NO865131L - Flere ganger substituerte pyridin-1-oksyder, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder den og deres anvendelse. - Google Patents
Flere ganger substituerte pyridin-1-oksyder, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder den og deres anvendelse.Info
- Publication number
- NO865131L NO865131L NO865131A NO865131A NO865131L NO 865131 L NO865131 L NO 865131L NO 865131 A NO865131 A NO 865131A NO 865131 A NO865131 A NO 865131A NO 865131 L NO865131 L NO 865131L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- atoms
- compound
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 claims description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- YNGPAZLOYRQQOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-oxido-4-thiomorpholin-4-ylpyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical group CC1=[N+]([O-])C(C)=CC(N2CCSCC2)=C1C#N YNGPAZLOYRQQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical group C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003928 4-aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- UDDMFGVPELWNMI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C#N)C(C)=N1 UDDMFGVPELWNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSOYJVDWFBFDRF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dipropylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C(C#N)C(CCC)=N1 SSOYJVDWFBFDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 1,3,2,4$l^{2}-dioxathiaplumbetane 2,2-dioxide Chemical compound [Pb+2].[O-]S([O-])(=O)=O KEQXNNJHMWSZHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGOOZVXPRUSDY-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3-phenoxypyridin-1-ium-2-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1C#N KBGOOZVXPRUSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical class [O-][N+]1=CC=CC(C#N)=C1 WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEMGKRZGDHCQL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-oxido-4-thiomorpholin-4-ylpyridin-1-ium-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=[N+]([O-])C(C)=CC(N2CCSCC2)=C1C#N TZEMGKRZGDHCQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOFEOBHJHJJRG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-oxido-4-thiomorpholin-4-ylpyridin-1-ium-3-carboxamide Chemical compound CC1=[N+]([O-])C(C)=CC(N2CCSCC2)=C1C(N)=O BFOFEOBHJHJJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOSICBHAVLACY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-oxido-4-thiomorpholin-4-ylpyridin-1-ium-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=[N+]([O-])C(C)=CC(N2CCSCC2)=C1C(O)=O FAOSICBHAVLACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHCLPHGZOISFK-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiomorpholine Chemical compound CC1CNCCS1 MHHCLPHGZOISFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHMJTZPDXWLCV-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 NJHMJTZPDXWLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1 QLILRKBRWXALIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1OC1=CC=CC=C1 KDGUIKPOZGYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDYGVJIDCQASB-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethyl-3-nitro-1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)morpholine Chemical compound CC1=[N+]([O-])C(C)=CC(N2CCOCC2)=C1[N+]([O-])=O SGDYGVJIDCQASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUONFWJMFHOFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(N2CCOCC2)=C1[N+]([O-])=O VXUONFWJMFHOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKQHPNDXNMTJN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C#N)C(C)=[N+]1[O-] CJKQHPNDXNMTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBGFLWVQDGETK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dimethyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(C)=N1 PSBGFLWVQDGETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTJCEPVPATCCA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dipropylpyridin-3-amine Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C(N)C(CCC)=N1 YOTJCEPVPATCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAIAEFDIBCOBLE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hexyl-6-methylpyridine Chemical class CCCCCCC1=CC(Cl)=CC(C)=N1 QAIAEFDIBCOBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJFKLQHIHSIDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-2,6-dipropylpyridine Chemical compound CCCC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(CCC)=N1 WYJFKLQHIHSIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CLDNVMCXHNYTLZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C=1C(=[N+](C(=CC1N1CCSCC1)CCC)[O-])CCC Chemical compound Cl.C(#N)C=1C(=[N+](C(=CC1N1CCSCC1)CCC)[O-])CCC CLDNVMCXHNYTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical class COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KBTAWKCADOMPGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1Cl KBTAWKCADOMPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940096055 prax Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Flereganger substituerte pyridin-l-oksyder med. formel I. hvori og R resp. er like eller forskjellige og betyr alkyl med 1 til C-atomer, R'' betyr hydrogen, og Rbetyr merkaptoalkyl med inntil 4 C-atomer, eller 3 4 R og R danner sammen med det 4-plasserte N-atom en usubstituert eller inntil 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen hydroksy og alkyl med inntil 2 C-atom-holdige fem- til syvleddet mettet heterocyklisk ring med inntil 2 heteroatomer, idet annet heteroatom betyr oksygen, svovel, som kan ha inntil to oksygenatomer, eller nitrogen i form avgruppen, hvorier hydrogen, alkyl med inntil 2 C-atomer, fenylalkyl med inntil 2 C-atomer i alkyldelen, eller fenyl,.og fenylringene av de to sistnevnte rester kan ha inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen og metoksy, og X betyr cyan- eller nitrogruppe, eller gruppen -C-, hvori R5 betyr amino-, hydroksy- eller en alkoksygruppe med inntil 4 C-atomer, og de fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser. Det omtales legemiddel som inneholder disse forbindelser eller består av disse, videre omtales en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I.
Description
I DE-OS 29 00 504 er det å anta at fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme substituerte 3-nitro-(resp. cyano-)4-aminopyridiner. De tilsvarende pyridin-l-oksyder omtales imidlertid ikke i denne publikasjon. Gjenstand for US-patent 3 547 935 er herbizid virksomme 3-nitropyridiner, idet substi-uentdefinisjonen til beskrivelsen av den generelle struktur-fbrmel blant annet også omfatter 2,6-dialkyl-4-dialkylamino-3-nitropyridin-l-oksyder uten at imidlertid slike forbindelser åpenbares ved hjelp av eksempler eller med benevning. Videre omtaler de to DE-OS 32 09 274 og 32 09 276 3-pyridinkarbok-sylsyreestere og 3,5-pyridindikarboksylsyreestere med en over et C-atom bundet substituent i 4-stilling, som skal egne. seg til terapi av ischemi- og/eller hypoksybetingede sykdommer.
Fra litteraturen er det videre kjent 3-fenoksypyridin og derivater (J. Med. Chem. 24, 346 (1981) og DE-OS 876 389) og 2-cyan-3-fenoksy-pyridin-l-oksyd (US-PS 4 187 379 og 3 229 457) som tilskrives aartiamnetiske egenskaper.
Overraskende ble det nå funnet at ved innføring av et oksy-genatom i 1-stilling av pyridinderivatene av den i DE-OS 29
00 50 4 omtalte strukturtype fåes nye forbindelser som ikker mere viser bronchospasmolytisk aktivitet, men har andre verdifulle farmakologiske egenskaper. I forgrunnen står herved en ut-preget hjerneprotektiv virkning, som følges av trombocytaggre-gasjonshemmer og antiødematøse effekter. Forbindelsen ifølge er derved betraktelig overlegne forbindelsene til den øvrige til teknikkens stand nevnte litteratursitater, hvorav likeledes representative representanter er medtatt i den farmakologiske undersøkelse, for de kjente forbindelser har vist seg som vesentlig svakere aktive eller sogar virksomme. Dessuten egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg også som ut-gangsoffer for fremstilling av ytterligere verdifulle farma-
ka .
Oppfinnelsen vedrører følgelig nye flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder innbefattende de tilsvarende salter, fremgangsmåte til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem, spesielt slike som muliggjør den pyrofylaktiske og kurative behandling av vaskulær og degenerativt betingede hjernesykdommer og anvendelsen av pyridin-l-oksydene med formel I og/eller saltene til fremstilling av legemidler som er bestemt til forebyggelse og behandling av vaskulært og degenerativt betingede hjernesykdommer.
Oppfinnelsens gjenstand er således substituerte pyridin-l-oks-y.der med formel I
hvori
1 2
R og R resp. er like eller forskjellige, og betyr rettlin-jet eller forgrenet alkyl med 1 til 6, fortrinnsvis med 1 til 3 C-atomer, spesielt metyl,
3
R betyr hydrogen, og
R<4>betyr merkaptoalkyl med inntil 4 C-atomer, eller
3 4
R og R danner sammen med 4-plasserte N-atom en usubstituert eller inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen hydroksy og alkyl med inntil 2 C-atomer-holdig fem- eller syvleddet mettet heterocyklisk ring med inntil 2 heteroatomer, idet dets annet heteroatom betyr oksygen, svovel og kan ha inntil 2 oksygenatomer, eller nitrogen i form av NR^-grupper, hvori R<6>betyr hydrogen, alkyl med inntil 2 C-atomer, fenylalkyl med inntil 2 S-atomer i alkyldelen eller fenyl, og fenylringene av de to sistnevnte rester kan ha inntil to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen og metoksy, og
X betyr cyan- eller nitrogruppen eller gruppe -CO-R 5, idet R betyr amino-, hydroksy- eller en alkoksygruppe med 1
til 4 C-atomer,
og de fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser.
R 1 og R 2 inneholder sammen fortrinnsvis ikke mer enn 8, og spesielt ikke mer enn 6 C-atomer. I R 4 inneholder merkapto-alkylresten fortrinnsvis inntil 2 C-atomer. I den av R 3 og R 4 dannede ring, og i fenylalkylresten kan alkylresten inne-holde 1 eller 2 C-atomer, og halogenet ved fenylringen spesielt fluor, klor eller brom.
Foretrukket er slike forbindelser med formel I og deres salter, hvor R 1 og R 2 resp. betyr metyl, X betyr cyan- eller nitro-
o 4
gruppe, og grupperingen NR R betyr en usubstituert eller med en alkyl med inntil 2 C-atomer substituert heterocyklisk ring med minst 4 C-atomer, fortrinnsvis en tiomorfolin-, morfolin-, pyrrolidin-, piperidin-, heksametylenimin-, piperazin- eller homopiperazinring eller en usubstituert eller i fenylkjernen med et halogen substituert 4-fenylpiperazinrest.
Blant disse forbindelser er igjen de med formel I og deres salter, spesielt å fremheve, hvori R 1 og R o resp. betyr metyl, X betyr cyangruppen og NR 3 R 4 betyr tiomorfolin-, piperidin-eller heksametylenimin-ring, og fremfor alt 3-cyan-2,6-dimety1-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd.
Forbindelsene med formel I er nye og har som nevnt innlednings-vis verdifulle farmakologiske, fremfor alt hjerneprotektive egenskaper.
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av pyridin-l-oksydene i formel I og deres fysiologisk tålbare salter, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) en forbindelse med formel II
oksyderes med et pyridin-1 -oksyd med formel (III)
3 4
og dette omsettes deretter med et amm med formel HNR R (IV)
1 4
til et pyridin-l-oksyd med formel (I), idet R til R og X har overnevnte betydning og Z betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom, eller
b) en forbindelse med formel V
1 4
hvori R til R og X har overnevnte betydning, oksyderes til et pyridin-l-oksyd med formel I, idet en f. eks. i resten
-NR 3 R 4 inneholdt tioeterfunks jonen samtidig metoksyderes,
og det ifølge a) eller b) dannede produkt isoleres, eller
c) til fremstilling av en forbindelse med formel (I),
hvori NR 3 R 4-gruppen inneholder en sulfoksy- eller sulfongruppe, oksyderes med en ifølge fremgangsmåten a) dannet tioeterforbindelse, deretter eventuelt trinnvis med svovelet, eller
d) til fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X betyr resten -CONH2, hydrolyseres en 3-cyanforbindelse med formel I til amidet, eller en 3-karboksylsyreester med formel I omsettes med ammoniakk, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X betyr karboksyIgruppen, hydrolyseres den 3-karboksylsyreester med formel I,
idet man isolerer forbindelsene med formel I enten i fri form eller i egnede, dvs. fysiologisk tålbare syrer, eller for det tilfellet at X betyr en COOH-gruppe, også egnede, dvs. fysiologisk tålbare baser danner fysiologisk tålbare salter.
For fremstilling av syreaddisjonssaltene kommer det eksempelvis på tale mineralsyre, som svovel- eller fosforsyre eller halogenhydrogensyre, spesielt saltsyre og organiske syrer som 1- til 3-basiske karboksylsyrer, f. eks. eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, sitronsyre eller gluconsyre, eller andre fjysiologisk tålbare syrer, som sulfon-syrer, f. eks. p-toluensulfon-, metansulfon-, trifluormetyl-sulfon- og cykloheksylamddosulfonsyre.
Forbindelsene med formel I, hvori X betyr en karboksylgruppe kan også med basiske reagenser som hydroksyder, alkoholater, karbonater og hydrogenkarbonater, danne stabile vannoppløse-lige alkali- og jordalkalisalter.
Utgangs stoffene med formel II og V er for det meste littera-turkjente eller også lett fremstillbare til i litteraturen omtalte metoder.
Som egnede forbindelser II skal det eksempelvis nevnes de symmetriske 2,6-dialkyl-4-halogen-3-nitropyridiner som 4-klor 2,6-dimetyl-3-nitropyridin (P. Nantka-Namirski, Acta Polon. Pharm 18, 449 (1961) og 4-klor-2,6-dipropyl -3-nitropyridin, som lar seg fremstille av acyleddiksyreestere over 6-alkyl-3- acyl-2,3-dihydro-2,4-diokso-pyraner ved omsetning med ammoniakk, etterfølgende nitrering i 3-stilling og halogenering av 4- stillingene, videre egner det seg 2,6-dialkyl-3-cyan-4-halo-genpyridiner, som 4-klor-3-cyan-2,6-dimetylpyridin (T. Kato et al., Yakugaku Zasshi 91, 740 (1971)) og 4-klor-3-cyan-2,6-dipropylpyridin, og 2,6-dialkyl-4-halogen-pyridin-3-karboksylsyreestere som 2,6-dimetyl-4-klorpyridin-3-karboksylsyre-etylester, som er fremstillbare ved kondensasjon av 3-alkyl-3-aminoakrylsyreestere med fosforoksytriklorid (J.N. Phillips et al., Angew. Chemie 88, 539 (1976)) eller med acyleddiksyreestere (Tschechoclow. Patentskrift 147 252, CA 78, 159448 j)
samt deres usymmetriske 2,6-dialkylderivater som 3-substituerte 2-heksyl-6-metyl- resp. 6-heksyl-2-metyl-4-klorpyridin-ene, som man eksempelvis kan oppbygge ved omsetning av tilsvarende 3-alkyl-3-aminoakrylsyréestere med diketener (T.
kato et al., Yakugaku Zasshi 91, 740 (1971)), eller ved acyleddiksyreestere og etterfølgende forsåpning, dekarboksylering, nitrering, isolerskilling og halogenering. Dessuten er forbindelsene med formel II hvori X betyr cyanogruppe også til-gjengelig fra de tilsvarende nitroforbindelser ved reduksjon av nitrogruppen til aminofunksjonen, deres diazotering av etter-følgende nukleofile utveksling mot cyanogruppen, (C. Rath, Lie-bigs Ann. Chem. 486, 95 (1931), fordelaktig over kobber(I)-salt-katalyse. Denne reaksjonsrekke er overførbar på 3-nitropyridin-l-oksydene med formel III, og muliggjør således også
her deres omdannelse til de tilsvarende 3-cyanpyridin-l-oksyder.
Utgangsforbindelsene V er for en stor del kjent fra DE-OS
29 00 504, eller også lett fremstillbar på analog måte ved omsetning av de 3-substituert 2,6-dialkyl-4-halogenpyridinene II med aminene IV.
For N-oksydasjonen såvel av pyridinderivatene II til mellom-produktene III tilsvarende fremgangsmåte a) som også de substituerte 4-aminopyridin V til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I tilsvarende fremgangsmåte b), egner det seg f.
eks. hydrogenperoksyd, perborater, fortrinnsvis imidlertid organiske perkarboksylsyrer, som permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, monompermaleinsyre, monoperravsyre, per-benzosyre, 4-nitroperbenzosyre, monoperftalsyre og spesielt 3-klorperbenzosyre. Imidlertid er det også mulig med elektro-
kjemisk oksydasjon.
Omsetningen med perkarboksylsyrer gjennomføres hensiktsmessig
i et overfor reaksjonsdeltagerne inerte oppløsnings- eller fortynningsmiddel som ifølge erfaring utøver en betraktelig innvirkning på reaksjonshastigheten. Vanligvis utfører man reaksjonen ved atmosfæretrykk, enskjønt anvendelsen av over-resp. undertrykk likeledes er mulig. Da oppløsnings- resp. for-delingsmidler som med perkarboksylsyrene kan danne hydrogen-brob.indinger vanligvis nedsetter reaksjonshastigheten, er aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, eller xylener og halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform eller tetraklormetan resp. blandinger av disse, ofte foretrukket overfor etere som dialkyletere, dioksan, tetrahydrofuran eller etylenglykoldimetyletere, alkoholer, estere og karboksylsyrer. Omsetningen foregår vanligvis ved temperaturer mellom 10°C
og det resp. oppløsningsmiddels koketemperatur, dvs. reaksjonsmediets fortrinnsvis ved 20 til 70°C, idet reaksjonstiden kan vare inntil flere timer. Vanligvis anvendes perkarboksylsyre i isolert form til reaksjonen, de kan imidlertid også frem-bringes in situ i reaksjonsblandingen eksempelvis fra den tilsvarende karboksylsyre og hydrogenperoksyd.
Også ved omsetningen av i 4-stilling halogenerte pyridin-l-oksyder III med aminer IV tilsvarende fremgangsmåte a) arbei-des hensiktsmessig i et overfor reaksjonsdeltagerne inert opp-løsnings- eller fordelingsmiddel, hertil kommer det f. eks. på tale alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, forskjellige butanoler som blandinger herav, eller også deres blandinger med etere, som tetrahydrofuran og dioksan, eller hydrokarboner, som benzen, toluen, og xylen, samt aprotiske oppløsningsmidler som pyridin, dimetylformamid, dimetylaceta-mid, dimetylsulfoksyd og heksamétylfosforsyretriamid.
Ved omsetningen av forbindelsene III med aminer IV arbeider man fortrinnsvis i det minst 2-ganger molare mengde av amino, også anvendelsen av ekvimolare mengder av begge reaksjons-deltagere er mulig, imidlertid lønner det seg da tilsetning av et syrebindende middel, f. eks. et alkali- eller jord-alkalihydroksyd eller -karbonat, eller også en organisk-tba-
se, som trietylamin i minst støkiometrisk mengde. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom 0°C og det resp. oppløsningsmiddel, dvs. reaksjonsmediums kokepunkt, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, idet reaksjonstiden kan utgjøre inntil flere timer.
Egnede aminer IV er eksempelvis pyrrolidin, piperidin, 4-hydroksypiperidin, heksametylenimin, morofolin, tiomorfolin, 2-metyltiomorfolin, 2-merkaptoetylamin, piperazin, homopiper-azin og de monosubstituerte piperaziner, som 1-metyl-, 1-ben-zyl-, 1-fenyl-, 1-(4-metoksyfenyl)-1 1-(3-klorfenyl)- eller 1-(4-fluorfenyl)-piperazin, samt tiomorfolin-l-oksyd og -1,1-dioksyd.
Oksydasjonen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel
I med en tioetergruppeholdig NRJR -rest til sulfoksyder resp. sulfoner ifølge fremgangsmåten c) lykkes etter vanlige metoder eksempelvis til fremstilling av sulfoksyder med salpetersyre elementært klor, perborater, de overnevnte perkarboksylsyrer og hydrogenperoksyd, fortrinnsvis imidlertid perjodater, som tetrabutylammoniumperjodat og natriummetaperjodat. Til fremstilling av sulfoner egner det seg prinsipielt de samme oksy-dasjonsmidler, idet det imidlertid foretrekkes saltpeter:^ syre, klor og spesielt hydrogenperoksyd. Derved tjener fortrinnsvis vann som fortynningsmiddel. Ofte egner det seg her også tilsetninger av en karboksylsyre som eddiksyre. Reak-sjons temperaturen ligger vanligvis mellom -20°C og +100°C, fortrinnsvis mellom 0° og 80°C.
Den eventuelle omdannelse av cyanforbindelsene og karboksylsyreestere ifølge oppfinnelsen med formel I til de tilhørende amider med formel I ifølge fremgangsmåten d) samt av karboksylsyreestere ifølge oppfinnelsen til karboksylsyrene med formel I, tilsvarende fremgangsmåte e) foregår på vanlig måte. Således kan hydrolysen av cyanforbindelsene til amidene gjennom- føres under sure eller fortrinnsvis alkaliske, spesielt sterkt alkaliske betingelser, idet man fortrinnsvis arbeider i lavere alkoholer, etere og spesielt vann, under tilsettelse av alkaliske reagenser, fortrinnsvis alkalihydroksyd.er som natrium-, eller kaliumhydroksyder ved temperaturer mellom 20°C og det resp. oppløsningsmiddels kokepunkt. Også aminolysen av), karboksylsyrees terene ifølge oppfinnelsen med ammoniakk eller amidene med formel I foretas hensiktsmessig i et overfor reaksjonsopptagerne inerte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en alkohol som metanol, etanol eller isopropanol, idet anvendelsen er høyere trykk og temperaturer mellom 10 0 og 2 0 0°C lønner seg. Ved hydrolysen av karboksylsyreestere ifølge oppfinnelsen til syrene med formel I, kan de likeledes såvel ar-beides under sure som alkaliske betingelser. Den alkaliske hy-drolyse er imidlertid foretrukket, og gjennomføres fordelaktig i et oppløsningsmiddel som vann, en eter, keton eller laverealkohol, fortrinnsvis etylenglykol i nærvær av alkaliske reagenser, fortrinnsvis alkalihydroksyder eller -karbonater, spesielt natrium- eller kaliumhydroksyd, eventuelt ved forhøyede temperaturer.
Pyridin-l-oksydene ifølge oppfinnelsen med formel I og deres fysiologisk tålbare salter kan på grunn av deres farmakologiske egenskaper finne anvendelse som legemiddel, spesielt som slike til profylaktisk og kurativ behandling, av vaskulær.. og regenerativ betingede sykdommer av hjernen, idet man administrerer dem enten alene, f. eks. i form av mikrokapsler i blanding med hverandre, eller i kombinasjon med egnede hjel-pe- og/eller bærestoffer.
Legemidler som minst inneholder eller består av en forbindelse med formel I, eventuelt i form av et av deres fysiologisk tålbare salter som virksomt stoff er en ekte berikning av farmasien.
Legemidlene administreres vanligvis oralt eller parenteralt eller også en rektal eller perkutan anvendelse er prinsipielt mulig. Egnede faste eller flytende galeniske tilberednings- former er eksempelvis granulater, pulvere, tabletter, dra-geer, (mikro)kapsler, tapper, siruper, emulsjoner, suspensjon-er, aerosoler, dråper eller injiserbare oppløs ninger.-i ampulleform, idet også tørrampullene er medinnbefattet som en spesielt tilberedningsform, samt preparater med protrahert virksomt stoff-frigivning, hvis fremstilling finner anvendelse vanlig hjelpemidler som bæremiddel, sprengmidler, bindemidler, overtrekksmidler, svéllemidler, glidemidler, eller smøremidler, smaksstoffer, søtningsmidler, pufferstoffer, antioksydanter eller oppløsningsformidlere. Som hyppig anvendte hjelpestoff-er skal det f. eks. nevnes magnesiumkarbonater, titandioksyd, laktose, mannit og andre sukkere, talkum, melkehvite, gela-tiner, stivelse, vitaminer, cellulose, og deres derivater, dy-risk og planteolje, polyetylenglykoler og oppløsningsmidler, som f. eks. sterilt vann, alkohol, glycerol og andre fler-verdige alkoholer.
Fortrinnsvis fremstilles og administreres de farmasøytiske preparater i doseringsenheter idet hver enhet som hvis aktive bestanddel inneholder en bestemt dose av forbindelse ifølge formel I, eventuelt i form av et av deres fysiologisk tålbare salt. Ved faste doseringsenheter som tabletter, kapsler og suppositorier kan denne dose utgjøre inntil 1000 mg, fortrinnsvis imidlertid 100 til 300 mg, og ved injeksjonsoppløsningen i ampulleform inntil 200 mg, fortrinnsvis imidlertid 20 til 10 0 mg.
For behandling av en voksen pasient er alt etter virkningen
av forbindelsene ifølge formel I og deres salter på mennesker injisert dagsdoser fra 100 til 2000 mg virksomt stoff, fortrinnsvis 300 til 900 mg,ved oral administrering, og fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis 20 til 200 mg, intravenøs applikasjon. Under tiden kan det imidlertid også være å anbefale høyere eller lavere dagsdoser. Administrering av dagsdosen kan såvel foregå ved engangs inntak i form av en enkelt doseringsenhet eller også flere mindre doseringsenheter, også ved flere ganger inntak av oppdelte doser i bestemte intervaller.
Endelig kan pyridin-l-oksydene med formel I samt deres sal-
ter ved fremstillingen av de overnevnte galeniske tilbered-ningsformer også formuleres sammen med andre egnede virksomme stoffer, eksempelvis antihypertensiva innbefattende 3-resep-torer- og kalsiumkanal-blokkerere, antianginøse og positive inotrop virkende middel, diuretika, seditiva, antidepressiva, antihyperlipidamika, antitrombotika og vasoterapeutika.
Eksempler
Strukturen av de nedenfor omtalte forbindelser ble bevist
ved elementæranalyse samt IR- og "'"H-NMR-spektrum.
1) 3-cyan-2,6-dimety1-4-(4-tiomorfoliny1)-pyridin-l-oksyd-hydroklorid
a) Man oppløste 50 g (0,3 mol) 4-klor-3-cyan-2,6-dimety1-pyridin i 1 liter diklormetan, ga det porsjonsvis ved værelse-temperatur 130 g (0,6 mol) 80 %-ig n-klorperoksybenzosyre, om-rørte det ytterligere natten over og frafiltrerte den ut-
felte m-klorbenzosyre. Filtratet ble blandet med vann, innstilt med kaliumhydroksyd på pH 12, og de to faser utrystes mot hverandre. Diklormetanfasen ble adskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Man fikk 4-klor-3-cyan-2,6-dimetylpyridin-l-oksyd som fast forbindelse, som sintret ved 140°C. Utbytte: 49,3 g (90 % av det teoretiske).
b) Man oppløste 49,3 g (0,27 mol) av den ovenfor dannede forbindelse, 31,0 g (0,30 mol) tiomorfolin og 40 ml (0,28 mol)
trietylamin i 150 ml metanol og oppvarmer 10 timer under nitrogen til tilbakeløp. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsnings-middelet avdestillert under nedsatt trykk, residuet ble opptatt i 200 ml diklormetan og tilsatt 100 ml vann. Man sur-gjorde med 2-n saltsyre inntil pH 5. Vannfasen ble adskilt, den gjenblivende diklormetanfasen tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet tiltørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble omkrystallisert ved isopropanol/vann (volumforhold 3:1) .
Den således rensede base ble oppløst varmt med minst mulig etanol og tilsatt 8 N etanolisk HCl. Man inndampet oppløs-ningen til uklarhet og lot den utkrystallisere i kjøleskap. Utbytte: 46,3 g (60 % av det teoretiske).
<C>l2H16ClN3SO (MG: 285'79)'sm-P-237-239°C
Analyse:
2) 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinylrS-oksyd)-pyridin-1- oksyd- hydroklorid. 9 g (0,03 mol) av forbindelsen ifølge eksempel lb ble oppløst i vann og ved 0°C blandet med 7,07 g (0,033 mol) natriumper-jodat. Man lot reaksjonsblandingen komme til værelsestemperatur , etteromrørte 2 0 timer, fortynner blandingen med metanol og frafiltrerer fra utfelt utfelling. Den vandige fase ble utrystet mot diklormetan, deretter nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og igjen utrystning med diklormetan. Denne diklormetanfase ble inndampet, og det faste residuet omkrystallisert fra isopropanol/isopropyleter (volumforhold 4:1).
Utbytte: 6,72 g (80 % av det teoretiske).
C, „H, cN-,0_S (MG = 265 ,34 ), sm.p. 180°C
LZlb o /
Analyse:
3) 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-S,S-dioksyd) - pyridin- l- oksyd- hydroklorid: 3 g (0,012 mol) av forbindelsen ifølge eksempel lb ble opp-løst i 10 ml 30 %-ig hydrogenperoksyd og 20 ml iseddik. Denne blanding oppvarmet man 3 timer ved 70°C tilsatte etter avkjøl-ing til værelsestemperatur 100 ml isopropanol, omrørte ytterligere 30 minutter, inndampet oppløsningen under nedsatt trykk til tørrhet, opptok i vann og nøytraliserte oppløsningen med natriumhydrogenkarbonat. Den vandige fase ble utrystet med diklormetan. Man kokte den adskilte diklormetanfase med aktivkull. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og metanolisk
HC1 overført til hydrokloridet. Man omkrystalliserte fra isopropanol. Utbytte: 3,4 g (91 % av det teoretiske).
C12H16<C>1N3°3S (MG 317'8°)'Sm-P- 246°C
Analyse:
Den samme forbindelse lar seg oppnå på analog måte også fra forbindelsen ifølge eksempel 2. 4) 3-cyan-2,6-dipropyl-4(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd-hydroklorid 14 g (0,066 mol) 3-amino-4-klor-2,6-dipropylpyridin ble opp-løst i en blanding av 9,4 g kons. svovelsyre og 7 0 ml vann. Man avkjølte denne oppløsning til 0°C, og tildryppet en opp-løsning av 4,8 g (0,07 mol) natriumnitrit i 14 ml vann. Den således dannede diazoniumsaltoppløsning som renner inn i en kokende oppløsning av 5,9 g (0,07 mol) kobber(I)cyanid og 12,92 g (0,198 mol) kaliumcyant i 100 ml vann. Etter kort videre oppvarming var reaksjonen avsluttet. Reaksjonsblandingen ble innstilt sterkt alkalisk og utetret. Eterfasen etterlot etter inndampning 6 g (0,072 mol) rått 4-klor-3-cyan-2,6-dipropylpyridin, som ble opptatt i 100 ml diklormetan, blandet med 11,6 g (0,054 mol) 80 %-ig m-klorperoksybenzosyre,
og deretter omrørt ved værelsestemperatur i 12 timer. Man filtrerte oppløsningen, utrystet mot en mettet kaliumkarbonat-oppløsning og inndampet i diklormetanfasen. Det således dannede 6 g (0,25 mol) av pyridin-l-oksydet ble som beskrevet ved eksempel 1 omsatt med 5,18 g (0,05 mol) tiomorfolin i isopropanol. Det dannede råprodukt lar seg rense ved søylekro-matografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (volumforhold 4:1) som elueringsmiddel. Man fikk en gulfarvet olje som utkrystalliserte etter lengre henstand. Utbytte: 2,3 g
(42 % av det teoretiske)
C16H C1N30S (MG 341,91), sm.p. 34°C.
5) 2, 6- dimety1- 4-( 4- morfoliny1)- 3- nitropyridin- l- oksyd:
4 g (0,016 mol) 2,6-dimety1-4-(4-morfoliny1)-3-nitropyridin ble oppløst i 200 ml diklormetan og tilsatt 3,8 g (0,018 mol) 80 %-ig 3-klorperoksybenzosyre. Etter 20 timer frafiltrerte man den dannede utfelling, inndampet filtratet til tørrhet og utrystet residuet mellom en mettet kaliumkarbonatoppløs-ning og diklormetan. Inndampningsrediuet av den organiske fase ble omkrystallisert fra etanol/isopropyleter (volumforhold 3:1).
Utbytte: 5,6 g (56 % av det teoretiske).
C11H16C1N3°4 (molekYlvekt: 289,72) sm.p. 189°C
Analyse:
6) 2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-3-karboksylsyre-amid- l- oksyd : 3 g (0,012 mol) 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd-hydroklorid (fra eksempel 1), ble oppløst i 10
ml 10-n natronlut og oppvarmet 6 timer til tilbakeløp. Deretter inndampet man til dannelse av en utfelling, avkjølte, filtrerte fra faststoff og omkrystalliserte fra metanol. Utbytte: 2,5 g (78 % av det teoretiske),
<C>12<H>17<N>3°2<S>(molekYlvekt: 267,35), sm.p. 285-287°C,
Analyse:
7) 2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-3-karboksylsyre-1- oksyd- hydroklorid.
38,2 g (0,129 mol) 2,6-dimetyl-4-tiomorfolinylpyridin-l-oksyd-3-karboksylsyreetylester (se tabell 1, eksempel 19), 10,6 g (0,189 mol) fast kaliumhydroksyd og 100 ml etylenglykol opp-varmes 5 timer ved 170°C. Man fortynner deretter med vann, nøytraliserte med 6-n saltsyre og avdestillerte vann og etylenglykol under nedsatt trykk. Residuet ble opptatt i etanol,
ved filtrering befridd for uoppløselige bestanddeler, og kokt med aktivkull igjen filtrert og blandet med etanolisk HC1. Man inndamper til tørrhet og omkrystalliserte hydrokloridet fra metanol. Utbytte: 9,6 g (24,8 % av det teoretiske) ,
<C>l2H17ClN2°3S (molekYlvekt: 304,79), sm.p. 222°C (under spalt-ning) .
Analyse:
De forannevnte og de på analog måte fremstilte forbindelser er oppstilt i følgende tabell 1
Farmakologisk undersøkelse og resultater.
1. Antihypoksisk virkning.
Undersøkelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen av hjerneprotektiv virkning overfor hypoksi-betingede beskadigelser foregikk med EEG-hypoksitoleranseprøve (EEG: elektroence-phalogramm) i Sammenligning med de viktigste representanter av de til teknikkens stand hørende forbindelsestyper. Ved denne metode utsettes hann-narkotiserte rotter med implanter-te EEG-elektroder for en progressiv hypoksi ved innblåsning av nitrogen i et kammer. Derved-kommer det etter ca. 2 minutt-ers lukking av den elektriske hjernefunksjon, dvs. EEG blir isoelektrisk. Umiddelbart etter inntreden av isoelektrisi-teten åpnet man hypoksikammeret hvorpå det etter ca. 60 sekunder ved ubehandlede kontrolldyr igjen kunne registreres første EEG-signaler. Som vurderingskriterium for en antihypoksisk virkning tjente EEG-hypoksigjenvinningslatens (EEG-EL), hvorunder det er å forstå tidsrommet fra kammerets åp-ning etter inntreden av EEG-stille til gjennomtreden av første signaler. En protektiv, dvs. antihypoksisk virkende stoff fører til en nedsettelse av EEG-EL sammenlignet med ubehandlet kontrollgruppe, idet den prosentuelle endring tjener som mål for aktiviteten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble ad-ministrert intraperitonealt 15 minutter før begynnelsen av hypoksien. Gruppestørrelsen utgjorde n = 8.
2. Akutt toksisitet.
Bestemmelse av LD^Q-verdier resp. LD^Q-områder foregikk stan-dardmessig over den mortalitet som opptrer i løpet av 7 dager ved Naval Medical Res. Institute-mus, etter en gangs intra-venøs (i.v.) intraperitonealt (i.p./ resp. oral (p.o.) administrering .
Resultatene av disse undersøkelser som belegger overlegenheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I i forhold til kjente sammenligningspreparater er oppstilt i tabell 2.
Den gode hjerneprotektive virkning av forbindelsen .ifølge oppfinnelsen lar seg også inntrykkfullt bekrefte i ytterligere spesialforsøk, idet det likeledes viste seg en entydig over-legenhet, denne gang overfor piracetam (2-okso-l-pyrrolidin-acetamid), et hyppig til terapi av hjernesykdommer anvendt middel (S. Hoyer, Med. Prax, 79, 22-34 (1984)): a) Innvirkning av den med Scopolamin induserte retrograde amnesi i " passive Avoidance"- prøve .
Prøveanordning består av en lys-mørk-boks med elektrifiser-bar gitterbunn i den mørke del. 90 minutter etter administrer ing av placebo og preparat behandles uerfarne mus av hannkjønn med Scopolamin-hydrobromid (3 mg/kg) subkutan. 5 minutter senere settes musene i den lyse del av boksen. Etter over-skifting i den mørke del får de der et som ubehagelig følt elektrisk fotsjokk. 24 timer deretter settes hver mus med en gang i prøveapparatets lysdel og oppholdstiden måles (maks 180 sekunder). Derved viser det seg ved de ved aktiv dose av et preparat og Scopolaminbehandlet dyr likeledes som ved de ikke med Scopolamin behandlede dyr en lang oppholdstid, mens de som bare har fått Placebo og Scopolamin bare oppholdte seg kort tid. Den signifikante virkning av et prøvestoff beregnes ved hjelp av medianprøven ved sammenligning med kon-trollgruppen. Som minimal effektiv dose (MED) av et preparat gjelder den som frembringer en signifikant virkning mot Scopolamin.
I denne prøve viste eksempelvis forbindelsen fra eksempel 1 seg ved oral administrering med et MED på 25 mg/kg fire ganger sterkere virksom enn Piracetam og en hvilke den tilsvarende MED-verdi ble fastslått med 100 mg/kg.
b) Gamma- butyrolakton- prøve på rotte.
Fra litteraturen er det kjent (L.I.Wolfson et al, J. Neurochem,
29, 777 (1977)), at gamma-butyrolakton (BGL) blant annet frembringer stoffskifteforstyrrelser i hjernen som lar seg for-følge ved hjelp av endringer i EEG. Forbindelsene med formel I formår å antagonisere denne GBL-virkning på EEG. Således viste eksempelvis forbindelsene fra eksempel 1 etter intra-peritoneal administrering på 100 og 200 mg/kg en sterk dosis-avhengig beskyttelsesvirkning som overtraff langt den av sammenligningspreparatet Piracetam.
Claims (11)
1. Flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder med formel I hvori
R ogR<*> resp. er like eller forskjellige og betyr alkyl med 1 til 6 C-atomer,;3
R betyr hydrogen og
■*.>
4 1'
R betyr merkatoalkyl med inntil 4 C-atomer eller
A
R<3> ogR<4> danner sammen med 4-plasserte N-atomer en usubsti
tuert eller inntil 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen hydroksy og alkyl.med inntil 2 C-atomholdig fem-til syvleddet mettet heterocyklisk ring med inntil 2 heteratomer, idet det annet heteroatom betyr oksygen, svovel som kan ha inntil to oksygenatomer eller nitrogen i form av NR -gruppen, hvoriR<6> betyr hydrogen, alkyl med inntil 2 C-atomer, fenylalkyl med inntil 2 C-atomer i alkyldelen eller fenyl og fenylringene av de to sistnevnte rester kan ha inntil 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen eller metoksy, og
X betyr cyan- eller nitrogruppe, eller gruppen -CO-R 5,
hvori R betyr amino-, hydroksy- eller en alkoksygruppe med inntil 4 C-atomer,
og fysiologisk tålbare salter av disse forbindelser.
2. Forbindelser og deres salter ifølge krav 1, karakterisert ved minst et av trekkene, at R 1 og R 2 sammen ikke inneholder mer enn 8, og spesielt ikke mer enn 6 C-atomer, at halogen med fenylringen er fluor, klor eller brom, og i R 4 i.nneholder merkaptoalkyIresten inntil 2 C-atomer.
3. Forbindelser og deres salter ifølge krav l.'i eller 2, karakterisert ved at formel I
1 2
har R og R resp. 1 til 3 C-atomer og betyr spesielt metyl,
3 4 X betyr cyan- eller nitrogruppe, og grupperingen NR R be
tyr en usubstituert eller med et alkyl med inntil 2 C-atomer substituert heterocyklisk ring med minst 4 C-atomer, fortrinnsvis en tiomorfolin-, morfolin-, pyrrolidin-, piperidin-, heksametylenimin-, piperazin- eller homopiperazinring eller en uaubstituert eller i fenylkjernen med et halogen substituert 4-fenylpiperazinrest.
4. Forbindelse og deres salter ifølge krav 3, karakterisert ved at i formel I 1 2
betyr R og R resp. metyl,
X cyangruppen og
3 4 '
NR R tiomorfolin-, piperidin- eller heksametylenimin-nng.
5. Forbindelse og deres salter ifølge krav 4, karakterisert ved at det dreier seg om 3-cyan-2,6-dimetyl-4-(4-tiomorfolinyl)-pyridin-l-oksyd.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder med formel I ifølge en eller flere av kravene 1 til 5 og deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II
oksyderes til et pyridin-l-oksyd med formel III
og dette omsettes deretter med en amin med formel HNR 3 R 4 (IV ) 1 4 til et pyridin-l-oksyd med formel I, idet R til R og X har de i krav 1 til 5 nevnte betydninger, og X betyr et halogenatom eller
b) en forbindelse med formel V
hvori R1 , bil R 4 og X har overnevnte betydning, oksyderes til et pyridin-l-oksyd med formel I, idet en f. eks. i resten
-NRR<4> holdig tioeterfunksjon samtidig medoksyderes,
og det ifølge a) eller b) dannede produkt isoleres eller
c) til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori NR 3 R 4-gruppen inneholder en sulfoksy- eller sulfongruppe, oksyderes en ifølge fremgangsmåten a) dannet tioeterforbindelse etterpå, eventuelt trinnvis ved svovelet, eller
d) til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori X betyr resten -CONf^ , hydrolyseres en 3-cyanforbindelse med formel I til amidet, eller en 3-karboksylsyreester med formel I omsettes med ammoniakk, eller
e) til fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X betyr karboksylgruppen, hydrolyseres en 3-karboksylsyreester med formel I,
idet man isolerer forbindelsene med formel I enten i fri form eller med fysiologisk tålbare syrer eller for det tilfellet at X betyr en COOH-gruppe, også med" "fysiologisk tålbare baser danner fysiologisk tålbare salter.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved minst et av trekkene,
at man gjennomfører oksydasjonen av forbindelse med formel II resp. III til pyridin-l-oksydene med formel III repp. I med perkarboksylsyre, fortrinnsvis 3-klorperoksybensosyre, i et oppløsnings- eller fordelingsmiddel ved temperaturer mellom 10°C og reaksjonsmediets koketemperatur, fortrinnsvis ved værelsestemperatur at man ved omsetning av forbindelse med formel III med aminene med formel IV arbeider i et oppløsnings- eller fordelingsmiddel, ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsmediets kokepunkt, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, at man foretar oksydasjonen av forbindelsene med formel I med en tio-etergruppe i NR <3> R <4-> resten til sulfoksyder med perjodater og til sulfoner med hydrogenperoksyd i nærvær av eddiksyre, og at man utfører hydrolysen av 3-cyanforbindeIsene med formel I til de tilsvarende amider og forsåpningen av 3-karboksylsyreestere med formel I i de korresponderende karboksylsyrer under alkaliske betingelser.
8. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av eller bestående av a) minst en forbindelse med formel I eller b) minst et av deres fysiologisk tålbare salter eller en kombinasjon av a) og b), ifølge et eller' .flere av kravene 1 til 5, eller minst en etter fremgangsmåten ifølge krav 6 eller 7 fremstilte forbindelse.
9. Legemiddel ifølge krav 8, karakterisert ved at det er bestemt til forebyggelse og behandling av vaskulær og degenerativ betingede hjernesykdommer og fortrinnsvis i form av en fast doseringsenhet inntil 1000, fortrinnsvis fra 100 til 300 mg, eller i form av injeksjonsoppløsninger i ampulleform med et innholt inntil 200 mg, fortrinnsvis 20 til 100 mg.
10. Anvendelse av a) flere ganger substituerte pyridin-l-oksyder med formel I eller b) deres fysiologisk tålbare salter eller c) en kombinasjon av a) og b) til fremstilling av legemiddel som er bestemt til forebyggelse og behandling av vaskulært og degenerativt betingede hjernesykdommer.
11. Fremgangsmåte til behandling av pasienter som .' lider under vaskulær og degenerativt betingede hjernesykdommer, karakterisert ved at man administrerer til disse pasienter en virksom mengde - av et legemiddel ifølge krav 8, idet legemiddelet fortrinnsvis administreres oralt i en dosis fra 100 -2000 mg, fortrinnsvis av 300 - 900 mg virksomt stoff eller intravenøst i en dose fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis 20 - 200 mg virksomt stoff.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853514073 DE3514073A1 (de) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
PCT/EP1986/000211 WO1986006067A1 (en) | 1985-04-18 | 1986-04-10 | Multiply-substituted pyridine-1-oxides, process for their production, the medicines containing these and the use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO865131L true NO865131L (no) | 1986-12-17 |
Family
ID=6268515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO865131A NO865131L (no) | 1985-04-18 | 1986-12-17 | Flere ganger substituerte pyridin-1-oksyder, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder den og deres anvendelse. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4859663A (no) |
EP (1) | EP0250436B1 (no) |
JP (1) | JPS62502751A (no) |
KR (1) | KR870700605A (no) |
AT (1) | ATE47995T1 (no) |
AU (1) | AU586255B2 (no) |
DE (2) | DE3514073A1 (no) |
DK (1) | DK157924C (no) |
ES (1) | ES8704477A1 (no) |
FI (1) | FI874549A (no) |
GR (1) | GR861002B (no) |
HU (1) | HU199123B (no) |
IL (1) | IL78521A (no) |
NO (1) | NO865131L (no) |
NZ (1) | NZ215852A (no) |
PH (1) | PH23308A (no) |
PT (1) | PT82416B (no) |
WO (1) | WO1986006067A1 (no) |
ZA (1) | ZA862875B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9008818D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Ici Plc | Amine derivatives |
TW200462B (no) * | 1990-09-27 | 1993-02-21 | Hoechst Roussel Pharma |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6604123A (no) * | 1965-05-28 | 1966-11-29 | ||
US3547935A (en) * | 1967-08-07 | 1970-12-15 | American Cyanamid Co | Certain nitro-4-pyridinols,n-oxides thereof and derivatives thereof |
US3495969A (en) * | 1967-09-25 | 1970-02-17 | Mobil Oil Corp | Substituted nitropyridines as herbicides |
BE786565A (fr) * | 1971-07-23 | 1973-01-22 | Upjohn Co | Nouveaux oxydes de pyridine substitues et leur preparation |
GB1542605A (en) * | 1977-02-22 | 1979-03-21 | Bristol Myers Co | 4-tertiary-amino-2,6-diaminopyridine-1-oxides |
DE2708058A1 (de) * | 1977-02-24 | 1978-08-31 | Bristol Myers Co | Pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
DE2900504A1 (de) * | 1979-01-08 | 1980-07-24 | Hoechst Ag | Neue substituierte 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-04-18 DE DE19853514073 patent/DE3514073A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-04-10 US US06/942,385 patent/US4859663A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-10 AU AU58143/86A patent/AU586255B2/en not_active Ceased
- 1986-04-10 JP JP61502469A patent/JPS62502751A/ja active Pending
- 1986-04-10 EP EP86902402A patent/EP0250436B1/de not_active Expired
- 1986-04-10 DE DE8686902402T patent/DE3666951D1/de not_active Expired
- 1986-04-10 KR KR860700901A patent/KR870700605A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-10 AT AT86902402T patent/ATE47995T1/de active
- 1986-04-10 HU HU863339A patent/HU199123B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-10 WO PCT/EP1986/000211 patent/WO1986006067A1/de active IP Right Grant
- 1986-04-16 NZ NZ215852A patent/NZ215852A/xx unknown
- 1986-04-16 ES ES554054A patent/ES8704477A1/es not_active Expired
- 1986-04-16 PH PH33662A patent/PH23308A/en unknown
- 1986-04-16 IL IL78521A patent/IL78521A/xx unknown
- 1986-04-16 GR GR861002A patent/GR861002B/el unknown
- 1986-04-17 PT PT82416A patent/PT82416B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 ZA ZA862875A patent/ZA862875B/xx unknown
- 1986-12-17 NO NO865131A patent/NO865131L/no unknown
- 1986-12-17 DK DK608586A patent/DK157924C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-15 FI FI874549A patent/FI874549A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ215852A (en) | 1989-01-06 |
IL78521A0 (en) | 1986-08-31 |
KR870700605A (ko) | 1987-12-30 |
HUT47910A (en) | 1989-04-28 |
DE3514073A1 (de) | 1986-10-23 |
ES554054A0 (es) | 1987-04-01 |
PH23308A (en) | 1989-06-30 |
PT82416B (pt) | 1988-08-17 |
EP0250436B1 (de) | 1989-11-15 |
DK157924B (da) | 1990-03-05 |
DK608586A (da) | 1986-12-17 |
DE3666951D1 (en) | 1989-12-21 |
HU199123B (en) | 1990-01-29 |
FI874549A0 (fi) | 1987-10-15 |
JPS62502751A (ja) | 1987-10-22 |
ZA862875B (en) | 1986-12-30 |
PT82416A (de) | 1986-05-01 |
GR861002B (en) | 1986-08-04 |
US4859663A (en) | 1989-08-22 |
IL78521A (en) | 1989-09-10 |
DK157924C (da) | 1990-08-27 |
ATE47995T1 (de) | 1989-12-15 |
DK608586D0 (da) | 1986-12-17 |
ES8704477A1 (es) | 1987-04-01 |
EP0250436A1 (de) | 1988-01-07 |
FI874549A (fi) | 1987-10-15 |
AU586255B2 (en) | 1989-07-06 |
AU5814386A (en) | 1986-11-05 |
WO1986006067A1 (en) | 1986-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0654471B1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same | |
US4432979A (en) | Pyridone compounds | |
RU2100358C1 (ru) | Производные 5-пирролил-2-пиридилметилсульфинилбензимидазола и способ их получения (варианты) | |
US3721676A (en) | Certain 3-amino-2(1h)pyridones | |
US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
LV10716B (en) | Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics | |
US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
WO1988003136A1 (en) | Piperazine compounds and their medicinal use | |
NO865131L (no) | Flere ganger substituerte pyridin-1-oksyder, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder den og deres anvendelse. | |
JPS6233176A (ja) | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
JPS62129271A (ja) | ピリジン化合物およびその製法 | |
JPH03504497A (ja) | 新規フルオルアルコキシ化合物 | |
US3329569A (en) | Hypotensive compositions and methods of producing hypotension | |
WO1997032854A1 (fr) | Derives de 2-sulfinylnicotinamide, intermediaire de ces derives, procede pour produire ces derives et composition medicinale contenant ces derives comme ingredient actif | |
IE912063A1 (en) | Inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
JPS6325584B2 (no) | ||
JPH03223289A (ja) | チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩 | |
CA1260466A (en) | Thioketene derivatives and process for the preparation thereof | |
US5126357A (en) | Anti-inflammatory picolyselenobenzamides and salts thereof | |
US4593028A (en) | 5-hetero aryl-substituted-2-pyridones useful as cardiotonic agents for treatment of congestive heart failure | |
JPS62148490A (ja) | 1−H−ピリド−〔3,2−b〕〔1,4〕−チアジン | |
US3455942A (en) | 2,6-bis-(lower alkanamido)pyridines | |
US4647569A (en) | Antiarthritic pyridylaminoethene disulfonyl compounds and use |