NO312032B1 - Nye kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater eller salter derav samt anvendelse derav - Google Patents
Nye kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater eller salter derav samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO312032B1 NO312032B1 NO19970622A NO970622A NO312032B1 NO 312032 B1 NO312032 B1 NO 312032B1 NO 19970622 A NO19970622 A NO 19970622A NO 970622 A NO970622 A NO 970622A NO 312032 B1 NO312032 B1 NO 312032B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- fluoro
- group
- salt
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 156
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 17
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- HOSOKOZLQDJTFE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group CC1=C(C=2C=C3CNCC3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 HOSOKOZLQDJTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- QIXKFCOYGSXYPV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group COC1=C(C=2C=C3CNCC3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 QIXKFCOYGSXYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAGZZSKCWFISHF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C12=C(OC(F)F)C(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VAGZZSKCWFISHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJPCGKWLCCCNRM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group COC1=C(C=2C=C3CNCC3=CC=2)C(F)=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 UJPCGKWLCCCNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 174
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QINYLQCSVWFLGF-UHFFFAOYSA-N 7-(1-amino-3h-isoindol-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C=C3CNC(=N)C3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 QINYLQCSVWFLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSTUUSSBUJMYGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(Br)=CC=C2C1 OSTUUSSBUJMYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- QAVJTOHXMUBETD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Br)C(C)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 QAVJTOHXMUBETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXNZSRLTIUJRHP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2,5-difluoro-3-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(N)C(C)=C1F RXNZSRLTIUJRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXTGJNPFAHSYJW-UHFFFAOYSA-N tributyl-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]stannane Chemical compound C1C2=CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXTGJNPFAHSYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ZDOOKCHDDXDEON-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZDOOKCHDDXDEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDNGKFFZYZUIKV-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(aminomethyl)phenyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 WDNGKFFZYZUIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- FHSIQGYTPXFOCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FHSIQGYTPXFOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACQPPJRQHYJLOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 ACQPPJRQHYJLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVCOSFKRQCXQJC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyridin-3-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C=3C=NC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZVCOSFKRQCXQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQLQTFAPKHPTRG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C=C3CN(CC3=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 VQLQTFAPKHPTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICMBPWIIJUPEGD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=C4C(C(C(C(O)=O)=CN4C4CC4)=O)=CC=3F)C)=CC=C2C1 ICMBPWIIJUPEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHTYSQKMUMOWQN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KHTYSQKMUMOWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQZQYSBVDCWFT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(N)C(F)=CC(C(O)=O)=C1F TVQZQYSBVDCWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJYGXPFKKAJUBG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1CBr PJYGXPFKKAJUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZPKWFZLDXNBQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoro-3-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound OCC1=C(F)C(C(O)=O)=CC(F)=C1Br BZPKWFZLDXNBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZAQRJTSRQYDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoro-3-methoxy-6-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1Br RTZAQRJTSRQYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKRJZGHIXGLFDX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C(C(O)=O)=CC(F)=C1Br QKRJZGHIXGLFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRXZUCAGRUTEFQ-JTHBVZDNSA-N 8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-7-(2-phenylmethoxycarbonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F RRXZUCAGRUTEFQ-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WRXFCMGWFJSVHF-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-[4-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)-2,5-difluoro-6-methoxy-3-nitrophenyl]-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound FC1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)CC(=O)OCC)=C(F)C(OC)=C1C1=CC=C(CN(C2)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C2=C1 WRXFCMGWFJSVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- MWUJZWNZKFDCGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-(difluoromethoxy)-2,5-difluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(N)C(OC(F)F)=C1F MWUJZWNZKFDCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUFOKQYWUBMWAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-azido-2,5-difluoro-3-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(N=[N+]=[N-])C(C)=C1F HUFOKQYWUBMWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBJBQCBBGFJGMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-azido-3-(difluoromethoxy)-2,5-difluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(N=[N+]=[N-])C(OC(F)F)=C1F FBJBQCBBGFJGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJYVCONENKJLIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 GJYVCONENKJLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEBEQMZBPDEMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-(hydroxymethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(CO)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 BPEBEQMZBPDEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMOIBKAFQYCBIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 AMOIBKAFQYCBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKHWSGHCWRUQAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(acetyloxymethyl)-7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(COC(C)=O)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 PKHWSGHCWRUQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- DVWUPYHFVYOPNV-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)CC([O-])=O.CCOC(=O)CC([O-])=O DVWUPYHFVYOPNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVIKJAKNMDKKFO-JTQLQIEISA-N (2S)-6-(2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CNCC2=CC(C2=C3OC[C@@H](N4C3=C(C(C(C(O)=O)=C4)=O)C=C2F)C)=C1 UVIKJAKNMDKKFO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GSADPWDXLQGVCY-INIZCTEOSA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-6-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C(C=C1C2)=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GSADPWDXLQGVCY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKAFLMITCWEJL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=CC=4C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=4N=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)F)=CC=C2C1 XKKAFLMITCWEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJGUGFMYPBQDE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F CVJGUGFMYPBQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMYBMZSPTYQGM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F NBMYBMZSPTYQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCESRKAZVUFFDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=2C=C3CNCC3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1=CC=C(F)C=C1F LCESRKAZVUFFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEZDRWPARRNOK-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromospiro[1h-isoindole-3,1'-cyclopropane]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CC2=CC(Br)=CC=C2C11CC1 HBEZDRWPARRNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGFINJTTJDCFJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=C4C(C(C(C(O)=O)=CN4C4CC4)=O)=CC=3F)F)=CC=C2C1 DQGFINJTTJDCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPYDPVGFZSAIOP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(1-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)NCC2=CC=1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 ZPYDPVGFZSAIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSNCTNVTXHLRI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)NCC2=CC=C1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 LKSNCTNVTXHLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKSGSMZELUUDU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[1-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CC2=CC=1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 RIKSGSMZELUUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVSSNMNXYVCSR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=CC=4C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=4N=3)C3CC3)F)=CC=C2C1 UOVSSNMNXYVCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAKWNPYTZGLAV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=CC=4C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=4C=3)C3CC3)F)=CC=C2C1 LGAKWNPYTZGLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTBVZVFMJJTVBV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[3-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CC2=CC=C1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 ZTBVZVFMJJTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANWOLGBAHEVEN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-(fluoromethyl)-4-oxo-7-(2-phenylmethoxycarbonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(CF)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LANWOLGBAHEVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNLPUXNPYSDRQA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-spiro[2,3-dihydroisoindole-1,1'-cyclopropane]-5-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C=C3C(C4(CC4)NC3)=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 JNLPUXNPYSDRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKCZHJCRXTGAJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-nitro-4-oxo-7-(2-phenylmethoxycarbonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C=C3CN(CC3=CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C([N+]([O-])=O)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 STKCZHJCRXTGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKSXUKXAVGNDH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(3-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C=C3C(C)NCC3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FUKSXUKXAVGNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFZVLRPSBTOTR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[1-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C=C3CN(C(C)C3=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 NZFZVLRPSBTOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVCYVUBGNMJGD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[3-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C=C3C(C)N(CC3=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 HWVCYVUBGNMJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMBHNDQXCHIBAA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KMBHNDQXCHIBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZXTYOGFMFXQNA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 UZXTYOGFMFXQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKRMMWBGWOCBO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C12=CC(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PJKRMMWBGWOCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCXPGDATAMFGM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-(fluoromethoxy)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OCF)C(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 XRCXPGDATAMFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODCAPFKVJJSLZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-hydroxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(O)C(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SODCAPFKVJJSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIULOHTUYTJMT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=C(C=2C=C3CNCC3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 MIIULOHTUYTJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORYBOQGBPJFSE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4,7-difluoro-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C=3C(=C4CNCC4=C(F)C=3)F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 JORYBOQGBPJFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIDMVBXBPCWLHL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4,7-difluoro-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C(=C3CNCC3=C(F)C=2)F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 XIDMVBXBPCWLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJJPFMPKRBJJF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-[4,7-difluoro-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C(F)=C(C=C2F)C=3C(=CC=4C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=4C=3)C3CC3)F)=C2C1 DVJJPFMPKRBJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPLKSVIYJSXKDO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-[4,7-difluoro-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=2C(=C3CN(CC3=C(F)C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 KPLKSVIYJSXKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPFPGHASCAEEGB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-7-(3-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)NCC2=CC=C1C(C=1OC(F)F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 WPFPGHASCAEEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTRSDKYXOGXDW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=C4C(C(C(C(O)=O)=CN4C4CC4)=O)=CC=3F)OC(F)F)=CC=C2C1 JFTRSDKYXOGXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHZOXXXLVXTPE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-7-[3-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)CC2=CC=C1C(C=1OC(F)F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 FUHZOXXXLVXTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFXAUNIUNRZPH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1C(C=C1C2)=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QJFXAUNIUNRZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYISIYCRRTUOV-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(OC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 VAYISIYCRRTUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWUGYHNADDCAFM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(6-tributylstannylspiro[1h-isoindole-3,1'-cyclopropane]-2-yl)ethanone Chemical compound C=1C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C2C=1CN(C(=O)C(F)(F)F)C21CC1 YWUGYHNADDCAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCF YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXLCZCAOKDXFR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-tributylstannylbenzonitrile Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=C(C#N)C(C)=C1 DEXLCZCAOKDXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZCLFLALXTCLA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(Br)=C1F SRZCLFLALXTCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 3-oxo-3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAWWRKBBBTJMY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-difluoro-3-(fluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C=C(C(O)=O)C(F)=C1OCF GRAWWRKBBBTJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYPSCPWCXLLMW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-difluoro-3-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C=C(C(O)=O)C(F)=C1CO JSYPSCPWCXLLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJYMNBOWKBVEL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(difluoromethoxy)-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C=C(C(O)=O)C(F)=C1OC(F)F JJJYMNBOWKBVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPHCCAIRLVGMN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoro-3-(fluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C(OCF)=C1F BUPHCCAIRLVGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAIQKDRXVDEGR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C(C(O)=O)=CC(F)=C1Br BBAIQKDRXVDEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQXAQAFDMNQIQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(difluoromethoxy)-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C(OC(F)F)=C1F VNQXAQAFDMNQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMAJVZOYAEFNK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=N1 ZMMAJVZOYAEFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGTKMRRTUHYBGR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2C(C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AGTKMRRTUHYBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHESAOFOFRLALY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-isoindole;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1=CC=C2CNCC2=C1 UHESAOFOFRLALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUMTNZRPMDGNB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1C2=CC=C(Br)C=C2C(C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HSUMTNZRPMDGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFMHTBEJXIZIL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=CC=4C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C=4C=3)F)=CC=C2C1 RHFMHTBEJXIZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLUIMZKOFPICQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=C4C(C(C(C(O)=O)=CN4CCF)=O)=CC=3F)C)=CC=C2C1 URLUIMZKOFPICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZRIHGGJQEZCT-UKILVPOCSA-N 6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=C4C(C(C(C(O)=O)=CN4[C@H]4[C@H](C4)F)=O)=CC=3F)C)=CC=C2C1 SNZRIHGGJQEZCT-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- LWWGPBNBRFNQJH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=C4C(C(C(C(O)=O)=CN4C=4C=CC(OCC=5C=CC=CC=5)=CC=4)=O)=CC=3F)C)=CC=C2C1 LWWGPBNBRFNQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFAUKADMOFBFK-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-1-ethyl-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CNCC2=CC(C2=C(F)C=C3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3=C2C)CC)=C1 HBFAUKADMOFBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXMYZHMDVLPQU-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CNCC2=CC(C2=C(C3=C(C(C(C(O)=O)=CN3CCF)=O)C=C2F)C)=C1 SFXMYZHMDVLPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUGWOHHAUVMIP-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-1-(4-hydroxyphenyl)-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=2C=C3CNCC3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1=CC=C(O)C=C1 VAUGWOHHAUVMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZAWVMXZODKCDM-FUHWJXTLSA-N 7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=2C=C3CNCC3=CC=2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F GZAWVMXZODKCDM-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- KIRBVKJDSHBABT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(C=3C(=C4C(C(C(C(O)=O)=CN4C4CC4)=O)=CC=3F)Cl)=CC=C2C1 KIRBVKJDSHBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPNOFGQWWYACW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 JOPNOFGQWWYACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBEAVDOUIXPYKC-GOEBONIOSA-N 8-chloro-7-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(C=3C=C4CNCC4=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F FBEAVDOUIXPYKC-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVUSKGKTSUXAEW-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C2CN(CC2=C(C=1)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)F Chemical compound BrC=1C(=C2CN(CC2=C(C=1)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)F CVUSKGKTSUXAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N CCO[Mg] Chemical class CCO[Mg] ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- NXAZQKCCVUZWEA-USHJOAKVSA-N FC=1C(=C2C=3N([C@H](CO2)C)C=C(C(C3C1)=O)C(=O)OCC)[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound FC=1C(=C2C=3N([C@H](CO2)C)C=C(C(C3C1)=O)C(=O)OCC)[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC NXAZQKCCVUZWEA-USHJOAKVSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- HXSFNUOFPADGFU-UHFFFAOYSA-N [2-(1-aminocyclopropyl)-5-bromophenyl]methanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(CO)C=1C1(N)CC1 HXSFNUOFPADGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQKHXCSNFITHX-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1CO GFQKHXCSNFITHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- LZCLZPXCOKSFNU-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-bromo-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LZCLZPXCOKSFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTRETZZNQDVMV-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-tributylstannyl-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MPTRETZZNQDVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PXXXYTMUJSZLGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F PXXXYTMUJSZLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCJMRVTMWPLAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F AFCJMRVTMWPLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPPUPKFARBSMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 HUPPUPKFARBSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQTQHGQYSGMSIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[1-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(C=3C=C4CN(C(C)C4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 GQTQHGQYSGMSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFRPIAWXZMJQFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[3-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(C=3C=C4C(C)N(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 WFRPIAWXZMJQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMLSJOZQHIKNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-(fluoromethoxy)-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OCF)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 SLMLSJOZQHIKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBOTNAPGMBWLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-(fluoromethyl)-4-oxo-7-(2-phenylmethoxycarbonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(CF)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 CKBOTNAPGMBWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFVHWDPUHQZFHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)spiro[3h-isoindole-1,1'-cyclopropane]-5-yl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(C=3C=C4C(C5(CC5)N(C(=O)C(F)(F)F)C4)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IFVHWDPUHQZFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBWKFHJNWWOPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-tributylstannylquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC=1C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=C(F)C=C(C(C(C(=O)OCC)=C2)=O)C=1N2C1CC1 PXBWKFHJNWWOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRHVTSYELCMRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-5-nitro-4-oxo-7-(2-phenylmethoxycarbonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C(F)C([N+]([O-])=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 JJRHVTSYELCMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYDPGDKJSDJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[1-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(C=3C=C4CN(C(C)C4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 GJYDPGDKJSDJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRDKXINHTBQPPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FRDKXINHTBQPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXRBGAFSKVCCPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-4-oxo-7-tributylstannylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC=1C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=C(F)C=C(C(C(C(=O)OCC)=C2)=O)C=1N2C1CC1 VXRBGAFSKVCCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHINSUKMVLMXJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxo-7-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)spiro[3h-isoindole-1,1'-cyclopropane]-5-yl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(C=3C=C4C(C5(CC5)N(C(=O)C(F)(F)F)C4)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 JHINSUKMVLMXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPCPNODRUPAMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6-fluoro-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C(C)C=1C(C=C1C2)=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CPPCPNODRUPAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMAOLKAGZTUPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4,5-trifluoro-3-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(CO)=C1F LEMAOLKAGZTUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLWICAPVKYJDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C)=C1F CNLWICAPVKYJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOKSGGAPKDVWKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-bromo-2,5-difluoro-3-methylphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C(C)=C1F NOKSGGAPKDVWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPLJQDPAZORNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(difluoromethoxy)-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(OC(F)F)=C1F CEPLJQDPAZORNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTRZWLOYLAAXDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F KTRZWLOYLAAXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYBWHCJEKZOGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethenyl-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C=C)=C1F KGYBWHCJEKZOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFHNDDHZXUJUNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CCF)C2=CC=1C(C=C1C2)=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OFHNDDHZXUJUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAGMEVFTORYII-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CCF)C2=C(C)C=1C(C=C1C2)=CC=C1CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NFAGMEVFTORYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHUKFRKJVLQRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-8-methyl-7-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-4-oxo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WWHUKFRKJVLQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAJGMSSNKASMCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-(fluoromethoxy)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OCF)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 HAJGMSSNKASMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRINWXKXKOGNLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-(fluoromethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(CF)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 SRINWXKXKOGNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBNJQUNXKHGPPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC(F)F)C(Br)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 PBNJQUNXKHGPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJGLPNJTCNSIA-UKILVPOCSA-N ethyl 8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxo-7-(2-phenylmethoxycarbonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(C=3C=C4CN(CC4=CC=3)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1[C@@H]1C[C@@H]1F CAJGLPNJTCNSIA-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJSGLDAQIWRCN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]cyclopropyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1C1(NC(=O)C(F)(F)F)CC1 XIJSGLDAQIWRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN=C1 CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCNUTJNTFCXKJ-UHFFFAOYSA-N tributyl-[1-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]stannane Chemical compound C1C2=CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C2C(C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CYCNUTJNTFCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIICCXNHGLNPV-UHFFFAOYSA-N tributyl-[3-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]stannane Chemical compound CC1C2=CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZYIICCXNHGLNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår nye kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater med den generelle formel (1) eller dets salter som har sterk antibakteriell aktivitet mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, spesielt MRSA. Det er også beskrevet anvendelse derav.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Som et syntetisk antibakterielt middel av kinolon-typen har Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin og andre vært meget utbredt i klinisk anvendelse, men har ikke hatt tilstrekkelig aktivitet mot Gram-positive bakterier, spesielt MRSA. Det har derfor vært et ønske å utvikle nye syntetiske antibakterielle midler som er effektive mot disse bakterier og som har et bredt antibakterielt spektrum.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Under disse omstendigheter har de foreliggende søkere utført omfattende forskning og funnet at kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater med den generelle formel (1) eller deres salter har utmerket antibakteriell aktivitet:
hvor R<1> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R<2> er en substituert eller usubstituert lavere alkylgruppe eller C3-6 cykloalkylgruppe, hvor substituenten kan være en eller to halogenatomer; eller en fenylgruppe som kan være substituert med halogenatom, hydroksyl eller benzyloksygruppe; R<3> er et hydrogenatom eller en eller to halogenatomer; R<4> er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en iminogruppe eller en gruppe som danner en C3.6cykloalkanring sammen med karbonatom hvortil R4 er bundet; R<5> er et hydrogenatom, en lavere alkyl, laver alkylfenylsulfonyl, benzyloksykarbonyl eller trifluoracetylgruppe; R<6> er et hydrogenatom, en aminogruppe eller en nitrogruppe; hvor Y er et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en substituert eller usubstituert lavere alkyl eller lavere alkoksygruppe hvor substituenten kan være en eller to halogenatomer; eller danner en gruppe representert ved følgende formel sammen med R<2>:
hvor R7 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og B er et
oksygenatom;
X er et hydrogenatom eller et halogenatom.
Foreliggende oppfinnelse er mer detaljert beskrevet i det etterfølgende.
I foreliggende beskrivelse, hvis intet annet er angitt, betyr begrepet «halogenatom» et fluor-, klor-, brom- eller jodatom; og begrepet «lavere alkylgruppe» forstås en rettkjedet eller grenet Ci-5-alkylgruppe som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl eller lignende.
Det er videre beskrevet kinolon- eller naftilydon-karboksylsyre-derivat eller dets salt ifølge krav 1, kjennetegnet ved at R<4> er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en gruppe som danner en C3-6 cykloalkanring sammen med det karbonatom til hvilket R<4> er bundet.
Det er videre beskrevet kinolon- eller naftylidon-karboksylsyre-derivat eller dets salt ifølge krav 1 eller 2, kjennetegnet ved at R<5> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
Kinolon- eller naftylidon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge krav 1 til 3 er videre kjennetegnet ved at R6 er en lavere alkylgruppe eller en aminogruppe;
og substituentene til substituert d-salkylgruppe i R6 er som definert i krav 1. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre kinolon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge ethvert av kravene 1 til 4, kjennetegnet ved at
hvor Y er som definert i krav 1.
Det er beskrevet naftylidon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge ethvert av kravene 1 til 4, kjennetegnet ved at
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgende forbindelser nevnes som representative: 1-cyklo-propyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre;
(S)-9-fluor-3-metyl-10-(2-metylisoindolin-5-yl)-7-okso-2I3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)(1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre;
1-cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre;
1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre;
5-amino-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre eller dets salt.
Når forbindelser med den generelle formel (1) eller dets salter har isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer og lignende), innbefatter oppfinnelsen også disse isomerene, og videre kan forbindelsen eller dets salt være i form av et solvat eller hydrat eller i andre forskjellige krystallformer.
Fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil nå bli detaljert beskrevet.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. syntetiseres ved hjelp av følgende fremgangsmåter.
(Produksjonsprosess 1)
I ovennevnte generelle formler (1), (2), (3), (4) og (5), har R1, R2, R<3>, R<4>, R5, R<6>,
A og X samme betydning som angitt ovenfor; X er et kloratom, et bromatom eller et jodatom; og Alk representerer en rettkjedet eller grenet alkyl-gruppe med fra et til 6 karbonatomer.
Saltene av forbindelsene med de generelle formlene (2), (3), (4) og (5) innbefatter de samme salter som nevnt ovenfor i forbindelse med forbindelsen med den generelle formel (1).
Forbindelsen med den generelle formel (1) eller dets salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (2) eller dets salt underkastes en koblings-reaksjon med en organotin-forbindelse med den generelle formel (3) eller dets salt, eller en organotin-forbindelse med den generelle formel (4) eller dets salt, og en forbindelse med den generelle formel (5) eller dets salt, i nærvær eller fravær av et sølv-oksid ved å bruke en palladium-kompleks katalysator. Som løsemiddel kan man bruke ethvert løsemiddel så langt dette ikke skadelig påvirker reaksjonen. Som løsemiddel kan man f.eks. nevne aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende; etere som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylen-glykol-dietyl-eter, dimetyl-Cellosolve og lignende; nitriler som acetonitril og lignende; amider som N.N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksider som dimetylsulfoksid og lignende, og disse løsemidler kan brukes alene eller i blanding av to eller flere.
Den palladium-komplekse katalysator som kan brukes i foreliggende reaksjon innbefatter f.eks. PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCI2[P(0-tolyl)3]2, PdCI2+2P(OEt)3 og PdCI2(PhCN)2 hvor Ph er en fenyl-gruppe.
Mengden av organotin-forbindelsen med den generelle formel (3) eller dets salt må brukes i minst et mol, fortrinnsvis 1,0 til 2,0 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel (2) eller dets salt, og mengden av forbindelsen med den generelle formel (5) eller dets salt bør brukes i minst et mol, fortrinnsvis 1,0 til 5,0 mol pr. mol av organotin-forbindelsen med den generelle formel (4) eller dets salt.
Denne koblings-reaksjonen kan vanligvis utføres ved temperaturer mellom 50 og 170°C i tidsrom fra et minutt til 24 timer under en atmosfære av en inert gass (f.eks. argon, nitrogen etc).
Den således fremstilte forbindelse med den generelle formel (1) eller dets salt kan omdannes til en annen forbindelse med den generelle formel (1) eller dets salt ved at førstnevnte underkastes en reaksjon som sådan er kjent innenfor den organiske kjemi, f.eks. en oksidasjon, reduksjon, omleiring, substitusjon, halogenering, dehydrering, hydrolyse eller lignende eller ved en passende kombinasjon av disse reaksjoner.
Hvis forbindelsene med de generelle formlene (2), (3), (4) og (5) eller deres salter som brukes i ovennevnte produksjonsprosesser, har isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer eller lignende) kan disse isomerene brukes om hverandre. Videre kan forbindelsene eller deres salter også brukes i form av solvater eller hydrater eller i forskjellige krystallformer.
Når forbindelsene med de generelle formlene (1), (2), (3), (4) og (5) eller deres salter har en amino-, hydroksyl- eller karboksyl-gruppe, kan man på vanlig kjent måte på forhånd beskytte denne gruppen med en vanlig kjent beskyttende gruppe og deretter, etter reaksjonen fjerne denne på en vanlig kjent måte.
I det etterfølgende vil man nå detaljert beskrive fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med de generelle formlene (2), (3), (4) og (5) eller deres salter, som er utgangsforbindelser for produksjon av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Organotin-forbindelsene med de generelle formlene (3) og (4) eller deres salter er nye forbindelser.
For det første kan forbindelsen med den generelle formelen (2) eller dets salt og organotin-forbindelsen med den generelle formel (4) eller dets salt, syntetiseres f.eks. ved hjelp av de følgende produksjonsprosesser.
I de ovennevnte generelle formlene (2), (4), (6), (7), (8), (9), (10), (11) og (12), har R<1>, R<2>, R<6>, N A ,x, X<1> og Alk samme betydning som nevnt ovenfor; R<1a> er den samme karboksylbeskyttende gruppen som R<1>; R<2a> er den samme substituerte eller usubstituerte alkenyl, cykloalkyl, aryl eller heterosykliske qruppe som R<2>; er en gruppe representert ved følgende formel: hvor Y<a> er et hydrogenatom, et halogenatom, en substituert eller usubstituert alkyl, alkoksy eller alkyltio-gruppe eller en beskyttet eller ubeskyttet hydroksyl-gruppe; og X<2> er et halogenatom.
Saltene av forbindelsene med de generelle formlene (6), (7), (8), (9), (10), (11) og (12) innbefatter de samme salter som angitt for forbindelsen med den generelle formel (1).
Hvert trinn er forklart nedenfor.
(1) Forbindelsen med den generelle formel (7) eller dets salt eller forbindelsen med den generelle formel (11) eller dets salt kan vanligvis fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (6) eller dets salt eller en forbindelse med den generelle formel (10) eller dets salt henholdsvis, underkastes en keto-forestring på vanlig kjent måte.
(a) F.eks. kan man anvende den fremgangsmåten som er beskrevet i Angewant Chemie, internasjonal utgave på engelsk, vol. 18, side 72 (1979), hvor karboksyl-gruppen på forbindelsen med den generelle formel (6) eller dets salt eller karboksyl-gruppen på forbindelsen med den generelle formel (10) eller dets salt, f.eks. reageres med N,N'-karbonyldiimidazol for å omdanne forbindelsen til et aktivt syre-amid, hvoretter dette reageres med et magnesium-salt eller en malonsyre monoester, noe som gir en forbindelse med den generelle formel (7)" eller dets salt eller en forbindelse med den generelle formel (11) eller dets salt henholdsvis. Det løsemiddel som kan brukes i denne reaksjonen, dvs. mellom det aktive syre-amidet og magnesium-saltet av malonsyre monoesteren, kan være ethvert løsemiddel så lenge dette ikke skadelig påvirker reaksjonen, og innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende; etere som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter og lignende; halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; og amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyIacetamid og lignende. Disse løsemidler kan brukes alene eller i blanding av to eller flere. Mengden av hver av de nevnte N,N'-
karbonyl-di-imidazol og magnesiumsaltet av malonsyre monoesteren brukes i minst et mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol, pr. mol av forbindelsen med de generelle formlene (6) eller (10) eller deres salter. Disse reaksjonene kan vanligvis utføres ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 10-80°C i tidsrom fra 5 min til 30 timer.
(b) I en annen fremgangsmåte kan karboksyl-gruppen på forbindelsen med den generelle formel (6) eller dets salt eller karboksyl-gruppen på den generelle formel (10) eller dets salt, reageres med et halogenerings-middel som thionyl-klorid, som derved omdanner gruppen til et syre-halogenid hvoretter denne gruppen reageres med et metallsalt av malonsyre-diester som f.eks. natrium- eller etoksymagnesium-saltet av malonsyre-diester eller lignende, hvoretter reaksjonsblandingen underkastes en delvis fjerning av den karboksyl-beskyttende gruppe ved å bruke p-toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre i et vannholdig løsemiddel hvoretter man utfører en dekarboksylering, noe som gir en forbindelse med den generelle formel (7) eller dets salt eller en forbindelse med den generelle formel (11) eller dets salt henholdsvis. Det løsemiddel som kan brukes i denne
reaksjonen, d.v.s. mellom syre-halogenidet og metallsaltet av malonsyre-diesteren kan være ethvert løsemiddel så lenge dette ikke skadelig påvirker reaksjonen, og innbefatter mer spesifikt de samme løsemidler som er nevnt under avsnitt (1) (a) ovenfor. Mengden av metallsaltet av malonsyre-diesteren bør fortrinnsvis være et mol, fortrinnsvis fra 1 til 3 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel (6) eller (10) eller deres salter. Denne reaksjonen kan vanligvis utføres ved temperaturer mellom -50 og -100°C i et tidsrom fra 5 min til 30 timer.
(2) (a) Forbindelsen med den generelle formel (9) eller dets salt, eller forbindelsen med den generelle formel (12) eller dets salt kan fremstilles henholdsvis, ved at man reagerer en forbindelse med den generelle formel (7) eller dets salt, eller en forbindelse med den generelle formel (11) eller dets salt, med en ortoester som f.eks. metylortoformat, etylortoformat eller lignende, i eddiksyre-anhydrid og deretter med en forbindelse med den generelle formel (8) eller dets salt. Det løsemiddel man bruker i disse reaksjonene kan være ethvert løsemiddel så lenge dette ikke skadelig påvirker reaksjonen og innbefatter f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende; etere som dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter, dimetyl-Cellosolve og lignende; alkoholer som metanol, etanol, propanol og lignende; halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende; amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; sulfoksider som dimetylsulfoksid og lignende; etc. Disse løsemidlene kan brukes alene eller i blanding med to eller flere. Mengden av ortoesteren som brukes bør være minst et mol henholdsvis, fortrinnsvis 1 til 10 mol, pr. mol av forbindelsen den generelle formel (7) eller (11) eller deres salter. Reaksjonene utføres vanligvis ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 50-150°C, i tidsrom fra 20 min til 50 timer.
I den etterfølgende reaksjonen med forbindelsen med den generelle formel (8) eller dets salt, kan denne brukes i en mengde på minst et mol pr. mol av forbindelsen med de generelle formlene (7) eller (11) eller deres salter, og disse reaksjonene kan vanligvis utføres ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 10-60°C, i tidsrom fra 20 min til 30 timer. (b) Som en annen fremgangsmåte kan forbindelsen med den generelle formel (7) eller dets salt, eller forbindelsen med den generelle formel (11) eller dets salt, reageres med et acetal som N,N-dimetylformamid-dimetylacetal, N,N-dimetylformamid-dietylacetal eller lignende, i nærvær eller i fravær av et syre-anhydrid som eddiksyre-anyhydrid eller lignende, og deretter med en forbindelse med den generelle formel (8) eller dets salt, hvorved man får fremstilt en forbindelse med den generelle formel (9) eller dets salt eller en forbindelse med den generelle formel (12) eller dets salt henholdsvis. Det løsemiddel man kan bruke i ovennevnte reaksjoner kan være ethvert løsemiddel såfremt dette ikke skadelige påvirker reaksjonen, og innbefatter mer spesifikt de samme løsemidler som nevnt under avsnitt (2) (a) ovenfor. Mengden man anvender av acetalet bør være minst et mol, fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel (7) eller (11) eller deres salter. Reaksjonen med acetalet kan vanligvis utføres ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20-85°C, i tidsrom fra 20 min til 50 timer. I den etterfølgende reaksjonen med forbindelsen med den generelle formel (8) eller dets salt, bør denne brukes i en mengde på minst et mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel (7) eller (11) eller deres salter, og reaksjonene kan utføres ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 10-60°C i tidsrom fra 20 min til 30 timer. (3) Forbindelsen med den generelle formel (2) eller dets salt, eller forbindelsen med den generelle formel (4) eller dets salt kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel (9) eller dets salt, eller forbindelsen med den generelle formel (12) eller dets salt, henholdsvis, underkastes en ring-lukningsreaksjon i nærvær eller fravær av et fluoridsalt eller en base. Det løsemiddel man bruker i disse reaksjonene kan være ethvert løsemiddel så lenge dette ikke skadelig påvirker reaksjonen, og innbefatter f .eks. amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; etere som dioksan, anisol, dietylengklykol-dimetyleter, dimetyl-Cellosolve og lignende; sulfoksider som dimetylsulfoksid og lignende; etc. Disse løsemidlene kan brukes alene eller i blanding av to eller flere. Fluoridsaltet som brukes kan f.eks. være natriumfluorid, kaliumfluorid eller lignende, og basen kan f.eks. være natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert-butoksid, natriumhydrid og lignende. Mengden av fluoridsaltet eller basen bør være minst et mol henholdsvis, fortrinnsvis 1,0-3,0 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel (9) eller (12) eller deres salter. Disse reaksjonene kan vanligvis utføres ved temperaturer mellom 0-180°C i tidsrom fra 5 min til 30 timer. Forbindelsen med den generelle formel (2) eller (4) hvor gruppe representert ved formelen:
hvor Y' danner en gruppe med følgende formel sammen med R :
hvor B og R<7> har samme betydning som nevnt ovenfor, kan spesifikt fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai nr. 2-85,255 eller lignende.
Aryltin-forbindelsen med den generelle formel (10) eller dets salt, aryltin-forbindelsen med den generelle formel (11) eller dets salt og aryltin-forbindelsen med den generelle formel (4) eller dets salt kan fremstilles ved å reagere den halogenerte aryl-forbindelsen med den generelle formel (6) eller dets salt, den halogenerte aryl-forbindelsen med den generelle formel (7) eller dets salt eller den halogenerte aryl-forbindelsen med den generelle formel (2) eller dets salt henholdsvis, med et heksaalkyldistannan ved å bruke en palladium-kompleks katalysator ved hjelp av den fremgangsmåten som f.eks. er beskrevet i Bulletin of Chemical Society of Japan, vol 56, sidene 3855-3856 (1983). Det løsemiddel og den palladium-komplekse katalysator man bruker er en som ikke skadelig påvirker reaksjonen og valget er ikke særlig begrenset. Spesifikke eksempler er de samme som er nevnt i fremgangsmåte 1 ovenfor. Mengden av heksaalkyldistannanet er minst et mol, fortrinnsvis 1,0-3,0 mol pr. mol av den halogenerte aryl-forbindelsen med den generelle formel (6), (7) eller (2) eller deres salter. Denne reaksjonen kan vanligvis utføres ved temperaturer mellom 40-160°C i tidsrom fra 1-72 timer.
I denne syntese-veien når forbindelsen med den generelle formel (2), (4) (6), (7), (8), (9), (10), (11) eller (12) eller deres salter har en amino-, hydroksyl-eller karboksyl-gruppe, er det mulig på forhand å beskytte denne gruppen med en vanlig beskyttende gruppe og deretter fjerne denne etter at reaksjonen er ferdig, noe som kan utføres på en kjent måte.
Når forbindelsen med den generelle formel (2), (4), (6), (7), (8), (9), (10), (11) eller (12) eller deres salter som brukes i ovennevnte syntese-prosesser, har isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer eller lignende), kan disse isomerene brukes på samme måte. Videre kan ovennevnte forbindelser eller deres salter brukes i form av solvater eller hydrater eller i en annen forønsket krystallform. Etter at reaksjonen er ferdig kan blandingen brukes som sådan uten isolering av forbindelsen i den etterfølgende reaksjonen.
Forbindelsen med den generelle formel (6) eller dets salt og forbindelsen med den generelle formel (2) eller dets salt som er en av utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, kan syntetiseres ut fra en kjent forbindelse ved at denne omdannes til en forbindelse med den forønskede X<1->gruppen ved en fremgangsmåte, som f.eks. er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai nr. 1-100,166 ved å bruke Sandmeyer-reaksjonen.
Deretter kan organotin-forbindelsen med den generelle formel (3) eller dets salt syntetiseres, f.eks. ved hjelp av følgende syntese-metode:
hvor R<3>, R4, R<5>, X<1> og Alk har samme betydning som nevnt ovenfor.
Forbindelsen med den generelle formel (3) eller dets salt kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelsen med den generelle formel (5) eller dets salt med et heksaalkyldistannan ved å bruke en palladium-kompleks katalysator ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor.
I de ovennevnte produksjonsprosesser når forbindelsen med den generelle formel (3) eller (5) eller deres salter har isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer eller lignende), kan disse isomerene brukes med like godt resultat, og den ovennevnte forbindelsen eller dets salt kan også brukes i form av et solvat eller hydrat eller i forskjellige krystallformer.
Når forbindelsen med den generelle formel (3) eller (5) eller deres salter har en amino- eller hydroksyl-gruppe, kan denne på forhånd beskyttes med en vanlig beskyttende gruppe som deretter fjernes etter at reaksjonen er ferdig, noe som utføres på vanlig kjent måte.
Isoindolinhalegonid-forbindelsen med den generelle formel (5) eller dets salt, som er en av utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, kan syntetiseres ved hjelp av de følgende syntese-metoder, f.eks. som beskrevet i Organic Synthesis, vol. 5, sidene 1064-1066, den fremgangsmåten som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai nr. 63-179,872, japansk patentsøknad Kokai nr. 2-62,875 eller japansk patentsøknad Kokai nr. 3-52,888 eller Arzniem.-Forsh./Drug Res. 30(ll), 1487-1493 (1980) eller en lignende fremgangsmåte.
hvor R<3>, R<4>, R5 og X<1> har den samme betydning som nevnt ovenfor, og Y representerer en avspaltende gruppe.
Saltene av forbindelser med de generelle formlene (13), (14), (15) og (5a) innbefatter de samme salter som nevnt ovenfor i forbindelse med forbindelsen med den generelle formel (1). Den avspaltende gruppen angitt ved Y innbefatter halogenatomer som et kloratom, er bromatom og lignende.
Forbindelsen med den generelle formel (5) eller dets salt kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelsen med den generelle formel (13) eller dets salt med R<5>NH2, eller ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel (14) eller dets salt en dehydrerings-reaksjon. På den annen side kan forbindelsen med den generelle formel (5a) eller dets salt som har en imino-gruppe, fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (15) eller dets salt underkastes en ringluknings-reaksjon. Videre kan en forbindelse med den generelle formel (13), (14) eller 15 eller deres salter og en organotin-forbindelse fremstilt fra en forbindelse med den generelle formel (13), (14) eller (15) eller deres salter, underkastes en koblings-reaksjon med forbindelsen med den generelle formel (4) eller (2) eller deres salter ved hjelp av den samme fremgangsmåten, som er beskrevet i produksjonsprosess 1 ovenfor, hvoretter den fremstilte forbindelsen underkastes isoindolin-irngdannende reaksjon ved hjelp av samme fremgangsmåte, som er nevnt ovenfor for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel (1) eller dets salt
I de ovennevnte produksjonsprosesser, når forbindelsen med den generelle formel (13), (14), (15) eller (5a) eller deres salter har isomerer (optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer eller lignende), kan disse isomerene brukes med like godt resultat, og forbindelsen eller dets salt kan brukes i form av et solvat eller hydrat eller i forskjellige krystallformer.
Når forbindelsen med den generelle formel (13), (14), (15) eller (5a) eller deres salter har en amino- eller hydroksyl-gruppe, er det mulig på forhånd å beskytte denne gruppen med en vanlig kjent beskyttende gruppe, hvoretter denne fjernes etter at reaksjonen er over, noe som skjer på en vanlig kjent måte.
Forbindelsen med den generelle formel (1) eller dets salt kan også fremstilles ved en annen produksjonsprosess som er vist nedenfor.
(Produksjonsprosess 2)
% / v y
hvor R1, R1a, R2, R2a, R3, R4, R<5>, R6, > A r <A1> X og X<2> har samme betydning som nevnt ovenfor.
Saltene av forbindelsen med den generelle formel (16) og (17) eller deres salter innbefatter de samme salter som for forbindelsen med den generelle formel (1)-
Forbindelsen med den generelle formel (1) eller dets salt kan fremstilles fra forbindelsen med den generelle formel (16) eller dets salt ved hjelp av den ovennevnte fremgangsmåten, (syntesen for forbindelser med den generelle formel (2) eller (4) eller deres salter fra forbindelsen med den generelle formel (7) eller (11) eller deres salter). Sagt på en annen måte, det betyr at forbindelsen med den generelle formel (1) eller dets salt kan fremstilles ved at man reagerer forbindelsen med den generelle formel (16) eller dets salt med en ortoester eller en acetal i nærvær eller fravær av et syre-anhydrid som eddiksyre-anhydrid, og deretter med forbindelsen med den generelle formel (8) eller dets salt, noe som gir en forbindelse med den generelle formel (17) eller dets salt, hvoretter denne underkastes en ringluknings-reaksjon i nærvær eller fravær av et fluoridsalt eller en base.
Forbindelsen med den generelle formel (1) eller dets salt kan deretter omdannes til en annen forbindelse med den generelle formel (4) eller dets salt ved at den førstnevnte underkastes kjente reaksjoner som oksidasjon, reduksjon, omleiring, substitusjon, halogenering, dehydrering, hydrolyse eller lignende eller ved en passende kombinasjon av disse reaksjonene.
I de produksjonsprosesser som er nevnt ovenfor, når forbindelsen med de generelle formlene (8), (16) eller (17) eller deres salter har isomerer (optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer eller lignende), kan disse isomerene brukes med like godt resultat, foruten at forbindelsen eller dets salt kan brukes i form av et solvat eller hydrat eller i en forønsket krystallform.
Når forbindelsene med de generelle formlene (8), (16), (17) eller (1) eller deres salter har en amino-, hydroksyl- eller karboksyl-gruppe, er det mulig på forhånd å beskytte gruppen med vanlig kjente beskyttende gruppe, hvoretter disse fjernes etter reaksjonen på kjent måte. Etter at reaksjonen er ferdig kan reaksjonsblandingen brukes som sådan i den etterfølgende reaksjonen uten at man isolerer den fremstilte forbindelsen.
I det etterfølgende vil man forklare forbindelsen med den generelle formel (16) eller dens salt, som er en av utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsen med den generelle formel (16) eller dens salt er nye og kan f.eks. syntetiseres ved hjelp av en av de følgende produksjonsprosesser. I de ovennevnte formlene (6), (7), (10), (11), (16) og (18), har R<1>, R1a, R3, R4, R<5>,
, X, X<1>, X<2> og Alk samme betydning som nevnt ovenfor.
Saltene av forbindelsen med den generelle formel (18) innbefatter de
samme salter som angitt for forbindelsen med den generelle formel (1). -
Forbindelsen med den generelle formel (16) eller dets salt kan fremstilles fra forbindelsen med den generelle formel (7) eller (11) eller deres salter
I
ved hjelp av samme fremgangsmåten, som er beskrevet i produksjonsprosess 1 ovenfor, eller kan også fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel (18) eller dets salt underkastes en keto-forestrings-reaksjon ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte.
Forbindelsen med den generelle formel (7) eller dets salt eller forbindelsen med den generelle formel (11) eller dets salt kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel (6) eller dets salt, eller forbindelsen med den generelle formel (10) eller dets salt henholdsvis, underkastes en keto-forestrings-reaksjon ved hjelp av den ovennevnte fremgangsmåten. På den annen side kan forbindelsen med den generelle formel (18) eller dets salt fremstilles fra forbindelsen med den generelle formel (6) eller (10) eller deres salter ved hjelp av samme fremgangsmåte, som er nevnt i produksjonsprosess 1 ovenfor.
Når forbindelsen med den generelle formel (6), (7), (10), (11), (16) eller (18) eller deres salter har en amino-, hydroksyl- eller karboksyl-gruppe, er det mulig på forhånd å beskytte denne gruppen med en vanlig kjent beskyttende gruppe, hvoretter denne etter reaksjonen fjernes på vanlig kjent måte.
I de ovennevnte produksjonsprosesser, når forbindelsen med den generelle formel (6), (7), (10), (11), (16) eller (18) eller deres salter har isomerer (optiske isomerer, geometriske isomerer, tautomerer eller lignende), kan disse brukes med like godt resultat, og forbindelsen eller dets salt kan også brukes i form av et solvat eller et hydrat eller i en forønsket krystallform. Etter at reaksjonen er ferdig kan reaksjonsblandingen brukes som sådan i den etterfølgende reaksjonen uten at man isolerer den fremstilte forbindelsen.
Forbindelsen med den generelle formel (1) eller dets salt kan isoleres og renses på vanlig kjent måte, f.eks. ved ekstraksjon, utkrystallisering, kolonne-kromatografi eller lignende.
Det er videre beskrevet derivat, kjennetegnet ved følgende formel, eller dets salt:
hvor R<1>, R<3>, R4, R5, R<6>, X og A er som definert i krav 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et kinolon-eller naftylidon-karboksylsyre-derivat eller dets salt ifølge krav 1, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning med en anitbakteriell virkning.
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en farmasøytisk effektiv mengde av et kinolon- eller naftylidon-karboksylsyre-derivat eller dets salt ifølge krav 1, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse brukes som en medisin eller i et medisinsk preparat, kan forbindelsen blandes med et tilsetnings- eller fortynningsmiddel som f.eks. et bærestoff eller et vanlig kjent fortynningsmiddel av den type som brukes i farmasøytiske preparater, og kan oralt eller parenteralt anvendes i form av en tablett, kapsel, pulver, sirup, granulat, pille, dispersjon, emulsjon, løsning, suppositorium, salve, injeksjonsløsning eller lignende. Anvendelsesmåten, dosen og antall doser pr. dag kan passende varieres avhengig av pasientens vekt, alder og sykdomsbilde. Vanligvis er det tilstrekkelig at forbindelsen tilføres en pasient enten oralt eller parenteralt (f.eks. ved injeksjon, dråpe-infusjon, intrarektal tilførsel eller lignende) i en mengde på fra 0,1 til 100 - mg/kg kroppsvekt/døgn i en eller flere porsjoner.
I det etterfølgende vil man forklare farmakologiske aktiviteter for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Antibakteriell aktivitet
Testmetode
Ved hjelp av standardmetoden til Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, vol. 29, nr. 1, sidene 76-79 (1981)], fremstilte man en bakterie-løsning ved at man i Mueller Hinton-medium (fremstilt av Difco) utførte en dyrkning ved 37°C i 20 timer og deretter justerte konsentrasjonen til 10<6 >celler/plate (10<8> celler/ml), hvoretter disse cellene ble inokulert på en Mueller Hinton-agarplate (fremstilt av Difco) som inneholdt prøveforbindelsen hvoretter dyrkningen ble fortsatt ved 37°C i 20 timer. Etter dyrkningsperioden observerte man bakterieveksten for å bestemme den minimumskonsentrasjon ved hvilken veksten av bakterien ble hemmet, og denne konsentrasjonen er angitt som MIC (u.g/ml).
Prøveresultatene er vist i tabell 1.
Stjernene i tabell 1 har følgende betydning:
<*>: p-laktamase-produserende bakterier
MRSA (methicillin-resistent S. aureus)
Prøveforbindelse A: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
Kontrollforbindelse B: 1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(1 -piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (Ciprofloxacin)
Det fremgår av de ovennevnte resultater at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket antibakteriell aktivitet.
Beste måte for gjennomføring av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er mer detaljert beskrevet i de etterfølgende referanseeksempler og eksempler, men det er imidlertid underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset til disse.
Blandeforholdet i elueringsmidlene er pr. volum hvis intet annet er angitt. Bærestoffet som ble brukt under kolonne-kromatografien var Silika gel nr. 60, nr.
7734 (fremstilt av MERCK & CO., INC.). I referanseeksemplene og i eksemplene
j betyr begrepet «di-TFA» trifluoreddiksyre-d-i og «d6-DMSO» betyr et dimetylsulfoksid-d6.
Referanseeksempel 1
I 30 ml toluen ble det oppløst 3,04 g etyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoat, hvoretter løsningen ble tilsatt 5,11 g tributylvinyltin og 0,25 g tetrakis(trifenyl-fosfin)-palladium (0), hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer under nitrogen. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 100:1), noe som ga et fargeløst oljeaktig etyl-2,4,5-trifluor-3-vinylbenzoat. Dette ble oppløst i et blandet løsemiddel av 62 ml metanol og 12 ml metylenklorid og deretter ved -50°C ble ozongass boblet gjennom løsningen i tre timer og deretter nitrogengass i 30 min. Temperaturen ble hevet til -20°C og man tilsatte 0,41 g natriumborhydrid, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Den ble så tilsatt et blandet løsemiddel av 400 ml etylacetat og 600 ml isvann, og pH ble justert til 1 \fe med 6 N saltsyre, hvoretter det organiske laget som ble utskilt ble vasket med en | mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den fremstilte resten ble renset ved | kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 4:1), noe som ga 1,70 g av et fargeløst oljeaktig etyl-3-hydroksy-metyl-2,4,5-trifluorbenzoat.
IR (netto) cm"<1>; vc=o 1720
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,38 (3H, t, J=6,8Hz), 2,60 (1H, t, J=5,0Hz), 4,39 j (2H, q, J=6,8Hz), 4,65-4,95 (2H, m), 7,40-8,00 (1H, m) I
Referanseeksempel 2 (1) I 308 ml dimetylsulfoksid ble det oppløst 61,7 g etyl-2,4,5-trifluor-3-metyl-benzoat hvoretter man tilsatte 42,3 g natriumazid og rørte blandingen ved 55°C i 14 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt et blandet løsemiddel av 500 ml etylacetat og 1200 ml vann. Det dannete organiske laget ble utskilt, vasket med t
f. vann og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved f
I
destillasjon under redusert trykk, noe som ga 65,3 g av et blekt gult oljeaktig etyl-4-azido-2,5-d ifl uor-3-metylbenzoat. (2) I 60 ml metanol suspenderte man 14,2 g tinnklorid og denne suspensjonen ble dråpevis tilsatt en løsning av 10,0 g etyl-4-azido-2,5-difluor-3-metylbenzoat i 20 ml metanol ved romtemperatur i løpet av en time, hvoretter blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 min. Metanolen ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og den fremstilte resten ble tilsatt 300 ml dietyleter og 100 ml vann, hvoretter pH ble justert til 12,5 med 2 N vandig natriumhydroksid-løsning. Det organiske laget som ble dannet, ble vasket med vann og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, noe som ga 8,91 g gult oljeaktig etyl-4-amino-2,5-difluor-3-metylbenzoat. (3) I 50 ml etanol løste man 8,91 g etyl-4-amino-2,5-difluor-3-metylbenzoat og løsningen ble tilsatt 50 ml av en 2 N vandig natriumhydroksid-løsning, og røring ble fortsatt ved romtemperatur i tre timer. Blandingen ble tilsatt 50 ml 2 N saltsyre, og de resulterende krystaller ble frafiltrert, noe som ga 5,45 g fargeløs krystallinsk 4-amino-2,5-d ifluor-3-metyl benzo-syre.
IR (KBr) cm"1;voo1701, 1636
NMR (d1-TFA) 8-verdi: 2,50 (3H, s), 7,86 (1H, dd, J=5,4Hz, J=9,3Hz)
Referanseeksempel 3
(1) I 66 ml dimetylsulfoksid ble det oppløst 13,2 g etyl-3-difluormetoksy-2,4,5-trifluorbenzoat, og løsningen ble tilsatt 7,3 g natriumazid hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i fem timer. Den ble tilsatt et blandet løsemiddel av 150 ml etylacetat og 150 ml isvann, og pH ble justert til 2 med 6 N saltsyre, hvoretter det organiske laget ble utskilt, vasket suksessivt med vann og en mettet saltløsning, og deretter tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset med kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat =10.1), noe som ga 13,9 g av et fargeløst oljeaktig etyl-4-azido-2,5-difluor-3-difluormetoksybenzoat. (2) I 210 ml etanol og 70 ml etylacetat ble det oppløst 13,8 g etyl-4-azido-2,5-difluor-3-difluormetoksybenzoat og 1,38 g 5% palladium på karbon ble tilsatt løsningen, og denne ble rørt ved 50°C i seks timer under en hydrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det oppnådde filtratet ble konsentrert under
redusert trykk, noe som ga 12,3 g av et fargeløst krystallinsk etyl-4-amino-2,5-difluor-3-difluormetoksybenzoat.
(3) I 61 ml etanol ble det suspendert 12,3 g etyl-4-amino-2,5-difluor-3-difluor-metoksybenzoat og suspensjonen ble tilsatt 31 ml 2 N vandig natriumhydroksid-
løsning og ble så rørt i en time ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 35 ml 2
N saltsyre, og det dannete bunnfallet ble frafiltrert, noe som ga 10,6 g av fargeløs krystallinsk 4-amino-2,5-difluor-3-difluormetoksybenzo-syre.
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1703,1636
NMR (CDCI3-CD3OD) 5-verdi: 6,62 (1H, t, J=74Hz), 7,49 (1H, dd, J=6,3Hz,
J=11,7Hz)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
4-amino-2,5-difluor-3-fluormetoksybenzo-syre
IR (KBr) cm"<1>; vc=0 1705, 1637
NMR (de-DMSO) 5-verdi: 5,60 (1H, d, J=54Hz), 6,05 (2H, brs), 7,32 (1H,
dd, J=6,1Hz, J=11,7Hz)
4-amino-2,5-difluor-3-hydroksymetylbenzo-syre
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1717, 1639
NMR (CDCI3-CD3OD) 8-verdi: 4,72 (2H, d, J=2,0Hz), 7,48 (1H, dd, J=6,8Hz,
J=11,7Hz)
Referanseeksempel 4
I 658 ml 4,7% hydrobromsyre ble det suspendert 26,3 g 4-amino-2,5-difluor-3-metylbenzo-syre hvoretter suspensjonen ble tilsatt 161 g kobberbromid. Suspensjonen ble dråpevis tilsatt en løsning av 16,5 g natriumnitritt i 165 ml vann i løpet av en time under isavkjøling, og den resulterende blandingen ble rørt i en
time ved samme temperatur og så ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 700 ml toluen, og det dannete organiske laget ble utskilt, vasket med 100 ml konsentrert saltsyre og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde resten ble tilsatt n-heksan, og de resulterende krystaller ble frafiltrert, noe som ga 29,5 g fargeløst krystallinsk 4-brom-2,5-difluor-3-metylbenzo-syre.
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1699
NMR (CDCb) 5-verdi: 2,41 (3H, d, J=2,9Hz), 7,57 (1H, dd, J=6,3Hz,
J=7,8Hz)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
4-brom-2,5-difluor-3-difluormetoksybenzo-syre
IR (KBr) cm'<1>; vc=o1718, 1698
NMR (CDCI3-CD3OD) 5-verdi: 6,65 (1H, t, J=74HZ), 7,66 (1H, dd, J=5,9HZ,
J=8,3HZ9
4-brom-2,5-difluor-3-fluormetoksybenzo-syre
IR (KBr) cm"1;vc=o1703
NMR (CDCI3) 5-verdi: 5,72 (2H, d, J=53Hz), 6,33 (1H, brs), 7,63 (1H, dd,
J=5,8Hz, J=8,3Hz)
4-brom-2,5-difluor-3-hydroksymetylbenzo-syre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1718
NMR (CD3OD) 6-verdi: 4,83 (2H, d, J=2,4Hz), 7,68 (1H, dd, J=6,1Hz,
J= 8,5Hz)
Referanseeksempel 5
I 8 ml svovelsyre ble det oppløst 2,0 g 4-brom-2,5-dif!uor-3-metoksybenzo-syre hvoretter løsningen under isavkjøling ble dråpevis tilsatt 4 ml salpetersyre, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time. Den ble så tilsatt et blandet løsemiddel av 50 ml dietyleter og 50 ml isvann, og det organiske laget ble utskilt, vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde resten ble tilsatt n-heksan, og de resulterende krystaller ble frafiltrert, noe som ga 1,9 g blekgul krystallinsk 4-brom-2,5-difluor-3-metoksy-6-nitrobenzo-syre.
IR (KBr) cm"1; vc=o 1718
NMR (CDCI3) 5-verdi: 4,16 (3H, d, J=2,9Hz), 8,75 (1H, brs)
Referanseeksempel 6
I 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst 10,0 g 4-brom-2,5-difluor-3-metylbenzo-syre og denne løsningen ble så tilsatt 9,69 g N,N'-karbonyldiimidazol under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time. 8,56 g magnesiumetoksykarbonylacetat ble deretter tilsatt blandingen, og den ble rørt ved samme temperatur i 20 timer. Den ble så tilsatt et blandet løsemiddel av 200 ml etylacetat og 300 ml vann, og pH ble justert til 1 med 6 N saltsyre. Det organiske laget ble utskilt, vasket suksessivt med en mettet vandig natrium-
hydrogenkarbonat-løsning, vann og en mettet saltløsning, og tørket over vannfylt
■i magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 10:1), noe som ga 8,95 g fargeløst krystallinsk etyl-4-brom-
i 2,5-d i-lfuor-3-metylbenzoylacetat.
IR (KBr) cm"1; vc=o 1644
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,00-1,70 (3H, m), 2,41 (3H, d, J=2,9Hz), 3,70-4,70
(3,2H, m), 5,84 (0.4H, s), 7,30-7,75 (1H, m), 12,5 (0.4H, brs) På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
Etyl-4-brom-2,5-difluor-3-difluormetoksybenzoylacetat
IR (KBr) cm"1; vc=o 1670
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,70-1,40 (3H, m), 3,60-4,50 (3,2H, m), 5,85 (0.4H,
s), 6,62 (1H, t, J=73Hz), 7,30-7,70 (1H, m), 12,7 (0.4H, s) Etyl-4-brom-2,5-difluor-3-fluormetoksybenzoylacetat
IR (KBr) cm"1; vc=o1654
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,00-1,50 (3H, m), 3,60-4,50 (3.2H, m), 5,69 (2H, d,
J=53Hz), 5,83 (0.4H, s), 7,20-7,70 (1H, m), 12,6 (0.4H, s)
Referanseeksempel 7
118 ml metylenklorid ble det suspendert 1,80 g 4-brom-2,5-difluor-3-hydroksymetylbenzo-syre, hvoretter suspensjonen ble tilsatt 1,64 g trietylamin og 0,84 g eddiksyre-anhydrid under isavkjøling, hvoretter suspensjonen ble rørt i en time. Temperaturen ble hevet til romtemperatur, hvoretter blandingen ble rørt i 12 jj timer. Den ble så tilsatt et blandet løsemiddel av 20 ml metylenklorid og 50 ml vann, hvoretter pH ble justert til 1 med 6 N saltsyre. Det organiske laget som dannet seg ble vasket med en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: f? kloroform : etanol = 9:1), noe som ga en fargeløs oljeaktig 3-acetoksymetyl-4-I I
brom-2,5-difluorbenzo-syre. Dette produktet ble oppløst i 42 ml vannfri tetrahydrofuran og under isavkjøling tilsatt 1,64 g N,N'-krabonyldiimidazol. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i en time. Deretter ble den tilsatt 1,45 g magnesium-etoksykarbonylacetat, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 20 timer. Den ble så tilsatt et blandet løsemiddel av 80 ml etylacetat og 100 ml vann, hvoretter pH ble justert til 1 med 6 N saltsyre. Det dannete organiske laget ble utskilt, vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 20 : 1), noe som ga 1,32 g fargeløs krystallinsk etyl-3-acetoksymetyl-4-brom-2,5-d ifluorbenzoylacetat.
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1742, 1654
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,00-1,50 (3H, m), 2,08 (3H, s), 3,80-4,50 (3,2H,
m), 5.32 (2H, d, J=2,4Hz), 5,87 (0.4H, s), 7,40-7,90 (1H, m), 12,3
(0.4H, brs)
Referanseeksempel 8
1,0 g 4-brom-2,5difluor-3-metoksy-6-nitrobenzo-syre ble tilsatt 3 ml thionyl-klorid og 0,3 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time. Den ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga et syreklorid. Separat ble 0,4 g 60% natriumhydrid suspendert i 30 ml tetrahydrofuran og dråpevis under isavkjøling tilsatt 1,8 g tert-butyl-etylmalonat, hvoretter suspensjonen ble rørt ved samme temperatur i to timer. Denne reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt en løsning av ovennevnte syreklorid i 10 ml tetrahydrofuran ved -20°C, og blandingen ble rørt ved isavkjøling i 30 min og så ved romtemperatur i en time. Den ble tilsatt et blandet løsemiddel av 50 ml etylacetat og 50 ml vann, og pH ble justert til 1 med 6 N saltsyre. Det organiske laget ble utskilt, vasket suksessivt med vann og mettet saltløsning, tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den fremstilte resten ble tilsatt 10 ml metylenklorid og 10 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: toluen), noe som ga 0,9 g fargeløst krystallinsk etyl-4-brom-2,5-difluor-3-metoksy-6-nitrobenzoylacetat.
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1737,1718
NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,25 (3H, t, J=7,3Hz), 3,60-4,40 (7H, M)
Referanseeksempel 9
(1) 1150 ml metylenklorid ble det oppløst 30,0 g etyl-4-brom-2,5-difluor-3-metylbenzoylacetat og 19,1 g eddiksyre-anhydrid, og 22,3 g N,N-dimetylformamid ble tilsatt løsningen som deretter ble rørt ved romtemperatur i en time. Deretter ble løsemiddelet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde resten ble oppløst i 90 ml etanol og tilsatt 5,90 g cyklopropylamin hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde resten ble tilsatt n-heksan, og de dannete krystallene ble frafiltrert, noe som ga 35,7 g fargeløst krystallinsk etyl-2-(4-brom-2,5-difluor-3-metylbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat. (2) 1175 ml dimetylsulfoksid ble det oppløst 35,0 g etyl-2-(4-brom-2,5-difluor-3-metylbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat og løsningen ble tilsatt 27,4 g kaliumkarbonat og rørt ved 100°C i 30 min. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt 1000 ml vann, og de dannete krystaller ble frafiltrert, noe som 30,0 g fargeløst krystallinsk etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm"1;vc=01731
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,70-1,70 (7H, m), 2,91 (3H, s), 3,70-4,10 (1H, m),
4,38 (2H, q, J=7,3Hz), 8,01 (1H, d, J=8,3Hz), 8,65 (1H, s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: Etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"1;vc=o1723
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,90-1,60 (7H, m), 3,80-4,15 (1H, m), 4,39 (2H, q,
J=7,3Hz), 6,59 (1H, t, J=74Hz), 8,16 (1H, d, J=8,3Hz), 8,61 (1H, s), Etyl-7-brom-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1684, 1644
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,90-1,60 (7H, m), 3,80-4,60 (3H, m), 5,69 (2H, d,
J=54Hz), 8,11 (1H, d, J=8,3Hz), 8,61 (1H, s)
• Etyl-8-acetoksymetyl-7-brom-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1745, 1728,1692
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,70-1,55 (7H, m), 2,07, (3H, s), 3,70-4,60 (3H, m),
5,88 (2H, s), 8,18 (1H, d, J=7,8Hz), 8,64 (1H, s)
Referanseeksempel 10
I 58 ml etanol ble det suspendert 1,46 g etyl-8-acetoksymetyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat og 19 mg natriummetoksid ble så tilsatt suspensjonen, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i syv timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 60 ml vann, og pH ble justert til 7 med 1 N saltsyre, hvoretter de dannete krystallene ble frafiltrert, noe som ga 1,28 g fargeløst krystallinsk etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-hydroksymetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm"1;vc=01718
NMR (d-i-TFA) 5-verdi: 1,05-1,90 (7H, m), 4,45-5,30 (3H, m), 5,99 (2H, s)
5,99 (2H, s), 8,38 (1H, d, J=6,8Hz), 9,52 (1H, s)
Referanseeksempel 11
1127 ml metylenklorid ble det suspendert 1,27 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-hydroksymetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat og 1,33 g dietyl-aminosvovel-trifluorid ble dråpevis tilsatt suspensjon ved -40°C, hvoretter blandingen ble rørt ved -20°C i en time og så ved 0°C i tre timer. Blandingen ble tilsatt 120 ml isvann, og pH ble justert til 8 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det dannet organiske laget ble utskilt, vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: kloroform : etanol = 100 : 1), noe som ga 1,05 g fargeløst krystallinsk etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1723, 1694
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,60-1,75 (7H, m), 3.65-4,65 (3H, m), 6,11 (2H, d, J
J=47 Hz), 8,21 (1H, dd, J=2,2Hz, J=8,1 Hz), 8,64 (1H, s) f
i
Referanseeksempel 12
I 50 ml toluen ble det suspendert 5,0 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat og 15,8 g bis(tributyltin) og 95 mg bis(trifenylfosfin)palladium (II) klorid ble tilsatt suspensjonen, og denne ble kokt | under tilbakeløp i 24 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og resten J ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: toluen : etylacetat = 10:1), f noe som ga 5,10 g fargeløst krystallinsk etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7- 1 tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"1; vc=o 1724
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,30-2,30 (34H, m), 2,79 (3H, s), 3,60-4,10 (1H, m),
4,38 (2H, q, J=6,8Hz), 7,83 (1H, d, J=6,3Hz), 8,63 (1H, s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
Etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-
karboksylat
IR(KBr)cm"<1>;vc=01725
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,50-1,80 (34H, m), 3,10-3,70 (1H, m), 4,40 (2H, q,
J=6,8Hz), 7,96 (1H, d, J=2,0Hz), 8,03 (1H, d, J=6,3Hz), 8,56 (1H, s), Etyl-(S)-9-fluor-3-metyl-7-okso-10-tributylstannyl-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoksazin-6-karboksylat f IR(KBr)cm"<1>;vc=o1718 I H NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,30-2,30 (33H, m), 4,00-4,60 (5H, m), 7,60 (1H, d, I
J=6,8Hz),8,30(1H,s) f Etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin- I
f
3-karboksylat |
IR (KBr) cm"1; vc=o 1729 f NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,60-1,90 (34H, m), 3,40-3,95 (1H, m), 4,40 (2H, q, I
J=6,8Hz), 8,16 (1H, d, J=5,9Hz), 8,66 (1H, s), U[i Etyl-8-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat I
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,60-1,90 (34H, m), 3,90-4,60 (3H, m), 7,93 (1H, d, jj
IM
t
J=6,3Hz), 8,63 (1H, s),
Etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-tributylstannyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm'1;vc=o1731
NMR (CDCb) 5-verdi: 0,40-2,00 (34H, m), 3,50-4,05 (4H, m), 4,27 (2H, q,
J=7,0Hz), 7,84 (1H, d, J=6,4Hz), 8,57 (1H, s),
Referanseeksempel 13
(1) I 380 ml dietyleter ble det oppløst 19,0 g 1 -brom-3,4-di(hydroksymetyl)-benzen, hvoretter løsningen ble tilsatt 112 g fosfortribromid under isavkjøling, og den resulterende blanding ble hensatt i tre døgn. Den ble så tilsatt 1000 ml isvann, og pH ble justert til 7 med natriumhydrogenkarbonat, hvoretter blandingen ble ekstrahert med 1000 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, noe som ga 28,5 g fargeløst krystal-linsk 1 -brom-3,4-di(brommetyl)benzen. (2) I 70 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 3,97 g natriumhydrid (renhet: 60%), hvoretter suspensjonen ble tilsatt 50 ml av N,N-dimetylformamid-løsning som inneholdt 8,49 g p-toluensulfonamid, og blandingen ble rørt ved 60°C i 30 min. Den ble så tilsatt en løsning av 17,0 g 1-brom-3,4-di(brommetyl)benzen i 50 ml N,N-dimetylformamid ved 60°C, og den resulterende blandingen ble rørt ved 60°C i en time. Den ble så tilsatt 500 ml isvann, og bunnfallet ble frafiltrert og
renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: kloroform), noe som ga 15,2 g fargeløst krystallinsk 5-brom-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin.
IR (KBr) cm-1;vso2l347, 1164
NMR (CDCI3) 5-verdi: 2,39 (3H, s), 4,56 (4H, brs), 6,75-7,90 (7H, m)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: 5-brom-1 -metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin
IR (netto) cm"<1>; vS02 1347, 1164
NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,60, 1,66 (3H, hver, d, J=6,0Hz), 2,34, 2,39 (3H,
hver, s), 4,50-5,15 (3H, m), 6,70-7,95 (7H, m)
5-brom-3-metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin
IR (netto) cm'<1>; vS02 1346,1165
NMR (CDCb) 5-verdi: 1,62, (3H, d, J=6,3Hz), 2,38 (3H, s), 4,35-5,15 (3H,
m), 6,65-7,90 (7H, m)
5-brom-4,7-difluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin
IR (KBr) cm"<1>; vS02 1348, 1163 NMR (CDCI3) 5-verdi: 2,42 (3H, s), 4,66 (4H, s), 6,88 (1H, t, J=6,0Hz),
7,33 (2H, d, J=8,0Hz), 7,78 (2H, d, J=8,0Hz) Referanseeksempel 14 \j (1) En blanding av 850 mg 1-(1-aminocyklopropyl)-4-brom-2-hydroksymetyl-benzen og 8,5 ml metanol ble tilsatt 1,24 g etyl-trifluoracetat, og blandingen ble ( rørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonne-kromatografi (eluerigsmiddel: kloroform : etanol = 30 :1), noe som ga 1,02 g fargeløst krystallinsk 4-brom-2- f hydroksymetyl-1 -(1 -trifluoracetylaminocyklopropyl)benzen.
IR (KBr) cm"<1>; vc=0 1717, 1702
NMR (CDCI3) 6-verdi: 1,05-1,60 (4H, m), 2,50 (1H, brs), 4,95 (2H, s), 7,15-7,70 (3H, m), 8,06(1 H, brs) (2) I 20 ml benzen ble det suspendert 950 mg 4-brom-2-hydroksymetyl-1-(1-trifluoracetylaminocyklopropyl)benzen fremstilt i (1), og 680 mg tri-n-butylfosfin og 850 mg 1,1 '-azodikarbonyl-di(piperidin) ble tilsatt i denne rekkefølge til suspensjonen under isavkjøling, hvoretter temperaturen på blandingen ble forhøyet til romtemperatur hvoretter den ble rørt i tre timer. Uløselig bunnfall ble frafiltrert, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk.
Den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 15:1), noe som ga 720 mg fargeløst krystallinsk 5-brom-2-trifluoracetyl-spiro(isoindolin-1,1 '-cyklopropan). | IR(KBr)cm"<1>;vc=01697 iI NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,75-1,20 (2H, m), 2,30-2,75 (2H, m), 5,08 (2H, s), f 6,56 (1H, d, J=9,0Hz), 7,15-7,65 (2H, m) f
I
Referanseeksempel 15 jj
I 25 ml 47% hydrobromsyre ble det suspendert 5,0 g 2-(p-toluensulfonyl)-5-bromisoindolin og suspensjonen ble tilsatt 4,0 g fenol og 15 ml propionsyre, I§ hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Den ble så konsentrert å
i
te
I I
under redusert trykk, og etanol ble tilsatt resten hvoretter de resulterende krystaller ble frafiltrert, noe som ga 3,5 g 5-bromisoindolin-hydrybromid. Dette hydrobromidet ble suspendert i 50 ml metylenklorid og tilsatt 2,8 g trietylamin, hvoretter man under isavkjøling dråpevis tilsatte 2,4 g karbobenzokcyklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time. Den ble så tilsatt 50 ml vann, og pH ble justert til 1 med 6 N saltsyre. Det organiske laget som dannet seg ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumklorid. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble tilsatt n-heksan, og de resulterende krystaller ble frafiltrert, noe som ga 3,8 g fargeløst krystallinsk 2-benzyloksykarbonyl-5-bromisoindolin.
IR (KBr) cm'1;vc=01705
NMR (CDCI3) 8-verdi: 4,69 (4H, s), 5,20 (2H, s), 6,70-7,40 (8H, m)
Referanseeksempel 16
I 24 ml toluen ble det suspendert 1,20 g 2-(p-toluensulfonyl)-5-bromisoindolin og 3,95 g heksabutyldistannan og 39,4 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0) ble tilsatt suspensjonen, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer under nitrogen. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: heksan : etylacetat =10:1), noe som ga 0,92 g oljeaktig 2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin.
IR (netto) cm"<1>; vs02 1349, 1166
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,20-2,00 (27H, m), 2,40 (3H, s), 4,61 (4H, brs),
6,50-8,00 (7H, m)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
• 1 -metyl-2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin.
IR (netto) cm"<1>; vs02 1349,1165
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,70-1,80 (30H, m), 2,38 (3H, s), 4,55-5,15 (3H, m),
6,90-7,90 (7H, m)
o 3-metyl-2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin.
IR (netto) cm"<1>; vS02 1349, 1165
NMR (CDCI3) S-verdi: 0,60-1,90 (30H, m), 2,37 (3H, s), 4,30-5,20 (3H, m),
6,80-7,90 (7H, m)
5-tributylstannyl-2-trifluoracetyl-spiro(isoindolin-1,1 '-cyklopropan)
IR (netto) cm"<1>; vc=o 1694
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,70-2,10 (29H, m), 2,35-2,75 (2H, m), 5,16 (2H, s),
6,60-7,70 (3H, m)
2-benzyloksykarbonyl-5-tributylstannylisoindolin.
IR (netto) cm"<1>; vc=o 1718, 1709
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,30-1,70 (27H, m), 4,73 (4H, s), 5,15 (2H, s),
6,80-7,40 (8H, m)
Referanseeksempel 17
I 27 ml toluen ble det oppløst 3,55 g 2-(p-toluensulfonyl)- 5-tributylstannyl-isoindolin og løsningen ble tilsatt 1,35 g etyl-4-brom-2,5-difluor-3-metylbenzoyl-
acetat og 0,29 g bis(trifenylfosfin)palladium (II) klorid, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 8 timer under nitrogen. Den ble så konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: benzen : etylacetat = 70 :1), noe som ga 1,25 g fargeløst krystallinsk 2,5-difluor-3-metyl-4-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]benzoylacetat.
IR (KBr) cm"1;vc=o1746
NMR (CDCI3) 6-verdi: 1,10-1,70 (3H, m), 2,07 (3H, d, J=2,9Hz), 2,41 (3H,
s, m), 3,80-4,50 (3.4H, m), 4,67 (4H, s), 5,88 (0.3H, s), 6,80-8,00
(8H, m), 12,6 (0,3H, brs)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: Etyl-2,5difluor-4-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]benzoylacetat IR (KBr) cm"1; vc=o 1747
i NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,10-1,70 (3H, m), 2,40 (3H, s), 3,90-4,50 (3,2H, m),
4,66 (4H, s), 5,89 (0.4H, s), 7,00-8,00 (9H, m), 12,7 (0,4H, brs) Etyl-4-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-2,5-difluor-3-metoksy-6-nitro-benzoylacetat
IR (KBr) cm"<1>; vc=0 1751, 1707
) NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,00-1,60 (3H, m), 3,60-4,50 (6,2H, m), 4,81 (4H, s),
5,22 (2H, s), 5,50 (0,4H, s), 7,10-7,40 (8H, m), 12,2 (0.4H, brs)
I
Referanse eksempel 18
I
I 21 ml xylen ble det suspendert 700 mg etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, 889 mg 1-cyan-2-metyl-4-tributylstannylbenzen og 130 mg bis(trifenylfosfin)palladium (II) klorid, og den resulterende suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur, og de utfelte krystaller ble frafiltrert. Disse urene krystallene ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: kloroform), noe som ga 490 mg fargeløst krystallinsk etyl-7-(4-cyan-3-metyl)fenyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm"1;vc=o 1726
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,90-1,70 (7H, m), 2,64 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,65-4,15 (1H, m), 4,40 (2H, q, J=7,0Hz), 7,20-7,90 (3H, m), 8,03 (1H, d, J=9,5Hz), 8,64 (1H, s)
Eksempel 1
I 25 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 2,30 g 2-(p-toluensulfonyl)-5-bromisoindolin hvoretter man tilsatte 1,51 g sølv (I) oksid og 0,75 g tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium (0), og blandingen ble rørt ved 100°C i 5 min under nitrogen. Deretter ble blandingen tilsatt 1,54 g etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-tri-butylstannyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat oppløst i 5 ml N,N-dimetyl-formamid, og blandingen ble rørt ved 100°C i 15 min. Den ble så tilsatt et blandet løsemiddel av 50 ml etylacetat og 100 ml vann, hvoretter pH ble justert til 2 med 2 N saltsyre, og uløselige stoffer ble fjernet ved filtrering. Det dannete organiske laget ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: toluen : etylacetat = 3 : 1), hvoretter dietyleter ble tilsatt, og de dannete krystaller ble frafiltrert, noe som ga 0,55 g fargeløst krystallinsk etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm"1;vc=o1733, 1693
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,70-1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,70
4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J=7,3Hz), 4,69 (4H, s), 6,90-8,20 (8H, m), 8,70 (1H,s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: i
i
Etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro- f 4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm<-1>; vc=0 1728, 1693 j NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,90-1,55 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,20-3,70 (1H, m), I
4,40 (2H, q, J=6,8Hz), 4,69 (4H, s), 7,00-8,25 (9H, m), 8,57 (1H, s) | Etyl-(S)-9-fluor-3-metyl-7-okso-10-l2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-2,3- f dihydro-7H-pyirdo(1,2,3-de)-(1,4)benzoksazin-6-karboksylat |
IR(KBr)cm"<1>;vc=o1721 f NMR (CDCI3) 6-verdi: 1,00-1,55 (6H, m), 2,41 (3H, s), 4,00-4,80 (9H, m), f 6,90-7,90 (8H, m), 8,32 (1H, s) j
• Etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro- 1 4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat f IR (KBr) cm'<1>; vc=o 1719,1679, 1651 | NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,10-1,90 (7H, m), 2,47 (3H, s), 4,10-5,10 (7H, m), j 7,20-8,80 (8H, m), 9.45 (1H, s) II Etyl-8-klor-1-cyklopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4- | dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat |
IR(KBr)cm"<1>;vc=o1726
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,70-1,70 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,80-4,80 (7H, m), f 6,90-8,25 (8H, m), 8,69 (1H, s) Etyl-1 -cyklopropyl-7-[4,7-difluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor- i 1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm'<1>; vc=o 1728, 1690
NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,00-1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,15-3,65 (1H, m), I
4,39 (2H, q, J=6,8Hz), 4,74 (4H, s), 6,90-8,00 (6H, m), 8,20 (1H, d,
J=10,0Hz),8,57(1H, s) | Etyl-1 -cyklopropyl-7-[4,7-difluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor-8- I metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat |
IR (KBr) cm"1; vc=0 1729, 1691 I NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,90-1,70 (7H, m), 2,44 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,70- I
4,95 (7H, m), 6,80-8,15 (6H, m), 8,57 (1H, s) |
Eksempel 2
11 ml toluen ble det suspendert 47 mg etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat hvoretter suspensjonen ble tilsatt 74 mg 2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin og 1,5 mg tetrakis(trifenyl-fosfm)palladium (0), hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer under nitrogen. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 1 :1), hvoretter dietyleter ble tilsatt, og de dannete krystaller ble frafiltrert, noe som 27 mg av fargeløst krystallinsk etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
De fysiske egenskapene for denne forbindelsen var identisk med de tilsvarende for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: Etyl-1 -cyklopropyl-6,8-difluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokino!in-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1731, 1696
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,90-1,80 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,60-4,10 (1H, m),
4,10-4,90 (6H, m), 6,80-8,30 (8H, m), 8,59 (1H, s) Etyl-1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1675, 1655
NMR (CDCI3) 6-verdi: 1,40 (3H, t, J=6,8Hz), 2,39 (3H, s), 4,41 (2H, q,
J=6,8Hz), 4,63 (4H, s), 6,80-7,90 (10H, m), 8,48 (1H, d, J=10,0Hz), 8,58 (1H, s)
Etyl-7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1732, 1718
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,85-1,75 (7H, m), 3,85-4,65 (3H, m), 4,81 (4H, s),
5,21 (2H, s), 5,61 (2H, d, J=48Hz), 7,05-7,55 (8H, m), 8,23 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,8Hz), 8,66 (1H,s)
Eksempel 3
I 5 ml toluen ble det suspendert 0,25 g etyl-7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat hvoretter suspensjonen ble tilsatt 0,55 g 2-(p-toluensulfonyl)-5-tributylstannylisoindolin og 0,09 g bis(trrfenyl-fosfin)palladium (II) klorid, og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 8
timer under argon. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk,
og den fremstilte resten ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel:
kloroform), hvoretter dietyleter ble tilsatt. De dannete krystaller ble oppsamlet ved filtrering, noe som 0,19 g av fargeløst krystallinsk etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm"1; vc=o 1731
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,80-1,70 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,60-
4,20 (1H, m), 4,40 (2H, q, J=6,8Hz), 4,68 (4H, s), 7,10-7,50 (5H, m), 7,60-8,15 (3H,m), 8,61 (1H,s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: f Etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[1-metyl-2-(p-toluensulfonyl)-isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat I
IR (KBr) cm"1; vc=o 1732
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,80-2,00 (10H, m), 2,40 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75-5,30 (6H, m), 7,10-8,15 (8H, m), 8,65 (1H, s) Etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[3-metyl-2-(p-toluensulfonyl)- j isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat i IR (KBr) cm"1; vc=o 1729
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,90-1,80 (10H, m), 2,39 (3H, s), 3,31 (3H, s) 3,75-5,10 (6H, m), 7,05-8,10 (8H, m), 8,61 (1H, s) Etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy 7-[2-trifluoracetyl-spiro(isoindolin-1,1'- R cyklopropan)-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1731, 1697
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,70-1,90 (9H, m), 2,20-2,90 (2H, m), 3,38 (3H, s),
3,60-4,70 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,55-8,20 (4H, m), 8,59 (1H, s) Etyl-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl-isoindolin)- If 5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"1; vc=01730
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,90-1,90 (7H, m), 2,40 (3H, s), 3,70-4,85 (7H, m),
5,83 (1H, t, J=75Hz), 7,00-8,30 (8H, m), 8,62 (1H, s) Etyl-1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-[3-metyl-2-(p-toluensulfonyl-isoindolin)-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"1; vc=o1732
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,70-1,80 (10H, m), 2,39 (3H, s), 3,60-5,30 (6H, m),
5,80 (1H, t, J=75Hz), 6,80-8,30 (8H, m), 8,64 (1H, s) Etyl-1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-[2-trifluoeacetyl-spiro(isoindolin-1,1 '-cyklopropan)-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1729. 1701
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,80-1,65 (9H, m), 2,40-2,80 (2H, m), 3,80-4,70 (3H,
m), 5,20 (2H, s), 5,88 (1H, t, J=74Hz), 6,70-7,60 (3H, m), 8,15 (1H,
d, J=9,0Hz), 8,61 (1H,s)
Etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetoksy-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR(KBr)cm"<1>;vc=01727
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,90-1,60 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3.75-4,40 (7H, m),
5,02 (2H, d, J=54Hz), 7,00-7,85 (7H, m), 8,10 (1H, d, J=9,3Hz), 8,62
(1H,s)
Etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-7-[1 -metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"1;vc=01727
NMR (CDCI3) 5-verdi: 1,00-1,90 (10H, m), 2,38 (3H, s), 3,20-3,70 (1H, m),
3,90-5,20 (5H, m), 7,00-8,25 (9H, m), 8,54 (1H, s) Etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-7-[3-metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1727, 1708, 1695
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,80-1,90 (10H, m), 2,39 (3H, s), 3,10-3,70 (1H, m),
3,90-5,20 (5H, m), 6,80-8,25 (9H, m), 8,55 (1H, s) Etyl-7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-8-klor-6-fluor-1 -[(1 R, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1726, 1709
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,80-1,70 (5H, m), 3,80-4,90 (7.5H, m), 5,00-5,50
(2.5H, m), 6,90-7,90 (8H, m), 8,18 (1H, d, J=8,8Hz), 8,59 (1H, d, J=2,4Hz)
Eksempel 4
I 2 ml metylenklorid ble det oppløst 200 mg etyl-2,5-difluor-3-metyl-4-[2-p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]benzoylacetat og oppløsningen ble tilsatt 76 mg eddiksyre-anhydrid og 90 mg N,N-dimetylformamid-dimetylacetal, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Destillasjonsresten ble oppløst i 1 ml etanol, og ble så tilsatt 58 mg 2-fluoretylamin-hydroklorid og 27 mg natriummetoksid i 1 ml etanol,
hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk, og resten ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylformamid og tilsatt 65 mg kaliumkarbonat. Blandingen ble så rørt ved 100°C i en time. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og det blekgule faste stoffet ble renset ved kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan : etylacetat = 2:1).
Diisopropyleter ble tilsatt, og de dannete krystaller ble frafiltrert, noe som ga 126
mg fargeløst krystallinsk etyl-6-fluor-1-(2-fluoretyl)-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)-isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1724,1696
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,40 (3H, t, J=7,3Hz), 2,28 (3H, s), 2,41 (3H, s),
4,00-5,10 (10H, m), 6,90-7,90 (7H, m), 8,10 (1H, d, J=9,3Hz), 8,48.
(1H,s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: Etyl-1 -etyl-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)-isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR(KBr)cm"1;vc=o1725, 1686
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,10-1,80 (6H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,10-
4,90 (8H, m), 7,00-8,00 (7H, m), 8,10 (1H, d, J=9,3Hz), 8,46 (1H, s) Etyl-6-fluor-1 -[(1 R, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-8-metyl-7-[-2-(p-toluensulfonyl)-isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=0 1725, 1690
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,00-1,90 (5H, m), 2,42 (6H, s), 3,30-4,80 (7,5H, m),
5,10-5,50 (0.5H, m), 6,80-8,20 (8H, m), 8,57 (1H, d, J=2,9Hz) Etyl-1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-8-metyl 7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>;vc=0 1734, 1700
Etyl-1-(4-benzyloksyfenyl)-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1728,1694
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,10-1,80 (6H, m), 2,36 (3H, s), 4,35 (2H, q,
J=7,3Hz), 4,60 (4H, s), 5,08 (2H, s), 6,80-7,90 (16H, m), 8,11 (1H,
d, J=9,3Hz), 8,43 (1H, s)
Etyl-6-fluor-1-(2-fluoretyl)-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"1;vc=o1724
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,40 (3H, t, J=7,3Hz), 2,41 (3H, s), 4,10-5,35 (10H,
m), 7,00-7,90 (8H, m), 8,20 (1H, d, J=10,3Hz), 8,46 (1H, s) Etyl-1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat
IR (KBr) cm"1; vc=o 1725
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,40 (3H, t, J=7,3Hz), 2,39 (3H, s), 4,10-4,70 (6H,
m), 6,90-7,90 (11H, m), 8,23 (1H, d, J=10,3Hz), 8,38 (1H, s)
Eksempel 5
I 0,71 g etylortoformat og 0,49 g eddiksyre-anhydrid ble det oppløst 0,66 g etyl-4-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-2,5-difluor-3-metoksy-6-nitro-benzoylacetat, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 30 min. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble oppløst i 3,3 ml etanol og 2 ml metylenklorid. Løsningen ble tilsatt 0,08 g cyklopropylamin og rørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble tilsatt 0,05 g 60% natriumhydrid og rørt ved romtemperatur i 30 min. Den ble så tilsatt 10 ml 1N saltsyre, og de utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 0,33 g fargeløst krystallinsk etyl-7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-5-nitro-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm<-1>; vc=0 1728,1709
NMR (CDCI3) 6-verdi: 0,90-1,60 (7H, m), 3,42 (3H, s), 3,70-4,10 (1H, m),
4,34 (2H, q, J=6,8Hz), 4,84 (4H, s), 5,23 (2H, s), 7,05-7,55 (8H, m), 8,61 (1H,s)
Eksempel 6
(1) I 20 ml karbontetraklorid ble det suspendert 470 mg etyl-7-(4-cyan-3-metyl)fenyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat, 230 mg N-bromsuksinimid og 50 mg perbenzosyre, hvoretter suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den ble så tilsatt 110 mg N-bromsuksinimid og 20 mg perbenzosyre, hvoretter blandingen igjen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Denne fremgangsmåten ble gjentatt en gang. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og den oppnådde destillasjonsresten ble tilsatt 20 ml kloroform og 10 ml vann, hvorved blandingen skilte seg i to lag. Det organiske laget ble utskilt og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, noe som ga 370 mg urene krystaller av etyl-7-(3-brommetyl-4-cyan)fenyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat. (2) Forbindelsen fremstilt som beskrevet i (1) ovenfor, 76 mg natriumazid og 13 mg tetra-n-butylammoniumbromid ble oppløst i et blandet løsemiddel av 2 ml vann og 2 ml metylenklorid, hvoretter løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og den oppnådde resten ble tilsatt 20 ml etylacetat og 10 ml vann, noe som gjorde at blandingen skilte seg i to lag. Det organiske laget ble utskilt, vasket suksessivt med vann og en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og resten ble tilsatt dietyleter. De dannete krystaller ble frafiltrert, noe som ga 270 mg fargeløst krystallinsk etyl-7-(3-azidometyl-4-cyan)fenyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat.
IR (KBr) cm-<1>: -N3 2103, vc=o 1728
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,80-1,70 (7H, m), 3,37 (3H, s), 3,70-4,10 (1H, m),
4,40 (2H, q, J=7,0Hz), 4,70 (2H, s), 7,15-8,20 (4H, m), 8,64 (1H, s) (3) I en suspensjon av 302 mg tinnklorid i 2 ml metanol ble det dråpevis tilsatt 3 ml av en metanolløsning av 210 mg av den forbindelsen hvis fremstilling er beskrevet i avsnitt (2) ovenfor, ved romtemperatur i løpet av en time, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 min. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og den oppnådde resten ble tilsatt 10 ml kloroform og 10 ml av en mettet vandig kaliumkarbonat-løsning, hvoretter uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Filtratet ble hensatt for separasjon i to lag, og det organiske laget ble vasket suksessivt med en mettet vandig kaliumkarbonatløsning og en mettet saltløsning og tørket over vannfylt magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved kolonne-kromatografi [elueringsmiddel: det organiske laget av (kloroform : etanol: konsentrert ammoniakk-vann = 150 : 25 : 1)], noe som ga 100 mg av en blanding av metyl- og etylesteren av 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-iminoisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre. (4) En suspensjon av 100 mg av den blanding hvis fremstilling er beskrevet under avsnitt (3) ovenfor i 2 ml etanol og 2 ml dioksan ble tilsatt 1 ml 1 N vandig natriumhydroksid-løsning, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble så fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og den fremstilte resten ble tilsatt 2 ml vann hvoretter uoppløselige stoffer ble frafiltrert. Karbondioksid-gass ble boblet igjennom filtratet, og de fremstilte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 56 mg fargeløst krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-iminoisoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksyl-syre.
IR (KBr) cm'1;vc=01617
NMR (d-i-TFA) 5-verdi: 1,20-1,80 (4H, m), 3,61 (3H, s), 4,35-5,20 (3H, m),
7,70-8,50 (4H, m), 9,53 (1H, s)
Eksempel 7
I 3 ml etanol ble det suspendert 0,30 g etyl-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat og 3 ml 1 N vandig natriumhydroksid-løsning og 3 ml dioksan ble så tilsatt suspensjonen, hvoretter den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 3 mM N saltsyre, og de dannete krystaller ble frafiltrert, noe som ga 0,27 g fargeløst krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksyl-syre.
IR (KBr) cm1; vc=o 1726
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,10-1,90 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,89 (3H, s), 4,50-5,00 (5H, m), 6,90-8,00 (7H, m), 8,30 (1H, d, J=7,8Hz), 9,62 (1H, s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: 1-cyklopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR(KBr)cm'<1>;vc=o1724
NMR (d-i-TFA) 6-verdi: 1,10-1,90 (4H, m), 2,47 (3H, s), 3,80-4,45 (1H, m),
4,87 (4H, s), 7,10-8,00 (7H, m), 8,44 (1H, d, J=9,3Hz), 8,74 (1H, d,
J=5,9Hz), 9,46 (1H, s)
(S)-9-fluor-3-metyl-7-okso-10-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-2,3-dyhydro-7H-pyirdo(1,2,3-de)(1,4)benzoksazin-6-karboksylsyre IR (KBr) cm'1;vc=01723
NMR (drTFA) 5-verdi: 1,83 (3H, d, J=6,8Hz), 2,47 (3H, s), 4,40-5,50 (7H,
m), 7,00-8,30 (8H, m), 9,35 (1H, s)
1 -cyklopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
IR (KBr) crrf1;vc=o 1718
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,20-1,90 (4H, m), 2,47 (3H, s), 4,20-4,70 (1H, m),
4,89 (4H, s), 7,20-8,90 (8H, m), 9,53 (1H, s)
1 -cyklopropyl-6,8-difluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr)cm'1; vc=o 1729
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,90-1,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 3,60-4,30 (1H, m),
4,67 (4H, s), 7,00-8,30 (8H, m), 8,38 (1H, s), 14,0 (1H, brs) 8-klor-1 -cyklopropyl-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=o 1728
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,70-1,50 (4H, m), 2,39 (3H, s), 4,00-4,50 (1H, m),
4,67 (4H, s), 6,80-7,90 (7H, m), 8,13 (1H, d, J=8,8Hz), 8,93 (1H, s),
14,0 (1H, brs)
1 -cyklopropyl-7-[4,7-difluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=o 1734
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,10-1,85 (4H, m), 2,49 (3H, s), 4,00-4,45 (1H, m),
4,92 (4H, s), 7,10-8,10 (5H, m), 8,47 (1H, d, J=8,5Hz), 8,77 (1H, d,
J=5,5Hz), 9,49 (1H, s)
1-cyklopropyl-7-[4,7-difluor-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1730
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,90-1,70 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,80-4,30 (1H, m), 4,81 (4H, s), 6,80-8,20 (6H, m), 8,85 (1H, s), 14,2 (1H,
brs)
1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
IR(KBr)cm<-1>;vc=o1724
NMR (drTFA) 8-verdi: 2,46 (3H, s), 4,78 (4H, s), 7,05-8,15 (10H, m), 8,71
(1H, d, J=10,0Hz), 9,50(1 H, s)
7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=o 1713
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,75-1,60 (4H, m), 4,00-4,50 (1H, m), 4,85 (4H, s),
5,23 (2H, s), 5,70 (2H, d, J=47Hz), 6,80-7,75 (8H, m), 8,28 (1H, d, J=7,5Hz), 8,95 (1H, s), 14,1 (1H, brs)
1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1;vc=o1727
NMR (CDCI3) 8-verdi: 1,00-1,50 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,80-4,40 (1H, m), 4,69 (4H, brs), 6,90-8,20 (8H, m), 8,86 (1H, s), 14,3
(1H, brs)
• 1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[1 -metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1;vc=o1734
NMR (diTFA) 6-verdi: 1,20-2,00 (7H, m), 2,45 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,35-5,45 (4H, m), 7,00-7,95 (7H, m), 8,20 (1H, d, J=8,5Hz), 9,49 (1H, s) 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[3-metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=01728
NMR (CDCI3-D2O) 6-verdi: 0,90-1,45 (4H, m), 1,68 (3H, d, J=6,5Hz), 2,39
(3H, s), 3,34 (3H, s), 3,80-4,30 (1H, m), 4,55-5,25 (3H, m), 7,05-8,10 (8H, m),8,85 (1H, s)
1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1732
NMR (CDCI3+CD3OD) 6-verdi: 0,90-1,50 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,90-4,35
(1H, m), 4,70 (4H, s), 5,91 (1H, t, J=75Hz), 7,15-7,95 (7H, m), 8,18 (1H,d, J=9,0Hz), 8,92 (1H,s)
1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-[3-metyl-2-(p-toluensulfonyl) isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre IR (KBr) cm"1; vc=o 1732
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,80-1,95 (7H, m), 2,39 (3H, s), 3,85-4,35 (1H, m),
4,45-5,25 (3H, m), 5,82 (1H, t, J=74Hz), 7,10-7,50 (5H, m), 7,55-7,90 (2H, m), 8,18 (1H, d, J=8,8Hz), 8,91 (1H, s), 14,0 (1H, brs) 1-cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetoksy-7-[2-(p-toIuensulfonyl)isoindolin-5-yiy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1732
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,80-1,50 (4H, m), 2,42 (3H, s), 3,90-4,40 (1H, m),
4,69 (4H, s), 5,06 (2H, d, J=53Hz), 7,00-7,80 (7H, m), 8,12 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,91 (1H, s), 14,2 (1H, brs)
* • 1-cyklopropyl-6-fluor-7-[1-metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"<1>; vc=o 1751, 1734
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,20-2,10 (7H, m), 2,45 (3H, s), 3,90-4,50 (1H, m),
4,60-5,50 (3H, m), 7,10-8,05 (7H, m), 8,42 (1H, d, J=9,5Hz), 8,74
(1H,d, J=6,9Hz), 9,46 (1H,s)
1 -cyklopropyl-6-fluor-7-[3-metyl-2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm<-1>;vc=o1754, 1736
NMR (drTFA) 6-verdi: 1,25-2,00 (7H, m), 2,46 (3H, s), 3,95-4,45 (1H, m),
4,65-5,50 (3H, m), 7,20-8,10 (7H, m), 8,44 (1H, d, J=9,5Hz),8,74
(1H,d, J=6,0Hz), 9,46 (1H,s)
7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-8-klor-6-fluor-1 -[(1 R, 2S)-2-fluor-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1;vc=o1708
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,90-2,20 (2H, m), 3,80-5,00 (5.5H, m), 5,00-5,50
(2.5H, m), 6,90-7,50 (8H, m), 8,20 (1H, d, J=7,8Hz), 8,88 (1H, brs),
13,7 (1H, brs)
6-fluor-1 -(2-fluoretyl)-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1;vc=o1718
NMR (di-TFA) 6-verdi: 2,47 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,70-6,00 (8H, m), 7,00-8,10 (7H, m), 8,36 (1H, d, J=8,0Hz), 9,46 (1H, s) 1 -etyl-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1720
NMR (CDCI3) 6-verdi: 1,46 (3H, t, J=7,3Hz), 2,41 (6H, s), 4,15-4,90 (6H,
m), 6,90-7,90 (7H, m), 8,14 (1H, d, J=9,3Hz), 8,74 (1H, s), 14,4 (1H, brs)
6-fluor-1 -[(1 R, 2S)-2-fluorcyklopropyl] 8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl) isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre IR (KBr) cm"1; vc=0 1726
NMR (CDCI3) 5-verdi: 0,80-2,30 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,70-4,90 (5,5H, m), 5,10-5,60 (0,5H, m), 6,80-8,15 (8H, m), 8,83 (1H, d, J=2,9Hz)
1 -(2,4<litluorfenyl)-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=0 1734
1-(4-benzyloksyfenyl)-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=o 1728
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,81 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,60-5,70 (6H, m), 6,90-8,20 (16H, m), 8,41 (1H, d, J=8,3Hz), 9,32 (1H, s) 6-fluor-1 -(2-fluoretyl)-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1719
NMR (drTFA) 8-verdi: 2,47 (3H, s), 4,40-5,60 (8H, m), 7,10-8,60 (9H, m),
9,45 (1H, s)
1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoiridolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1;vc=o1719
7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-5-nitro-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1736,1702
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,80-1,80 (4H, m), 3,45 (3H, s), 3,80-4,30 (1H, m),
4,86 (4H, s), 5,23 (2H, s), 7,10-7,50 (8H, m), 8,92 (1H, s), 13,3 (1H, brs)
Eksempel 8
I 5,3 ml 47% hydrobromsyre ble det suspendert 0,53 g 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hvoretter suspensjonen ble tilsatt 0,28 g fenol og 3,2 ml propionsyre, og den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time under nitrogen. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og etanol ble tilsatt destillasjonsresten, hvoretter de fremstilte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 0,38 g fargeløst krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-hydrobromid. Det fremstilte hydrobromidet ble suspendert i 3,8 ml etanol og så oppløst i 7,6 ml 0,5 N vandig natrium-hydroksid-løsning, hvoretter karbondioksidgass ble blåst inn i løsningen. De fremstilte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 0,27 g fargeløst krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
IR (KBr) cm-1; vc=01643
NMR (di-TFA) 5-verdi: 0,90-2,00 (4H, m), 2,94 (3H, s), 4,40-5,30 (5H, m),
7,10-7,85 (3H, m), 8,35 (1H. d, J=7,8Hz), 9,63 (1H, s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: 1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1615
NMR (di-TFA) 6-verdi: 1,20-2,10 (4H, m), 4,00-4,60 (1H, m), 5,04 (4H, s),
7,40-8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J=9,3Hz), 8,74 (1H, d, J=5,9Hz),
9,49 (1H,s)
(S)-9-fluor-3-metyl-10-(isoindolin-5-yl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoksazin-6-karboksylsyre
IR (KBr)cm-1; vc=o 1717
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,85 (1H, d, J=6,8Hz), 4,10-5,50 (7H, m), 7,64 (3H,
s), 8,12 (1H, d, J=8,8,Hz), 9,37 (1H, s)
1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm_1;vc=o1617
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,00-2,00 (4H, m), 4,10-4,70 (1H, m), 5,03 (4H, s),
7,30-9,00 (4H, m), 9,53 (1H, s)
1 -cyklopropyl-6,8difluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; voo 1616
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,30-2,00 (4H, m), 4,30-5,30 (5H, m), 7,71 (3H, s),
8,37 (1H, d, J=7,8Hz), 9,52 (1H, s)
8-klor-1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR(KBr)cm<-1>;vc=01636
NMR (drTFA) 5-verdi: 1,10-1,90 (4H, m), 4,60-5,20 (5H, m), 7,30-7,80 (3H,
m), 8,43 (1H, d, J=6,8Hz), 9,63 (1H, s)
1 -cyklopropyl-7-(4,7-difluorisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm1; vc=o 1720
NMR (di-TFA) 6-verdi: 1,15-1,95 (4H, m), 3,95-4,60 (1H, m), 5,13 (4H, s),
7,15-7,65 (1H, m), 8,51 (1H, d, J=8,8Hz), 8,84 (1H, d, J=5,4Hz), 9,51
(1H, s)
1 -cyklopropyl-7-(4,7-difluorisoindolin-5-yl)-6-fluor-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm_1;vc=o1734
NMR (di-TFA) 6-verdi: 1,20-1,80 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,45-4,95 (1H, m),
5,15 (4H, s), 7,20-7,55 (1H, m), 8,24 (1H, d, J=8,5Hz), 9,50 (1H, s) 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyr-idin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1654
NMR (di-TFA) 5-verdi: 4,99 (4H, brs), 6,90-8,40 (6H, m), 8,78 (1H, d,
J=9,5Hz), 9,50 (1H,s)
1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1;vc=o1637
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,20-1,80 (4H, m), 3,62 (3H, s), 4,40-5,20 (5H, m),
7,73 (3H, brs), 8,26 (1H, d, J=8,3Hz), 9,50 (1H, s) 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-(1-metylisoindolin-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1726
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,30-2,20 (7H, m), 3,60 (3H, s), 4,50-5,60 (4H, m),
7,30-8,00 (3H, m), 8,26 (1H, d, J=8,3Hz), 9,51 (1H, s) 1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-(3-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1;vc=o1629
NMR (di-TFA) 6-verdi: 1,10-2,10 (7H, m), 3,62 (3H, s), 4,30-5,65 (4H, m),
7,20-7,80 (3H, m), 8,29 (1H, d, J=8,3Hz), 9,50 (1H, s) 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1636
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,00-2,00 (4H, m), 4,30-5,20 (5H, m), 6,20 (1H, t,
J=72Hz), 7,72 (3H, brs), 8,46 (1H, d, J=8,3Hz), 9,58 (1H, s) 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(3-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1;vc=01638
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,15-2,15 (7H, m), 4,45-5,15 (3H, m), 5,15-5,70 (1H,
m), 6,20 (1H, t, J=72Hz), 7,30-7,95 (3H, m), 8,46 (1H, d, J=8,3Hz), 9,59 (1H,s)
1 -cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetoksy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1732
NMR (d-i-TFA) 8-verdi: 1,00-2,00 (4H, m), 4,50-5,25 (5H, m), 5,28 (2H, d,
J=52Hz), 7,20-7,90 (3H, m), 8,39 (1H, d, J=8,3Hz), 9,56 (1H, s) 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1618
NMR (d-i-TFA) 8-verdi: 1,30-2,20 (7H, m), 4,00-4,50 (1H, m), 4,80-5,70 (3H,
m), 7,40-8,00 (3H, m), 8,49 (1H, d, J=9,0Hz), 8,79 (1H, d, J=6,0Hz), 9,49 (1H,s)
1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(3-metylisoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1618
NMR (d-i-TFA) 8-verdi: 1,20-2,15 (7H, m), 3,95-4,50 (1H, m), 4,70-5,70 (3H,
m), 7,40-8,05 (3H, m), 8,15-9,00 (2H, m), 9,44 (1H, s) 6-fluor-1 -(2-fluoretyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=0 1628
NMR (d-i-TFA) 5-verdi: 2,73 (3H, s), 4,00-6,00 (8H, m), 7,00-7,90 (3H, m),
8.44 (1H, d, J=7,3Hz), 9,53 (1H, s)
1 -etyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=0 1633
NMR (d^TFA) 6-verdi: 1,76 (3H, t, J=7,3Hz), 2,78 (3H, s), 4,80-5,50 (6H,
m), 7,30-7,70 (3H, m), 8,41 (1H, d, J=7,8Hz), 9,45 (1H, s) 6-fluor-[(1 R, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=o 1634
NMR (d-i-TFA) 6-verdi: 1,20-2,40 (2H, m), 2,88 (3H, s), 4,30-5,90 (6H, m),
7,10-7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J=7,3Hz), 9,53 (1H, s) 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1; vc=o 1636
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,90 (3H, s), 4,50-5,20 (4H, m), 6,80-8,00 (6H, m),
8.45 (1H, d, J=7,8Hz), 9,35 (1H, s)
6-fluor-1 -(4-hydroksyfenyl)-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm'1;vc=o1622
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,95 (3H, s), 4,98 (4H, brs), 6,50-7,80 (7H, m), 8,48
(1H, d, J=7,7Hz), 9,32 (1H,s)
6-fluor-1 -(2-fluoretyl)-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydrc~4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr)cm'1; vc=01618
NMR (di-TFA) 5-verdi: 4,40-5,80 (8H, m), 7,50-8,10 (3H, m), 8,20-8,80(2H,
m), 9,48 (1H, s)
1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1;vc=o1622
NMR (d^TFA) 5-verdi: 4,96 (4H, brs), 7,00-8,00 (7H, m), 8,56 (1H, d,
J=9,3Hz), 9,38 (1H,s)
Eksempel 9
I 0,5 ml 47% hydrobromsyre ble det suspendert 50 mg 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[2-(p-toluensulfonyl)isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og suspensjonen ble tilsatt 26 mg fenol og 0,3 ml propionsyre, og den resulterende blandingen ble rørt ved 130°C i 6 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og den fremstilte resten ble tilsatt 0,3 ml etanol, 0,3 ml av 1 N vandig natriumhydroksid-løsning og 0,3 ml vann for å oppløse resten. Deretter ble karbondioksidgass blåst inn i løsningen, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 12 mg av blekgul krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-8-hydroksy-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
IR (KBr) cm1; vc=o 1613
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,00-1,80 (4H, m), 4,50-5,20 (5H, m), 7,66 (3H, brs),
8,00 (1H, d, J=8,6Hz), 9,44 (1H, s)
Eksempel 10
En suspensjon av 210 mg etyl-1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[2-trifluoracetyl-spiro(isoindolin-1,1 '-cyklopropan)-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat i 4,2 ml etanol ble tilsatt 2,1 ml 1 N vandig natriumhydroksid-løsning og 4,2 ml dioksan, hvoretter den resulterende blandingen ble holdt på 40°C med røring i tre timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur hvoretter uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og karbondioksidgass ble blåst inn i filtratet. De utfelte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 140 mg av blekgul krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-[spiro(isoindolin-1,1 '-cyklopropan)-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
IR (KBr) cm-1; vc=o 1618
NMR (de-DMSO) 5-verdi: 0,80-1,50 (6H, m), 2,40-2,80 (2H, m), 3,43 (3H,
s), 4,00-4,40 (3H, m), 6,90-7,60 (3H, m), 7,90 (1H, d, J=9,0Hz), 8,85
(1H.8)
i På samme måte ble følgende forbindelse fremstilt: 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-[spiro(isoindolin-1,1 '-cyklopropan)-5-yi]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1636
NMR (de-DMSO) 5-verdi: 0,90-1,40 (6H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 3,50-4,40
(3H, m), 6,67 (1H, t, J=73Hz), 6,80-7,50 (3H, m), 8,11 (1H, d, J=9,0Hz), 8,88 (1H,s)
Eksempel 11
I 25 ml eddiksyre og 50 mg 5% palladium på karbon ble det suspendert 150 mg 7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-8-klor-6-fluor-1-[(1 R, 2S)-2-fluorcyklo-propyl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i to timer under en hydrogenstrøm. Blandingen ble filtrert, og tilsatt 2 ml 6 N saltsyre, og ble så konsentrert under redusert trykk. Den fremstilte resten ble tilsatt etanol, og de dannete krystaller ble frafiltrert. De ble så tilsatt 0,7 ml etanol, 0,7 ml 1 N vandig natriumhydroksidløsning og 0,7 ml vann for å oppløse krystallene, hvoretter fortynnet eddiksyre ble tilsatt for å justere pH til 7. De utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 45 mg fargeløst krystallinsk 8-klor-6-fluor-1-[(1 R, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
IR (KBr) crTf1;vc=o1641
NMR (di-TFA) 6-verdi: 1,30-2,30 (2H, m), 4,30-5,90 (6H, m), 7,20-7,80 (3H,
m), 8,46 (1H, d, J=7,3Hz), 9,56 (1H, s)
Eksempel 12
110 ml eddiksyre og 60 mg 5% palladium på karbon ble det suspendert 85 mg 7-[2-(benzyloksykatr)onyl)isoindolin-5-yl]-1cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-5-nitro-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i to timer under en hydrogenstrøm. Reaksjonsblandingen ble filtrert, hvoretter filtratet ble tilsatt 2 ml 6 N saltsyre og blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble tilsatt etanol, og de dannete krystaller ble frafiltrert. De ble så tilsatt 0,5 ml etanol, 0,5 ml 1 N vandig natriumhydroksidløsning og 0,5 ml vann for å oppløse krystallene. Deretter ble karbondioksidgass blåst inn i løsningen, og de utfelte krystallene ble frafiltrert, noe som ga 55 mg blekgul krystallinsk 5-amino-1-cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
IR (KBr) cm'1;vc=o1716
NMR (drTFA) 5-verdi: 0,70-1,70 (4H, m), 3,58 (3H, s), 4,00-4,70 (1H, m),
5,02 (4H, brs), 7,70 (3H, brs), 9,29 (1H, s)
Eksempel 13
I 3,2 ml av 30% hydrogenbromid-eddiksyreløsning ble det suspendert 0,16 g 7-[2-(benzyloksykarbonyl)isoindolin-5-yl]-1 -cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 40 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den fremstilte resten ble tilsatt etanol hvoretter de dannete krystaller ble frafiltrert. De ble så oppløst i en fortynnet vandig natriumhydroksidløsning, og pH ble justert til 7 med fortynnet saltsyre. De utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga 68 mg farveløst krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-8-fluormetyl-7-(isoindolin-5-yl]-1,4-d ihyd ro-4-oksoki nolin-3-karboksylsyre.
IR (KBr) cm"1; vc=o 1638
NMR (drTFA) 5-verdi: 1,10-2,05 (4H, m), 4,65-5,25 (5H, m), 5,96 (2H, d,
J=47Hz), 7,25-7,85 (3H, m), 8,52 (1H, d, J=7,8Hz), 9,65 (1H, s)
Eksempel 14
I 0,50 ml maursyre ble det suspendert 50 mg 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre-hydrobromid, hvoretter 27 mg formalin ble tilsatt suspensjonen som så ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Destillasjonsresten ble tilsatt 5 ml vann, og pH ble justert til 7 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med fem 5 ml-porsjoner av kloroform. Det resulterende kloroformlaget ble tørket over vannfylt magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk.
Etanol ble tilsatt destillasjonsresten, og de dannete krystaller ble frafiltrert, noe som ga 29 mg blekgul krystallinsk 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-metylisoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
IR(KBr)cm"<1>;vc=o1730
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,20-2,05 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,00-5,60 (5H, m),
7,45-8,05 (3H, m), 8,50 (1H, d, J=9,2Hz), 8,80 (1H, d, J=5,9Hz), j 9,50 (1H,s)
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: 1-cyklopropyl-6-fluor-8-metyl-7-(2-metylisoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=0 1725
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,05-2,00 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,30- <1>
5,50 (5H, m), 7,20-7,80 (3H, m), 8,34 (1H, d, J=7,3Hz), 9,63 (1H, s)
(S)-9-fluor-3-metyl-10-(2-metylisoindolin-5-yl]-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoksazin-6-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1716
NMR (di-TFA) 8-verdi: 1,50-2,20 (3H, m), 3,35 (3H, brs), 4,10-5,80 (7H, m),
6,90-8,30 (4H, m), 9,35 (1H, brs)
1-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-metylisoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1727
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,90-1,55 (4H, m), 2,63 (3H, s), 3,50-4,20 (5H, m),
7,36 (1H, d, J=8,3Hz), 7,80-8,20 (2H, m), 8,44 (1H, d, J=10,7Hz),
8,93 (1H, s)
1-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(2-metylisoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1648
NMR (CDCI3) 8-verdi: 0,90-1,50 (4H, m), 2,60 (3H, brs), 3,50-4,40 (5H, ni),
7,25 (3H, s), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,87 (1H, s)
1 -cyklopropyl-6-fluor-8-metoksy-7-(2-metylisoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1732
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,20-1,80 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,30-5,60 (5H, m), 7,73 (3H, brs), 8,26 (1H, d, J=8,5Hz), 9,52 (1H, s) 1 -cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(2-metylisoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm"1; vc=o 1723
NMR (di-TFA) 5-verdi: 1,00-2,00 (4H, m), 3,34 (3H, s), 4,30-5,50 (5H, m),
6,23 (1H, t, J=72Hz), 7,73 (3H, brs), 8,47 (1H, d, J=8,3Hz), 9,60 (1H,
s)
6-fluor-1 -(2-fluoretyl)-8-metyl-7-(2-metylisoindolin-5-yl]-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
IR (KBr) cm-1; vc=o 1718
Sammenlignende eksperimenter for å sammenligne effektene til følgende typiske forbindelser (a), (b), (c), (d) og (e) ifølge foreliggende oppfinnelse: (a) 1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (b) 1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (c) 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-okso,1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (d) (S)-9-fluor-3-metyl-10-(isoindolin-5-yl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoaksazin-6-karboksylsyre (e) 1 -cyklopropyl-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihyro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
med effektene til forbindelse (f) og (g) beskrevet i EP-A-343398.
(f) 7-(4-aminometylfenyl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (g) 1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(3-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre I. Syntese av forbindelsene anvendt i de sammenlignende eksperimentene (1) Forbindelse (a), (b), (c), (d) og (e) ble syntetisert på samme måte som i eksempel 8 i foreliggende beskrivelse. De fysiske egenskapene til forbindelsen var identiske med de som er angitt i foreliggende beskrivelse.
(2) Forbindelse (f) og (g) ble syntetisert som følger:
(i) Forbindelse (f)
i-1) I toluen (2 ml_) ble det suspendert etyl 7-brom-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (100 mg), og til denne suspensjonen ble det tilsatt N-[4-(tributylstannyl)benzyl]acetamid (250 mg) og bis(trifenyl-fosfin)palladium (II) klorid (4 mg), hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 t under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk , og resten oppnådd ble utsatt for kolonnekromatografi ((CHCI3: EtOH = 50:1), for å gi etyl 7-{4-[(acetylamin)-metyl]fenyl}-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (100 mg) som et hvitt faststoff. ii-2) I EtOH (2 ml_) ble det suspendert etyl 7-{4-[(acetylamin)-metyl]fenyl}-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (100 mg) og 1 NaOH (2 ml_) ble tilsatt til suspensjonen, etter resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i 30 min. Til reaksjonsblandningen ble det tilsatt 1N HCI (5mL), og det krystallinske presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 7-{4-[(acetylamin)metyl]-fenyl}-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (60 mg) som hvitt faststoff. i-3) I kons. HCI (3 ml_) ble det suspendert 7-{4-[(acetylamin)-metyl]fenyl}-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (60 mg), og blandingen ble tilbakestrømmet I 101. Reaksjonsblandingen ble helt inn i et blandet løsningsmiddel bestående av is-vann (5 ml_) og CHCI3 (5 ml_), og pH ble justert til 10 med fortynnet vandig natrium hydroksid vannoppløsning. Til det vandige laget ble det tilsatt CHCI3 (50 ml_) og pH ble justert til 7 med fortynnet saltsyre, hvoretter det organiske laget som ble dannet ble separert, og vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Til den oppnådde rest ble det tilsatt 1 N HCI og løsningen ble konsentrert, og EtOH-Et20 ble tilsatt til resten som ble oppnådd, hvoretter det krystallinske presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 7-{4-(aminoetyl)fenyl]-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre hydroklorid (17 mg) som fargeløse krystaller.
NMR (de-DMSO) 8 verdi: 1,20-1,50 (4 H,m), 3,80-4,40 (3 H,m), 7,77 (4 H,s), 8,13 (1H,d,J=10, 5 Hz), 8,36 (1H,d,J=6,1 Hz), 8,60-9,00 (3 H,m), 14,80 (1 H.brs)
(ii) Forbindelse (g)
ii-1) I toluen (6 ml_) ble det suspendert etyl 7-brom-1 -cyklopropyl-6-fluor-
1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (300 mg), og til denne suspensjonen ble det tilsatt 3-(tributyl-stannyl)pyridin (470 mg) og bis (trifenylfosifn)palladium (II) klorid (12 mg), hvoretter den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 71. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og resten oppnådd ble utsatt for kolonnekromatografi (CHCI3: EtOH = 20:1) for å gi etyl 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (190 mg) som et hvitt faststoff. NMR (CDCI3) 5 verdi: 0,80-1,80 (7H,m), 3,30-3,70 (1 H,m), 4,41 (2 H,q,J=7,1Hz), 7,30-7,60 (1 H,m), 7,80-8,10 (2 H,m), 8,25 (1 H,d,J=10,5 Hz), 8,50-9,00 (3 H,m) ii-2) I EtOH (2 ml_) ble det suspendert etyl 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (180 mg) og 1N NaOH (2 ml_) ble tilsatt til suspensjonen, hvoretter resulterende blanding ble omrørt ved romtepmeratur 11. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 N HCI (4mL), og det kyrstallinske precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket for å gi 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(3-pyridinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (120 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (d6 -DMSO) 8 verdi: 1,00-1,60 (4 H,m), 3,80-4,20 (1 H,m), 7,68 (1H,dd,J=0,7 Hz, J=4,9 Hz), 8,00-8,40 (2H,m), 8,46 (1H,d,J=6,4Hz), 8,70-9,10 (3H,m), 14,80 (IH.brs) IR (KBr) cm"<1>: uc=Q 1734
II. Antibakteriell aktivitet
Minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC)
MIC ble bestemt i henhold til standardmetoden i Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, vol. 29, nr. 1, s.76-79 (1981)], en løkke av en bakteriell løsning oppnådd ved dyrking i Mueller Hinton kraft (fremstilt av Difco) ved 37°C i 20 timer og justert til en konsentrasjon på 10<6> celler/- plate (10<8> celler/ml) ble inokulert på et Mueller Hinton agar medium
(fremstilt av Difco) inneholdende testforbindelsen og dyrket ved 37°C i 20 timer, og deretter ble vekst av bakterier observert for å bestemme minimal konsentrasjon hvor vekst av bakteriene blir hemmet og hvor konsentrasjonen er angitt som MIC y. g/ml).
Forsøksresultatene er vist i tabell 1.
Stjernene i tabell 1 har følgende betydninger:
<*>: p-laktam-produserende bakterier
MRSA (methicillin-resistent S. aureus)
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor et karbonatom i en isoindolin-ring er bundet til 7-stillingen på et kinolon- eller naftylidon-karboksyl-syre-skjelett, kan brukes som antibakterielle midler.
Claims (14)
1. Kinolon-ellernaftylidon-karboksylsyre-derivat, karakterisert ved følgende formel, eller dets salt:
hvor
R<1> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe;
R<2> er en substituert eller usubstituert lavere alkylgruppe eller C3-6
cykloalkylgruppe, hvor substituenten kan være en eller to halogenatomer; eller en fenylgruppe som kan være substituert med halogenatom, hydroksyl eller benzyloksygruppe;
R<3> er et hydrogenatom eller en eller to halogenatomer,
R<4> er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en iminogruppe eller en gruppe
som danner en C3-6cykloalkanring sammen med karbonatom hvortil R<4> er bundet;
R<5> er et hydrogenatom, en lavere alkyl, laver alkylfenylsulfonyl,
benzyloksykarbonyl eller trifluoracetylgruppe;
R<6> er et hydrogenatom, en aminogruppe eller en nitrogruppe;
A er
eller
hvor Y er et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en substituert eller usubstituert lavere alkyl eller lavere alkoksygruppe hvor substituenten kan være en eller to halogenatomer; eller danner en gruppe representert ved følgende formel sammen med R<2>:
hvor R<7> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og B er et oksygenatom;
X er et hydrogenatom eller et halogenatom.
2. Kinolon- eller naftylidon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge karvel ,* «!f karakterisert ved at R<4> er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller'^^^ en gruppe som danner en cykloalkanring sammen med det karbonatom til ' hvilket R er bundet.
3. Kinolon- eller naftylidon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at R5 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe.
4. Kinolon- eller naftylidon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<6> er en lavere alkylgruppe eller en aminogruppe;
og substituentene til substituert C^salkylgruppe i R<6> er som definert i krav 1.
5. Kinolon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge ethvert av kravene 1 til 4,
karakterisert ved at
hvor Y er som definert i krav 1.
6. Naftylidon-karboksylsyre-derivatet eller dets salt ifølge ethvert av kravene 1 til4, karakterisert ved at
7. Kinolonderivat ifølge krav 1,karakterisert ved at det er 1 -cyklo-propyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre eller dets salt.
8. Kinolonderivat ifølge krav 1,karakterisert ved at det er
i (S)-9-fluor-3-metyl-10-(2-metylisoindolin-5-yl)-7-okso-2,3-clihyclro-7H-pyirdo(1,2,3-de)(1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre eller dets salt.
9. Kinolonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 1-cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre eller dets salt.
10. Kinolonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 1-cyklopropyl-8-difluormetoksy-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre eller dets salt.
11. Kinolonderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 5-amino-1 -cyklopropyl-6-fluor-7-(isoindolin-5-yl)-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre eller dets salt.
12. Anvendelse av et kinolon-eller naftylidon-karboksylsyre-derivat eller dets salt ifølge krav 1, for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning med en anitbakteriell virkning.
13. Derivat, karakterisert ved følgende formel, eller dets salt:
hvor R<1>, R<3>, R4, R5, R<6>, X og A er som definert i krav 1.
14. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en farmasøytisk effektiv mengde av et kinolon- eller naftylidon-karboksylsyre-derivat eller dets salt ifølge krav 1, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21208394 | 1994-08-12 | ||
PCT/JP1995/001551 WO1996005192A1 (fr) | 1994-08-12 | 1995-08-04 | Derive du nouvel acide quinolone- ou naphthyridonecarboxylique ou son sel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO970622D0 NO970622D0 (no) | 1997-02-11 |
NO970622L NO970622L (no) | 1997-04-10 |
NO312032B1 true NO312032B1 (no) | 2002-03-04 |
Family
ID=16616594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19970622A NO312032B1 (no) | 1994-08-12 | 1997-02-11 | Nye kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater eller salter derav samt anvendelse derav |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5935952A (no) |
EP (1) | EP0775702B1 (no) |
KR (1) | KR100371723B1 (no) |
CN (1) | CN1070191C (no) |
AT (1) | ATE245638T1 (no) |
AU (1) | AU692583B2 (no) |
CA (1) | CA2196271C (no) |
DE (1) | DE69531350T2 (no) |
DK (1) | DK0775702T3 (no) |
ES (1) | ES2203644T3 (no) |
FI (1) | FI113652B (no) |
HU (1) | HU228062B1 (no) |
IL (1) | IL114875A (no) |
NO (1) | NO312032B1 (no) |
NZ (1) | NZ290946A (no) |
WO (1) | WO1996005192A1 (no) |
ZA (1) | ZA956713B (no) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69622569T2 (de) * | 1995-08-21 | 2003-01-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung. |
CA2242242C (en) * | 1996-02-09 | 2001-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
WO1999007682A1 (fr) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'acide quinolonecarboxylique ou sels de ces derives |
AU735186B2 (en) | 1997-09-15 | 2001-07-05 | Warner Chilcott Company, Llc | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
CN1515555A (zh) * | 1997-10-27 | 2004-07-28 | ��ɽ��ѧ��ҵ��ʽ���� | 制备7-溴喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法 |
JP4549461B2 (ja) * | 1998-08-31 | 2010-09-22 | 富山化学工業株式会社 | 7−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法 |
WO2000046223A1 (fr) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives tricycliques d'acide quinolonecarboxylique ou sels de ces derives |
AU7948900A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Sato Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeletons as the partial structure |
ATE364036T1 (de) | 2000-03-07 | 2007-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Eintopfsynthese von 3-cyclopropylamino-2- 2,4- dibromo-3-(difluoromethoxy)benzoylö-2-propensäu e alkylester als nützliches zwischenprodukt für antibakterielle quinolon-arzneistoffe |
JP2005232000A (ja) * | 2000-03-10 | 2005-09-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 |
US6525049B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-02-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrroloquinolones as antiviral agents |
US6861071B2 (en) * | 2000-08-08 | 2005-03-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorptive solid preparation |
WO2002048143A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses |
AU3089102A (en) | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Procter & Gamble | Antimicrobial quinolones |
EP1614680B1 (en) | 2001-04-19 | 2011-12-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing 2-iminopyrrolidine derivatives |
CN100337630C (zh) * | 2002-03-12 | 2007-09-19 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 可口的口服悬浮液及其制备方法 |
CN100439336C (zh) * | 2003-02-19 | 2008-12-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 制备环状苯甲脒衍生物的方法 |
KR101084521B1 (ko) | 2006-03-28 | 2011-11-18 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법 |
MX2008012328A (es) | 2006-03-28 | 2008-10-09 | Procter & Gamble | Sales de malato, y polimorfos de acido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinc arboxilico. |
JP2008031090A (ja) * | 2006-07-28 | 2008-02-14 | Toyota Central Res & Dev Lab Inc | 有機スズ化合物及びその製造方法、並びに芳香族化合物誘導体の製造方法 |
CN101298418B (zh) * | 2008-06-13 | 2010-12-15 | 江苏康鹏农化有限公司 | 3-氧代-3-(2,4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法 |
CN102212056A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的双环喹诺酮类化合物 |
SG10201505811QA (en) | 2011-08-31 | 2015-09-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Quinolone compound |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
ZA859283B (en) * | 1984-12-06 | 1987-07-29 | Pfizer | Substituted dihydroquinolone carboxylic acids and anti-bacterial compositions containing them |
DE3816119A1 (de) * | 1988-05-11 | 1989-11-23 | Bayer Ag | 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
JPH0262875A (ja) * | 1988-05-23 | 1990-03-02 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規イソインドリン誘導体 |
US4945160A (en) * | 1988-11-22 | 1990-07-31 | Warner-Lambert Company | Preparation of certain 7-substituted quinolones |
-
1995
- 1995-08-04 DK DK95927967T patent/DK0775702T3/da active
- 1995-08-04 WO PCT/JP1995/001551 patent/WO1996005192A1/ja active IP Right Grant
- 1995-08-04 HU HU9701734A patent/HU228062B1/hu unknown
- 1995-08-04 KR KR1019970700919A patent/KR100371723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 CN CN95195310A patent/CN1070191C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 AT AT95927967T patent/ATE245638T1/de active
- 1995-08-04 US US08/776,711 patent/US5935952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 ES ES95927967T patent/ES2203644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 NZ NZ290946A patent/NZ290946A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 AU AU31906/95A patent/AU692583B2/en not_active Expired
- 1995-08-04 DE DE69531350T patent/DE69531350T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 CA CA002196271A patent/CA2196271C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 EP EP95927967A patent/EP0775702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-08 IL IL11487595A patent/IL114875A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 ZA ZA956713A patent/ZA956713B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-11 FI FI970578A patent/FI113652B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-11 NO NO19970622A patent/NO312032B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA956713B (en) | 1996-03-28 |
NO970622L (no) | 1997-04-10 |
CA2196271C (en) | 2007-01-09 |
IL114875A0 (en) | 1995-12-08 |
DK0775702T3 (da) | 2003-08-18 |
HUT77314A (hu) | 1998-03-30 |
HU228062B1 (en) | 2012-09-28 |
FI113652B (fi) | 2004-05-31 |
DE69531350D1 (de) | 2003-08-28 |
EP0775702A4 (en) | 1997-11-05 |
CN1070191C (zh) | 2001-08-29 |
US5935952A (en) | 1999-08-10 |
KR970704728A (ko) | 1997-09-06 |
NO970622D0 (no) | 1997-02-11 |
AU3190695A (en) | 1996-03-07 |
NZ290946A (en) | 1997-12-19 |
DE69531350T2 (de) | 2004-05-27 |
ATE245638T1 (de) | 2003-08-15 |
CN1158611A (zh) | 1997-09-03 |
ES2203644T3 (es) | 2004-04-16 |
AU692583B2 (en) | 1998-06-11 |
FI970578A (fi) | 1997-04-10 |
EP0775702A1 (en) | 1997-05-28 |
WO1996005192A1 (fr) | 1996-02-22 |
FI970578A0 (fi) | 1997-02-11 |
CA2196271A1 (en) | 1996-02-22 |
EP0775702B1 (en) | 2003-07-23 |
IL114875A (en) | 1999-12-22 |
KR100371723B1 (ko) | 2003-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312032B1 (no) | Nye kinolon- eller naftylidonkarboksylsyre-derivater eller salter derav samt anvendelse derav | |
KR900006750B1 (ko) | 1,8-나프티리딘 유도체의 제조법 | |
KR870001693B1 (ko) | 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
EP0690862B1 (en) | Quinolone derivatives and processes for preparing the same | |
SK2212000A3 (sk) | Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
US6136823A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient | |
NO316666B1 (no) | Kinolonkarboksylsyrederivater eller deres salter | |
SK5394A3 (en) | Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives | |
IE912801A1 (en) | Novel tricyclic compound or salts thereof, method for¹producing the same and antimicrobial agent containing the¹same | |
CZ219192A3 (en) | 8-vinyl- and 8-ethinyl-quinolonecarboxylic acids | |
JP2787713B2 (ja) | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 | |
EP0549857A1 (en) | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives | |
US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
JP2704428B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
KR900009024B1 (ko) | 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도 | |
JPH07188230A (ja) | 1−(2−フルオロシクロプロピル)−キノロンカルボン酸および1−(2−フルオロシクロプロピル)−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
US5631266A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
JP2761566B2 (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
US20040152714A1 (en) | Benzylaminopyrimidines | |
KR100234546B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
KR100222083B1 (ko) | 7-(3-아미노메틸-4-벤질옥심) 피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
JP2654581B2 (ja) | 新規な1,4−ジヒドロ−4−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |