PL147392B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts Download PDF

Info

Publication number
PL147392B1
PL147392B1 PL1985253108A PL25310885A PL147392B1 PL 147392 B1 PL147392 B1 PL 147392B1 PL 1985253108 A PL1985253108 A PL 1985253108A PL 25310885 A PL25310885 A PL 25310885A PL 147392 B1 PL147392 B1 PL 147392B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
wzdr
compound
Prior art date
Application number
PL1985253108A
Other languages
English (en)
Other versions
PL253108A1 (en
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13845280&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL147392(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL253108A1 publication Critical patent/PL253108A1/xx
Publication of PL147392B1 publication Critical patent/PL147392B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydro-4- oksonaftyrydyny zawierajacych podstawiona lub nie podstawiona grupe arylowa w pozycji 1 oraz atom fluorowca albo podstawiona lub nie podstawiona cykliczna grupe aminowa w pozycji 7 i ich soli.Kwas nalidyksowy, kwas piromidowy, kwas pipemidowy itp sa, jak dotychczas, szeroko stosowane jako syntetyczne czynniki przeciwbakteryjne. Jednakze, zaden z tych czynników nie okazal sie wystarczajacym w dzialaniu terapeutycznym wobec zakazen powodowanych przez Ps. aeruginosa i bakterie Gram-dodatnie, które sa niewrazliwe na te czynniki. Dlatego tez opracowano rózne zwiazki typu kwasu pirydonokarboksylowego, takie jak kwas l-etylo-6-fluoro-l,4-di- hydro-4-okso-7- /l-piperazynylo/-3-chinolinokarboksylowy (norfloksacyna) lub temu podob¬ ne, jako substytuty konwencjonalnych syntetycznych czynników przeciwbakteryjnych. Zwiazki te wykazuja doskonala aktywnosc przeciwbakteryjna wobec rozmaitych bakterii Gram-ujemnych, wlaczajac w to Ps. aeruginosa, ale okazuja sie niewystarczajace w dzialaniu przeciwbakteryjnym wobec bakterii Gram-dodatnich. Stad tez pozadane okazalo sie opracowanie syntetycznych czyn¬ ników przeciwbakteryjnych o szerokim widmie przeciwbakteryjnym, skutecznym nie tylko w stosunku do bakterii Gram-ujemnych, ale takze wobec bakterii Gram-dodatnich.W tych okolicznosciach twórcy niniejszego wynalazku, w rezultacie ekstensywynch badan, stwierdzili, ze nowe pochodne 1,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny i ich sole moga rozwiazac wyzej wspomniane problemy.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dihydro-4- oksonaftyrydyny i ich soli wykazujacych doskonale wlasciwosci, takie jak wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zwlaszcza wobec bakterii opornych na antybiotyki, dajacych wysokie stezenie we krwi po podaniu droga doustna lub pozajelitowa i w wysokim stopniu bezpiecznym.LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 147 392 Wynalazek obejmuje swym zakresem takze srodki przeciwbakteryjne, uzyteczne w leczeniu zakazen bakteryjnych lub temu podobnych, zawierajace nowe pochodne 1,4-dihydro-4-oksona- ftyrydyny lub ich sole.Pochodne 1,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawia wzór ogólny 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza podstawiona lub nie podstawiona grupe fenylowa, a R3 oznacza atom chlorowca albo podstawiona lub nie podstawiona cykliczna grupe aminowa.Wynalazek obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania pochodnych 1,4-dihydro-4- oksonaftyrydyny o wzorze ogólnym 1 lub ich soli, a takze srodki przeciwbakteryjne zawierajace pochodne 1,4-dihydro-4-oksanaftyrydyny o wzorze ogólnym 1 lub ich sole.Wynalazek jest szczególowo objasniony w ponizszej czesci niniejszego opisu. W zwiazkach przedstawionych wzorem ogólnym 1 lub w ich solach, do grup zabezpieczajacych grupy karboksy¬ lowe o symbolu R1 naleza takie grupy jak grupy tworzace estry, które mozna usuwac na drodze redukcji katalitycznej, redukcji chemicznej lub innej obróbki w lagodnych warunkach, grupy tworzace estry, które mozna latwo usuwac w zywym organizmie, organiczne grupy zawierajace krzem, organiczne grupy zawierajace fosfor i organiczne grupy zawierajace cyne, które mozna latwo usuwac za pomoca podzialania woda lub alkoholem, oraz inne rozmaite dobrze znane grupy tworzace estry.Sposród tego rodzaju grup zabezpieczajacych grupy karboksylowe, do korzystnych grup zabezpieczajacych naleza takie jak grupy zabezpieczajace grupy karboksylowe opisane w wylozo¬ nym japonskim zgloszeniu patentowym nr 80 665/84.R2 oznacza grupe fenylowa, grupa fenylowa moze byc podstawiona jednym lub wiecej niz jednym, podstawnikiem takim jak atom fluorowca, np. fluoru, chloru, bromu, jodu, itp., grupa C1-10 alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metylowa, etylowa, n- propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa , H-rzed.-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, pen- tylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa itp., grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, np. grupa Ci-10-alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metoksylowa, etoksy- lowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, H-rzed.-butoksylowa, Hl-rzed.-butoksylowa, pentyloksylowa, heksyloksylowa, heptyloksylowa, oktyloksylowa itp., grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa acyloaminowa C1-C4, taka jak grupa formyloaminowa, acetyloaminowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa itp. oraz grupa trifluorowcoalkilowa, np. grupa trifluorowco-Ci-4-alkilowa, taka jak grupa trifluorometylowa, trifluorometylowa itp.Poza tym, do atomów fluorowca o symbolu R3 naleza takie atomy jak atomy fluoru, chloru lub bromu. Cykliczna grupa aminowa o symbolu R3 zawiera co najmniej jeden atom azotu i dodatkowo moze posiadacjeden lub wiecej niz jeden, atom tlenu jako heteroatom pierscienia. Do grup tego rodzaju naleza 5- lub 6-czlonowe cykliczne grupy aminowe, takie jak grupa 1- pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa, morfolinowa itp. Wyzej wspomniane cykliczne grupy aminowe moga byc podstawione jednym, lub wiecej niz jednym, podstawnikiem takim jak grupa alkilowa, np. grupa Ci-4-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Il-rzed.-butylowa i Ill-rzed.-butylowa, grupa aminowa, grupa aminoalkilowa, np. grupa amino-Ci-4-alkilowa, taka jak grupa aminometylowa, 2-aminoetylowa, 3-aminopropylowa itp., grupa hydroksyalkilowa, np. grupa hydroksy-Ci-4-alkilowa, taka jak hydroksymetylowa, 2-hydroksyetylowa, 3-hydroksypro- pylowa itp., grupa hydroksylowa, grupa alkenylowa, np. grupa C2-4-alkenylowa, taka jak grupa winylowa, allilowa itp., grupa acylowa, np. grupa d-4-acylowa, taka jak grupy formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa itp., grupa alkiloaminowa, np. grupa Ci-4-alkiloaminowa, taka jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, n-propyloaminowa, izopropyloaminowa itp., grupa dialkiloaminowa, np. grupa di-Ci-4-alkiloaminowa, taka jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, di-n-propyloaminowa, metyloetyloaminowa itp., grupa cyjanowa, grupa okso, grupa aralkiloaminowa, np. grupa ar-Ci-4-alkiIoaminowa, taka jak grupa benzyloaminowa, fene- tyloaminowa itp., grupa acyloaminowa, np. grupa Ci-4-acyloaminowa, taka jak grupa acetyloa¬ minowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa itp., grupa alkoksykarbonylowa, np. grupa C1-4- alkoksykarbonylowa, taka jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propoksy- karbonylowa, izopropoksykarbonylowa itp. oraz grupa N-acylo-N-alkiloaminowa, takajak grupa147 392 3 N-acylo-N-alkiloaminowa, w której atom azotu nalezacy do wyzej wspomnianej grupy alkiloami- nowej jest podstawiony grupa Ci -4-acylowa, takajak grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa lub temu podobne.Sposród zwiazków przedstawionych wzorem ogólnym 1, korzystne sa te zwiazki, dla których R2 oznacza grupe fenylowa podstawiona fluorem, a R3 oznacza podstawiona lub nie podstawiona grupe 1-pirolidynylowa lub 1-piperazynylowa, natomiast korzystniejsze sa te zwiazki, dla których R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a R3 oznacza grupe 3-amino-1-pirolidynylowa.Do soli zwiazków przedstawionych wzorem ogólnym 1 naleza typowe sole utworzone przy grupach zasadowych, takich jak grupa aminowa itp. oraz sole utworzone przy grupach kwaso¬ wych, takich jak grupa karboksylowa itp. Do soli przy grupach zasadowych naleza np. sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp., sole z kwasami organicznymi karboksylowymi, takimi jak kwas szczawiowy, kwas mrówkowy, kwas trichlorooc- towy, kwas trifluorooctowy itp. oraz sole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfo- nowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy itp. Do soli przy grupach kwasowych naleza np. sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas itp., sole z metalami ziem alkali¬ cznych, takimijak wapn, magnez itp., sole amonowe oraz sole z zasadami organicznymi zawieraja¬ cymi azot, takimi jak prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo-/3-fenetyloamina, 1-efenamina, N,N- dibenzyloetylodiamina, trietyloamina, trimetyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetylo- anilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina,dietyloamina, dicykloheksyloamina itp.W przypadku, gdy istnieja postacie izomeryczne zwiazków przedstawionych wzorem ogólnym 1 oraz ich soli (takie jak izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery itp), wtedy wynala¬ zek niniejszy obejmuje swym zakresem wszystkie tego rodzaju izomery oraz postacie krystaliczne i hydraty.Aktywnosc przeciwbakteryjna oraz toksycznosc ostra podano w odniesieniu do typowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku. 1. Aktywnosc przeciwbakteryjna.Metoda badawcza. Zgodnie ze standardowa metoda Japan Society of Chemotherapy [Che- motherapy, 29 (1), 76-79 (1981)], zawiesina bakterii otrzymana na drodze hodowli w bulionie z wyciagiem z serca (produkcji Eiken Kagaku) w temperaturze 37°C, w ciagu 20 godzin, posiewa sie agar z wyciagiem z serca zawierajacy lek i prowadzi hodowle w temperaturze 37°C w ciagu 20 godzin. Po tym okresie czasu obserwuje sie wzrost bakterii w celu okreslenia najmniejszego stezenia, przy którym wzrost ten zostaje zahamowany (MIC, //g/ml). Ilosc bakterii wysianych wynosi 104 komórek/plytke (106 komórek/ml). Wartosc MIC wykazywana przez wymienione dalej zwiazki badane przedstawia tabela 1.Tabela 1 Wzór 7 Bakteria St. aureus FDA209P St. epidermidis IID866 St. aureus F-137*1 E. coli NIHJ E. coliTK-111 E. coli GN5482*2 Ps. aeruginosa S-68 Aci. Anitratus A-6 Ps. aeruginosa IF03445 R2 R3 Zwiazek nr Wzór 8 Wzór 11 1 0,1 0,1 0,1 =£0,05 =£0,05 ^0,05 0,39 0,2 3,13 Wzór 9 Wzór 12 2 =£0,05 =£0,05 ^0,05 0,39 0,2 0,1 6,25 0,2 12,5 Wzór 9 Wzór 12a 3 =£0,05 ^0,05 ?£0,05 0,1 =£0,05 ^0,05 1,56 =£0,05 3,13 Wzór 10 Wzór 13 4 0,1 0,1 OJ =£0,05 =£0,05 ?£0,05 1,56 0,1 3,13 Ps. aeruginosa GN918*2 0,39 3,13 0,78 0,784 147 392 Wzór 14 Wzór 16 5 1 0,2 0,39*3 0,2 ^0,05 ^0,05 ^0,05 0,39 0,2 0,78 0,39 Wzór 14 Wzór 19 11 0,2 0,39 0,2 0,39 0,1 0,1 6,25 0,2 12,5 3,13 Wzór 14 Wzór 13 6 2 ^0,05 0,1*3 =£0,05 =£0,05 ^0,05 ^0,05 1,56 0,1 3,13 0,78 Wzór 14 Wzór 20 12 ^0,05 ^0,05 ^0,05 £0,05 £0,05 £0,05 0,2 £0,05 0,2 0,1 Wzór 15 Wzór 16 7 3 0,2 0,78 0,39 £0,05 £0,05 £0,05 1,56 0,2 1,56 0,78 Wzór 10 Wzór 21 13 £0,05 0,1 0,1 £0,05 £0,05 £0,05 0,2 £0,05 0,2 0,1 Wzór 9 Wzór 17 8 4 0,2 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 3,13 0,2 12,5 3,13 Wzór 9 Wzór 18 9 5 0,2 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 3,13 0,78 6,25 1,56 Wzór 14 Wzór 22 14 0,2 0,2 0,1 £0,05 £0,05 £0,05 0,78 0,1 1,56 0,39 Wzór 9 Wzór 19 10 6 0,2 | 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 3,13 0,2 3,13 3,13 Wzór 10 Wzór 22 15 0,2 0,2 0,2 £0,05 £0,05 £0,05 1,56 0,1 1,56 0,39 W powyzszej tabeli 1 uzyto nastepujacych oznaczen: *1 bakteria wytwarzajaca penicylinaze *2 bakteria wytwarzajaca cefalosporynaze *3 gestosc inokulum : 108 komórek/ml Me : grupametylowa n-Pr : grupa n-propylowa Et: grupametylowa i-Pr : grupa izopropylowa 2. Toksycznosc ostra. Wartosci LD50 uzyskane w rezultacie dozylnego podania zwiazków badanych nr 5, 6 i 12 (jak wyzej wspomniano) myszom (szczep ICR, samce, waga ciala 18-24 g) wynosily 200 mg/kg lub wiecej.Sposób wynalazku jest objasniony w ponizszej czesci niniejszego opisu. Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych l,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atonach wegla, acylowoaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalki- lowa o 1-4 atomach wegla, a R3 oznacza atom chlorowca, albo grupe 1-pirolidynylowa, piperydy- nowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla,147 392 5 alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N- alkilo-aminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej, polega na tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R1a oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza sie produkt w sól, a sposób wytwarzania pochodnej 1,4- dihydro-4-oksonaftyrydyny lub jej soli o ogólnym wzorze Ib, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloa¬ minowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3b oznacza grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które .moga byc podsta¬ wione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej polega na tym, ze zwiazek o wzorze la, w którym R3a oznacza atom chlorowca, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3b-H,wktórym R3b ma wyzej podane znaczenie, albo jego sola i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza produkt w sól. Do soli zwiazków przedstawionych wzorami ogólnymi la, Ib, 3,4 i 5 naleza te same sole co sole zwiazków przedsta¬ wionych wzorem ogólnym 1.(I) Zwiazek o wzorze ogólnym 3 lub jego sól, albo zwiazek o wzorze ogólnym 5, lub jego sól, wytwarza sie, odpowiednio, za pomoca poddania zwiazku o wzorze ogólnym 2, lub zwiazku o wzorze ogólnym 4, albo jego soli, reakcji z acetalem, takim jak acetal N,N-dietyloformamido- dimetylowy, N,N-dimetyloformamidodietylowy lub tp., a nastepnie z amina o wzorze ogólnym R2-NH2 (R2 ma takie samo znaczenie jak wyzej zdefiniowane).Do rozpuszczalników, których mozna uzyc w powyzszych reakcjach naleza jakiekolwiek rozpuszczalniki objete w warunkach reakcji, takie jak (aczkolwiek nie nalezy tego uwazac za ograniczenie krytyczne) weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen, ksylen itp., etery, np. dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dimetylowy glikolu dietylenowego itp., fluorowcowane weglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan itp., aminy, np. N,N-dimetylo- formamid, N,N-dimetyloacetamid itp., sulfotlenki, np. dimetylosulfotlenek itp., przy czym rozpu¬ szczalników tych mozna uzyc indywidualnie lub jako mieszanina dwóch lub wiecej sposród nich.Ilosc uzytego acetalu korzystnie wynosi 1 mol, lub wiecej, w szczególnosci okolo 1,0-1,3 mola na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2, albo zwiazku o wzorze ogólnym 4 lub jego soli. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 0-100°C, korzystnie 50-80°C, zwykle w czasie od 20 minut do 50 godzin, korzystnie w ciagu 1-3 godzin. Takzeamine stosuje sie w ilosci 1 mola, lub wiecej, na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2 albo zwiazku o wzorze ogólnym 4 lubjego soli. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 0-100°C, korzystnie 10-60°C, zwykle w czasie od 20 minut do 30 godzin, korzystnie w ciagu 1-5 godzin.W alternatywnym wariancie, mozliwe jest poddanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, albo zwiazku o wzorze ogólnym 4, lub jego soli, reakcji z ortomrówczanem etylu lub ortomrówczanem metylu w obecnosci bezwodnika kwasu octowego, a nastepnie z amina o wzór?, ogólnym R2-NH2, lub jej sola, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, lub jego sól, albo, odpowiednio, zwiazek o wzorze ogólnym 5 lub jego sól.(II) Zwiazek o wzorze ogólnym la lubjego sól, albo zwiazek o wzorze ogólnym Ib, lubjego sól, wytwarza sie, odpowiednio, za pomoca poddania zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym 5, lub jego soli, reakcji zamkniecia pierscienia, korzystnie przy ogrze¬ waniu, ewentualnie w obecnosci zasady.Do rozpuszczalników, których mozna uzyc w tej reakcji naleza jakiekolwiek rozpuszczalniki obojetne w warunkach reakcji, takie jak (aczkolwiek nie nalezy tego uzywac za ograniczenie krytyczne) amidy, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid itp., etery, np. dioksan,6 147 392 anizol, eter dimetylowy glikolu dietylenowego itp., sulfotlenki, np. dimetylosulfotlenek itp., i tak dalej. Rozpuszczalników tych mozna uzyc indywidualnie lub jako mieszanine dwóch lub wiecej sposród nich. Do zasad naleza takie zasady, jak wodoroweglan sodowy, weglan potasowy, III- rzed.-butanolan potasowy, wodorek sodowy itp. Ilosc uzytej zasady korzystnie wynosi 0,5-5 moli na mol zwiazku o wzorze ogólnym 3 lub 5, albo jego soli. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 20-160cC, korzystnie 100-150°C, zwykle w czasie od 5 minut do 30 godzin, korzystnie w ciagu 5 minut - 1 godziny.(III) Zwiazek o wzorze ogólnym 4 lub jego sól, zwiazek o wzorze ogólnym 5, lub jego sól, albo zwiazek o wzorze ogólnym Ib, lub jego sól, wytwarza sie, odpowiednio, za pomoca poddania zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym la, lub jego soli, reakcji z amina cykliczna o wzorze ogólnym R3b-H, lub jej sola, przy czym we wspomnianym wzorze R3b ma wyzej podane znaczenie.Do rozpuszczalników, których mozna uzyc w reakcji naleza jakiekolwiek rozpuszczalniki obojetne w warunkach reakcji, takie jak (aczkolwiek nie nalezy tego uwazac za ograniczenie krytyczne) weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen itp, etery, np. dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego itp., weglowodory fluorowcowane, np. chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan itp., amidy, N,N-dimetyloformamid, N,N- dimetyloacetamid itp., sulfotlenki, np. dimetylosulfotlenek itp., alkohole, np. metanol, etanol itp., nitryle, np. acetonitryl itp., przy czym rozpuszczalnikówtych mozna uzyc indywidualnie albo jako mieszanine dwóch lub wiecej sposród nich. Korzystnie, amine cykliczna, lub jej sól, stosuje sie w ilosci stanowiacej nadmiar, korzystniej w ilosci 2-5 moli na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym la, lub jego soli. W przypadku uzycia aminy cyklicznej w ilosci okolo 1-1,3 mola, wystracza uzycie srodka wiazacego kwas w ilosci 1 mola na mol zwiazku o wzorze ogólnym 2, zwiazku o wzorze ogólnym 3, lub jego soli, albo zwiazku o wzorze ogólnym la, lub jego soli. Do srodków wiazacych kwas naleza zasady organiczne lub nieorganiczne, takie jak trietyloamina, 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU), Ill-rzed.-butanolan potasowy, weglan potasowy, weglan sodowy, wodorek sodowy itp. Do soli amin o wzorze ogólnym R3b-H naleza sole takie same, jak sole wystepujace przy zasadowej grupie zwiazku o wzorze ogólnym 1.Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze 0-150°C, korzystnie 50-100°C, zazwyczaj w czasie od 5 minut do 30 godzin, korzystnie w czasie od 30 minut do 3 godzin.Zwiazki owzorach ogólnych la, Ib, 3 lub 5, w których R1 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, albo ich sole, mozna przeksztalcic, jezeli jest to pozadane, w odpowiedni wolny kwas karboksylowy, za pomoca ich hydrolizy w obecnosci kwasu lub zasady, których typowo uzywa sie w reakcji hydrolizy, zazwyczaj w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C, w czasie od 5 minut do 50 godzin, korzystnie w czasie od 5 minut do 4 godzin. Dalej, zwiazki o wzorach ogólnych la, Ib, 3 lub 5, albo ich sole, mozna przeksztalcic, jezeli jest to pozadane, w sól lub ester odpowiedniego zwiazku, za pomoca poddania ich reakcji tworzenia soli lub estryfikacji, które sa znane same z siebie. W przypadku, gdy zwiazek o wzorze ogólnym la, 3,4 lub 5, albo jego sól, zawiera grupe aktywna, taka jak grupa hydroksylowa, grupa aminowa itp., w pozycji innej niz pozycja zaangazowana w reakcji, mozliwe jest uprzednie zabezpieczenie grupy aktywnej w zwykly sposób, a nastepnie, po zakonczeniu reakcj, usuniecie grupy zabezpieczajacej.Takotrzymane zwiazki mozna nastepnie poddac w zwykly sposób dalszej obróbce prowadza¬ cej do ich wyodrebnienia i oczyszczenia, np, chromatografii kolumnowej, rekrystalizacji, ekstrakcji itp.Zwiazek przedstawiony wzorem ogólnym 1, w którym R3 oznacza atom fluorowca (odpowia¬ dajacy zwiazkowi przedstawionemu wzorem ogólnym la), albo jego sól, jest takze uzyteczny jako zwiazek posredni przy wytwarzaniu zwiazku, w którego wzorze R3 oznacza podstawiona, lub nie podstawiona cykliczna grupe aminowa (odpowiadajacego zwiazkowi przedstawionemu wzorem ogólnym Ib).W przypadku uzycia zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku jako leku lub srodka leczniczego, laczy sie go w odpowiedni sposób z nosnikami, uzywanymi w typowych preparatach farmaceutycznych i przygotowuje w postaci tabletek, kapsulek, proszków, syropów,147 392 7 granulek, czopków, masci, preperatów do wstrzykiwan itp. w zwykly sposób. Drogi podawania, dawkowania i czestotliwosc podawania moga sie w stosowny sposób zmieniac w zaleznosci od objawów obserwowanych u pacjenta. Zazwyczaj, lek mozna podawac doustnie lub pozajelitowo (np. za pomoca wstrzykiwania, kroplówki, podawania doodbytniczego) doroslemu w ilosci 0,1-100 mg/kg/dzien, w jednej lub kilku dawkach.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady, w tym przyklady odnosnikowei preparatywne.W przykladach, w tym w przykladach odnosnikowych, uzyto nastepujacych oznaczen: Me : grupa metylowa n-Pr : grupa n-propylowa Et: grupa etylowa i-Pr : grupa izopropylowa Ac : grupa acetylowa ^V : grupa allilowa /V : grupa etylenowa Przyklad I (odnosnikowy). W 210 ml chloroformu rozpuszcza sie 21 g kwasu 2,6-dichloro- 5-fluoronikotynowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 23,8 g chlorku tionylu i 0,1 g N,N- dimetyloformamidu. Otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i nadmiar chlorku tionylu, po czym tak otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 21 ml tetrahydrofu- ranu. W 110 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza sie 25,1 g malonianu dietylo-etoksymagnezowego i otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury -40 do -30°C. Do roztworu tego wkrapla sie w tej samej temperaturze, w ciagu 30 minut, uprzednio przygotowany roztwór chlorku 2,6-dichloro-5- fluoronikotynoilu w tetrahydrofuranie. Oba zmieszane ze soba roztwory miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu godziny, po czym temperature roztworu stopniowo podwyzsza sie do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem i do tak otrzymanej pozostalosci dodaje sie 200 ml chloroformu i 100 m 1 wody.WartoscpH doprowadza sie do 1 przy uzyciu 6NHC1. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa kolejno 50 ml wody, 50 ml 5% wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczal¬ nik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i do tak otrzymanej pozostalosci o konsystencji oleju dodaje sie 50 ml wody i 0,15 g kwasu p-toluenosulfonowego. Nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji, przy energicznym mieszaniu, w temperaturze 100°C, w ciagu 2 godzin, po czym poddaje ekstrakcji 100 mlchloroformu. Warstwe organiczna przemywa sie 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i osusza bezwodnym siarczanem magne¬ zowym, po czym rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej (WAKOSILICA GEL C-200, eluent: toluen), w wyniku czego otrzymuje sie 23,5 g estru etylowego kwasu (2,6-dichloro-5-fluoronikotynoilo/octowego, o temperaturze topnienia 64-65°C.IR (KBr)cm"1:vc=o 1650,1630,1620. NMR(CDC13)(5:1,25 (l,29H,t,J = 7Hz);l,33(l,71H,t, J = zHz); 4,07 (1,14H, s); 4,28 (2H, kw.,J= 7Hz); 5,82 (0,43 H, s); 7,80 (IH, d, J = 7Hz); 12,62 (0,43H, s).Przyklad II (odnosnikowy). W 40 ml benzenu rozpuszcza sie 8,8g estru etylowego kwasu (2,6-dichloro-5-fluoronikotynoilo/octowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 4,5 g acetalu N,N-dimetyloformamidodimetylowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 70°C w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 4,1 g 2,4-difluoroaniliny i otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Takotrzy¬ mana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej (WAKOSILICA GEL C-200, eluent: chloroform), w wyniki czego otrzymuje sie 9,0 g estru etylowego kwasu 2-/2,6-dichloro-5-fluoronikotynoilo/- 3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, o temperaturze topnienia 138-139°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1690. NMR (CDC13) 6: 1,08 (3H, t, J = 7Hz); 4,10 (2H, kw., J = Hz); 6,77-7,40 (4H, m); 8,50 (1H? d, J= 13Hz); 12,70 (IH, d, J= 13Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w ponizszej tabeli 2.8 147 392 Tabela 2 Wzór 23 Zwiazek R2 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 30 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 34 Wzór 35 Wzór 36 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 Wlasciwosci fizyczne Temperatura topnienia (°C) 87-89 110-114 92-93 135-137 78-80 Oleisty 154-155 100-101 123-125 145-146 147-149 Oleisty 119-121 Oleisty 183-186 136-138 114-116 137,5-139 92-95 125-126 91-92 IR (KBr) cm"1 vc=o 1690 1710, 1680 1710, 1680 1720 (ostry), 1690 1690 1705, 1680 (ostry)* 1720 (ostry), 1685 1700 (ostry), 1685 1710, 1680 1705, 1680 1685 1695* 1700 1700* 1685, 1670 1705, 1680 1680 1725 (ostry), 1680 1705 1700 (ostry), 1660 1705, 1690 W tabeli 2 uzyto nastepujacych oznaczen: * Oznaczenia IR wykonane bez uzycia dodatków, a nie metoda z uzyciem KBr.Przykladni (odnosnikowy). (1) W 55 ml chloroformu rozpuszcza sie 5,5 g estru etylowego kwasu (2,6-dichloro-5- fluoronikotynoilo/octowego, 2,37 g N-metylopiperazyny i 2,37 g trietyloaminy, po czym otrzy¬ many roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 60-65°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna przemywa sie 30 ml wodyi osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoce destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej (WAKO SILICA GEL C-200, eluent: chloro¬ form), w wyniku czego otrzymuje sie 5,4 g estru etylowego kwasu [2-chloro-5-fluoro-6-/metylo-l -piperazynylo/nikotynoilo]octowego o konsystencji oleju.IR (bez dodatków)cm"1: \zc=o 1750,1695. NMR (CDC13) 6:1,25 (3H, t,J = 7Hz); 2,32 (3H, s); 2,12-2,70 (4H, m); 3,55-3,96 (4H, m); 4,03 (2H, s); 4,20 (2H, kw.,J = 7Hz); 7,78 (1H, d, J = 13Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazek przedstawiony w ponizszej tabeli 3.Tabela 3 Wzór 44 Zwiazek Wlasciwosci fizyczne Ra Temperaturatopnienia IR (KBr) cm-1 (°C) i/c-o Wzór 45 67-71 1730147392 9 (2) W 22,5 ml benzenu rozpuszcza sie 4,5 g estru etylowego kwasu [2-chloro-5-fluoro-6-/4- metylo- l-piperazynylo/nikotynoilo]octowego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,87 g acetalu N,N-dimetyloformamidodimetylowego. Nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,8 g 4-metoksy-2-metyloaniliny, po czym mieszanine te poddaje sie reakcji w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [(WAKO SILICA GEL C-200, eluent: mieszanina chloroformu i etanolu 100:1 (óbj)]. Otrzymana krystali¬ czna substancje przemywa sie 10 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 5,0 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo- 1-piperazynylo/nikotynoilo] -3-/4-metoksy- 2-metylofenyloamino/akrylowego, o temperaturze topnienia 141-142°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1710 (ostry), 1695. NMR (CDC13) 6:1,08 (3H, t, J = 7Hz); 2,32 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,23-2,68 (4H, m); 3,47-3,83 (4H, m); 3,75 (3H, s); 4,07 (2H, kw.,J = 7Hz); 6,65-7,25 (3H, m); 7,20 (1H, d, J= 13Hz); 8,48 (1H, d, J= 13Hz); 12,82 (1H, d, J= 13Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w ponizszej tabeli 4.Tabela 4 Wzór 46 Zwiazek R2 Wzór 23 Wzór 14 Wzór 47 Wzór 37 Wzór 41 Wzór 48 Wzór 43 Ra Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 45 Wlasciwosci fizyi Temperatura topnienia (°Q Oleisty Oleisty Oleisty 161-164 Oleisty 132-136 Oleisty czne IR *cm"1 i/c-o *2 1720 (ostry), 1715 *2 1735,1700 *2 1695 *' 1685,1670 •2 1720 (ostry), 1715 *1 1705 (ostry), 1685 *2 1720 (ostry), 1700 w tabeli 4 uzyto nastepujacych oznaczen: *1 KBr, *2 bez dodatków.Przyklad IV.W 90 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza sie 9,0 g estru etylowego 2-/2,6- dichloro-5-fluoro-nikotynoilo/ -3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, po czym do otrzyma¬ nego roztworu dodaje sie 3,6 g wodoroweglanu sodowego. Nastepnie otrzymana mieszanine pod¬ daje sie reakcji w temperaturze 120°C w ciagu 20 minut. Potem usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana tak pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu. Otrzymany roztwórprzemywa sie kolejno 30 ml wody i 30 ml nasyconegpo wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpu¬ szczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystali¬ czna substancje przemywa sie 30 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 7,0 g estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/l,4 -dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno- 3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 220-222°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1730, 1690. NMR (CDC13) 6: 1,36 (3H, t, J = 7Hz); 4,30 (2H, kw., J = 7Hz); 6,80-7,60 (3H, m); 8,27 (1H, d,J = 7Hz); 8,42 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 5.10 147 392 Tabela 5 Wzór 49 Zwiazek R2 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 30 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 34 Wzór 35 Wzór 36 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°C) 222-224 231-232 239-241 105-208 244-246 207-209,5 210-214 207-208 181-186 204-205 216-218 196-198 156-160 231-236 270-273 199-201 199-202 208-211 142-144 163-165 160-162 IR(KBr)cm"1 vc-o 1730,1685 1730, 1705 1685 1735,1685 1720,1680 1730,1690 1735 (ostry), 1705 1730,1680 1730,1685 1730,1685 1735,1695 1735,1685 1730,1690 1730,1685 1730,1690 1730,1680 1735,1685 1730,1695 1740,1695 1730,1695 1735, 1690 P r zy kla d V.(l)W 35 ml chloroformu rozpuszcza sie 3,5 g estru etylowego kwasu 7-chloro- 6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/-l,4 -dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie 1,5 g N-acetylopiperazyny i 1,6 g trietyloaminy.Nastepnie otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 60°C w ciagu godziny, po czym usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chroamtgorafii kolumnowej [WAKOSILICA GEL C-200, eluent: mieszanina chroloformu i etanolu 30:1 (obj.)], w wyniku czego otrzymuje sie 3,5 g estru etylowego kwasu 7-/4-acetylo-l-piperazynylo/-6-fluoro-l- /2,4-difluorofenylo/-l,4-dihy- dro-4 -okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 207-209°C.IR (KBr) cm"1: Vc=ol730,1695. NMR (CDC13): 6 1,38 (3H, t,J = Hz); 2,05 (3H, s); 3,53 (8H, szer. s); 4,30 (2H, kw., J = 7Hz); 6,80-7,75 (3H, m); 8,00 (1H, d, J= 13Hz); 8,30 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w ponizszej tabeli 6.147392 11 Tabela 6 Wzór 78 Zwiazek R2 1 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 31 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 33 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 34 Wzór 35 R3 2 Wzór 45 Wzór 59 Wzór 11 Wzór 60 Wzór 61 Wzór 62 Wzór 63 Wzór 45 • Wzór 77 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 59 Wzór 60 Wzór 64 Wzór 65 Wzór 66 Wzór 67 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 12 Wzór 11 Wzór 68 Wzór 17 Wzór 18 Wzór 63 Wzór 66 Wzór 45 Wzór 11 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia IR (KBr) cm 1 (°C) i/c=o 3 216-218 155-156 217-218 144-146 143 198-202 220-222 253-255 203-205 211-213 206 193-194 244-246 186-187 155-157 153-154 153-155 166-168 202-204 230-231 193-194 207 254 108 246-247 167-169 206-207,5 163-165 174-176 180-181 171-172,5 208,5-210 200-202 162-163 197-199 136-138 4 1730, 1690 (ostry) 1730, 1690 1730,1695 1730, 1690 1730 1725, 1690 1730, 1695 1730, 1690 1730, 1700 1735 1725,1690 1730, 1700 1725,1690 1725, 1690 (ostry) 1720, 1685 1730, 1700 1730, 1695 1730 (ostry), 1690 1730, 1690 1725 (ostry), 1695 1720 (ostry), 1680, 1675 1725, 1695 1730, 1690 1730,1690 1730, 1690 1730,1695 1730, 1690 1735, 1700 1730, 1690 1735, 1695 1730, 1685 1730, 1690 1730, 1690 1725, 1690 1735, 1690 1725, 1685 Wzór 45 270-272 1730, 169012 147 392 c.d. tab.Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 Wzór 40 Wzór 40 Wzór 41 Wzór 41 Wzór 42 Wzór 43 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 Wzór 11 Wzór 45 245-249 249-252 263-264 166-169 222,5-223-5 165-168 215-219 170-171 169-172 1730,1695 1730,1695 1730 1730,1685 1730, 1690 1730,1685 1730,1695 1725,1690 1725,1690 (2). W 25 ml 6 N kwasu solnego rozpuszcza sie 2,5 g estru etylowego kwasu 7-/4-acetylo-l- piperazynylo/^fluoro-1-/2,4^iifluoro^ lowego i otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i pH mieszaniny doprowadza sie do 12 przy uzyciu 1N wodnego wodorotlenku sodowego, apotem do 6,5 przy uzyciu kwasu octowego.Wytracone tak krysztaly odsacza sie, przemywa 30 ml wody, a nastepnie suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 1,8g kwasu 6-fluoro-l-/2,4-difluorofenyloA l,4-dihydro-4-okso-7-/l-piperazy- nyloA l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.NMR (TFA-di)6: 3,30-4,50 (8H, m); 7,00-7,85 (3H, m); 8,33 (1H, d, J = 13 Hz); 9,21 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 7.Tabela 7 Wzór 7 Zwiazek R2 1 Wzór 24 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 28 Wzór 29 Wzór 31 Wzór 38 Wzór 33 Wzór 36 Wzór 50 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 R3 2 Wzór 16 Wzór 69 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 69 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 16 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°Q 3 252,5-254-5 280 279-280 234-236 222-224 280 254-258 205-207 225-227 280 273-277 245-246 280 280 232-236 280 230-232 IR (KBr) cm"1 vc-o 4 1730 1720 (ostry) 1725 (ostry) 1720 1725 1720 1725 1730 1725 1725 1720 1725 1725 1730,1710 1725,1710,1690 1725 1730 W tabeli 7 uzyto nastepujacych oznaczen: * Oznaczenia IR wykonano z uzyciem Nujolu, a nie metoda z uzyciem KBr.147 392 13 Przyklad VI. (1) W 5 ml chloroformu rozpuszcza sie 0,50g estru etylowego 7-chloro-6- fluoro-1- /2,4-difluorofenylo/- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie 0,20 g 3-acetyloaminopirolidonu i 0,15 g trietyloaminy. Nastepnie, tak otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 60°C w ciagu godziny, po czym usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc pod¬ daje sie oczyszczeniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKO SILICA GEL C-200, eluent :- mieszanina chloroformui etanolu 30:1/obj/], w wyniku czego otrzymuje sie 0,5 g estru etylowego kwasu 7-/3-acetyloamino-l-pirolidynylo/ -6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 233-235°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1725, 1700. NMR (CDC13) 6: 1,32 (3H, t, J = 7 Hz); 1,77-2,27 (m)7 (5H); 3,12-3,74 (4H, m); 2,08 (s) J 4,02-4,74(m) ] (3H); 6,75-7,60 (4H, m); 4,29(kw.,J= 7Hz) J 7,93 (1H, d, J = 8 Hz); 8,24 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 8.Tabela 8 Wzór 78 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 30 Wzór 34 Wzór 34 R3 Wzór 70 Wzór 71 Wzór 72 Wzór 73 Wzór 71 Wzór 73 Wzór 72 Wzór 74 Wzór 70 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia 1°C) 231-233 156 203-205 201-202 165 196-197 241-244 153-155 185-187 IR (KBr) cm"1 ic=o 1730, 1700 1730, 1690 1725, 1690 1725,1695 1730, 1690 1730,1695 1725, 1700 1735 1730,1690 (2) W 2,5 ml 6N kwasu solnego rozpuszcza sie 0,25 g estru etylowego kwasu 7-/3- acetyloamino-1 -pirolidynylo/ 6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyry- dyno-3-karboksylowego i otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, po czym doprowadza do pH 12 przy uzyciu 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie do pH 6,5 przy uzyciu kwasu octowego. Takwytracone krysztaly odsacza sie, przemywa 2 ml wody, a nastepnie suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 0,18 g kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/ -6-fluoro-1-/2,4- difluorofenylo/- 1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.NMR (TFA-di) 6:2,25-2,85 (2H, m); 3,37-4,69 (5H, m); 6,93-7,81 (3H, m); 8,22 (1H, d, J = 11 Hz);9,16(lH,s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 9.Tabela 9 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 14 R3 Wzór 75 Wzór 76 Wzór 76 Temp< Wlasciwosci fizyczne sratura topnienia (°Q 260-263 259-261 275-278 IR (KBr) cm"1 vc=o 1720 1720 (ostry) 1720 (ostry) Wzór 30 Wzór 75 278-280 172014 147 392 Przyklad VII. (1) W 20 ml chloroformu rozpuszcza sie 2,0 g estru etylowego kwasu 2,6- dichloro-5-fluoro-nikotynoilooctowego, 0,96 g 3-acetyloaminopirolidyny i 0,8 g trietyloaminy.Otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 60-65°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna przemywa sie 30 ml wody, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym.Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKOSILICA GEL C-200, eluent: mieszanina benzenu i octanu etylu 1:1 (obj)], w wyniku czego otrzymuje sie 1,8 g estru etylowego kwasu [2-chloro-5-fluoro-6-/3-acetyloamino- l-pirolidynylo/nikotyloilo]octo- wego, o konsystencji oleju.IR (bez dodatków) cm"1: vc=o 1740,1650. NMR (CDC13) 6:1,28 (3H, t, J = 7 Hz); 1,97 (3H, s); 1,90-2,62 (2H, m); 4,02 (2H, s); 4,15 (2H, kw.,J = 7 Hz); 3,50-4,70 (5H, m); 7,06 (1H, d, J = 6 Hz); 7,57(lH,d,J=13Hz). (2) W 10 ml benzenu rozpuszcza sie 0,7 g estru etylowego kwasu 2-chloro-5-fluoro-6-/3- acetyloamino- 1-pirolidynylo/nikotynoilooctowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,235 g acetalu N,N-dimetyloformamidodimetylowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reak¬ cji w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,243 g 2,4- difluoroaniliny i otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin. Nastepnie, usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKO SILICA GEL C-200, eluent: mieszanina benzenu i octanu etylu 1:1 (obj)]. Otrzymany produkt o konsystencji oleju rozciera sie z eterem izopropylowym, w wyniku czego otrzymuje sie 0,25 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/ 3-acetyloamino-l-pirolidynylo/nikotynoilo] -3-/2,4- difluorofenyloamino/akrylowego, o temperaturze topnienia 82-85°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1695 (ostry), 1660. NMR (CDCI3) 6:1,25 (3H, t, J=7 Hz); 2,07 (3H, s); 1,90-2,30 (2H, m); 4,19 (2H, kw.,J = 7Hz); 3,60-4,70 (5H, m); 6,49 (1H, d, J = 6Hz); 6,80-7,50 (4H, m); 8,53 (1H, d, J = 13Hz); 12,46 (1H, d, J = 13Hz). (3) W 3 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza sie 0,2 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5- fluoro-6/ 3-acetyloamino-l-pirolidynylo/nikotynoilo] -3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,04 g wodoroweglanu sodowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 120°C w ciagu godziny. Nastepnie, usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu. Otrzymany roztwór przemywa sie kolejno 10 ml wody i 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem mag¬ nezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana substancje krystaliczna przemywa 5 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,13 g estru etylowego kwasu 7-/3-acetyloamino-l-pirolidynylo/-6-fluoro-l-/ 2,4-difluorofenylo/- l,4-.dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 233-235°C.W podobny sposób wytwarza sie ester etylowy kwasu 7-/3-acetyloamino-l-pirolidynylo/-6- fluoro-l-/4 -fluorofenylo/-l,4-dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego. Wlasciwosci fizyczne tego produktu sa identyczne z wlasciwosciami zwiazku otrzymanego w przykladzie VI, (1).Przyklad VIII. (1) W 15 ml 6N kwasu solnego zawiesza sie 0,50g estru etylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1.4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo- wego i otrzymana zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie, mieszanine reakcyjna rozciencza sie 50 ml wody i poddaje ekstrakcji 3 razy po 50 ml chloroformu.Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa sie 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystaliczna substancje prze¬ mywa sie 15 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,40 g kwasu 7-chloro-6-fluoro-l- /2,4-difluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 244-248°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1720. NMR (d6-DMSO) 6:7,26-8,56 (3H, m); 8,86 (1H, d, J = 7 Hz); 9,18 (1H, s). (2) W 3 ml dimetylosulfotlenku zawiesza sie 0,30 g kwasu 7-chloro-6-fluoro-l-/2,4-difluoro¬ fenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-34:arboksylowego, po czym do otrzymanej zawie-147 392 15 siny dodaje sie 0,25 g N-metylopiperazyny. Nastepnie otrzymana tak zawiesine poddaje sie reakcji w temperaturze 60°C w ciaegu 30 minut, po czym usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i do tak otrzymanej pozostalosci dodaje sie 30 ml wody.WartoscpH otrzymanej mieszaniny doprowadza sie do 12 przy uzyciu 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie do 7 przy uzyciu kwasu octowego. Wytracona krystaliczna substancje odsacza sie i przemywa 5 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 0,24 g kwasu 6-fluoro-1-/2,4- difluorofenylo/ -1,4-dihydro-7-/4-metylo-1 -piperazynylo/ -4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego, o temperaturze topnienia 208-209°C.IR (KBr)cm"1: v/c=o 1730. NMR (TFA-di) 6: 3,30 (3H, s); 3,45-5,25 (8H, m); 7,12-8,10 (3H, m); 8,49 (1H, d, J= 13 Hz); 9,38 (1H, s).Przyklad IX. W 50 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszcza sie 5,0 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo-1 -piperazynylo/nikotynoilo]-3-/4-metoksy-2-metylofenyloami- no/akrylowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie 1,03 g wodoroweglanu sodowego, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 120°C w ciagu 3 godzin.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu. Otrzymany roztwór przemywa sie kolejno 30 ml wody i 30 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana tak krystaliczna substancje przemywa sie 30 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 2,38 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-1,4-dihydro-1-/4- metoksy-2-metylofenylo/-7-/4-metylo-l-piperazynylo/-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowe- go, o temperaturze topnienia 144-145°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1730,1690. NMR (CDC13) 6:1,33 (3H, t, J = 7 Hz); 1,95 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,05-2,62 (4H, m); 3,32-3,63 (4H, m); 3,82 (3H, s); 4,32 (2H, kw.,J = 7 Hz); 6,60-7,15 (3H, m); 8,02 (1H, d, J= 13 Hz); 8,23 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 10.Tabela 10 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 24 Wzór 14 Wzór 47 Wzór 37 Wzór 41 Wzór 48 Wzór 43 R3 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 45 Wlasciwosci Temperaturatopnienia (°C) 199-202 168-171 174-175 Bezpostaciowy 186-189 166-168 169-172 fizyczne IR (KBr) cm"1 vc=o 1725, 1685 1735, 1720 1730,1695 1725, 1690 1725,1690 1730, 1695 1725, 1690 Przyklad X. W5 ml 47% kwasu bromowodorowego rozpuszcza sie 2,0 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-l,4-dihydro-l-/4-metoksy-2-metylofenylo/-7-/4-metylo-l-piperazynylo/-4-okso- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, a nastepnie otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w tempera¬ turze 120-125°C w ciagu 2 godzin. Wartosc pH otrzymanej mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 13 przy uzyciu 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie do 6,5 przy uzyciu kwasu octowego. Tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 10 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 1,8 g kwasu 6-fluoro- 1,4-dihydro-l-/4-hydroksy-2-metylofenylo/- 7-/4-metylo-l- piperazynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1725,1700 (ostry). NMR (TFA-di) 6:2,08 (3H, s); 3,12 (3H, s); ,288-5,12 (8H, m); 6,93-7,62 (3H, m); 9,25 (1H, s); 9,43 (1H, d, J= 13 Hz).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 11.147 392 Tabela 11 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 51 Wzór 52 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 54 Wzór 54 Wzór 55 Wzór 56 Wzór 57 Wzór 58 R3 Wzór 12 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 68 Wzór 17 Wzór 18 Wzór 63 Wzór 66 Wzór 11 Wzór 11 WzJr 16 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 16 Wlasciwosci Temperaturatopnienia (°C) 143-146 280 280 280 280 280 200-205 280 245-250 (rozkl.) 280 220-224 280 280 255 251-252 280 228-230 275 fizyczne IR (KBr) cm"1 vc=o 1725,1710 1710 1710 1730 1725 1715 1720, 1705 1725 1725, 1700 (ostry) 1725, 1690 1725,1710 1730, 1710 (ostry) 1730 1725 1720 1725 (ostry), 1700 1730, 1700 (ostry) 1720 P r z y k l a d XI. W 10 ml 47% kwasu bromowodorowego rozpuszcza sie 0,40 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-l ,4-dihydro-/4-metoksyfenylo/- 7-/l-pirolidynylo/4-okso-l ,8-naftyrydyno-3-kar- boksylowego, po czym otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 120-125°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 13 przy uzyciu 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a potem do 6,5 przy uzyciu kwasu octowego. Tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 4 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 0,30 g kwasu 6-fluoro-1,4-dihydro-1-/4-hydroksyfenylo/ -7-/1-pirolidynylo/-4-okso-1,8-natryfydyno-3-karbo- ksylowego, o temperaturze topnienia 263-265°C.IR (KBr) cm"1: i/c=o 1725, 1705. NMR (TFA-di) 6: 1,54-2,40 (4H, m); 3,14-4,14 (4H, m); 6,95-7,69 (4H, m); 8,09 (1H, d, J= 12 Hz); 9,14 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazek nastepujacy: kwas 6-fluoro- 1,4-dihydro-1-/4- hydroksyfenylo/ -7-/3-hydroksy-l-pirolidynylo/-4-okso- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy.Temperatura topnienia: 180-183°C. IR (KBr) cm"1: v/c=o 1725, 1705.Przyklad XII. Do 0,1 g estru etylowego kwasu 7-/4-acetylo-l-piperazynylo/ -6-fluoro-l- /4-fluorofenylo/-l,4-dihydro-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego dodaje sie 2 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 2 ml etanolu, po czym otrzymany roztwór poddaje sie reakcji w temperaturze 40-50°C w ciagu 10 minut. Nastepnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas octowy w celu doprowadzeniajej pH do 6,5, po czym mieszanine te poddaje sie ekstrakcji 2 razy po 5 ml chloroformu. Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa kolejno 5 ml wody i 5 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystaliczna substancje przemywa 2 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,08g kwasu 7-/4-acetylo-l-piperazynylo/-6-fluoro-l-/4-fluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8- naftrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C.IR (KBr) cm"1: vc=o 1730. NMR (d6-DMSO) 6: 2,05 (3H, s); 3,57 (8H, szer. s); 7,13-7,80 (4H, m); 8,13 (1H, d, J= 13 Hz); 8,70 (lH,s).147 392 W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 12.Tabela 12 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 24 WzórlO Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 10 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 14 Wzór 31 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 34 R3 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 60 Wzór 61 Wzór 62 Wzór 63 Wzór 77 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 60 Wzór 64 Wzór 65 Wzór 66 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°C) 277-280 282-290 268-270 283-285 267-270 138-139 280 280 208-209 280 210-211 225-226 219-220 283-284 277-280 271-274 250-252 IR (KBr) cm-1 i/c-o 1720 1725, 1700 (ostry) 1725 1720 1730 1690 1730,1700 (ostry) 1720 1730 1720 1735 1720 1730 1730,1700 (ostry) 1730,1700 (ostry) 17Z5 1725 Przyklad XIII. Do 0,10 g estru etylowego kwasu 6-fluoro-l-/4-fluerofenylo/ -1,4-dihydro- 7-/3-hydroksy-l-pirolidynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego dodaje sie 2 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 2 ml etanolu, po czym otrzymana mieszanine reakcyjna poddaje sie reakcji w temperaturze 40-50°C w ciagu 10 minut. Nastepnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas octowy w celu doprowadzenia: jej pH do 6,5, po czym mieszanine poddaje sie ekstrakcji 2 razy po 5 ml chloroformu. Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa kolejno 5 ml wody i 5 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana krystaliczna substancje przemywa 2 ml eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie 0,08g kwasu 6-fluoro-l-/4-fluorofenylo/ -l,4-dihydro-7-/3- hydroksy-l-pirolidynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C IR (KBr) cm-1: vro 1730. NMR (d6-DMSO) 6:1,92- 2,52 (2H, m); 3,22-5,00 (5H, m); 6,97-7,60 (4H, m); 8,01 (1H, d, J= 11 Hz); 9,00 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 13.Tabela 13 Wzór 7 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 14 R3 Wzór 71 Wzór 71 Wlasciwosci fizyczne Temperaturatopnienia (°C) 264-265 227 IR (KBr) cm-1 voo 1725 1725 Przyklad XIV.W 2,5 ml stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie 0,25 g kwasu 6-fluoro-l ,4- dihydro-1-/4-hydroksy-2-metylofenylo/ -4-okso-7-/1-piperazynylo/-1,8-naftyrydyno-3-karboksy-18 147 392 lowego i do otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie 20 ml etanolu, po czym otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut. Tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 5 ml etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 0,2 g chlorowodorku kwasu 6-fluoro-1,4-dihydro-1 -/4-hydroksy-2-metylofenylo/ -4-okso-7-/1 -piperazynylo/-1,8-naftryrydy- no-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 280°C. IR (KBr) cm"1: vc=o 1725 (ostry), 1705.W podobny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli 14.Tabela 14 Chlorowodorek zwiazku o wzorze 7 Zwiazek R2 Wzór 10 Wzór 27 Wzór 14 Wzór 9 Wzór 9 Wzór 55 Wzór 55 Wzór 58 R3 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 16 Wzór 11 Wzór 11 Wlasciwosci fizyc; Temperatura topnienia (°C) 283 275-278 249-252 (z rozkladem) 280 280-282 279-283 266-269 282 zne IR (KBr) cm"1 vc=o 1730 1720 1730 1710 1730 1720 (ostry), 1705 1720 (ostry), 1700 1730 Przyklad XV. W 20 ml stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie 2,0 g kwasu 7-/3-amino-l- pirolidynylo/-6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo- wego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 200 ml etanolu w temperaturze pokojowej i otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 15 minut. Takwytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 40 ml etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 1,4 g chlorowodorku kwasu 7-/3-amino-l- pirolidynylo/-6-fluoro-1 -/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo- wego, o temperaturze topnienia 247-250°C (rozklad). IR (KBr) cm"1: vc=o 1730.Przyklad XVI. (1) W 2,5 ml chloroformu rozpuszcza sie 0,5g estru etylowego kwasu 2-/2,6-dichloro-5-fluoro-nikotynoilo/- 3-/2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, 0,143 g N-mety- lopiperazyny i 0,145 g trietyloaminy, po czym otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna przemywa sie kolejno 3 ml wody i 3 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, a potem osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i tak otrzymana pozostalosc poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatografii kolumnowej [WAKO SILICA GEL C-200, eluent: mieszanina chloroformu i etanolu 50:1 (obj)], w wyniku czego otrzymuje sie 0,294 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo- 1-piperazynylo/ni- kotynoilo]-3-/ 2,4-difluorofenyloamino/akrylowego, o konsystencji oleju.IR (bez dodatków) cm"1: vc=o 1735,1700. NMR (CDCb) (5:1,13 (3H, t,J = 7 Hz); 2,36 (3H, s); 2,55 (4H, t, J = 5 Hz); 3,70 (4H, t, J = 5 Hz); 4,15 (2H, kw.,J = 7 Hz); 6,77-7,90 (4H, m); 8,51 (1H, d, J= 13 Hz); 12,50 (1H, d, J= 13 Hz). (2) 0,2 g estru etylowego kwasu 2-[2-chloro-5-fluoro-6-/4-metylo- 1-piperazynylo/nikotyno- ilo]-3-/ 2,4-difluorofenyloamino/akrylowego poddaje sie obróbce w taki sam sposób jak to opi¬ sano w przykladach IX i XII powyzej, w wyniku czego otrzymuje sie 0,12 g kwasu 6-fluoro-1-/2,4- difluorofenylo/- 1,4-dihydro- 7-/4-metylo-l-piperazynylo/-4-okso- l,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego, o temperaturze topnienia 208-209°C.Przyklad XVII. Do 0,3g estru etylowego kwasu 7-/4-etoksykarbonylo-2-metylo-l-pipe- razynylo/-6-fluoro-1 -/2,4-difluorofenylo/- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego dodaje sie 5 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 5 ml etanolu, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas octowy w celu doprowadzeniajej pH do 6,5. Takwytracone147 392 19 krysztaly odsacza sie, przemywa woda, a nastepniesuszy, w wyniku czego otrzymuje sie 0,2 g kwasu 6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/-1,4-dihydro-7-/2-metylo-1 -piperazynylo/-4-okso-1,8-naftyrydy- no-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia 230-239°C.IR (KBr) cm"1 vc=o 1730. NMR (TFA-di) 6:1,50 (3H, s); 3,20-5,15 (7H, m); 7,00-7,90 (3H, m); 8,35 (1H, d, J= 13 Hz); 9,20 (1H, s).Przyklad XVIII. W 20 ml etanolu zawiesza sie 1,0g dichlorowodorku 3-aminopirolidyny i do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 2,06 g trietyloaminy z utworzeniem roztworu. Nastepnie, do roztworu dodaje sie w temperaturze 30°C, w ciagu 15 minut, 2,0 g estru etylowego 7-chloro-6- fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i otrzyma¬ na mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 30 ml wody i tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 4 ml wody. Tak otrzymana krystaliczna substancje zawiesza sie w 13 ml 6 N kwasu solnego i otrzymana zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie, mieszanine reakcyjna ochladza sie i tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 2 razy po 2 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 1,97 g chlorowodorku kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/-6- fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/ -l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego. IR (KBr) cm"1: vc=o 1730.Przyklad XIX. W 75 ml etanolu i 75 ml wody zawiesza sie 10,0g kwasu 7-/3-amino-l- pirolidynyloZ-ó-fluoro- l-/2,4~difluorofenyloA 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksy- lowego. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 5,2 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze 40°C i otrzymana mieszanine miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut.Nastepnie, mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 14°C i tak wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa mieszanina rozpuszczalnikówzlozona z 5 ml etanolu i 5 ml wody, w wyniku czego otrzymuje sie 12,8 g soli kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/-6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/- 1,4-dihydro-4-okso-l ,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z monohydratem kwasu p-toluenosulfono¬ wego, o temperaturze topnienia 258-260°C. IR (KBr) cm"1: vc=o 1735.NMR (DMSO-de) 6: 1,82-2,42 (m) 1 (5H); 2,27(s) J 3,12-4,30 (5H, m); 6,92-8,17 (8H, m); 8,79 (1H, s).W podobny sposób wytwarza sie nastepujacy zwiazelcsól kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/- 6-fluoro-l-/2,4-difluorofenylo/- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwa¬ sem szczawiowym. Temperaturatopnienia (°C): 250-253. IR (KBr) cm"1: i/c=o 1730.Przyklad XX. Do roztworu 1,6g kwasu metanosulfonowego i 25 ml kwasu octowego dodaje sie 5,00 g kwasu 7-/3-amino-1 -pirolidynylo/-6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/ -1,4-dihydro- 4-okso-l ,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, po czym otrzymana zawiesine miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej z utworzeniem roztworu. Do roztworu tego dodaje sie 100 ml etanolu, w temperatu¬ rze 40-45°C, w ciagu 30 minut. Nastepnie, mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 30 minut. Takwytracone krysztaly odsacza sie i przemywa 3 razy po 20 ml etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie 3,12 g soli kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/-6-fluoro- l/2,4-difluorofenylo/-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem metano- sulfonowym, o temperaturze topnienia 300°C. IR (KBr) cm"1: vc=o 1735.W podobny sposób wytwarza sie nastepujacy zwiazek: sól kwasu 7-/3-amino-l-pirolidynylo/- 6-fluoro-1-/2,4-difluorofenylo/l,4-dihydro-4-okso-l,8 naftyrydyno-3-karboksylowego z kwasem siarkowym. Temperatura topnienia (°C): 220-230. IR (KBr) cm"1: vc=o 1735.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawni¬ kiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3 oznacza atom chlorowca, albo grupe 1-20 147 392 pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci 'acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R a oznaczagrupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczeni, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i ewentual¬ nie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza sie produkt w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R oznacza atom chloru, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w temperaturze 20-160°C. 7. Sposób wytwarzania pochodnej 1,4-dihydro-4-okso-naftyrydyny lub jej soli o ogólnym wzorze Ib, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3b oznacza grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze la, w którym R3a oznacza atom chlorowca, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3b-H, w którym R3b ma wyzej podane znaczenie, albo jego sola i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza produkt w sól. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 10. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8 albo 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym R3b oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie. 11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-150°C.147 392 O FY?VSi-coor1 Jk UL U r3^N^nK R2 WZdR 1 O ,,COOR1a r3-^Nv^\CI^NHr2 WZdR 6 O F \^O^/C00H R3^N^N R2 WZdR 7 Ho^r »- H°^Q^ WZdR 8 WZdR 9 MeN N— WZdR 10 WZCfR 11 N — o- WZdR 12 WZdR 12a147 392 HO- N— WZ0"R 13 WZdR U Me -^ WZdR 15 HN N — WZdR 16 i-PrN N — WZdR 17 i-PrN N- WZdR 18 CH2=CH CH2N N- WZdR 19 HCI-H2N WZdR 20 N — H2Nv^^ WZdR 21 MeHN N — WZOR 22 F Cl COOEt II II -Nv CH Cl NH WZdR 23147 392 O WZÓR 24 O WZÓR 25 O WZÓR 26 WZdR 27 WZdR 28 WZdR 29 WZÓR 30 Cl WZÓR 31 Br WZdR 32 Me WZO'R 33 OMe WZdR 3 A .OMe WZÓR 35147392 CN WZÓR 36 O NHAc WZÓR 37 CF3 WZÓR 38 Me F WZÓR 39 OMe WZÓR 40 OMe WZ0R 41 OMe Me Me WZÓR 42 f\^n rA" 0 C kc, OMe WZÓR 43 ^COOEt WZÓR 44 AcN N WZdR 45147392 FYYVC00Et NH WZÓR 46 •OMe WZÓR 47 WZÓR 49 Me OMe WZÓR 48 NH2 WZÓR 50 Ol OH WZÓR 51 .OH U WZÓR 52 OH WZÓR 53 OH WZÓR 54 OH WZÓR 55147392 .OH Me WZOR 56 -Me OH WZOR 57 9" OH WZOR 58 Ac J MeN -O- WZOR 59 Me HN N WZOR 60 Me HN N- Me WZOR 62 Me^ HN N — Me WZOR 61 H0-—"N N- WZOR 63 Me MeN N — \ / WZOR 64 Me MeN N — WZOR 65 •N N- ,Me Et02CN N- WZOR 66 WZOR 67147392 EtN N — WZdR 68 MeHN N- WZOR 69 HO~ N — WZÓR 70 Me2N- N — WZÓR 71 AcH ^ N WZÓR 72 MeN..I Ac N WZdR 73 D- WZdR 7A H2N« N- WZdR 75 MeHN.N— WZdR 76 O N WZdR 77 Fxr^s^rAvr-COOEt R3/^n^N^ R2 WZdR 78147392 R3a/^N^Cl ^bA^Cl WZOR 2 WZOR U lub jego sól R'3a" " R3b WZOR 3 lubjego sdl WZOR 5 lub jego sdl ¦? R3b l2 R2 R2 WZOR 1a lub jego sol. WZOR 1b lub jego sdl SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,4-dihydro-4-oksonaftyrydyny lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawni¬ kiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3 oznacza atom chlorowca, albo grupe 1-20 147 392 pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci 'acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R a oznaczagrupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczeni, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia i ewentual¬ nie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza sie produkt w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R oznacza atom chloru, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w temperaturze 20-160°C.
7. Sposób wytwarzania pochodnej 1,4-dihydro-4-okso-naftyrydyny lub jej soli o ogólnym wzorze Ib, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, R2 oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, alkilowa o 1-10 atomach wegla, alkoksylowa o 1-10 atomach wegla, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla lub trichlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, a R3b oznacza grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa, 1-piperazynylowa lub morfolinowa, które moga byc podstawione co najmniej jednym podstawnikiem takim jak grupa aminowa, alkilowa o 1-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, hydroksylowa, acylowa o 1-4 atomach wegla, alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, di-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, acyloaminowa o 1-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla lub N-acylo-N-alkiloaminowa o 1-4 atomach wegla w czesci acylowej i w czesci alkilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze la, w którym R3a oznacza atom chlorowca, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3b-H, w którym R3b ma wyzej podane znaczenie, albo jego sola i ewentualnie usuwa sie grupe zabezpieczajaca i przeprowadza produkt w sól.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R2 oznacza grupe 2,4-difluorofenylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
10. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8 albo 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze la, w którym R3b oznacza grupe 3-amino-l-pirolidynylowa, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie.
11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-150°C.147 392 O FY?VSi-coor1 Jk UL U r3^N^nK R2 WZdR 1 O ,,COOR1a r3-^Nv^\CI^NHr2 WZdR 6 O F \^O^/C00H R3^N^N R2 WZdR 7 Ho^r »- H°^Q^ WZdR 8 WZdR 9 MeN N— WZdR 10 WZCfR 11 N — o- WZdR 12 WZdR 12a147 392 HO- N— WZ0"R 13 WZdR U Me -^ WZdR 15 HN N — WZdR 16 i-PrN N — WZdR 17 i-PrN N- WZdR 18 CH2=CH CH2N N- WZdR 19 HCI-H2N WZdR 20 N — H2Nv^^ WZdR 21 MeHN N — WZOR 22 F Cl COOEt II II -Nv CH Cl NH WZdR 23147 392 O WZÓR 24 O WZÓR 25 O WZÓR 26 WZdR 27 WZdR 28 WZdR 29 WZÓR 30 Cl WZÓR 31 Br WZdR 32 Me WZO'R 33 OMe WZdR 3 A .OMe WZÓR 35147392 CN WZÓR 36 O NHAc WZÓR 37 CF3 WZÓR 38 Me F WZÓR 39 OMe WZÓR 40 OMe WZ0R 41 OMe Me Me WZÓR 42 f\^n rA" 0 C kc, OMe WZÓR 43 ^COOEt WZÓR 44 AcN N WZdR 45147392 FYYVC00Et NH WZÓR 46 •OMe WZÓR 47 WZÓR 49 Me OMe WZÓR 48 NH2 WZÓR 50 Ol OH WZÓR 51 .OH U WZÓR 52 OH WZÓR 53 OH WZÓR 54 OH WZÓR 55147392 .OH Me WZOR 56 -Me OH WZOR 57 9" OH WZOR 58 Ac J MeN -O- WZOR 59 Me HN N WZOR 60 Me HN N- Me WZOR 62 Me^ HN N — Me WZOR 61 H0-—"N N- WZOR 63 Me MeN N — \ / WZOR 64 Me MeN N — WZOR 65 •N N- ,Me Et02CN N- WZOR 66 WZOR 67147392 EtN N — WZdR 68 MeHN N- WZOR 69 HO~ N — WZÓR 70 Me2N- N — WZÓR 71 AcH ^ N WZÓR 72 MeN.. I Ac N WZdR 73 D- WZdR 7A H2N« N- WZdR 75 MeHN. N— WZdR 76 O N WZdR 77 Fxr^s^rAvr-COOEt R3/^n^N^ R2 WZdR 78147392 R3a/^N^Cl ^bA^Cl WZOR 2 WZOR U lub jego sól R'3a" " R3b WZOR 3 lubjego sdl WZOR 5 lub jego sdl ¦? R3b l2 R2 R2 WZOR 1a lub jego sol. WZOR 1b lub jego sdl SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL
PL1985253108A 1984-04-26 1985-04-26 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts PL147392B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59084963A JPS60228479A (ja) 1984-04-26 1984-04-26 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL253108A1 PL253108A1 (en) 1985-12-17
PL147392B1 true PL147392B1 (en) 1989-05-31

Family

ID=13845280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253108A PL147392B1 (en) 1984-04-26 1985-04-26 Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS60228479A (pl)
KR (1) KR870001693B1 (pl)
AR (1) AR241911A1 (pl)
AT (2) AT389698B (pl)
AU (2) AU565087B2 (pl)
BE (1) BE902279A (pl)
CH (1) CH673458A5 (pl)
CS (1) CS250684B2 (pl)
DD (1) DD238795A5 (pl)
DE (2) DE3546658C2 (pl)
DK (1) DK165877C (pl)
EG (1) EG17339A (pl)
ES (2) ES8700256A1 (pl)
FI (1) FI80453C (pl)
FR (2) FR2563521B1 (pl)
GB (2) GB2158825B (pl)
HU (2) HU194226B (pl)
ID (1) ID21142A (pl)
IL (1) IL75021A (pl)
IT (1) IT1209953B (pl)
LU (1) LU85871A1 (pl)
NL (2) NL187314C (pl)
NO (1) NO162238C (pl)
NZ (1) NZ211895A (pl)
PH (3) PH22801A (pl)
PL (1) PL147392B1 (pl)
PT (1) PT80349B (pl)
RO (2) RO95509B (pl)
SE (2) SE463102B (pl)
ZA (1) ZA853102B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
CA2100242A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-15 Soon K. Moon Quinolone compounds and processes for preparation thereof
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
KR940014395A (ko) * 1992-12-09 1994-07-18 강박광 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE69531305T2 (de) * 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
EP0897919B1 (en) 1996-04-19 2004-06-16 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
EP0935600A1 (de) * 1996-10-30 1999-08-18 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von naphthyridinverbindungen und neue zwischenprodukte
DE19713506A1 (de) 1997-04-01 1998-10-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere
CN1343128B (zh) 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
US6441182B1 (en) 1999-06-10 2002-08-27 Bayer Aktiengesellschaft Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid
WO2001017991A1 (fr) 1999-09-02 2001-03-15 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide quinolinecarboxylique ou son sel
EP1313708A1 (en) * 2000-08-29 2003-05-28 Chiron Corporation Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof
KR100981351B1 (ko) * 2003-10-29 2010-09-10 주식회사 엘지생명과학 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법
CN101792443A (zh) * 2010-03-09 2010-08-04 北京欧凯纳斯科技有限公司 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
CN114369092A (zh) * 2021-12-20 2022-04-19 赤峰万泽药业股份有限公司 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4382937A (en) 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IL74064A (en) * 1984-01-26 1988-09-30 Abbott Lab 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6320828B2 (pl) 1988-04-30
AR241911A1 (es) 1993-01-29
IL75021A0 (en) 1985-08-30
GB2191776B (en) 1990-03-28
NO162238C (no) 1989-12-06
AT389698B (de) 1990-01-10
AU8180487A (en) 1988-03-24
CS250684B2 (en) 1987-05-14
AU565087B2 (en) 1987-09-03
KR870001693B1 (ko) 1987-09-24
FR2614620B1 (fr) 1990-03-09
IL75021A (en) 1994-01-25
HU197571B (en) 1989-04-28
DK185685A (da) 1985-10-27
RO95509A (ro) 1988-09-30
FR2563521B1 (fr) 1989-02-03
KR850007596A (ko) 1985-12-07
FI80453B (fi) 1990-02-28
IT8548002A0 (it) 1985-04-26
SE501412C2 (sv) 1995-02-13
FR2563521A1 (fr) 1985-10-31
HU194226B (en) 1988-01-28
NL9100648A (nl) 1991-08-01
NO162238B (no) 1989-08-21
RO95509B (ro) 1988-10-01
EG17339A (en) 1989-06-30
HUT38634A (en) 1986-06-30
ATA267888A (de) 1989-09-15
GB2158825A (en) 1985-11-20
SE8804586D0 (sv) 1988-12-20
PL253108A1 (en) 1985-12-17
LU85871A1 (en) 1985-12-16
SE8502017D0 (sv) 1985-04-25
DK185685D0 (da) 1985-04-25
ES8700256A1 (es) 1986-09-16
CH673458A5 (pl) 1990-03-15
GB8716897D0 (en) 1987-08-26
BE902279A (fr) 1985-10-25
PH25228A (en) 1991-03-27
DK165877C (da) 1993-06-21
RO91871A (ro) 1987-07-30
DK165877B (da) 1993-02-01
FI80453C (fi) 1990-06-11
NL187314C (nl) 1991-08-16
NO851643L (no) 1985-10-28
DE3546658C2 (pl) 1992-04-02
SE8502017L (sv) 1985-10-27
ES8706673A1 (es) 1987-07-01
GB2191776A (en) 1987-12-23
ES551538A0 (es) 1987-07-01
PH25046A (en) 1991-01-28
ATA122485A (de) 1989-06-15
PH22801A (en) 1988-12-12
NZ211895A (en) 1988-07-28
PT80349A (en) 1985-05-01
GB2158825B (en) 1989-01-25
DE3514076C2 (pl) 1989-03-30
DE3514076A1 (de) 1985-10-31
JPS60228479A (ja) 1985-11-13
SE8804586L (sv) 1988-12-20
ES542584A0 (es) 1986-09-16
PT80349B (pt) 1987-09-30
IT1209953B (it) 1989-08-30
AU612993B2 (en) 1991-07-25
AT390258B (de) 1990-04-10
GB8510297D0 (en) 1985-05-30
FI851637L (fi) 1985-10-27
NL8501172A (nl) 1985-11-18
FR2614620A1 (fr) 1988-11-04
DD238795A5 (de) 1986-09-03
SE463102B (sv) 1990-10-08
ZA853102B (en) 1986-12-30
ID21142A (id) 1999-04-29
FI851637A0 (fi) 1985-04-25
AU4165085A (en) 1985-10-31
RO91871B (ro) 1987-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
US6136823A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
NO312032B1 (no) Nye kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater eller salter derav samt anvendelse derav
JPH0587077B2 (pl)
NO162721B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridinderivater.
NO143223B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dimetyl-1h-pyrazol(3,4b)kinoliner
IE860062L (en) Naphthyridines and pyridines
IE872444L (en) Pyrido-benzoxadiazine derivatives
JPS6233176A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
US5008282A (en) Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and methods of manufacturing the same
JP2630566B2 (ja) １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩
US5240944A (en) Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and method of manufacturing the same
JPS6237006B2 (pl)
JPH0366688A (ja) １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物
JPS6399069A (ja) 縮合イミダゾピリジン誘導体
JPH08253480A (ja) １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体
CS250698B2 (cs) Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů
JPS6284085A (ja) １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン誘導体またはその塩
JPH01230585A (ja) チアゼチジン誘導体