核が１つのハロゲ ンにより置換されている４−フエニルピペラジン基を表わす 請求の範囲第１項または第２項記載の化合物およびその塩。 ４）式Ｉ中、 Ｒ１およびＲ２が各々メチルを表わし、Ｘがシアノ基を表わし、そして ＮＲ３Ｒ４がチオモルホリン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を表わ す 請求の範囲第３項に記載の化合物およびその塩。 ５）３−シァノ−２，６−ジメチル−４−（４−チオモルホリニル）ピリジン１ −オキサイドである請求の範囲第４項記載の化合物およびその塩。 ６）ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される化合物を酸化して式ＩＩ Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で示されるピリジン１−オキサイ ド化合物とし、次いで後者を式ＨＮＲ３Ｒ４（ＩＶ）で示されるアミンと反応さ せて式Ｉ（Ｒ１〜Ｒ４およびＸは請求の範囲第１〜５項に記載の意味を有し、そ してＺはハロゲン原子を表わす）で示されるピリジン１−オキサイド化合物とし 、またはｂ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ１〜Ｒ４およびＸは前述の意 味を有する）で示される化合物を酸化して式Ｉで示されるピリジン１−オキサイ ド化合物とし、基ＮＲ３Ｒ４に含まれるチオエーテル基も同時に酸化し、 そしてａ）またはｂ）により得られた生成物を単離し、あるいは ｃ）式Ｉ（式中ＮＲ３Ｒ４基はスルホキシまたはスルホン基を含む）で示される 化合物を製造するために、工程ａ）により得られるチオエーテル化合物中の硫黄 を更に、適切的な場合には段階的に、酸化し、またはｄ）式Ｉ（式中Ｘは基−Ｃ ＯＮＨ２を表わす）で示される化合物を製造するために、式Ｉで示される３−シ アノ化合物をアミドに加水分解するかまたは式Ｉで示される３−カルボン酸エス テルをアンモニアと反応させ、またはｅ）式Ｉ（式中Ｘはカルボキシル基を表わ す）で示される化合物を製造するために、式Ｉで示される３−カルボン酸エステ ルを加水分解し、 式Ｉで示される化合物を、遊離した形で、あるいは生理学的に許容される酸との 、またはＸがＣＯＯＨ基を表わす場合には生理学的に許容される塩基との生理学 的に許容される塩を形成して単離する ことより成る、請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の多重置換ピリジン１− オキサイドおよびそれらの生理学的に許容される塩の製造方法。 ７）式ＩＩおよびＶで示される化合物からそれぞれ式ＩＩＩおよびＩで示される ピリジン１−オキサイド化合物への酸化を過カルボン酸好ましくは３−クロロ過 安息香酸を用いて溶媒または分散媒中、１０℃〜反応媒体の沸点の温度、好まし くは室温で行う；式ＩＩＩで示される化合物と式ＩＶで示されるアミンとの反応 を溶媒または分散媒中０℃〜反応媒体の沸点の温度好ましくは２０°〜１００℃ の温度で行う：ＮＲ３Ｒ４基中にチオエーテル基を有する式Ｉで示される化合物 の酸化を過沃素酸塩を用いて行つてスルホキシドとしまた過酸化水素を酢酸の存 在下に用いてスルホンとする；および式Ｉで示される３−シアノ化合物から相当 するアミドヘの加水分解、および式Ｉで示される３−カルボン酸エステルから相 当するカルボン酸への加水分解をアルカリ性条件下に行う、という特徴のうちの 少くとも１つの特徴を有する請求の範囲第６項記載の方法。 ８）少くとも１つの、請求の範囲第１〜５項のうちの１項以上に記載の式Ｉで示 される化合物、またはｂ）少くとも１つのその生理学的に許容される塩、または ａ）とｂ）の組合せを含みまたはそれより成る医薬。 ９）血管性および退化性要因に起因する脳障害の予防および治療に用いられるも のであつて、好ましくは１０００ｍｇまでの、特に１００〜３００ｍｇを含む固 体投与量ユニツトの形態、あるいは２００ｍｇまでの、好ましくは２０〜１００ ｍｇを含むアンプル形態の注射溶液の形態にある請求の範囲第８項記載の医薬。 １０）ａ）式Ｉで示される多重置換ピリジン１−オキサイドまたは ｂ）それらの生理学的に許容される塩、またはｃ）ａ）とｂ）の組合せの、血管 性および退化性要因に起因する脳障害の予防および治療に用いられる医薬の調製 のための使用。 １１）血管性および退化性要因に起因する脳障害の患者に有効量の請求の範囲第 ８項に記載の医薬を投与することより成り、そして医薬の投与量を経口投与にあ つては１００〜２０００ｍｇ、好ましくは３００〜９００ｍｇの活性化合物、あ るいは静脈内投与にあつては５〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇの活 性化合物とすることより成る前記患者の治療方法。