FI80453B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80453B FI80453B FI851637A FI851637A FI80453B FI 80453 B FI80453 B FI 80453B FI 851637 A FI851637 A FI 851637A FI 851637 A FI851637 A FI 851637A FI 80453 B FI80453 B FI 80453B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- dihydro
- fluoro
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
! δϋ 453
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,4-dihydro-4-okso-naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 1,4-dihydro-5 4-oksonaftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä 1-asemassa ja halogeeniatomi tai substituoitu tai substituoimaton syklinen aminoryhmä 7-asemassa. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia antibakteerisina aineina.
10 Nalidiksihappoa, piromidihappoa, pipemidihappoa ja vastaavia on tähän saakka käytetty laajalti synteettisinä antibakteerisina aineina. Kuitenkaan yksikään näistä aineista ei ole tyydyttävä hoitovaikutukseltaan Ps. aerugin-osan ja gram-positiivisten bakteerien aiheuttamissa infek-15 tioissa, jotka ovat vaikeasti paranevia sairauksia. Siksi on kehitetty erilaisia pyridonikarboksyylihapon tyyppisiä yhdisteitä, esimerkiksi l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo (norfloksaksini) tai vastaavat, korvaamaan tavanomaisia 20 synteettisiä antibakteerisia aineita. Näillä yhdisteillä on erinomainen antibakteerinen vaikutus erilaisia gram-negatiivisia bakteereita vastaan, mukaanluettuna Ps. aeruginosa, mutta niiden 'antibakteerinen vaikutus gram-posi-tiivisia bakteereita vastaan on epätyydyttävä. Siksi on 25 toivottu synteettisen antibakteerisen aineen kehittämistä, jolla on laaja antibakteerinen vaikutusspektri ja joka on vaikuttava ei vain gram-negatiivisia bakteereita vaan myös gram-positiivisia bakteereita vastaan.
Näissä olosuhteissa ovat tämän keksinnön tekijät 30 laajan tutkimuksen tuloksena havainneet, että uusi 1,4-di-hydro-4-oksonaftyridiinijohdannainen ja sen suola voivat ratkaista edellämainitut ongelmat.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 1,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijohdannaisten ja niiden suolojen 35 valmistamiseksi, joilla on erinomaiset ominaisuudet, esi- 2 8 G 4 5 3 merkiksi voimakas antibakteerinen vaikutus gram-positiivi-sia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, erityisesti antibiootteja sietäviä bakteereita vastaan, ja joista suun kautta tai parenteraalisesti annettuna saadaan suuri kon-5 sentraatio vereen, ja jotka ovat erittäin turvallisia.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan 1,4-dihyd-ro-4-oksonaftyridiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I) 0 10 F Ji ____COOR1
v il iJ
Λ 15 jossa R1 on vetyatomi tai pyridonikarboksyylihappokemiassa tavanomainen karboksyylin suojaryhmä; R2 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomit, Cx_10-alkyyli-20 ryhmät ja hydroksyyliryhmä; ja R3 on 1-pyrrolidinyyli- tai piperidinoryhmä, joka voi olla substituoitu amino-, hydroksyyli- tai C: _4-alkyyliaminoryhmällä; tai 1-piperatsi-nyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Cx. 4-alkyyli- tai C2. t-alkenyyliryhmällä; tai niiden farmaseuttisesti hyväk-25 syttäviä suoloja.
Näitä yhdisteitä valmistetan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava (III) 30
.XXX
N Cl NHR2 111 35 3 δ G 4 5 3 jossa R1 a on pyridonikarboksyylihappokemiassa tavanomainen karboksyylin suojaryhmä, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt, tai sen johdannainen, jossa R2:ssa oleva hydroksyyliryhmä ja/tai R3:ssa oleva aminoryhmä on suojattu, tai sen suola 5 saatetaan renkaanmuodostusreaktioon, tai b) yhdiste, jolla on kaava (Ia)
O
F COOR1 10 I 11 1 R3a Ia R2 15 jossa R3 a on halogeeniatomi ja R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, tai sen johdannainen, jossa R2:ssa oleva hydrok-syyliryhmä on suojattu, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
20 R3 -H
jossa R3 on edellä määritelty, tai sen johdannaisen kanssa, jossa aminoryhmä on suojattu, tai sen suolan kanssa, ja menetelmällä a) tai b) saadusta yhdisteestä poistetaan 25 mahdolliset aminon ja hydroksyylin suojaryhmät ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa karboksyylin suojaryhmiä R1 voivat olla esimerkiksi este-30 rinmuodostusryhmät, jotka voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä, kemiallisella pelkistyksellä tai muilla käsittelyillä lievissä reaktio-olosuhteissa; esterinmuo-dostusryhmät, jotka voidaan helposti poistaa elävässä kehossa; orgaanisia silyyliä sisältävät ryhmät, orgaanisia 35 fosforia sisältävät ryhmät ja orgaanisia tinaa sisältävät 4 80453 ryhmät, jotka voidaan poistaa käsittelemällä vedellä tai alkoholilla; ja muut erilaiset hyvin tunnetut esterinmuo-dostusryhmät.
Näiden karboksyylisuojaryhmien joukossa ovat esi-5 merkiksi karboksyylisuojaryhmät, jotka on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (Laid-Open) JP-80.665/ 84.
Halogeeniatomi R3 a on esimerkiksi fluori, kloori tai bromi.
10 Edullisesti kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R2 on fluorisubstituoitu fenyyliryhmä ja R3 on substituoitu tai substituoimaton 1-pyrrolidinyyli- tai 1-piperatsinyyliryh-mä, erityisen edullisesti R2 on 2,4-difluorifenyyli ja R3 on 3-amino-l-pyrrolidinyyliryhmä.
15 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat emäk sisten ryhmien kuten aminoryhmän ja happamien ryhmien kuten karboksyyliryhmän muodostamat tavanomaiset suolat. Emäksisten ryhmien muodostamia suoloja ovat esimerkiksi suolat mineraalihappojen kuten vetykloridihapon, rikkiha-20 pon ja vastaavien kanssa; suolat orgaanisten karboksyyli-happojen, kuten oksaalihapon, muurahaishapon, trikloori-etikkahpon, trifluorietikkahpon ja vastaavien kanssa; suolat sulfonhappojen kuten metaanisulfonihapon, p-tolueeni-sulfonihapon, naftaleenisulfonihapon ja vastaavien kanssa. 25 Happamien ryhmien muodostamia suoloja ovat esimerkiksi suolat alkalimetallin kuten natriumin, kaliumin ja vastaavien kanssa; suolat maa-alkalimetallien kuten kalsiumin, magnesiumin ja vastaavien kanssa; ammoniumsuolat, ja suolat typpeä sisältävien orgaanisten emästen kanssa; tällai-30 siä orgaanisia emäksiä ovat esim. prokaiini, dibentsyyli-amiini, N-bentsyyli-p-fenetyyliamiini, 1-efenamiini, N,N-dibentsyylietyleenidiamiini, trietyyliamiini, trimetyyli-amiini, tributyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianilii-ni, N-metyylipiperidiini, N-metyylimorfOliini, dietyyli-35 amiini, disykloheksyyliamiini ja vastaavat.
5 80453
Jos kaavan (I) mukaisella yhdisteellä ja sen suolalla on isomeerejä (esimerkiksi optisia isomeerejä, geometrisiä isomeerejä, tautomeerejä ja vastaavia, keksinnön mukainen menetelmä käsittää kaikkien isomeerien, kidemuo-5 tojen ja niiden hydraattien valmistuksen.
Keksinnön mukaista menetelmää ja siinä käytettävien lähtöaineiden valmistusta kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin. Menetelmiä voidaan havainnollistaa seuraa-valla reaktiokaaviolla: 10
O O
F -^vA^COOR13 f ^^Ok^COOR1* jAAci AnAci R R3
15 R
(II) (IV) tai sen suola
| 0 I O
fVtv"coorU γ'ΓΛ/£00"13 20 ΛνΛ. V - An^C1\NH-r2 R3a Cl NH-R r3 (V) tai sen suola (III) tai sen suola ‘ TOir”' R3a j<2 R3 >,2 30 (Ia) tai sen suola (I) tai sen suola joissa R1, Rla, R2 , R3 ja R3· ovat edellä määritellyt.
Kaavojen (la, (III), (IV) ja (V) mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät samat suolat kuin kaavan (I) mu- 35 kaisen yhdisteen suolat.
6 80453 (i) Kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (111) mukainen yhdiste tai sen suola saadaan antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai vastaavasti kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoida asetaalin kuten 5 N, N-dietyyliformamidodimetyyliasetaalin, N,N-dimetyyli- formamidodietyyliasetaalin tai vastaavien kanssa ja sitten kaavan R2-NH2 mukaisen amiinin kanssa (R2 :11a on sama merkitys kuin edellä on määritelty).
Yllämainituissa reaktioissa käytettävä liuotin voi 10 olla mikä tahansa liuotin, joka on reaktioihin nähden inertti; tällaisia liuottimia ovat mm. aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, anisoli, di-etyleeniglykolidimetyylieetteri ja vastaavat; halogenoidut 15 hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, dikloori- etaani ja vastaavat; amiinit, kuten N,N-dimetyyliformami-di, N,N-dimetyyliasetamidi ja vastaavat; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; ja näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman liuottimen 20 seoksena. Käytetty asetaalin määrä on edullisesti 1 mooli tai enemmän, erityisesti noin 1,0-1,3 moolia, yhtä moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä tai kaavan (IV) mukaista yhdistettä tai niiden suoloja. Reaktiot suoritetaan tavallisesti 0-100°C:ssa, edullisesti 50-80°C:ssa, ja ta-25 vallisesti 20 minuuttia - 50 tuntia, edullisesti 1-3 tun tia. Amiinia käytetään 1 mooli tai enemmän yhtä moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä tai kaavan (IV) mukaista yhdistettä tai niiden suoloja. Reaktio suoritetaan tavallisesti 0-100°C:ssa, edullisesti 10-60°C:ssa ja ta-30 vallisesti 20 minuuttia - 30 tuntia, edullisesti 1-5 tuntia.
Vaihtoehtoisesti voidaan antaa kaavan (II) mukaisen yhdisteen tai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai niiden suolojen reagoida etyyliortoformaatin tai metyyliortofor-35 maatin kanssa etikkahapon anhydridin läsnäollessa ja sit- 7 80453 ten yleiskaavan R2-NH2 mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola tai vastaavasti kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola.
5 (ii) Kaavan (Ia) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola saadaan syklisoi-malla kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen suola tai vastaavasti kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola (edullisesti kuumentamalla) emäksen läsnäollessa tai ilman 10 emästä.
Tässä reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, joka on reaktioon nähden inertti; tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi amidit, kuten N,N-dimetyy-liformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja vastaavat; eette-15 rit, kuten dioksaani, anisoli, dietyleeniglykolidimetyyli-eetteri ja vastaavat; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman liuottimien seoksina. Emäs voi olla esimerkiksi natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbo-20 naatti, kalium-tert-butoksidi, natriumhydridi tai vastaava. Käytettävä emäksen määrä on edullisesti 0,5-5 moolia yhtä moolia kohti kaavan (III) tai (V) mukaista yhdistettä tai niiden suoloja. Reaktio suoritetaan tavallisesti 20-160°C:ssa, edullisesti 100°-150°C:ssa, ja tavallisesti 5 25 minuuttia - 30 tuntia, edullisesti 5 minuuttia - 1 tunti, (iii) Kaavan (IV) mukainen yhdiste tai sen suola tai kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola tai vastaavasti kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola saadaan antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen, kaavan (V) mukai-30 sen yhdisteen tai sen suolan tai kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen tai sen suolan reagoida syklisen amiinin kanssa, jolla on yleiskaava R3-H tai sen suolan kanssa (jossa R3:llä on sama merkitys kuin edellä).
Reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahan-35 sa reaktiolle inertti liuotin; tällaisia liuottimia ovat O '“n /. r~ -7
g ö U 4 J O
nun. aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat; eetterit kuten dioksaani, tetrahyd-rofuraani, anisoli, dietyleeniglykolidietyylieetteri ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, 5 kloroformi, dikloorietaani ja vastaavat; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja vastaavat; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja vastaavat; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; nitriilit kuten asetonitriili ja vastaavat; jne, ja näitä liuottimia 10 voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman liuottimen seoksena. Syklistä amiinia tai sen suolaa käytetään edullisesti ylimäärin, edullisimmin 2-5 moolia yhtä moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä, kaavan (V) mukaista yhdistettä tai niiden suoloja tai kaavan (Ia) mukaista 15 yhdistettä tai sen suolaa. Jos käytetty syklisen amiinin määrä on noin 1-1,3 moolia, riittää, että happoa sitovaa ainetta käytetään 1 mooli yhtä moolia kohti kaavan (II) mukaista yhdistettä, kaavan (V) mukaista yhdistettä tai niiden suoloja tai kaavan (Ia) mukaista yhdistettä tai sen 20 suolaa. Happoa sitovia aineita ovat orgaaniset ja epäorgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, 1,8-diatsabisyk-lo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU), kalium-tert-butoksidi, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydridi ja vastaavat.
25 Yhdisteen R3-H suolat käsittävät samat suolat kuin kaavan (I) mukaisen yhdisteen emäksisen ryhmän muodostamat suolat.
Reaktio suoritetaan tavallisesti 0-150°C:ssa, edullisesti 50-100°C:ssa, ja tavallisesti 5 minuuttia - 30 30 tuntia, edullisesti 30 minuuttia - 3 tuntia.
Kaavan (Ia), (I), (III) tai (V) mukainen yhdiste jossa R1 on karboksyylin suojaryhmä, tai sen suola voidaan haluttaessa muuttaa vastaavaksi vapaaksi karboksyylihapok-si hydrolysoimalla se tavanomaisen hydrolyysissä käytet-35 tävän hapon tai emäksen läsnäollessa, tavallisesti 9 80453 0-100°C:ssa, edullisesti 20-100°C:ssa 5 minuutista 50 tuntiin, edullisesti 5 minuuttia - 4 tuntia. Edelleen kaavan (Ia), (I), (III) tai (V) mukainen yhdiste tai sen suola voidaan haluttaessa muuttaa vastaavan yhdisteen suolaksi 5 tai esteriksi antamalla sen reagoida sinänsä tunnetussa suolanmuodostusreaktiossa tai esteröinnissä. Jos kaavan (Ia), (III), (IV) tai (V) mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa on aktiivinen ryhmä (esimerkiksi hydroksyyliryh-mä, aminoryhmä tai vastaava) muissa asemissa kuin reaktio-10 kohdissa, on mahdollista aikaisemmin suojata tämä aktiivinen ryhmä tavanomaisella menetelmällä ja poistaa suojaryh-mä reaktion tapahduttua.
Näin saatu yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten pylväskromatografiällä, 15 uudelleenkiteytyksellä, uuttamalla tai vastaavilla tavoilla.
Antibakteerisia vaikutuksia ja akuutteja myrkyllisyyksiä valaistaan seuraavassa keksinnön mukaisesti valmistettuja tyypillisiä yhdisteitä käyttäen saatujen koe-20 tulosten avulla.
1. Antibakteerinen vaikutus
Koemenetelmä
Julkaisussa Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 29(1), 76-79 (1981)] esitetyn standardimenetel-25 män mukaan bakteeriliuos, joka oli saatu viljelemällä Heart Infusion-nesteessä (valmistanut Eiken Kagaku) 37°C:ssa 20 tuntia, istutettiin Heart Infusion-agar-agariin, joka sisälsi lääkettä ja viljeltiin 37°C:ssa 20 tuntia, jonka jälkeen bakteerien kasvu tutkittiin minimi-30 konsentraation (MIC, μΐ/ml) määrittämiseksi, jossa bakteerin kasvu hidastui. Istutettujen bakteerien määrä oli 104 solua/levy (106 solua/ml). MIC-arvot seuraaville koeyhdis-teille on esitetty taulukossa 1.
Taulukossa 1 käytetyillä symboleilla on seuraavat 35 merkitykset: 10 80453 *)1: penisillinaasia tuottavat bakteerit, *)2: kefalosporinaasia tuottavat bakteerit, *)3: istutuskoko: 108 solua/ml,
Mee: metyyliryhmä, 5 Et: etyyliryhmä, n-Pro: n-propyyliryhmä, i-Pr: isopropyyliryhmä.
Lisäksi taulukossa on vertailun vuoksi esitetty MIC-arvot enoksasiinille, joka on tunnettu julkaisusta 10 Journal of Medicinal Chemistry 27 (1984):3 s. 292-301 ja jolla on kaava
Y_V
fc2H5
II
11 80453 2 ) ( ) m in m vo moo I \_/ ΗιΗγΗΟΟΟιΠπΗγΗΓ'
I Λ I / OOOOOOrHOmO
ΙΛ-vJ / vi v« vii
I O
£n EC
O m m m m m vo m m oo ΟΟΟΗΟΟιηΟιΗΓ^ m ^ k v. ·* ^ oooooo*-tomo
VII V> VH VII VII VII
9 o
EC
(—I
° I
λ; 1 v . z in in in σι in m
3 f') ooomcNr-icNCNin»—I
,—I I II <N · 3 V'/ OOOOOOVOOCNm
(ΰ Ιο VII VI VII rH
" T
o
EC
fa in n m σι m σι I r-IrHf—lOOOmiNi—im
I f—' I , JZE r—I
ΙυΙ f] oooooooomo l J vn vii vii I z
O <D
ec a <n m j \o in cn W K J VO * o / CO TJ< 00
___J_ Ufa oo m -H
C / 04 M r—I VO VO O ^
ml σι H * I I [u Z
EC 4J/0 A (NW<hO
O (/)/ cn m m * O H / < -H ,-1 rHCNnJCOnJfl U Q Ό I r—I 00 tfl 3 tfl (/) \ Q / fa-Hfat-a.-H-'TO-POo \_, / ε BCimcnjfic IN / M P W H « Z -H P -Η 0-=x Z— « / 3<U3ZE-<OCXi-PCntp \_/ /jjOJTJQJ 3 -H 3 3 / \ / -j P ·Η l-l ·Η ·Ρ Ή (-1 G M p
λ Z /M 3CU3<—lr—lrH(l)3(l)(U
\\ // / φ <β <U 3 O O O 3 id ra
/Λ / $ ϋ ϋ O
/m / . ,H
fa « / f3-P4J-P*»«WuWUl / cq cnwc/iwwwfarfjfafa ΐ2 80 453 Φ( Ί m in m n n n k J <Ν(ΝΓΊΟΟΟγ-(<Ν,-4γ-1 2 O k ^ k w (N rH oooooonon.ro 35 35 vi vi vi o u — u
K II
n a u I i ^-•k. , 2 in in in n co in vo f i II csnnooorHr^cNin
Iv-'l ^ J (Ti s.
2 oooooonovOi-H
JM vi vi vi
O CU
K I
•H
Φιη in in n n
k 2 J <N(N(NOOOMrMinrH
j. CO ·»·**»·.«.
n. oooooonomn I vi VI VI r-1 S S c
-P
<ö •i-
H
O s ^ 2 j i M \^k ^ 2 ^ oo o uo in tn id voco 3 ΓπΙ nr-noooinninr^ -H l IJ Γ"
2 ^7 S OOOOOOrHOr-IO
<0 I ffi vi vi vi
Eh tn . | I «*» I . 2. in* tnmininio noo V'o / \ Or-IOOOOinrHrHr^ JOI \ / ·'··*·«·»·».·-*»·»·<.·» k J \_/ oooooor-tono | / vi vi vi vi vi tn a n tn I f crv tn tn tn <n οοσ» V^S f 2 ί rvnrMooonrsir-n ΙΟΙ I 1/1 k/1 k J oooooooooo T 2 vi vi vi £ tn 13 80453
I d I
nj Ha; oo <n 10 in in , in j oo > oo in H η -P o- m m o o ’ o r- i r~- ^ C fOCO - - - -
0·Η -PH OOHOO OO O
C H p T3
W in a) -C VII VII
> >1 I /z\ \ / in in in vo ιο σι [ I \_/ tNiNtNoooinHinm I v-' I / in -------1,-- k
\ y ' H OOOOOOHOHO
I X VI VI VI
* s 1 A \ \ A, / \ m in in oo vocn — Γ _ 1 \ / n4(NHooor-Hinm (ΰ O y / h· — - — - — —
O k ^ / ι-* OOOOOOOOHO
VI VI VI
4J J £} _J VL# Ä <β Φ Ό a
H
O j 44 /2 \ 3 \ ) m m in in in
'p ο \-f OHH00004004H
2 I w J / on ™ ' H oooooooooo
tr< ] Z VI VI VI VI VI
1 <N
ip a /2\ ft.) \ / m m m m m in in
l JL \ ' OOOOOOfMOMH
Vy / nj r v
I O I 2 H OOOOOOOOOO
>-/ VI VI VI VI VI VI VI
Cn
W H
V
X
Cu I ,,Ζ σ> σι m on
\ J, Γ "| (NHCNfOHHCMlNinH
ryo k J Η ~ - - - -
I Ul 2 H 00000010004H
''s/ 04 H
I a a
bn D — U
II
04 a u 14 8 C 4 5 3 2. Akuutti myrkyllisyys LD5 0-arvot saatuna antamalla suonen sisään yllä mainittuja koeyhdisteitä nro 5, 6 ja 12 hiirille (ICR- laji, uros, paino: 18-24 g) olivat 200 mg/kg tai enemmän.
5 Kun tämän keksinnön yhdistettä käytetään lääkkeenä tai lääkeaineena, siihen on sopivasti yhdistetty kantajia, joita käytetään tavanomaisissa farmaseuttisissa valmisteissa ja se on valmistettu tableteiksi, kapseleiksi, jauheiksi, siirapeiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi, voiteik-10 si, ruiskeiksi ja vastaaviksi tavanomaisella tavalla.
Antotapoja, annostuksia ja antamiskertoja voidaan sopivasti muuttaa riippuen potilaiden oireista, ja sitä voidaan tavallisesti antaa suun kautta tai parenteraalisesti (esimerkiksi injektoimalla, tiputuksena laskimoon, anta-15 maila peräsuoleen) aikuiselle määrä 0,1-100 mg/kg/vuoro-kausi yhdessä tai useammassa erässä.
Tätä keksintöä havainnollistetaan seuraavassa viite-esimerkkien ja esimerkkien avulla.
Viite-esimerkeissä ja esimerkeissä käytetyillä sym-20 boleilla on seuraavat merkitykset:
Me: metyyliryhmä,
Et: etyyliryhmä, n-Pr: n-propyyliryhmä, i-Pr: isopropyyliryhmä, 25 Ac: asetyyliryhmä, : allyyliryhmä, : etyleeniryhmä.
Viite-esimerkki 1 210 ml:aan kloroformia liuotettiin 21 g 2,6-dikloo-30 ri-5-fluorinikotiinihappoa, ja 23,8 g tionyylikloridia ja 0,1 g N,N-dimetyyliformamidia lisättiin saatuun liuokseen. Saadun seoksen annettiin reagoida 70°C:ssa 2 tuntia. Liuotin ja ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja näin saatu jäännös liuotettiin 35 21 ml:aan tetrahydrofuraania. 110 ml:aan tetrahydrofuraa- is 80 453 nia liuotettiin 25,1 g dietyylietoksimagnesiummalonaattia ja liuos jäähdytettiin -40 - -30eC:seen. Tähän liuokseen tiputettiin 2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyylikloridin tet-rahydrofuraaniliuos, joka oli aikaisemmin valmistettu, sa-5 massa lämpötilassa 30 minuutin aikana. Tätä sekoitettua liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti, ja sitten liuoksen lämpötila nostettiin asteittain huoneenlämpöön. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 200 ml kloroformia ja 10 100 ml vettä. pH säädettiin arvoon 1 6N kloorivetyhapol- la. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 50 ml:11a vettä, 50 ml:11a 5-%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuos-ta, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuo-15 tin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatuun öljy-mäiseen tuotteeseen lisättiin 50 ml vettä ja 0,15 g p-to-lueenisulfonihappoa, jonka jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida sekoittaen voimakkaasti 100°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos uutettiin 100 ml:11a kloroformia. Orgaaninen 20 kerros pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (WAKO SILICA GEL C-200, eluentti: tolueeni), jolloin saa-25 tiin 23,5 g etyyli-( 2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli )ase-taattia, jolla oli sulamispiste 64-65°C.
IR (KBr) cm-1 Vc 0 1650, 1630, 1620 NMR (CDC13) 6-arvot: 1,25 (1,29H, t, J=7Hz), 1,33 (1,71H, t, J=7Hz), 4,07 30 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J=*7Hz), 5,82, (0,43H, s), 7,30 (1H, d, J=7Hz), 12,62 (0,43H, s).
Viite-esimerkki 2 40 ml:aan bentseeniä liuotettiin 8,8 g etyyli-(2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli)asetaattia, ja siihen lisät-35 tiin 4,5 g N,N-dimetyyliformamidodimetyyliasetaalia, jon- 16 80453 ka jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 70°C:ssa 1,5 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 4,1 g 2,4-difluo-rianiliinia ja saadun seoksen annettiin reagoida huoneenlämmössä 4 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipai-5 neessa. Saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (WAKO SILICA GEL C-200, eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 9,0 g etyyli-2-(2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyy-li)-3-(2,4-difluorifenyyliamino)akrylaattia, jolla oli sulamispiste 138-139°C.
10 IR (KBr) cm*1: vc>0 1690 NMR (CDC13 ) 6-arvot: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12,70 (1H, d, J=13Hz).
Samoin saatiin taulukossa 2 esitetyt yhdisteet.
15 li i7 80 4 53
Taulukko 2 O
fcooe t
C1>N^C1?H
NH
R2
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet_ 2 iR(KBr) cm-1: ____R_ Sp (°0 _^C=0._ (o) 110-114 1710, 1680 _F___ (Oi 92-93 1710, 1680 (oj"1' 135-137 1720 (sh) , 1690 ΙΟΙ 78-80 1690 F F___
JqX öljyinen 1705, 1680 (sh)
F I F
'^qY 154-155 1720 (sh) , 1685 100-101 1700 (sh), 1685 _F___ (h) 123-125 1710, 1680 _Cl___ (jatkuu) 18 8G453
Taulukko 2 (jatkoa) (O) 145-146 1705, 1680 _Br___ (O) 147-149 1685
Me (O^j Öljyinen 1695 _OMe___ j^p0Me 119-121 1700 (θΓΜθ 114-116 1680 _F___ ^yöMe LOJ 137,5-139 1725 (sh), 1680 _F___ (tfrF 92-95 1705 :'· (nr0Me 125-126 1700(sh), 1660 _Me___ (θΓΜθ 91-92 1705, 1690 _OMe___
Huomautus: KBr-menetelmän sijasta käytettiin laimentama-tonta ainetta il 19 80453
Viite-esimerkki 3 (1) 55 ml:aan kloroformia liuotettiin 5,5 g etyyli-(2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli)asetaattia, 2,37 g N-metyylipiperatsiinia ja 2,37 g trietyyliamiinia, ja 5 saadun liuoksen annettiin reagoida 60-65°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos pestiin 30 ml:11a vettä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatu jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (MAKO SILICA GEL C-200, eluentti: kloro-10 formi), jolloin saatiin 5,4 g öljyistä etyyli-[2-kloori-5-fluori-6- (4-metyyli-l-piperatsinyyli )nikotinoyyli]asetaat-tia.
IR (laimentamaton) cm’1: v c,0 1750, 1695 NMR (CDC13 ) δ-arvo: 15 1,25 (3H, t, J=8Hz), 2,32 (3H, s), 2,12-2,70 (4H, m), 3,55-3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 7,78 (1H, d, J=13Hz).
Samalla tavalla saatiin taulukossa 3 esitetty yhdiste.
20 Taulukko 3 0
Il COOEt -pr O / N Cl
25 R
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet 3 IR (KBr) cm R Sp (°C) _vc=0 30 r~\
AcN N- 67-71 1730 N_( (2) 22,5 ml:aan bentseeniä liuotettiin 4,5 g etyyli-[2- 35 kloori-5-f luori-6-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli)-nikotinoyy- 20 80453 li]-asetaattia, ja saatuun liuokseen lisättiin 1,87 g N, N-dimetyyliformamidodimetyyliasetaalia, jonka jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 70°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseok-seen lisättiin 1,8 g 4-metoksi-2-metyylianiliinia, ja saa-5 dun seoksen annettiin reagoida huoneenlämmössä 4 tuntia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä [WAKO SILICA GEL C-200, eluentti: kloroformi:etanoli 100:1 (tilavuuksista)]. Saatu kiteinen aine pestiin 10 ml:11a 10 dietyylieetteriä, jolloin saatiin 5,0 g etyyli-2-[2-kloo-ri-5-f luori-6- ( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )nikotinoyyli] - 3-(4-metoksi-2-metyylifenyyliamino)akrylaattia, jolla oli sulamispiste 141-142°C.
IR (KBr) cm'1: vc.0 1710(sh), 1695 15 NMR (CDC13 ) δ-arvot: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=13Hz), 8,48 (1H, d, J=13Hz), 12,82 (1H, d, J=13Hz) 20 Samalla tavalla saatiin taulukossa 5 esitetyt yh disteet.
tl 2i 80 453
Taulukko 4 O
F V?^(f''\^00Et r3^*nAc1 j
NH
i2
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet " I IRl*)
R R Sp (°C) cm-1: vc=Q
I F *2 (of MeO- öljyinen 1735 <Sh’ ' — 1700 _F_____________...._______ X . _________ __________; /k ! *2 l°JL " öljyinen 1695 ] *2 loi . . 1720 (sh), I UI " öljyinen J^F 1715 • OMe (kVl Me*/ ^N- 132-136 1705 (sh), ywe X—/ 1685 OMe X-Me *2 (Oj AcN N- Öljyinen 1720 (sh), jP N—/ 1700 OMe
Huomautus: xl: KBr x2: Laimentamaton 22 80 453
Esimerkki 1 90 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 9,0 g etyyli-2-(2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli )-3-(2,4-difluorifenyyliamino)akrylaattia, saatuun liuokseen lisät-5 tiin 3,6 g natriumvetykarbonaattia, jonka jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 120eC:ssa 20 minuuttia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. Saatu liuos pestiin peräkkäin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästet-10 tyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja saatu kiteinen aine pestiin 30 ml:11a dietyylieetteriä, jolloin saatiin 7,0 g etyyli-7-kloori-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli ) -1,4-dihydro-4-15 okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, jolla oli sp 220- 222 °C.
IR (KBr) cm'1: vc.0 1730, 1690 NMR (CDC13 ) δ-arvot: 1,36(3H, t, J=7Hz), 4,30(2H, q, J=7Hz), 6,80-7,60(3H, m), 20 8,27(1H, d, J=7Hz), 8,42(1H, s).
Samalla tavalla saatiin taulukossa 5 esitetyt yhdisteet.
23 80 453
Taulukko 5 i R2
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet 2 IR(KBr) R Sp (°C) cm"1: VC=0 & 1730, 231-232 p 1705 [Oi 239-241 1685
F
. (sf* 205·208 Im!' 244-246 1720, I F 1680
F
(jatkuu) 24 80 453
Taulukko 5 (jatkuu) /VF 1730,
JC)J 207-209,5 169Q
F
F I F
\1735 (sh), [OJ 210-214 1705 I 1680
F
loi 1730· V 181'186 1685
Cl (o) 1730' V 2°4'205
Br (Oi 1735, V 216'213 1695
Me ΓθΊ 1735, V 196-193 1685 OMe __|_ (jatkuu) 25 80 453
Taulukko 5 (jatkuu) l_0Me 1730, (of 156-160 1690 (oj'”8 1735, Y 199-202 1685
F
X^OMe [O] 1730, Y 208-211 1695
F
(öf 1740, Y 142-144 1695 OMe i i/°Me [OT 1730' Y 163"165 1695
Me (Of" 1735, Y 160~162 1690 OMe 26 80 453
Esimerkki 2 (1) 35 ml:aan kloroformia liuotettiin 3,5 g etyyli-7- kloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, ja saatuun liuok-5 seen lisättiin sitten 1,5 g N-asetyylipiperatsiinia ja 1,6 g trietyyliamiinia, jonka jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 60°C:ssa 1 tunti. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä [WAKO SILICA GEL C-200, 10 eluentti: kloroformi:etanoli = 30:1 (tilavuudesta)], jolloin saatiin 3,5 g etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)- 6-f luori-1- ( 2,4-dif luorifenyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksylaattia, jolla oli sp. 207-209°C. IR (KBr) cm-1 Vc.0 1730, 1695 15 NMR (CDC13 ) 6-arvot: 1,38(3H, t, J=7Hz), 2,05(3H, s), 3,53(8H, bs), 4,30(2H,q, J=7Hz), 6,80-7,75(3H, m), 8,00(1H, d, J=13Hz), 8,30(lH,s) Samalla tavalla saatiin taulukossa 6 esitetyt yhdisteet.
20
II
Taulukko 6 27 80 453 F N'^A/COOEt
Rxo
R I
r2
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet 2 3 IRXKBrj R R SP (”C) cm"1: vc=0 ΓηΊ 1 1730,
|OJ MeN^N- 155-156 169Q
/—V 1730, " MeN N- 217-218 \_/ 1695
Me.
• ;—v 1730, HN N- 144-146 \_/ 1690
Me —\ HN N- 143 1730 __Mtl___
Me ^—v 1725, HN N- 198-202 .
: \_^ 1690 ___Me__ ' ! " AcN^ V- 253-255 1730, N—' 1690
Taulukko 6 (jatkuu) 28 80453 (O^ Ac/ 211-213 1735
F
1725, [Oj " 206 1690 / \ 1730, [OX Me^N- 193-194 1700
F
/ \ 1725,
Ac\_/- 244“246 1690 A^F Ac ; V Me/3' 186'187 169θ' (Sh)
v F
"e n HN'M- 155-157 1720, N—/ 1685 :·. Ma / \ 1730, - Me\_/- 153-154 1700 _^ Me r\ 1730,
Me\_/- 153"155 1695 11
Taulukko 6 (jatkuu) 29 80453 1730 (sh), f OJ 166-168 lgg0 _F____
Me /—C 1730,
" Et02CN^_^N- 202-204 169Q
/ \ 1725 (sh), JO) 230-231 1695
F
FnI^F 1720 (sh), XÖJ » 193-194 /~λ 1725' [OJ MeN^J.- 207 1695 ci / \ 1730, ACN\ /*" 254 1690 |Ol Γ\ 1730,
MeN^Ji- 208 169Q
Br / \ 1730, kC\ /*“ 246“247 1690 — 11 ~~ - I — I " I - - —— 30 80 453
Taulukko 6 (jatkuu) (oi /“\ 1730' Ιψ MeN^- 167-169 1695
Me /-\ 1730, 206-207, 5 1690 Φ/ \ ' 1735, \_/N" 163"165 1700 OMe /"Λ 1730,
Me\_/- 174'176 1690 /—\ 1735, .·. " EtN^- 180-181 1695 iOl /"A 1730' [ψ n-PrNwN- 171-172.5 1685
OMe I
. . M ...,.-.-1.,.. .. .. 1 . — I .
/—\ 1730,
208.5-210 169Q
/—\ 1725,
^ NN_162-163 169Q
II
8 G 4 5 3 31
Taulukko 6 (jatkuu) r r........ ~ ~r (o) /~\ l735'
ACNWN- 197-199 169Q
_OMe____ OMe [Oj /“Λ 1725,
MeN^- 136-138 1685
AoMe ΛΛ [Oj AcN N- N—/' 263-264 1730
F
ioMe (OT ΛΛ 1730,
MeN^- 166-169 1685
F
AcN ^pj- 222.5-223.5 1730, ^—f ' 1690 rwr'F ^ 1730' [OJ Mei^N- 165-168 1685 OMe /—\ 1730,
Ac VJ*’ 215-219 1695
Jk,°Me /-^ 1725, (OJ Me[^- 170-171 1690
Me foT Λ"\ 1725'
Act^N- 169-172 169Q
OMe 32 80453 (2) 25 ml:aan 6N kloorivetyhappoa liuotettiin 2,5 g etyyli-7- ( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-( 2,4-di-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksylaattia, ja saatua liuosta kuumennettiin palautus-5 jäähdytyksessä 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja sen pH säädettiin arvoon 12 IN natrium-hydroksidin vesiliuoksella ja sitten arvoon 6,5 etikkaha-polla. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin 30 ml:11a vettä, ja kuivattiin sitten, jolloin 10 saatiin 1,8 g 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihyd-ro-4okso-7-( 1-piperatsinyyli )-l, 8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa.
NMR (TFA-dj^ ) 6-arvot: 3,30-4,50 (8H, m), 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1H, d, 15 J=13Hz), 9,21 (1H, s).
Samalla tavalla saatiin taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 7 O n A C 7
3 3 O *T O O
'AT"
R I
R2 _Yhdiste__Fysikaaliset ominaisuudet_ 72 I 7* iRifr>
Sp_(°C) cm ; VC=0 Φ -o I -
F
»O- 279-280 1725 (sh)
A
loi " 234-236 1720
rVF
|OJ " 222-224 1725 Φ- · ....
F
(jatkuu)
Taulukko 7 (jatkuu) 34 80453
(έΤ I I
MeNH-/ N- 254-258 1725
F
inYF ^ [OJ 205-207 1730
F
FvV
IOJ " 225-227 1725 (O) Y " >280 1725
Cl » 273-277 1720
Br C^] " 245-246 1725
Me Φ 1125,
Me\_/- 232-236 ^9°' NHAc rVe ^ HN_N- 230-232 1730
F
Huomautus: KBr-menetelmän sijasta käytettiin nujol-menetelmää 80453 35
Esimerkki 3 (1) 5 ml:aan kloroformia liuotettiin 0,50 g etyyli-7- kloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli )-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, ja saatuun liuok-5 seen lisättiin 0,20 g 3-asetyyliaminopyrrolidiiniä ja 0,15 g trietyyliamiinia, jonka jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 60°C:ssa 1 tunti. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä [WAKO SILICA GEL C-200, 10 eluentti: kloroformi:etanoli = 30:1 (tilavuuksista)], jolloin saatiin 0,5 g etyyli-7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidi-nyyli)-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli )-l,4-dihydro-4-oksi-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, jolla oli sp. 233-235°C.
15 IR (KBr) cm’1: vc.0 1725, 1700 NMR (CDC13 6-arvot: 1,32(3H, t, J=7Hz), 1,77-2,27(m)7 2,08 (s)J(5H), 3,12-3,74(4H, m), 4,02-4,74(m) 1 20 4,29( q, J=7Hz))(3H), 6,75-7,60(4H, m), 7,93(1H, d, J»8Hz), 8,24(1H, s)
Samalla tavalla saatiin taulukossa 8 esitetyt yhdisteet.
25
Taulukko 8 80453 3 6 ,Ιχό— R2
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet 2 3 IR(KBr)
Sp (°C)_ cm-1: vc=Q
H0\ [01 r\ 1730, [_/“ 231‘233 1700
F
Me 2 N
N-\ 1730, _/" 156 1690
AcKN
X-\ 1725, " M- 203-205 _/* 1690
MeN
'^ΓΆ 1725 , " AC N- 201-202 _/ 1695
Me^N
ΓθΤ ΓΛ 1730, V L>- 165 1690
F
MeN
lN|—\ 1730,
Ac|_N- 196-197 1695 (jatkuu) tl 37 80453
Taulukko 8 (jatkoa) 5 F AcHN ^ ΓοΤ Va 1725' LYL-f IJ- 241-244 1700
F
t I 153-155 1735 OMe HO \ η—\ 1730, 15 " L/- 185-187 1690 2) 2,5 mlraan 6N kloorivetyhappoa liuotettiin 0,25 g 20 etyyli-7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini- 3-karboksylaattia, ja saatua liuosta kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja sen pH säädettiin arvoon 12 IN nat-25 riumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten arvoon 6,5 etik-kahapolla. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin 2 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 0,18 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-30 karboksyylihappoa.
NMR (TFA-dj ) 6-arvot: 2,25-2,85 (2H, m), 3,37-4,69 (5H, m), 6,93-7,81 (3H, m), 8,22 (1H, d, J-llHz), 9,16 (1H, s).
Samalla tavalla saatiin taulukossa 9 esitetyt yh-35 disteet.
38 80 453
Taulukko 9 0
F COOH
^a¥
R I
R2
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet 9 , IR (KBr) R R ,
Sp (°C) cm : VC=0 sK H2Nv lOJ N- 260-263 1720
F
MeHN
N- 259-261 1720 (sh) lOJ " 275-278 1720 (sh)
F
r"VF
lOJ^ _X- 278-280 1720
F
II
39 80453
Esimerkki 4 (1) 20 ml:aan kloroformia liuotettiin 2,0 g etyyli- 2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyliasetaattia, 0,96 g 3-asetyyliaminopyrrolidiniä ja 0,8 g trietyyliamiinia 5 ja saadun liuoksen annettiin reagoida 60-65°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos pestiin 30 ml:11a vettä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä [WAKO SILICA GEL 10 C-200, eluentti: bentseeni:etyyliasetaatti - 1:1 (tila vuuksista], jolloin saatiin 1,8 g öljyistä etyyli-[2 kloori-5-fluori-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-nikotinoyy1i]asetaattia.
IR (laimentamaton) cm-1: v c_0 1740, 1650 15 NMR (CDC13 ) 6-arvot: 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,97 (3H, s), 1,90-2,62 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 3,50-4,70 (5H, m), 7,06 (1H, d, J=6Hz), 7,57 (1H, d, J=13Hz) (2) 10 ml:aan bentseeniä liuotettiin 0,7 g etyyli-2-20 kloori-5-fluori-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-niko- tinoyyliasetaattia, ja saatuun liuokseen lisättiin 0,235 g N,N-dimetyyliformamidodimetyyliasetaalia, jonka jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 70°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 0,243 g 2,4-difluorianilii-25 nia, ja saadun seoksen annettiin reagoida huoneenlämmössä 8 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä [WAKO SILICA GEL C-200, eluentti:bentseeni: etyyliasetaatti =* 1:1 (tilavuuksista)], ja näin saatu öl-30 jyinen tuote trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,25 g etyyli-2-[2-kloori-5-fluori-6-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)nikotinoyyli]-3-(2,4-di-fluorifenyyliamino)akrylaattia, jonka sp. oli 82-85°C.
IR (KBr) cm-1: c.0 1695 (sh), 1660 35 NMR (CDCI3 ) 6-arvot: 40 8 G 4 5 3 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,07 (3H, s), 1,90-2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 3,60-4,70 (5H, m), 6,49 (1H, d, J=6Hz), 6,80-7,50 (4H, m), 8;53 (1H, d, J=13Hz), 12,46 (1H, d, J=13Hz) 5 (3) 3 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 0,2 g etyyli-2-[2-kloori-5-fluori-6-(3-asetyyliamino-l-pyrroli-dinyyli ) -nikotinoyyli] -3-(2,4-difluorifenyyliamino)akry-laattia, ja saatuun liuokseen lisättiin 0,04 g natriumve-tykarbonaattia, jonka jälkeen saadun seoksen annettiin 10 reagoida 120eC:ssa 1 tunti. Senjälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja näin saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan kloroformia. Saatu liuos pestiin peräkkäin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä mag-15 nesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja kiteinen aine, joka näin saatiin, pestiin 5 ml:11a dietyylieetteriä, jolloin saatiin 0,13 g etyyli-7-(3-asetyyliamino-l-pyrrolidinyyli )-6-fluori-l-( 2,4-difluo-rifenyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksy-20 laattia, jolla oli sulamispiste 233-235°C.
Samalla tavalla saatiin etyyli-7-(3-asetyyliamino-1-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti. Tämän tuotteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset esimer-25 kissä 3-(l) saatujen kanssa.
Esimerkki 5 (1) 15 ml:aan 6N vetykloridihappoa suspendoitiin 0,50 g etyyli-7-kloori-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-18-naftyridiini-3-karboksylaattia, ja 30 suspensiota kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 3 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin kolmella 50 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt uutteet pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesi-liuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. 35 Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja kiteinen 41 80 453 aine, joka näin saatiin, pestiin 15 ml:11a dietyylieette-riä, jolloin saatiin 0,40 g 7-kloori 6-fluori-l-(2,4-di-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksyylihappoa, jolla oli sp 244-248°C.
5 IR (KBr) cm'1: vc_Q 1720 NMR (d6-DMSO) 6-arvot: 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7Hz), 9,18 (lH,s).
(2) 3 ml:aan dimetyylisulfoksidia suspendoitiin 0,30 g 7-kloori-6-fluori-1-(24-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-10 okso-18-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, ja sitten 0,25 g N-metyylipiperatsiinia lisättiin saatuun suspensioon, jonka jälkeen saadun suspension annettiin reagoida 60°C:ssa 30 minuuttia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 15 30 ml vettä. Saadun seoksen pH säädettiin arvoon 10 % nat- riumhyd-roksidin vesiliuoksella, sitten arvoon 7 etikka-hapolla. Saostunut kiteinen aine kerättiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a vettä, jolloin saatiin 0,24 g 6-fluo-ri-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-pi-20 peratsinyyli )-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, jolla oli sp. 208-209°C.
IR (KBr) cm-1: c.0 1730 NMR (TFA-d1) 6-arvot: 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m), 7,12-8,10 (3H, m), 8,49 25 (1H, d, J= 13Hz), 9,38 (1H, s).
Esimerkki 6 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 5,0 g etyyli-2-[2-kloori-5-fluori-6-(4-metyyli-l-piperat-sinyyli )nikotinoyyli] -3-( 4-metoksi-2-metyylifenyyliamino)~ 30 akrylaattia, sitten saatuun liuokseen lisättiin 1,03 g natriumvetykarbonaattia, ja saadun seoksen annettiin reagoida 120°C:ssa 3 tuntia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja näin saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan kloroformia. Saatu liuos pestiin peräkkäin 30 35 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin 42 80453 vesiliuosta, ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatu kiteinen aine pestiin 30 ml:11a dietyylieetteriä, jolloin saatiin 2,38 g etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-l-(4-5 metoksi-2-metyylifenyyli)-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, jonka sp oli 144-145°C.
IR (KBr) cm*1: vc,0 1730, 1690 NMR (CDC13) 6-arvot: 10 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m), 3,32-3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6;60-7;15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=13Hz), 8,23 (1H, s)
Samalla tavalla saatiin taulukossa 10 esitetyt yh-15 disteet.
11 43 80 453
Taulukko 10 O
F II COOEt ,,7θσ
R I
i2
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet IR (KBr)
R RJ
Sp CC) cm-1: VC=0 (of' Me/ 168-171
F
inO 1730'
IaJJL " 174-175 OMe 1695 ΓηΊ 1725' lyjL " 186-189 T ^F 1690 OMe ΓηΊ 1730' " 166-168 T Me 1695 OMe 7 Me ffV ΓΛ 1725, KJJ AcN N- 169-172 I X / 1690 OMe 44 80 4 53
Esimerkki 7 5 ml:aan 47 % bromivetyhappoa liuotettiin 2,0 g etyyli-6-f luori-1,4-dihydro-l-(4-metoksi-2-metyylifenyy-li )7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-l, 8-naftyridiini-5 3-karboksylaattia, ja saadun liuoksen annettiin reagoida 120°C-125°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 13 10 %:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella, sitten arvoon 6,5 etikkahapolla. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 10 ml:11a vettä, jol-10 loin saatiin 1,8 g 6-fluori-1,4-dihydro-l-(4-hydroksi-2-metyylifenyyli )-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, jonka sp. oli > 280eC. IR (KBr) cm'1: Vc.0 1725, 1700 (sh) NMR (TFA-d1) 6-arvot: 15 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=13Hz).
Samalla tavalla saatiin taulukossa 11 esitetyt yhdisteet.
45 80 453
Taulukko 11 O
F II COOH
χώ
Yhdiste j Fysikaaliset ominaisuudet 0 IR (KBr) R R -1
Sp (°C) cm : VC=0 fol 1125f ( N- 143-146 OH 1710 " m/ N- >28 0 1710 O >28° 1710 /—\ " EtN N- >280 1730 \_/ " n-Prt/ N- >280 1725 " i-Prt/ >280 1715 n 'll- >280 1725 1 MrtTV J 245'25° 1725' ^ ^ (hajoaa) 1700 (sh) OH __ 46 80453
Taulukko 11 (jatkoa) l°H “| ~T 1725~ (of " >280 1690 / \ 1725' lyj HN N- 220-224 T N-f 1710
F
/ \ 1730,
MeNwN* >28° 1710 (sh) (o)^ " >280 1730
OH
/~\ " HN^_N- >255 1725 /-\ lOJ MeN^ N- 251-252 1720
OH
1725 (sh), LOJ " >28° 1700
Me ΓηΊ 1730, w " 228-230 4 _nrt . , .
^ Me 1700 (sh) OH__ A/Me / \ [oj HN ^N- 275 1720
OH
il 47 80453
Esimerkki 8 10 ml:aan 47 % bromivetyhappoa liuotettiin 0,40 g etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-l-(4-metoksifenyyli)- 7-( 1-pyrrolidinyyli )-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksy-5 laattia, ja saadun liuoksen annettiin reagoida 120- 125eC:ssa 2 tuntia. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 13 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella, sitten arvoon 6,5 etikkahapolla. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 4 ml:11a vettä, jolloin saatiin 10 0,30 g 6-fluori-l,4-dihydro-l(4-hydroksifenyyli)-7-( 1-pyr rolidinyyli )-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, jonka sp. oli 263-265°C.
IR (KBr) cm'1 ΐ γ0.0 1725, 1705 NMR (TFA-d1) 6-arvot: 15 1,54-2,40 (4H, m), 3,14-4,14 (4H, m), 6,95-7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (1H, s)
Samalla tavalla saatiin seuraava yhdiste: 6-fluori-l,4- d i hyd r o -1 - (4 - hy d r ok s i f enyy 1 i) - 7 - (3 - hydr oks i 1 - pyr rol idinyy-li)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
20 Sulamispiste: 180-183°C
IR (KBr) cm*1:V c.o 1725, 1705
Esimerkki 9 0,1 g:aan etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-( 4-fluorifenyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyri-25 diini-3-karboksylaattia lisättiin 2 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja 2 ml etanolia, ja saadun liuoksen annettiin reagoida 40-50°C:ssa 10 minuuttia. Senjälkeen lisättiin etikkahappoa reaktioseokseen pH:n säätämiseksi arvoon 6,5. Sitten seos uutettiin kahdella 5 ml:n erällä 30 kloroformia. Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja näin saatu kiteinen aine pestiin 2 ml:11a dietyylieetteriä, jolloin 35 saatiin 0,08 g 7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori- *8 80453 l-(4-fluorifenyyli )-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappoa, jonka sp oli 280eC.
IR (KBr) cm*1: v c,0 1730 NMR (d6-DMSO) 6-arvot: 5 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J=13Hz), 8,70 (1H, s).
Samalla tavalla saatiin taulukossa 12 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 12 fv-JLcooh .XXr __ _Yhdiste _ Fysikaaliset ominaisuudet_ IR (KBr) R R -i __ Sp <°C) cm : VC=0 A. /—\ [OJ MeN_N- 277-280 1720 fOl 1725' " 282-290 F 1700 (sh)
Me ” N)-\ HN_^N- 268-270 1725
Me ' \ HN N- 283-285 1720 __Me^ /
Me )-\ " HN N- 267-270 1730
Me il 49 80 453
Taulukko 12 (jatkoa) p Met/ ^N- >280 1720 F N f ΙΟ] " 208-209 1730
F
Me ")-\ " HN^_N- >280 1720
Me )-\ " MeN_^N- 210-211 1735
Me /—c
MeN^_N- 225-226 1720 " 219-220 1730 (θΊ MeN ^N- 283-284 1730, 1700 (sh) [O] MeN* VN- 277-280 1730, N_/ 1700 (sh)
Br " 271-274 1725
Me " 250-252 1725 OMe -- 1 - I i so 80453
Esimerkki 10 0,10 g:aan etyyli-6-fluori-l-(4-fluorifenyyli) 1,4-dihydro-7-(3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-l,8-nafty-ridiini-3-karboksylaattia lisättiin 2 ml IN natriumhydrok-5 sidin vesiliuosta ja 2 ml etanolia, ja saadun seoksen annettiin reagoida 40-50°C:ssa 10 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin reaktioseokseen etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 6,5. Sitten seos uutettiin kahdella 5 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin 5 ml:11a 10 vettä ja 5 ml:11a kyllästettyä natriumhydroksidin vesi- liuosta, ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja kiteinen aine, joka näin saatiin, pestiin 2 ml:11a dietyy-lieetteriä, jolloin saatiin 0,08 g 6-fluori-l-(4-fluori-15 fenyyli)-1,4-dihydro-7-(3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, jolla oli sp. > 280°C.
IR (KBr) cm“l: v c.0 1730 NMR (d6-DMS0) 6-arvot: 20 1,92-2,52 (2H, m) , 3,22-5,00 (5H, m), 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J=llHz), 9,00 (1H, s).
Samalla tavalla saatiin taulukossa 13 esitetyt yhdisteet.
Il si 80453
Taulukko 13 O
F II COOH
,XtJ
11 R“
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet 10 -—--—--- o -¾ IR (KBr)
R R
_ Sp (°C) cm" : VC=0 ΦΜθ,,Ν — F _N- 264-265 1725 ^ " 227 1725
20 F
Esimerkki 11 2,5 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa liuotettiin 0,25 g 6-fluori-l,4-dihydro-l-(4-hydroksi-2-metyylifenyy-25 li )-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli)-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa, ja saatuun liuokseen lisättiin sitten 20 ml etanolia, jonka jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 15 minuuttia. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a etanolia, jolloin 30 saatiin 0,2 g 6-fluori-l,4-dihydro-l-(4-hydroksi-2-metyy-lifenyyli )-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridisuolaa, jonka sp oli > 280°C.
IR (KBr) cm"1: v c,0 1725 (sh), 1705
Samalla tavalla saatiin taulukossa 14 esitetyt yh-35 disteet.
52 80453
Taulukko 14
FyXc”H
Γ :n hydrokloridisuola i’
Yhdiste Fysikaaliset ominaisuudet , ·, IR (KBr) R R -1 v
Sp (°C) cm : C=0
Me/ ^S- 283 1730 F N / fOl h/ N- 275-278 1720
F
f0T"F 249-252 " 1730 (hajoaa)
F
(O) " >280 1710
OH
" MeN 280-282 1730 Αγ/ / \ 1720 (sh), KJJ HN N- 279-283 T x-/ 1705
OH
1/F | /-\ 1720 (sh),
MeN N- 266-269 'SX '-1 1700
OH
5____ 1 Me (qX^ " 282 1730
OH
11 53 8 0 453
Esimerkki 12 20 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa liuotettiin 2,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-difluo-rifenyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karbok-5 syylihappoa, sitten saatuun liuokseen lisättiin 200 ml etanolia huoneenlämmössä ja saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 40 ml:11a etanolia, jolloin saatiin 1,4 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorife-10 nyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-hapon hydrokloridisuolaa, jolla oli sulamispiste 247-250°C (hajoaa).
IR (KBr) cm*1: V c.0 1730
Esimerkki 13 15 (1) 2,5 ml:aan kloroformia liuotettiin 0,5 g etyyli-2- (2,6-dikloori-5-fluorinikotinoyyli)-3-(2,4-difluorifenyy-liamino)akrylaattia, 0,143 g N-metyylipiperatsiinia ja 0,145 g trietyyliamiinia ja saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3,5 tuntia. Sitten reaktioseos pes-20 tiin peräkkäin 3 ml:11a vettä ja 3 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännös, joka näin saatiin, puhdistettiin pylväskromatografialla [WAKO SILICA GEL C-200, 25 eluentti: kloroformi:etanoli = 50:1 (tilavuuksista], jolloin saatiin 0,294 g öljyistä etyyli-2-[2-kloori-5-fluori- 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )nikotinoyyli] -3-(2,4-difluo-rifenyyliamino)akrylaattia.
IR (laimentamaton) cm'1: Vc.0 x735, 1700 30 NMR (CDC13 ) 6-arvot: 1,13 (3H, t, J«7Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J-5Hz), 3,70 (4H, t, J=5Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,90 (4H, m), 8,51 (1H, d, J=13Hz), 12:50 (1H, d, J=13Hz) (2) Käsittelemällä 0,2 g:aa etyyli-2-[2-kloori-5- 35 fluori-6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)nikotinoyyli]-3- 54 80453 (2,4-difluorifenyyliamino)akrylaattia samalla tavalla kuin esimerkeissä 6 ja 9, saatiin 0,12 g 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyy-li)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, jonka 5 sp oli 208-209°C.
Esimerkki 14 0,3 g:aan etyyli-7-(4-etoksikarbonyyli-2-metyyli-1-piperatsinyyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaattia lisät-10 tiin 5 ml IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja 5 ml etanolia, ja saadun seoksen annettiin reagoida 90°C:ssa 2 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa sen pH:n säätämiseksi arvoon 6,5. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin 15 sitten, jolloin saatiin 0,2 g 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli )—1,4-dihydro-7-(2-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, jonka sp. oli 230-239 °C.
IR (KBr) cm'1: vc_0 1730 20 NMR (TFA-d1 ) 6-arvot: 1,50 (3H, s), 3,20-5;15 (7H, m), 7,00-7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J=13Hz), 9,20 (1H, s).
Esimerkki 15 20 ml:aan etanolia suspendoitiin 1,0 g 3-amino pyr-25 rolidiinin dihydrokloridisuolaa, ja 2,06 g trietyyliamii-nia lisättiin saatuun suspensioon, jolloin muodostui liuos. Sitten liuokseen lisättiin 2,0 g etyyli-7-kloori-6-f luori-l-( 2,4-dif luorifenyyli )-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naf-tyridiini-3-karboksylaattia 30°C:ssa 15 minuutin aikana, 30 ja saadun seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseokseen lisättiin 30 ml vettä, ja näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 4 ml:11a vettä. Näin saatu kiteinen aine suspendoitiin 13 ml:aan 6N vetykloridihappoa, ja 35 saatua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdytyksessä il 55 80 453 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin kahdella 2 ml:n erällä vettä, jolloin saatiin 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-di fluorifenyyli)-l,4-di-5 hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3 karboksyylihappoa.
IR (KBr) cm'1: vc.0 1730
Esimerkki 16 75 ml:aan etanolia ja 75 ml:aan vettä suspendoi-tiin 10,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-10 difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3- karboksyylihappoa. Saatuun suspensioon lisättiin 5,2 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 40°C:ssa, ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 15°C:een, ja näin saos-15 tuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin liuotin-seoksella, jossa oli 5 ml etanolia ja 5 ml vettä, jolloin saatiin 12,8 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso 1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihapon p-tolueenisulfoni happomonohydraatti-20 suolaa, jonka sp oli 258-260°C.
IR (KBr) cm"1: vc-0 1735 NMR (DMS0-d6) 6-arvot: 1,82-2,42 (m)] 3,12-4,30 (5H, m), 2,27 (s) (5H), 25 6,92-8,17 (8H, m), 8,79 (1H, s).
Samalla tavalla saatiin seuraava yhdiste: 7- (3-amino-l-pyrrolidinyyli )-6-fluori-l-( 2,4-dif luorifenyyli )-l ,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-hapon oksaalihapposuola.
30 Sulamispiste (°C): 250-253.
IR (KBr) cm-1 : v c.0 1730.
Esimerkki 17
Liuokseen, jossa oli 1,6 g metaanisulfonihappoa ja 25 ml etikkahappoa, lisättiin 5,00 g 7-(3-amino-l-pyrroli-35 dinyyli )-6-f luori-1- ( 2,4-dif luorifenyyli )-l, 4-dihydro-4- 56 80453 okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, jonka jälkeen saatua suspensiota sekoitettiin huoneenlämmössä liuoksen muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin 100 ml etanolia 40-45°C:ssa 30 minuutin aikana. Senjälkeen reaktioseos jääh-5 dytettiin huoneenlämpöön, ja sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin kolmella 20 ml:n erällä etanolia, jolloin saatiin 3,12 g 7 - (3-amino-l-pyrrolidinyyli ) -6-fluori-l-( 2,4-difluorife-nyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-10 hapon metaanisulfonihapposuolaa, jonka sp. oli > 300°C.
IR (KBr) cm-1 : v c , 0 1735
Samalla tavalla saatiin seuraava yhdiste: 7 - ( 3-amino-l-pyrrolidinyyli ) -6-f luori-1- ( 2,4-dif luorife-nyyli)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-15 hapon rikkihapposuola.
Sulamispiste (°C): 220-230.
IR (KBr) cm-1 : v c.0 1735.
tl
Claims (4)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,4-dihyd-ro-4-oksonaftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava (I) O F II COOR1 10 d3X XN/\n/ k 12 R jossa R1 on vetyatomi tai pyridonikarboksyylihappokemiassa tavanomainen karboksyylin suojaryhmä; R2 on fenyyliryhmä, 15 joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla ryhmästä, jonka muodostavat halogeeniatomit, Cx. x0-alkyyli-ryhmät ja hydroksyyliryhmä; ja R3 on 1-pyrrolidinyyli- tai piperidinoryhmä, joka voi olla substituoitu amino-, hyd-roksyyli- tai C2_4-alkyyliaminoryhmällä; tai 1-piperatsi-20 nyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Cx. 4-alkyyli- tai C2.4-alkenyyliryhmällä; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (lii) 25 o C00Rla 3Q r3 N Cl ^NHR2 jossa R1 * on pyridonikarboksyylihappokemiassa tavanomainen karboksyylin suojaryhmä, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt, 35 tai sen johdannainen, jossa R2:ssa oleva hydroksyyliryhmä 58 80453 ja/tai R3:ssa oleva aminoryhmä on suojattu, tai sen suola saatetaan renkaanmuodostusreaktioon, tai b) yhdiste, jolla on kaava (Ia) 0 1
5 F 11 COOR Yo t53a^J^N '^V'N ' Ia R I R2 10 jossa R3 * on halogeeniatomi ja R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, tai sen johdannainen, jossa R2:ssa oleva hydrok-syyliryhmä on suojattu, tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 R3 -H jossa R3 on edellä määritelty, tai sen johdannaisen kanssa, jossa aminoryhmä on suojattu, tai sen suolan kanssa, 20 ja menetelmällä a) tai b) saadusta yhdisteestä poistetaan mahdolliset aminon ja hydroksyylin suojaryhmät ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-amino-l-pyr-rolidinyyli )-1-( 2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(2,4-difluori- 30 fenyyli )-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli)- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-amino-l-pyr-rolidinyyli )-6-fluori-l-( 4-fluorifenyyli )-l, 4-dihydro-4- 35 okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen suola. Il 59 80453
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8496384 | 1984-04-26 | ||
| JP59084963A JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851637A0 FI851637A0 (fi) | 1985-04-25 |
| FI851637L FI851637L (fi) | 1985-10-27 |
| FI80453B true FI80453B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80453C FI80453C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=13845280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851637A FI80453C (fi) | 1984-04-26 | 1985-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60228479A (fi) |
| KR (1) | KR870001693B1 (fi) |
| AR (1) | AR241911A1 (fi) |
| AT (2) | AT389698B (fi) |
| AU (2) | AU565087B2 (fi) |
| BE (1) | BE902279A (fi) |
| CH (1) | CH673458A5 (fi) |
| CS (1) | CS250684B2 (fi) |
| DD (1) | DD238795A5 (fi) |
| DE (2) | DE3546658C2 (fi) |
| DK (1) | DK165877C (fi) |
| EG (1) | EG17339A (fi) |
| ES (2) | ES8700256A1 (fi) |
| FI (1) | FI80453C (fi) |
| FR (2) | FR2563521B1 (fi) |
| GB (2) | GB2158825B (fi) |
| HU (2) | HU194226B (fi) |
| ID (1) | ID21142A (fi) |
| IL (1) | IL75021A (fi) |
| IT (1) | IT1209953B (fi) |
| LU (1) | LU85871A1 (fi) |
| NL (2) | NL187314C (fi) |
| NO (1) | NO162238C (fi) |
| NZ (1) | NZ211895A (fi) |
| PH (3) | PH22801A (fi) |
| PL (1) | PL147392B1 (fi) |
| PT (1) | PT80349B (fi) |
| RO (2) | RO95509B (fi) |
| SE (2) | SE463102B (fi) |
| ZA (1) | ZA853102B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| EP0207420B1 (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3934082A1 (de) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| CA2100242A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-15 | Soon K. Moon | Quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE69531305T2 (de) * | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
| EP0897919B1 (en) | 1996-04-19 | 2004-06-16 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient |
| EP0935600A1 (de) * | 1996-10-30 | 1999-08-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von naphthyridinverbindungen und neue zwischenprodukte |
| DE19713506A1 (de) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere |
| CN1343128B (zh) | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
| US6441182B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-08-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
| WO2001017991A1 (fr) | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide quinolinecarboxylique ou son sel |
| EP1313708A1 (en) * | 2000-08-29 | 2003-05-28 | Chiron Corporation | Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof |
| KR100981351B1 (ko) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법 |
| CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| CN114369092A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2125310A1 (en) * | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4382937A (en) | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL74064A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-30 | Abbott Lab | 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084963A patent/JPS60228479A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-18 DE DE3546658A patent/DE3546658C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-18 DE DE19853514076 patent/DE3514076A1/de active Granted
- 1985-04-23 NL NLAANVRAGE8501172,A patent/NL187314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 PH PH32174A patent/PH22801A/en unknown
- 1985-04-23 GB GB08510297A patent/GB2158825B/en not_active Expired
- 1985-04-24 RO RO126286A patent/RO95509B/ro unknown
- 1985-04-24 PT PT80349A patent/PT80349B/pt unknown
- 1985-04-24 IL IL7502185A patent/IL75021A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 AU AU41650/85A patent/AU565087B2/en not_active Expired
- 1985-04-24 EG EG261/85A patent/EG17339A/xx active
- 1985-04-24 AT AT0122485A patent/AT389698B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NZ NZ211895A patent/NZ211895A/xx unknown
- 1985-04-24 RO RO118517A patent/RO91871B/ro unknown
- 1985-04-24 DD DD85275518A patent/DD238795A5/de unknown
- 1985-04-24 NO NO851643A patent/NO162238C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 CH CH1798/85A patent/CH673458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU851599A patent/HU194226B/hu unknown
- 1985-04-25 BE BE0/214909A patent/BE902279A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU873675A patent/HU197571B/hu unknown
- 1985-04-25 KR KR1019850002822A patent/KR870001693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 FI FI851637A patent/FI80453C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 CS CS853035A patent/CS250684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 DK DK185685A patent/DK165877C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 SE SE8502017A patent/SE463102B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ID IDP980525A patent/ID21142A/id unknown
- 1985-04-25 ES ES542584A patent/ES8700256A1/es not_active Expired
- 1985-04-25 FR FR858506327A patent/FR2563521B1/fr not_active Expired
- 1985-04-25 AR AR85300190A patent/AR241911A1/es active
- 1985-04-25 ZA ZA853102A patent/ZA853102B/xx unknown
- 1985-04-26 PL PL1985253108A patent/PL147392B1/pl unknown
- 1985-04-26 LU LU85871A patent/LU85871A1/en unknown
- 1985-04-26 IT IT8548002A patent/IT1209953B/it active
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551538A patent/ES8706673A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-17 GB GB8716897A patent/GB2191776B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 PH PH35958A patent/PH25046A/en unknown
- 1987-10-20 PH PH35960A patent/PH25228A/en unknown
- 1987-11-25 AU AU81804/87A patent/AU612993B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-30 FR FR888808836A patent/FR2614620B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-31 AT AT0267888A patent/AT390258B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 SE SE8804586A patent/SE501412C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100648A patent/NL9100648A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80453B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
| US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| SK667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolonecarboxylic acids, process for producing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| JPH05213947A (ja) | ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| PL156484B1 (en) | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid | |
| US4806541A (en) | Quinoline derivatives | |
| DK168439B1 (da) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| JPH06271570A (ja) | キノロンカルボン酸およびナフチリドンカルボン酸の新規な誘導体 | |
| NO862042L (no) | Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere. | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| CS277415B6 (en) | 4-pyridone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| JPS6233176A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| FI82456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| EP0700913B1 (en) | 5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)quinolines, processes for their preparation, their use as medicaments, and intermediate compounds | |
| JP2704428B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| EP0311948A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| JPH0366688A (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物 | |
| JPH037260A (ja) | 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 | |
| JPH0616665A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及び該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |