DE2125310A1

DE2125310A1 - 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac

Info

Publication number: DE2125310A1
Application number: DE19712125310
Authority: DE
Inventors: George Yohe Gruett Monte Deane East Greenbush NY Lesher (V St A)
Original assignee: Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A)
Priority date: 1971-05-21
Filing date: 1971-05-21
Publication date: 1972-11-30

Abstract

1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylic acids antibacterials. Novel title cpds. of formula:- (where R = H, lower alkyl, R1 = lower alkyl, PY = 4 or 3-pyridyl (opt. substd. on the C atoms by lower alkyl gps. or on the N atom by 0), 1,2 (or 1,6)-dihydro 2 (or 6)-oxo-4 or 3-puridly (opt. substd. by 1 or 2 lower alkyl gps. on the C or N atoms)) and cationic, acid addition and quaternary salts are antibacterial agents.

Description

1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und deren Ester Die Erfindung betrifft 1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyidin-3-carbonsäuren und -ester und deren Herstellung. 1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their Esters The invention relates to 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyidine-3-carboxylic acids and esters and their manufacture.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind 1,4-Dihydro-1-(niedrig-alkyl)-4-oxo-8-[4 (oder 3)-pyridyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und deren niedrige Alkylester, wobei die 4(oder 3)-Pyridylgruppe gegebenenfalls an verfügbaren Ringkohlentoffatomen mit 1 bis 2 niedrigen Alkylgruppen oder am Stickstoffatom durch Sauerstoff, d.h. unter Bildung eines N-Oxyds substituiert sein kann und weiterhin kann die 4(oder 3)-Pyridylgruppe durch Oxo in der 2- oder 6-Stellung und mit einer oder zwei niedrigen Alkylgruppen an verfügbaren Ringkohlenstoffatomen oder am Stickstoffatom substituiert sein. Die erfinduntsgemässen Verbindungen besitzen antibakterielle Eigenschaften, wie durch antibakterielle Standarduntersuchungsverfahren bestimmt wurde und sie sind somit wertvoll als antibakterielle Mittel.The compounds of the invention are 1,4-dihydro-1- (lower-alkyl) -4-oxo-8- [4 (or 3) -pyridyl] -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their lower alkyl esters, where the 4 (or 3) -pyridyl group is optionally on available ring carbon atoms with 1 to 2 lower alkyl groups or on the nitrogen atom by oxygen, i. can be substituted with the formation of an N-oxide and furthermore the 4 (or 3) pyridyl group through oxo in the 2- or 6-position and with one or two lower ones Alkyl groups substituted on available ring carbon atoms or on the nitrogen atom be. The compounds according to the invention have antibacterial properties, as determined by standard antibacterial testing procedures and they are thus valuable as antibacterial agents.

Ohne die zuvor gemachten Aussagen zu beschränken, sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen 1,4-Dihydro-1- (niedrigalkyl)-4-oxo-7-[1 (oder 3)-pyridyl]-1,8-naphthyridin-3carbonsäuren und -ester der Pormel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R1 eine niedrige Alkylgruppe und ry 4(oder 3)-Pyridyl, gegebeebenfalls substitutuiert an verfügbaren Ringkohlenstoffatomen mit einer bis zwei niedrigen Alkylgruppen und/oder am Stickstoffatom durch Sauerstoff und wobei PY weirter 1,2(1,6)-Dihydro-2-(oder 6)-oxo-4(oder 3)-pyuridylgruppen gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren niedrigen Alkylgruppen an verfügbaren Ringkohlenste atomen oder am Sticks toffatom bedeuten.Without restricting the statements made above, preferred compounds according to the invention are 1,4-dihydro-1- (lower-alkyl) -4-oxo-7- [1 (or 3) -pyridyl] -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters the formula I where R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R1 is a lower alkyl group and ry is 4 (or 3) -pyridyl, optionally also substituted on available ring carbon atoms with one to two lower alkyl groups and / or on the nitrogen atom by oxygen and where PY is 1,2 (1 , 6) -Dihydro-2- (or 6) -oxo-4 (or 3) -pyuridyl groups optionally substituted with one or more lower alkyl groups on available ring carbon atoms or on the nitrogen atom.

Der ausdruck "niedrige Alkylgruppe", wie er hierin verwendet wird, beispielsweise in den DefinitIonen von R und R1 der Formel 1 bedeutet Aklylgruppen mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen und die geradkettig oder verzweigt sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Fropyl, 2-Butyl, Isobutyl und n-Hexyl.The term "lower alkyl group" as used herein for example in the definitions of R and R1 of the formula 1 denotes alkyl groups with one to 6 carbon atoms and which can be straight-chain or branched, for example methyl, ethyl, n-propyl, 2-butyl, isobutyl and n-hexyl.

Die Verbindungen der Formel I, worin PY die suvor gegebene Bedeutung besitzt, können hergestellt werden, indem man das entsprechende 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-7-PY-1x8-naphthyridin, das durch die Pormel II dargestellt wird, worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und PY 4(oder 3)-Pyridyl, gegebenenfalls substituiert an verfügbaren Ringkohlenstoffatomen mit einer bis zwei niedrigen Alkylgurppen. mit einem Alkylierungsmittel, das die Gruppe R1 liefert, vorzugsweise einem niedrigen Alkylester einer starken Säure umsetzt, d.h. einer Säure, die praktisch in wässriger Lösung vollkommen dissoziiert ist.The compounds of the formula I in which PY has the meaning given below can be prepared by adding the corresponding 1,4-dihydro-3- (COOR) -4-oxo-7-PY-1x8-naphthyridine, which is represented by the formula II where R is hydrogen or a lower alkyl group and PY 4 (or 3) pyridyl, optionally substituted on available ring carbon atoms with one to two lower alkyl groups. with an alkylating agent which supplies the group R1, preferably a lower alkyl ester of a strong acid, ie an acid which is practically completely dissociated in aqueous solution.

Die Zwischenprodukte der Formel II existieren in tautomeren Formen, d.h. als 1,4-Dihydro-3(COOR)-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine der Formel II und/oder 3-(COOR)-4-Hydroxy-7-PY-1,8-naphthyridine der Formel IIA, was man folgendermassen darstellen kann. The intermediates of the formula II exist in tautomeric forms, ie as 1,4-dihydro-3 (COOR) -4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridines of the formula II and / or 3- (COOR) -4- Hydroxy-7-PY-1,8-naphthyridines of the formula IIA, which can be represented as follows.

worin PY die in Formel II (beim ersten Mal) gegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten. Messungen der Infrarotspektren in Kaliumbromidmischungen oder in Chloroformlösungen oder in Mineralölsuspensionen zeigen, dass hauptsächlich die Struktur II vorliegt und daher wird der Name der Verbindungen unter Bezugnahme auf die Formel II angegeben, obgleich betont werden soll, dass beide Strukturen damit gemeint sind.wherein PY has the meaning given in formula II (the first time) and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Measurements of the Infrared spectra in potassium bromide mixtures or in chloroform solutions or in mineral oil suspensions show that the structure II is mainly present and hence the name becomes the Compounds given with reference to formula II, although emphasized should mean that both structures are meant.

Ähnlich sind die obigen 7- g ,2(oder 1,6)-Dihydro-2(oder 6)-oxooxo-4(oder 3) pyridyl]-verbindungen der vorliegenden Erfindung mit den entsprechenden 7- g (oder 6)-Hydroxy-4 (oder 3)-pyridyl7-Verbindungen tautomer. Beispielsweise wird die hauptsächlich vop liegende 1,2-Dihydro-2-oxo-4-pyridyl-(7-Substituent)-Struktur III vorzugsweise verwendet, um die Verbindungen zu bezeichnen und weniger die 2-Hydroxy-4-pyridylstruktur IIIA, wie oben an- ! gegeben, obgleich bemerkt werden soll, dass eine oder beide Strukturen für diese Verbindungen gelten. Similarly, the above 7-g, 2 (or 1,6) -dihydro-2 (or 6) -oxooxo-4 (or 3) pyridyl] compounds of the present invention are with the corresponding 7-g (or 6) -hydroxy -4 (or 3) -pyridyl7-compounds tautomeric. For example, the predominantly 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl (7-substituent) structure III is preferably used to denote the compounds rather than the 2-hydroxy-4-pyridyl structure IIIA as above at- ! although it should be noted that either or both structures apply to these compounds.

In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch kationische Salze der 3-Carbonsäuren der oben beschriebenen 1,4-Dihydro-1-(niedrig-alkyl)-4-oxo-7-PY-1,8-naphthylridin-3-carbonsäuren der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet. Bevorzugte Salzarten sind solche, die Kationen haben, die die Toxizität der Verbindungen als Ganzes gegenüber tierischen Organismen nicht erhöhen. Diese umfassen Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze; die niedrigen Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Magnesium- oder Calciumsalze; und die Ammonium- oder organischen Aminsalze, beispielsweise Diäthanolamin- oder N-Methylglucaminsalze. Obgleich medizinisch annehmbare Salze bevorzugt sind, fallen auch andere und alle kationischen Salze in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.Cationic salts also fall within the scope of the present invention the 3-carboxylic acids of the 1,4-dihydro-1- (lower-alkyl) -4-oxo-7-PY-1,8-naphthylridine-3-carboxylic acids described above of the formula I, in which R is hydrogen. Preferred types of salt are those that Cations have the toxicity of the compounds as a whole towards animal Do not increase organisms. These include alkali metal salts, for example the sodium or potassium salts; the lower alkaline earth metal salts, for example magnesium or calcium salts; and the ammonium or organic amine salts, for example Diethanolamine or N-methylglucamine salts. Although medically acceptable salts are preferred, other and all cationic salts also fall within the scope of present invention.

Alle solche Salze, einschliesslich solcher, die toxische Kationen haben, sind nützlich, um die freien Säuren zu charakterisieren und als Zwischenprodukte zur Reinigung der freien Säuren. Die Salze werden aus den Säuren hergestellt, wobei man die Verfahren verwendet, die in den folgenden Beispielen erläutert sind. All such salts, including those containing toxic cations are useful to characterize the free acids and as intermediates for cleaning the free acids. The salts are made from the acids, whereby the procedures illustrated in the following examples are used.

Die Verbindungen der Pormel I sind nützlich in freier Basenform und in Form der sauren Additionssalze und beide Formen werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Säureadditionssalze sind einfach bequemer anzuwenden und in der Praxis bedeutet die Verwendung der Salzform gleichzeitig die Verwendung der Basenform. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, schliessen vorzugsweise solche ein, die, wenn sie mit der freien Base vermischt sind, medizinisch annehmbare Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen gegenüber dem tierischen Organismus in medizinischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so dass die vorteilhaften antibakteriellen Eigenschaften, die die freie Base besitzt, nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, verschlechtert werden. Geeignete medizinisch annehmbare Salze, die unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, sind Salze, die sich von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfamidsäure und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chinasäure und ähnliche, ableiten, wobei man die ilydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Phosphate. Sulfamate, Citrate, Tartrat, Lactate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Chinate erhält. The compounds of Formula I are useful in free base form and in the form of acid addition salts and both forms are covered by the present invention includes. The acid addition salts are simply more convenient to use and in practice the use of the salt form means the use of the base form at the same time. The acids that can be used to make the acid addition salts preferably close such one that if they are with the free Base are mixed together to form medically acceptable salts, i.e. salts whose anions relatively harmless to the animal organism in medicinal doses of the salts are so that the beneficial antibacterial properties that the free base has not deteriorated by side effects ascribable to the anions will. Suitable medically acceptable salts falling under the scope of the present invention Invention fall are salts that differ from mineral acids, such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfamic acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, Lactic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Quinic acid and the like, deriving the ilydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Nitrates, phosphates. Sulfamates, citrates, tartrate, lactates, methanesulfonates, ethanesulfonates, Benzene sulfonate, p-toluene sulfonate and quinate obtained.

Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in wässriger oder wässriger alkoholischer Lösung, die die geeignete Säure enthält, löst und das Salz isoliert, indem man die Lösung eindampft oder indem man die freie Base und eine Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei in diesem Fall das Salz sich direkt ausscheidet oder erhalten werden kann, indem man die Lösung konzentriert, Obgleich medizinisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, fallen alle Säureadditionssalze in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quelle der freien Base, selbst wenn das besondere Salz per se nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise, wenn man das Salz nur für Reinigungs- oder Identifikationszwecke herstellt oder wenn es als Zwischenprodukt verwendet wird, um medizinisch annehmbare Salze durch Austauschverfahren herzustellen.The acid addition salts of the basic compounds are produced by either the free base in aqueous or aqueous alcoholic solution, which contains the appropriate acid, dissolves and isolates the salt by adding the solution evaporated or by adding the free base and an acid in an organic solvent converts, in which case the salt precipitates or is obtained directly can by concentrating the solution, Although the medically acceptable salts Basic compounds are preferred, all acid addition salts fall within the scope of the present invention. All acid addition salts are useful as sources of the free base, even if the particular salt per se is only desired as an intermediate product will, for example, if you only use the salt for cleaning or identification purposes manufactures or if it is used as an intermediate to be medically acceptable Manufacture salts by exchange processes.

Von der vorliegenden Erfindung werden ebenfalls quaternäre Ammonlumsalze der zuvor erwähnten Verbindungen der Pormel I, mit Ausnahme der N-Oxyde, umfasst. Diese Salze sind nützlich, um diese Verbindungen weiter zu identifizieren und ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 7-[1,2 (oder 1,6)-Dihydro-1-(niedrige-alkyl)-2 (oder 6)-oxo-4 (oder 3)-pyridyl7-Verbindungen, Die quaternären Ammoniumsalze werden erhalten, indem man einen niedrigen Alkylester einer starken Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, eugibt und eingeschlossen sind Verbindungen, wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Isobutylbromid, Methylsulfat, 11ethylbenzolsulfonat, Methyl-ptoluolsulfonat und ähnliche, Die quaternären Ammoniumsalze werden hergestellt, indem man die freie Base und den niedrigen Alkylester in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, vermischt, beispielsweise Äthanol, Methanol Äther, Acetonitril und ähnliche. Man kann erwarmen, um die Reaktion zu erleichtern9 obgleich die Salzbildung im allgemeinen sehr schnell bei Zimmertemperatur stattfindet. Die quaternären Ämmonlumsalze scheiden sich direkt aus oder sie können erhalter werden, indem man die Lösung konzentriert.The present invention also encompasses quaternary ammonium salts of the aforementioned compounds of formula I, with the exception of the N-oxides. These salts are useful to further identify these compounds and as well useful as intermediates in the preparation of the corresponding 7- [1,2 (or 1,6) -dihydro-1- (lower-alkyl) -2 (or 6) -oxo-4 (or 3) -pyridyl7 compounds, which are quaternary ammonium salts obtained by a lower alkyl ester of a strong acid, for example an inorganic acid, and includes compounds such as methyl chloride, Methyl bromide, methyl iodide, ethyl bromide, propyl chloride, isobutyl bromide, methyl sulfate, 11ethylbenzenesulfonate, methyl ptoluenesulfonate and the like, The quaternary ammonium salts are made by combining the free base and the lower alkyl ester in one organic solvent, which is inert under the reaction conditions, mixed, for example ethanol, methanol, ether, acetonitrile and the like. One can warm up to facilitate the reaction, 9 although salt formation is generally very rapid takes place at room temperature. The quaternary ammonium salts separate directly or they can be obtained by concentrating the solution.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird üblicherweise durchgeführt, indem man die Verbindung der Pormel II, vorzugsweise mit einem niedrigen Alkylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzt, wobei der Ester die Formel R1-An besitzt, worin An ein Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure ist, beispielsweise ein Chlorid, ein Bromid, ein Jodid, ein Sulfat, ein Methansulfonat, ein Benzolsulfonat und ein p-Toluolsulfonat und R1 bedeutet eine niedrige Alkylgruppe. Die Chloride, Bromide oder Jodide sind bevorzugt, da die entsprechenden niedrigen Alkylhalogenide leicht zur Verfügung stehen und die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt.The inventive method is usually carried out by one the compound of formula II, preferably with a lower alkyl ester strong inorganic acid or an organic sulfonic acid, the Ester has the formula R1-An, where An is an anion of a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid, for example a chloride, a bromide, an iodide, a sulfate, a methanesulfonate, a benzenesulfonate and a p-toluenesulfonate and R1 represents a lower alkyl group. Which are chlorides, bromides or iodides preferred because the corresponding lower alkyl halides are readily available stand and the reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor.

Der Säureakzeptor ist eine basische Verbindung, die vorzugsweise hauptsächlich wasserlösliche Nebenprodukte, die leicht von dem Reaktionsprodukt abgetrennt werden können, bildet, beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoholate, Kallumalkoholate, Natriumamid und ähnliche. Der Zweck des Säureakzeptors besteht darin, den Halogenwasserstoff (oder ilAn), der während der Umsetzung abgespalten wird, aufzunehmen. Die Reaktions kann entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, aber vorzugsweise verwendet man ein Lösungsmittel, wie einen niedrigen Alkohol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid oder eine Mischung von Lösungsmitteln, beispielsweise eine Mischung von Wasser und einem niedrigen Alkohol. Die lemperatur wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr Zimmertemperatur (ungefähr 250C) und 150°C durchgeführt, vorzugsweise, indem man auf einem Dampfbad eine gerührte Mischung von Dimethylformamid und wasserfreiem Kaliumcarbonat erwärmt.The acid acceptor is a basic compound, preferably mainly water-soluble by-products which are easily separated from the reaction product can, forms, for example Sodium hydroxide, potassium hydroxide, Sodium carbonate, potassium carbonate, sodium alcoholates, potassium alcoholates, sodium amide and similar. The purpose of the acid acceptor is to remove the hydrogen halide (or ilAn) that is split off during the implementation. The response can either in the presence or in the absence of a suitable solvent but preferably a solvent such as a lower alcohol, acetone, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide or a mixture of solvents, for example a mixture of water and a low alcohol. The temperature is preferably at a temperature between about room temperature (about 250C) and 150 ° C, preferably, by placing a stirred mixture of dimethylformamide and anhydrous on a steam bath Potassium carbonate heated.

Wenn R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, d.h., wenn das Zwischenprodukt ein niedriges Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ist, wird die Umsetzung zweckdienlich durchgeführt, indem man den 1,8-Naphthyridinester mit einem niedrigen Alkylester einer starken Säure, vorzugsweise einem niedrigen Alkylhalogenid in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid in Anwesenheit von wasserfreiem Kaliumcarbonat erhitzt, wobei man das entsprechende niedrige Alkyl1 i , 4- dihydro-l - (iii e dirg-a37,yl din-3-carboxylat erhält. Wird das Endprodukt in Säureform gewünscht, so wird der niedrige Alkylester leicht hydrolysiert, indem man mit wässriger Kalium- oder Natriumhydroxydlösung erhitzt, wobei man das 1,4-Dihydro-1-(niedrig-alkyl-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhält. Alternativ kann man mit niedrigerer Ausbeute die 1,4-Dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure direkt 1-alkylieren, wie oben beschrieben, vorzugsweise, indem man einen wässrigen niedrigen Alkohol, beispielsweise Äthanol, als Lösungsmittel und einen Säureakzeptor, beispielsweise Kaliumcarbonat, verwendet.When R is a lower alkyl group, i.e. when the intermediate is a lower alkyl 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-carboxylate the reaction expediently carried out by using the 1,8-naphthyridine ester a lower alkyl ester of a strong acid, preferably a lower alkyl halide in a non-aqueous solvent such as dimethylformamide in the presence heated by anhydrous potassium carbonate, whereby the corresponding lower alkyl1 i, 4- dihydro-l - (iii e dirg-a37, yl din-3-carboxylate is obtained. becomes the end product if desired in acid form, the lower alkyl ester is easily hydrolyzed by is heated with aqueous potassium or sodium hydroxide solution, the 1,4-dihydro-1- (lower-alkyl-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-carboxylate receives. Alternatively, 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid can be used with a lower yield directly 1-alkylate, as described above, preferably by using an aqueous lower alcohol, e.g. ethanol, as a solvent and an acid acceptor, for example potassium carbonate is used.

Die als Zwischenprodukte anfallenden 1,4-Dihydro-4-oxo-7-PY- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und niedrige Alkylester der Formel II werden durch gut bekannte Verfahren hergestellt, beispielsweise indem man zuerst 2-Amino-6-g4(oder g)-pyridyl7-pyridin, wobei das 4(oder ))-Pyridyl mit einer oder zwei niedrigen Alkylgruppen an verfügbaren Ringkohlenstoffatomen substituiert sein kann,mit Di-(niedrig-alkyl)-äthoxymethylenmalonat umsetzt, wobei man das entsprechende Di-(niedrig-alkyl)-N- /6-/4 (oder 5)-pyridyl7-2-pyridyl) aminomethylenmalonat erhält, das dann durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dowtherm A (eine eutektische Mischung von Diphenyl und Diphenyläther) oder Mineralöl erwärmt, wobei das niedrige Alkyl-1, 4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridin-3-carboxylat gebildet wird, das durch saure oder alkalische Hydrolyse leicht zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden kann. Die 2-Amino-6-g4(oder 3)-pyridyl7-pyridine werden durch Verfahren hergestellt, die in den Beispielen näher erläutert werden.The 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY- 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and lower alkyl esters of Formula II are prepared by well known methods for example by first adding 2-amino-6-g4 (or g) -pyridyl7-pyridine, where the 4 (or)) - pyridyl with one or two lower alkyl groups on available ring carbon atoms may be substituted, with di- (lower-alkyl) -ethoxymethylene malonate, wherein the corresponding di- (lower-alkyl) -N- / 6- / 4 (or 5) -pyridyl7-2-pyridyl) aminomethylene malonate obtained, which then by heating in a suitable solvent, for example Dowtherm A (a eutectic mixture of diphenyl and diphenyl ether) or mineral oil heated, the lower alkyl 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-carboxylate is formed, which easily to the corresponding by acid or alkaline hydrolysis Acid can be hydrolyzed. The 2-amino-6-g4 (or 3) -pyridyl7-pyridines are produced by processes further illustrated in the examples.

Die N-Oxyde der Formel I, d.h. die Verbindungen, worin PY 4(oder 3)-Pyridyl substituiert am Stickstoffatom durch Sauerstoff bedeutet, werden leicht hergestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin PY 4(oder 3)-Pyri dyl bedeutet, mit einem Oxydationsmittel umsetzt, das in der Lage ist Pyridine in Pyridin-N-oxyde überzuführen, beispielsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäure, wie Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder andere derartige Oxydationsmittel.The N-oxides of formula I, i.e. the compounds in which PY is 4 (or 3) -pyridyl substituted on the nitrogen atom by oxygen means, are easily produced, by the corresponding compounds of the formula I, wherein PY 4 (or 3) -Pyri dyl means, reacts with an oxidizing agent that is capable of pyridines To convert pyridine-N-oxides, for example hydrogen peroxide or peracid, such as Perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid or other such oxidizing agents.

Die obigen 7-gT-Oxido-4(oder 3)-pyridyl7-Verbindungen werden leicht in die entsprechenden 7-/T,2(oder 1,6)-Dihydro-2(oder 6)-oxo-4(oder 3)-pyridyl7-Verbindungen durch Umsetzung mit einem niedrigen Alkancarbonsäureanhydrid überführt, vorzugsweise indem man mit Essigsäure-anhydrid erwärmt und dann die entstehende 2-Acyloxyverbindung hydrolysiert, vorzugsweise durch Erwärmen mit Essigsäure.The above 7-gT-oxido-4 (or 3) -pyridyl7 compounds become easy into the corresponding 7- / T, 2 (or 1,6) -dihydro-2 (or 6) -oxo-4 (or 3) -pyridyl7-compounds converted by reaction with a lower alkanecarboxylic anhydride, preferably by heating with acetic anhydride and then the resulting 2-acyloxy compound hydrolyzed, preferably by heating with acetic acid.

Die obigen 7-[1-(niedrig-alkyl-pyridinium-quaternären Salze werden leicht in die entsprechenden 7-gt,2(oder 1,6)-Dihydro- 1-(niedrig-alkyy)-2 (oder 6)-oxo-4 (oder 3)-pyridyl]-Verbindu ngen überführt, indem man mit einem geeigneten Oxydationsmittel, beispielsweise Kaliumferricyanid, behandelt.The above 7- [1- (lower alkyl pyridinium quaternary salts are easily into the corresponding 7-gt, 2 (or 1,6) -dihydro- 1- (lower-alkyy) -2 (or 6) -oxo-4 (or 3) -pyridyl] compounds transferred by mixing with a suitable Oxidizing agents, for example potassium ferricyanide, treated.

Die molekularen Strukturen der erfindungsgemässen Endprodukte und Zwischenprodukte werden durch ihre Synthese festgelegt und durch die entsprechenden berechneten und gefundenen werte der Elementaranalyse für bestimmte Beispiele und durch IR-, UV-und NMR-Spektren bestätigt.The molecular structures of the end products according to the invention and Intermediate products are determined by their synthesis and by the corresponding ones calculated and found values of elemental analysis for certain examples and confirmed by IR, UV and NMR spectra.

Die erfindungsgemässen 1,4-(Dihydro-1-(niedrig-alkyl)-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und die niedrigen Alkylester, d.h. die Verbindungen der Pormel I, zeigen, wenn sie gemäss bakteriologischen Standarverfahren in vitro geprüft werden, antibakterielle Aktivität, beispielsweise gegen Organisen wie Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli und Proteus vulgaris,bei Ifonzen-trationen im Bereich von ungefähr 0,24 bis 100 mcg/ml. 1jan fand weiterhin, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, wenn sie bei standardbakteriologischen Verfahren in Mäusen in vivo geprüft wurden, eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber Bakterien besitzen, beispielsweise gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae, wenn sie oral und/oder subkutan in Dosismengen im Bereich von ungefähr 10 bis 200 mg/kg pro Tag während 7 bis 13 Tagen verabreicht wurde Die tatsächliche Bestimmung der numerischen antibakteriellen Daten, die für eine besondere erfindungsgemässe Verbindung gelten, werden leicht erhalten durch bekannte Standardtestverfahren von Pachleuten, die in antibakteriellen UntersuchungsverfahrenXversiert sind, ohne dass es erforderlich ist, grössere Versuche durchzuführen.The 1,4- (dihydro-1- (lower-alkyl) -4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids according to the invention and the lower alkyl esters, i.e. the compounds of Formula I, show when they tested in vitro according to standard bacteriological methods, antibacterial Activity, for example against organisms such as Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and Proteus vulgaris, in the case of concentration in the range of about 0.24 to 100 mcg / ml. 1jan also found that the inventive Compounds when subjected to standard bacteriological procedures in mice in vivo have been tested to have a remarkable activity against bacteria, for example against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae, if they orally and / or subcutaneously at dose levels ranging from about 10 to 200 mg / kg per Day was administered during 7 to 13 days The actual determination of the numerical antibacterial data that apply to a particular compound according to the invention, are readily obtained by standard well-known testing methods from pachers who are versed in antibacterial testing procedures without being required is to carry out larger experiments.

Erfindungsgemässe Verbindungen können für den Gebrauch durch übliche pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, d.h. man kann die Verbindungen in pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, beispielsweise wässrigem Alkohol, Glykol, Öllösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen, für die parenterale oder orale Verabreichung lösen oder suspendieren oder man kann sie in Dosis ein heitsformen in Form von Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung einarbeiten, entweder alleine oder zusammen mit üblichen Hilfsstoffen, beispielsweise Calciumcarbonat, Stärke Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummi arabicum und ähnlichem.Compounds according to the invention can be used by customary pharmaceutical processes can be prepared, i.e. the compounds in pharmaceutically acceptable carriers, for example aqueous alcohol, glycol, Oil solutions or Oil-water emulsions, for parenteral or oral administration dissolve or suspend or they can be unit forms in dose in the form of tablets or capsules for oral administration, either alone or together with customary auxiliaries, for example calcium carbonate, Starch, lactose, talc, magnesium stearate, gum arabic and the like.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples illustrate the invention without, however, illustrating it restrict.

Beispiel 1A 1-Äthyl-1,4-dihZrdro-4-ogo-7-(4-pyridy 1,8-naphtkyridin-3-carbonsäure Eine Mischung aus 8,50 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-phyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und 64 ml 5% iger wäss riger Kaliumhydroxydlösung wurde auf einem Dampfbad während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die gelbe Reaktion lösung wurde mit Wasser auf ein Volumen von ungefähr 300 ml verdünnt und zu der verdünnten Lösung fügteman langsam 11 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren, wobei man einen pH-Wert von ungefähr 6,5 bis 7 erhielt. Die entstehende Mischung, die das ausgefallene Produkt enthielt, wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt. Der Feststoff wurde dann abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet, Fp 2780 C. Der Peststoff wurde aus Dimethylformamid (ungefähr 100 bis 125 ml) umkristallisiert und das entstehende gelbe kristalline Produk-t wurde gewaschen und mit siedendem Äthanol verrieben und dann in einem Vakuumofen bei ungefähr 80 0C während 90 Minuten getroclcnet, wobei man 7,16 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 277 bis 277,5°C erhielt.Example 1A 1-Ethyl-1,4-dihZrdro-4-ogo-7- (4-pyridy 1,8-naphtkyridine-3-carboxylic acid A mixture of 8.50 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate and 64 ml of 5% aqueous potassium hydroxide solution was placed on a steam bath while Heated under reflux with stirring for 2 hours. The yellow reaction solution was with Dilute water to a volume of approximately 300 ml and add to the diluted solution 11 ml of 6N hydrochloric acid were slowly added with stirring, while maintaining a pH from about 6.5 to 7. The resulting mixture, which is the precipitated product Was briefly heated on a steam bath. The solid was then separated off, washed successively with water and ethanol and dried, mp 2780 C. The pest was recrystallized from dimethylformamide (approximately 100-125 ml) and the resulting yellow crystalline product was washed and triturated with boiling ethanol and then dried in a vacuum oven at about 80 ° C. for 90 minutes, wherein 7.16 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, Mp 277-277.5 ° C.

Das als Zwischenprodukt verwendete Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-30carboxylat wurde in einer 9-Stufen-Reaktion hergestellt, wobei man von 4-Acetylpyridin ausging und das in den Beispielen 1B bis 1J beschriebene Verfahren verwendete.The ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-carboxylate used as an intermediate was prepared in a 9-step reaction, starting from 4-acetylpyridine and used the procedure described in Examples 1B through 1J.

Beispiel 1B Natriumsalz von Isonicotinoylacetaldehyd Zu 5 1 trockenen Äther fügte man unter Rühren 302 g 4-Acetylpyridin und 192 g Äthylformiat und anschliessend 135 g Natriunmethylat. Die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 9 Tagen an einem Rückflusskühler, der mit einem Trocknungsrohr ausgerüstet war, gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und in einem Vakuumofen bei 400C getrocknet, wobei man 368 g des Natriumsalzes von Isonicotinoylacetaldehyd erhielt.Example 1B Sodium Salt of Isonicotinoyl Acetaldehyde To 5 liters dry Aether was added with stirring, 302 g of 4-acetylpyridine and 192 g of ethyl formate and then 135 g sodium methylate. The resulting mixture was kept at room temperature during 9 days on a reflux condenser equipped with a drying tube, touched. The solid was collected, washed with ether and placed in a vacuum oven dried at 40 ° C., 368 g of the sodium salt of isonicotinoyl acetaldehyde received.

Beispiel 1C 1,6-Dihydro-6-oxo- ,4'-bipyridin7-5-carbonitril In einem 5-Liter-Kolben mischte man unter Rühren frische Lösungen aus 368 g Natriumsalz von Isonicotinoylacetaldehyd in 1,5 1 Wasser und 180 g Cyanoacetamid in 1 1 Wasser. Zu der gerührten Mischung fügte man nacheinander 500 ml Wasser, 30 ml Piperidin und 25 ml Essigsäure. Der pH-Wert der entstehenden Lösung betrug ungefähr 8,5. Die entstehende Lösung wurde auf einem Dampfbad unter Rühren während ungefähr 6 Stunden erwärmt, wobei sich im Laufe der Zeit ein festes Produkt abschied. Zu der Reaktionsmischung fügte man allmählich unter Rühren 60 ml Essigsäure zusammen mit etwas Eis, um die Mischung unter Siedetempratur zu halten. Bei der letzten Zugabe (ungefähr 5 ml) von Essigsäure wurde eine beachtliche Gasentwicklung und ein Schäumen der Mischung beobachtet (die Reaktionstemperatur stieg auf ungefähr 85°C) und der End-pH-Wert betrug ungefähr 6. Der Feststoff wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 206 g 1,6-Dihydro-6-oxo-[2,4'bipyridin]-5-carbonitril, Fp > 350°C.Example 1C 1,6-Dihydro-6-oxo-, 4'-bipyridine7-5-carbonitrile In one Fresh solutions of 368 g of the sodium salt of 5 liter flask were mixed with stirring Isonicotinoylacetaldehyde in 1.5 l of water and 180 g of cyanoacetamide in 1 l of water. 500 ml of water and 30 ml of piperidine were added successively to the stirred mixture and 25 ml of acetic acid. The pH of the resulting solution was approximately 8.5. the resulting solution was left on a steam bath with stirring for approximately 6 hours heated, with a solid product separating over time. To the reaction mixture one gradually added 60 ml of acetic acid together with a little ice to the Keep the mixture below the boiling point. At the last addition (approx. 5 ml) of acetic acid there was considerable gas evolution and foaming of the mixture observed (the reaction temperature rose to approximately 85 ° C) and the final pH was approximately 6. The solid was separated, sequentially with water and ethanol washed and dried, 206 g of 1,6-dihydro-6-oxo- [2,4'bipyridine] -5-carbonitrile, Mp> 350 ° C.

Beispiel 1D [6-(1H)-4'-Bipyridin]-2-on Zu einer Mischung aus 155 ml Wasser und 620 ml 95- bis 97%iger Schwefelsäure in einem 2-Liter-Kolben fügte man 205 g 1,6-Dihydro-6-oxo-g7,4'-bipyridin7-5-carbonitril hinzu. Die entstehende Lösung wurde unter Rühren 24 Stunden am Rückfluss erwärmt. Zu der Reaktionslösung fügte man beachtliche Mengen Eis und neutralisierte die entstehende Lösung mit ungefähr 1,8 1 35% iger wässriger Natriumhydroxydlösung. Der ausgefallene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser verrieben, dann nacheinander mit Wasser und ungefähr 50 ml Äthanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 70°(: getrocknet. Das Produkt wurde zuerst aus ungefähr i 1 Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man Tierkohle zum Entfärbenverwendete, und dann wurde es mit Wasser gewaschen und bei 75°C im Vakuum getrocknet, wobei man 121 g g-(1H)-4'-Bipyridin7-2-on erhielt, Pp 201-2020C.Example 1D [6- (1H) -4'-bipyridin] -2-one To a mixture of 155 ml Water and 620 ml of 95 to 97% sulfuric acid in a 2 liter flask were added 205 g 1,6-dihydro-6-oxo-g7,4'-bipyridin7-5-carbonitrile was added. the The resulting solution was refluxed with stirring for 24 hours. To the reaction solution considerable amounts of ice were added and the resulting solution was approximately neutralized 1.8 1 35% aqueous sodium hydroxide solution. The deposited precipitate was collected, rubbed with water, then successively with water and about 50 ml Ethanol washed and dried in a vacuum oven at 70 ° (:. The product was first recrystallized from about i 1 dimethylformamide, using animal charcoal for Decolorization was used, and then it was washed with water and at 75 ° C in vacuo dried to give 121 g of g- (1H) -4'-bipyridin7-2-one, pp 201-2020C.

Beispiel 1E 2-Chlor-6-1 4-p;yridyl) -pyridin Vier verschlossene Glasröhren mit einem Gesamvolumen von ungefähr 325 ml, die je 30 g /6-(1JI)-4 '-Ripyridin7-2-on und 170 ml Phosphoroxychlorid enthielten, wurden verschlossen und unter Rühren während 6 Stunden bei 140 bis 1550C und anschliessend 12 Stunden bei 150 bis 175 0C geschüttelt. Die vier Reaktionslösungen wurden vereinigt und die entstehende Mischung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde in Wasser gelöst, die wässrige Lösung wurde mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Zu dem Piltrat gab man Ammoniumhydroxyd, bis es geringfügig basisch reagiert, wobei sich ein farbloser Feststoff abschied. Nach Aufbewahren nach ungefähr 1 Stunde wurde die Mischung sauer und man gab erneut Ammoniumhydroxyd bis zur geringfügig basischen Reaktion zu. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen, wobei man eine erste Charge an Produkt erhielt. Weiteres Produkt wurde erhalten, indem man das Filtrat im Vakuum konzentrierte, um das Phosphoroxychlorid zu entfernen. Das zurückbleibende sirupartige Material wurde auf Eis gegeben und die entstehende Mischung wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxyd geringfügig basisch gemacht. Der Feststoff wurde gesammelt, in Wasser zu einer dünnen Aufschlämmung suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde abgetrennt und dazu fügte man die erste Charge an Produkt. Die entstehende Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Chloroform zu entfernen. Der feste Rückstand wurde aus 2 1 n-Heptan umkristallisiert und über Nacht bei 45°C im Vakuum getrocknet, wobei man 70 g 2-Chlor-6-(4-pyridyl)-pyridin, Pp 121,5 bis 122,5°C, erhielt.Example 1E 2-chloro-6-1 4-p; yridyl) pyridine Four sealed glass tubes with a total volume of approximately 325 ml, each 30 g / 6- (1JI) -4 '-ripyridin7-2-one and 170 ml of phosphorus oxychloride were sealed and stirred while Shaken for 6 hours at 140 to 1550C and then for 12 hours at 150 to 175 0C. The four reaction solutions were combined and the resulting mixture was filtered. The filter cake was dissolved in water, the aqueous solution was mixed with animal charcoal treated to decolorize and filtered. Ammonium hydroxide was added to the piltrate, until it reacts slightly basic, a colorless solid separating out. After holding for about 1 hour, the mixture turned acidic and again added Ammonium hydroxide to a slightly basic reaction. The precipitated solid was collected, washed well with water, leaving a first batch of product received. More product was obtained by concentrating the filtrate in vacuo, to remove the phosphorus oxychloride. The remaining syrupy material was poured onto ice and the resulting mixture was made by adding ammonium hydroxide Made slightly basic. The solid was collected in water to a thin Suspended slurry and extracted with chloroform. the Chloroform phase was separated and the first batch of product was added. The emerging Chloroform solution was dried over anhydrous potassium carbonate and in vacuo concentrated to remove the chloroform. The solid residue was from 2 1 n-heptane recrystallized and dried overnight at 45 ° C in vacuo, whereby 70 g of 2-chloro-6- (4-pyridyl) pyridine, pp 121.5-122.5 ° C, was obtained.

Beispiel 1P 2-Hydrazino-6-(4-pyridyl)-pyridin Eine Mischung, die 20 g 2-Chlor-6-(4-pyridyl)-pyrldin und 200 ml Hydrazinhydrat enthielt, wurde auf einem Dampfbad am Rückfluss unter Rühren während 14 Stunden erwärmt und dann wurde die entstehende Lösung gekühlt. Der gelbe kristalline Peststoff wurde gesammelt, gut mit wasser gewaschen und im Vakuum bei 85 0C während 4 Stunden getrocknet, wobei man 19,3 g 2-Hydrazino-6-(4-pyridyl)-pyridin, Fp 146 bis 1480C, erhielt.Example 1P 2-hydrazino-6- (4-pyridyl) -pyridine A mixture containing 20 g of 2-chloro-6- (4-pyridyl) -pyrldine and 200 ml of hydrazine hydrate, was on a Steam bath was heated to reflux with stirring for 14 hours and then the resulting solution cooled. The yellow crystalline contaminant was collected, good washed with water and dried in vacuo at 85 ° C. for 4 hours, whereby 19.3 g of 2-hydrazino-6- (4-pyridyl) pyridine, melting point 146 to 1480 ° C., were obtained.

Beispiel 1G 2-Amino-6-(4-pyridyl)-pyridin Eine Mischung aus 19,3 g 2-Hydrazino-6-(4-pyridyl)-pyridin, 290 ml Äthanol, einer grosszügigen Portion Raney-Nickel-Katalysator in Methanol und 2 Tropfen wässriger Kaliumhydroxydlösung wurde in einer Paar-Vorrichtung mit Wasserstoff bei einem Druck von 3,5 kg/cm² (50 pai) 4 Stunden bei 60°C behandelt.Example 1G 2-Amino-6- (4-pyridyl) pyridine A mixture of 19.3 g 2-hydrazino-6- (4-pyridyl) -pyridine, 290 ml of ethanol, a generous portion of Raney nickel catalyst in methanol and 2 drops of aqueous potassium hydroxide solution was added to a Paar device treated with hydrogen at a pressure of 3.5 kg / cm² (50 pai) for 4 hours at 60 ° C.

Die heisse Reaktionsmischung wurde filtriert, wobei aus dem Piltrat ein Feststoff auszukristallisieren begann. Die Filtratmischung wurde auf ein Volumen von ungefähr 150 ml konzentriert, gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt, wobei man 14,3 g 2-Amino-6-(4-pyridyl)-pyridin, Pp 195 bis 19700, und eine zweite Charge von 1,5 g, Fp 193 bis 195°C. erhielt.The hot reaction mixture was filtered, whereby the piltrate a solid began to crystallize out. The filtrate mixture was made up to volume of approximately 150 ml, concentrated, cooled and the solid collected, with 14.3 g of 2-amino-6- (4-pyridyl) pyridine, pp 195 to 19700, and a second batch from 1.5 g, m.p. 193 to 195 ° C. received.

Beispiel 1H Diäthyl-N-[6-(4-pyridyl)-2-pyridyl]-aminomethylenmalonat Eine Mischung aus 15,8 g 2-Amino-6-(4-pyridyl)-pyridin und 21,5 g Diäthyläthoxymethylenmalonat wurde vorsichtig auf einer Heizplatte erwärmt. Bei ungefähr 1400C löste sich das 2-Aminopyridin während 3 bis 4 Minuten. Man erwärmte weiter bei ungefähr 140 bis 1500C für weitere 10 Minuten, wobei während dieser Zeit das Äthanol, das bei der Umsetzung gebildet wurde, abdestillierte. Die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 70 0C gekühlt, wobei sich ein Feststoff abzuscheiden begann. Ungefähr 100 ml Äthanol wurden zu der Mischung zugegeben und die entstehende Lösung wurde dann gekühlt. Die abgetrennten Feststoffe wurden gesammelt, mit ungefähr 30 ml Äther verrührt und dann wurde die Mischung filtriert-und der Feststoff bei 40°C in einem Vakuumofen während 4 Stunden getrocknet, wobei man 25 g N-[6-(4-Pyridyl)-2-pyridyl]-aminomethylenmalonat, Fp 120,5 bis 121,5°C, erhielt.Example 1H Diethyl N- [6- (4-pyridyl) -2-pyridyl] aminomethylene malonate A mixture of 15.8 g of 2-amino-6- (4-pyridyl) -pyridine and 21.5 g diethyl ethoxymethylene malonate was carefully heated on a hot plate. at around 1400C the 2-aminopyridine dissolved over 3 to 4 minutes. One warmed up continue at about 140 to 1500C for an additional 10 minutes during which time the ethanol formed in the reaction distilled off. The reaction mixture was cooled to approximately 70 ° C., during which a solid began to separate out. Approximately 100 ml of ethanol was added to the mixture and the resulting solution was then cooled. The separated solids were collected, with approximately 30 ml of ether was stirred and then the mixture was filtered and the solid at 40.degree dried in a vacuum oven for 4 hours, 25 g of N- [6- (4-pyridyl) -2-pyridyl] aminomethylene malonate, M.p. 120.5 to 121.5 ° C.

Beispiel 1I Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat Zu 800 ml Bowtherm A (eutektische ?:iischung aus Diphenyl und Diphenylather), die auf ungefähr 2000C erwärmt waren, fügte man unter Rühren 25 g Diäthyl-N-[6-(4-pyridyl)-2-pyridyl]-aminomethylenmalonat. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluse erwärmt, 20 Minuten dort gehalten und dann unter Rühren auf ungefähr 10°C abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, aus ungefähr 600 ml Dimethylformamid unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert, mit Äther gewaschen, bei 700C im Vakuumofen getrocknet, wobei man 12,2 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Pp 2960C, unter Zersetzung erhielt.Example 1I Ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate To 800 ml Bowtherm A (eutectic?: Mixture of diphenyl and diphenyl ether), the were heated to about 2000 ° C., 25 g of diethyl N- [6- (4-pyridyl) -2-pyridyl] aminomethylene malonate were added with stirring. The reaction mixture was heated to reflux, held there for 20 minutes and then cooled to about 10 ° C. with stirring. The solid was collected from approximately 600 ml of dimethylformamide recrystallized using animal charcoal, with ether washed, dried at 700C in a vacuum oven, 12.2 g of ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, Pp 2960C, obtained with decomposition.

Beispiel 1J Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphth;yridin-3-carboxylat Eine Mischung, die 11,7 g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 10,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ml Dimethylformamid enthielt, wurde auf einem Dampfbad ungefähr 30 Minuten erwärmt. Zu der gerührten Mischung, die auf dem Dampfbad erwärmt wurde, fügte man 3,10 ml Äthyjodid und erhitzte weiter unter Rühren am Rückfluss fiir ungefähr 25 Minuten. Die heisse Reaktionsmischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Dimethylformamid gewaschen. Das Produkt kristallisierte direkt aus dem Filtrat. Nach dem Kühlen der Mischung wurde der Feststoff gesammelt, etwas mit Äthanol gewaschen, mit Wasser verrieben und etwas mit Äthanol gewaschen.Example 1J Ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphth; yridine-3-carboxylate A mixture containing 11.7 g of ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, 10.0 g of anhydrous potassium carbonate and 150 ml of dimethylformamide was added a steam bath heated for about 30 minutes. To the stirred mixture, which was heated on the steam bath, 3.10 ml of ethyl iodide were added and heating continued with stirring at reflux for about 25 minutes. The hot reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with dimethylformamide. The product crystallized directly from the filtrate. After cooling the mixture, the solid became collected, washed a little with ethanol, triturated with water and a little with ethanol washed.

Der Feststoff wurde bei 600C in einem Vakuumofen getrocknet, umkristallisiert aus Dimethylformamid (ungefähr 70 ml), wobei man zum Entfärben Tierkohle verwendete, mit Äthanol gewaschen und wie oben getrocknet, wobei man 6,42 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp 235,5 bis 237°C, erhielt.The solid was dried in a vacuum oven at 60 ° C., recrystallized from dimethylformamide (approx. 70 ml), using animal charcoal for decolorizing, washed with ethanol and dried as above, adding 6.42 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, Mp 235.5-237 ° C.

Beispiel 2A 1-Äthyl-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1, 8-naphthyridincarbonsäure, 6,95 g, Fp > 300°C, wurden gemäss dem in Beispiel 1A beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 8,07 g Xthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxyalt, 25 ml 2n-wassrige Kaliumhydroxydlösung und 25 ml Wasser verwendete und aus Dimethylformamid umkristallisierte.Example 2A 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridinecarboxylic acid, 6.95 g, melting point> 300 ° C., were obtained according to the method described in Example 1A prepared, 8.07 g of ethyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxyalt, 25 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution and 25 ml of water were used and made from dimethylformamide recrystallized.

Das als Zwischenprodukt verwendete Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde in einer 9-ßtufen-Reaktion gemäss den in den Beispielen 2B bis 2J beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 3-Acetylpyridin als Ausgangsmaterial verwendete.The ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate used as an intermediate was carried out in a 9-stage reaction according to that described in Examples 2B to 2J Process prepared using 3-acetylpyridine as a starting material.

Beispiel 23 Natriumsalz von Nicotinoylacetaldehyd, 6,18 g, wurden gemäss dem in Beispiel 1B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 499 g 3-Acetylpyridin, 258 g Methylformiat, 227 g Natriummethylat, 6 1 absoluten Äther und eine Reaktionszeit von 20 Stunden verwendete.Example 23 Sodium salt of nicotinoyl acetaldehyde, 6.18 g prepared according to the method described in Example 1B, 499 g of 3-acetylpyridine, 258 g of methyl formate, 227 g of sodium methylate, 6 liters of absolute ether and a reaction time of 20 hours used.

Beispiel 2C 1,6-Dihydro-6-oxo-[2,3'-bipyridin]-5-carbonitril 86,5 g, Fp >300°C, wurde hergestellt, indem man das in Beispiel 1C beschriebene Verfahren verwendete und 128 g des Natriumsalzes von Nicotinoylacetaldehyd, 64 g Cyanoacetamid, 1 1 Wasser, 12 ml Piperidin und 10 ml Essigsäure einsetzte.Example 2C 1,6-Dihydro-6-oxo [2,3'-bipyridine] -5-carbonitrile 86.5 g, m.p.> 300 ° C, was prepared by following the procedure described in Example 1C used and 128 g of the sodium salt of nicotinoyl acetaldehyde, 64 g cyanoacetamide, 1 1 of water, 12 ml of piperidine and 10 ml of acetic acid were used.

Beispiel 2D [6-(1H0-3'-Bipyridin]-2-on, 32 g, Fp 190 bis 191,50C, wurden gemäss dem in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 59 g 1,6-Dihydro-6-oxo-[2,3'-bipyridin]-5-carbonitril, 180 ml 95-bis 97%ige Schwefolsäure und 45 ml Wasser verwendete und einmal aus Dimethylformamid umkristallisierte.Example 2D [6- (1H0-3'-bipyridin] -2-one, 32 g, m.p. 190 to 191.50C, were prepared according to the procedure described in Example 1D, using 59 g 1,6-dihydro-6-oxo- [2,3'-bipyridine] -5-carbonitrile, 180 ml of 95 to 97% sulfuric acid and 45 ml of water and recrystallized once from dimethylformamide.

Beispiel 2E 2-Chlor-6-(3-pyridyl)-pyridin 4 Carius-Röhren, die jeweils ein Gesamtvolumen von 325 ml enthielten und die jede 30 g [6-(1H0-3'-Pipyridin]-2-on und 170 ml Phosphoroxychlorid enthielten, wurden druckdicht verschlossen und 6 Stunden bei 17500 gerührt. Die Reaktion wurde wiederholt, wobei man jede der Carius-Röhren erneut mit 32 g /-(1ll)-3'-Pipyridin7-2-on und 175 ml Phosphoroxychlorid beschickte. Die 8 Reaktionslb'sungen wurden vereinigt, die Hauptmenge des Phosphoroxychlorids wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde auf Eis gegeben. Die Mischung wurde mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die.Example 2E 2-Chloro-6- (3-pyridyl) -pyridine 4 Carius tubes, each contained a total volume of 325 ml and each 30 g of [6- (1H0-3'-pipyridin] -2-one and 170 ml of phosphorus oxychloride were sealed pressure-tight and 6 hours stirred at 17500. The reaction was repeated using each of the Carius tubes charged again with 32 g / - (1ll) -3'-pipyridin7-2-one and 175 ml of phosphorus oxychloride. The 8 reaction solutions were combined, most of the phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure and the residue was poured onto ice. The mixture was made alkaline with ammonium hydroxide and the.

entstehende Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die schwerere ölige Schicht wurde durch Dekantieren der wässrigen Schicht abgetrennt. Die ölige Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen.resulting mixture was stirred for 1 hour. The heavier oily layer was separated by decanting the aqueous layer. The oily layer was washed twice with water.

Die Waschlösungen wurden mit Äther (ungefähr 700 ml) extrahiert und die Ätherwaschlösungen wurden in die ölige Schicht unter Rühren gegeben, wobei sich ein Feststoff ausschied. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Ätherwaschlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um den Äther zu entfernen. Das zurückbleibende ölige Material wurde beim Kühlen fest, wobei man 192 g des Produktes erhielt. Dieses Material wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man eine Fraktion erhielt, die bei 111 bis 1120C bei 0,05 mm destillierte und die beim Kühlen fest wurde, wobei man 180 g 2-Chlor-6-(3-pyridyl)-pyridin, Fp 57 bis 590C, erhielt.The wash solutions were extracted with ether (approximately 700 ml) and the ether wash solutions were added to the oily layer with stirring, with a solid precipitated. The solid was filtered off and washed with ether. The combined filtrates and ether washes were over anhydrous Sodium sulfate dried and evaporated in vacuo to remove the ether. The leftover oily material solidified on cooling to give 192 g of the product. This Material was distilled under reduced pressure to obtain a fraction which distilled at 111 to 1120C at 0.05 mm and which solidified on cooling, whereby 180 g of 2-chloro-6- (3-pyridyl) pyridine, mp 57-590 ° C., were obtained.

Beispiel 2F 2-Hydrazino-6-(3-pyridyl-pridin, 162 g, Pp 96 bis 97,5°C, wurden gemäss dem Verfahren von Beispiel 1F unter Verwendung von 179 g 2-Chlor-6-(3-pyridyl)-pyridin und 1500 ml Hydrazinhydrat hergestellte Beispiel 2G 2-Amino-6-(3-pyidyl-pyridin, 14,3 g, Fp 114 bis 116°C, wurden gemäss dem in Beispiel 1G beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 18,6 g 2-lIydrazino-6-(3-pyridyl)-pyridin, 180 ml Äthanol, Raney-Nickel-Katalysator und den in Beispiel 1G beschriebenen katalytischen Hydrierungsbedingungen hergestellt und aus Äthylaoetat umkristallisiert.Example 2F 2-hydrazino-6- (3-pyridyl-pridine, 162 g, pp 96 to 97.5 ° C, were following the procedure of Example 1F using 179 g of 2-chloro-6- (3-pyridyl) pyridine and 1500 ml of hydrazine hydrate, Example 2G 2-Amino-6- (3-pyidyl-pyridine, 14.3 g, mp 114 to 116 ° C, were according to the method described in Example 1G using 18.6 g of 2-hydrazino-6- (3-pyridyl) pyridine, 180 ml of ethanol, Raney nickel catalyst and the catalytic hydrogenation conditions described in Example 1G made and recrystallized from ethyl acetate.

Beispiel 2H Diäthyl-N-[6-(3-pyridyl)-2-pyridyl]-aminomethylenmalonat 194 g, Fp 194,5 bis 1960C, wurden gemäss dem in Beispiel 1H beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 118 g 2-Äinino-6-(3-pyridyl)-pyridin, 151 g Diäthyläthoxymethylenmalonat hergestellt und unter Verwendung von 350 ml Äthylacetat umkristallisiert. Example 2H Diethyl N- [6- (3-pyridyl) -2-pyridyl] aminomethylene malonate 194 g, m.p. 194.5 to 1960C, were according to the procedure described in Example 1H using 118 g of 2-ainino-6- (3-pyridyl) pyridine, 151 g of diethyl ethoxymethylene malonate prepared and recrystallized using 350 ml of ethyl acetate.

Beispiel 21 Äth rl-1,4-dihydro-4--oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphth9-ridin-3-carboxylat, 25 g, Fp 281 bis 2820C, wurden gemäss dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 36 g Diäthyl-N-[6-(3-pyridyl)-2-pyridyl]-aminomethylenmalonat, 530 ml Dowtherm A hergestellt, wobei man zuerst aus Dimethylformrnnid und dann aus Äthanol umkristallisierts.Example 21 Ethylene-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphth9-ridine-3-carboxylate, 25 g, m.p. 281 to 2820C, were according to that described in Example 11 procedure using 36 g of diethyl N- [6- (3-pyridyl) -2-pyridyl] aminomethylene malonate, 530 ml of Dowtherm A are made, first from dimethylformrnnid and then from Recrystallized ethanol.

Beispiel 2J Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin 3-carboxylat, 22,4 g, Pp 194 bis 196°C, wurden gemäss dem in Beispiel 1J beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 25 g Äthyl-1,4-dShydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 23,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 500 ml Dimethylformamid, 9,3 ml Äthyljodid und einer Erwärmungcozeit von nur 5 Minuten und dem folgenden Isolierungsverfahren hergestellt. Nach dem Erwärmen wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Iltrat wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde in ungefähr 1 1 Wasser gegossen. Der Feststoff, der sich ausschied, wurde gesammelt und wie in Beispiel 1J beschrieben gereinigt.Example 2J Ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine 3-carboxylate, 22.4 g, pp 194 to 196 ° C, were according to that described in Example 1J Method using 25 g of ethyl 1,4-dShydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, 23.5 g of anhydrous potassium carbonate, 500 ml of dimethylformamide, 9.3 ml of ethyl iodide and a heating co-time of only 5 minutes and the following isolation procedure. After heating, the reaction mixture was filtered and the filtrate was im Vacuum reduced to a small volume. The remaining solution was in approx 1 1 water poured. The solid that separated was collected and how Purified described in Example 1J.

Beispiel 3 Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-oxido-4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat Zu einer gerührten Lösung von 10,4 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in 100 ml Chloroform fügte man 3,63 g 85%ige 3-Chlorperbenzoesäure. Die exotherme Reaktion erhöhte die Reaktionstemperatur von 25°C auf 320C. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von 20 0C gekühlt. Die Kühiquelle wurde entfernt und die Mischung wurde bei umgebender Temperatur 30 Minuten gerühr-t. Zu der Reaktionsmischung fügte man eine weitere Portion von 3,63 g 85%iger 3-Chlorperbenzoesäure und rührte die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während ungefähr 18 Stunden. Der Niederschlag (3-Chlorbenzoesäuresalz des Produktes, Pp 180 bis 181°C, 6,25 g) wurde gesammelt. Das Filtrat wurde mit zwei 100 ml Teilen 5%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, kurz über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das Chloroform zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 4,33 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-oxido-4-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp 244 bis 245°C erhielt.Example 3 Ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (N-oxido-4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate To a stirred solution of 10.4 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate 3.63 g of 85% strength 3-chloroperbenzoic acid were added in 100 ml of chloroform. The exothermic Reaction raised the reaction temperature from 25 ° C to 320 ° C. The reaction mixture was cooled to a temperature of 20 ° C. The cooling source was removed and the The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. To the reaction mixture a further portion of 3.63 g of 85% strength 3-chloroperbenzoic acid was added and the mixture was stirred the reaction mixture at room temperature for about 18 hours. The precipitation (3-chlorobenzoic acid salt of the product, pp 180-181 ° C, 6.25 g) was collected. The filtrate was washed with two 100 ml portions of 5% aqueous potassium carbonate solution, short dried over anhydrous potassium carbonate and in vacuo evaporated to remove the chloroform. The residue was recrystallized from ethanol, 4.33 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (N-oxido-4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, Mp 244 to 245 ° C.

Beispiel 4 Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat Eine Mischung, die 1,94 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-oxido-4-pyrikdyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und 45 ml Essigsäureanhydrid enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluss -10 Stunden erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der zuriickbleibende Rückstand wurde in Essigsäure gelöst. Die Essigsäurelösung wurde auf einem Dampfbad während ungefähr 20 Minuten erwärmt und dann im Vakuum erwärmt, um die Essigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, der Feststoff wurde gesammelt und der Filterkuchen wurde mit Äthanol gewaschen. Der Feststoff wurde zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 600 mg itthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp 294 bis 2960C, erhielt.Example 4 Ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate A mixture containing 1.94 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (N-oxido-4-pyricdyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate and 45 ml of acetic anhydride was stirred and refluxed for -10 hours heated and then concentrated in vacuo. The remaining residue was in Acetic acid dissolved. The acetic acid solution was on a steam bath for approximately Heated for 20 minutes and then heated in vacuo to remove the acetic acid. Of the The residue was triturated with ethanol, the solid collected and the filter cake was washed with ethanol. The solid was recrystallized twice from dimethylformamide, washed with ethanol and dried, giving 600 mg of itthyl-1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylate, M.p. 294 to 2960C.

Beispiel 5 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl)-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäure Eine Lösung, die 540 mg Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl )-4-oso-1 , 8-naphthyridin-3-carboxylat und 1,5 ml 10Xige wässrige Kaliumhydroxydlösung enthielt, wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit 0,50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure (pH ungefähr 6) neutralisiert, wobei sich ein Feststoff abschied. Die Mischung wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt und dann wurde der Feststoff gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen, getrocknet, umkristallisiert, wobei man ungefähr 50 ml Dimethylflormamid verwendete, mit Äthanol gewaschen und im Vakuumofen bei 80°C getroeknet, wobei man 400 mg 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 33O0C, erhielt.Example 5 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl) -4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid A solution containing 540 mg of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl ) -4-oso-1, 8-naphthyridine-3-carboxylate and 1.5 ml of 10X aqueous potassium hydroxide solution Was heated on a steam bath for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and neutralized with 0.50 ml of 6N hydrochloric acid (pH approx. 6), whereby a solid separated out. The mixture was heated briefly on a steam bath and then the solid was collected, washed successively with water and ethanol, dried, recrystallized, whereby one about 50 ml of dimethylflormamide used, washed with ethanol and dried in a vacuum oven at 80 ° C, whereby one 400 mg of 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, Mp 33O0C.

Beispiel 6 Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-oxido-3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat Zu einer gerührten Lösung, die 16,2 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in 150 ml Chloroform enthielt, fügte man 5,4 g 85%ige 3-Chlorperbenzoesaure, wobei eine exotherme Reaktion stattfand und die Xeaktionstemperatur auf ungefähr 33 0C stieg. Die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 180C gekühlt und bei umgebend er Temperatur während ungefähr 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung fügte man weitere 5,4 g 85%ige 3-Chlorperbenzoesäure, wobei die Tempertur von 260C auf 28 0C stieg. Die Reaktionslösung wurde auf 20 0C gekühlt und dann bei umgebender Temperatur 3 Stunden aufbewahrt. Sie wurde dreimal mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die Chlorformlösung wurde dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Ein Feststoff, der sich aus den wässrigen Carbonatwaschlösungen ausscheid, wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 7,5 g eines weissen Feststoffes erhielt, der bei ungefähr 250 0C schmolz. Die Chloroformlösung wurde zur Trockne konzentriert und der zurückbleibende feste Rückstand wurde aus 350 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man Tierkohle zum Entfärben verwendete und ungefähr 4,7 g eines farblosen Feststoffs erhielt, der ebenfalls bei ungefähr 250°C schmolz.Example 6 Ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (N-oxido-3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate To a stirred solution containing 16.2 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate contained in 150 ml of chloroform, were added 5.4 g of 85% 3-chloroperbenzoic acid, whereby an exothermic reaction took place and the reaction temperature to about 33 0C rose. The reaction mixture was cooled to about 180C and at ambient Stirred temperature for about 1 hour. To the reaction mixture was added another 5.4 g of 85% 3-chloroperbenzoic acid, the temperature from 260C to 28 0C rose. The reaction solution was cooled to 20 ° C. and then at ambient temperature Stored for 3 hours. It was washed three times with 10% aqueous potassium carbonate solution washed. The chloroform solution was then dried over anhydrous potassium carbonate. A solid that separates out of the aqueous carbonate wash solutions became separated, washed successively with water and acetone and dried, whereby one 7.5 g of a white solid was obtained which melted at about 250 ° C. The chloroform solution was concentrated to dryness and the remaining solid residue turned out 350 ml of ethanol recrystallized, using animal charcoal for decolorization and obtained about 4.7 g of a colorless solid, also at about 250 ° C melted.

Die 4,7 g und 7,5 g Teile wurden vereinigt, aus Dimethylformamid umkristallisiert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 1 11,55 g Äthyl-1-äthyl-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(N-oxido-3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp ungefähr 25O0C, erhielt.The 4.7 g and 7.5 g parts were combined, recrystallized from dimethylformamide, washed with ethanol and dried, 1 11.55 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (N-oxido-3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate , Fp about 250C.

Beispiel 7 Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat Eine Mischung, die 8,50 g Äthyl-1-äthjyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(N-oxido-3-pyridyl)-1 ,8-naphthyridin-3-carboxylat und 85 ml Essigsäureanhydrid enthielt, wurde unter Riihren 4 Stunden are Rückfluss erwärmt und dann zur Trockne irn Vakuum eingedamp-ft Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Fssigsäure umkristallisiert, mit Äthylacetat gewaschen und bei 70°C im Vakuumofen getrocknet, wobei man 7,0 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp 292 bis 2940C, erhielt Beispiel 8 1-~thyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl)-4-oxo 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure Eine Mischung, die 6,85 g Äthyl-1,4-dihydro-7-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 15 ml 2n-Kaliumhydroxydlösung und 40 ml Wasser enthielt, wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 100 ml heissem Wasser verdünnt und die Reaktionsmischung wurde kurz auf einem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Piltrieren geklärt und das Filtrat wurde durch Zugabe von 5m1 6n-Chlorwasserstoffsäure un-ter Rühren neutralisiert (pH-Wert ungefähr 6). Nachdem man einige weitere Minuten gerührt hatte, wurde die Mischung dick, wobei ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Ansten gewaschen und dann getrocknet. Der Feststoff wurde umkristallisiert, indem man ihn in ungefähr 200 ml siedender 6n-Chlorwasserstoffsäure löst, die heisse Lösung filtrierte und zu dem siedenden Piltrat heisses Wasser zugab, um die Kristallisation in Gang zu setzen. Der entstehende gelbe kristalline Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und bei 80°C in einem Vakuumofen getrocknet, wobei man 5,50 g 1-Äthyl-1,4-dihydro--7-(1,2-dihydro -2-oxo-3-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp >300°C, erhielt.Example 7 Ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate A mixture containing 8.50 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (N-oxido-3-pyridyl) -1 , 8-naphthyridine-3-carboxylate and 85 ml of acetic anhydride was taken under Stir under reflux for 4 hours and then evaporated to dryness in vacuo The remaining solid was recrystallized from acetic acid with ethyl acetate washed and dried at 70 ° C in a vacuum oven, 7.0 g of ethyl-1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl) -4-oxo- 1,8-naphthyridine-3-carboxylate, Mp 292 to 2940C, Example 8 obtained 1- ~ ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl) -4-oxo 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid A mixture containing 6.85 g of ethyl 1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl) -4-oxo-1,8 -naphthyridine-3-carboxylate, Containing 15 ml of 2N potassium hydroxide solution and 40 ml of water, was placed on a steam bath Heated for 2 hours. The reaction mixture was then diluted with 100 ml of hot water and the reaction mixture was heated briefly on a steam bath. The reaction mixture was cleared by piltration and the filtrate was purified by the addition of 5 ml of 6N hydrochloric acid Neutralized with stirring (pH approx. 6). After a few more minutes After stirring, the mixture became thick with the precipitation of a solid. The solid was collected, washed successively with water and sand and then dried. The solid was recrystallized by placing it in approximately 200 ml of boiling water 6N hydrochloric acid dissolves, the hot solution filtered and added to the boiling solution Piltrat added hot water to start the crystallization. The emerging yellow crystalline solid was collected, sequentially with water and ethanol washed and dried at 80 ° C. in a vacuum oven, 5.50 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,2-dihydro -2-oxo-3-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, Mp> 300 ° C.

Beispiel 9 3-(3-carbäthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl)-1-methylpyridiniummethosulfat Eine Mischung, die 25,8 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, 14,5 g Dimethylsulfat und 100 ml Acetonitril enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde und 15 Minuten erwärmt. Die heisse Reaktionslösung wurde in einem Eisbad gekühlt und der entstehende kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit einer geringen Menge eiskaltem Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 29,8 g 3-(3-Carbäthoxy-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl)-1-methylpyridiniummethosulfat erhielt.Example 9 3- (3-carbethoxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl) -1-methylpyridinium methosulfate A mixture containing 25.8 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, 14.5 g of dimethyl sulfate and 100 ml of acetonitrile contained, was stirred on a Steam bath heated for 1 hour and 15 minutes. The hot reaction solution was in one Ice bath was cooled and the resulting crystalline solid was collected with a small amount of ice-cold ethyl acetate and then washed with ether and dried, 29.8 g of 3- (3-carbethoxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl) -1-methylpyridinium methosulfate received.

Beispiel 10 Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat Zu einer eiskalten Lösung, die 35,0 g 3-(3-Carbäthoxy-1-äthyl 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl)-1-methylpyridiniummethosulfat, gelöst in 200 ml kaltem Wasser, enthielt, fügte man unter Rühren 45 ml einer Lösung von 195 ml 2n-wässriger Kaliumhydroxydlösung, verdünnt mit Wasser auf ein Volumen von 225 ml, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei ungefähr 0 bis 5 0C hielt. Danach fügte man zu der Reaktionsmischung in Intervallen von 5 bis 10 Minuten während 40 minuten äquivalente Teile von 56,0 g Kaliumferricyanid, gelöst in Wasser (Gesamtvolumen 180 ml) und 180 ml der zuvor erwähnten wässrigen Kaliumhydroxydlösung. 20 Minuten nachdem die Zugabe beendigt war, liess man die Reaktionslösung auf ungefähr 20°C erwärmen, wobei man während einer Zeit von ungefähr Y5 Minuten rührte. Es schied sich ein kristalliner Peststoff ab, der gegesammelt und zuerst mit Wasser gewaschen wurde, bis die Waschlöaungen geriagfügig bsiseb reagierten und dann wurde er mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid (ungefähr 170 ml) umkristallisiert, wobei man 17,8 g itthyl-1wäthyl-1,4-dShydro-7-(1,6-dihydro-1-methyl-6woXo-3-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp 266 bis 267°C, erhIelt.Example 10 Ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate To an ice-cold solution containing 35.0 g of 3- (3-carbethoxy-1-ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl) -1-methylpyridinium methosulfate, dissolved in 200 ml of cold water, 45 ml of a solution were added with stirring of 195 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution, diluted to one volume with water of 225 ml, the temperature of the reaction mixture at about 0 to 5 0C held. Thereafter, it was added to the reaction mixture at intervals of 5 to 10 Minutes for 40 minutes equivalent parts of 56.0 g of potassium ferricyanide, dissolved in water (total volume 180 ml) and 180 ml of the aforementioned aqueous potassium hydroxide solution. 20 minutes after the addition was completed, the reaction solution was allowed to rise to about Heat 20 ° C, stirring for about Y5 minutes. It was part a crystalline pest is collected, which is first washed with water until the wash solutions reacted slightly bsiseb and then he became with Ethanol washed and dried. The solid was made from dimethylformamide (approx ml) recrystallized, 17.8 g of itthyl-1wäthyl-1,4-dShydro-7- (1,6-dihydro-1-methyl-6woXo-3-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylate, Mp 266 to 267 ° C, obtained.

Beispiel 11 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(1,6-dihydro-1-methjyl-6-oxo-3-pyridyl)~ 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure Eine Mischung, die 6,0 g Äthyl-1-äthyl-1,4-dihydro-7-(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridyl)-4-oxo-1,5v3-naphthyridin-3-carboxylat, 15 ml 2n-wässrige Kallumhydroxydlösung und 15 ml Wasser enthielt, wurde auf einem Dampfbad während ungefähr 90 Minuten erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit ungefahr 200 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 6n-IICl neutral gemacht (pH ungefähr 6). Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde nacheinander mit Wasser gewaschen, mit siedendem Äthanol verrieben und im Vakuum bei 800C getrocknet, wobei man 5,2 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp 3000C, erhielt, Gemäss den in den Beispielen 1B bis 1J und dann 1A beschriebenen Verfahren, wobei man anstelle von 4-Acetylpyridin molare äquivalente Mengen der geeigneten 4-Acetyl-alkylierten Pyridine verwendete, erhielt man bei der letzten Stufe (entsprechend Beispiel 1A) die Verbindungen der Beispiele 12 bis 17.Example 11 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridyl) ~ 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid A mixture containing 6.0 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo- 3-pyridyl) -4-oxo-1,5v3-naphthyridine-3-carboxylate, 15 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution and 15 ml of water contained, was on a Steam bath heated for about 90 minutes. The reaction solution was approx Diluted 200 ml of water and made neutral by adding 6n-IICl (pH approx 6). The precipitated product was filtered off. The filter cake was successively washed with water, triturated with boiling ethanol and dried in vacuo at 800C, 5.2 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid, M.p. 3000C, according to those described in Examples 1B to 1J and then 1A Process in which, instead of 4-acetylpyridine, molar equivalent amounts of suitable 4-acetyl-alkylated pyridines were used in the last one Step (corresponding to Example 1A) the compounds of Examples 12 to 17.

Beispiel 12 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl4-pyridyl)-4-oxo-1, 8 -naphthyridin-3-carbonsäure, wobei man als Ausgangsmaterial 4-Acetyl-2-methylpyridin verwendete.Example 12 1-ethyl-1,4-dihydro-7- (2-methyl4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 4-acetyl-2-methylpyridine was used as the starting material.

Beispiel 13 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, wobei man als Ausgangsmaterial 4-Acetyl-3-methylpyridin verwendete.Example 13 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (3-methyl-4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 4-acetyl-3-methylpyridine was used as the starting material.

Beispiel 14 1-Äthyl-7-(2-äthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyri din-3-carbonsäure, wobei man als Ausgangsmaterial 4-Acetyl-2-äthylpyridin verwendete.Example 14 1-Ethyl-7- (2-ethyl-4-pyridyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyri din-3-carboxylic acid, 4-acetyl-2-ethylpyridine being used as the starting material.

Beispiel 15 1-Äthyl-7-(3-äthyl-4-pyridyl)~-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, wobei man als Ausgangsmaterial 4-Acetyl-5-äthylpyridin verwendete.Example 15 1-Ethyl-7- (3-ethyl-4-pyridyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 4-acetyl-5-ethylpyridine was used as the starting material.

Beispiel 16 1-itthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-oXo-1,8-naphthyridin-3-earbonsäure, wobei man als Ausgangsmaterial 4-Acetyl-2,6-imcthyIpyridin 6-dimethylpyridin verwendete.Example 16 1-itthyl-1,4-dihydro-7- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylic acid, 4-acetyl-2,6-imcthyIpyridin 6-dimethylpyridin used as starting material.

Beispiel 17 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-(3,5-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, wobei man als Ausgangsmaterial 4-Acetyl-3,5-dimethylpyridin 5-dimethylpyridin verwendete.Example 17 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (3,5-dimethyl-4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 4-acetyl-3,5-dimethylpyridine 5-dimethylpyridine was used as the starting material.

Claims

Patent claims

1. Compound of formula I wherein R is hydrogen or lower alkyl, R1 is lower alkyl and PY 4 (or 3) -pyridyl, optionally: 3 substituted on available ring carbon atoms with one or two lower alkyl groups and / or on the nitrogen atom by oxygen and PY further 1,2- (or 1,6 ) -Dibydro-2 (or 6) -oxo-4 (or 3) -pyridyl, optionally substituted with one or two lower alkyl groups on available ring carbon atoms or the nitrogen atom, or a cationic salt of a compound in which R is hydrogen or an acid addition salt thereof or a 7- [1- (lower alkyl) pyridinium quaternary 5 Sa] .z7 thereof.

2. A compound according to claim 1, characterized in that R is hydrogen and R1 is ethyl.

3. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that P is 4-pyridyl.

1.1 - Ethyl 1,4-dihydro-40oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid.

5. A process for the preparation of a compound according to claim 1 thereby characterized in that a compound of formula 1, wherein R is hydrogen or a lower alkyl group, R1 is hydrogen and PY 4 (or 3) -pyridyl, optionally substituted on available ring carbon atoms with one to two lower alkyl groups mean, with an alkylating agent which supplies the group R1, wherein a compound is obtained wherein R1 is a lower alkyl group and R and PY are the have definitions given above and, if desired, the compound obtained for the preparation of a compound in which the nitrogen atom of PY is replaced by oxygen subtituiet, oxidized and, if desired, a produced N-oxide into a compound converted, in which PY 1,2 (or 1,6) -dihydro-2 (opder 6) -oxo-4 (or 3) -pyridyl, optionally substituted with one to two lower alkyl groups on available Ring carbon atoms means and, if desired, a compound obtained in a 7- [1- (lower-alkyl) -pyridinium quaternary salt7 thereof transferred and, if desired the quaternary salt is oxidized to give the corresponding compound in which PY 1,2 (or 1,6) -dihydro-1- (lower-alkyl) -2 (or 6) -oxo-4 (or 3) -pyridyl and, if desired, a compound obtained in which R is hydrogen, converted into a ka-tonic salt of the acid or, if desired, one obtained Ester, in which R is a lower alkyl group, is converted into the corresponding acid, where R denotes hydrogen and, if desired, a free base obtained in an acid addition salt transferred therefrom.