PL147392B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts Download PDFInfo
- Publication number
- PL147392B1 PL147392B1 PL1985253108A PL25310885A PL147392B1 PL 147392 B1 PL147392 B1 PL 147392B1 PL 1985253108 A PL1985253108 A PL 1985253108A PL 25310885 A PL25310885 A PL 25310885A PL 147392 B1 PL147392 B1 PL 147392B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- wzdr
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 78
- -1 piperidino, 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- NQUIRWXTTAMWIU-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=N1 NQUIRWXTTAMWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 43
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RERHEBUXVQAXBL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F RERHEBUXVQAXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATVXELAYCLVTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)N=C1Cl AATVXELAYCLVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRGTSXCTSBHOY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluoroanilino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC1=CC=C(F)C=C1F WFRGTSXCTSBHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKHUXJNPFDYDS-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CN=C2N=C1N1CCNCC1 VLKHUXJNPFDYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFSBVUNUXSWOI-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine Chemical class C1=CN=C2NC=COC2=C1 MMFSBVUNUXSWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000830691 Homo sapiens Protein tyrosine phosphatase type IVA 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024602 Protein tyrosine phosphatase type IVA 2 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JLSXYCZRMYCIMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F JLSXYCZRMYCIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- JPIGXMNVGKVJMC-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1=O JPIGXMNVGKVJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N piromidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCCC1 RCIMBBZXSXFZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004444 piromidic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPNCMOUEXEGBL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-ylazanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1CCNC1 NJPNCMOUEXEGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3a,4,6,6a-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(N)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydro-4- oksonaftyrydyny zawierajacych podstawiona lub nie podstawiona grupe arylowa w pozycji 1 oraz atom fluorowca albo podstawiona lub nie podstawiona cykliczna grupe aminowa w pozycji 7 i ich soli.Kwas nalidyksowy, kwas piromidowy, kwas pipemidowy itp sa, jak dotychczas, szeroko stosowane jako syntetyczne czynniki przeciwbakteryjne. Jednakze, zaden z tych czynników nie okazal sie wystarczajacym w dzialaniu terapeutycznym wobec zakazen powodowanych przez Ps. aeruginosa i bakterie Gram-dodatnie, które sa niewrazliwe na te czynniki. Dlatego tez opracowano rózne zwiazki typu kwasu pirydonokarboksylowego, takie jak kwas l-etylo-6-fluoro-l,4-di- hydro-4-okso-7- /l-piperazynylo/-3-chinolinokarboksylowy (norfloksacyna) lub temu podob¬ ne, jako substytuty konwencjonalnych syntetycznych czynników przeciwbakteryjnych. Zwiazki te wykazuja doskonala aktywnosc przeciwbakteryjna wobec rozmaitych bakterii Gram-ujemnych, wlaczajac w to Ps. aeruginosa, ale okazuja sie niewystarczajace w dzialaniu przeciwbakteryjnym wobec bakterii Gram-dodatnich. Stad tez pozadane okazalo sie opracowanie syntetycznych czyn¬ ników przeciwbakteryjnych o szerokim widmie przeciwbakteryjnym, skutecznym nie tylko w stosunku do bakterii Gram-ujemnych, ale takze wobec bakterii Gram-dodatnich.W tych okolicznosciach twórcy niniejszego wynalazku, w rezultacie ekstensywynch badan, stwierdzili, ze nowe pochodne 1,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny i ich sole moga rozwiazac wyzej wspomniane problemy.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydro-4- oksonaftyrydyny i ich soli wykazujacych doskonale wlasciwosci, takie jak wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zwlaszcza wobec bakterii opornych na antybiotyki, dajacych wysokie stezenie we krwi po podaniu droga doustna lub pozajelitowa i w wysokim stopniu bezpiecznym.LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 147 392 Wynalazek obejmuje swym zakresem takze srodki przeciwbakteryjne, uzyteczne w leczeniu zakazen bakteryjnych lub temu podobnych, zawierajace nowe pochodne 1,4-dihydro-4-oksona- ftyrydyny lub ich sole.Pochodne 1,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawia wzór ogólny 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza podstawiona lub nie podstawiona grupe fenylowa, a R3 oznacza atom chlorowca albo podstawiona lub nie podstawiona cykliczna grupe aminowa.Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania pochodnych 1,4-dihydro-4- oksonaftyrydyny o wzorze ogólnym 1 lub ich soli, a takze srodki przeciwbakteryjne zawierajace pochodne 1,4-dihydro-4-oksanaftyrydyny o wzorze ogólnym 1 lub ich sole.Wynalazek jest szczególowo objasniony w ponizszej czesci niniejszego opisu. W zwiazkach przedstawionych wzorem ogólnym 1 lub w ich solach, do grup zabezpieczajacych grupy karboksy¬ lowe o symbolu R1 naleza takie grupy jak grupy tworzace estry, które mozna usuwac na drodze redukcji katalitycznej, redukcji chemicznej lub innej obróbki w lagodnych warunkach, grupy tworzace estry, które mozna latwo usuwac w zywym organizmie, organiczne grupy zawierajace krzem, organiczne grupy zawierajace fosfor i organiczne grupy zawierajace cyne, które mozna latwo usuwac za pomoca podzialania woda lub alkoholem, oraz inne rozmaite dobrze znane grupy tworzace estry.Sposród tego rodzaju grup zabezpieczajacych grupy karboksylowe, do korzystnych grup zabezpieczajacych naleza takie jak grupy zabezpieczajace grupy karboksylowe opisane w wylozo¬ nym japonskim zgloszeniu patentowym nr 80 665/84.R2 oznacza grupe fenylowa, grupa fenylowa moze byc podstawiona jednym lub wiecej niz jednym, podstawnikiem takim jak atom fluorowca, np. fluoru, chloru, bromu, jodu, itp., grupa C1-10 alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metylowa, etylowa, n- propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa , H-rzed.-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, pen- tylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa itp., grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, np. grupa Ci-10-alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metoksylowa, etoksy- lowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, H-rzed.-butoksylowa, Hl-rzed.-butoksylowa, pentyloksylowa, heksyloksylowa, heptyloksylowa, oktyloksylowa itp., grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa acyloaminowa C1-C4, taka jak grupa formyloaminowa, acetyloaminowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa itp. oraz grupa trifluorowcoalkilowa, np. grupa trifluorowco-Ci-4-alkilowa, taka jak grupa trifluorometylowa, trifluorometylowa itp.Poza tym, do atomów fluorowca o symbolu R3 naleza takie atomy jak atomy fluoru, chloru lub bromu. Cykliczna grupa aminowa o symbolu R3 zawiera co najmniej jeden atom azotu i dodatkowo moze posiadacjeden lub wiecej niz jeden, atom tlenu jako heteroatom pierscienia. Do grup tego rodzaju naleza 5- lub 6-czlonowe cykliczne grupy aminowe, takie jak grupa 1- pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa, morfolinowa itp. Wyzej wspomniane cykliczne grupy aminowe moga byc podstawione jednym, lub wiecej niz jednym, podstawnikiem takim jak grupa alkilowa, np. grupa Ci-4-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Il-rzed.-butylowa i Ill-rzed.-butylowa, grupa aminowa, grupa aminoalkilowa, np. grupa amino-Ci-4-alkilowa, taka jak grupa aminometylowa, 2-aminoetylowa, 3-aminopropylowa itp., grupa hydroksyalkilowa, np. grupa hydroksy-Ci-4-alkilowa, taka jak hydroksymetylowa, 2-hydroksyetylowa, 3-hydroksypro- pylowa itp., grupa hydroksylowa, grupa alkenylowa, np. grupa C2-4-alkenylowa, taka jak grupa winylowa, allilowa itp., grupa acylowa, np. grupa d-4-acylowa, taka jak grupy formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa itp., grupa alkiloaminowa, np. grupa Ci-4-alkiloaminowa, taka jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, n-propyloaminowa, izopropyloaminowa itp., grupa dialkiloaminowa, np. grupa di-Ci-4-alkiloaminowa, taka jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, di-n-propyloaminowa, metyloetyloaminowa itp., grupa cyjanowa, grupa okso, grupa aralkiloaminowa, np. grupa ar-Ci-4-alkiIoaminowa, taka jak grupa benzyloaminowa, fene- tyloaminowa itp., grupa acyloaminowa, np. grupa Ci-4-acyloaminowa, taka jak grupa acetyloa¬ minowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa itp., grupa alkoksykarbonylowa, np. grupa C1-4- alkoksykarbonylowa, taka jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propoksy- karbonylowa, izopropoksykarbonylowa itp. oraz grupa N-acylo-N-alkiloaminowa, takajak grupa147 392 3 N-acylo-N-alkiloaminowa, w której atom azotu nalezacy do wyzej wspomnianej grupy alkiloami- nowej jest podstawiony grupa Ci -4-acylowa, takajak grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa lub temu podobne.Sposród zwiazków przedstawionych wzorem ogólnym 1, korzystne sa te zwiazki, dla których R2 oznacza grupe fenylowa podstawiona fluorem, a R3 oznacza podstawiona lub nie podstawiona grupe 1-pirolidynylowa lub 1-piperazynylowa, natomiast korzystniejsze sa te zwiazki, dla których R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a R3 oznacza grupe 3-amino-1-pirolidynylowa.Do soli zwiazków przedstawionych wzorem ogólnym 1 naleza typowe sole utworzone przy grupach zasadowych, takich jak grupa aminowa itp. oraz sole utworzone przy grupach kwaso¬ wych, takich jak grupa karboksylowa itp. Do soli przy grupach zasadowych naleza np. sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp., sole z kwasami organicznymi karboksylowymi, takimi jak kwas szczawiowy, kwas mrówkowy, kwas trichlorooc- towy, kwas trifluorooctowy itp. oraz sole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfo- nowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy itp. Do soli przy grupach kwasowych naleza np. sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas itp., sole z metalami ziem alkali¬ cznych, takimijak wapn, magnez itp., sole amonowe oraz sole z zasadami organicznymi zawieraja¬ cymi azot, takimi jak prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo-/3-fenetyloamina, 1-efenamina, N,N- dibenzyloetylodiamina, trietyloamina, trimetyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetylo- anilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina,dietyloamina, dicykloheksyloamina itp.W przypadku, gdy istnieja postacie izomeryczne zwiazków przedstawionych wzorem ogólnym 1 oraz ich soli (takie jak izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery itp), wtedy wynala¬ zek niniejszy obejmuje swym zakresem wszystkie tego rodzaju izomery oraz postacie krystaliczne i hydraty.Aktywnosc przeciwbakteryjna oraz toksycznosc ostra podano w odniesieniu do typowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku. 1. Aktywnosc przeciwbakteryjna.Metoda badawcza. Zgodnie ze standardowa metoda Japan Society of Chemotherapy [Che- motherapy, 29 (1), 76-79 (1981)], zawiesina bakterii otrzymana na drodze hodowli w bulionie z wyciagiem z serca (produkcji Eiken Kagaku) w temperaturze 37°C, w ciagu 20 godzin, posiewa sie agar z wyciagiem z serca zawierajacy lek i prowadzi hodowle w temperaturze 37°C w ciagu 20 godzin. Po tym okresie czasu obserwuje sie wzrost bakterii w celu okreslenia najmniejszego stezenia, przy którym wzrost ten zostaje zahamowany (MIC, //g/ml). Ilosc bakterii wysianych wynosi 104 komórek/plytke (106 komórek/ml). Wartosc MIC wykazywana przez wymienione dalej zwiazki badane przedstawia tabela 1.Tabela 1 Wzór 7 Bakteria St. aureus FDA209P St. epidermidis IID866 St. aureus F-137*1 E. coli NIHJ E. coliTK-111 E. coli GN5482*2 Ps. aeruginosa S-68 Aci. Anitratus A-6 Ps. aeruginosa IF03445 R2 R3 Zwiazek nr Wzór 8 Wzór 11 1 0,1 0,1 0,1 =£0,05 =£0,05 ^0,05 0,39 0,2 3,13 Wzór 9 Wzór 12 2 =£0,05 =£0,05 ^0,05 0,39 0,2 0,1 6,25 0,2 12,5 Wzór 9 Wzór 12a 3 =£0,05 ^0,05 ?£0,05 0,1 =£0,05 ^0,05 1,56 =£0,05 3,13 Wzór 10 Wzór 13 4 0,1 0,1 OJ =£0,05 =£0,05 ?£0,05 1,56 0,1 3,13 Ps. aeruginosa GN918*2 0,39 3,13 0,78 0,784 147 392 Wzór 14 Wzór 16 5 1 0,2 0,39*3 0,2 ^0,05 ^0,05 ^0,05 0,39 0,2 0,78 0,39 Wzór 14 Wzór 19 11 0,2 0,39 0,2 0,39 0,1 0,1 6,25 0,2 12,5 3,13 Wzór 14 Wzór 13 6 2 ^0,05 0,1*3 =£0,05 =£0,05 ^0,05 ^0,05 1,56 0,1 3,13 0,78 Wzór 14 Wzór 20 12 ^0,05 ^0,05 ^0,05 £0,05 £0,05 £0,05 0,2 £0,05 0,2 0,1 Wzór 15 Wzór 16 7 3 0,2 0,78 0,39 £0,05 £0,05 £0,05 1,56 0,2 1,56 0,78 Wzór 10 Wzór 21 13 £0,05 0,1 0,1 £0,05 £0,05 £0,05 0,2 £0,05 0,2 0,1 Wzór 9 Wzór 17 8 4 0,2 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 3,13 0,2 12,5 3,13 Wzór 9 Wzór 18 9 5 0,2 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 3,13 0,78 6,25 1,56 Wzór 14 Wzór 22 14 0,2 0,2 0,1 £0,05 £0,05 £0,05 0,78 0,1 1,56 0,39 Wzór 9 Wzór 19 10 6 0,2 | 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 3,13 0,2 3,13 3,13 Wzór 10 Wzór 22 15 0,2 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 1,56 0,1 1,56 0,39 W powyzszej tabeli 1 uzyto nastepujacych oznaczen: *1 bakteria wytwarzajaca penicylinaze *2 bakteria wytwarzajaca cefalosporynaze *3 gestosc inokulum : 108 komórek/ml Me : grupametylowa n-Pr : grupa n-propylowa Et: grupametylowa i-Pr : grupa izopropylowa 2. Toksycznosc ostra. Wartosci LD50 uzyskane w rezultacie dozylnego podania zwiazków badanych nr 5, 6 i 12 (jak wyzej wspomniano) myszom (szczep ICR, samce, waga ciala 18-24 g) wynosily 200 mg/kg lub wiecej.Sposób wynalazku jest objasniony w ponizszej czesci niniejszego opisu. Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych l,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atonach wegla, acylowoaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalki- lowa o 1-4 atomach wegla, a R3 oznacza atom chlorowca, albo grupe 1-pirolidynylowa, piperydy- nowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla,147 392 5 alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N- alkilo-aminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej, polega na tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R1a oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza sie produkt w sól, a sposób wytwarzania pochodnej 1,4- dihydro-4-oksonaftyrydyny lub jej soli o ogólnym wzorze Ib, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloa¬ minowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3b oznacza grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które .moga byc podsta¬ wione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej polega na tym, ze zwiazek o wzorze la, w którym R3a oznacza atom chlorowca, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3b-H,wktórym R3b ma wyzej podane znaczenie, albo jego sola i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza produkt w sól. Do soli zwiazków przedstawionych wzorami ogólnymi la, Ib, 3,4 i 5 naleza te same sole co sole zwiazków przedsta¬ wionych wzorem ogólnym 1.(I) Zwiazek o wzorze ogólnym 3 lub jego sól, albo zwiazek o wzorze ogólnym 5, lub jego sól, wytwarza sie, odpowiednio, za pomoca poddania zwiazku o wzorze ogólnym 2, lub zwiazku o wzorze ogólnym 4, albo jego soli, reakcji z acetalem, takim jak acetal N,N-dietyloformamido- dimetylowy, N,N-dimetyloformamidodietylowy lub tp., a nastepnie z amina o wzorze ogólnym R2-NH2 (R2 ma takie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowane).Do rozpuszczalników, których mozna uzyc w powyzszych reakcjach naleza jakiekolwiek rozpuszczalniki objete w warunkach reakcji, takie jak (aczkolwiek nie nalezy tego uwazac za ograniczenie krytyczne) weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen, ksylen itp., etery, np. dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dimetylowy glikolu dietylenowego itp., fluorowcowane weglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan itp., aminy, np. N,N-dimetylo- formamid, N,N-dimetyloacetamid itp., sulfotlenki, np. dimetylosulfotlenek itp., przy czym rozpu¬ szczalników tych mozna uzyc indywidualnie lub jako mieszanina dwóch lub wiecej sposród nich.Ilosc uzytego acetalu korzystnie wynosi 1 mol, lub wiecej, w szczególnosci okolo 1,0-1,3 mola na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2, albo zwiazku o wzorze ogólnym 4 lub jego soli. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 0-100°C, korzystnie 50-80°C, zwykle w czasie od 20 minut do 50 godzin, korzystnie w ciagu 1-3 godzin. Takzeamine stosuje sie w ilosci 1 mola, lub wiecej, na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2 albo zwiazku o wzorze ogólnym 4 lubjego soli. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 0-100°C, korzystnie 10-60°C, zwykle w czasie od 20 minut do 30 godzin, korzystnie w ciagu 1-5 godzin.W alternatywnym wariancie, mozliwe jest poddanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, albo zwiazku o wzorze ogólnym 4, lub jego soli, reakcji z ortomrówczanem etylu lub ortomrówczanem metylu w obecnosci bezwodnika kwasu octowego, a nastepnie z amina o wzór?, ogólnym R2-NH2, lub jej sola, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, lub jego sól, albo, odpowiednio, zwiazek o wzorze ogólnym 5 lub jego sól.(II) Zwiazek o wzorze ogólnym la lubjego sól, albo zwiazek o wzorze ogólnym Ib, lubjego sól, wytwarza sie, odpowiednio, za pomoca poddania zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym 5, lub jego soli, reakcji zamkniecia pierscienia, korzystnie przy ogrze¬ waniu, ewentualnie w obecnosci zasady.Do rozpuszczalników, których mozna uzyc w tej reakcji naleza jakiekolwiek rozpuszczalniki obojetne w warunkach reakcji, takie jak (aczkolwiek nie nalezy tego uzywac za ograniczenie krytyczne) amidy, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid itp., etery, np. dioksan,6 147 392 anizol, eter dimetylowy glikolu dietylenowego itp., sulfotlenki, np. dimetylosulfotlenek itp., i tak dalej. Rozpuszczalników tych mozna uzyc indywidualnie lub jako mieszanine dwóch lub wiecej sposród nich. Do zasad naleza takie zasady, jak wodoroweglan sodowy, weglan potasowy, III- rzed.-butanolan potasowy, wodorek sodowy itp. Ilosc uzytej zasady korzystnie wynosi 0,5-5 moli na mol zwiazku o wzorze ogólnym 3 lub 5, albo jego soli. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 20-160cC, korzystnie 100-150°C, zwykle w czasie od 5 minut do 30 godzin, korzystnie w ciagu 5 minut - 1 godziny.(III) Zwiazek o wzorze ogólnym 4 lub jego sól, zwiazek o wzorze ogólnym 5, lub jego sól, albo zwiazek o wzorze ogólnym Ib, lub jego sól, wytwarza sie, odpowiednio, za pomoca poddania zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym la, lub jego soli, reakcji z amina cykliczna o wzorze ogólnym R3b-H, lub jej sola, przy czym we wspomnianym wzorze R3b ma wyzej podane znaczenie.Do rozpuszczalników, których mozna uzyc w reakcji naleza jakiekolwiek rozpuszczalniki obojetne w warunkach reakcji, takie jak (aczkolwiek nie nalezy tego uwazac za ograniczenie krytyczne) weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen itp, etery, np. dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego itp., weglowodory fluorowcowane, np. chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan itp., amidy, N,N-dimetyloformamid, N,N- dimetyloacetamid itp., sulfotlenki, np. dimetylosulfotlenek itp., alkohole, np. metanol, etanol itp., nitryle, np. acetonitryl itp., przy czym rozpuszczalnikówtych mozna uzyc indywidualnie albo jako mieszanine dwóch lub wiecej sposród nich. Korzystnie, amine cykliczna, lub jej sól, stosuje sie w ilosci stanowiacej nadmiar, korzystniej w ilosci 2-5 moli na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym la, lub jego soli. W przypadku uzycia aminy cyklicznej w ilosci okolo 1-1,3 mola, wystracza uzycie srodka wiazacego kwas w ilosci 1 mola na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym la, lub jego soli. Do srodków wiazacych kwas naleza zasady organiczne lub nieorganiczne, takie jak trietyloamina, 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU), Ill-rzed.-butanolan potasowy, weglan potasowy, weglan sodowy, wodorek sodowy itp. Do soli amin o wzorze ogólnym R3b-H naleza sole takie same, jak sole wystepujace przy zasadowej grupie zwiazku o wzorze ogólnym 1.Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 0-150°C, korzystnie 50-100°C, zazwyczaj w czasie od 5 minut do 30 godzin, korzystnie w czasie od 30 minut do 3 godzin.Zwiazki owzorach ogólnych la, Ib, 3 lub 5, w których R1 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, albo ich sole, mozna przeksztalcic, jezeli jest to pozadane, w odpowiedni wolny kwas karboksylowy, za pomoca ich hydrolizy w obecnosci kwasu lub zasady, których typowo uzywa sie w reakcji hydrolizy, zazwyczaj w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C, w czasie od 5 minut do 50 godzin, korzystnie w czasie od 5 minut do 4 godzin. Dalej, zwiazki o wzorach ogólnych la, Ib, 3 lub 5, albo ich sole, mozna przeksztalcic, jezeli jest to pozadane, w sól lub ester odpowiedniego zwiazku, za pomoca poddania ich reakcji tworzenia soli lub estryfikacji, które sa znane same z siebie. W przypadku, gdy zwiazek o wzorze ogólnym la, 3,4 lub 5, albo jego sól, zawiera grupe aktywna, taka jak grupa hydroksylowa, grupa aminowa itp., w pozycji innej niz pozycja zaangazowana w reakcji, mozliwe jest uprzednie zabezpieczenie grupy aktywnej w zwykly sposób, a nastepnie, po zakonczeniu reakcj, usuniecie grupy zabezpieczajacej.Takotrzymane zwiazki mozna nastepnie poddac w zwykly sposób dalszej obróbce prowadza¬ cej do ich wyodrebnienia i oczyszczenia, np, chromatografii kolumnowej, rekrystalizacji, ekstrakcji itp.Zwiazek przedstawiony wzorem ogólnym 1, w którym R3 oznacza atom fluorowca (odpowia¬ dajacy zwiazkowi przedstawionemu wzorem ogólnym la), albo jego sól, jest takze uzyteczny jako zwiazek posredni przy wytwarzaniu zwiazku, w którego wzorze R3 oznacza podstawiona, lub nie podstawiona cykliczna grupe aminowa (odpowiadajacego zwiazkowi przedstawionemu wzorem ogólnym Ib).W przypadku uzycia zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku jako leku lub srodka leczniczego, laczy sie go w odpowiedni sposób z nosnikami, uzywanymi w typowych preparatach farmaceutycznych i przygotowuje w postaci tabletek, kapsulek, proszków, syropów,147 392 7 granulek, czopków, masci, preperatów do wstrzykiwan itp. w zwykly sposób. Drogi podawania, dawkowania i czestotliwosc podawania moga sie w stosowny sposób zmieniac w zaleznosci od objawów obserwowanych u pacjenta. Zazwyczaj, lek mozna podawac doustnie lub pozajelitowo (np. za pomoca wstrzykiwania, kroplówki, podawania doodbytniczego) doroslemu w ilosci 0,1-100 mg/kg/dzien, w jednej lub kilku dawkach.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady, w tym przyklady odnosnikowei preparatywne.W przykladach, w tym w przykladach odnosnikowych, uzyto nastepujacych oznaczen: Me : grupa metylowa n-Pr : grupa n-propylowa Et: grupa etylowa i-Pr : grupa izopropylowa Ac : grupa acetylowa ^V : grupa allilowa /V : grupa etylenowa Przyklad I (odnosnikowy). W 210 ml chloroformu rozpuszcza sie 21 g kwasu 2,6-dichloro- 5-fluoronikotynowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 23,8 g chlorku tionylu i 0,1 g N,N- dimetyloformamidu. Otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i nadmiar chlorku tionylu, po czym tak otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 21 ml tetrahydrofu- ranu. W 110 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza sie 25,1 g malonianu dietylo-etoksymagnezowego i otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury -40 do -30°C. Do roztworu tego wkrapla sie w tej samej temperaturze, w ciagu 30 minut, uprzednio przygotowany roztwór chlorku 2,6-dichloro-5- fluoronikotynoilu w tetrahydrofuranie. Oba zmieszane ze soba roztwory miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu godziny, po czym temperature roztworu stopniowo podwyzsza sie do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem i do tak otrzymanej pozostalosci dodaje sie 200 ml chloroformu i 100 m 1 wody.WartoscpH doprowadza sie do 1 przy uzyciu 6NHC1. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa kolejno 50 ml wody, 50 ml 5% wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczal¬ nik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i do tak otrzymanej pozostalosci o konsystencji oleju dodaje sie 50 ml wody i 0,15 g kwasu p-toluenosulfonowego. Nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji, przy energicznym mieszaniu, w temperaturze 100°C, w ciagu 2 godzin, po czym poddaje ekstrakcji 100 mlchloroformu. Warstwe organiczna przemywa sie 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i osusza bezwodnym siarczanem magne¬ zowym, po czym rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej (WAKOSILICA GEL C-200, eluent: toluen), w wyniku czego otrzymuje sie 23,5 g estru etylowego kwasu (2,6-dichloro-5-fluoronikotynoilo/octowego, o temperaturze topnienia 64-65°C.IR (KBr)cm"1:vc=o 1650,1630,1620. NMR(CDC13)(5:1,25 (l,29H,t,J = 7Hz);l,33(l,71H,t, J = zHz); 4,07 (1,14H, s); 4,28 (2H, kw.,J= 7Hz); 5,82 (0,43 H, s); 7,80 (IH, d, J = 7Hz); 12,62 (0,43H, s).Przyklad II (odnosnikowy). W 40 ml benzenu rozpuszcza sie 8,8g estru etylowego kwasu (2,6-dichloro-5-fluoronikotynoilo/octowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 4,5 g acetalu N,N-dimetyloformamidodimetylowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 70°C w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 4,1 g 2,4-difluoroaniliny i otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Takotrzy¬ mana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej (WAKOSILICA GEL C-200, eluent: chloroform), w wyniki czego otrzymuje sie 9,0 g estru etylowego kwasu 2-/2,6-dichloro-5-fluoronikotynoilo/- 3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, o temperaturze topnienia 138-139°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1690. NMR (CDC13) 6: 1,08 (3H, t, J = 7Hz); 4,10 (2H, kw., J = Hz); 6,77-7,40 (4H, m); 8,50 (1H? d, J= 13Hz); 12,70 (IH, d, J= 13Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w ponizszej tabeli 2.8 147 392 Tabela 2 Wzór 23 Zwiazek R2 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 30 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 34 Wzór 35 Wzór 36 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 Wlasciwosci fizyczne Temperatura topnienia (°C) 87-89 110-114 92-93 135-137 78-80 Oleisty 154-155 100-101 123-125 145-146 147-149 Oleisty 119-121 Oleisty 183-186 136-138 114-116 137,5-139 92-95 125-126 91-92 IR (KBr) cm"1 vc=o 1690 1710, 1680 1710, 1680 1720 (ostry), 1690 1690 1705, 1680 (ostry)* 1720 (ostry), 1685 1700 (ostry), 1685 1710, 1680 1705, 1680 1685 1695* 1700 1700* 1685, 1670 1705, 1680 1680 1725 (ostry), 1680 1705 1700 (ostry), 1660 1705, 1690 W tabeli 2 uzyto nastepujacych oznaczen: * Oznaczenia IR wykonane bez uzycia dodatków, a nie metoda z uzyciem KBr.Przykladni (odnosnikowy). (1) W 55 ml chloroformu rozpuszcza sie 5,5 g estru etylowego kwasu (2,6-dichloro-5- fluoronikotynoilo/octowego, 2,37 g N-metylopiperazyny i 2,37 g trietyloaminy, po czym otrzy¬ many roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 60-65°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna przemywa sie 30 ml wodyi osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoce destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej (WAKO SILICA GEL C-200, eluent: chloro¬ form), w wyniku czego otrzymuje sie 5,4 g estru etylowego kwasu [2-chloro-5-fluoro-6-/metylo-l -piperazynylo/nikotynoilo]octowego o konsystencji oleju.IR (bez dodatków)cm"1: \zc=o 1750,1695. NMR (CDC13) 6:1,25 (3H, t,J = 7Hz); 2,32 (3H, s); 2,12-2,70 (4H, m); 3,55-3,96 (4H, m); 4,03 (2H, s); 4,20 (2H, kw.,J = 7Hz); 7,78 (1H, d, J = 13Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazek przedstawiony w ponizszej tabeli 3.Tabela 3 Wzór 44 Zwiazek Wlasciwosci fizyczne Ra Temperaturatopnienia IR (KBr) cm-1 (°C) i/c-o Wzór 45 67-71 1730147392 9 (2) W 22,5 ml benzenu rozpuszcza sie 4,5 g estru etylowego kwasu [2-chloro-5-fluoro-6-/4- metylo- l-piperazynylo/nikotynoilo]octowego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,87 g acetalu N,N-dimetyloformamidodimetylowego. Nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,8 g 4-metoksy-2-metyloaniliny, po czym mieszanine te poddaje sie reakcji w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [(WAKO SILICA GEL C-200, eluent: mieszanina chloroformu i etanolu 100:1 (óbj)]. Otrzymana krystali¬ czna substancje przemywa sie 10 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 5,0 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo- 1-piperazynylo/nikotynoilo] -3-/4-metoksy- 2-metylofenyloamino/akrylowego, o temperaturze topnienia 141-142°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1710 (ostry), 1695. NMR (CDC13) 6:1,08 (3H, t, J = 7Hz); 2,32 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,23-2,68 (4H, m); 3,47-3,83 (4H, m); 3,75 (3H, s); 4,07 (2H, kw.,J = 7Hz); 6,65-7,25 (3H, m); 7,20 (1H, d, J= 13Hz); 8,48 (1H, d, J= 13Hz); 12,82 (1H, d, J= 13Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w ponizszej tabeli 4.Tabela 4 Wzór 46 Zwiazek R2 Wzór 23 Wzór 14 Wzór 47 Wzór 37 Wzór 41 Wzór 48 Wzór 43 Ra Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 45 Wlasciwosci fizyi Temperatura topnienia (°Q Oleisty Oleisty Oleisty 161-164 Oleisty 132-136 Oleisty czne IR *cm"1 i/c-o *2 1720 (ostry), 1715 *2 1735,1700 *2 1695 *' 1685,1670 •2 1720 (ostry), 1715 *1 1705 (ostry), 1685 *2 1720 (ostry), 1700 w tabeli 4 uzyto nastepujacych oznaczen: *1 KBr, *2 bez dodatków.Przyklad IV.W 90 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza sie 9,0 g estru etylowego 2-/2,6- dichloro-5-fluoro-nikotynoilo/ -3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, po czym do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie 3,6 g wodoroweglanu sodowego. Nastepnie otrzymana mieszanine pod¬ daje sie reakcji w temperaturze 120°C w ciagu 20 minut. Potem usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana tak pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu. Otrzymany roztwórprzemywa sie kolejno 30 ml wody i 30 ml nasyconegpo wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpu¬ szczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystali¬ czna substancje przemywa sie 30 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 7,0 g estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/l,4 -dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno- 3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 220-222°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1730, 1690. NMR (CDC13) 6: 1,36 (3H, t, J = 7Hz); 4,30 (2H, kw., J = 7Hz); 6,80-7,60 (3H, m); 8,27 (1H, d,J = 7Hz); 8,42 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 5.10 147 392 Tabela 5 Wzór 49 Zwiazek R2 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 30 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 34 Wzór 35 Wzór 36 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°C) 222-224 231-232 239-241 105-208 244-246 207-209,5 210-214 207-208 181-186 204-205 216-218 196-198 156-160 231-236 270-273 199-201 199-202 208-211 142-144 163-165 160-162 IR(KBr)cm"1 vc-o 1730,1685 1730, 1705 1685 1735,1685 1720,1680 1730,1690 1735 (ostry), 1705 1730,1680 1730,1685 1730,1685 1735,1695 1735,1685 1730,1690 1730,1685 1730,1690 1730,1680 1735,1685 1730,1695 1740,1695 1730,1695 1735, 1690 P r zy kla d V.(l)W 35 ml chloroformu rozpuszcza sie 3,5 g estru etylowego kwasu 7-chloro- 6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/-l,4 -dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie 1,5 g N-acetylopiperazyny i 1,6 g trietyloaminy.Nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 60°C w ciagu godziny, po czym usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chroamtgorafii kolumnowej [WAKOSILICA GEL C-200, eluent: mieszanina chroloformu i etanolu 30:1 (obj.)], w wyniku czego otrzymuje sie 3,5 g estru etylowego kwasu 7-/4-acetylo-l-piperazynylo/-6-fluoro-l- /2,4-difluorofenylo/-l,4-dihy- dro-4 -okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 207-209°C.IR (KBr) cm"1: Vc=ol730,1695. NMR (CDC13): 6 1,38 (3H, t,J = Hz); 2,05 (3H, s); 3,53 (8H, szer. s); 4,30 (2H, kw., J = 7Hz); 6,80-7,75 (3H, m); 8,00 (1H, d, J= 13Hz); 8,30 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w ponizszej tabeli 6.147392 11 Tabela 6 Wzór 78 Zwiazek R2 1 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 31 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 33 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 35 R3 2 Wzór 45 Wzór 59 Wzór 11 Wzór 60 Wzór 61 Wzór 62 Wzór 63 Wzór 45 • Wzór 77 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 59 Wzór 60 Wzór 64 Wzór 65 Wzór 66 Wzór 67 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 12 Wzór 11 Wzór 68 Wzór 17 Wzór 18 Wzór 63 Wzór 66 Wzór 45 Wzór 11 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia IR (KBr) cm 1 (°C) i/c=o 3 216-218 155-156 217-218 144-146 143 198-202 220-222 253-255 203-205 211-213 206 193-194 244-246 186-187 155-157 153-154 153-155 166-168 202-204 230-231 193-194 207 254 108 246-247 167-169 206-207,5 163-165 174-176 180-181 171-172,5 208,5-210 200-202 162-163 197-199 136-138 4 1730, 1690 (ostry) 1730, 1690 1730,1695 1730, 1690 1730 1725, 1690 1730, 1695 1730, 1690 1730, 1700 1735 1725,1690 1730, 1700 1725,1690 1725, 1690 (ostry) 1720, 1685 1730, 1700 1730, 1695 1730 (ostry), 1690 1730, 1690 1725 (ostry), 1695 1720 (ostry), 1680, 1675 1725, 1695 1730, 1690 1730,1690 1730, 1690 1730,1695 1730, 1690 1735, 1700 1730, 1690 1735, 1695 1730, 1685 1730, 1690 1730, 1690 1725, 1690 1735, 1690 1725, 1685 Wzór 45 270-272 1730, 169012 147 392 c.d. tab.Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 Wzór 40 Wzór 41 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 245-249 249-252 263-264 166-169 222,5-223-5 165-168 215-219 170-171 169-172 1730,1695 1730,1695 1730 1730,1685 1730, 1690 1730,1685 1730,1695 1725,1690 1725,1690 (2). W 25 ml 6 N kwasu solnego rozpuszcza sie 2,5 g estru etylowego kwasu 7-/4-acetylo-l- piperazynylo/^fluoro-1-/2,4^iifluoro^ lowego i otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i pH mieszaniny doprowadza sie do 12 przy uzyciu 1N wodnego wodorotlenku sodowego, apotem do 6,5 przy uzyciu kwasu octowego.Wytracone tak krysztaly odsacza sie, przemywa 30 ml wody, a nastepnie suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 1,8g kwasu 6-fluoro-l-/2,4-difluorofenyloA l,4-dihydro-4-okso-7-/l-piperazy- nyloA l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.NMR (TFA-di)6: 3,30-4,50 (8H, m); 7,00-7,85 (3H, m); 8,33 (1H, d, J = 13 Hz); 9,21 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 7.Tabela 7 Wzór 7 Zwiazek R2 1 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 31 Wzór 38 Wzór 33 Wzór 36 Wzór 50 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 R3 2 Wzór 16 Wzór 69 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 69 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 16 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°Q 3 252,5-254-5 280 279-280 234-236 222-224 280 254-258 205-207 225-227 280 273-277 245-246 280 280 232-236 280 230-232 IR (KBr) cm"1 vc-o 4 1730 1720 (ostry) 1725 (ostry) 1720 1725 1720 1725 1730 1725 1725 1720 1725 1725 1730,1710 1725,1710,1690 1725 1730 W tabeli 7 uzyto nastepujacych oznaczen: * Oznaczenia IR wykonano z uzyciem Nujolu, a nie metoda z uzyciem KBr.147 392 13 Przyklad VI. (1) W 5 ml chloroformu rozpuszcza sie 0,50g estru etylowego 7-chloro-6- fluoro-1- /2,4-difluorofenylo/- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie 0,20 g 3-acetyloaminopirolidonu i 0,15 g trietyloaminy. Nastepnie, tak otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 60°C w ciagu godziny, po czym usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc pod¬ daje sie oczyszczeniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKO SILICA GEL C-200, eluent :- mieszanina chloroformui etanolu 30:1/obj/], w wyniku czego otrzymuje sie 0,5 g estru etylowego kwasu 7-/3-acetyloamino-l-pirolidynylo/ -6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 233-235°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1725, 1700. NMR (CDC13) 6: 1,32 (3H, t, J = 7 Hz); 1,77-2,27 (m)7 (5H); 3,12-3,74 (4H, m); 2,08 (s) J 4,02-4,74(m) ] (3H); 6,75-7,60 (4H, m); 4,29(kw.,J= 7Hz) J 7,93 (1H, d, J = 8 Hz); 8,24 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 8.Tabela 8 Wzór 78 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 30 Wzór 34 Wzór 34 R3 Wzór 70 Wzór 71 Wzór 72 Wzór 73 Wzór 71 Wzór 73 Wzór 72 Wzór 74 Wzór 70 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia 1°C) 231-233 156 203-205 201-202 165 196-197 241-244 153-155 185-187 IR (KBr) cm"1 ic=o 1730, 1700 1730, 1690 1725, 1690 1725,1695 1730, 1690 1730,1695 1725, 1700 1735 1730,1690 (2) W 2,5 ml 6N kwasu solnego rozpuszcza sie 0,25 g estru etylowego kwasu 7-/3- acetyloamino-1 -pirolidynylo/ 6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyry- dyno-3-karboksylowego i otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, po czym doprowadza do pH 12 przy uzyciu 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie do pH 6,5 przy uzyciu kwasu octowego. Takwytracone krysztaly odsacza sie, przemywa 2 ml wody, a nastepnie suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 0,18 g kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/ -6-fluoro-1-/2,4- difluorofenylo/- 1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.NMR (TFA-di) 6:2,25-2,85 (2H, m); 3,37-4,69 (5H, m); 6,93-7,81 (3H, m); 8,22 (1H, d, J = 11 Hz);9,16(lH,s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 9.Tabela 9 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 14 R3 Wzór 75 Wzór 76 Wzór 76 Temp< Wlasciwosci fizyczne sratura topnienia (°Q 260-263 259-261 275-278 IR (KBr) cm"1 vc=o 1720 1720 (ostry) 1720 (ostry) Wzór 30 Wzór 75 278-280 172014 147 392 Przyklad VII. (1) W 20 ml chloroformu rozpuszcza sie 2,0 g estru etylowego kwasu 2,6- dichloro-5-fluoro-nikotynoilooctowego, 0,96 g 3-acetyloaminopirolidyny i 0,8 g trietyloaminy.Otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 60-65°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna przemywa sie 30 ml wody, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym.Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKOSILICA GEL C-200, eluent: mieszanina benzenu i octanu etylu 1:1 (obj)], w wyniku czego otrzymuje sie 1,8 g estru etylowego kwasu [2-chloro-5-fluoro-6-/3-acetyloamino- l-pirolidynylo/nikotyloilo]octo- wego, o konsystencji oleju.IR (bez dodatków) cm"1: vc=o 1740,1650. NMR (CDC13) 6:1,28 (3H, t, J = 7 Hz); 1,97 (3H, s); 1,90-2,62 (2H, m); 4,02 (2H, s); 4,15 (2H, kw.,J = 7 Hz); 3,50-4,70 (5H, m); 7,06 (1H, d, J = 6 Hz); 7,57(lH,d,J=13Hz). (2) W 10 ml benzenu rozpuszcza sie 0,7 g estru etylowego kwasu 2-chloro-5-fluoro-6-/3- acetyloamino- 1-pirolidynylo/nikotynoilooctowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,235 g acetalu N,N-dimetyloformamidodimetylowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reak¬ cji w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,243 g 2,4- difluoroaniliny i otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin. Nastepnie, usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKO SILICA GEL C-200, eluent: mieszanina benzenu i octanu etylu 1:1 (obj)]. Otrzymany produkt o konsystencji oleju rozciera sie z eterem izopropylowym, w wyniku czego otrzymuje sie 0,25 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/ 3-acetyloamino-l-pirolidynylo/nikotynoilo] -3-/2,4- difluorofenyloamino/akrylowego, o temperaturze topnienia 82-85°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1695 (ostry), 1660. NMR (CDCI3) 6:1,25 (3H, t, J=7 Hz); 2,07 (3H, s); 1,90-2,30 (2H, m); 4,19 (2H, kw.,J = 7Hz); 3,60-4,70 (5H, m); 6,49 (1H, d, J = 6Hz); 6,80-7,50 (4H, m); 8,53 (1H, d, J = 13Hz); 12,46 (1H, d, J = 13Hz). (3) W 3 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza sie 0,2 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5- fluoro-6/ 3-acetyloamino-l-pirolidynylo/nikotynoilo] -3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,04 g wodoroweglanu sodowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 120°C w ciagu godziny. Nastepnie, usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu. Otrzymany roztwór przemywa sie kolejno 10 ml wody i 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem mag¬ nezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana substancje krystaliczna przemywa 5 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,13 g estru etylowego kwasu 7-/3-acetyloamino-l-pirolidynylo/-6-fluoro-l-/ 2,4-difluorofenylo/- l,4-.dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 233-235°C.W podobny sposób wytwarza sie ester etylowy kwasu 7-/3-acetyloamino-l-pirolidynylo/-6- fluoro-l-/4 -fluorofenylo/-l,4-dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego. Wlasciwosci fizyczne tego produktu sa identyczne z wlasciwosciami zwiazku otrzymanego w przykladzie VI, (1).Przyklad VIII. (1) W 15 ml 6N kwasu solnego zawiesza sie 0,50g estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1.4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo- wego i otrzymana zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie, mieszanine reakcyjna rozciencza sie 50 ml wody i poddaje ekstrakcji 3 razy po 50 ml chloroformu.Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa sie 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystaliczna substancje prze¬ mywa sie 15 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,40 g kwasu 7-chloro-6-fluoro-l- /2,4-difluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 244-248°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1720. NMR (d6-DMSO) 6:7,26-8,56 (3H, m); 8,86 (1H, d, J = 7 Hz); 9,18 (1H, s). (2) W 3 ml dimetylosulfotlenku zawiesza sie 0,30 g kwasu 7-chloro-6-fluoro-l-/2,4-difluoro¬ fenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-34:arboksylowego, po czym do otrzymanej zawie-147 392 15 siny dodaje sie 0,25 g N-metylopiperazyny. Nastepnie otrzymana tak zawiesine poddaje sie reakcji w temperaturze 60°C w ciaegu 30 minut, po czym usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i do tak otrzymanej pozostalosci dodaje sie 30 ml wody.WartoscpH otrzymanej mieszaniny doprowadza sie do 12 przy uzyciu 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie do 7 przy uzyciu kwasu octowego. Wytracona krystaliczna substancje odsacza sie i przemywa 5 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 0,24 g kwasu 6-fluoro-1-/2,4- difluorofenylo/ -1,4-dihydro-7-/4-metylo-1 -piperazynylo/ -4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego, o temperaturze topnienia 208-209°C.IR (KBr)cm"1: v/c=o 1730. NMR (TFA-di) 6: 3,30 (3H, s); 3,45-5,25 (8H, m); 7,12-8,10 (3H, m); 8,49 (1H, d, J= 13 Hz); 9,38 (1H, s).Przyklad IX. W 50 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza sie 5,0 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo-1 -piperazynylo/nikotynoilo]-3-/4-metoksy-2-metylofenyloami- no/akrylowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie 1,03 g wodoroweglanu sodowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 120°C w ciagu 3 godzin.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu. Otrzymany roztwór przemywa sie kolejno 30 ml wody i 30 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana tak krystaliczna substancje przemywa sie 30 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 2,38 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-1,4-dihydro-1-/4- metoksy-2-metylofenylo/-7-/4-metylo-l-piperazynylo/-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowe- go, o temperaturze topnienia 144-145°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1730,1690. NMR (CDC13) 6:1,33 (3H, t, J = 7 Hz); 1,95 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,05-2,62 (4H, m); 3,32-3,63 (4H, m); 3,82 (3H, s); 4,32 (2H, kw.,J = 7 Hz); 6,60-7,15 (3H, m); 8,02 (1H, d, J= 13 Hz); 8,23 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 10.Tabela 10 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 24 Wzór 14 Wzór 47 Wzór 37 Wzór 41 Wzór 48 Wzór 43 R3 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 45 Wlasciwosci Temperaturatopnienia (°C) 199-202 168-171 174-175 Bezpostaciowy 186-189 166-168 169-172 fizyczne IR (KBr) cm"1 vc=o 1725, 1685 1735, 1720 1730,1695 1725, 1690 1725,1690 1730, 1695 1725, 1690 Przyklad X. W5 ml 47% kwasu bromowodorowego rozpuszcza sie 2,0 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-l,4-dihydro-l-/4-metoksy-2-metylofenylo/-7-/4-metylo-l-piperazynylo/-4-okso- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, a nastepnie otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w tempera¬ turze 120-125°C w ciagu 2 godzin. Wartosc pH otrzymanej mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 13 przy uzyciu 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie do 6,5 przy uzyciu kwasu octowego. Tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 10 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 1,8 g kwasu 6-fluoro- 1,4-dihydro-l-/4-hydroksy-2-metylofenylo/- 7-/4-metylo-l- piperazynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1725,1700 (ostry). NMR (TFA-di) 6:2,08 (3H, s); 3,12 (3H, s); ,288-5,12 (8H, m); 6,93-7,62 (3H, m); 9,25 (1H, s); 9,43 (1H, d, J= 13 Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 11.147 392 Tabela 11 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 51 Wzór 52 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 54 Wzór 54 Wzór 55 Wzór 56 Wzór 57 Wzór 58 R3 Wzór 12 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 68 Wzór 17 Wzór 18 Wzór 63 Wzór 66 Wzór 11 Wzór 11 WzJr 16 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 16 Wlasciwosci Temperaturatopnienia (°C) 143-146 280 280 280 280 280 200-205 280 245-250 (rozkl.) 280 220-224 280 280 255 251-252 280 228-230 275 fizyczne IR (KBr) cm"1 vc=o 1725,1710 1710 1710 1730 1725 1715 1720, 1705 1725 1725, 1700 (ostry) 1725, 1690 1725,1710 1730, 1710 (ostry) 1730 1725 1720 1725 (ostry), 1700 1730, 1700 (ostry) 1720 P r z y k l a d XI. W 10 ml 47% kwasu bromowodorowego rozpuszcza sie 0,40 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-l ,4-dihydro-/4-metoksyfenylo/- 7-/l-pirolidynylo/4-okso-l ,8-naftyrydyno-3-kar- boksylowego, po czym otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 120-125°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 13 przy uzyciu 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a potem do 6,5 przy uzyciu kwasu octowego. Tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 4 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 0,30 g kwasu 6-fluoro-1,4-dihydro-1-/4-hydroksyfenylo/ -7-/1-pirolidynylo/-4-okso-1,8-natryfydyno-3-karbo- ksylowego, o temperaturze topnienia 263-265°C.IR (KBr) cm"1: i/c=o 1725, 1705. NMR (TFA-di) 6: 1,54-2,40 (4H, m); 3,14-4,14 (4H, m); 6,95-7,69 (4H, m); 8,09 (1H, d, J= 12 Hz); 9,14 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazek nastepujacy: kwas 6-fluoro- 1,4-dihydro-1-/4- hydroksyfenylo/ -7-/3-hydroksy-l-pirolidynylo/-4-okso- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy.Temperatura topnienia: 180-183°C. IR (KBr) cm"1: v/c=o 1725, 1705.Przyklad XII. Do 0,1 g estru etylowego kwasu 7-/4-acetylo-l-piperazynylo/ -6-fluoro-l- /4-fluorofenylo/-l,4-dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego dodaje sie 2 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 2 ml etanolu, po czym otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 40-50°C w ciagu 10 minut. Nastepnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas octowy w celu doprowadzeniajej pH do 6,5, po czym mieszanine te poddaje sie ekstrakcji 2 razy po 5 ml chloroformu. Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa kolejno 5 ml wody i 5 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystaliczna substancje przemywa 2 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,08g kwasu 7-/4-acetylo-l-piperazynylo/-6-fluoro-l-/4-fluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8- naftrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1730. NMR (d6-DMSO) 6: 2,05 (3H, s); 3,57 (8H, szer. s); 7,13-7,80 (4H, m); 8,13 (1H, d, J= 13 Hz); 8,70 (lH,s).147 392 W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 12.Tabela 12 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 24 WzórlO Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 34 R3 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 60 Wzór 61 Wzór 62 Wzór 63 Wzór 77 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 60 Wzór 64 Wzór 65 Wzór 66 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°C) 277-280 282-290 268-270 283-285 267-270 138-139 280 280 208-209 280 210-211 225-226 219-220 283-284 277-280 271-274 250-252 IR (KBr) cm-1 i/c-o 1720 1725, 1700 (ostry) 1725 1720 1730 1690 1730,1700 (ostry) 1720 1730 1720 1735 1720 1730 1730,1700 (ostry) 1730,1700 (ostry) 17Z5 1725 Przyklad XIII. Do 0,10 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-l-/4-fluerofenylo/ -1,4-dihydro- 7-/3-hydroksy-l-pirolidynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego dodaje sie 2 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 2 ml etanolu, po czym otrzymana mieszanine reakcyjna poddaje sie reakcji w temperaturze 40-50°C w ciagu 10 minut. Nastepnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas octowy w celu doprowadzenia: jej pH do 6,5, po czym mieszanine poddaje sie ekstrakcji 2 razy po 5 ml chloroformu. Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa kolejno 5 ml wody i 5 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystaliczna substancje przemywa 2 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,08g kwasu 6-fluoro-l-/4-fluorofenylo/ -l,4-dihydro-7-/3- hydroksy-l-pirolidynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C IR (KBr) cm-1: vro 1730. NMR (d6-DMSO) 6:1,92- 2,52 (2H, m); 3,22-5,00 (5H, m); 6,97-7,60 (4H, m); 8,01 (1H, d, J= 11 Hz); 9,00 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 13.Tabela 13 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 14 R3 Wzór 71 Wzór 71 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°C) 264-265 227 IR (KBr) cm-1 voo 1725 1725 Przyklad XIV.W 2,5 ml stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie 0,25 g kwasu 6-fluoro-l ,4- dihydro-1-/4-hydroksy-2-metylofenylo/ -4-okso-7-/1-piperazynylo/-1,8-naftyrydyno-3-karboksy-18 147 392 lowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie 20 ml etanolu, po czym otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut. Tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 5 ml etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 0,2 g chlorowodorku kwasu 6-fluoro-1,4-dihydro-1 -/4-hydroksy-2-metylofenylo/ -4-okso-7-/1 -piperazynylo/-1,8-naftryrydy- no-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C. IR (KBr) cm"1: vc=o 1725 (ostry), 1705.W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 14.Tabela 14 Chlorowodorek zwiazku o wzorze 7 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 55 Wzór 55 Wzór 58 R3 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 11 Wlasciwosci fizyc; Temperatura topnienia (°C) 283 275-278 249-252 (z rozkladem) 280 280-282 279-283 266-269 282 zne IR (KBr) cm"1 vc=o 1730 1720 1730 1710 1730 1720 (ostry), 1705 1720 (ostry), 1700 1730 Przyklad XV. W 20 ml stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie 2,0 g kwasu 7-/3-amino-l- pirolidynylo/-6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo- wego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 200 ml etanolu w temperaturze pokojowej i otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 15 minut. Takwytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 40 ml etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 1,4 g chlorowodorku kwasu 7-/3-amino-l- pirolidynylo/-6-fluoro-1 -/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo- wego, o temperaturze topnienia 247-250°C (rozklad). IR (KBr) cm"1: vc=o 1730.Przyklad XVI. (1) W 2,5 ml chloroformu rozpuszcza sie 0,5g estru etylowego kwasu 2-/2,6-dichloro-5-fluoro-nikotynoilo/- 3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, 0,143 g N-mety- lopiperazyny i 0,145 g trietyloaminy, po czym otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno 3 ml wody i 3 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a potem osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKO SILICA GEL C-200, eluent: mieszanina chloroformu i etanolu 50:1 (obj)], w wyniku czego otrzymuje sie 0,294 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo- 1-piperazynylo/ni- kotynoilo]-3-/ 2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, o konsystencji oleju.IR (bez dodatków) cm"1: vc=o 1735,1700. NMR (CDCb) (5:1,13 (3H, t,J = 7 Hz); 2,36 (3H, s); 2,55 (4H, t, J = 5 Hz); 3,70 (4H, t, J = 5 Hz); 4,15 (2H, kw.,J = 7 Hz); 6,77-7,90 (4H, m); 8,51 (1H, d, J= 13 Hz); 12,50 (1H, d, J= 13 Hz). (2) 0,2 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo- 1-piperazynylo/nikotyno- ilo]-3-/ 2,4-difluorofenyloamino/akrylowego poddaje sie obróbce w taki sam sposób jak to opi¬ sano w przykladach IX i XII powyzej, w wyniku czego otrzymuje sie 0,12 g kwasu 6-fluoro-1-/2,4- difluorofenylo/- 1,4-dihydro- 7-/4-metylo-l-piperazynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego, o temperaturze topnienia 208-209°C.Przyklad XVII. Do 0,3g estru etylowego kwasu 7-/4-etoksykarbonylo-2-metylo-l-pipe- razynylo/-6-fluoro-1 -/2,4-difluorofenylo/- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego dodaje sie 5 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 5 ml etanolu, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas octowy w celu doprowadzeniajej pH do 6,5. Takwytracone147 392 19 krysztaly odsacza sie, przemywa woda, a nastepniesuszy, w wyniku czego otrzymuje sie 0,2 g kwasu 6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/-1,4-dihydro-7-/2-metylo-1 -piperazynylo/-4-okso-1,8-naftyrydy- no-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 230-239°C.IR (KBr) cm"1 vc=o 1730. NMR (TFA-di) 6:1,50 (3H, s); 3,20-5,15 (7H, m); 7,00-7,90 (3H, m); 8,35 (1H, d, J= 13 Hz); 9,20 (1H, s).Przyklad XVIII. W 20 ml etanolu zawiesza sie 1,0g dichlorowodorku 3-aminopirolidyny i do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 2,06 g trietyloaminy z utworzeniem roztworu. Nastepnie, do roztworu dodaje sie w temperaturze 30°C, w ciagu 15 minut, 2,0 g estru etylowego 7-chloro-6- fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i otrzyma¬ na mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 30 ml wody i tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 4 ml wody. Tak otrzymana krystaliczna substancje zawiesza sie w 13 ml 6 N kwasu solnego i otrzymana zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie, mieszanine reakcyjna ochladza sie i tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 2 razy po 2 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 1,97 g chlorowodorku kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/-6- fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego. IR (KBr) cm"1: vc=o 1730.Przyklad XIX. W 75 ml etanolu i 75 ml wody zawiesza sie 10,0g kwasu 7-/3-amino-l- pirolidynyloZ-ó-fluoro- l-/2,4~difluorofenyloA 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 5,2 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze 40°C i otrzymana mieszanine miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut.Nastepnie, mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 14°C i tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa mieszanina rozpuszczalnikówzlozona z 5 ml etanolu i 5 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 12,8 g soli kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/-6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/- 1,4-dihydro-4-okso-l ,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z monohydratem kwasu p-toluenosulfono¬ wego, o temperaturze topnienia 258-260°C. IR (KBr) cm"1: vc=o 1735.NMR (DMSO-de) 6: 1,82-2,42 (m) 1 (5H); 2,27(s) J 3,12-4,30 (5H, m); 6,92-8,17 (8H, m); 8,79 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie nastepujacy zwiazelcsól kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/- 6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwa¬ sem szczawiowym. Temperaturatopnienia (°C): 250-253. IR (KBr) cm"1: i/c=o 1730.Przyklad XX. Do roztworu 1,6g kwasu metanosulfonowego i 25 ml kwasu octowego dodaje sie 5,00 g kwasu 7-/3-amino-1 -pirolidynylo/-6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro- 4-okso-l ,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, po czym otrzymana zawiesine miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej z utworzeniem roztworu. Do roztworu tego dodaje sie 100 ml etanolu, w temperatu¬ rze 40-45°C, w ciagu 30 minut. Nastepnie, mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 30 minut. Takwytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 3 razy po 20 ml etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 3,12 g soli kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/-6-fluoro- l/2,4-difluorofenylo/-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem metano- sulfonowym, o temperaturze topnienia 300°C. IR (KBr) cm"1: vc=o 1735.W podobny sposób wytwarza sie nastepujacy zwiazek: sól kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/- 6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/l,4-dihydro-4-okso-l,8 naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem siarkowym. Temperatura topnienia (°C): 220-230. IR (KBr) cm"1: vc=o 1735.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawni¬ kiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3 oznacza atom chlorowca, albo grupe 1-20 147 392 pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci 'acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R a oznaczagrupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczeni, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i ewentual¬ nie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza sie produkt w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R oznacza atom chloru, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w temperaturze 20-160°C. 7. Sposób wytwarzania pochodnej 1,4-dihydro-4-okso-naftyrydyny lub jej soli o ogólnym wzorze Ib, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3b oznacza grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze la, w którym R3a oznacza atom chlorowca, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3b-H, w którym R3b ma wyzej podane znaczenie, albo jego sola i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza produkt w sól. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 10. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8 albo 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym R3b oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-150°C.147 392 O FY?VSi-coor1 Jk UL U r3^N^nK R2 WZdR 1 O ,,COOR1a r3-^Nv^\CI^NHr2 WZdR 6 O F \^O^/C00H R3^N^N R2 WZdR 7 Ho^r »- H°^Q^ WZdR 8 WZdR 9 MeN N— WZdR 10 WZCfR 11 N — o- WZdR 12 WZdR 12a147 392 HO- N— WZ0"R 13 WZdR U Me -^ WZdR 15 HN N — WZdR 16 i-PrN N — WZdR 17 i-PrN N- WZdR 18 CH2=CH CH2N N- WZdR 19 HCI-H2N WZdR 20 N — H2Nv^^ WZdR 21 MeHN N — WZOR 22 F Cl COOEt II II -Nv CH Cl NH WZdR 23147 392 O WZÓR 24 O WZÓR 25 O WZÓR 26 WZdR 27 WZdR 28 WZdR 29 WZÓR 30 Cl WZÓR 31 Br WZdR 32 Me WZO'R 33 OMe WZdR 3 A .OMe WZÓR 35147392 CN WZÓR 36 O NHAc WZÓR 37 CF3 WZÓR 38 Me F WZÓR 39 OMe WZÓR 40 OMe WZ0R 41 OMe Me Me WZÓR 42 f\^n rA" 0 C kc, OMe WZÓR 43 ^COOEt WZÓR 44 AcN N WZdR 45147392 FYYVC00Et NH WZÓR 46 •OMe WZÓR 47 WZÓR 49 Me OMe WZÓR 48 NH2 WZÓR 50 Ol OH WZÓR 51 .OH U WZÓR 52 OH WZÓR 53 OH WZÓR 54 OH WZÓR 55147392 .OH Me WZOR 56 -Me OH WZOR 57 9" OH WZOR 58 Ac J MeN -O- WZOR 59 Me HN N WZOR 60 Me HN N- Me WZOR 62 Me^ HN N — Me WZOR 61 H0-—"N N- WZOR 63 Me MeN N — \ / WZOR 64 Me MeN N — WZOR 65 •N N- ,Me Et02CN N- WZOR 66 WZOR 67147392 EtN N — WZdR 68 MeHN N- WZOR 69 HO~ N — WZÓR 70 Me2N- N — WZÓR 71 AcH ^ N WZÓR 72 MeN..I Ac N WZdR 73 D- WZdR 7A H2N« N- WZdR 75 MeHN.N— WZdR 76 O N WZdR 77 Fxr^s^rAvr-COOEt R3/^n^N^ R2 WZdR 78147392 R3a/^N^Cl ^bA^Cl WZOR 2 WZOR U lub jego sól R'3a" " R3b WZOR 3 lubjego sdl WZOR 5 lub jego sdl ¦? R3b l2 R2 R2 WZOR 1a lub jego sol. WZOR 1b lub jego sdl SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL
Claims (11)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawni¬ kiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3 oznacza atom chlorowca, albo grupe 1-20 147 392 pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci 'acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R a oznaczagrupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczeni, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i ewentual¬ nie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza sie produkt w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R oznacza atom chloru, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w temperaturze 20-160°C.
7. Sposób wytwarzania pochodnej 1,4-dihydro-4-okso-naftyrydyny lub jej soli o ogólnym wzorze Ib, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3b oznacza grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze la, w którym R3a oznacza atom chlorowca, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3b-H, w którym R3b ma wyzej podane znaczenie, albo jego sola i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza produkt w sól.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
10. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8 albo 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym R3b oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-150°C.147 392 O FY?VSi-coor1 Jk UL U r3^N^nK R2 WZdR 1 O ,,COOR1a r3-^Nv^\CI^NHr2 WZdR 6 O F \^O^/C00H R3^N^N R2 WZdR 7 Ho^r »- H°^Q^ WZdR 8 WZdR 9 MeN N— WZdR 10 WZCfR 11 N — o- WZdR 12 WZdR 12a147 392 HO- N— WZ0"R 13 WZdR U Me -^ WZdR 15 HN N — WZdR 16 i-PrN N — WZdR 17 i-PrN N- WZdR 18 CH2=CH CH2N N- WZdR 19 HCI-H2N WZdR 20 N — H2Nv^^ WZdR 21 MeHN N — WZOR 22 F Cl COOEt II II -Nv CH Cl NH WZdR 23147 392 O WZÓR 24 O WZÓR 25 O WZÓR 26 WZdR 27 WZdR 28 WZdR 29 WZÓR 30 Cl WZÓR 31 Br WZdR 32 Me WZO'R 33 OMe WZdR 3 A .OMe WZÓR 35147392 CN WZÓR 36 O NHAc WZÓR 37 CF3 WZÓR 38 Me F WZÓR 39 OMe WZÓR 40 OMe WZ0R 41 OMe Me Me WZÓR 42 f\^n rA" 0 C kc, OMe WZÓR 43 ^COOEt WZÓR 44 AcN N WZdR 45147392 FYYVC00Et NH WZÓR 46 •OMe WZÓR 47 WZÓR 49 Me OMe WZÓR 48 NH2 WZÓR 50 Ol OH WZÓR 51 .OH U WZÓR 52 OH WZÓR 53 OH WZÓR 54 OH WZÓR 55147392 .OH Me WZOR 56 -Me OH WZOR 57 9" OH WZOR 58 Ac J MeN -O- WZOR 59 Me HN N WZOR 60 Me HN N- Me WZOR 62 Me^ HN N — Me WZOR 61 H0-—"N N- WZOR 63 Me MeN N — \ / WZOR 64 Me MeN N — WZOR 65 •N N- ,Me Et02CN N- WZOR 66 WZOR 67147392 EtN N — WZdR 68 MeHN N- WZOR 69 HO~ N — WZÓR 70 Me2N- N — WZÓR 71 AcH ^ N WZÓR 72 MeN.. I Ac N WZdR 73 D- WZdR 7A H2N« N- WZdR 75 MeHN. N— WZdR 76 O N WZdR 77 Fxr^s^rAvr-COOEt R3/^n^N^ R2 WZdR 78147392 R3a/^N^Cl ^bA^Cl WZOR 2 WZOR U lub jego sól R'3a" " R3b WZOR 3 lubjego sdl WZOR 5 lub jego sdl ¦? R3b l2 R2 R2 WZOR 1a lub jego sol. WZOR 1b lub jego sdl SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59084963A JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL253108A1 PL253108A1 (en) | 1985-12-17 |
PL147392B1 true PL147392B1 (en) | 1989-05-31 |
Family
ID=13845280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1985253108A PL147392B1 (en) | 1984-04-26 | 1985-04-26 | Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60228479A (pl) |
KR (1) | KR870001693B1 (pl) |
AR (1) | AR241911A1 (pl) |
AT (2) | AT389698B (pl) |
AU (2) | AU565087B2 (pl) |
BE (1) | BE902279A (pl) |
CH (1) | CH673458A5 (pl) |
CS (1) | CS250684B2 (pl) |
DD (1) | DD238795A5 (pl) |
DE (2) | DE3546658C2 (pl) |
DK (1) | DK165877C (pl) |
EG (1) | EG17339A (pl) |
ES (2) | ES8700256A1 (pl) |
FI (1) | FI80453C (pl) |
FR (2) | FR2563521B1 (pl) |
GB (2) | GB2158825B (pl) |
HU (2) | HU197571B (pl) |
ID (1) | ID21142A (pl) |
IL (1) | IL75021A (pl) |
IT (1) | IT1209953B (pl) |
LU (1) | LU85871A1 (pl) |
NL (2) | NL187314C (pl) |
NO (1) | NO162238C (pl) |
NZ (1) | NZ211895A (pl) |
PH (3) | PH22801A (pl) |
PL (1) | PL147392B1 (pl) |
PT (1) | PT80349B (pl) |
RO (2) | RO91871B (pl) |
SE (2) | SE463102B (pl) |
ZA (1) | ZA853102B (pl) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
DE3685157D1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-06-11 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
DE3934082A1 (de) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
CA2100242A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-15 | Soon K. Moon | Quinolone compounds and processes for preparation thereof |
FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
US5910498A (en) * | 1994-10-20 | 1999-06-08 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient |
PT897919E (pt) | 1996-04-19 | 2004-11-30 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo |
KR20000052892A (ko) * | 1996-10-30 | 2000-08-25 | 빌프리더 하이더 | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 |
DE19713506A1 (de) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere |
RU2270695C2 (ru) | 1999-03-17 | 2006-02-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
US6441182B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-08-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
JP3477466B2 (ja) | 1999-09-02 | 2003-12-10 | 湧永製薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 |
AU2001286852A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Chiron Corporation | Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof |
KR100981351B1 (ko) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법 |
CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
CN114369092A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2125310A1 (en) * | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4382937A (en) | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
IL74064A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-30 | Abbott Lab | 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them |
AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084963A patent/JPS60228479A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-18 DE DE3546658A patent/DE3546658C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-18 DE DE19853514076 patent/DE3514076A1/de active Granted
- 1985-04-23 PH PH32174A patent/PH22801A/en unknown
- 1985-04-23 GB GB08510297A patent/GB2158825B/en not_active Expired
- 1985-04-23 NL NLAANVRAGE8501172,A patent/NL187314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NZ NZ211895A patent/NZ211895A/xx unknown
- 1985-04-24 IL IL7502185A patent/IL75021A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 DD DD85275518A patent/DD238795A5/de unknown
- 1985-04-24 PT PT80349A patent/PT80349B/pt unknown
- 1985-04-24 AT AT0122485A patent/AT389698B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NO NO851643A patent/NO162238C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 EG EG261/85A patent/EG17339A/xx active
- 1985-04-24 RO RO118517A patent/RO91871B/ro unknown
- 1985-04-24 AU AU41650/85A patent/AU565087B2/en not_active Expired
- 1985-04-24 RO RO126286A patent/RO95509B/ro unknown
- 1985-04-25 SE SE8502017A patent/SE463102B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 CS CS853035A patent/CS250684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 BE BE0/214909A patent/BE902279A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ID IDP980525A patent/ID21142A/id unknown
- 1985-04-25 DK DK185685A patent/DK165877C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 FR FR858506327A patent/FR2563521B1/fr not_active Expired
- 1985-04-25 FI FI851637A patent/FI80453C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 KR KR1019850002822A patent/KR870001693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 AR AR85300190A patent/AR241911A1/es active
- 1985-04-25 HU HU873675A patent/HU197571B/hu unknown
- 1985-04-25 CH CH1798/85A patent/CH673458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ES ES542584A patent/ES8700256A1/es not_active Expired
- 1985-04-25 HU HU851599A patent/HU194226B/hu unknown
- 1985-04-25 ZA ZA853102A patent/ZA853102B/xx unknown
- 1985-04-26 PL PL1985253108A patent/PL147392B1/pl unknown
- 1985-04-26 IT IT8548002A patent/IT1209953B/it active
- 1985-04-26 LU LU85871A patent/LU85871A1/en unknown
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551538A patent/ES8706673A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-17 GB GB8716897A patent/GB2191776B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 PH PH35960A patent/PH25228A/en unknown
- 1987-10-20 PH PH35958A patent/PH25046A/en unknown
- 1987-11-25 AU AU81804/87A patent/AU612993B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-30 FR FR888808836A patent/FR2614620B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-31 AT AT0267888A patent/AT390258B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 SE SE8804586A patent/SE501412C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100648A patent/NL9100648A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL147392B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts | |
US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
US6136823A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient | |
EP0208210A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
NO312032B1 (no) | Nye kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater eller salter derav samt anvendelse derav | |
JPH0587077B2 (pl) | ||
NO162721B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridinderivater. | |
NO143223B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner | |
IE860062L (en) | Naphthyridines and pyridines | |
EP0160284B1 (en) | Quino-benoxazine antibacterial compounds | |
IE872444L (en) | Pyrido-benzoxadiazine derivatives | |
JPS6233176A (ja) | 1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
US5008282A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same | |
JP2630566B2 (ja) | 1,4−ジヒドロー4−オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
US5240944A (en) | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and method of manufacturing the same | |
JPS6237006B2 (pl) | ||
JPH0366688A (ja) | 1,4―ジヒドロ―4―オキソナフチリジン化合物 | |
JPS6399069A (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 | |
JPH08253480A (ja) | 1,6−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
CS250698B2 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů | |
JPS6284085A (ja) | 1,4―ジヒドロ―4―オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
JPH01230585A (ja) | チアゼチジン誘導体 |