DK157924B - Polysubstituerede pyridin-1-oxider og fysiologisk aktive salte deraf, laegemidler indeholdende disse samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af laegemidler - Google Patents
Polysubstituerede pyridin-1-oxider og fysiologisk aktive salte deraf, laegemidler indeholdende disse samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK157924B DK157924B DK608586A DK608586A DK157924B DK 157924 B DK157924 B DK 157924B DK 608586 A DK608586 A DK 608586A DK 608586 A DK608586 A DK 608586A DK 157924 B DK157924 B DK 157924B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compounds
- group
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 157924 B
i I DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.900.504 beskrives fremstilling af bronchospasmolytsk virksomme, substituerede 3-nitro- (hhv. -cyano-)-4-aminopyridiner. De tilsvarende pyridin-l-oxider er imidlertid ikke beskrevet i dette litte-5 ratursted. Genstand for US-patentskrift nr. 3.547.935 er herbicidt virksomme 3-nitropyridiner, hvor substituentdefini-tionen til beskrivelsen af den almene strukturformel bl.a. også omfatter 2f6-dialkyl-4-dialkylamino-3-nitropyridin-l-oxider, uden at sådanne forbindelser imidlertid beskrives 10 ved hjælp af eksempler eller bliver nævnt. Endvidere beskriver DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.209.274 og 3.209.276 3-pyridincarboxylsyreestre og 3,5-pyridindicarboxylsyreestre med en over et carbonatom bunden substituent i 4-stilling, der skulle egne sig til terapi af ischiatisk og/eller hyp-15 oxidt betingede sygdomme. Disse forbindelser er imidlertid ikke 1-oxider. Fra litteraturen kendes endvidere 3-phenoxy-pyridin og derivater (J. Med. Chem. 24» 346 (1981) og BE-patentskrift nr.-876.389) og 2-cyan-3-phenoxypyridin-l-oxider (US-patentskrift nr. 4.187.379 og 4.229.457), der tilskrives 20 antiamnestiske egenskaber.
Overraskende nok har det vist sig, at der ved indføring af et oxygenatom i 1-stilling på pyridinderivater af den i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.900.504 beskrevne strukturtype opnås hidtil ukendte forbindelser, der ikke 25 mere viser nogen bronchospasmolytisk aktivitet, men som er i besiddelse af andre værdifulde farmakologiske egenskaber.
I forgrunden står herved en udpræget hjerneprotektiv virkning, der ledsages af thrombocytaggregationsinhiberende og antiødematøse virkninger. De her omhandlede forbindelser er 30 derved væsentligt overlegne overfor forbindelserne ifølge teknikkens stade, hvoraf repræsentative repræsentanter ligeledes er blevet inddraget i de farmakologiske undersøgelser, idet de kendte forbindelser har vist sig at være væsentligt mindre aktive eller endda uden virkning. Derudover egner de 35 her omhandlede forbindelser sig også som udgangsstoffer til fremstillingen af yderligere værdifulde lægemidler.
DK 157924 B
2
Den foreliggende opfindelse angår følgelig visse, hidtil ukendte, polysubstituerede pyridin-l-oxider og salte deraf, lægemidler indeholdende disse, især sådanne, der tillader prophylaktisk og kurativ behandling af vaskulært 5 og degenerativt betingede hjernesygdomme, og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler, der er bestemt til forebyggelse og behandling af vaskulært og degenerativt betingede hj ernesygdomme.
De polysubstituerede pyridin-l-oxider ifølge opfindel-10 sen er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I) R3 R4
XjK
15 r1 ^N^\r2 l· 0 hvor R1 og R2 er ens eller forskellige alkylgrupper (ligekædede 20 eller forgrenede) med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 1-3 carbonatomer, især methyl, R3 og R4 sammen med det 4-stillede N-atom danner en usubsti-tueret eller en indtil 2 ens eller forskellige substituenter fra gruppen hydroxy og alkyl med indtil 2 carbonatomer bærert-25 de 5- til 7-leddet, mættet, heterocyclisk ring, som i 4-stilling til N-atomet eventuelt indeholder et yderligere heteroatom, som er oxygen, svovl eller nitrogen i form af en NR6-gruppe, hvor R6 er hydrogen, alkyl med indtil 2 carbonatomer, phenylalkyl med indtil 2 carbonatomer i alkyldelen 30 eller phenyl, og phenylringene i de 2 sidstnævnte grupper kan bære indtil 2 ens eller forskellige substituenter fra gruppen halogen og methoxy, og * X er en cyano- eller nitrogruppe, og fysiologisk acceptable salte af disse forbindelser med 35 syrer.
R1 og R2 har sammen fortrinsvis ikke mere end 8,
DK 157924B
3 især ikke mere end 6, carbonatomer. I den ud fra R3 og R4 dannede ring og i phenylalkylgruppen kan alkylgruppen have 1 eller 2 carbonatomer, og halogenet på phenylringen er især fluor, chlor eller brom.
5 Der foretrækkes sådanne forbindelser med formel (X) og salte deraf, hvor 1 2 R og R hver især er methyl, X er en cyano- eller nitrogruppe, og 3 4 gruppen NR R er en usubstitueret eller med alkyl med 10 indtil 2 carbonatomer substitueret heterocyclisk ring med mindst 4 carbonatomer, fortrinsvis en thiomorpholin-, morpholin-, pyrrolidin-, piperidin-, hexamethylenimin-, piperazin- eller homopiperazinring, eller er en usubstitueret eller i phenylkernen med et halogen substitueret 4-phenyl-piperazingruppe.
Af forbindelser med formel (I) og salte deraf foretrækkes især dem, hvor 1 2 R og R hver især er methyl, X er en cyanogruppe, og 5 π 3 4 NR R er en thiomorpholin-, piperidin- eller hexamethylen-iminring, og først og fremmest 3-cyan-2,6-dimethyl-4-(4-thiomorpholinyl)--pyridin-l-oxid.
Forbindelserne med formel (I) er hidtil ukendte ^ og er i besiddelse, som nævnt ovenfor, af værdifulde farmakologiske, først og fremmest hjerneprotektive, egenskaber.
De kan fremstilles ved,< at man a) oxiderer en forbindelse med formel (II) 30
Z
1 Λ 2 (II) R1 ^ΝΛ r2 35 til et pyridin-l-oxid med formel (III)
DK 157924B
4
Z
/yx (ud 5 R1 "SAr2 o - * og derefter omsætter dette med en amin med formel (IV) HNR3R4 (IV) 10 til et pyridin-l-oxid med formel (I), 12 3 4 hvor R , R , R , R og X er som defineret ovenfor, og Z er et halogenatom, især chlor eller brom, eller b) oxiderer en forbindelse med formel (V) 15 R3 R4 - (v) hrx R1 ^nAr2 20 hvor 12 3 4 R , R , R , R og X er som defineret ovenfor, til et pyridin-l-oxid med formel (I), og isolerer det ifølge a) eller b) opnåede produkt, 25 idet man enten isolerer forbindelserne med formel (I) i fri form eller i form af additionssalte med egnede, dvs. fysiologisk acceptable, syrer.
I betragtning ved fremstillingen af syreadditionssalte kommer f.eks. mineralsyrer, såsom svovl- eller 30 phosphorsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, især saltsyre, og organiske syrer, såsom 1- til 3-basiske carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, mælkesyre, maleinsyre, fumarsyre, oxalsyre, vinsyre, citronsyre eller glueonsyre, eller andre fysiologisk acceptable syrer, såsom sulfonsyrer, f.eks.
35 p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, trifluormethylsul-fonsyre og cyclohexylamidosulfonsyre.
DK 157924B
5
Udgangsstofferne med formel (II) og (V) kendes for det meste fra litteraturen, men de kan let fremstilles ved hjælp af i litteraturen beskrevne metoder.
Som egnede forbindelser med formel (II) skal 5 f.eks. nævnes de symmetriske 2,6-dialkyl-4-halogen-3- -nitropyridiner, såsom 4-chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyridin (P. Nantka-Namirski, Acta Polon. Pharm. ljJ, 449 (1961)) og 4-chlor-2,6-dipropyl-3-nitropyridin, der kan udvindes fra acyleddikesyreestre over 6-alkyl-3-acyl-2,3-dihydro-10 -2,4-dioxopyraner ved omsætning med ammoniak, efterfølgende nitrering i 3-stilling og halogenering i 4-stilling; endvidere egner sig 2,6-dialkyl-3-cyan-4-halogenpyridiner, såsom 4-chlor-3-cyan-2,6-dimethylpyridin (T. Kato et al.,
Yakugaku Zasshi 9.1, 740 (197)) og 4-chlor-3-cyan-2,6-15 -dipropylpyridin, samt deres asymmetriske 2,6-dialkylderiva-ter, såsom 3-substituerede 2-hexyl-6-methyl- hhv. 6-hexyl- 2- methyl-4-chlorpyridiner, der f.eks. kan opbygges ved omsætning af tilsvarende 3-alkyl-3-aminoacrylsyreestre med diketen (T. Kato et al., Yakugaku Zasshi 91, 740 (1971)) 20 eller vilkårlige acyleddikesyreestre og efterfølgende forsæbning, decarboxylering, nitrering, isomeradskillelse og halogenering. Derudover er forbindelserne med formel (II), hvor X er en cyanogruppe, også tilgængelige ud fra de tilsvarende nitroforbindelser ved reduktion af nitrogruppen 25 til en aminofunktion, diazotering deraf og efterfølgende nucleophil ombytning med cyanogruppen (C. RMth, Liebigs Ann. Chem. 486, 95 (1931)), fortrinsvis under kobber(I)-saltkatalyse. Denne reaktionsrækkefølge kan overføres til 3- nitropyridin-l-oxiderne med formel (III) og tillader 30 dermed også her disses omdannelse til de tilsvarende 3-cyano-pyridin-l-oxider.
Udgangsforbindelserne med formel (V) kendes for størstedelens vedkommende fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.900.504, eller de kan fremstilles på analog måde ved om-35 sætning af 3-substituerede-2,6-dialkyl-4-halogenpyridiner med formel (II) med aminer med formel (IV).
DK 157924 B
6
O
Til N-oxidering af pyridinderivaterne med formel (II) til mellemprodukterne med forne1 (III) ifølge fremgangsmåde a) og af de substituerede 4-aminopyridiner med formel (V) til de her omhandlede forbindelser med 5 formel (I) ifølge fremgangsmåde b) egner sig f.eks. hydro-genperoxid, perborater, men fortrinsvis organiske per-carboxylsyrer, såsom permyresyre, pereddikesyre, trifluor-pereddikesyre, monopermaleinsyre, monoperravsyre, perbenzoe-syre, 4-nitroperbenzoesyre, monoperphthalsyre og især 10 3-chlorperbenzoesyre. En elektro-kemisk oxidering er imidlertid også mulig.
Omsætningen med percarboxylsyrerne gennemføres hensigtsmæssigt i et overfor reaktionsdeltagerne indifferent opløsnings- eller fordelingsmiddel, som erfarings-15 mæssigt udøver en mærkbar indflydelse på reaktionshastigheden. Almindeligvis gennemføres reaktionen ved atmosfærisk tryk, selv om anvendelsen af forhøjet eller formindsket tryk ligeledes er mulig. Da opløsnings- hhv. fordelingsmidler, der kan danne hydrogenbrobindinger med 20 percarboxylsyrerne, almindeligvis nedsætter reaktionshastigheden, foretrækkes ofte aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylener, og halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform eller tetra-chlormethan hhv. blandinger deraf, i stedet for ethre, 25 såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller ethylen-glycoldimethylether, alkoholer, estre og carboxylsyrer. Omsætningen sker almindeligvis ved temperaturer mellem +10°C og·det enkelte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved 20-70°C, idet reaktionstiden kan andrage indtil flere timer.
30 Almindeligvis anvendes percarboxylsyrer i isoleret form til reaktion, de kan imidlertid også frembringes in situ i reaktionsblandingen, f.eks. ud fra den tilsvarende carboxylsyre og hydrogenperoxid.
Også ved omsætningen af de i 4-stilling haloge-35 nerede pyridin-l-oxider med formel (III) med aminer med formel (IV) ifølge fremgangsmåde a) arbejdes hensigts-
DK 157924 B
7 mæssigt i et overfor reaktionspartnerne indifferent opløsnings- eller fordelingsmiddel. I betragtning hertil kommer f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, de forskellige butanoler samt blandinger deraf, 5 eller også deres blandinger med ethre, såsom tetrahydro-furan og dioxan, eller carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, samt aprotiske opløsningsmidler, såsom pyridin, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphorsyretriamid, 10 Ved omsætning af forbindelserne med formel (III) med aminerne med formel (IV) arbejder man fortrinsvis med mindst den dobbelte mængde amin; også en anvendelse af ækvimolære mængder af begge r.eaktionspartnere er mulig, dog anbefales da tilsætning af et syrebindende middel, f.eks.
15 et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat eller også en organisk base, såsom triethylamin, i mindst støkiometrisk mængde. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved temperaturer mellem 0°C og det enkelte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis mellem 20 og 100°C, 20 hvorved reaktionstiden kan andrage indtil flere timer.
Egnede aminer med formel (IV) er f.eks. pyrrolidin, piperidin, 4-hydroxypiperidin, hexamethylenimin, morpholin, thiomorpholin, 2-methylthiomorpholin, piperazin, homopipera-zin og monosubstituerede piperaziner, såsom 1-methyl-, 1-25 benzyl-, 1-phenyl-, l-(4-methoxyphenyl)-., 1-(3-chlorphenyl)-eller 1-(4-fluorphenyl)-piperazin.
De her omhandlede pyridin-1-oxider med formel (I) og de fysiologisk acceptable salte deraf kan på grund af deres farmakologiske egenskaber anvendes som lægemidler, 30 især sådanne til prophylaktisk og kurativ behandling af vaskulært og degenerativt betingede hjernesygdomme, idet de enten anvendes alene, f.eks. i form af mikrokapsler, i blandinger med hinanden eller i kombination med egnede hjælpe- og/eller bærestoffer.
35 Lægemidlet ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommeligt ved, at det indeholder eller består af a)
DK 157924B
8 mindst en forbindelse med formel (I) eller b) mindst ét fysiologisk acceptabelt salt deraf med en syre eller en kombination af a) og b).
De her omhandlede lægemidler indgives almindeligvis 5 oralt eller parenteralt, men også en rektal eller perkutan anvendelse er principielt mulig. Egnede faste eller flydende galeniske tilberedningsformer er f.eks. granulater, pulvere, tabletter, drageés, (mikro)kapsler, små stikpiller, sirupper, emulsioner, suspensioner, aerosoler, dråber eller injicer-10 bare opløsninger i ampulform, idet også tørampuller er medomfattet som en speciel tilberedningsform, samt præparater med forsinket frigivelse af aktiv forbindelsej til hvis fremstilling kan anvendes gængse hjælpestoffer, såsom bærestoffer, sprængmidler, bindemidler, overtræksstoffer, 15 opkvældningsmidler, glidemidler eller smøremidler, smagsstoffer, sødemidler, pufferstoffer, antioxidanter eller opløsningsformidlere. Som hyppigt anvendte hjælpestoffer skal f.eks. nævnes magnesiumcarbonat, titandioxid, lactose, mannitol og andre sukkerarter, talkum, mælkeprotein, gelatine, 20 stivelse, vitaminer, cellulose og derivater deraf, animalske olier og planteolier, polyethylenglycoler og opløsningsmidler, såsom sterilt vand, alkoholer, glycerol og andre polyvalente alkoholer.
De farmaceutiske præparater fremstilles og ind-25 gives fortrinsvis i doseringsenheder, idet hver enhed som * aktiv bestanddel indeholder en bestemt dosis af en forbindelse med formel (I), eventuelt i form af et fysiologisk acceptabelt salt deraf. Ved faste doseringsenheder, såsom tabletter, kapsler og suppositorier, kan denne dosis andrage indtil 30 1000 mg, fortrinsvis 100-300 mg, og ved injektionsopløsninger i ampulform indtil 200 mg, fortrinsvis 20-100 mg.
Til behandling af voksne patienter indgives, alt efter virkning af forbindelserne med formel (I) og salte deraf på mennsker, dagsdoser på 100-2000 mg aktiv forbindelse, 35 fortrinsvis 300-900 mg ved.oral indgift og 5-500 mg, fortrinsvis 20-200 mg, ved intravenøs indgift. Under visse
O
DK 157924B
9 omstændigheder kan også anbefales højere eller lavere dagsdoser. Indgiften af dagsdosen kan ske ved engangsindgift i form af en enkelt doseringsenhed eller flere mindre doseringsenheder eller ved indgift flere gange af opdelte doser i 5 bestemte intervaller.
Slutteligt kan pyridin-1-oxiderne med formel (I) samt deres salte ved fremstilling af ovennævnte galeniske tilberedningsformer også formuleres med andre, egnede aktive forbindelser, f.eks. antihypertensive midler, her-10 under β-receptor-blokeringsmidler og calciumkanalblokerings-midler, antianginøst og positivt inotrop virkende midler, diuretika, sedativer, antidepressive midler, antihyper-lipidæmiske, antithrombotiske og vasoterapeutiske midler.
15 Eksempler
Strukturen af de herunder beskrevne forbindelser er bevist ved elementæranalyse samt IR- og ^H-NMR-spektrer.
Eksempel 1 20 3-Cyan-2,6-dimethyl-4-(4-thiomorpholinyl)-pyridin-l-oxid- -hydrochlorid a) 50 g (0,3 mol) 4-chlor-3-cyan-2,6-dimethylpyridin opløses i 1 liter dichlormethan, ved stuetemperatur tilsættes portionsvis 130 g (0,6 mol) 80%'s m-chlorperoxybenzoesyre, 25 der omrøres natten oveiy og den udfældede m-chlorbenzoesyre frafiltreres. Filtratet blandes med vand, pH-værdien indstilles på 12 med fast kaliumhydroxid, og de to faser ud-rystes overfor hinanden. Dichlormethanfasen fraskilles, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der opnås 30 4-chlor-3-cyan-2,6-dimethylpyridin-l-oxid som en fast for bindelse, som simrer ved 140°C. Udbytte: 49,3 g (90% af teorien).
b) 49,3 g (0,27 mol) af den ovenfor opnåede forbindelse, 31,0 g (0,30 mol) thiomorpholi’n og 40 ml (0,28 mol) tri- 25 ethylamin opløses i 150 ml methanol og opvarmes i 10 timer· under- nitrogen til tilbagesvaling. Efter afsluttet reaktion afdestilleres op-
O
10
DK 157924 B
løsningsmidlet under formindsket tryk, remanensen optages i 200 ml dichlormethan^ og 100 ml vand tilsættes. Der syrnes med 2 N saltsyre til pH-værdi 5. Vandfasen fraskilles, den forblivende dichlormethanfase tørres over natriumsulfat, 5 filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol/vand (volumenforhold 3:1).
Den således rensede base opløses i varme med mindst mulig ethanol^ og 8 N ethanolisk HC1 tilsættes. Op-10 løsningen inddampes til uklarhed^og den udkrystalliseres i køleskab. Udbytte: 46,3 g (60% af teorien) med smp. 237--239°C.
Analyse for C12H16C1N3S0 (molekylvægt 285,79): 15 Beregnet: C: 50,43%, H: 5,64%, Cl: 12,40%, N: 14,70%, S: 11,22%.
Fundet: C: 50,49%, H: 5,72%, Cl: 12,37%, N: 14,70%, S: 11,20%.
20
Eksempel 2 3-Cyan-2,6-dipropyl-4-(4-thiomorpholinyl)-pyridin-l-oxid- · -hydrochlorid 14 g (0,066 mol) 3-amino-4-chlor-2,6-dipropyl-25 pyridin opløses i en blanding.af 9,4 g koncentreret svovlsyre og 70 ml vand. Denne opløsning afkøles til 0°C^og der tildryppes en opløsning af 4,8 g (0,07 mol) natriumnitrit i 14 ml vand. Den således opnåede diazoniumsaltopløsning får lov til at løbe ind i en kogende opløsning af 5,9 g 30 (0,07 mol) kobber(I)cyanid og 12,92 g (0,198 mol) kalium cyanid i 100 ml vand. Efter kort opvarmning er reaktionen afsluttet. Reaktionsblandingen indstilles på en kraftig alkalisk pH-værdi og udethres. Etherfasen efterlader efter inddampning 6 g (0,027 mol) råt 4-chlor-3-cyan-2,6-di-35 propylpyridin, som optages i 100 ml dichlormethan, blandes med 11,6 g (0,054 mol) 80%'s m-chlorperoxybenzoesyre og
O
11
DK 157924B
omrøres ved stuetemperatur i 12 timer. Opløsningen filtreres, udrystes overfor en mættet kaliumcarbonatopløsning^ og dichlor-methanfasen inddampes. De således opnåede 6 g (0,025 mol) pyridin-l-oxid omsættes, som beskrevet i eksempel 1, med 5 5,18 g (0,05 mol) thiomoxpholin i isopropanol. Det opnåede råprodukt renses ved søjlechromatografi på kiselgel med ethylacetat/cyclohexan (volumenforhold 4:1) som flydemiddel.
Der opnås en gulfarvet olie, der udkrystalliserer efter henstand i længere tid. Udbytte: 2,3 g (42% af 10 teorien) med smp. 34°C.
Analyse for ci6H24C1N3OS (molekylvægt: 341,91):
Beregnet: C: 56,21%, H: 7,08%, Cl: 10,37%, N: 12,29%, S: 9,38%.
... Fundet: C: 56,01%, H: 7,19%, Cl: 10,41%, N: 12,06%, lo S: 9,37%.
Eksempel 3 2,6-Dimethyl-4-(4-morpholinyl)-3-nitropyridin-l-oxld 20 4 g (0,016 mol) 2,6-dimethyl-4-(4-morpholinyl)- -3-nitropyridin opløses i 200 ml dichlormethan^ og 3,8 g (0,018 mol) 80%'s 3-chlorperoxybenzoesyre tilsættes. Efter 20 timer frafiltreres det udfældede bundfald, filtratet inddampes til tørhed, og remanensen udrystes mellem en mættet 25 kaliumcarbonatopløsning og dichlormethan. Inddampnings- remanensen af den organiske fase omkrystalliseres fra ethanol/-diisopropylether (volumenforhold 3:1). Udbytte: 5,6 g (56% af teorien) med smp. 189°C.
Analyse for C^H^gClN^O^ (molekylvægt: 289,72): 30 Beregnet: C: 45,60%, H: 5,57%, Cl: 12,23%, N: 14,50%.
Fundet: C: 45,95%, H: 5,64%, Cl: 11,98%, N: 14,40%.
35 12
DK 157924 B
Tabel I; Forbindelser med formel (I)
Eksem- , _ , / I o„
pel r1 rZ _nr3r4 X Isoleret som Smp. C
1 CH, CH, -N^ CN HC1 237 - 239 \ 51 3 1 V_y____ 2 C3H7 C3H7 -N^ \_ CN HC1 34 3 CH, CH, -N^ NO- HC1 189 __?__!__W__ί___ / \ 4 CH3 CH3 -N^ ^ S_ N02 HC1 204 - 206 5 CH, CH, -N^ CN HC1 245 __1__* - \ /____ 6 CH3 CH3 -N^ yN-CH3 CN 2 HC1 x H20 265 - 267 7 - CH3 CH3 -Qi-H N02 2 HC1 240 _ p«- 8 CH3 CH3 -N^_^N-H CN HC1 218-220 9 CH, CH, V CN HC1 209 _____i, , ______ 10 CH3 CH3 -N^ ^_ CN HC1 223 11 CH, CH, CN HC1 211 __I__L_h±!i—____
12 CHj CHj -N^ /N \/ CN HC1 19S
DK 157924B
13
Tabel I (fortsat)
Eks. R1 R1 -NR3R4 X Isoleret somi SmP· °c - - — ; a 11 ί, —i1··— = =====5; ,,,ΐ'.π. v- s "ππιΐίΐ! ~ — 13 CH, CH, -n/ ^N-H CN Base 243 I 31 3 1 V_y_____ 14 CH3 CHj -N^ )N-CH2-f) CN 2 HC1 245 15 CH3 CH3 -N^OH CN Base 191 16 CH3 CH3 -O CN Base 143-144 17 CH3 CH3 -nQ N-^ ^>-0CH3 N02 2 HC1 170 18 CH3 CH3 -nQn-(J N02 2 HC1 176 19 CH3 CH3 -N^_N02 2 HC1 x H20 208 20 CH3 CH3 V N02 2 HC1 196 21 CH3 CH3 N02 HC1 196 22 CH3 CH3 O I N02 I HC1 171 _» -v 23 CH3 C6H13 -N'_ S CN HC1 x H20 104
O
14
DK 157924 B
Farmakologisk afprøvning og resultater 1. Antihypoxisk virkning
Afprøvningen af de her omhandlede forbindelser 5 for hjerneprotektiv virkning overfor hypoxia-betingede beskadigelser sker med EEG-hypoxia-toleranceforsøget (EEG: elektroencephalogram) i sammenligning med de vigtigste repræsentanter for de til teknikkens stade hørende forbindelsestyper. Ved denne metode udsættes bedøvede hanrotter med 10 implanterede EEG-elektroder for en progressiv hypoxia ved indblæsning af nitrogen i et kammer. Derved kommer det efter ca. 2 minutter til ophør af den elektriske hjernefunktion, dvs. EGG'et bliver isoelektrisk. Umiddelbart efter indtræden af isoelektriciteten åbner man hypoxiakammeret, hvorefter 15 man efter ca. 60 sekunder igen kan registrere de første EEG-signaler ved ubehandlede kontroldyr. Som bedømmelseskriterium for en antihypoxisk virkning tjener EEG-hypoxia--rekreationslatenstid (EEG-EL), hvorunder skal forstås tidsrummet fra åbning af kammeret efter indtræden af EEG-stil-20 standen til de første signaler igen viser sig. En protektiv, dvs. antihypoxisk virkende/ forbindelse fører til en forkortelse af EEG-EL i sammenligning med en ubehandlet kontrolgruppe, hvorved den procentvise ændring tjener som mål for aktiviteten. De her omhandlede forbindelser indgives intra-25 peritonealt 15 minutter før indtræden af hypoxia. Gruppestørrelsen andrager n = 8. 1
Akut toksicitet
Bestemmelsen af LD^q-værdierne hhv. LD^q-områder 30 sker ifølge standard ved den dødelighed, der optræder i løbet af 7 dage ved Naval Medical Institute-mus efter indgift én gang intravenøst (i.v.), intraperitonealt (i.p.) eller oralt (p.o.).
Resultaterne af disse undersøgelser, der beviser 35 overlegenheden af de her omhandlede forbindelser med formel (I) overfor kendte sammenligningspræparater, er sammenfattet i tabel II.
O
15 DK 1S7924B
Tabel II: farmakologiske forsøgsresultater g ........- —! ............. ' 1
Forbindelse EEG-toleranceforsøg Toksicitet ifølge D»sis i.p. Undring i L°50 eksempel *· i % 1 ^ ........TvT:—rer- 1 25 w 50 p.o.: 1190 10 3 25 ^16 i.v.: »~2θΓ 7 50 - 23 i.v.: 200 ~9 SO -32 i.v.: 200 10 SO “44 i.v.:100-200 15 25 - 38 i.v.: 50-100 15 ~ 25 - 27 i.v.: 200 22 25 - 12 i.v. :100-200 3-Cyan-2,6-dimethyl-4-(4-thiomor* jq + q pholinyl)-pyridin (eks. 13 i.p.:150-300 25 i 0 2 iflg. DE-Al nr. 2.900.504) ___ 3-Phenoxypyridin (J. Med. Chem.
r 25 - 14 p.o.:400-630 24, 346 - 350 (1981)) " v 3-Cyan-2,6-dimethyl-4“-(2-nitro- phenyl)-pyridin-5-.carboxylsyre- SO + 16 ' i.v.: 50-100 methylester (DE-Al nr.
3.209.274)____ 30 35
. DK 157924B
O
16
Den gode hjerneprotektive virkning af de her omhandlede forbindelser kan også bekræftes ved andre specialforsøg, idet der ligeledes her konstateres en entydig overlegenhed, denne gang overfor piracetam (2-oxo--1-pyrrolidinacetamid), et middel, der ofte anvendes til terapi af hjernesygdomme (S. Hoyer, Med. Prax. 1^, 22-34 (1984)).
10 a* Påvirkning af den med scopolamin fremkaldte, retrograde amnesia ved "passive avoidance"-forsøg
Forsøgsanordningen består af en lys-mørke-beholder med eléktrificerbar gitterbund i den mørke del. 90 minutter efter indgift af placebo og præparat behandles uerfarne hanmus subkutant med scopolamin-hydrobromid (3 mg/kg).
15 5 minutter senere anbringes musene i den lyse del i beholderen. Efter at de er gået ind i den mørke del, får de der et elektrisk stød i foden, hvilket opfattes som ubehageligt. 24 timer derefter anbringes hver mus én gang i den lyse del af for-søgsapparaturetjog opholdstiden (maksimalt 180 sekunder) måles. Derved viser sig ved de med en aktiv dosis af et præparat og scopolamin behandlede dyr ligesom ved de ikke med scopolamin behandlede dyr en lang opholdstid, medens de dyr, der kun har fået placebo og scopolamin, kun har ^ kort opholdstid. Den signifikante virkning af en forsøgsforbindelse beregnes ved hjælp af mediantesten ved sammenligning med kontrolgruppen. Som den mindste, virksomme dosis (MED) af et præparat gælder den, der fremkalder en signifikant virkning overfor scopolamin.
I dette forsøg viser f.eks. forbindelsen 30 ifølge eksempel 1 ved oral indgift med en MED på 25 mg/kg sig at være fire gange mere virksom end piracetam, for hvilket den tilsvarende MED-værdi fremkommer med 100 mg/kg.
35 17
O
DK 157924B
b. γ-Butylacton-forsØq på rotter
Fra litteraturen (L.I. Wolfson et al., J. Neuro- chem. 2j), 777 (1977)), er det kendt, at γ-butyrolacton (GBL) bl.a.
fremkalder stofskifteforstyrrelser i hjernen, der kan 5 følges ved hjælp af ændringer i EEG. Forbindelserne med formel (I) er i stand til at antagonisere denne GBL-virkning på EEG. Således viser f.eks. forbindelsen ifølge eksempel 1 efter intraperitoneal indgift af 100 og 200 mg/kg en kraftig, dosisafhængig beskyttende virkning, der langt 10 overstiger denne virkning af sammenligningspræparatet piracetam.
15 20 25 30 35
Claims (8)
1. Polysubstituerede pyridin-l-oxider, kendetegnet ved, at de har formel I
2. Forbindelser og deres salte ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R* og R^ sammen ikke har mere 30 end 8 carbonatomer og især ikke mere end 6 carbonatomer, og/eller at halogenet på phenylringen er fluor, chlor eller brom.
3. Forbindelser og deres salte ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at i formel (I) 1 2 35 har R og R hver især 1-3 carbonatomer og står især for methyl, DK 157924 B 19 3 4 og grupperingen NR R er en usubstitueret eller med en alkyl-gruppe med indtil 2 carbonatomer substitueret heterocyclisk ring med mindst 4 carbonatomer, fortrinsvis en thiomorpholin-, morpholin-, pyrrolidin-, piperidin-, hexamethylenimin, pipe-5 razin- eller homopiperazinring, eller er en usubstitueret eller i phenylkernen med halogen substitueret 4-phenylpipe-razingruppe.
4. Forbindelser og deres salte ifølge krav 3, kendetegnet ved, at i formel (I) 1 2 10 er R og R hver især methyl, X er en cyanogruppe, og 3 4 NR R er en thiomorpholin-, piperidin- eller hexamethylen-iminring.
5. Forbindelser og deres salte ifølge krav 4, 15 kendetegnet ved, at det drejer sig om 3-cyano-2,6--dimethyl-4-(4-thiomorpholinyl)-pyridin-l-oxid.
5 R5 R4 X (I) r1 o 10 hvor R-*- og R2 er ens eller forskellige alkylgrupper med 1-6 car-bonatomer, R3 og R4 sammen med det 4-stillede N-atom danner en usubsti-15 tueret eller en indtil 2 ens eller forskellige substituenter fra gruppen hydroxy og alkyl med indtil 2 carbonatomer bærende 5- til 7-leddet, mættet, heterocyclisk ring, som i 4-stilling til N-atomet eventuelt indeholder et yderligere heteroatom, som er oxygen, svovl eller nitrogen i form af 20 en NR6-gruppe, hvor R6 er hydrogen, alkyl med indtil 2 carbonatomer, phenylalkyl med indtil 2 carbonatomer i alkyldelen eller phenyl, og phenylringene i de 2 sidstnævnte grupper kan bære indtil 2 ens eller forskellige substituenter fra gruppen halogen og methoxy, og 25 X er en cyano- eller nitrogruppe, og fysiologisk acceptable salte af disse forbindelser med syrer.
6. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder eller består af a) mindst én forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller b) mindst ét fysiologisk 20 acceptabelt salt deraf med en syre eller en kombination af a) og b).
7. Lægemiddel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det foreligger i form af en fast doseringsenhed med et indhold på indtil 1000, fortrinsvis 100 til 300, mg eller 25. form af en injektionsopløsning i ampulform med et indhold på indtil 200 mg, fortrinsvis 20-100 mg.
8. Anvendelse af a) polysubstituerede pyridin-l-oxider med formel (I) ifølge krav 1 eller b) deres fysiologisk acceptable salte med syrer eller c) en kombination af a) og 30 b) til fremstilling af lægemidler, som er bestemt til forebyggelse og behandling af vaskulært og degenerativt betingede h j emesygdomme.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3514073 | 1985-04-18 | ||
| DE19853514073 DE3514073A1 (de) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | Mehrfach substituierte pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| EP8600211 | 1986-04-10 | ||
| PCT/EP1986/000211 WO1986006067A1 (en) | 1985-04-18 | 1986-04-10 | Multiply-substituted pyridine-1-oxides, process for their production, the medicines containing these and the use thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK608586D0 DK608586D0 (da) | 1986-12-17 |
| DK608586A DK608586A (da) | 1986-12-17 |
| DK157924B true DK157924B (da) | 1990-03-05 |
| DK157924C DK157924C (da) | 1990-08-27 |
Family
ID=6268515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK608586A DK157924C (da) | 1985-04-18 | 1986-12-17 | Polysubstituerede pyridin-1-oxider og fysiologisk aktive salte deraf, laegemidler indeholdende disse samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af laegemidler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4859663A (da) |
| EP (1) | EP0250436B1 (da) |
| JP (1) | JPS62502751A (da) |
| KR (1) | KR870700605A (da) |
| AT (1) | ATE47995T1 (da) |
| AU (1) | AU586255B2 (da) |
| DE (2) | DE3514073A1 (da) |
| DK (1) | DK157924C (da) |
| ES (1) | ES8704477A1 (da) |
| FI (1) | FI874549A (da) |
| GR (1) | GR861002B (da) |
| HU (1) | HU199123B (da) |
| IL (1) | IL78521A (da) |
| NO (1) | NO865131L (da) |
| NZ (1) | NZ215852A (da) |
| PH (1) | PH23308A (da) |
| PT (1) | PT82416B (da) |
| WO (1) | WO1986006067A1 (da) |
| ZA (1) | ZA862875B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008818D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Ici Plc | Amine derivatives |
| TW200462B (da) * | 1990-09-27 | 1993-02-21 | Hoechst Roussel Pharma |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6604123A (da) * | 1965-05-28 | 1966-11-29 | ||
| US3547935A (en) * | 1967-08-07 | 1970-12-15 | American Cyanamid Co | Certain nitro-4-pyridinols,n-oxides thereof and derivatives thereof |
| US3495969A (en) * | 1967-09-25 | 1970-02-17 | Mobil Oil Corp | Substituted nitropyridines as herbicides |
| BE786565A (fr) * | 1971-07-23 | 1973-01-22 | Upjohn Co | Nouveaux oxydes de pyridine substitues et leur preparation |
| GB1542605A (en) * | 1977-02-22 | 1979-03-21 | Bristol Myers Co | 4-tertiary-amino-2,6-diaminopyridine-1-oxides |
| DE2708058A1 (de) * | 1977-02-24 | 1978-08-31 | Bristol Myers Co | Pyridin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
| DE2900504A1 (de) * | 1979-01-08 | 1980-07-24 | Hoechst Ag | Neue substituierte 4-aminopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-04-18 DE DE19853514073 patent/DE3514073A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-04-10 KR KR860700901A patent/KR870700605A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-10 EP EP86902402A patent/EP0250436B1/de not_active Expired
- 1986-04-10 US US06/942,385 patent/US4859663A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-10 AT AT86902402T patent/ATE47995T1/de active
- 1986-04-10 HU HU863339A patent/HU199123B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-10 DE DE8686902402T patent/DE3666951D1/de not_active Expired
- 1986-04-10 JP JP61502469A patent/JPS62502751A/ja active Pending
- 1986-04-10 AU AU58143/86A patent/AU586255B2/en not_active Ceased
- 1986-04-10 WO PCT/EP1986/000211 patent/WO1986006067A1/de active IP Right Grant
- 1986-04-16 NZ NZ215852A patent/NZ215852A/xx unknown
- 1986-04-16 ES ES554054A patent/ES8704477A1/es not_active Expired
- 1986-04-16 PH PH33662A patent/PH23308A/en unknown
- 1986-04-16 GR GR861002A patent/GR861002B/el unknown
- 1986-04-16 IL IL78521A patent/IL78521A/xx unknown
- 1986-04-17 PT PT82416A patent/PT82416B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 ZA ZA862875A patent/ZA862875B/xx unknown
- 1986-12-17 NO NO865131A patent/NO865131L/no unknown
- 1986-12-17 DK DK608586A patent/DK157924C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-15 FI FI874549A patent/FI874549A/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870700605A (ko) | 1987-12-30 |
| PT82416B (pt) | 1988-08-17 |
| FI874549A0 (fi) | 1987-10-15 |
| AU586255B2 (en) | 1989-07-06 |
| ES554054A0 (es) | 1987-04-01 |
| EP0250436A1 (de) | 1988-01-07 |
| HUT47910A (en) | 1989-04-28 |
| EP0250436B1 (de) | 1989-11-15 |
| AU5814386A (en) | 1986-11-05 |
| PT82416A (de) | 1986-05-01 |
| IL78521A (en) | 1989-09-10 |
| FI874549A (fi) | 1987-10-15 |
| HU199123B (en) | 1990-01-29 |
| ZA862875B (en) | 1986-12-30 |
| DE3666951D1 (en) | 1989-12-21 |
| NO865131L (no) | 1986-12-17 |
| DK608586D0 (da) | 1986-12-17 |
| NZ215852A (en) | 1989-01-06 |
| IL78521A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPS62502751A (ja) | 1987-10-22 |
| US4859663A (en) | 1989-08-22 |
| DE3514073A1 (de) | 1986-10-23 |
| ATE47995T1 (de) | 1989-12-15 |
| ES8704477A1 (es) | 1987-04-01 |
| PH23308A (en) | 1989-06-30 |
| DK608586A (da) | 1986-12-17 |
| GR861002B (en) | 1986-08-04 |
| DK157924C (da) | 1990-08-27 |
| WO1986006067A1 (en) | 1986-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW593280B (en) | CRF antagonistic quino- and quinazolines | |
| EP2415767B1 (en) | Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors | |
| FI80453B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
| CZ293126B6 (cs) | Léčivo k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz | |
| JPH01246265A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸誘導体 | |
| US4971969A (en) | Pharmaceutical composition containing 1-(mono- or bis(trifluoromethyl)-2-pyridinyl)piperazines | |
| US4636563A (en) | Antipsychotic γ-carbolines | |
| LV10716B (en) | Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| CA2975398A1 (en) | Comt inhibiting methods and compositions | |
| JPS61167682A (ja) | 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体 | |
| US4663456A (en) | 2-(substituted piperazinylalkyl)β-carbolines useful in treatment of psychological disorders | |
| DK157924B (da) | Polysubstituerede pyridin-1-oxider og fysiologisk aktive salte deraf, laegemidler indeholdende disse samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af laegemidler | |
| WO1988003136A1 (en) | Piperazine compounds and their medicinal use | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| JPS62129271A (ja) | ピリジン化合物およびその製法 | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| CZ12097A3 (en) | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof | |
| KR100302216B1 (ko) | 새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법 | |
| MX2014001052A (es) | Compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de angiogénesis, metodo para preparar del mismo, y composicion farmaceutica que comprende el mismo. | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| NO309037B1 (no) | Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori | |
| CS216218B2 (en) | Method of making the aminoizochinoline derivatives | |
| KR20240035172A (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| WO2020188405A1 (en) | Benzimidazoles derivatives as anti-tuberculosis agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |