HU228062B1 - Quinolone- carboxylic acid derivative and salt thereof - Google Patents
Quinolone- carboxylic acid derivative and salt thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU228062B1 HU228062B1 HU9701734A HU9701734A HU228062B1 HU 228062 B1 HU228062 B1 HU 228062B1 HU 9701734 A HU9701734 A HU 9701734A HU 9701734 A HU9701734 A HU 9701734A HU 228062 B1 HU228062 B1 HU 228062B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- fluoro
- oxo
- group
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 134
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 165
- -1 quinone carboxylic acid derivative Chemical class 0.000 claims description 150
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 11
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 10
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-methoxy-2,4-dimethyloxan-3-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](N(C)C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1O WJXSXWBOZMVFPJ-NENRSDFPSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical group CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)NC2=C1 FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCYIAYBYYYACB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(CNC2)C2=C1 STCYIAYBYYYACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIDFJGKWTOULTC-UHFFFAOYSA-N 1-butylsulfonylbutane Chemical compound CCCCS(=O)(=O)CCCC AIDFJGKWTOULTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSNCTNVTXHLRI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)NCC2=CC=C1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 LKSNCTNVTXHLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005631 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid Substances 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BVQFXKIUXBVUTC-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CC(=C)CC1=CC=CC=C1 BVQFXKIUXBVUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC#N HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SCTIEJKFTDJBOD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-8-carboxylic acid Chemical compound N1=CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O SCTIEJKFTDJBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAUROJMKKBLFM-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C#N)CC=CC2=C1 PBAUROJMKKBLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYPSCPWCXLLMW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-difluoro-3-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C=C(C(O)=O)C(F)=C1CO JSYPSCPWCXLLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJYMNBOWKBVEL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(difluoromethoxy)-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C=C(C(O)=O)C(F)=C1OC(F)F JJJYMNBOWKBVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZAQRJTSRQYDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluoro-3-methoxy-6-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1Br RTZAQRJTSRQYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBYZOJLRQMRDKN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-iodo-1h-indole Chemical compound FC1=C(I)C=CC2=C1C=CN2 CBYZOJLRQMRDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTUUSSBUJMYGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC(Br)=CC=C2C1 OSTUUSSBUJMYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSUAQAQSPGAUMX-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CF)C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CF)C2=C1 BSUAQAQSPGAUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N CCO[Mg] Chemical class CCO[Mg] ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100188972 Caenorhabditis elegans ddo-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100443238 Caenorhabditis elegans dif-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100063435 Caenorhabditis elegans din-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100091482 Caenorhabditis elegans rop-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100440985 Danio rerio crad gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- JCMUOFQHZLPHQP-UHFFFAOYSA-N L-L-Ophthalmic acid Natural products OC(=O)CNC(=O)C(CC)NC(=O)CCC(N)C(O)=O JCMUOFQHZLPHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 101100440987 Mus musculus Cracd gene Proteins 0.000 description 1
- 101100467905 Mus musculus Rdh16 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100252165 Mus musculus Rnd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100390566 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) dnr-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533625 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) drc-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100386557 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) drh-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROXBGVUYVWABMT-UHFFFAOYSA-N OOSOO Chemical compound OOSOO ROXBGVUYVWABMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 1
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical group [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150089878 RAD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N Trichodonin Natural products C1C(O)C2C3(COC(=O)C)C(C=O)C(C)(C)CCC3OC(=O)C22C(=O)C(=C)C1C2 QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXSFNUOFPADGFU-UHFFFAOYSA-N [2-(1-aminocyclopropyl)-5-bromophenyl]methanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(CO)C=1C1(N)CC1 HXSFNUOFPADGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUZQOKACOLCSS-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CO XMUZQOKACOLCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LZCLZPXCOKSFNU-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-bromo-1,3-dihydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LZCLZPXCOKSFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical group OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFJCJKTSCOLEY-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=NC(C(=O)O)=CC2=C1 BLFJCJKTSCOLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JHNLMYXPUBHHRE-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2NC=C1C(=O)OC1CC1 JHNLMYXPUBHHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000006006 difluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CNLWICAPVKYJDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C)=C1F CNLWICAPVKYJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPLJQDPAZORNG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(difluoromethoxy)-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(OC(F)F)=C1F CEPLJQDPAZORNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYBWHCJEKZOGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethenyl-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C=C)=C1F KGYBWHCJEKZOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 101150035621 fen1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- LIYSYIKDUZFTJS-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2C=COC2=C1 LIYSYIKDUZFTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DVWUPYHFVYOPNV-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)CC([O-])=O.CCOC(=O)CC([O-])=O DVWUPYHFVYOPNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150004354 npp-22 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JCMUOFQHZLPHQP-BQBZGAKWSA-N ophthalmic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O JCMUOFQHZLPHQP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HVVLQPOCRDLFGA-UHFFFAOYSA-N ophthalmic acid Natural products CCC(NC(=O)C(N)CCC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O HVVLQPOCRDLFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088490 ophthalmic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZJMLWSBTWUELPE-UHFFFAOYSA-N oxo(phenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZJMLWSBTWUELPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXZGVJZUGYPJW-UHFFFAOYSA-N ozone silver Chemical compound O=[O+][O-].[Ag] OXXZGVJZUGYPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010879 phenamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical class [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GXTGJNPFAHSYJW-UHFFFAOYSA-N tributyl-[2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroisoindol-5-yl]stannane Chemical compound C1C2=CC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXTGJNPFAHSYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-CNRUNOGKSA-N trifluoro(tritio)methane Chemical compound [3H]C(F)(F)F XPDWGBQVDMORPB-CNRUNOGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
;ETDrTOK¥0í
Feltalálók:
TÖDO YozA.
· \
HAYASHI Kaznya, TAKAHATA Masahiro, WATANABE Yasnm . NARITA. Hirokazu,
TÖ4 AMA, | JP |
ΤΟΫΑΜΑ. | JP |
TOYAMÁ, | JP |
TOYAMÁ, | JP |
TOYAMA, | JP |
A bejelentés napja: 1995. 08.04. \
Elsőbbsége: 1994.08.12. .6/212083, JP
A nemzetközi bejelentés száma; PCT/1P95/015i
Á'nemzetközi'közzététd''Szama;...-MÖ-.96/0S192V
X « * X X »φ«φ φφ φφφ φ
A találmány Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumokkal, különösen meticiliin-rezisztens 5. aureas-szal (MASA) szemben erős antibakteriális aktivitást mutató uj, fi) általános képiétű kinolon- vagy naftiridon-karbonsav-származékokra vagy ezek sóira vonatkozik.
Az | SR-A2 0 343 | 3 58 | számú szabadalmi | irat a. ni i ba k t e r i á 1 i s |
hatású | /-szubsztituált | kinőion- vagy | n a f t i r i d i n ~ k.s r bon s a v - | |
-származékokat közöl. | ||||
Az | SP-Ai 0 184 | 384 | számú szabadalmi | irat antibakteriális |
hatással rendelkező szubsztituált dihidrokinolin-karbonsav-szármasékokat közöl.
A klnolon típusú antibakteriális hatóanyagokat, amilyen például a norfioxacin, a ciprofloxacin, az ofloxacín stb., az eddigiekben is széles körben alkalmazták a klinikai gyakorlatban, azonban ezek a vegyületek a Gram-pozitlv baktériumokkal, különösen az MRSA-val szemben nem. fejtenek ki megfelelő hatást. Ezért szükség van olyan szintetikus antibakteriális hatóanyagok kifejlesztésére, amelyek ezekkel a baktériumokkal szemben is hatásosak és emellett, széles antibakteriális hatásén e k t r umma1 rendelkeznek.
A feltalálók kiterjedt kutatásokat végezve találták ez {1} általános képletü kinolon- vagy naftiridon-karbonsav-származékokat és ezek sóit, amelyek képletében
R‘ jelentése hidrogénatom vagy karboxii-védöcsoport;
Rx‘ jelentése adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil.-., . ü2/S£/RA2ip:
Φ* *« X ·«.«'« * * * ♦* φ χ «·.♦'♦ « « * * * φ φ φ φ Φ » * χ « φ χ χ fenil- vény naf tii-csoport.;·
H“ jelentése legalább egy, a hzdrogén-··, halogénatomok, adott esetben szubsztituált 1-S szénatomos alkil-., 2-S szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloaíkil-, fenil™, naftil-,
1-5 szénatomos aikoxi- vagy 1-5 szénatomos alkil~tio~oso~ portok, nitroesoport, oianoosoport, a formil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, benzolt- vagy naftoil-csoportok közül kiválasztott acilcsoportok, adott esetben védett hidroxi-csoportok, adott esetben védett hidroxi-(1-5 szénatomos alkil)-csoportok, adott esetben védett amínocscportok# adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil>-amino-csoportok, di(1-5 szénatomos alkil)-amino-csoportok, adott esetben védett amino-(1-5 szénatomos alkil;-csoportok, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil i-amd.no-(1-5 szénatomos alkil)-csoportok és di(l--5 szénatomos alkil)-amino-(1-5 szénatomos alkil)-csoportok közül kiválasztott atom vagy csoport;
R jelentése legalább egy, a hidrogén-, halogénatomok, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkenil™, 3-6 szénatomos cikloaíkil-, benzll.-, fenetii-, fenil-, naftil-, 1-5 szénatomos aikoxi vagy .1-5 szénatomos aikil-tío-csoportok, adott esetben védett hidroxícsoportok, adott esetben védett hidroxi-{1-5 szénatomos alkil)-csoportok, adott esetben védett aminocsoportok, adott esetben védett {1-5 szénatomos alkil) -amd.no-csoportok, di(l-5 szénatomos alkil)-amino-osopor« φ tok, adott esetben, védett amino- {1-5 szénatomos alkil;-csoportok, adott esetben védett (Ί—5 szénatomos alkil)-amino- (1 -5 szénatomos alkil)-csoportok,· di(l-S szénatomos alkil)-amino-{1-5 szénatomos alkil} -csoportok, 1-5 szénatomos alkílidén-csoportok, oxoesoport és iminocsoport közül krvá-lasztott stot vagy csoport;
R° jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztítuált 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkilszuifcníl-, feniiszulfonil-, naftiisznltonil-, a forrnál-, 2-5 szénatomos alkanoái·-, benzoil- vagy naftoii-csoportok közül kiválasztott acíioscport, fenii- vagy naftfi-csoport, adott esetben szubsztítuált amino-í1-5 szénatomos alkil}-csoport, adott esetben szubsztítuált (1-5 szénatomos alkil)-amino-(.1-5 szénatomos al kél} -csopo-rt, di(I~5 szénatomos alkil;.....amino-(1-5 szénatomos alkil;-csoport vagy adott esetben védett hidroxi-(1-5 szénatomos alkil)-csoport;
/*·
FT' jelentése hidrogén-, halogénatom, adott esetben szubsztituá-lt 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy
1-5 szénatomos alkii-tio-csoport, adott esetben szubsztiteáit ’nidroxícsoport, adott esetben szubsztítuált aminocsoport vagy nitrocsooort; és
A jelentése nitrogénatom vagy (a) általános képletü csoport, ameIyben ¥ jelentése hidrogén-, halogénatom, adott esetben szabsztituáit 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos
6S.nz2ZSB/saoí.a:
** 9 9 4 4 44 4 *- 9 4 Κ* X * »** « X * ♦ * * φ
9 Λ 9 4 9 4 4 4 alkoxi- vagy 1-5 szénatomos aikii-tio-csoport, adott esetben védett; hidroxicsoport vagy egy olyan csoport, amely az % szufosztituensse'i egy (fej általános képlett! csoportot képez, amelyben
-y
R' jelentése legalább egy, a hidrogénatom, 1-5 .szénatomos. alkilesöpörtök, halogénezett 1-5 szénatomos .alkilosoportok, adott esetben védett hídroxi-U-S szénatomos alkil)-csoportok, 1-5- szénatomos aikiiidéncsoportok és/vagy egy, az R' szubsztituenshez kötődd szénatommal együtt egy 3-6 szénatomos oikioalkángyürüt képező csoport közül kiválasztott atom vagy csoport; és
B jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben
1-5 szénatomos alkilcsoporttal .szubsztítuált imino-csoport;
X jelentése hidrogén- vagy halogénétcm;
és az Rd jelentésénél megadott szubsztituál.t alkil-, alkenil-, cikioaikil-, fenil- vagy naft il-csoport; az Bi jelentésénél megadott szubsztítuált alkil-, alkenil-, cikioaikil-, fen.il-, naftil-, alkoxi- vagy al.kil-tio~csopo.rt ? az R jelentésénél megadott szubsztítuált alkil-, alkenil···, cikioaikil-, benzil-, fenet.il-, fenil-, naftil-, alkoxi- vagy aikii-tio-csoport; az E~' jelentésénél megadott szubsztítuált alkil-, arilszulfon.ilvagy acil-csoport / az R° jelentésénél megadott szubsztítuált alkil-, alkoxi- vagy alkíi-tlo-csoport; és az Y jelentésénél megadott szubsztituált alkil-, alkoxi- vagy alkíi-tio-csoport
63,ΐ22/£Ε/;νηί?η > X Φ szubsζtituense halogénatom, eianocsoport, adott esetben védett karboxí-, adott esetben védett hidroxi-, adott esetben védett aminocsoport, 1-5 ssénatonos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, (1-5 szénatomos alkoxij-karbonil-, fenil-, naftil-, 3-6 szénatom© s cikíoalkií-, 2-6 szénatomos- alkenil-, halogénezett 1-5 szénatomos, alkil-, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil}-amino- és. dií1-5 szénatomos alkil)-amino-csoport;
és szén szubsztituense.k legalább egyikévei szubsztituálva lehet .
A találmány részleteit a későbbiekben ismertetjük.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelet leírásban alkalmazott halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent; az ”1-5 szénatomos alkilcsoport kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 .szénatomos alkilcsoportra vonatkozik, amilyen például a metil-, etil-, propil-, izo.pron.il-, butii-, izobutíl-, szék-buti 1-, terc-butil- vagy pentilesoport; az ”1-5 szénatomos aikoxicsoport” kifejezés agy egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkoxiesoportra vonatkozik, amilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butexí-, tere-bútoxivagy perití 1-oxí-csoport; az 1-5 szénatomos alkll-tio-csoport kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos al ki l-tio-csoport.ra vonatkozik, amilyen például a metil-tio-, etil-tío-, propil-tio-, izopropll-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, erek-butil-tío-, tsro-butil-tío- vagy pentil-tio-csoport; az acílcsoport” kifejezés jelentése formi lesöpört,
e.tzx vxu *·» φ « « φ φ egyenes vagy elágazó láncú, 2.-5 szénatomos aikanol lesöpört, például acetil- vagy propionil-csoport vagy arii-karbonil-csoport, nevezetesen benzoil- vsgy naftoil-csoport; az {1-5 szénatomos alkoxi)-karbon! 1-csoportkifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, <1 — 5 szénátomos aikozi)-karbonil-csoportra vonatkozik, amilyen, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil·-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, bútoxi-karbonil-, izofoutoxi-karbonil-, szek-bu.toxi-karboni.l~, fc erc-b utox i-karbonilvagy pentii-oxí-karbonil-csoport; az ”fl~5 szénatomos alkil}-amino-csoport’* kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 .szénatomos aikii-amino-csoposztot jelöl, amilyen például a metil-amino-, etil-amino-, propii-amino-csoport; a ói{1-5 szénatomos alkil)-amino-csoport” kifejezés egy di{egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alti1)-amino-csoportot jelent, amilyen például a diaiét il-ami no-, dietil-amino-, H-metil-M-etil-amino-csopo.rt; az ”amino- fl-5 szénatomos alkil'}-csoport” kifejezés egy amino-{egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkil)-csoportot jelöl, amilyen például az amíno-metil-, amino-etii- vagy amino-propiX-csoport; az ”.(1-5 szénatomos alk.il)-amino-{1-5 szénatomos alkil)-csoport” kifejezés egy (egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkil)-amino-(egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkil)-csoportra vonatkozik, amilyen például, a metil-amino-metil-, metil-amino-etil-, etil-amino-metii-, metil-amino-propi1- vagy propil-amino-etil-csoport; a ói (1-5 szénatomos alkitJ-amino-(1-5 szénatomos alkii)-csoport kifejezés egy di(egyenes vagy el»3 . szz /as/físssp:
** ágazó- láncú, 1-5 szénatomos alkil; -amino- (egyenes vagy elágazóláncú, 1-5 szénatornos alkil)-csoportot jelent , amilyen például a dimetii-amino-metil-, dietil-amino-metil-, dietil-amino-sfiivagy óimetii-amino-propíi-csoport; a “hidroxí- {1-5 szénatomos alkil}-csoport kifejezés egy hldroxi-(egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkil)-csoportra vonatkozik, amilyen például a hidroxi-metii-, hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-csoport; a halogén-(1-5 szénatornos alkil)-csoport kifejezés egy halogén-- (egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatornos alkí 1) -csoportot jelent, amilyen például a- fluor-macii-, klór-metii-, fcróm.~met 1.1-, diklór-metí 1-, trif. luo.r-met.il-, tr.iklór-metíl-, klór-etil.-, diklór-etil-, triklór-etii- vagy klór-propil-csoport? az 1-5 szénatomos alkenilcsoport’* kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 2-5 szénatomos alkenilcsoportra vonatkozik, amilyen például a vínil- vagy ailil-csoport; az “1-5 szénatomos aikilidéncsoport*' kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatornos aiki.lidéncsoportot jelent, amilyen például a metilén-, etiliáén-, prcpiliáén- vagy ízopropilidén-csoport; a ”3-5 szénatomos cíkloalkiiosoport kifejezés egy
3~6 szénatomos cíkloalkíicsoportra vonatkozik, amilyen például a cifclopropil-, ci.klofcu.til-, ciklopentil- vagy eifclohexílcsopcrt; a ”3-6 szénatomos crkloaikánqyűrö kifejezés egy 3-6 szánatomos cíkloalkángyürüre vonatkozik, amilyen például a cíkiopropán, ciklofcctán, cikiopentán vagy ciklohexán; az ”1-5 szénatomos alkilszultoníl-csoport kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-S szénatornos alkiiszoifonil-csoportot jelent.
&3..ΐ22/ΒΕ/ΕδΖίρ2
X ♦ * « ‘-Í
X » φ X * φ
XX « « X φ- ·>«'♦:> # *** * ** *ΧΦ * amilyen például a metils2ulfoníl-, etilszül fonil- ·, propíls2ulfonii-, izo-propilszulfonil-, butilszulfoni. 1-,· izobuti.lszulfonii-, szek-butilszulfonil-, fcerc-butilszulfonil- vagy pestilszulíonll-csoport; és a heterociklusos csoport” kifejezés egy oxetsriil-, tiefcanil azetidinil-, furll-, pirrolil-, tlenii-, oxazol.il-, izcxazoiil-, imidazol.il-, fiazoi.il-, izotiazolii-, pirrolidin.il-, benzo-furanil-> benzo-tiazolíl-, piridil--·, kinolil-, pirimidin.il- vagy morfolinil-csoportot jelent.,
Az R jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált
1-5 szénatomos alkii-, 2-5 szénatomos aikenil-, 3-6 szénatomos cikloaikil-, fenil-, riaft.il- vagy heterociklusos csoport szub•X sztituensei; az R~ jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alk.il-, 2-5 -szénatomos· alkeníl-, 3-6 szénatomos ci.kloalk.ii~, fenil-, naftil-, 1-5 szénatomos aikoxi<1 vagy 1-5 szénatomos aikil-tío-csoport szubsztituensei; az R* jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált 2-5 szénabemos alkii-, 2-5 szénatomos aikenil-, 3-6 szénatomos cikloaikil-, benzil-, fenetil-# fenil-, naftil-, 1-5 szénatomos aikoxi- vagy
1-5 szénatomos al.kil-tíc—csoport szubsztituensei; az R~' jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkii-, 3-6 szénatomos cikloaikil.-, 1-5 szénatomos alkiiszulfoníi-, íenilszulfoníi-, naftilszulfonil-, acil-, fenilvagy nsftil-csoport szubsztituensei; az x' jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkii-, 1-5 szénatomos aikoxi- vagy 1-5 szénatomos aikil-tio-csoport szubsa , 422/öS/ZíaújS ν«« sztiioensez; valamint at Y jelentésében szereplő adott esetben szubsztituált 1-5 szénát emos alkil-, '1-5 szénatomos alkoxivagy i~5 szénatomos alkil-tio-csoport szubsztituenseí közé a következők tartoznak: hsicgénatomok, oíanocsoport, adott esetben védett karboxilesöpörtök, adott esetben védett hidrozicsoportok, adott esetben védett aminocsoportok, 1-5 szénatomos alki lesöpörtök, 1-5 szénatomos alkoxicsoportok, (1-5 szénatomos alkoxi}-karbonil-esoportok, fenii”, naftii-csoportok, 3-6 szénatomos edkloalkdlesoportok, 2-5 szénatomos alkenllcsoportok, halogénezett 1-5 szénatomos aikilcsoportok, adott esetben védett (I~o szénatomos alkil)-amino-csoportok és dl(l-o szénatomos alkil} ~amd.no-csoportok, és az említett szabsztítuensek legalább egyszeresen helyettesítik ezeket a csoportokat ,
A karboxi1-védőcsoportok magukban foglalják az összes hagyományos karboxii-védőcscportot, és különösen a következők említendők: i-ö szénatomos aikilcsoportok, például metál-, etil-, propil-, izopropil-, 1, l-dimetil-prop.il-, butíl- vagy tero-butii-osoport; árucsoportok, például fenii- vagy naftáicsoport; aril-(1-5 szénatomos alki1}-csoportok, például benzií-, difenii-metíl-, tritil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benziívagy hisz(p-metoxi-fení1}-metií-csoport; acil-(1-5 szénatomos alkil)-csoportok, például acetii-metil-, benzol!-metil-, (p-nitro-benzoil;-metil-, (p-brőm-bensodi)-metil- vagy
Fp- (metd.l-szulfoni 1;-benzol!! -metil-csoport; oxigéntartalma heterociklusos csoportok, például 2-tetrahioropiranii- vagy €3 .;2Ζ/·η:/κ&ϊίρ2 < φ ♦ Φ * * * ν
9Χ « * *
Φ 4> « Φ * «ΧΦΦ Φ» » X « X z-tetrahídrofuranil-csoport; halogénezett 1-5 szénatomos: alkilcsoportok, például 2,2,2-triklór-etíl-csoport; 1-5 szénásonos alki 1 -szil 11 -ol;<11 -csoportok, példád 2~ (trimeti 1 ··szíi 11) -etil-csoport; acil~cxí-aIki1-csoportok, példád acetoxi-metil-, propionil~oxi~metil~ vagy pivaioü-oxi-metl i-csoport;
nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal szubsztituáit 1-5 szénatomos alkílcsoport, példád ffáiímido-metí1- vagy ssukeinimido-met11-csoport; cikioalkilesöpörtok, például ciklohexilcsoport stb.; (1-5 szénatomos alkoxi)-( 1-5 szénatomos alkil)-csoport, például aetoxi-metí.l-, metoxi-etoxi-metiivagy 2-(triraetii-szilil) -etoxi-metii-esoport; aril-(1-5 szénatomos alkoxi; - (1-5' szénatomos alkil)-csoportok, például benzil-oxi-metil-csoport; íl~5 szénatomos alkil)-tio- Π.-5 szénatomos alkil)-csoportok, példád meti 1-tio-metil- vagy
2-(aeti'l-tio) -etil-csoport; aril-tio- (1 -5 szénatomos alkil)-csoportok, példád fenil-fcio-meti 1 --csoport; 2-5 szénatomos alkedlcsoportok, példád 1,l-dimetii-2-propenil-, 3-metil-3-butenil- vagy allilcsoport; valamint szubsztituáit szililcsoportok, például trlmotil-szikii-, trietii-sziiii-, t r iiseprop ί1-sz1111-, díe111-i zopropi1-s z11i1 -, térc-búti1- bűmet i 1 - s r 11 i 1 -, t e r c~bu 1 i 1 - dí fen i 1 - s z 11 i 1 -, di feni1 ---met i 1 -sziJ.il- vagy t e .r ο- P u t i 1 -ne t oxi - fedi -szí 1 i 1 - c s ο ρ o r t.
A védett amino-, 1-5 szénatomos alkil-amino-, amino-íl—5 szénatomos alkil?- vagy (1-5 szénatomos a Ikil)-amino-{i~5 szénatomos aikd.)-csoportok védőosoportjai magukban foglalják az összes hagyományos amino-védőcsoportot és különösen a következő acilcsöpörtok, például tríklőr-etoxi-karbonil-, tribróm-etoxí-karbonil-, henzil-oxi-karfoonil-, (p-nitro~fenil5-acetil-, Π o-forőm-foenz.il)-oxi J -karboni!-, siono-, di- vagy triklór-acetil-, trif luor-acetíi-, f onil-acetil-, forrni!--, acet.il-, foenz-o.il-, terc-arfál-oxi-kabbonil-, terc-butoxi-karbonil-, [ ·ίp~metoxi~foeriz.il) -oxi] - ka odor.r 1-, í (3,4~dimetoxi-benzil:) -oxi 1.-karbonil-, { H~ (f'ebíl-azoj -benzol] -oxi} -karborii-,
2-fur.furil-oxi-karfoonil~, dí fenil -metoxi-karbonil-, (1,1-dimetíl-propoxi)-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, italok!-, szukcinil-, alsnil-, Isucil-, {1-adamantil-oxi} -karbonil- vagy (S-kinoiil-oxi.)-karbonil-csoport; aril- (1-5· szénatomos alkil) -csoportok, például benzil-., difen.il-m.et.il- vagy tritiicsoport? aríl-tio-csoportok, például (2-nit.ro-fenil)-tio- vagy (2,4-dínitro-feni1}~tio-csoport; aikii- és aril-szulfonil-csoportok, például mezii- vagy tozilcsoport; di(l-5 szénatomos alkil} -amino-(1-5 szénatomos alkálidén} -csoportok, például AfotZ-dímatil ~
-amiao-metiléri-csoport; aril-(1-5 szénatomos alkálidén) -csoportok, például benzílidén-, 2-hidroxi-foenzilidén-, 2-hidroxí-5-klór-foenzilidén- vagy (2~hidroxi~l~naftii}-metilén-csoport; nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilidénosoportok, például (r-hidroxi-i-piridíl)-metilén-esoport; cikloalkilidénosoportok, például ciklohexilidéncsoport,
2-(etoxi-karbonil}-ciklohexilídén-, 2-(etoxi-karfoonil>-ciklopentilidén-, 2-acetil-ciklohexiiidén-, 3,r-dimstil-5-oxi-oiklohexilidén-csoport; diar.il- és diaril-(I-S szénafomos alkil)-foszforil-csoportok, például difenil-foszforii- vagy
d i b eη· z 1 1 -tc· s z f o r 1 1 - c s ορ o r t; ox i g é nt a r t almú heterociklusos cső porttal szubsztituált alkiicsoportok, például Q, 3-díoxa~5~
-me t ί 1 - 2 - ο χ o - 4 - c i k 1 op ο n t i 1 > -me 111 - o s opo r t; val am iné s z .u b s z t1 tűéit szili lesöpörtek; például trimetil-szili1-csoport említendők.
Továbbá a védett hidroxi- vagy .hidroxi- ί 1 -5 szénatomos alkil)“csoportok védöcsoportjai magukban foglalják az összes hagyományos hidroxi.-véd©csoportot., és különösen a következő acílcscportok, például benzii-oxi-karboníl-, U 4-nitro-benzíl ; -oxi1-karboníl-, [ .(4-bróm-benzil]-oxi]-karboníl-, [(4-metoxi-toenz.il> -oxi] -karbon 11 [ f 3, 4-dimetoxi-toenzil) -oxi] -karbont!-, metoxi-ksrbonil-, etoxi-karbonil-, tere-betoxi-karbonil-, (lrX-dímeti-propoxl} -karbonii-, izopropoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, {dlfenii-metoxi) -karboníl-, (2,2, 2-trik.lór-etoxi · -karboníl-, í 2,2, 2-tribrom-etoxi) -karboníl-, ;2- (trimetil-sr Ilii; -etoxi l-karboníl-, [2- f feni 1- szül ion 1.1} -etoxi ] -karbon11-, [2-Ihrifenil-hoszfénío;-etoxi]-karboníl-, fnrfurii-oxi-karbonii-, '(l-adamantíl-oxí} -karbon.il-, vínil-oxi-karboníl-, allil-oxi-karboníl-, S-benzil-tio-karbonii-, [H-etoxí-l-naftí1;-oxij-karboníl-, ( 8-kinolíl-oxi)-karboníl-, acet.il-, forrni 1-, klór-acetíl-, dik.10.r-acet.il-, tríklör-aoetil-, trif luor-aeetll-, metoxí-aestil-, fenoxi-acet.il-, pívalo.il- vagy benzoílcsoport említendők; valamint 1-5 szénatomos alkiicsoportok, például metil-, tero-butil-, 2,2,2-trikidr-etii- vagy 2-(trimetii-szili 1; -etil-csoport; 2-5 szénatomos -aikenilcsoportok, például ailiicsoport? ari.l-(l-5 szénatomot alkil}-csoportok, példáit .«rouuocic
X Φ
X X «
X « Φ·» & * * * ΦΧ* * * * XX « φ φ* el benzii-, p-m«toxi-feenzil-, 3,i-dimetoxi-benzil-, difenil-metil- vagy tritilcsoport; oxigántartalmű és kéntartalmú heterociklusos csoportok, pé .Idául tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil- vagy tetrahidrotlopíraníI-csoport; Π-5 szénatomos alkoxi}- és <1—5 szénatomos alkil-tío}-(1-5 szénatomos alkil)-csoportok, például mietoxi-metil-, metil-tio-matii·-, be.nz.i.l-oxi-metii-? :2~metoxr-etoxi) -metil···, 12,2, 2-triklór-etoxi; -metil-, [2-{tr.imetíl-sziiil}:-etoxi] -metil- vagy 1-stoxi-etii-csoport; alkil- ás aril-sznlforíi-csoportok, például mezíi- vagy tozilosoport; szubsztituált szililesöpörtök, péid au 1 t rime t i1-szi1i1-f fc r i e t i 1 - s z i i i i -, tr í i zop rοp i1-s s i1i1-, diótil-Ízopropil-szilil-, fere-búti i-dimetíi-sziii1-, tere-bet.il- di f eni 1 - s z ili 1 -, difenil -met i 1 -s z i 111 -, tere·· bet i 1 -metοxi-feui 1 -sz i 1 ii -csoport említendők.
Az Π) általános képletű vegyületek sói a feázikus· csoportok, példáéi az aminocsoportok stb,, valamint a savas csoportok, például a hidroxilesoportok vagy a karboxilesöpörtök általánosan ismert sóit foglalják magukban. A bázikus csoportok sói közé tartoznak például az ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-broctiddal, kénsavval; szerves karbonsavakkal, például borkósavval, hangyasavval, citromsavval, t r i k 1 ö r - e o e t s a v va 1, t r i f 1 u o r - e c e t s a v v a 1; s z u 11 ο n s a v a k k a 1, p· é 1 dául metánszulfonsavvai, benroiszuiíonsavval, p-toíuoiszulfonsavval, mozi tilénszulfonsavval, naftalinszuifonsavva'i képzett sok. A savas csoportok, sói közé tartoznak például az alkálifémekkel, például nátriummal vagy káliummal; alkáli.földfénekkel.
'Wí «XX 00 *
000 « « * « * X * «0 0* «0 00 0 0 például kalciummal vagy magnéziummal képzett sók; az ammőniumsők; nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, például tríme t i 1 -am in n a 1, t r 1 e t i 1 - a ra i η n a 1, t r 1 fe u t. í 1 - a mi η n a 1 , ρ í r 1 d í ns e 1, áb b-dimeti l~a.nl 1 innal, lémeti1-piperidinnel, A~met 11 -morf dlí rínál, dietíl-aminnai, diciklohexii-aminnal, prokainnai, dibenzil-aminnal, ál-beízzil- í2-fenil-etil)-aminnal, 1-a.fenaminnal vagy i/z A'!-dibenzü-etiién-dianinnal képzett sók,
Az ii) általános képletü vegyületek sói közül előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók,
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében «·.>
Pb jelentése adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos eskü-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cíkloalkil-, fenil-, naftil- vagy az oxetan.il-·, tíetanii-, azat idlnil , furii-, pirroiil--, tienil-, oxezolil-, izoxazolil-, imidazol.il-, tiazolii-, Ízotiazolil-, pirrolidinil-, benzofuraní1-, benzo-tíazolil-, piridil-, kinolü-, pitimídinii- vagy morfolino-csoport közül kiválasztott heterociklusos csoport;
legalább egy, a következők közül kiválasztott atomot vagy csoportot jelent: hidrogén—, halogénatom, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3~6 szénatomos cíkloalkil-, fenil-, naftil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport, nitroesoport, cianoosoport, a forrni!-, 2-5 szénatomos aikanoil-, benzoil- vagy naftoil-csoport közül kiválása63, 4ZZ/S£/KAZi»2
X· φφ φ * * φ φ * « φ φ » ♦
ΦΦΦΛ Μ 4
4444 tett aeiiesoport, adott esetben védett hldzoxicsoport, adott esetben védett hidroxi-(1-5 szénatomos alkil)-csoport , adott esetben védett arainocsoport, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil).-amino-csoport, di.(l-5 szénato— nos alkil)-amino-csoport, adott esetben védett amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben védett fl-5 szénatomos alkil)-amino-(1-5 szénatomos alkil)-csoport és didi-5 szénatomos alkil)-araino-(1-5 szénatomos alkil)-csoport;
P' legalább egy, a következők közül kiválasztott atomot vagy csoportot jelent: hidrogén-, halogénétóm, adott esetben sznbszti teáit 1-5 szán-atomos alkil-, 2.-5 szénatomos aikenil.-, 3~6 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenetil-, fenil·-, naftil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkii-tio~csoport, adott esetben védett hidroxiesoport, adott esetben védett hidroxi-(1-5. szénatomos alkil)-csoport, adott esetben védett aminocsoport, adott esetben. védett (1-5 szénatomos alkil) -araino-csoport, di.(l-5 szénatomos alkil)-amino-csoport, adott esetben védett araino-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben védett (1-5 szénstomos alkil)-amino-(1-5 szénatomos alkilj-csoport, di(l-5 szénatomos alkil)-amino- (1-5 szénatomos alkil)-csoport, 1-5 szénatomos aikilidénosoport, oxoesoport, imxnocsoport és egy olyan csoport, amely az R szubsztituenshez kötődd szénatommal együtt egy 3-6 szénatomon cikloalkánqyőrű.t képez;
»3, » κ ν fi fi.
*9ffi4 4 4 » jelentése hidrogénatom, adott esetben szubszt i tuál t 1-5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomon cikloalkil-, 1-5 széna. t om o s a 1 k i 1 s z u i f ο n i 1 -, £ e n i 1 s z a 1 f ο n i 1 -, n a £ t i 1 s z u 1 £ ο n i 1 -,
a.ril~szulf onil-, a formil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, benzo.il- vagy na ftoii-oaoport ok közül kiválasztott acíivagy fenil- vagy naftái-csoport, adott esetben szufosztituált amino-(1-5 szénatomos alk.il)-csoport, adott esetben szubsztttoáit Π-o szénatomos alkil)-amino-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, dl (1-5 szénatomos alkil)-amino-(1-5 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben védett hídroxi-•(.1-5 szénatomos alkil) -csoport;
jelentése hidrogén-, halogénatom, adott esetben .szubsztituá'lt. 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkoxi- vagy
1-5 szénatomos alkil-tio-esopott, adott esetben szubsztituált hidroxicsoport, adott esetben szubsztitnált amrnocsoport vagy nitrocsoport;
jelentése nitrogénatom vagy (a) általános képletö csoport, emelyben
Y jelentése hidrogén-·, halogénatom, adott esetben szubsztituáit 1-5 szénatomos alk.il-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport, adott esetben védett hldroxiosoport vagy egy olyan csoport. ·>
amely az R szubsztituenssei egy (b) általános képlete csoportot képez, amelyben
R' jelentése legalább egy, a következők közöl kiválasztott atomot vagy csoportot jelent; hidrogén• «*» φ * »««« ««
atom, 1-5 szénatomos. alkilcsoport, halogénezett
1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben védett hidroxi-(1-S szénatomos al kilő-csoport, 1-5 .szénatomos alkiiidéncsoport ás egy olyan csoport, amely az R' ssu’osztitusnshez kötődő szénatommal. együtt egy 3-5 szénatomos cikloalkéngyürűt képez?
S jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben 1-5 szénatomos, alkilcsoporttal sobbsztitüéi t iminocsoport; és
X jelentése halogénatom.
Az előbbiekben említett vegyületek közül még előnyösebbek az olyan vegyületek, amelyekben R~’ legalább egy, a következők közül kiválasztott atomot vagy csoportot jelsor: hidrogén-, halogénatom, adott esetben szubsztituáit 1-S szénatomos aikii-,
1-5 szénatomos alko.x.i- vagy 1-5 szénatomos alkii-tio-csoport, nitroesoport, cianocsoport, adott esetben védett hídroxicsoport és adott esetben védett aminocsoport.
Az előbbiekben említett vegyületek közül különösen előnyesek az olyan vegyületek, amelyekben R legalább egy, a következők közül kiválasztott atomot vagy csoportot jelent; hidrogénatom, 1-S szénatomos alkilesöpört, 1-5 szénatomos alkilidén/1 csoport es egy olyan csoport, amely az R' szubsztituenshez kötődő szénatómmal együtt egy 3-6 szénatomos cikloalkángyűrüt képez.
Még ennél ts előnyösebbek a fentiekben említett vegyületek közül azok, amelyekben jelentése hidrogénatom vagy adott
63.4Z2/BK/PA3ÍW2 »*»* esetben .szubsztituált 1-5 szénatomos alkllcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilesöpört.
találmány szerinti vegyületek jellegzetes képviselői a következők::
l-oi.k.lopropil-6-f luor-7- í 5-~izeindoIio.il) -8-meti 1-1,4“dihiáro~4“Oo:o“3-k;inö linkarbonsav;
l-eti.l-6-£luor-?~ í.5-izoíndoiinil)-S-metil-lf 4-dihidro-4~
- oxo - 3 - k í no 1 i n ka rbon s av;
1-(2,4-difluor-feníl)-6-fiuor-7-<5-izoindoiiní1)-S-metil-1 f 4 - d i h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k ί η ο 11 n k a r fc: ο n s s, v;
6~fluor-1- (4-hidroxi-fenii) -7- <5-izoindolin.il) -8-metil-1,4 ~ ö i h i d r o - 4 ~ ο χ e - 3 - k í no 1 i π k a r fco n sa v;
S - f l»or -1 ~ M - fi oor - fenii) -· 1 - {5 - i zol ndo 1 i n i 1) -8 -®e t i 1 -1,4 - d i h í d r o - 4 - o x.o-~ 3 - k i η ο 1 inka rbonsav;
6-f Inor-l- í (.1.2,2 3) -2-fiuor-cikloprOpii j -7-(5-izoinöolinil)-8-metil-l,4-dididre-4~oxo-3~kinőlinkarbonsav;
1-cí kiopropil~6-fluor-8~inetii~7~ : 2~metil-5-i zoíndolinrl) -1., 4 - dl h i-dro - 4 - oxo - 3 - kinő 1 in ka rfo ο n s a v;
l~et Il~6~f laor~S~metiI~7--· <2-metil~5~izoindolin.il) -1,4- d í h 1 dro- 4 - ο χ o - 3 - k i η ο 1 i n k a r b ο n s av;
- (2 , 4. -d i flu or-feni1) ~ δ - £ iuor- 8 -met i 1 - 7 - (2 -met :.1-5- i ζ o i nd o.l 1. n i 1) -1, 4 - d 1 h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k i η ο 1 i n ka r b ο n a a v;
6-fluor-1-<4-hidroxi-feni1)-8-metil-7-í 2-metíl-5-izoindoiinil)-1,4-dÍhidrc-4-oxo-3-kinoiinkarbonsav;
S-fluor-1-(4-fluor-feniifc-8-meti1-7-(2-metii~5- i zol ndo i 1 nll) -1 ? 4 -di h i d r o - 4 - o xo - 3-kínoiín karbon s a v;
6~f.luor-1- : (12,25) -2-fluor-ciklo-propll) -8-meti 1-7- (2¢3 .'J22V3S/nSSÍp2
- 20 e t i X - 5 - i 2-0 i ndo 1 i n i 1) -1 # 4 -di h i dr ο - 4 - οχό - 3 - k i η ο 1 i n k ar b o n.s a ν;
1-ci kIοprop i1-€-£X uor-'7 -£5-izoindo1i · · i1>- X, 4 -dihidro-4-οxc -3-kXno1 inkarfoons av;
l~etii-6~flaor-?-£5-í soindoUnil:-1,4-dinidro-4-oxo-3-kinolin karbonsav;
1-(2,4-difluor-faniXí-6~floor-7-(5-izoindoUnil;-1,4-dihidro-4~oxo-3-kinolínkarbonsav;
- r Uor -- U £4-hidroxi-feni 1: -7- £ 5-Uoíráolini 1.) -1,- 4 ~ d i h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k i no Unka rbon s a v;
6-fluor-1-£4-fluor-fsnil; - 7-(S-ísoínúolínil;-1,4-dihídro
-i-oxo-3- kinolinkarbonsav;
3-Uuor-ÍU: Uh 2b;-2-fiuor~ci klopropiU-7- :5~
U z o i ndolinilj- X f 4 - ά i h1áro-4 -oxo-3-kiηo1ίnka rbο nsav;
i-oikiopropU-6-flnor-7- £r-raetii-S-isoindolioí 1} -X, 4- ά i h X dr o ~ 4 - o xo - 3 - k i no U n k a r bon a a v;
- e t X X - 6 - Uno r- 7- {. 2 -as t.i.1 - S -1 so indo Uηi X) - X, 4 - di hiáro- 4 -oxo-3-kinolínkarbonsav;
.1- £2, 4~difluor-fen.il} -6~.fluor-7~ ía-aebíl-ő-izoindolinil)
-I , 4~áihidro~i~oxo~'3--kiroiinkarbonsav;
- f 1 η o r - 1 - £4 - h i ár ox i ~ £ e n i X: - 7 -d 2 a t ί X - 5 - U o i nő ο I i n U s -1,4 - á i h í d r o - 4 - ο χ o ~ 3 - k i no X i n ka r bonsav;
6-£Xuor-1- > 4-£luor~£eniX) -7- (2-ast.il~5-i2oindolin.il> -X, 4
-dih idr c— 4-oxo-3-kiηο1ίn karbonsav;
6-f.luor-l-'{ Ou 25) -2-.f luo-r-ciklopropil)-7- (2-aetíl-5'~
-izoXndoiXniU --1, 4-dihidro-i-oxo-3-kínoUnkarbonsav;
1-c í kiopropiX-β-£X aor-7- £ 5-i so in do1Xni 1;-8-metoxi-X,4-d ih1dro-4 -ο χo-3-ki η ο X i n karbons a v;
Jf' ;~etíl-d~f io.or-7- <S-iooindoiinx 1) -S-motoxi-1, 4-dihidro-i~
-0X0-3-kinői inkarbonsav;
1-(2,4-tíifluor-fenil) -6-fluor-7- i S~izo indo line. i) -8-metoxi ~1, i-dihidro-l-oxo-e-kínoiínkarbonsav;
5- fiuor-1-H~hidroxi~fenii}-7-;5~izoindoiiníi)--8 metoxi-1, 4 - d.l h i dr o - 4 - o xo - 3 - k i no 1 i n k a rb ons a v ;
€~fiuor-1- fi-·£iuor-fenii) -7- (5-izoindoiinil; -8-metoxi-i, i
- d i h i d r o - 1 - ο x o - 3 - k i η ο 1 i n k a r b ο n s a v;
6- fluor-1-3 (15, 25) -2-f luor-cikiopropü j ~7~ f 5~
- i z o i n do 11 n 11) - 8 -se t οχ 1 ·-1 , 4 - d i h i d r o - 4 - ο χ o ~ 3 - k i no 1 i n k a r b o rϊ s a v;
- o i k 1 οp r op 1.1 - to - £ I uo r- 8 - no t ox i - 7 - {2 -me fc i 1 - 5 - i a o i ndο 1 i ni 1)
-1,4-dihldro-4-oxo-3-kino finkarbonsav;
i-efii-6-fiuor~8-metoxi-7- (2-metil-S-iroindoiinid) ~1, 4- d i h i d r ο-- 4 - o xo - 3 --- k i η ο 1 ί n ka r b on s a v;
1—(2, 4-difloor-fení;)-ö-finor~8~mehoxr~7~{2-metii-5- i r o i ndo 1 i n i I) -1,4 - d i h i. d ro - 4 - o xo - 3 - k r η ο I r n ka r bo n s a v;
- fluor -I - Η - n i dro xi~f2'n.il)~-B'~motoxí-7-(2-mef.il-5-izoindoiiní1j -1, i-dfhidro-i-oxo-3-kin.oIdn.karbonoav;
β-fluor-l- Í4~fiuor-fenil)-3-metoxi~7~ía-mefii-b-izoindoírni!)-1,4-bibidre-4-oxo-3-kinőiinkarbonsav;
6-fIuor-l- [ (15, 25) -2-fiuor-cikiopropiIj -3~metoxi-7- (2-metii-o-izoindolínil)-I,f-dihidxo-4~oxo-3-kinoiínkarbonsav; 8-kiór~.l.-ci.kiopropiI-&~fd.uor~7~ (5-izoindoiiníi) -1,1~dihidro~4--ΌΧ0-3-kinoiínkarbonsav;
S-klör-l-otil-6-fiuor-7- (5-iooindoiinii) ~i, 4-dihldro-4-oxo - .3 - k ino 1inkarbonsav;
S-k1ór-1-( 2,4-di f1uox-feni1)-6-f1uo r-7-;5-i zo indo1ini1)•Φ ΦΧ«Φ
φ.««
-1,4-di.hidro-4-οζο-.3-kinoi inkarbonsav;
8~klör~6-finor-l~ (4~hidroxí~feniΠ -7- (5-iz.oindoli.nil) -1,1
- d i h i d r ο -1 - ο χ o - 3 - k i η ο 1 ί n k a r b ο n s a v;
8~klor-6~fInor-i-{4-fIaor-fenii5 ·-?·- (5~i2oindolin.il) -1,4~dihidro-4-oxo-3-kinoiinfcarbonsav;
8-klór- 8-fiuor-1- [ (Ik, 25) -2-fieor-ciklopropil] -7-(5-1 ζ o i n do 1 i n i i 5 -1,4 - d í h i dr o - 4 - ο χ o - 3 - k éne Unka r bon s a y;
- k i őr-1-c * kiopropi .1.-8- fl.nor - 7 - (2 -ae t i 1 -5 -1 ζ o i ndc Imii}- i, 4 ~ d í hi d r o ~ 4 - o xo - 3 - k in ο 1 ζ n ka rbo n. s a v;
3-klőr~l~efciI-6-fluor-?- (l-metii-5-izo indolin.il 5 -1, 4- d 1 h i d r o ~ 4 - o xo - 3 - k í no I i n k ar.bo nsav;
•8-klór-!- (2, 4~dif iuor-fenil.) -6-fiuor-7- (2-metil-S-moindoiinll}-1,4-dihIdro-i-oxo-3-kinoI.inkarbonsar;
-klór-6- fluor-I- (4-hidroxí-fenil )-7-( 2~raef i.l-S-izoíndo linzi.5 -1,4-dlhi.dro-4~oxo-3~kinoiin.karbonsav;
8-kiőr-6-fluor-1-(4-fluor-fenil)-?-(2-Befcíl-5-ízoindoilnii)-1,4~díhidro~4~oxo~3~kínolinkarbonsav;
8-kiőr-6-f leor-1- ( (1.2,255 -2-f Inor-oikiopropz lj-7- (2-metil ~3~izomdolini!) -1,4~dihidro-4-oxo-3-kznoIinkarbonsav;
l-cikiopropil-8, 8-difIuor-7- (5-1 soindolin.il5 -.1,4-dihídro- 4-oxo-3-kznolznkarbonsav;
l-otiI-6, 8-dif luor-7-' (5~momdolinil) -1,4~dihzáro-i~oxo~3
- k ino I i n karbon s a.v;
6, 8-difiuor-l- (2, 4-difIuor-fen.í Ij -7- (5-moindoiinil) -I, 4- dih idr o-4-oxo-3-kinő Unka rbonsav;
6, 8-difiuor-1-{4-hidroxi-feni15-7-(S-izoindolinil5-1,4- d i h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k i no 1 i n k a r b ο n s a v;
ΧΦΦ
ΦΦΧ #*!»♦ X Φ « Φ *
Φ φ φ * * « Φ φφφφ »»«·♦
X Φ Φ Φ ο, ö—dif l.uor~l~ H-fiuor-- fenii) (5-izo-indo-iinii) -I, 4-dih idro- 4-oxo-3-kino1inkarbonsav;
6, 8~di.flno-r-.l- ( ; ÍR, 2$) -2-fiuor-ciklopropii] -7- 15- ί ζ o i n d ο 1 i n 1 D -1,4 - d i h i dr o - 4 - ο χ o - 3 -- k i no i i n k a r b on s a v;
l-ciklopropii-6, δ-difXuor-7- {2-metil-5-izoind:oIini.l} -1,4· d i h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - ki no .1 i n ka r b o na a v;
i-etil-6, 8-difluor-7- !.2-aiefc'i.l-5-izoí.ndoIiníi5 -1, i-dihidro- 4 -oxo-3:~ kinő 1 inkarbonsa v;
6, ?-dif iuon-i- (2, 2~di fiuor-fenii) ···'·--- (2-ootii-5- i ζ ο ί n do 1 i η i i 5 -1, 4 - d i h i. d r o - 4 - ο χ o - 3 - k i η ο 1 i n k a r bo n s a v;
6, 8-difiuor-l- {4-hidroxi-feni. 1} -7- í2-m.et.il~5~ ~izo i n do 1 i. n 1. 1 ; -1 f 4 - d i h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k i π e 1 ί n karbonsav;
6, 8 - d i f 1 ο o r -1 - (4 - f 1 uo r - feni i} - 7 ·· ; 2 ··· ne t i 1 - 5 ~ ί χ o i n d ο 1.1 n i 1) ~i, 4-díhidro-4-oxo-3-kxnoi ínfcatbonsav;
5, 8-difiuor-l-{{ÍR,2S; -2-f iuor-cifclopr-opii.l-7- fü-maüil-S~ i ζ ο i ndo i i n i 1} -1 f 4 - a i h i d r o - 4 · ο χ o - 3 - fc i no 1 in k a r b ο n sa v;
l-cikloprop.il-8-f l.uor-7- í 5-izoi.ndo.linil) -1, 4-di.hidro~4~oxo“ 1 f 3-~ns.fiiridin-3-karbonsav;
l-etil-6-fiuon-7--(5-isoindolínii)-1,4~dihidro-4-oxo~l,7-naf t i ridin~3- karbonsav;
1- (2:> 4-dl.fluor-feni.1) -β-fluor-7- (5-izoindolinil) -1, 4-dihidro~4-oxo-1,8-naftiridin-3- -karbonsav;
β-fluor-í-(4-hidroxi-fenii; -7-(S-izoindolinn.l;-1,4-dihi dro- 4 -oxo-1, 8-- na f t ir i di n- 3- ka rbon sa v;
6-- fluor - 1 - { 4 - fluor·· fenii -7- {5-iz oindo I ini 1} -1,4-dihidro- 4 ~ oxo-1,7 ~ na f1i r i di n-3~karbon sav;
8-fluor-l- [ (ÍR, 25/ -2-fIuor-ciklopropiij -7- 15,ϊ φ * ♦ fc * <
* »
-1zoindolinii) ~!, 4-di.hidrc—4-οκο—1, 8~naf fciridin-r-karfoonsav;
-ciklopropi i-6-f 1 uor-7- i2~meti l-5-.iooindolinil; ~ 1, 4-dihidro~i~oxo~I,3~naftiridin-O-karbonsav;
i~etil~6~flaor-O- ;2-mol.il-S-izoindolin.il) -1, 4-dihidro~4-οχ ο-1, 8-n aftiri d in -3-karfeoasav;
1-(2, 4~diflO.or~fsn.il!-6-fIuor-7-(i-metíi-n-izoindolinil)-1 f 4 - d i ha. dr o - 4 - o.xo~ 1,8 -na f t i r i d i n.~ 3-karbons av;
6-f1uor-1- {4-h1drοxi-feni1?-7-f2-mo1iI-5-i ζoi adó I i η i1;- '1, 4 - di h i dr o - 4 - ο χ ο -1, 8 - na f t i r: i d i n - 3 - k a rbo nsa v;
b-fiuor-i- (4~fluo.r~fonil i -7- (2~metii~5~izoindoiinii)~I, 4-dihidro-4-oxo-l,8~naftiridin~3~karbonsav;
6-fInor-i- ( f id, 2,7i -2 ·· fluor-ciklopropii) ~~~ {2-mot i 1- 5zoindolinii) ~i., 4-dibidro-i-ozo-i,8~naf tiridin-3~kart>onsac;
9-fluon-10- (ő-izoindolinii) -3-m«tii-7-oxo-2, 3~dihydro~7ü~ -pirido(1,2,3-dej(I,4]benzoxazin-ó-karbonsav;
í Sj ~9~fluor~lö- ; 5-izoindolinil) ~3~mebii ~7~oxo~2, 3-dihidro-7H-pírido [1,2, 3-de) [1,4] benzoxaz.in-6~karbonsav;
5~fluor-O-metii~l0~ (2-©et.í l-'5-izoindoiin.il} ~7~oxo~2,·3-dihidro~7.«~pirido [1,2, 3-de] [X, 4 ]bonzozazin-6-karbonnav;
(d) - 9 - f 1 η o r - 3 - me t i 1 - i 0 - (2 -zse t ii - 5 - i ζ o i n do 1 i n i 1) - 7 - oz o - 2,3 -dihidro-7V-pirído[1,2,3-de][1,llbenzoxazin-S-karbonsav;
l-eikiopropil-5,6,S-trifIuor-7-(5-izoindolinil)-1,4~
- d i h i d r o -1 - ο χ o - 3 - ki n o 1 i n ka.rbon.sav;
X-ciklopropil-S, 6, 8~t,rif luor-7~ (2-metii-o- izoindoiinii) -1,4 - di. n. i dr o - 4 - ο χ o - 3 - ki η o 1Ϊ nk a r fo on s a v;
o-amino-l-clkiopropil-e, 3~diflüor~7~ {5-ízoindolinii s -.1,4- d í h i d r o -· 4 - οχ o - .3 - k ί η ο 1 i n k a rbo n s a v;
♦ »· «♦
5- amine— X -c i k 1 op r op X i - €, 8 - d í f .1 u or - 7 ~ (2 - me t i X - 5 - í z ο i n d ο 11 η i 1. í ~1, 4 -d i h i d r o - <1 - ο χo - 3 - k 1 no l i n ka r b ο n s a v;
.l-cikioprop.ii-6-fiuor-?··· (7“íiu.CT~5-izoindolinil) -X,4-dihidro-4-oχ o- 3 - k 1 no 1 i n ka rbons av;
X-ciklopropiX-á-fiuor-?~ {7-metiX-5-isoindoiinXi} -X, 4- d 1 h i d r o - 4 - o xc - 3 ~ k in ο I i n k a r bo n s a v;
l-oíkropropii-3~fiuor-7-(4,6,7-trífioor-5-izolndoiinri)-X, 4-díh.idro-4-oxo--3-kinélinkarbonsav;
- o i k j. ο p r op 11 - 6 - f 1 no r - 7 - {3 - me t i 1 ~ 5 - i z o i n d ο 1 i n i X i -1, 4 “dihidre-4-exo-3-kinolinkarbonsav;
I-cikloprop.i.1-7- <1, S-dimetil-S-izeíndelini 15 -6-fIuor~.l, 4
-dihidro--4-oxo- 3-kínolinkarbonsav;
l-cikloptopi 1-6-fI.oor-7- (l-meti.l-5-izoindcdiniX} -1,4-di hidro-4 -oxo - 3 - k ino 1 inkarbonsav;
- c i k 1 οp rop i 1 - 7 - ; 1, I - dímo t i 1 - 5 - ί z o i nd ο 1 i. n i 1) - 6 - £ I so r -1,4 - dl. h i d r o - 4 - o xo - 3 ~ ki no i ί n ka r foo n s a v;
1-oiklopropí 1-7- í 3,3-dimafoii~S-isoindoiiniI) -€-£luo.r-1, 4-dihidro-4-oxo~3~kinoiinkarbonsav;
T-ciklopropiX- 6-£iuor~3~ (f luor-meioxí; {S~isoindoiirs.il.}
-X, 4-dXh idro ~ 4-oxo-3-ki ηο1in k a rb ο n s a v;
l-et..i.X-6~f.luor~ö- <fluor-meteori) ~7~ (5-ízoi.ndo.Iínil) -X, 4- di h i d r o - 4 - ο x o - 3 - k ino 1 i n ka r foo n s a v;
X-(2,4-diflaor-fenil)~6-íioor-3-(fluor-metoxi)-?-(5- ixo.irs.do 1 ini 1) -1, 4 -di hIdro - 4 - oxo- 3 - k ino Iinkarbons av;
6- -fiuor~8-(fluor-metoxi)-1-í4-hidroxi-fánál)-7(5-·- i ro i n do 1 r ni 1} ~ 1, 4 - d 1 hi d ro ·- 4 ~ οχ o -· 3 - k ί η ο 1 ί n ka rb ο n s a v;
6-fluor-3-.{f luor-metoxi} -1- (: 4-fluor-fenil) -7 (5-izoindolin.il) ~1 ,· 4-díhidrp-4~oxo-3-kinölinkarbonsav;
6-fIucr~l- f (IA, 23) -2-fiuor-cikiopropii) ~8~ Cfiuor-metoxi)-7- ( 5-rzoindciini;) -i, 4-dihidro~4~oxo~3~kino 1 inkarbonsav;
- c 1 k 1 op r op ί 1 - € - f .1 uo r - 8 - (f 1. uo r ~ me i ο x i ) - 7 - ; 2 - me t i 1 -d - i zo-indolinil) -1, 4~dihidro~4~oxo-3~ kinolin karbonsav;
1-atíi-e-fluor-8-(fluor-raetoxi)-7-í2-metíI-5- i zo i ndo 1 i n i I) ~ 1, 4 - d i h i d r o - 4 - ο χ o ~ 3 - k i no 1 ί n k a r b on s a v;
1- í 2, i-öífloor-fsnil; -6-Ooor-8~(fluor-metoxi)~7~ (2-metíl
- 5 - i z ο í ndo 1 i n i I ) - 1, 4 - d i n i d r o - 4 -- o x o -3-kinolin ka rbon sa v;
6-fluor-8- (fiuor-mstoxi j -1- < 4-hidroxi-fenil> -7- (2-mat.il-5
-i zo indolin ii)-1,4-di hidro-4-oxo-3-kinolin kar bor s a v;
6-finor-S- (fInor-mekoxi 5 -1- ( 4-fioor-fenil i -7- C2-motil.~S—
-i zo indo11n i1)-1,4-dihidro-4-oxo- 3-kr no1ί n ka rbonsav;
6-tinor-i- ·( ílR, 2Si ~2~flnor-oikropropil] -8- (fluor-raetoxi) - 7 - (2 -rae t i I - 5- i zo i ndo i i n.11) -1,4 -din 1dro-4-oxo- 3 - k i η ο 1 i n k a rbon s av;
1-ciklcpropil-8- (difiuor-metoxí) ··S-fluor-k- (5-izoindolinil)-I,4-dl.hidro-4-oxo-3-kinol ínkarbonsav;
8- (dlfinor-metoxi j -l-atil-d-flnor-7- (5-ízoindbiínil)-I.,4~ ~ di h. í d r o - 4 -oxo - 3 - k ino 1 i n karbon.® a v;
8.....(difluor-metoxi)-1-(2, 4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(5- i z o i ndo 1 ini 1) ~ 1, 4 -dí hi d.ro- 4 -oxo - 3 - kí no 1 in karfoons a v;
•8- (difluör-metoxi) -6-fluor-l- (4-hidroxi-faníI) -7- (S-120indo 1 ini 1). -1, 4 -dihidro- 4 -oxo - 3 - ki no I. inka rbon s av;
8~(difiuor-matoxi)-S-fluor-I-(4-fluor-fenii)-7 í 5-izoindolinil) -1, 4~díhid.ro-4~oxo-3“klnoli.nkarhonsav; ·
8-ιdífiuor-metoxí}-6-fiuor-i-í-ÍR,25)-2-fiuor- .
ί Λ Φ φ X Φ ciklopropilj -7- tS-isoíndolirril ? -1, 4-dlhidro~4-oxo-3klnclinkarbonsav;
1-cik1op rop i1-8 -(di f1ηor-me tοχ í;-5-f1uo r- 7-> 2 -me t i1- 5i 20 indo1i n11}-1,4-dióidra-4 -oxo-3-k1no1inka rbonsav;
δ-(difluor-metoxi)~l~stíL-6~fiuor-7-i2-metil-5~ izoinbólinil) -1,4“dihidro-4-oxa-3-kinoI inkarbonsav;
δ-(dif1uor-metaxi;-1~(2,4-dífluor-fenil)-6~fluor-7- (2metil-5-ί zolndoüni 1) -1, 4-dihidro-4 -oxo-a-kino 1 in karbonsa v;
8- {ö.if luor-metoxii -6~fluor-l- (4-bídroxi-fenil) -7- (2-meti.l
5-r ζ oindo 1 i η. í 1; -1, 4 ~ ά ih z d r o - 4 ~ o xa ~ 3 ~ k 1 no 1 i n k a r bo n s a v;
8-ίdifluor-metoxr!-c-fluor·· 1-(i-fiuor-fenil)-7-í2~metil»o i 2 o i ndo i 1 η ί I i -1,4 ~ d i h i d r o -- 4 - ο χ o - 3 - k 1 no 1 í n ka rbo nsav;
8- £dífluor-metoxi; -6-fluor-1 - f (ÍR, 2S) -2-fiuorcikiopropiiI -7- {2-metil-5-iz.o-indolirx.il) ~ 1, 4-dihidro-4 -oxo-3kinoiinkarbonsav;
i-oikiopropil-b-fiaor-8-hidroxi-7~ pS~í zoindod.ini 1!-1,4díhidro-4-oxo-3-kinőlinkarbonsav;
l-eiíl-6-fluor-8~h.idroxi-7~ bő-izoindoiiní1;-1,i-dihidro-4 oxo-3-kínod. ínkarbonsav;
I-(2, 4-difluor-fenil)-6-fiuor~S-hidroxi-7-Í5i 2 o i ndo 1 i n i I> -1, 4 - d i h i dr o - 4 - ο χ o ·· -3 - k i η ο I i n k a r bon s a v;
6-fluor-3-hídroxi-l- (4---hidroxi-fenil) -7- (5-izoindolínii) 1,4-d1ni áro-4 -oxo-3-k ino11n karbonsav;
- fi υo r- 1 - (4- f 1 uo r- f eni 1} - 8 - hi Oroz i - 7 - ; 5 - i zo i ndo 1 i n 11; 1, 4 - d 1 h i d r o - 4 - ο χo - 3 - k 1 no 1 i n ka rbo ns a v;
b-fluor-I-(íIR, 22}-2-fluor-cikiopropí1}-S-hidroxí~~~(5— izoindoiiní 1 j -1, 4-di.hidro-4“Oxo-3-kínoIínkarbonsav;
* X φ ΧΦΦ
Φ » ö-ίinor-1 ·· ί2-f inor-etil.)· -7~ (t-rsoindoiinii} -8-metri-1, 4 d i h i dro-4-οχo-3-kiηο1inkar bon sav;
6-f Iuor-1 - (2- f 1 uor -et a. 1 i - 8 --met.í i- 7.....·2-me f i1 -5 i eoíndoiinii;-1,4~dihidro~i~oxo~ 3~kinolinkarfoonsav;
6--fluor-1- ;2~flaor-etil; -7- (5-i.soíndolínii; -14~díhidro~4 oxo-S-kinolinkarbonsav;
6-flno.r-l- (2-flnor~st.il; -7- í2-metii-5~isomdoii.nn.i; -1, 4dihídro-4-0X0-3-kino11akarbotsav;
6-f iuor-1- (2~fluor-et.il} í 5-iroi.nd.oiinii; -8-uotoxi-1, 4~ di h idr o - 4 -οχo - 3- - k in ο 1 i n ka rbon s av;
k-f iuor-i - (2-fluor-etil} -7 - ( 2-metii -5- izeinbólind 1; -8m. e t ο χ ί ~ 1, 4 ~ d 1 h í d r o - 4 - ο χ o -- 3 - k. 1 no 11 n k & r b on s a v;
5- klór-f-fluor-l- (2-fiuor-etll; -7- (5-iroindoiinti} -1, 4dihidro-4-oxo-3-kínolinkarbonsav;
δ-klór-ő-fluor-1-(2~floor-etii; -7-(2~metll~5~ isoíndoiínil) -1,4~dihid.ro-4-oxo-3-kinolinkarbo.asav;
β, 3-dífluor-1-(2-flüor-etii;-7- (S-ízoindolinil) -1, 4d i h í d r o - 4 - o x c - 3 - k i no 1 i n ka r b ο n s a v;
S-diii aor-1 - (2-finor-eti 1; -7- íd-metli-ö-iroindoiinil) 1,4 - d i h r d ro - 4 ·- ο χ o - 3 - ki η ο 1 i oka rbo n s a v;
6- fluor-1- (2-fiuor-stii) -7- (a-ioo indölinil.; -iz i-dlhidro-4 o xo -1,3 ~ na f 11 r i d 1 n - 3 --- ka rbons a v;
f-fiuor-l-(2-fiuor-istíl)-7-{2~metii-5~iroíndoliní1}-1,4dlhidro-4-oxo-i,8-naffcirídin-3-karbonsav;
β-f i.uor-7- (5-1 sóirdolina 1] -3~metil -1- (3-oxetanli >—1,4— d i h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k 1 η o 11 n k a r b ο n s a v;
v-fiuor-7-(5-íaoíndolinii; -1-(3-oxataníl;-1,4-díhidrc—4íZies'uoqxe>:'U7jouT>r-r~oxo-^-o.spT'qTp~h' ΐ {χ τ πχ χ ορ u τ. ο ζ τ - ς - τ τ ρ em - χ) - /. -χκο ρ am - g ··· a οη χ ρ... g... χ χ dox do χ ρ τ ο - χ ζ λ« s uoqa s χα ρ χ οχ τ ρ - g - οχο - a - ο ζρ χ χ ~ ρ - y ·' τ - τ χ ο ρ εχε ~
-0-000.05:-9- (χχπτχορυχοζ T-s-x tpemrp-e ' χ ; -ι-χτάοαάοχχτο-χ
ΖΛΟοχοαχχχχττοχτχ-Γ ~Gxo~|?-ojpr-qxp-h ' ι(xTUTTOpuTOtT-s-XTism-t) -t-Txoq.sm-g -JonTj-g-pvdoudoTPTO-x ί δ e s uoqx - r - aq .ρ τ τ τ p eu - g- χ ~ οχ o f? - ο χ ρ τ χ χ p - p 1 χ - (χ τ χ ο ζ o .xo z o ~ 5 Ρ- χ - (χ χ u τ χ ορχ χ ο 2 τ ~ ο; - / - α ο η χ ρ - g
ΖΛΧουορχοίΧΐτ οχτρ-ς -oxo-p ·· οχρρχτρ·?· ' Τ.~ ( χΐχθΖ»ΧΟ2χ-£ ; — X.— ( Τ TOTT OpOT 00 0-C ϊ --ΟΟΟΎρτρ-Ο <α ζ δο s χ oq ο χ ρ χ τ ϊ ο χ το? - ο - ο χ ο - a - ο χ ρ τ q τ ρ -:-· Ί- (τΤΤΟζεχοζτ-ρ) -χ~{poxoqopxpooq-q -/-χοχρρ-ο-τοτχ-β
Zxesuoqu νροτρουτρ.--8~οχο-g~oupp.rpp~ ~h 'p-oxopom-g- UTIozaxooτ -~gj ~q~ (q τχροορυτοοτ-ο} -/.~τοχτρ~9 ζ ο » ο u oq τ η >: ν τ χ ο χ τ < - ο - οχ ο χ~οοτρτρορ~ρ ' ι~qχτχοζνχοζτ-ε}~χ-(χτντχορυχοζτ-ς)-g-oGOTp-q
Ζλ a ο xoqq χχ χτ χ οχ τ>: -χ - οχο - y - ou ρ το ο ρ~
-ό 1 ΐ - Τ ϊ 3 νχ - g - ί τ ρτ οοεχοο τ. - ο) - χ - q o;r;q opxqo ο-ς ; - /-xoxpp-q í/s.esu©qpa:?-ρ-πτρτρχρjvu.....g q -oxo-qoxpT’rop-g 'χ- (qxopoxo-q/ ... τ ~ q-q-f χορχτοοτ-χ i ~xorqp~a
ΖΛεοχοοοεχχτοοχτρ-ζ-οχο-ί?οχρτρτρ-y -q- qpxxpaxo-o) -q- qrx'qopxgoqq; -/.-xorqgqpq q
ΖΛθοχοοοχο;χτ χ οχτρ - σ -οχο- ? -οορ ρχτ ρΤ'ΐ.....q-qxxpoxo-q -ρ~ qpxqepuqoo~q -.o?/rqp-q-οορρ-ο
ZAXSUopjaxx'qoüTX-r-oxo-fj-oxpqqxpqqxpaxo-q -T-yzopam-q- qqpqpxyoq~c; -/ -oorqp-o ζ,ΔΧδχορχηρχτ χ οχ τχ -ο - οχο * χ· « « Φ Φ * φ* φ * * ¢: * Φ * * *
> * * x «»** «φφ fit ΦΦ * * ρ ,·ρ | |
I-cíklopropil- | -8-tIuor-8-metoxí-7- kspiro (izoíndolín-1, 1 ‘ - |
•cíkiopropán] ·“··::. | )} -I, 4 “dihídro-4-oxc—3-kinoIinka.rbonsuv? |
1 ~cikioprop.il- | - ó- fluo r - 7 - {I - Lm i.no ~ S~ i so i ndo iini 1) - 8 - me tori |
i ,·i-díhidro-4-oxo- | - 3 - k i η ο 1 i n k a r foo n s a v.; |
1-clkiopropi1- | -7-; 4, 7~difiuor-o-izoindolinil)-6-flnor-S- |
met οχ i. -1, 4 - dih i dr ο - 4 - οχα - 3 - k ί no 1 inka rbon sav;
- am i no - 1 - s i ki op r op i 1 - 8 ·· t 1 no r - '7 - ·{ 5 - .·. z o i ndo I i n i 1; - 8 -ne t ο x i.
1, 4 - db ni d r o - 4 - ο χ c - b- k i no i inka r be n s a v;
i-cikiopropii'· | - 6-fluor-7- (4-f luor -5 -i zoindo 11 ni15 -8 · metoxi |
Ί,4-dihidro-4-oxo- | - 3 - k ί η ο 1 i n k a r b ο n sa v; |
I -ez kioprop i. Ι- | -8- (difinor-motoxii -ó-fluor:-?- (3~metii~5~ |
ο zoindoiin.il í -1,4- | -díhidro-4-oxo-3-kinőiinkarbonsav; |
i-oiklopropil- | 8- (dztiuor-metoxí.) -7- (I, 3-dímetil-S- |
iroindoiinil'} -6-fluor-l,4-áihiáro~4~oxo~8~kinolznkarbonsav;
1-cikiopropi1- | -8- (difiuor-metoxi)-β-finor-7-(i-metil-o- |
isoondolínii; -1,4- | -dihídro-4-oxo-3-kinői inkarbonsav; |
1-cíklopropil- | -8- (difluor-metoxt) -6-f iuor-7-{ [splro- |
izoindoiin-1, i’ -ciklopropán] ~S~íij -i, i~dih.idro--4~oxo~3~ kinoiinkarbonsev;
1-ciklopropil- | -8- (difluor-aetoxi) -Ó-fluor-?- (r-imino-o- |
izoindoliníis -1, 4·· | •dihidr o-4-oxo-3-kinő 1 in. karbonsav; |
1 -e.iklopropil- | •7” (4, ?-dífl.uor~5-isoíndoiinil) -8- (difluor- |
me fc οx i.) - 6 - t 1 uo r -1, 4 - d.i h í d ro - 4 - oo - 3 - k i no 1 i nkarfoo n s a v;
ő-amino-l-cikiopropii-8- (difluor-mer. oxi; ~ó~finor-7- (5izoindoliniI;-I,4“dihidro-4-ozo-3-kinő1inkarbonsav;
i-oikiopropíl-8-ídífiuor-netoxi}-6-fInor-7-(4-fluor-5-ísoindolinil)-l, 4-dibidro-4-oxo~3-kinolinkarfoonsav;
0*0 -* * 0 0 00*Λ l~oi klopropíi~6~fiuor-?- {4~f iuor~5-izoindoiinil.) -14- d 1 h í d r o - 4 ~ ο· χ o - 3 ~ k í no i in k a r bo n s a v;
- e i k I op r op i i - ? - í 4, ? - eb. f 1uor- 5-izoi ndolinói)- 6-f1uo r-1,4- d i n i dr o ·· 4 - o n o - 3 - k ino 1 i n kar bon s a v;
- cl k lop rop il - 6 - f 1 uor - 8~ (f Inor-meti 1) -7 - (5-1 zoindo 1 mi 1} ~i,4-dihidro~4-oxo-3~ki no óin kar bon.a au;
- c í k lop r opó 1 - ű - f 1 uo r-8-)flnor-mekíi)-7-;2-metii-5-ízoindoi inil; -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinőiinkarbonsav;
i-ciklopropil-?- )1 ? 3-dÍmeti i.-5-i zoindoi inil) - ö-f i uor-3-(fluor-metil|~1,4-dihldro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
1-oiklopropi1-3-fdiflnor-metí1)-6-tiuor-?-(5~
-izo i ndoi i n i 1) -1,4 ~ d i n i d ro ~ 4 - o xo - 3 - k ί η o 1 ί n k a r b ο n a a v;
1-oikiopropil-S-(difiuor-metíi)-8-íluor-7~f-oml-i~ízoindoi inil)-I,i-dihidro-i-oxo-3-kinoiinkarbonsav;
1-ciklopropói-c-idifluor-metil)-7-(1,3-dimetii-S- i ζ o i n dó i i n 11) - S - f 1 no r -1, 4 - d Ibi dr o - 4 - ο χ o - 3 - k 1 ;ηο 1i n k a r bo n s a v;
i-oiklopropíl-8-fluor-?-{5-izoindoiiní1)-8-(trifluor- me t í i.)-i f4-dó b idro-4-οχo- 3-k ino11nka r bοnsav;
X - c i k 1 op r op i 1 - 6 - £ 1 uo r - 7 - ( 2 -ma 111 ~ 5 - i ζ o i n.d ο 11 n i i ) - 8 - (trif luor-metil) - 1,4-dmidre-4~oxo~ 3-kmol in karbonsav;
1-cíklopropil-7- (1,3-dímetói-5-izoindoiin.il) -6-fluor-3- (tri fi uor -se 1i1 .) - .1, 4 - d i h i dr o - 4 -οχ o - 3 - k ino 11 n ka r bons a v;
l-cikioprOpil-n-floor-?- (5-izoíndolínil) -S, 3-dim.etil-l, 4-dididre-4-oxo-3-kínolínkarbonsav;
i ~ ci kIopr op i1-8-f1 uor - 5, 8 -dims t i 1 ~ 7 - (2 -me fc ί X - .5 -izoindoi inil)-1,4-dobidro-4-oxo-3-kinőiinkarbonsav;
1-ο í k1oprορ i1-6-f1uor-5,3-diné t i1-7-(1,3-dÍme t í i - 5 32
-1 zoirdoi íni1 }-l, 4~dihidro-4~oxo-3-kinolinkarfoonsav?
3-kiór-1-cikiopropil-7-(t-zzoindoliniI;~i,4-dihiára-4-cx;- 3 - k 1 η ο 1 i n k a r b ο π s a v;
I-o i kiopropi1-8-f1 uo r-7-(5 -120i ndo1i ni1}-1,4-dihidr o-4-oxo-3- kinő I inka.rfoon.sav;
-cikloprcpiI---7- (5~izoindoiini. 1) -S-meti i-i, f-di.hidro-4- c χ o - 3 ~ k i no i i n ka.r foo.ns a v;
Amennyiben az (1) általános képletű vegyület vagy sója izomerekkel (például optikai izomerekkel, geometriai izomerekkel, tautomerekkel stb.; rendelkezik, a találmány macában foglalja az ilyen izomereket is. A találmány ugyancsak kiterjed az (I) általános képletü vegyületek és sóik hidrát-, szoivát- és különféle kristályformálra is.
A.z alábbiakban a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásait tárgyaljuk.
A találmány szerinti vegyűieteket például a következő előállítási eljárások alkalmazásával szintetizálhatjük,
I. előállítósi eljárás (Aj reakcióvázlat .Az (Aj reakcriváziatbau feltüntetett ÍI;, (11;, (.11.1), (IV) és (Ví általános képietekben
Pb, kb, k'j, Fi’, F3, Fry A. és X jelentése a fentiekben meghatározott;
X1 jelentése klór-, brőm- vagy jódatom·? és
Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilesöpört.
X» ; ϊ φ * X ♦ * φ ΦΦΧΦ XXΦΦ X# * * .5
A {111, (III), .(IV) és (V) általános képletű vegyületek sói ugyanazokat a sókat foglaljak magokban, mint amelyeket az (1) általános képletű vegyületek sói kötött említettünk.
Az (Σ1 általános képleté vegyületeket vagy sóikat úgy állathatjuk ele, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját és egy (Ili) általános kepletü ón-or.ga.nikus vegyülettel vagy sójával, illetve egy (ÍV) általános képleté vegyületet vagy sóját és egy (Vj általános képletű vegyülettel vagy sójával, adott esetben ezüst-ozrd jelenlétében, egy pailádiumkomplez-katalizátor alkalmazásával kapcsoljuk. A reakcióban alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a reakcióra nem: gyakorol hátrányos hatást. Ennek megfelelően oldószerként
......egyebek mellett — például a kővetkezőket használhatjuk:
aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xiiol stb.; éterek, például dioxán, tetrahidrofurán, anizoi, dietilénglikol-dietil-éter, dimetil-ceiloszolv stb.; nítrilek, például aeetori í tri .1 stb.; aminek, például A, A-dimetil-formamid, A, A~dimetii~ -acetamid stb.; szül foxidók, például dimetii-szulfoxid stb.; az említett oldószereket egyaránt használhatjuk önmagukban, illetve két vagy több ilyen oldószer keverékének formájában.
A reakcióban alkalmazott palládiumkomplex-katalizátorok — egyebek, mellett — például a következőket foglalják magukban: EdGi2 (PPh3) 2, Pd{Pűh-j) 4, PdCl2 i? {O-tolil1 3} 2, PdCl2+2PíOSt;3 és PdClgiEhÜN)2, ahol a képietekben Ph feniicsoportot jelent.
Az alkalmazott {111) általános kepletü ón-organikus vegyüleinek vagy sójának a (II) általános képletű vegyület vagy sójának egy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mól, * * előxtyösen 1,0-2.0 mól·., és· az (V) általános képleté vegyületnek vagy sójának a (100 általános képletű vegyület vagy sójának agy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mól, előnyösen
1,0-5,0 mól.
A kapcsolási reakciót szokásosan inért gázatmoszférában ('például argon-, nitrogénatmoszférában), 50-170 °C közötti hőmérséklet-tartományban, valamint egy perc és 24 óra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.
Az így nyert (I) általános képletű vegyületet vagy sóját átalakíthatjuk egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy sójává, például oly módon, hogy ac előbbi vegyületet oxidáljak, redukáljuk, átrendezési reakcióba visszük, szubsztituáljuk, halogénezcük, dehidratáijuk, hidro.lizáljuk stb., illetve az átalakítás során felhasználhatjuk az előbbi reakciók megfelelő kombinációit is.
Amennyiben a fentiekben említett előáliitási eljárásokban felhasználandó í J. X}, (III), OV) és (V) általános képletű vegyuieteknek vagy sóiknak izomereik (például optikai izomerei, geometriai izomerei, tautomerjei stb.) vannak, az izomerek egymással helyettesíthetők. Az előbbi vegyületeket vagy sóikat szoivátjaik formájában, hidrátformájukban vagy különféle kristályformáikban is alkalmazhatjuk.
Ha a (II), (III), (IV! és (V; általános képletű vegyületek vagy sóik amino-, hídroxil- vagy karboxllosoporttai rendelkeznek, lehetőség van arra, hogy a csoportot önmagában ismert módon egy hagyományos védőcsoporttai előzetesen védjük, majd a reakció után hasonlóképpen eitávoíítsuk az adott védőcsoportot.
φ φ ♦ X * φ « « « ΦΦΧ* ·>***
XX »« Φ X
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek előállítása során kiindulási anyagokként alkelneentt (TI), (III), (IV) és (V) általános képletü vegyületek vagy sóik előállítási eljárásait részletezzük.
A (II) általános képletü vegyületeket vagy sóikat és a ÜV) általános képletü ön-organikus vegyületeket vagy sóikat például a (BJ reákoióvázlaton bemutatott eljárásoknak magieieléén s t ί n t e t i z. á i h a t j a k.
A (111, (IV), (VI), (VII), (Vili), (IX), (X), (XI) és (XII) általános képletekben d ·> << T
R\ R, R\ A, X, X'1 és Alk jelentése a fentiekben meghatározott ;
’! Λ ó
R~~' ugyanazt a karboxíi-védöosoportot jelenti, mint ti;
7 3
R~ ' ugyanazt az adott esetben szubsztituáit alkil-, aikenii-·, cikloalkil-, aril- vagy heterocikiusos csoportot jelenti, mint ni;
A1 jelentése nitrogénatom vagy (d) általános képletü csoport, ame iyben ¥::: jelentése hidrogén-, halogénatom, adott esetben szabsz ti tűéit alkil-, alkoxi- vagy aikii-tio-csoport vagy adott esetben védett hidroxicsoport; és
Xi jelentése halogénatom..
A (VI), (VII), (vili), (IX), (X), (Xi és (XII) általános képleté vegyületek sói ugyanazokat a sókat foglalják magukban, mint amelyeket az (I) általános képletü vegyületek sói között említettünk.
Az alábbiakban a [B1 reakeíóváziat szerinti előállítási φφ** eljárások egyes lépéseit részletezzük.
(1) A (VII; általános képletű vegyületeket vagy sóikat. Illetve a (XT) általános képletű vegyületeket vagy sóikat szokásosan ügy állíthatják elő, hogy egy .(VI > általános képleté vegyületet vagy sóját, illetve egy (X; általános képlett vegyületet vagy sóját a szakáértlétén ismert módon keto-észteresitesi reakcióba visszük.
(a; Példát! egy ismert eljárás ÍAnosnarozs Chsmzs (Int. Ed. English;, 18, 72 (1979(( szerint a (VI; általános képlett vegytietnek vagy sójának a karboxilesöpörtját vagy a (X; általános képlett vegyüietnek vagy sójának a karboxilesöpörtját például bj V*-karból! ~diimid.azoi.ial reagál tat va a vegyületet átalakítjuk egy aktív savamidda, majd az aktív savam!dót egy maionsav-monoészter magnéziumsojávai reagáitátva — az előbbi sorrendnek megfelelően — a (VII általános képletű vegyületet vagy sóját, illetve a (XI; általános képletű vegyületet vagy sóját nyerjük. Az aktív savamid és a maionsav-monoészter-magtézitm-sö közötti reakcióban alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a. reakcióra nem gyakorol hátrányos hatást, Ennek megfelelően oldószerként — egyebek mellett — például a következőket használhatjuk: aromás szénhidrogének, például benzol, tóitól, xiiol stb.; éterek, például dioxán, tetrahldrofurán, díetil-éter stb..; halogénezett szénhidrogének, például metzlén-diklorid, kloroform, etilén-dikiorid stb.; amidok, például V, 7-dimetii-formamid, X, d-dimetil-acetamid stb. Az említett oldószereket egyaránt használhatjuk önmagukban, illetve két vagy több ilyen oldószer keverékének formájában. Az alkaiΦΦ χ « φ * φ* * * * φ φ « φ » φ Φ χ «<·»:♦ ».♦*·*
ΧΦΦ φφ * Φ mázott X,.ö?~karfeonil-diímidazolnak és a malonsav-monoésztsr-magnézium-sónak a (VI( vagy (X) általános képiefü vegyületnek vagy sójának az agy aöl iára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mól, előnyösen 1-2 mól. Ezeket a reakciókat szokásosan 0 'Ü és 100 ') közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen. 10-80 °C hőmérsékleten, 5 perc és 30 óra közötti reakcióidő alkalmazása mellett hajthatjuk végre.
(b) Egy másak eljárás értelmében a (VI} általános képletü vegyületnek vagy sójának a karboxilesepertját vagy a (Xi általános képletü vegyületnek vagy sójának a karboxilcsoportját egy halegénezősserrel, például szolfinil-kloriddai reagaltatva átalakítjuk egy megfelelő savbalogeniddé, majd a savbalogenidet egy malonsav-dieszter fémsójával, például egy maionsav-drészter nátrium- vagy etoxi.-magnézium-sód ával stb. reagáltatjuk, ezt kővetően a reakciókeveréket p~ toiuolszulfonsav vagy trtfluor-ecetsav vizes oldószeres oldatával reagaltatva részlegesen eltávolítjuk a karbczii-vécéssoportot és dekarboxilezést hajtunk végre, amelynek eredményeként — az előbbi sorrendnek megfelelően ....... a (Vllj általános képletü vegyüíetet vagy sóját, illetve a (XI) általános képletü vegyüíetet vagy sóját nyerjük. A sevhaiogenid és a malon-diészter fémsőja közötti reakcióban alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a reakcióra nem gyakorol hátrányos hatást. Ennek megfelelően oldószerként — egyebek mellett — például azokat az oldószereket alkalmazhatjuk, amelyeket az (I> (as lépésben példaszerűen említettünk. Az alkalmazott malonsav-diészter-fém~sőnak a (VT) vagy (X) általános képletü. vegyületnek vagy sójának a.z egy mólΦ χ *<*» ♦ *
ΦΦ ΦΧ Φ * *
X * Φ $ * * Φ « φ φ χ φφφφ
Φ«* ΦΦΦ ΦΦ * * •η- ο jára vonatkoztatott mennyisége legalább egy möl, előnyösen 1-3 mól. A reakciót szokásosén -50 ’C és -100 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, 5 perc es 30 óra közötti reakcióidő alkalmazása mellett hajthatjuk végre.
(2) fa) A (IX) általános kepletü vegyületeket vagy sóikat, illetve a (XXI) általános képietö vegyületeket vagy sóikat ügy állíthatjuk ele, hogy — az előbbi sorrendnek megfelelően .......
egy (VII) általános képlete vegyületet vagy sóját, illetve egy {Xi) általános képletű vegyületet vagy sóját előbb ecetsavanhióridben egy ortoészterrel, például metii-ortoformiattal, etil-ortoformiáttal stb., majd: egy (Vili) általános kepletü vegyü Lettel vagy sójával reagáltatjuk. A reakciókban alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a reakcióra nem.
gyakorol hátrányos hatást. Ennek megfelelően oldószerként ........
egyebek mellett ....... például a. következőket használhatjuk; arcmás szénhidrogének, például benzol, toluol, xiiol stb·.; éterek, például dioxán, tetrahidrofurán, anizoi, dietilénglikoi-dlet1I~ -éter, dlmetii-ceilossolv .stb..; alkoholok, például metanol, etanol, propánéi stb.; halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform, etiién-diklorid stb.; amldok, például A, A-áimetii-form.amid, A, A-dimet II -aoetamü.d stb.; szu.lfox.idck, például dimetii-szulfoxid stb,; az említett oldószereket egyaránt használhatjuk önmagukban, illetve két vagy több ilyen oldószer keverékének formájában. Az alkalmazott ortoessternek a (VII) vagy (XI) általános képletű vegyűletnek vagy sójának az egy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mól, előnyösen 1-10 mól. A reakciókat szokásosan 0 ’C és 150 *C, előnyösen
50-150 közötti hőmérséklet-tartományban, valamint 20 perc és 50 éra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.
A (VIXI) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával végzett ezt követő reakcióban a (Vili) általános képletű vegyűletnek vagy sójának a 2211) vagy (XI) általános képletű vegyüJetnek vagy sójának az egy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mól. A reakciókat szokásosan 0 ’C és 100 *C, előnyösen 10-60 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, valamint 20 perc és 30 óra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.
(b) Egy másik eljárás szerint a 2211} általános képleté vegyületet vagy sóját, illetve a {XI} általános képletű vegyületet vagy sóját előbb adott esetben egy savanhidrid, például ecetsavanhidríd stb, jelenlétében egy acetáilai, például A, A™d Íme tíz- f o rmamid-dime 1i1 - ace t á 11 a 1 va gy A, A-dime t1 I - formami d“dzefil-acetáliaí, majd est követően egy 22X11} általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáitatva alakítjuk át — az előbbi sorrendnek megfelelően .........egy (IX) általános képletű vegyületté vagy sójává, illetve egy (XII} általános képletű vegyüietté vagy sójává, Az előbbi reakciókban alkalmazott oldószer bármely olyan oldószer lehet, amely a reakcióra nem gyakorol hátrányos hatást. Ennek megfelelően oldószerként — egyebek mellett ....... például azokat az oldószereket alkalmazhatjuk, amelyeket a (2) (a) lépesben példaszerűen emlitettunk. As alkalmazott acéléinak a (VII) vagy (Xl) általános képletű vegyületnek vagy sójának az egy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mól, előnyösen 1-5 mól. Az acetáilai végzett reakciót szó40 #
« φφ*
X *Χ*Φ **- φ φ φ φ φ » kásosan 0 °C és 100 *C, előnyösen 20-85 *C közötti hőmérséklet-tartományban, 2ű perc és 50 óra közötti reakcióidő alkalmazása, mellett hajthatjuk végre.
A. (Vili} általános képletü vegyülettel vagy ennek sójával végzett ezt követő reakcióban a (VIXX) általános képletü vegyüietnek vagy sójának a (VTI} vagy (XI) általános képletü vegyűlétnek vagy sójának az egy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy moi. A reakciókat szokásosan 0 *C és 100 aC, előnyösen 10-60 eC közötti hőmérséklet-tartományban, valamint .20 perc és 30 óra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.
(3> A (11} általános képletü vegyűieteket vagy sóikat, illetve a (IV) általános képletű vegyűieteket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy — az előbbi sorrendnek megfelelően ........egy (IX;
általános képletü vegyűletet vagy sóját, illetve egy (XIX} általános képletű vegyűletet vagy sóját adott esetben egy fiuoridsé vagy egy bázis jelenlétében gyűrűzárási reakcióba viszszűk. A. reakciókban alkalmazott oldószer bármely olyan, oldószer lehet, amely a reakcióra nem gyakorol hátrányos hatást. Ennek megfelelően oldószerként ...... egyebek mellett — például a következőket használhatjuk:; amidok, például V, .d-dl.metii-formam.id,
A, li-dimetil-acetamid stb.; éterek, például dioxán, tetrahidrofurán, anizol, áietiléngiikol-dietii-éter, dlmetil-celioszoiv stb.; szgifoxidek, például dimetil-szulfoxid stb. Az említett oldószereket egyaránt használhatjuk önmagukban, illetve kát vagy több ilyen oldószer keverékének formájában. Az adott esetben alkalmazott fluoridsó például, nátrium-fluorid, káilum-fiuoX*
Φ ΦΦΦ* ΦΦΧ* rid stb., mig as adott esetben alkalmazott bázis például na trlnm-hídrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-ferc-butoxid, nátrium-hidrád stb. lehet. Az alkalmazott flustádnak vagy bázisnak a (IX) vagy (.XII) általános képletü vegyüietnek vagy sójának az agy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mái, előnyösen 1,0-3,0 mól. A reakciókat szokásosan 0 °C és 100 ftC közötti hőmérséklet-tartományban, valamint 5 perc és 3 0 éra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.
Egyébként az olyan (II) vagy (IV) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében A jelentése (c) általános képletü ·>
csoport, amelyben Y* a.z R“ szabsztífuenssei együtt egy olyan ζ (b) általános képletü csoportot képez, amelyben ü és R jelentése a fentiekben meghatározott, előállíthatjuk a 2-35,255 számon közrebocsátott (Kokéi) japán szabadalmi bejelentésben, .ismertetett eljárásnak megfelelően is.
A (X) általános képletü aril-ön-vegyüietsket vagy sóikat, a. (XI) általános képletü arii-ön-vegyületeket vagy sóikat, illetve a {IV) általános képletü erí1-ón-vegyüieteket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy — az előbbi, sorrendnek megfelelően egy (VI5 általános képletü halogénezett aráivegyületef vagy sóját, egy (VII) általános képletü halogénezett arílvegyületet vagy sóját, illetve egy (II) általános képletü halogénezett arílvegyületet vagy sóját egy palládiumkomplex-katalizátor alkalmazásával egy hexanlkil-dísztannánnal reagáltatunk, például annak megfelelően, ahogyan az a. következő szakirodalmi helyen ismertetésre került; Buziczra ez the Cksmical Soczszy ez üdean, 56,
3855-3856 (1983). Az alkalmazott oldószer és pailádíumkomplex44 * «4*4 * *
4 * * *
4 4 4 * 4 χ φ 44 4 χ ♦♦»·♦
XX» «4 4 9
-katalizátor kiválasztása különösebben nem korlátozott, alkalmazásának feltétele, hogy a reakcióra ne gyakoroljon hátrányos hatást. Példaként az 1» előállítási eljárásnál felsorolt oldószereket és katalizátorokat említhetjük, A hexaalkil-disztannánnak a (VI), (Tllj vagy (II) általános képletű ariivegyüietnek vagy sójának az egy móljára vonatkoztatott mennyisége legalább egy mól, előnyösen 1,0-3, ö mól. A reakciókat szokásosan 40 ’C és Ifoö C közötti hőmérséklet-tartományban, valamint .1-72 óra közötti reakcióidő alkalmazásával hajthatjuk végre.
Ha a (Ili, (IV),, (VI), (VII), (Vili), (IX), (X) , (XI) vagy (XII; általános képletű vegyületek vagy sóik amino-, hidroxilvagy karboxilcsoporttai rendelkeznek, lehetőség van arra, hogy a csoportot önmagában ismert módon egy hagyományos védőcsoporttál előzetesen védjük, majd a reakció után hasonlóképpen eltávoiítsuk az adott védőcsoportot.
Amennyiben a fentiekben említett előáll·itási eljárásokban felhasználandó (Ili, (IV), (VI), (Vll), (Vilii, (IX), (X), (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeknek vagy sóiknak izomereik (például optikai izomerei, geometriai izomerei, tautomerjei stb.) vannak, az Izomerek egymással helyettesíthetők. Az előbbi vegyületeket vagy sóikat szoivátjaik formájában, hidrát···formájukban vagy kívánt kristályformáikban is alkalmazhatjuk, A reakció befejeződése után a reakoiőkeveréket közvetlenül, az adott vegyület izolálása nélkül is felhasználhatjuk a következő reakcióban.
A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagait képező (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat, valamint (II) általános képletü vegyűleteket és sóikat ismert vegyületekből is előállíthatjuk· oly módon, hogy az ismert vegyüíetet átalakítjuk egy olyan szármátokká, amely a. kívánt X szobsztituenssel rendelkezik; ennek során például a 1-100,166 számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárást alkalmazhatjuk, nevezetesen Sandmeyer-reakciót végezhetünk.
Ezt követően az (¥} általános képletü vegyületokból vagy sóikból például a (cl reakoidváziat szerinti eljárással előállíthatjuk a (111) általános képletü ón-organikus vegyűleteket vagy sóikat (az általános képietekben R, RÓ, R', X és Alk jelentése a fentiekben meghatározott5 .
A (Ili) általános képletü vegyűleteket vagy sóikat például tehát ügy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletü vegyüietet vagy sóját egy paliádiumkomplex-kataiizátor alkalmazásával, a fentiekben ismertetett eljárásnak megfelelően egy hexaalkii-disztannánna1 reagál tatj uk.
Amennyiben a fentiekben említett előállítási eljárásokban felhasználandó (III) vagy (Vj általános képletü vegyületeknek vagy sóiknak izomereik ipáidéul optikai izomerei, geometriai izomerei, tautoxzerjei stb.) vannak, az izomerek egymással helyettesíthetők. Az előbbi vegyűleteket vagy sóikat szó ivarjaik formájában, hidrátformijukban vagy különféle kristályformáikban is alkalmazhatjuk.
Ha a (III) vagy (V) általános képletü vegyüietek vagy sóik amino- vagy hidroxilesoporttai rendelkeznek, lehetőség van arra, hogy a csoportot önmagában ismert módon egy hagyományos védőcsoporttal előzetesen védjük, majd a reakció után hasonlókén-
* * φ· φφφ ' *κ φ *· « φ Λ
Φ * * * « Φ#ΦΦ Φ * * pen eitávoíítsuk az adott védőcsoportot..
A találmány szerinti vegyületek előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű haiogén-izoindől-vegyületeket vagy sóikat például a következő szakirodalmi helyeken, illetve szabadalmi dokumentumokban ismertetett és a {Oj reakcióvázlatteen összefoglalt eljárásoknak megfelelően, állíthatjuk elő: Grcaucc Ozsrztxrs, 5, idős-1066; 63-179,872, 2-62,875 és 3-52, 838 számon közrebocsátott (Kokai). japán szabadalmi bejelentés; valamint Arznezu. -Forsch./Dauo Rés., 30.....(11;,
1487-1493 (1980; (a reákciővázlat általános képleteiben 8'ü R'5, jp 7
RJ és X' jelentése a fentiekben meghatározott, és Y egy kilépőcsoportot jelent).
A (XII Π, íXTVj, (XV) és (Va) általános képletű vegyületek sói ugyanazokat a sókat foglalják magukban, mint amelyeket az íi) általános képletű vegyületek sói között említettünk. Az V kilépőcsoport például halogénatcmot, így klór-, brőmatomot stb.
jelent.
Az (V) általános képletű vegyületeket vagy sóikat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képíetű vegyületet vagy sóját egy eVüd? általános képletű vegyülettel reagá1tatjuk, vagy egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját dehidratáljük. Az íminocsoportot tartalmazó (Va) általános képletű vegyületeket vagy sóikat egy (XV) általános képletű vegyüietnek vagy sójának a gyűrűzá.rásával állíthat juk elő. Agy (Xlil), (XIV; vagy (XV) általános képletű vegyületet vagy sóját, valamint egy, a (Xíli;, (XIV; vagy (XV) általános képletű vegyületekből vagy sóikból származó ön-organikus vegyületet az
I. előállítási eljárás szerint egy (II) vagy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával kapcsolhatunk, majd az igy nyert vegyületet a fentiekben említett eljárásnak megfelelően izoindoiin-gyűrüzárási reakcióba vehetjük, és Így egy (1) általános képletű vegyületet vagy sóját nyerjük,
Amennyiben a fentiekben említett előállítási eljárásokban felhasználandó (XIII), (XIV), (XV) vagy (Va) általános képlett:
vegyületeknek vagy sóiknak izomereik (például optikai Izomerei, geometriai izomerei, tautomerjei stb,) vannak, az izomerek egymással helyettesíthetők, Az előbbi vegyületeket vagy sóikat szolvátjaik formájában, híorátformájukban vagy különféle kristály formáikban is alkalmazhatjuk.
Ha a (XT 11), (XIV), (XV) vagy (Va) általános képletű vegyületek vagy sóik amino-· vagy hidroxiicsoporttal rendelkeznek, lehetőség van arra, hogy a csoportot önmagában ismert módon egy hagyományos védöcsoporttal előzetesen védjük, majd a reakció után hasonlóképpen eltávolitsuk az adott védőcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat előállíthatjuk egy másik, az alábbiakban ismertetett eljárással is,
2. előállítási eljárás
[Ej | reakoiővázla fc | |||
Az [Ej | reakció | mázlat | általános képleteiben Rj Eha, | Hh |
S :5 9 4 R < R-, R1, | kh Rá, | A, Ah | X és X1 jelentése a fentiekben | meg- |
határozott. | ||||
A (XVI | ) vagy | (Xhlüb | általános képletű vegyületek | s ói |
ugyanazokat | a sókat | foglalják magukban, mint amelyeket az | m |
általános képletű vegyületek sói között említettünk.
A (XVI; általános képletű vegyületekböl vagy .sóikból a fentiekben [a íil; vagy (17} általános képletű vegyül eteknek a {VII; vagy (XI; általános képletű vegyületekböl vagy sóikból történő előállításával kapcsolatbanj ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő az íl; általános képletű vegyűieteket vagy sóikat. Az íi; általános képleté vegyűletet vagy sóját ennek megfelelően például úgy állíthatjük elő, hogy egy (XVXI) általános képletű vegyüietnek vagy sójának az előállítása érdekében a (XVI; általános képletü vegyűletet vagy sóját előbb adott esetben egy anhiöriö, például ecetsavanhidrid jelenlétében egy ortoészterrel vagy egy acetáilal, majd a (Vili; általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, és ezt követően a (XVII; általános képletü vegyűletet vagy sóját adott esetben egy fluoridsó vagy egy bázis jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetjük alá.
Az igy nyert íi; általános képletü vegyűletet vagy sóját átalakíthatjuk egy másik (I; általános képleté vegyületté vagy sójává, például oly módon, hogy az előbbi vegyűletet oxidáljuk, redukáljuk, átrendezési reakcióba visszük, szubsztótnáljuk, halogénezzük, dehidratáljuk, hidroiizáljuk stb., illetve az átalakítás során felhasználhatjuk az előbbi reakciók megfelelő kombinációit is.
Amennyiben a fentiekben említett előállítási eljárásokban felhasználandó (Vili;, (XVI) vagy (XVII; általános képletű vegyűlsteknek vagy sóiknak izomereik (például optikai izomerei, geometriai izomerei, tautomerjel stb.; vannak, az Izomerek egy«ϊ ,ί ί ϊ ? » *« ?»»« »»**
ÓS* «** » * mással· helyettesíthetők. Αζ: élőből vegyületeket vagy sóikat szóivaljaik formájában, hidrátformájukban vagy kívánt kristályformáikban is alkalmazhatjtk.
Ha a (Vili), (XVI), (XVII) vagy (I) általános képletü vegyületek vagy sóik amino-, hidroxil- vagy karfooxilcsoporttai rendelkeznek, lehetőség van arra, hogy a csoportot önmagában ismert módon egy hagyományos védőcsoporttal előzetesen védjük, majd a reakció után hasonlóképpen eltávoiífcsuk az adott védőcsoportot. A reakció befejeződése után a reakelőkeveréket közvetlenül, az adott vegyűlet izolálása nélkül is felhasználhatjuk a következő reakcióban.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítása során kiindulási anyagokként alkalmazott (XVI) általános képletü vegyületeket vagy sóikat ismertetjük. A. (XVI) általános képletü vegyületek és sóik űj vegyületek, amelyeket például az fF'j reakcíövázlat szerinti eljárásokkal állíthatunk elő. Az {FI reakcíóvázlatban feltüntetett (Vi), (VII), (X), (XI), (XVI) és (XVIII) általános képletekben R1, R1*, R2, R2\ F, ?v, ?h R6, A, At, X és XA jelentése a fentiekben meghatározott.
A. (XVII15 általános képletü vegyületek sőí ugyanazokat a sókat foglalják magukban, mint amelyeket az (1) általános képletü vegyületek sói között említettünk.
A (VII) vagy (XI) általános képletü vegyületekböl vagy sóikból a fentiekben az 1. előállítási eljárás során ismertetteknek megfelelően állíthatjuk elő a (XVI) általános képletü vegyületeket vagy sóikat, illetve a vegyületek előállítását elvégezhetjük ügy is, hogy a (XVIII) általános képletü vegyületet »·: ι Η· vagy sóját a fentiekben említett eljárás szerint keto-észteresltési reakcióba visszük.
A. (VII? általános képletü vegyüíeteket vagy sóikat, illetve a (XI) általános képletü vegyüíeteket és sóikat ügy állíthatjuk elő, hogy — az előbbi sorrendnek megfelelően ....... a (VI;
általános képletü vegyületeket vagy sóikat, illetve a (X) általános képletü vegyüíeteket vagy sóikat a fentiekben ismertetett eljárásnak megfelelően kefco-észteresíkési reakcióba visszük, A (VI} vagy (X) általános képletü vegyűletekrői vagy sóikból a fentiekben az 1. előállítási eljárás során ismertetteknek megfelelően előállíthatjuk a (Xvíll? általános képletü vegyületeket vagy sóikat is.
Ha a (VD, (VITf, (X) , (Xlj, (XVI) vagy (XVIII) általános képletü vegyületek vagy sóik amino-, hidroxii- vagy karboxi1csoporttai rendelkeznek, lehetőség van arra, hogy a csoportot Önmagában ismert módon egy hagyományos védőcsoporttal előzetesen védjük, majd a reakció után hasonlóképpen -eltávolítsuk az adott védőcsoportot.
Amennyiben a fentiekben említett előállítási eljárásokban felhasználandó (ülj, (VII), (X) , (XI), (XVI) vagy (XVIII) általános képletü vegyüíeteknek vagy sóiknak izomereik (például optikai izomerei, geometriai izomerei, tautomerjei stb.) vannak, az izomerek egymással helyettesíthetők. Az előbbi vegyüíeteket vagy sóikat szolvátjaifc. formájában, hidrátformájukban vagy kívánt kristályformáikban is alkalmazhatjuk, A reakció befejeződése után a reakoiókeveréket közvetlenül, az adott vegyület izolálása nélkül is felhasználhatjuk a következő reakcióban.
Az íí) általános képletű vegyületek vagy sóik izolálását és tisztítását hagyományos módszerekkel, például exzrakeiővai, kristályosítással, osziopkromatográfiával stb. végeztetjük.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használjuk tel, a vegyületeket a gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott formálási segédanyagokkal, például vivöanyagokkal, hordozókkal vagy hígítókkal keverhetjük össze, A gyógyszerkészítményeket orális vagy parenteráiis úton adhatjuk be, például tabletták, kapszulák, porok, szirupok, grannlák, pirulák, diszperziók, emulziók, oldatok, kúpok, kenőcsök, injekciók stb. formájában,
A beadás módját és gyakoriságát, valamint az alkalmazott dózis nagyságát az adott beteg kora, testtömege és tünetei határozzák meg. Felnőtt humán beteg esetén a vegyületet szokásosan orálisan vagy parenteraiisan úton (például injekcióval, csappinfúsióval, intrarectailsan stb.h, naponként ö,1-100 mg/testtömeg-kg mennyiségben adjuk be egyszerre vagy több részletben.
A, következőkben egy jellegzetes találmány szerinti vegyület farmakolögiai aktivitását mutatjuk be.
An t ló a k t e r 1 á .11 s h a fás
Vizsgálati módszer
A vizsgálatot a uapan Society of Pharmacoiogy standard eljárása [ CasüoimsKAtt, 2b (Íj, 76-79 (.1981.)] szerint hajtottuk végre. £gy fhliler-lHnton-táptaiajon (Gifco termék· 37 *C hőmérsékleten 20 órán végzett tenyésztéssel előállított és 10° sejt/iemsz (ICv' sejt/mld koncentrációra beállított baktériumoi4**4 *4 4# »«« ♦«« datot a tesztvegyüietet tartalmazó duiler-Hinton-aga r közegre (Difco termék) oltottunk hurok alakban, majd a baktériumokat 37 °C hőmérsékleten 20 órán keresztül tenyésztettük, Ezt követben megfigyeltük a baktériumok növekedését, majd ennek alapján meghatároztuk azt a minimális koncentrációt, amelynél a baktériumok növekedése még gátolt, azaz a. tesztvsgyületnek a dlü hű./mi) koncentrációját.
A teszteredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
Az 1. táblázatban lévő cszllagjelöiések jelentése:
*: β-lakiamért termelő baktérium **: MASA ímetíciilin-rezisztens S. aureus)
A. tesztvegyüiet: i-ciklopropil-6~fiuor-7-(5-izoindoiin i 1) - 8 - me t i. 1 -1, 8 - d ih i d r o - 4 - o xo - 3 ~ k i η o 1 ί n k a r b c n s a v.
B. kontrolivegyüiet: l-cikiopropil-ő-fluor-7-(I-piperazln i I) - 5 - me t i 1 -1,8 - d i h i g r o - 4 - ο κ o - 3 - k í no 1 i n k a r be n sa v.
1, táblázat
MIC (pg/ssl) | ||
A. | B. | |
S. aureua FDA 2 OOP | < 0, 05 | 0,2 |
3. a u rea s F~ 13 7 * | < 0,05 | 0,33' |
S. aureus F-597 | < 0,05 | 3,25 |
E. coli Elad JC-2 | < 0,05 | <· 0, 05 |
Az előbbi eredmények alapján egyértelmű, hogy a találmány szerinti vegyület kiváló antibakterz.álls hatással rendelkezik.
- 51 - «» »χ « •••ϊ . . . ·* ν .* ί’% ϊ ;
A találmány további részleteit a következő referencia példákon, illetve a találmány szerinti vegyületek előállítására, vonatkozó példákon keresztül mutatjuk be. A példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, sz oldószerkeverékek összetétele térfogatarányra vonatkozik. Az osziopkromatográfia során Merck Silioa gél 60, No. 7734 hordozót alkalmaztunk. A referencia példákban, illetve a példákban említett TEA-dT’ rövidítés deutero-trifluor-ecetsavat, míg- a ”DMSO-d$ rövidítés h e x a de u te r o~ d i metil - szulfoxidot jelent.
1. referencia példa
3,04 g eti1-3~bróm-2,-4,S-trifiuor-benzcátot feloldottunk 30 ml toíuolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5,11 g tributil·-vinii-sztannátot és 0,25 g tetrakisz(trifeni1-foszfin;-palládium tCö -ot . Ezt követően, a reakciókeveréket nitrogénatmoszférábán két órán keresztül vlsszafolyatás mellett forraltuk, majd csökkentett nyomás alatt betömény!tettek. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában az etil-2,4, 5-trifluor-3-vinil-benzeátot nyertük. Az olajos terméket feloldottuk 62 m.1 metanol és 12 mi metilén-diklorid eíegyében, majd -50 ’C hőmérsékleten előbb 3 órán keresztül, ózongázt, ezt követően pedig 30 percen át nítrogéngázt buborékoltaktünk az oldatba. Az oldat hőmérsékletét -20 *C~ra emeltük, hozzáadtunk 0,81 g nátrium- [tetrahidrido-borát] (1—} reagenst , majd az így
S;c422/BB/SMip2 ν»Χ nyert keveréket 12 őrért keresztül szobahőmérsékleten. keverhettük, Ezt követően a reakciókeveréket hozzáadtuk 400 ml etil-acetát és 600 ml jeges víz keverékéhez, a pH értékét 6 M sösavoidattal 1-re állítottuk be, majd a szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-kioríd-oídattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt végzett desztí nációval eltávolítottuk, majd áz igy nyert maradékot oszlopkromatográfíás úton tisztítottuk, amelynek során eíuensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát. oldószerefegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 1,70 g mennyiségben az etil-3- (hidroxi.-metil) -2, 4,5-trifluor-benzoátot nyertük.
10, /hígítás nélkül) cm : ν.··.:;3 1720 .
H-HÜR fCDCi3i; Ó 1,33 £3h, t, J- 0,8 Hz), 2,60 ílü, t,
J« S, 0 Hz), 4,35 £2H, q, J« 6,8 Hz), 4,65-4,55 (211, mi, 7,40-8,00 (IH, m).
2. referencia példa <1> 61,7 g etil-2,4,5~trifluor-3-metíi-benzoátot feloldottunk
308 ml dimetíl-szulfoxídhan, majd az oldathoz hozzáadtunk 42,3 g nátrium-ezidot. A reakciókéveréket 14 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten keverhettük, ezt követően szobahőmérsékletre hütdtfük és hozzáadtuk 500; ml etil-acetát és 1200 mi víz keverékéhez. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávoíítva halványsárga olaj formájában és 65,3 g mennyiségben az etií-l-ezido-z, 5-di.fiuor-3-m.etii-ben<m. 42i/-5svmun.»i »4*9 ***♦ zoátot nyertük.
(2) 14,2 g ön í 1:1)-kioridőt 50 ml metanolban szuszpendáitunk, majd a szuszpenzlóhoz szobahőmérsékleten, egy óra alatt cseppen ként hozzáadtuk 10,0 g efll-4-azido-2,5-difluor-3-mefii~ben~ zoát 20 ml metanollal készített oldatát. A kapott keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd a metanolt csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. A maradékhoz hozzáadtunk 300 ml dietil-étert és 100 ml vizet, majd a pH értékét 2 K vizes nátrrum-hidroxid-oidattal 12,5-re állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett .szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eitávolítva sárga olaj formájában és 8,31 g menynytségben az etii-i-amino-2,5-difluor-3-metrl-benztátcf állítottuk elő.
(3) 8,91 g etrl-4~amino-2,5-difiuor-3-metll-benzoáfot feloldottunk 50 ml. etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 50 mi 2 M vizes nátrium-hídroxid-oldatol, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt kővetően 50 mi 2
M sősavoldatot adtunk a reakciokeveréknez, majd a képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 5,45 g mennyiségben a 4-amino~2,5~dif1uo r-3-me 111-foen zoe s ava t nyertük.
ÍR (KBr) cm1: v,>o 1701, 1658.
hi-dMR (TFA-dp : δ 2,50 (3ü, sh , 7,86 (IH, dd, 0' - 5,4 Hz,
J = 9,3 Hz)
' * «
3» referencia példa (1) 13/2 q etil-3- (difiuor-metoxl) -2> 4,5-trífluor-benzoátot feloldottunk 66 ml dimetil-szulfoxidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 7,3 g nátrinm-azidoz< Ezt követően a reakciókéveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtuk ISO ml etil-acetát és lob mi jeges viz keverékéhez, és a pH értékét 6 M sosavoidattai 2-re állítottuk he. A szerves fázist elkülönítettük, egymást követően, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt el.távoli tottuk. A kapott maradékot oszíopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eíuensként 10:1 térfogatarányű hexán/etil-acetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 13/9 g mennyiségben az etíl-4-azldo-2., 5~dífiuor-3- (difiuor-metoxl)-benzoátot nyertük.
<2> 13,8 g etil-4-azido-2,5-du.f luor-3-(difluof-metoxi}-benzoátot feloldottunk 210 ml etanoí. és 70 ml etil-acetát elegyében, ezt követően az oldathoz hozzáadtunk 1/33 g 5 tömegl-os paiiádium/szén katalizátort, majd az igy nyert keveréket 50 cC hőmérsékleten 6 órán keresztül, hidrogénáram alatt keverhettük. A reakciókéveréket szűrtük, majd a szürletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Erm-ek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 12,3 g mennyiségben az etil-4-amino-2,5-difiuor-3-(álfiaor-metoxi)-benzoátot állítottuk elő.
<3> 12/3 g etii-4-amino-z,S-difluor-3-(difluor-metoxí}-benzoátot 61 ml etanolban szuszpendáltünk, majd a szuszpenzlóhoz hozzáadtunk 31 mi 2 M vizes nátríum-hidroxid-oldatot. A reakcióké•V. 42Z/SS/R&Z.ip2 φ »
vérékét egy órán keresztül 40 cC hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 35 ml 2 M sósavoldatot. A képződött csapadékot, kiszűrtük, és így szintelen, kristályos anyag formájában és 10, δ g mennyiségben a 4~am.i.n.o~2,5~difl.uo.r~3-(difluor-metoxi) -óenzoesavat nyertük.
IR (KBr) cm1: vc^0 1703, 1536.
(CÜCI3/CD3OD) : 3 6,62 (IH, f, J - 74 Hz), 7,49 (IH, dd, J - 6,3 Hz, J - 11,7 Hz).
Hasonló módon állítottuk elő a kővetkező vegyületeket.
» 4-?smino-2,5-dífluor-3- í f luor-metoxi) -benzoesav:
IH (KBr) cm1: vc==0 1705, 1637;
íD^SQ-dg) : β 5,60 (IH, d, 0' - 54 Hz), 6,G5 (2H, széles s), 7,32 (IH, dd, 0’ - 6,1 Hz, 0' - 11,7 Hz), ♦ 4-Amino-2, 5-dif luor-3- (hidroxi.-meti.l) -benzoesav;
IR (KBr) czfd vc,;0 1717, | 1639; | ||
•lH-NMR (CDCI3/CD3OD) : S | 4,72 (2H, | id, J - 2,0 | Hz), 7, |
IH, dd, J - 6,8 Hz, J =· 11,7 | Hz) . |
4. referencia oél-da
--------.------.-------..._____________________φ.................
26,3 g 4-amico-2,5-dífluor-3-metil-benzoesavat 658 ml 4,8 tömeg %-os vizes hidrogén-bromid-o-ldatban szuszpendáltunk, majd a szusz pénz lóhoz hozzáadtunk 161 g réz.ί II)-bromídot. Az igy nyert szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett egy óra alatt cseppenként hozzáadtuk 16,5 g nátrium-nitrát 165 ml vízzel készített oldatát, majd a reakciókeveréket előbb egy órán keresztül a jeges hűtőfürdő hőmérsékletén, majd két érán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a. reakciókeverékhez hozzáadtunk
Ő5.422/B£/K?.2ip;
φφ
700 ml toluolt, majd a. szerves fázist elkülönítettük, 100 ml tömény sósavval mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottak. A maradékhoz hexánt adtunk, és az így képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 29,5 g mennyiségben a 4~brbm~2,5-dífiuor-3-metil-benzoesavat nyertük.
ÍR (KBr) om“h vC;:,, 1699.
b-í-ÜMR (CBCIU : Ő 2,41 {38, d# d- 2,9 Hz) , 7,57 (ÍR, dd, j - 5, 5 Hz; , 0 - 7,3 Hz; ,
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket, * 4-Bróm-£,5~difluor-3-(difIuor-metoxi)-benzoesav:
J..R (KBr) cm vc_q 1718, 1698;
U-HMR (CDC13/CD300í : 8 6,65 (IH, t, J- 74 Hz), 7,66 (ÍR, dd, J ::: 5,9 Hz, J - 8, 3 Hz).
* 4~Brőm~2,5-difluor-3-(fIuor-metoxi)-benzoesav:
IF. (KBr) cm'1: v{>c 1703;
Ui~HHR (CDClh : δ 5,7.2 (2H, d, ü - 53 Hz), 6,33 UH, széles sh 7,63 UH, dd, J - 5,8 Hz, J - 8,3 Hz).
4~Bröm~2,5-dif luor-3-íhidroxi-metii) -benzoesav:
IR (:K3r; cnUh vC;;;0 1718;
'W-HHR (CD3OD) : 5 4,83 (2H, U J - 2,4. Hz) , 7,68 UH, dd, o - 6,1 Hz, J - 8,5 Hz) .
5. referencia példa
2,δ g 4-bxóm~2,5-díf luor~3~metoxi-benzoesavat feloldottunk ml kénsavfoan, majd az oldathoz jeges hűtés mellett cseppen63.4Ζ2?'δΚ/ΚΛΖίρ2 ♦ * ként hozzáadtunk 4 mi salétromsavat. Ezt követően a reakoiőkeverőket egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtuk 50 ml dietil-éter és 50 mi jeges víz keverékéhez, A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-kloríd-oldattai mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk.. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, A kapott maradékhoz hexánt adtunk, majd az így képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként halványsárga, kristályos anyag formájában és 1,9 g mennyiségben a 4~bröra-2,5~diflu~ o r-3-met oxi-6-n i t ro-beπ z oe sa vat nyertük.
ÍR (KBr) cm'':: \y>0 1718, LH-NMR (CDCIj) : 6 1,16 (3H, tí, ,1 = 2,9 Hz), 8,75 (IH, széles s) ,
6. referenciái példa
10,0 g á-bróm-k,S-difluor-3-meti1-benzoesavat feloldottunk 100 ml vízmentes tétrahidrofuránban, majd az oldathoz jeges hűtés mellett hozzáadtunk 9,69 g A, A'f~karfoonii-diimidazolt, Ezt követően a reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtunk 8,56 g magnézium-(etoxi-karbonii)-acetátot, Az így nyert keveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, ezt követően pedig hozzáadtuk 200 ml etil-acetát és 300 mi keverékéhez. A pH értékét 6 H sosavolhattal 1-re állítottuk be, a szerves fázist elkülönítettük, egymást követően telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-olhattal, vízzel és telített, vizes nátríum-klorid-oldatfal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az
63, í25/SE/F.AZ3.p2 majd a kaoldószert csökkentett nyomás alatt eitávolítottuk, pott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eiuensként 10:1 térfogatarányű hexén/etil-acetat oldó··· szerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 8/95 g mennyiségben sz etil-M-fotóm-2, 5— dif luor-3-metil-benzoiI) -aoetátot nyertük.
IR (Köri crUU vc==ű 1644.
H-NMR (CDCi3) : δ 1,00-1,70 (3H, m) , 2,41 í3H, d, J- 2,9 üt), 3,70-4,70 í3,2H, <, 5,84 50,4H, si, 7,30-7,75 EH, mi,
12.5 (ö,4H, széles si.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket.
* Etil- [4-bró.m.-2, 5-ditIuer-3-- (difluor-metoxi) -benzol 1I -acetát;
IR (KBr) cm”1: v.~,,0 1670;
-H-NMR (CICIM: δ 0,70-1,4Q (3H, m) , 3,00-4,50 (3/2H, mi,
5/85 (ö,4H, s), 6,62 (IH, t, J- 73 Hz), 7,30-7, 70 U.H, mi,
12,7 (0,4 H, s).
* Etil-[4-bróm~2,5-dífluor-3-(fiuor-metoxi I-benzoil}-acetát:
IR (KBr> cm U vCe0 1670;
1 H-NMR 5CDC1U : δ 1,00-1,50: (3H, mi, 3,68-4,50 (3,2H, ml,
5,69 52H, d, J - 53 Hz/, 5,83 í0,4H, s), 7,20-7,70 (IH, m) ,
12.6 50, 4H, si .
Ír...referencia példa
1,80 g 4-bróm-2,5-difiuor-3-(hidroxi-metil)-benzoesávat 18 ml metilén-dikloridban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett hozzáadtunk 1,64 g trietil-amint és 0,84 g «3.«22/ΒΕ/ΕδΖΐρ2
«» ecetsavanhidridet, majd a. .szuszpenzíót egy érán keresztül kevertettuk. A szusz-penziót szobahőmérsékletre melegítettük, majd a keveréket további 12 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakcióksveréket hozzáadtuk 20 ml metilén-diklorid és 50 ml viz keverékéhez, majd a pH értékét 6 H sósavoidattal 1-re állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot oszlopkromatográfíás úton tisztítottuk, amelynek során eiuensként 9:1 térfogatarányú kloroform/teáról oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában a 5-(aoecoxí-metili-4-brőm-2,5~difluor-benzoesavat nyertük. Az olajos terméket feloldottuk 4.2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz jeges hűtés mellett hozzáadtunk 1,64 g hd/A-karbonil-diimídazelt. A reakoiókeveréket agy órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtunk 1,45 g magnézium-(etoxi-karbonü;-aoetátot, és a kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 20 órán keresztül, keverhettük. A reakoiókeveréket hozzáadtuk sö ml. etil-acetát. és 100 m.l viz keverékéhez, majd a pH értékét 6 M sósavoidattal 1-re állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eitávolitottuk. A maradékot őszlopkromatográfiás úton tiszti tettük, amelynek során eiuensként 20:1 térfógatarányü. hexán/etil-acetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formáié* bán és 1,32 g mennyiségben. az etil-[3-(acetoxi-metii)-4-'bróm~ -2, 5-di£Iuor~benzoiIj-acetátot nyertük.
IR (KBr) cm1; ví>0 1742, 1627.
dJ-NRR (COC13): δ 1,02-1, 50 (3Κ, m) , 2,03 (3H, s) , 3,30-3,50 (3,2H, m) , 5,32 (2H, d, 2,4 Hz), 5,87 (0,4H, s),
7,40-7,00 (IH, m) , 12,3 (0,4H, széles s).
8. referencia példa
1,0 g 4-bróm-2,5-difloor-3-metoxi-6~nifro-bensoesavhoz hozzáadtunk 3 mi szulfínil-klorídot és 0,3 ml d, b-dímetíi-íormamidot, majd a kapott keveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt kővetően a reakcíókeveréket csökkentett nyomás alatt foetöményitettük, és igy a megfelelő savk.lor.i~ dót nyertük.
Az előbbi reakciótól függetlenül 0,4 g 60 tomeg%-os nátríum-hidrid-díszperziőt 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltonk, majd a szuszpenzlóhoz jeges hűtés mellett cseppenként hozzáadtunk 1,0 g tere-butil-etil-malonátot, Ezt követően a szuszáénziőt a jégfürdö hőmérsékletén 2 érán keresztül kevertettük. Az igy nyert keverékhez -70 'sc: hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk a fenti lépésben előállított savkloriő 10 ml tetrahidrofuránnai készített oldatát, majd a reakelőkeveréket előbb 30 percen keresztül a jégfürdő hőmérsékletén, ezt követően pedig egy érán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcíókeveréket hozzáadtuk 50 ml etil-aeetát és 50 mi viz keverékéhez, majd a pH értékét 6 H sőssvoldattal 1-re állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, egymást követően vízzel és telitett, vizes nát63.422/SS/RASSp.2
Φ* .**'
Λ X
Φ ΦΦβ
Φ*:’
ΦΦ >
ríum-k.ioríd-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítörtük. A maradékhoz hozzáadtunk 10 mi metílén-dikloridot és 10 ml trífiuor-ecetsavat, a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményi tettük. A maradékot osziopkr.oftatográ£i.ás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 0,9 g mennyiségben az etil-{4~br6m~2,5~diilaor~3~metoxi~0~nit~ ro-benzoil)-acetátot nyertük,
ÍR (KSr) u’b v,>c 1737, 1710.
H-HMR (CDCi3; : ·§ 1,25 03H, t, J - 7,3 Hz), 3,50-4,40 (7H,
9* ^eferengia példa (1) 30,0 g etil-{4-brőm-2,5-difluor-3-metii-foenzoils-acetátot feloldottunk 150 ml metiién~díkioridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 13,1 g ecetssvanhídrídet és 22,3 g d,N-dim.etii-íorm.amid-d.imet.il -aoetái t. A kapott keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten, keverhettük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eítávolitottuk, a maradékot feloldottuk 30 ml etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 5,90 g ciklopropil-amint, majd. a reakoiókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverhettük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítóttűk, a maradékhoz hexánt adtunk, majd a képződött kristályokat kiszűrve színtelen, kristályos anyag formájában és 35,7 g menynyi ségben az etil-2-(4-bröm-z,5-difluor-d-meti1-benzoil) -3 * ♦« Φ * « ΦΦΦ X « X ♦ ΦΦ* »Φ
-(crkiopropil-amlno;-akrilátot nyertük.
(2) 35,0- g etii-2-(4-brőm~2,5-difiuor~3-msfil-benzolI;-3-(cífc~ iopropil-amino} -akrziátot feloldottunk 175 ml dimetil-szulíoxidban, as oldathoz hozzáadtunk 27,4 g kálium-karbonátot, majd a keveréket 30 percen keresztül 100 SC hőmérsékleten kevertektük. Ezt követően a reakcíőkeveréket lehűtötték szobahőmérsékletre, hozzáadtunk 1000 mi vizet, majd a képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 3ö,0 g mennyiségben az etil-7-bróm-I-cikioprop.ii-6- f 1 ao r - 6 -me f 11 -1, 4 - di h 1 d no - 4 - ο χ o - 3 - fc 1 no 11 n k a r b ο x 11 á t o t nyertük.
TH (KBr? ve.,.o 17 31 .
LH-HM5 (CDCH; : ő 0,70-1,70 (~H, m; , 0,91 (3H, s; , 3,704,10 (IH, a), 4,33 (2H, g, J - 7,3 Hz!, 8,0.1 UH, d, J - 8,3
Hz;, 8,65 (IH, s).
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket.
♦ Etii~7-~brőm~l-cíkiopropil8- (dif lüor-metoxi ; -6-flnor-1,4-dió1dr o-4—oxo—3-k ino i inka rbox i1á t:
TE ÍKBr; om1: y-,0 1723;
H-NHE 7133by ; Ö 0,90-1,00 (7ü, m) , 3,80-4,15 ( In, m; , 4,39 (2H, g, J = 7,3 Hz), 8,59 (IH, t, 0 - 74 Hz;, 8,10 (TH, d, ü - 8,3 HZ;, 8,51 (IH, s).
Etil-7-brőm-l-clkÍopropll-0~fÍnor-8“ (fluor-metoxi} -I, 4-di h1dro- 4 - ox o - 3 -k ino11nka rbox Hát:
IR (Kar; om'1; vCkí0 1684, 1844;
Hl-ödR (CBCIV; : S 0, 90-1, 80 (7H, m} , 3,80-4 , 60 (3H, m! ,
5,89 Í2H, d, 0 - 54 Hz}, 6,11 (IH, d, Ü - 8,5 Hz;, 8,61 (IH, s; .
Φ Φ fi * « Etii-S- (acetoxI“metil}~7-brőm“l“Cik'lopropiI-6'-fluo.r~l, 4~
-d í hi d ro-4-oxo-3-kinő1ioka r box11át:
IR (RSr) | cmÜ vC:::0 | 1745, 1728, 1692; | |||
“H-NFR ( | CDCly) : 8 ·: | 3,70-1,55 07H, m) , | 2,07 | {3H, | s), 3,70- |
)3H, m | j, 5/88 (2í | 5, s), 8,18 ÍiH, < | i, J - | 7,8 | Hz)·, 3,64 |
UK, s) .
lö. referencia példa '1,46 g etíi-8-(acetoxi-metii) -7-br6m~l~c:iklopropil-6~f lu~ or-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kInolinkarboxílátót 58 ml etanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzlóboz hozzáadtunk 19 mg nátrium-metanolátot. Ezt követően, a reskciókeveréket 7 órát keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtunk 60 ml vizet. A pH értékét 1 R sósavoldattal 7-re állítottuk be, majd a képződött kristályokat kiszűrtük, Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 1,28 g mennyiségben az etil-l-bröm-l-ciklopropii-O-fiuor-8- (hídroxi-metí 1} -1,9-dihidr o - 4 - ο χ o - 3 - k i η ο i i n ke r bo x i 1 á t o t. nyert ü k.
IR (EBr) cm~'L: p>0 1713.
H-hMR (TFA-d:{); S 1,05-1, 90 (?H, m) , 4,45-5,30 (3H, m) ,
5,99 (2H, sj , 8,38 {IH, d, J :::: 5,8 Hz), 9,52 (IH, s).
11. referencia péIda
1,27 g etíl~7-bróís-l-ciklopropil”6-fluor~8- (hidroxi-metíl)-1,4“díhidro-4~oxo--3-kinoiinkarPoxilátot 127 mi metilén-dikloridban szaszpendáltonk, majd a szuszpenzíóhoz -40 ®C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 1,33 g (díetii-amino;-kén(TV)63..«2.2ZB£/RMÍ5>2
- r
-trifl-uorídot. Ezt követően a reakciókeveréket előbb egy órán keresztül -20 cC, majd 3 órán át ö ’C hőmérsékleten kevert ettük. A reakció-keveréket 12Ö ró. jeges vízre öntöttük, és a pH értékét telített/ vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal 8~ra állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátríum-kloríd-oidáttal mostuk/ vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. A kapott maradékot osziopkromatográfíás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:1 tárfogatarányú kloroform/etanol oldöszereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 1,05 g mennyiségben az et il-t-bröm-i-cikiopropíi-n-f l.uor-8- (íiuor-metil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-ki.nolinkérboxílátot nyertük,
ÍR (KBr) cm1; 1723, 1693.
ÁH-NMR (CDC13); § 0,60-1,75 ΠΗ, m) , 3,65-4,65 (33, m> , 6,11 (2H, d, J - 47 Hz), 6,21 (IH, dd, 0' - 2,2 Hz, a - 6,1 Hz),
8,64: (IH, s) ,
12, referencia példa
5, 00 g etii“7“brán<~l~ciklopropil~6~fiuor-8~metil~l, i-dí ~ hidro-4~oxo~3-kínolinkarböxiiátot 50 mi toluolban szuszpendáltünk, majd a szuszpenziőhoz. hozzáadtunk 15,8 g bísz(tributí1-sztannát)-ot Π (CHg (CB2 kjl 3Sn-} 9s Sl5 mg cisz (trifenil-íoszfin)-palládium(11)-klóridőt. Ezt követően a reakcíókeveréket 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot oszlopk.romat.og~ ráfi. ás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:1 tér fo63.42Z/8S/R?UUp2 ··.♦ 4 4 4
4*4* 4 » »
K*4 ««4 gatarányú toieoi/etii-acetát oldöszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként ezIntelen, kristályos anyag formájában és 5, lö g mennyiségben az etii-I-dikiopropll-6-fiuor--S~m.stil-7~ - í tributii-sztannii) -1, 4-dXhidrd~4~oxo~3-kinoi inkarboxilatót nyertük.
XR ;KBr? | cl'·: vc>Q 1724. | |
1 H-NMR. í | CDClb : ü 0,30-2,30 | (34H, m), 2,79 (3H, s), 3,60- |
-4,10 (XH, s | b, 4,38 (2 5, q, 3 | - 6, ÖHz), 7, 33 51H, d, 0 :: |
6, 3Hz) , 8,63 | {11, s) . | |
Hason ló | módon á1111o 01 u k e 1 d | a következő vegyületeket. |
♦ E111 -1 ~ c 1. k 1 ο p r ο p i J. - 6 - f 1 a o r ~ 7 ~ t r í b u 111 s z t a η n 11 ~ 1, 4 ~ d X h 1 d r o - 4-oxo-3-klnolinkarboxllét:
ÍR (HBr) cm1: V>:C 1725;
VóXMR uXOCHd: <5 0,50-1,30 ;34B, m; , 3,10-3,70 {IH, a; r
4,4 0 (2H, q, 0 - 5,3 Hz;, (IK, d, 10 0 :: 2,0 Hz), 8, 03 (XH, d, 0 - 6,3 Hz), 8,56 (IH, s) .
» Etil-(.9) -S—flnor~3~metii~7~oxo™i0'-· (tributli-sztannii)-2, 3-dinzdro-7H~pirado (1,2,3~de3 (1,4j benzoxazin-6-karboxilát:
XR íRBt; cm1; vy;,,, 1718;
OH-H74R (CDCld; a 0,30-2,30 (33H, m; , 4,00-4,00 (5H, m) ,
7,60 (IH, d, J - 6,8 Hz), 0,30 (IH, s) .
♦ Etii-l-'CiklopropiI-6~fIuor~7- (trifautll-sztanniX) -1, 4-díhidro-é-co'o-l, 8-naftiriáin-3-karboxilát:
IR (KBr) cm”1: v,>0 1729;
H-NMR (CDCi3) : § 0,60-1,90 (39H, mi, 3,40-3,95 (IH, m) ,
4,40 (2H, q, J - 6,3 Hz), 0,16 (IH, d, 3 - 5,9 Hz), 8,86 ;1H, *
b * φ» * Et í 1.-1-ci.klopropiI-6-fluor-8-ki ör-7-(trifoutil~s ztanní1/~1,4~díhídto-4~oxo~3~kínolínkarboxilát:
H-NMR (CDClp: δ 0,60-1,90 (34H, m) , 3,90-4,60 (3H, ad
7/33 ·1Η, d, J - 6/3 Hz), 8,63 (IH, s) .
• Efil-i~ciklopropii-6~fluor-8~metoxí“7- (trífoutíi-sztannil) -1, 4 -dihidro-i-oxo- 3 -kinolínkarboxilát:
ÍR (KBr) cm '/ vf>0 1731;
:LH-NMR (CDC13/: δ 0,49-2,0 (34H, m) , 3, 50-9 /05, Í4H, m) ,
4,27 (2H, q, J - 7,0 Hz), 7,84 (IH, d, 0 - 0,4 Hz), 3,57 (IH,
S ϊ ,
13. referencia példa <1> 19, 0 g l-btóm~3, 9™bisz(hidroxi-metil]-benzolt feloldottunk
380 ml dietíl-éterben, az oldathoz jeges hűtés mellett hozzáadtunk 112 g foszfor(Ili)-bromidot, majd a reakciókeveréket három napon keresztül állni hagytuk. Ezt követően a reakciókeveréket. 1000 ml jeges vízre öntöttük, a pH értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítottuk be, majd a keveréket 1000 ml etil-acetáttal extraháliuk, A szerves fázist telített., vizes nátrium-klorid-oldattai mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítva színtelen, kristályos anyag formájában és 28,5 g mennyiségben az l-bróm-3,4-bisz(bróm-metii(-benzolt nyertük, (2) 3,97 g 60 %-os tisztaságú nátrium-hibridet 70 ml M, H-dimetiI~fórmamidban ssuszpendáltunk, majd a szuszpenzíöhoz hozzáadtuk 8,49 g p-toluoisznl fonsmid 50 mi H-dímetí i-formamidoal készített oldatát. Ezt követően az igy nyert keveréket 30 peres . íZS /SSVSftZÁíC b
cen keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertek tőke A rés kelőkeverőkhöz 60 <:3 hőmérsékleten hozzáadtuk la 0 g l-bróm-3,4-bzsz~ (brőm-moti1)-benzol 50 mi .5, B-dimotil-formamiddai készíteti oldatét, az igy nyert keveréket egy őrén keresztül 60 ';1 hőmérsékleten keverhettük, majd 500 mi jeges vízre öntöttük. A csapadékot kiszűrtük és osziopkromatográfrés ütőn tisztítottak, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk. Színtelen, kristályos anyag formájában és 15,2 g mennyiségben az 5-brém~2~ -1o z i1-i ο ο1ndο1r n t nyertük.
ÍR (Kűri cm d ν3σ2 1347, 1164.
CCDübA : δ 2,39 (3H, s) , 4,56 Í4H, széles sí, 6,75-7,90 pH, mí .
Hasonló módon állítottuk elő a kővetkező vegyűieteket.
* 5-S r óm-1~me t ί1-2 -1 ο z11-r z ci n do1i n:
ÍR (hígítás nélkül) cm A:: vs.o2 1347, 1164;
h-í-NMF. (CDCIP : δ 1,60, 1,66 PH, mindegyek d, J - 6,0
Hz), 2,34, 2,39 (3H, mindegyik s), 4,50-5,13 (3H, mi , ¢,70-7,95 pH, m).
·* 5 - Br öm-3 ~me t z1-2-1o z11-1z o inéο1i n:
ÍR (hígítás nélkül i cm x: vso2 5546, 1165;
•‘H-KMR PPp ü 1,62 (3H, d, J - 6,3 Hz), 2,36 pH, s),
9,35-5,15 (3H, mi, 6,65-7, 90 (7H, ”ő ♦ S-Bróm-4,7-bi fluor-2-tozii-lzoindolin:
IP (KBr; cn~P vs02 1345, 1163;
Pí-PMP (CDCl3i : 8 2,42 pH, s) , 4,66 (4Η, si, 6,86 (IH, t, J - 6,0 Hz), 7,33 pH, d, J - 8,0 Hz), 7,7« (2H, d, 1 - 8,0
Φ φ * V « φ » fcfc* ** j ··*:
Φ * φ » «fcfc fc
14. referencia célde (1) 850 mg I~{1-amino-ciklopropil)-4-bróm-2~(hidroxí-metil) -benzol és 8,5 ml metanol keverékéhez hozzáadtunk 1,24 g etil-trifluor-aoetátot, majd a reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltárolítettük, és a maradékot oszlopk.romatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eíuensként 30:1 térfogatarányú klorofcrm/etanoi oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában ss 1,02 g mennyiségben a 4-bröm-2-íhidrcxi-metil)-1-íl-[(trifluor-acetil; -arnino) -oiklopropilj -benzolt nyertük,
7R £KBr) obi: m>c 1717, 17 02.
Ah-dMR £COei3Í ; δ 1, 05-1,60 £40, m) , 2,50 £1H, széles sl, 4,95 £2H, sb 7,15-7,70 £311, mj , 0,06 £1H, széles a), (2) Az (1) lépésben előállított 4-forőm-z-íhidroxi-metil)-1-£ 1-[(trifluor-acefil)-arnino]-ciklopropíi}-benzolt 28 mi benzolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett hozzáadtunk előbb 680 mg tributil-fosztint, ezt követően pedig 8 50 mg 1,1 ’ - íazo-dikazboniii-dipíperídint. A reakció-keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán keresztül keverhettük, A szilárd anyagot kiszűrtük, és az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot eszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eíuensként 15:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 720 mg mennyiségben az 5-forőm-2-jttifiuor-acetil)-spiroíizoindol-l,I’-ciklopropán)-t nyertük.
S3.'S22'/S3/RA2i;p2
Φ φ * Jt (Φ ΦΦΧ Φ
IR (KBr) cm1: vC:;;0 1697.
Sl-NRR ÍCDCIU : ő 0; 75-1,20 (2H, m) , 2,30-2,75 (2R, m) , 5,08 (2H, s), 6,56 Ü..Ü, d, 0 - 5,0 Hz), 7,15-7,65 (2H, m) .
15. referencia példa
5,0 g 5-bróm-2-tozil-izoindolint 25 ml 47 tömeol-os vizes hidrogén-brcmid-oldatbán szuszpandáitünk, majd a szuszpenziöhoz hozzáadtunk 4,0 g fenolt és 15 ml proplonsavat. A reakciókeveréket 4 órán keresztül vísszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően pedig csökkentett nyomás alatt betöményitettűk. A maradékhoz etanolt adtunk, majd a képződött kristályokat kiszűrve
3,5 g 5-bröm-zzoindoiin—hidrobromidot nyertünk, őzt a hidrobromid köztiterméket 50 ml metilén-dikloridban szuszpendáltak és a szuszpenzióhoz hozzáadtunk előbb 2,3 g trietil-amint, majd jeges hűtés mellett eseppenként 2,4 g benzil-klőr-formíátot. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd 5Ό ml vízre öntöttük és a pH érteket 6 H sósavéidatta.1 1-re állítottuk be. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-kiorid-oldattai mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítettük, a maradékhoz hexánt adtunk, majd a képződött kristályokat kiszűrtük.. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 3,8 g mennyiségben a 2-[(benzil-oxi)-karbonil]-ö-bróm-izoíndoiint nyertük.
IR (KBr) mh vC;::G 1705.
1 H-NMR (CDCI3) : 8 4,69 (4R, s) , 5,20 {2H, s) , 6,70-7,40 (8H, m).
S3.422/BS/tAZlpt * * * φ * « «
Κ »- φ « φφ»
U 1« Φ
Φ » X Φ « Φ
16. .referencia gé1 da ml toluoiban 1,20 g 5-bréra··-2-tesí 1-ízoindolint szuszpendáltunk, majd a szuszpenziőhoz nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 3,95 g hexabutil-disztannánt és 39,4 rag tetrakisz(trifeníl-feszfin) -palládium)0) reagenst, -és .a reakciókeveréket 24 órán keresztül· visszafbiyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakcíókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményttettük, és a kapott maradékot cszlopkromategráffás úton tisztítottuk, amelynek során eiuensként 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát e.ldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 0,92 g mennyiségben a 2-tozí 1-5-(tributil-sztann.il) -1zoi.ndolint. nyertük.
ÍR (hígítás nélküi) cm vso2 1349., 1166.
1H-NMR (CDC13) : δ 0,20-2,00 Í27H, ra), 2,40 (3H, s) , 4,61 (4R, -széles s), 6,50-8,00 (7H, m) .
Hasonló módon állítottuk ele a következő vegyületeket, * l~Metil~2-tozíl-5- {tributil-sztann.il) -izoindol.in:
IR (hígítás nélkül) cm l; vs.O2 1349, 1.165;
^H-HMR (üDCly) : δ 0,70-1, 80 (30H, ra) , 2,08 (OH, s), 4,55-5,15 (3H, m) , 6,90-7,90 (7R, ra) .
» .3 -Met 11 -.2 - tor i 1,- 5- (t r Ifcut i 1 - szt an-ni 1) ~ 1 zo 1 ndo 1 in:
IR (hígítás nélkül) cm ’ : vso2 134 9, 1165, •lR-HHR (C0CI3): δ 0, 60-1,90 (30H, ra) , 2,07 (OH, s), 4,30-5,20 (0Hf rő, 6, SQ.....7,90 (7H, ra) .
» 5-(Iributil-eztennil)-2-(trifluor-acetil) —spiro[izoindol.in- 1,1 ‘ -ciklopropán]:
IR (hígítás nélkül) cm : vso2 1S94,
S3.
«·♦♦»- Φβ
W-Ndx iCOCiq : 6 0,70-2,10 ;29Η, m; , 2,35-2,75 ;2Η, mj ,
5,18 (2Η, s), -6.,60-7,70 (38, » .
♦ 2- í (Benzii-czi) -karbonil]-5- {tributil-sz.tann.il) -izoindolln:
IR (hígítás nélkül) cm Λ1718, 1709.
B-KMR (CDC13?: δ 0,30-1,70 (27H, m) , 4,73 (4H, s), 5,15 (2H, s), 6,80-7,40 (OH, m).
1.7. referencia: példa
3,55 g 2~tocii-S~(tributil-sztannil)-izoindollnt feloldottunk 27 ml toluolban, majd ar oldathoz hozzáadtunk 1,35 g etil- (i-bróm-2,5-d.ifluor~3~!tetil~benzöii>-acetátot és 0,20 g bisz(trifenii-foszfínj-palládiumul;-kiarídot. Ezt követően a reakciökeveréket nitrogénatmoszférában 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd csökkentett nyomás alatt betörnényltettük. A maradékot osziopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eiuensként 70:1 térfogatarányú benzoi/etil-acetát oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 1,25 g mennyiségben az etil.- [2, 5-diflnor-3-metil-4- {2-toz.iI~5-izoindoiin.il> -benzol 1.1 -acetátot nyertük.
ÍR (KBrO cm J': vc_0 1746.
ji-NRR (CDClq:: ö 1,10-1,70 (3H, m; , 2,07 ;3H, d, J - 2,¾ Hz), 2,41 (3H, s, m) , 3,30-4,50 (3,4H, m! , 4,6? (4H, s; , 5,88 (0,3H, 8), 6,80-3,00 Í8H, m), 12,6 (0,3H, széles s) .
Hasonló módon állítottuk elő a következe vegyületeket, ♦ Etil- [2, S-dif ls.or-4- (z-tozil-a-izoindolínil} -benzoil] f;3,422/3£/RAZip2 φ
Φ ΦΦ* χ φ
9 * * * »*Χ* »* Φφιχ ί
-acetát:
IR (KBr? cm1: vc>0 1747;
lH-bHR (COClgb: § 1,10-1, ?Ö (3b, mi, b,40 (3R, sí, 3,90-4,50 (3,2H, ro), 4,δβ (4H, sí, 5,89 (0,48, sí, 7,00-8,00 (9H, mi, 12,7 (0,4H, széles sí , * Etil-[4-(2-((benzi2-oxí) -karbonra (~5~ízoíndoiiní1}-2,5-difluor-3-metoxi-6-nitro-benzoí1j-ecetát:
ÍR (KBr? czb'b e>c 17 81, 1707;
^H-bdR (CBCi3i: 31,00-1,60 (3H, m) , 3,60-4,50 (6,28, mi,
4,8 b Í4H, sí, 5,22 (2H, sí, 5,50 íö, 45, s}, 7,20-7,40 (824, ro) ,
12,2 (0,48, széles sí.
18. referencia példa
700 mg etil-7~br6ro-i~ebklopropbl~6~fluor-8-matoxi~l, 4-dihidro-a-oxo-R-kinoiinkarboxilátot, 889 mg l-oiano-2-metí1-4-(trifoutil-sztannil)-benzolt és 130 mg foisz (trifenil~f©szfin) -palládium(II?-kloridot 21 rol xilolban szuszpsndáitunk, majd az Így nyert szuszpenziót két órán keresztül vísszafoiyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakeiókeveréket szobahőmérsékletre hütöttük, és a kivált kristályokat kiszűrtük, A. nyers kristályokat osziopkromatngráflés úton tisztítottuk, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 490 mg mennyiségben az etil-7- (4-ciano-3-metii-fenilí -l-clkiopropil-E-fluor-S-metox i-1,4-d i h í dro-i-oxo-3-kinő11nkarboxilátót nyertük,
H-ühR íCOCbd : δ 0,90-1,70 (7H, mi, 2,64 (3H, sí, 3,37 (3H, sí, 3,65-4,15 {.IH, mi, 4,40: (2H, q, I :::: 7,0 Hz), 7,20-7,90
63.422/SS/RA2íp2
C3H, mi.
8,03 (IH, d, J - S. 5 Kz), d 64 (ÍH, sd ,
X v OíSJoOhS:
<V*AAAMX*»uSfoc«**Wf*OT*****V
2,30 g 5-brőm-2-tozil-izoicdoiint feloldottunk 25 ml Η, A-dimetii-rormamddban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,51 g ezüst ; i:-oxídot és 0,75 g tetrakisz(trifenil-foszfind -pailádíura(O) reagenst, és az igy nyert, keveréket nitrzgérstmoszferában '5 percen keresztül 100 ’5C hőmérsékleten keverhettük, Ezt kővetően a keverékhez hozzáadtuk 1,34 g etii-l-cikiopropii-6~flu.or-8'-matil-7- (tributil-sztannild -1, 4-dihídro~4-oxo-3-kinőUnkarboziiát 5 ml 31 d-cimeti i-fsrmamioca;. készített oldatát. A reakciőkeveréket 15 percen keresztül Í00 ’C honomé ki öten keverhettük, mard hozzáadtuk 50 mi etil-acetát és 100 mi viz keverékéhez . A pH értékét 2 M sósavéItatta1 2-re állítottuk be, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A szerves fázist elküiönitettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes nagnézíum-szul£át felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitettük, majd a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eíuensként 3:1 térfogatarányú toiuol/etil-acetát oldoszerelegyet alkalmaztunk. Az igy nyert anyaghoz diettil-étert adtunk, majd. a képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 0,55 g mennyiségben az etii-l-cikiopropiI-6~fÍuor-6-metil-7-(2-tozi i-5-izoindoiind. 1) -1,4-dihidro-é-oxo-o-kinoiinkarboxilatot nyertük.
IR (KBr; cm5': vc.,c 173 3, 1 603.
'H-dOkA (CDCl,;: § 0,73-1, 60 (7H, m, ) , 2,42 (3H, s; , 2,50 φ φ**φ » *
ΦΦ Φ κ « * *
Φ 4 Α φ Φ«»« ΦΦΦ*
ΦΦΦ Φ«Χ Φφ φ Φ (3Η, sí, 3,7 0-4,13 (IH, m;, 4,43 (2Η, q, J ~ 7,3 Hz;, 4,69 (4Η sO, 6, 90-8,20· UH, sd , 8, ;η (ΤΗ, S) .
Hasonló módon állítottuk slő a következő cegydlsteket, * őt 11-l-cikioprop.U-6-fluor-7-U-tozil-S-imoindolinii;-1,4
-d UU d r o - 4 - ο χ o - 3 - k 1 no 11 n k a rr ο x i 1 á t;
ÍR (K3r> cmU Vr^o 1720, 1693;
Oí-OMR (CDCU; :: δ 0,90-1,55 (7K, m) , 2,41 UH, · . 3,20
-3,70 (IH, ml, 4,40 UH, q, 0 - 0,0 Hz;, 4,69 (4H, s), 7,00
-0,25 (9H, sd, 3,57 (IH, s).
« Etil.....(a) ~9~f iu.or-3~meZ.U~7~oxo- 10- (2-tozU.~5izoindollnil5-2,3-dihldro-7H~plrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazln-U
-karboxiiát;
ÍR (RBU ccb \y;:O 1721;
lH-m UBCi , ; : δ 1,00-1,55 (UH, mO , 2,41 (3Η, s0 , 4,00
-4,90 <9H, mo, 6,90-7,00 (SH, ml, 8,32 UH, s) * Őtii”l~czklopropil~6~.nnor~7“ U-tozil-5-lz.oindolinll; -1, 4 d 1 h 1 d r o - 4 - o xo -1,3 - n a f 11 r 1 d 1 n - 3 - k a r bo χ 11 á fc :
ÍR UHU cm Η v:'>o 1719, 1670, 1651;
(TEA-dm : δ 1,10-1,90 (7H, ml , 2,4 7 UH, ej, 4,10
-5,10 UH, ;U , 7,20-8,80 (SH, m] , 9,45 UH, U, * ő 111 - 8 - k 1 ő r -1 - c i k 1 e p r ρ ρ 11 - 6 - f I c.o r ~ 7 ~ (2 - tezzl-5-izpin.dolínil 1 -1,4~dihddro-4-oxo~3~kinolxnksrboxilát:
IR [KBr; evőm Vc-o 1726;
U-HM8 (CdCl3;: δ 0, 70-1/70 UH, m; , 2,41 UH, U, 3,80
-4,80 ('/HUrnU 6, 90-8,25 UH, cd, 3,60 (IH, s;,
- E t i 1 -1 - ο 1 k 1 c p r ο ρ 1I - 7 -4 4, 7 - d 1 f 1 u o r - 2-1 o a 11 - 5 - 1 z ο 1 n do 11 n 11;
- 6-f1uo r- 1,4 -d1h1dro-4 -oxo-3-k i no11n ka rbox11át:
φ « »φ * *Φ Φ» * φ *
Φ * Α Φ V φ *
W Φ φ Λ Χ»ΦΦ ΦΦΦ*
ΦΦΧ ΦΦΦ ♦# » *
ÍR (KBr; cm'1: ν;->Ό 1728, 1690;
Hl-RKB (CDCl-g ; δ 1,06-1,60 (7Η, η), 2,42 OH, sj, 3,(.1-3,65 (IH, m;, 4,39 (2Κ, q, 0 - 6,0 Hz), 4,74 (4Η, ej, 6,90-8,00 (6Κ, mi, 3,20 (1Η, d, J - 10,0 Hz) , 8,57 (IH, s; , • EtlÍ-I-oIklopropii-7-(4,7-difluor-z-tozil-l-izoindolinil( - 6 - f 1 ucr - 8-me t oz i -1,4-dl h idro - 4- oxo- 3- kinő 1 inkarbox i Iát:
(KBr) cm1: H>0 1729, 1651, hb-MMR (CuCbg : δ 0,90-1,70 d'ö, m) , 2,44 (3H, s), 3,43 (3K, 05, 3,70-4,95 (7H, ml, 6,80-8,15 (6H, m) , 8,57 (IH, s(.
.példa mg etil-7~bröm~l~cíkiopropii~6-finor-3~metii~l,4-dzhi.dro-4~oxo~3-fcinolinkarboxilátot 1 mi toluoiban szuszpendáltunk, ezt követően a szuszpenziöhoz hozzáadtunk '74 mg i-tozii-l- : tr 1butil-sztannil)-izoindolind és 1,5 mg tetrakiszitrifenii-foszfin)-palládium(0; reagenst, majd a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül vissza.tolvatás mellett forraltuk.
Ezt követően a reakcíókeveréket csökkentett nyomás alatt beüöményitettük, a maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eiuensként 1:1 térfogatarányű hexán/etil-acetat oldöszerelegyet alkalmaztunk, majd az igy nyert anyaghoz distrl-étert adtunk. A képződött kristályokat kiszűrve szántaién, kristályos anyag formájában és 27 mg mennyiségben az e ti 1-1-ci k ioprop ii - 6~f Iuor~8~met.il-7~ (2-tozii-1-izoindolinil ( -1, 4-d1hidro-4-οχo-3-kinoIinkarboxilátót nyertük.
A termék fizikai jellemzői azonosak voltak az 1. példában előállított vagyületéval.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket.
♦ Etíl-l-cikiopropil-6, 8-dífludr-7~ (z-tozil-S-izoindoIínil) - z, 4 - d i h z d r o ~ 4 --ο χ o - 3 - k 1 η ο 1 i n- k a r b ο x i 1 á fc :
ÍR (KBr) ezf1: vc>0 1?31, 1696;
Ü-HHtR. íCDCllJ ; S 6, 90-1,60 (?H, mj , 2,41 (3H, s), 3,60--4,10 (IH, m), 4,10-4,93 (6H, m), 6,80-8,30 (86, m) , 3,59 (16,
s) .
» Etíi-1- (2,4~difluor-fen.il.} ~6-fiuor~7~ (2-tozii-ö-ízein dο 1 ζ n i 1) ~ 1,4 - d in x d r o -- 4 ο χ ο -1,8 - n a f t i r i d ί n - 3 - k a r b οχ ζ I á t:
ÍR (KBr) a‘: vc~o 1675, 1655;
M5-HMR (CDCI3) ; δ 1,40 (36, t, J - 6,3 Hz), 2,39 (3H, a), 4,41 (26, q, o - 6,8 Hz), 4,63 (4H, s) , 6,80-7,90 (1QH, m) ,
3,48 (16, d, 3 - 10,0 Hz), 3,56 (IH, s) .
♦ Stil~7~{ 2- | (benzil-oxíb- karboni 1 j -5-izoindcdínil) ~1~ ~cikloprop-i 1-5-fluor~8~- (£iuor-metí 1) -1, 4~dibxdro~i-oxo-3~
-kínoz inka rboxiiá fc.;
IR (KBr) cm : vc>0 1732, | 1.718; | ||||
1Η~ΚΝΗ (256 MHz, CB0I.3) | : δ 3,85-1,7 5 (7H, | m), | 3,85- | -4, | 65 |
m) , 4,81 (46, sh, 5,21 | (2R, s) , 5,61. (26, | d, -J | :::: il g | Hz | ) , |
7,55 (8H, m), 3,23 (IH, | dd, J = 2,0 Hz, u | - 8,8 | Hz) , | 8, | 66 |
(16, s) .
0,25 g etii-7~bróm-l-ciklopropi1-6-fluor-8-mezoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3~kínellnkarboxzlátot 5 ml toluolban szuszpendáitünk, ezt követően a szuszpenziöhoz hozzáadtunk 3,55 g 2-tozii-5-(tributii-sztannzl)-ízoindolint és 0,09 g bisz (trifenxlφ » ♦ * * * φ φ * φφ»*- 444 4
ΦΦΦ Φ» Φ « φ**
-fosztin)-paί ládiunίΣΙ)-klór Időt., majd a reakciókeveréket argonáram alatt 8 órán keresztül visszafolyt tás mellett forraltuk. Ezt követően a reakelőkeveréket csökkentett nyomás alatt betöményltettük, a maradékot oszlopkromatográflés úton tisztítottuk, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk, majd az igy nyert anyaghoz dl.etil-étert adtunk. A képződött kristályokat kiszűrve színtelen, kristályos anyag formájában és 0,19 g mennyiségben az etil-l-ciklopropil-O-fiuor-S-metoxl-7-(2-tozí1-5-izorndolinil5-I, 4-dínidro~4~oxo~3-kínolInkarboxilátót nyertük.
ÍR .KBr) cm~5 :u-KMR (CDCl5 | 0 ™O - : ü Cg 3 | 7 31 , | (3H, 2 0 sí, 3,32 | ||
ö-l, 7 0 | (7R, | mí, 5,41 | |||
(3H, z), 3,60-4,20 | (IH, m( | i, 4,40 | (2H, | q, J - 6, | 8. Hz), 4, 63 (4H, |
sí, 7,10-7,50 (5H, | m), 7,i | 50-8,15 | (3H, | mí, 8,51 | (IH, sí. |
Hasonló nődön állítottak elő a következő vegyületeket.
* E t i1-ί-ο1ki οp rοp i1-6-f1uo r-8- me t οx i ~ 7-(1-me t i1-2-ρ ο z11-5-izoindolrnil)-1,4~dihiáro-4~oxo-0~kinolinkarboxilát:
ÍR (KBr) cm”1; vc-o 1752;
tü-dAR ÍCDCip : ó 0,8(52,00 (10H, κι) , 2,40 (OH, s), 3,30 (3H, sí, 0,75-0,30 (6B, m) , 7,10-0,15 (8H, mí , 8,55 (IH, sí, » BtiI-1-cikl op r op 11 - 5 - fi no r - 8 -me t .ox 1-7-(3-me t i1 - 2 - toziI-5- i ζ ο 1 ndo 1 i n i 1; -1,4 - ο 1 .hí d r o - 4 - ο χ o - 3 - k 1 no I 1 n k a rbo x i 1 á t:
IR (Kor) on1: vc=o 1.729;
^H-RMR (CDCIA : § 0,90-1,80 (1CH, m) , 5,39 (3H, 10 s),
3,31 í3H, sí, 3,75-5,10 (6H, mí , 7,05-3,10 (OH, κι) , 3, 51 (IH,
E t i1- 1-c i k1οp rορ11-0-f1uo r-8-me tox1-7 -{2-(fr i f1uorφφ φφ* φφφ φ Φ κ φφ φφφφ X φ •••acetii ; -spirc (i zoindoiin-1, 1 ’ ~cc.kioprcpsn j ~5~i i.< - i, l-dihiáro-4 -ó xo- 3-k i r · c1iή k a r b ο x i I á 5 :
la ;K8r) oü v··.,,·> 1731, /697;
Úp-dKk iCDt'ipd: 0 0,70-1,39 :9d, cd, 7,20-2,90 < 2H, cd 3, 38 93H, s > , 3,60-1,70 <3H, mi, 5,21 (28, s), 6,56-8,20 <1H cd , 8, 59 Π8, s) .
♦ Étii~I-clkicpropz1-3-;bifioor~m.etoxí;-6~£ioor-7~<2~£ozzi~
-5-1zoindoiiní1j-i,1-dikidre-1-oxo-3-kinoiinkarboxilát:
IP OKSrd őrs M (.7 90;
Ui-dMP (COCbd : 5 0,90-1,70 (7/; mi, 2,40 (30, sl, 3,70
-4,85 <78, cd, 5,03 UH, t, J - 75 Hz), 7,00-8, 30 <88, cd, 3,6 <1H, s) .
* Etil.....l-oikiopropii-8-- (difioor-mecoxii -6-tIuor-7- í3-~;cetii~
- 2 -1 c 1 - 5 - i r o i cdo I i n i 1 ϊ -1,4 - d 1 h i d r o -- 4 - ο χ o - 3 - k i no 1 i n k a r b c x i 1 á t (EBr): edd 1.732;
Ui-dMR <COCi3>: : ő 0:,70-1,88 (199, cd, 2,39 <38, ed, 3,69 -5,39 <68, cd , 9, 8(0 <18, 1, 9 75 Hz), 6,80-8,30 <88, cd, 3,6 <18, ο) , » Eti 1 - 1-cikioprop 11 -8- (dif Inor-metoxi5 -· 6-fluor-7- (2~ (trif luor-acet il) - spirc [ i zoindoi in-i, 1f -ciklopropánj -5-ii -1,4-di hidr o-!-oxo-3-kino iinkarboxiIá t:
IR (Kar) co1; v.>c 1729, 1701;
H-NMR ÍCDCiM : § 0,30-1, 65 <98, cd, 2,10-2,80 iö <28, cd
3, 30-1,70· <38, md, S,2ö: <28, edz 5,83 <18, t, j 74 8z), 6/72
-7,60 <3H, cd, 3,15 < IH, 3, 3 - 9,0: Kei, 8,61 (18, si , « Stil-I-oikiopropii-6-fluor-8-(fiuor-metoxi)-7-(2~tozii~5~izoindoiin.il 5 -I, 4”dl.bídro-l~oxo-3-kznoÍ inkarboxiiát:
ΧΦΦ w
Φ Φ
Φ ΦΦ φ* (Kor; rab η vc„n 1727;
AK~-bMR (07XÜ; : S 0,90-1,60 (7K, ra} , 2,41 (57, sí, 3, 75-4,80 (7H, ra} , 5,02 27, d, 3 - 54 Hz}, 7,06-7,35 í ~K, ró, 3,10 (17, d, 6' - 9,3 Hz;, 8,62 (IH, s; .
• E t i I -1 - cl k 1 op rop .1.1 - δ - f 1 ,uo r - 7 - (1 -m.e 111 - 2 - ο ο z 11 - 5 -izoindo.1 iní 1 } -1, 4-dihidro-4-oxo-8-kinoiinkerboxíiát:
ÍR (Kor; cm”1: v,>o 1707;
'666749 (OXip : 5 1, 00-1,90 (10H, m; , 2,33 PH, s·, 3,20-3,70 (IH, ra} , 3, 90-5,20 (97, ab, 7,00-8,25 (9H, rb , 8,54 (IH,
S· * * £111 -1 - c 1 k 1 op re p 11 - 6-11 no r- 7 - í 3 -se t11 - 2 -1 © ζ ί 1 - 5 -1 ζ ο 1 ed ο 11 e 1 '1} -1, 4 - ο 1 h 1 o ro·- 4 - ο χ o - 3 - k i η ο 1 i n k a r bo x 11 á t;
ÍR (HBr) co'1: v;>;Q 1727, 1703, 1695;
Pi-IPR ÍCDCIy : δ 0, 80-1,90 UOR, m; , 2,39 pH, s.; , 3,17-3, 70 (IH, ra} , 3, 90-5,26 pH, ra } , 0, 80-3, 23 (9H, ra} , 3,55 (IH, sí .
* Efcí 1-7 - ( 2 - ( (ben zll -oxi í - karbon i 11 -5-izo índolínil}-8-klór-6-fluor-l- [ (ÍR, 25} ~2~fluor-cztlopropai:- 1,4~dir6.dro~4~oxo~3~
-k i no11eka rboxiIát:
ÍR (KBr} Pr v-;;:··, 1726, 1709;
Ü-HMH ÍCDClP : δ 6, 80-1,70 (5H, ra; , 3,30-4,30 (7,5H, ab,
5,00-5,50 (2, 5H, JS; , 6,96-7,90 (SH, rí , 3,18 (IH, o, J ~ 8,3
Hz; , 8,59 65, d, J - 2,4 Hz} .
4. példa
200 rag etil- [2, S~dirluor-3~mstli~4- (2-tozll-5-izoindoiinil)-benzoil|-aoetátot feloldottunk ral metiíén-dikíoridban »*♦ majd az oldathoz hozzáadtunk 76 rag acetsavanhzdridet áa 90 rag
A, b-dimetii-formamid-dimetíi-aoetáit. A reakoiőkeveréket 2 órán.
keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eítávolitottuk. Az igy nyert maradékot feloldottuk 1 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtuk 58 mg (2-f l.uor~eéil;-amin és 27 mg nátrium-matana iát i ml etanollal készített oldatát. Ezt követően a reakoiőkeveréket 20 percen keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot feloldottuk 2 ml A, b-dlmetii-formamidban, és az oldathoz hozzáadtunk 65 mg kálium-karbonátot . A keveréket egy érán keresztül 100 i;C hőmérsékleten keverhettük, majd szobahőmérsékletre hütöttük és vizet adtunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrtük, és a halványsárga, szilárd anyagot osziopkromatográíiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányü hexan/eiii-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az igy nyert anyaghoz dlizopropi1-étert adtunk, majd a képződött kristályokat kiszárve színtelen, kristályos anyag formájában és I2t mg mennyiségben az etil~6-fiuor-l-(2-fluor-etil;-8-metil~7-(z-tozil-ő-izozndolinil}-1,4-dlhidro-4~oxo~3-kinőUnkarboxilátót nyertük.
ÍR (K3r> em'h: V:>:q 1224, 1696;
ÜbdbíR (CDClb : δ 1,41 (OH, t, u - 7,3 Hz), 2,23 ί 3b, s),
2,41 (3b, s; , 4,10-5,10 (183, m) , 6,90-7,90 (7H, m.: , 8,1.0 (IH, d, J - 9, 3 Hz:, 1,4 3 (in, s) .
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyüíeteket.
» Etii-i-etii-S-fiuor-8-.meti.l-7- (z-tozil-S-izoindoliní 1) -1,4 - d 1 h. i dr o - 4 -oxo - 3 - ki no i in ka rboxi Iát;
12 | (KBr; : | vc ~0 | 1725, 1686; | |
% | -KHB (CDCz3) | ; ö | 1,10-2,30 (6H, | mo , 2,30 (13, s), 2,39 |
(3H, s) | , 4,10—4,9:0 | CSH, | m) , 7, 00-8, 00: | (OR, no, 8,10 (IH, a - |
9,3 Hz) | , 3,4 6 (IH, | 5 i , |
• ÉtiΙ-6-fIuor-l- ( (ÍR, 29) -2-fiuor-czkiopropii) ~8-metii'~7~ (2-t ο z i 1 - 5 - 1 ζ ο i ndo 1 1 n i .1)~i, 4 - d i b í d r o·- 4 - ο χ o - 3 - fc i · · ο 1.1 n ka r b ο x i 1 á t:
(KBr; cm1; v:>0 1725, 1620;
''H-HHK fCDOlg:: 6 1,60-1,90 ( 5H, m) , 2,42 (OH, 10 a),
3,30-4,80 (7,SH, m) , 5,20:-5,50 (0, 5B, m) , 6,30-8,20 (8H, m) ,
8,57 dl, d, J 2,9 Hz) .
• Etil-i - · 2,4~dzfluor-íenzl;· ~6~f iuor~3~rzeczi~7~ (z-iozii-S- i zo i n do 1 ζ n i I.) ~ 1, 4 ~ 5 z h i d r o ~ 4 - ο χ o - 3 - k 1 η ο 11 n k a r b ο χ ζ 1 a t:
ÍR (KBr) oz: 1734, 1700;
• Etil-1-f 4-(benzii-oxi)-fenii]-6-floor-8-meti1-7-(2-tozii-5-i ζ o i ndo ζ1n11)-1,4 -d1η1dr o-4-ono-3-kin ο11nka rboχ 1iái:
ÍR (KBr) cm1: 1728, 1694;
ÁHHRíR (CöCl3k: δ 1,10-1,30 (OK, m.) , 2,36 (3H, s), 4,35 (2H, q, J - 7,3 Hz), 4,60 (4H, s) , 5,08 ;?Ή, s), 6,80-7,00 (16H, m), 8,11 (IH, d, u - 9,3 Hz;, 8,43 (IH, sí, • Etzi-6-fIuor-Í-(2-fluor-etil)-7-(z-tosíi-5-izoInd©linzi)-1,á-dihídro-l-oxo-O-fcznolinkarboxi iát:
ÍR (KBr) cm~b; 1724;
1H-NM6 (COCi'd : δ 1,40 (3H, t, 0 - 7,3 Hz)) 2,4; (3H, s), 4,10-5,35 (iOH, m) , 7,00-7,90 (8H, m) , 6,20 (;H, d, ! -== 10,3
Hz) , 8,46 (IH, s) .
» Etii-1-(2,4-difIuor-fenii;-β-fiuor-7-(O-tozil-ó- izoindolin.il; -1,4”dzhidro~4-oxo-3-kinoii.nkarboní.iát:
»*♦
ΙΕ (9Br; cm fi Ü-W. (uoüly)
4,10-4,70 (6H, m) ,
Hz), 8,33 ÍIH, 3?.
v..,ó 1.725;
§ 1,40 (39, , 8 6, 90-7, 90 : UH, m) ,
7, 3 He) , 2, 39 ·: OH, s) ,
8,23 (IH, d, J 1.0,3
5. példa
0,71 g etii-ortofermiát é.s 0,49 g scetsavanhidríd miegyében feloldottunk 0,60 g etil-í 4- 12- [ (be.nzii-oxi )-karbonéi 1 -.;··
- i z c i ndo 11 n i 1} - 2,5 ~ d i f Iuo r - 3 -metο xi - 6 -r· 1tro-benζο 11} - aoe tá to t, majd az oldatot 30 percen keresztül visszafoíyatás mellett forraltuk. A reakclőkeveréket csökkentett nyomás alatt betöményitettük, mjad a maradékot feloldottuk 3,3 ml etanol és 2 mi aetllén-dikiéred elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk 0,03 g ciklopropil-aminc és a keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciékeveréket csökkentett nyomás alatt be tömén vitet tűk, xsajd a maradékot feloldottuk lö mi tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadtunk 0,05 g 60 i-os tisztaságú nátrium-hídridet, majd a reakclőkeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 10 mi 1 A sésavoldatot adtunk a keverékhez, és a képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 0,33 g mennyiségben az stii-7~|2-((benzil-oxi)-karbonil;-5-ízoindoiinil} ~l-cík.lopropíl-6~fiuor~8-ms:toxi~5-nu.fro~i, 4-dih i d ro-4 ~ oxo-3-kϊno1i n karbex i1á tot nyertük.
ÍR (ABr) cm. 1728, 1709.
bf-BHA (CDCly δ 0,90-1,60 (7H, m) , 3,42 (39, s) , 3,70-4,10 AH, m), 4,34 (2H, q, 0 - 6,8 Hz), 4,84 (49, s), 3,2 3
ΦΦΧ * 9 * * ♦*Φ Φ ΦΦ Φ λ ·♦·« ♦ ♦ θ' 7 ό.·· ,-· (2Η, só, 7,05-7, 55 03Η, m) , 8, 61 (lü, s) .
β, példa <i> 20 mi szen-t-etra kloridban 470 mg etü.-7--·;4-clsno~3~mstil·- f enί1)-1-cík1oprop11- δ-f1uo r~8-me tοx1-1,4 -dinidro-4 -oxo-3-kínolinkarboxilátot, 230 mg b-bröm-szukcinimláet és 50 mg perbenzoesavat szuszpendáitunk, majd a szuszpenziöt 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, Ett követően a reakciókéváréthez hozzáadtunk további 110 mg d-bróm-sznkoinimidet és 20 mg perbenzoesavat, majd a reakciókeveréket ógabb 2 érán át visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételtük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt e1távolitettük.
Az igy nyert maradékhoz 20 mi kloroformot és 10 ml vizet adtunk. A fázisok szétválása után a szerves réteget elkülönítettük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eitávolítva nyers kristályok formájában és 370 mg mennyiségben az etil-'?-[3-(Pröm-meroi)-4-ciano-feni!;-I-ciklopropíl-6-fluor-8-mezoxi-1, 4-dihldro-4-oxo-3-kinoIinkarbonIIátót nyertük.
<2) Az (1) lépésben előál ütött vegyüietet, 7 6 mg nátrium-azidot és 13 mg {tetrabut 11-ammőnium) -bromidot feloldottunk 2 mi víz és 2 ml meti.ién-díklorid keverékében, majd az oldatot 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd az igy nyert maradékhoz hozzáadtunk 20 mi etil-acetátot es 10 ml vizet. A rétegek szétválása után a szerves fázist elkülönítettük, egymást követően vízzel és telített, vizes nátrium-kiorld-oidattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett száritettek. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk és a maradékhoz dzetzi-étert adtunk. A képződött kristályokat kiszűrtük, és igy színtelen, kristályos anyag formájában és 2?0 mg mennyiségben az etii~7~o3Hazído~metil;-i~ciano~feniI]~l-ciki op r op í 1 - 8 - f 1 u o r - 3 ~me t οx 1 -1,4 - di h 1 dr o - 4 ~ ο χ o -- 3 - k 1 no 11 n k a rbo ~ xilatot nyertük.
IR (Kür/ cm”1: Űb-d'üR (CDCÍ3; | -m 210 : S 0,84 | 3, v..::0 1728. 4-1,70 Ű?H, | 3,37 (3 H, sí, 3,70- | |
-í, | 10 (IH, mo , i,4í | 1 (2H, c | h J - 7,0 Hej, | 4,70 ii A, 7,15- |
-8, | 20 (4H, m) , 3,84 | (IH, só | • | |
(3) | 3ö2 mg ón (II} - | klorid 2 | mi metanollal | készizeit szuszpenzi- |
ójához szobahőmérsékleten, | körülbelül egy | óra alatt cseppenként |
hozzáadtuk a (2) lépésben elöáilitott vegyület 210 mg-jának 3 mi metanollal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverrettük. Ezt kővetően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávoütöttük. A maradékhoz hozzáadtunk 10 mi kloroformot ás 10 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldafcot. Az oldhatatlan, szilárd anyagot celiten kiszűrtük. A szűrietet hagytuk két fázisra válni, a szerves réteget elfcüiönitettük, előbb telített, vizes kálium-karbonát-oldattai, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt kővetően pedig vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, és a maradékot osziopkromatcgráziás úton tisztítottuk, amelynek során eíuensként ISO:23:1 térfogatarányú kloroform/etanol/(tömény ammónium-hidroxid} oldöszsrelegyet alkalmaztunk. Ennek eredné-
nyeként 100 mg mennyiségben az l~ci klopropi.i-6~f luor-7-(1 ~imí~ no - 5 - 1 z o:.. ndo 1 i n i I j - 8- me t οx1 - 1,4 - d i hi d r o ~ 4 ~ ο χ o - 3 · k i no 1 i n k arbon sav metil- és etilészterének a keverékét nyertük.
<4> A (3) lépésben nyert keverék 100 mg-ját 2 mi etanoi és 2 mi dioxán eíegyében szuszpendáituk, majd a szuszpenziónét hozzáadtunk I ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékhoz 2 mi vizet adtunk. Az oldhatatlan, szilárd anyszcz kiszűrtük, és a szőriéibe szén-dioxid-gázt buborékcitattunk. d kicsapódott kristályokat kiszűrve színtelen, kristályos anyag formájában és 58 mg mennyiségben az i~dklopropfi~6~fluor~7~(l~ími~ no-ö-izoíndoiinli 5 ~8~metoxi~i,4-dihidro-4-oxo-3~kznoiinkarbonsavat nyertük.
ÍR ÍKBr) cm”1: vc„o 1617.
hí-dAR fTFA-dÜK δ 1, 20-1,80 (4ü, m) , 8,81 (3H, si, 4,35-5,20 (3H, m) , 7, 70-8,50 (4h, m), 9,53 (in, s) .
7. példa ö, 30 g etíÍ-l~cik.lopropii-6-fiuor-8~metiI-7~ (z-tozil-ő--izoinor i inil' -1,4-dihndro-4~oxo~3~kinolínkarboxiláéot 3 ml etanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziő hozzáadtunk 3 ml.
M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 3 m.i dioxánt. A. reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 3 ml 1 A sösavoldatot. A képződött kristályokat kiszűrve színtelen, kristályos anyag formájában és 0,27 g mennyiségben az i-ci.klopropil~6~fiuor-3-metii~7~ (2-metii-5-izoíndoiiö r * * y * * te 9 fi ♦ * « «<«« .♦.♦**· **» «X 4, » nil i - 1, 4-ddddro-4-oxo-3~d.nol inksrbonsavat nyertük
IR (KBO cm1': vC::O 026, LR~KKR (TKA-dvi : ő 1,10-1,90 ÜK, mi , 2,43 OH, s), 2,80
OH, s) , 4,50-5,00 OH, m) , 6,90-3,00 (7H, mi, 3,30 (IH, 5, J 1, 0 ü , 9, 62 05 si .
Hasonló módon állítottuk eiö a következő vegyűieteket.
• 1 - C 1 k lop rop 1 1 - 6 - f 1 uo-r ·· 7 - (2 -1 o z 11 - 5 - i z ο 1 ndo 11 η i 1i -1, 4 - d 1 h i dr o - 9-oxo- .3 - k 1 no 1.1. n ka rbo as a v:
ÍR (KBr) cm O Vr<. 17 24;
0-00 OFA-dO : 5 1,10-1,96 pH, mi, 2,47 (OH, sí, 5,30-4,45 OK, m.) , 4,67 OH, si, 7,10-5,00 (7R, p , 0,94 (IH, d, 0 '· 9,3 Hz), 3,74 OH, d, 0 - 5,9 Hz), 0,96 OH, si.
• (5;-9-Fluor-3-mati1-7-oxo-lO-(2-tozí1-5-izoindelinil)-2, 3-dihidro-7.H-pirldo O,2, 3de] [1, 4 ibsnzoxazin.-6-karbon.sav:
ÍR (KBr) ::P: vc„0 1723;
b-í-OO. OFA-dp: δ 1,33 OH, d, J = 50 Hz; , 2,47 OH, si, 4, 40-5,50 PH, ml, OOSOO pH, m) , 9,35 OH, s).
• l~Cik.lomropiI~6~fl.uor-7- (2-tozil-5-izol.ndoil.nii) -1:, 4- di b. 1 d r c - 4 - oxo -1, 3 - n a f t i r 1 d 1 n- 5 - k arbe n s a v:
ÍR ÍKBri cm1; vCe0 .1715;
Oi-HHR HO-z·:: δ 1,20-1,00 OH, mi, 2,4“ (3H, si, 4,20-4,70 (IH, mi, 4,59 (9H, 5, 7,20-3,90 OH, ml, 9,53 (IH, si.
» l~CikÍopropil~6,S-difluor-7-(2~tozil~5~izoíndoiinzi)-1, 4- di h i dr o - 4 - c χo - 3 - ki no 11 n ka rb ο n s a v:
ÍR (KBr) cm1: vc^o 1729;
O-HOR ;OCH : δ 0,90-1,00 (4H, mi, 2,33 OH, si, 3,604,30 (IH, mp 4,67 (4H, si, 7,00-3,30 pH, mi, 8,33 OH, s) *» « « ♦: Φ ♦ Φ **Φ «φ·
14,Ο íΙΗ, széles s), * 8-Ki ér-1-cikiopropi1-β-£1uor-7-(2-1 cz i1-5- i ζ o inde 1 ín i 1; -i, 4 -di h í dr o -- 4 - oxo - 3 - k ino i in ka rbon. s a v:
ÍR iKSr) cm': vC;;?e 1728;
XK-NMR MDCiM : § 0,70-1, 50 HK, m) , 2,3.9 MH, s;,
-9,50 Π.Κ, zd , 4,57 (4H, s) , 6,80-7,90 (7H, zd , 8,13 (IH,
- 8,0 Hz), 3,93 MH, s.) , 14,0: MH, széles d, ♦ 1 ~ C i k.1 o.p r οp i I - 7 - (9, ?- di f 1 uor- 2 -1ο z i 1 - 5 - i zo 1 nde 1 i n i 1) ·
4, 00: d, ó- r 1 bor -1,4 -d ihi dr c -4 - ο ζo - 3 - k 1 no 1 inka rhon s a v:
ÍR :KBr) n : vC:;<5 1.7 34;
Μ-Μ4Ή M'HA-d-M .: δ 1,10-1,05 MH, Μ, 2,49 ΜΗ, Μ, 4,00
-4,45 ii, ml, 4,92 ΜΗ, Μ, 7,. 10-8,10 MH, ml, Μ, 47 ;1Η, d,
- 3,5 Hz:, 8,77 <1H, d, ·)' - 5,5 Hz), 9,49 MH, s), ♦ l-Cikiopropil-7-(9,7-dif l.ucr-2-tozil-5-izczndcIinil)-8- f 1 uo r - 8 - me t oxi -1, 4 - d i h i dr o. - 4 ··· o x.o- 3 - k Xno 1X n kar bons a v:
1E MBr) cm 1: Vc_o 1,7 30;
hi-HMB ΜΟΜρ: δ 0, 90-1,70 MH, m) , 2.40 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,80-4, 80 M..H, m), 4,31 04H, ss, 6,80-3,20 MH, zd
8,85 (IH, sM 1.4,2 MH, széles s) ♦ 1-(2,4-Difiüor-fenil)-6-£íuor~7-(2~PcziI~5~izcindolinii) - 1,4~drh.idro~1-o.xO-l,8~naftiridin-3-~ karbonsav:
1E iKBrd CTí1: vc,,0 .1.724;
MBA-dg : δ 2,46 (3H, s), 4,78 (4H, s) , 7,05-8,1
MOH, m) , 8,71 MH, d, J - 10,0 Hz), 9,50 (IH, sM ♦ 7- [2- [ íSenz.Il-oxi) -karfcon.il] -5-izo.indolinílMl- c í k 1 e p r ο p 1.1 - 6 - £ 1 u o r - 3 - Μ1 no r -me 111) -1,4 - d 1. h i d r o -4 ~oxo~ 3- kinő. 1. inka rbonsav:
ΦΦΦΦ *· * φ φ ♦ »· X φ φ ΦΦφφ
ΦΦ* ΦΦΦ φ* χ. φ
- 08 ~
ÍR (KBr) cra1: vc„c 1.71.3;
( CDCi -j) ; 8 0,7 3-1,60 (4H, rag, 4,00-4,50 ( IH, ra)
9,85 (4H, sj , 5,23 (2H, s) , 5,70 (2H, d, J = 4? Hz), 0,80-7,7 (SH, raj, 8,23 (id, d, J - 7,5 Hz·, 6,35 (IH, s) , 14,1 (IH, szé les s).
♦ I-Clkíopropil~6-f luer-S-raetoxi-j- (2-tosl.l-.31ο 1 ndo 11 π 11) -1,4 - d r h 1 dr o - 4 - ο x o - 3 - fc 11 ο 1 i r. k e r b en s a v:
IR (KBr) óra | 1787; | |
Ól-HMR (2 00 MHo, C | OC13) 8: | 1,00-1,50 (4Bj raj, 2,40 (3H |
,34 (3H, s), 3,80-4 | ,40: (IH, í | a), 4,69 (4H, széles s), 6,90 |
(8H, ra) , 6, 8 0 d.H, | s 0 , .: 4 , 3 | (IH, széles s), |
« 1-C1k1ο ρ ropii-6-fluor-8-ras t ox í-7-(1- me t11-2-1ο ο11-5-íooindol inil)-1,4~dÍhidrOd~oxo~3~kinGlinkarbonsav:
IR (K3r) óra''1': vC;:;0 1734;
1H~dRR (TFA-djj ; 8 1,20-2,00: (7ö, raj., 2,45 (3ü, s · , 2,5 (3H, sj , 4,35-5,45 (4H, raj, 7,00-7,35 (?H, ra) , 8,2d (IH, d, o
8, 5 Hz) , 9, 49 (Hí, s) .
* I .-Cikiopropi1-6-f lzor-8~m:etoxí~7~j 3-metiI-2~tooi1-5-oooindolird 1) -1,4-dihidro-4-oxo~3-kino.linkarbonsav;
IR (KBr) ora~d 1728;
^H-HMR (CDCl3/OdO) : 8 0,90-1,45 (4H, ra) , 1,63 (3K, d, J 6,5 Ho), 2,39 (3H, s) , 3,84 (3H, s) , 3,30-4,30 (IH, ra) , 4,55
-.5,25 (3H, ra) , 7,05-8,10 (8H, ra) , 8,85 (IH, s) .
« l-Cik.loprop.il-3-id.itIzor-raetoxi) ~6~fluor~7~ (2-tO2.il-5-izoindeiiníI) -1,4~dlhidro~4~oxo- 3~kinoirr·karbonsav;
IH (KBr) crad vo=:;O 17 32;
''H-ddR (CDCddCD^OB) : ő 0,90-1,50 (4H, ra) , 2,42 (3K, s) φ φ φφ**
3,90-4,35 5Η, 5 , 4,70 (48, s) , 5,9ο (13, 5, ο - 75 Ηζ),
-7,95 (7Η, '8 , 8,13 5Η, d, J - 9,0 Hz), 8,92 QH, 5 .
4 l-CíklopropiI-8- (dótiuor-meioxl)-6~flnor-7- ío-mstoo-z
-tczil-S-izoíndoIinil) -1,4-d · hidro-4 - öze- 3-kened inkarbenoa 13. (Kor) cm1; vc.,:0 17 52;
15H-NMR
ΙΟ.
5-1,95 (78, m) q
·· a
03H, s)
35-4,35 53, m) , 4,45-5,25 (35, .m) , 5,82 1K, q 8 - 74 HP),
7,10-7,50 (55, m) , 7,55-7,90 (28, ml, 3,58 55 d, J - 8,8 525 ,
8,91 (IH, s) , 14,0 (18, széles sq « l~CikIopropii-6-f lo.or-8- (fouor-metoxi) -7- (2-tczil-5i ζ o i ndo 1 i n i1) -1, 4 - di hi d r o - 4 - ο xc - 3 - k 1 no 11 nkő rbo n.s a v;
I.R (KEr) cm 5 q;; 1732;
5-5243 (CDC13>; δ 0,00-1,50 (4H, m) , 2,42 58, q 3,90-4,40 (IH, mq 4,59 (40, q, 5,06 (28, c, J = 53 Hz) , 7,00-7,80 (78, m) , 8,12 (IH, d, 0 - 8,8 Hz), 8,91 (IH, sq 14,2 5.8, zcdles a) .
♦ l-Cóklopropil-6-ficor-7- (o~mePii“2~8ozii”5-izoóndciicio) -1,4 - doh.(dr o - 4 - cucc- 3 - k 1 no 1 inka r be n sav;
13. (KSr) cm 5 vG....-, 17 51, 1734;
85-558 (TEA-dq : δ 1,20-2, 10 (78, m) , 2,45 (38, o), 3,90-4,50 (IH, m) , 4,68-5, 30 51 m) , 7q0-0,0 5 (7H, m) , 3,42 5H, d, J - 9,5 Hz), 3,74 5H, q j 5,0 Hzq 9,46 5H, se * 1 - C i k ο ο ρ r op i .1 - 6- f 1 c o r - 7 - 83 -me t ó 1 - 2 -1 ο z 1 1 - 5- - i z c i ndc 1 1 n i 1) -1,4-dohIdro-4-cxo-3-konooinkarbonsav:
13. (KSr) ca“‘: Vemo 3754, 1736;
dp-KMR (TEA-di ) ; δ 1,25-2,00 (78, m) , 2,46 (3H, q 3,98-4,45 (IH, m) , 4,63-5, 50 (3H, m) , 7,20-8,10 (~H, mq 6,44 (18, « φ * * * φ
ΦΦΦΧ * * X Φ
ΦΦ* XX» #.β.
.-•γ ' d, 0' - 9,5 Hzi, 8,74 (.28, ά, J - 6,0 Hzi, 9,46 Óla, s? .
* 7- ί 9~ ί (Benzii~oxii -inzrboniij-5-1 zoindoLinz. 1;-3~klo ?ο-6-fl.uor-1.- [ (.16, (57; - 2·- fluor-cl ki opropi 1 i -1, 4~d rh i dro-4-oxo-3 -kinoiinkarbonsav:
ÍR (RBr? cm1: v,>0 1708;
':'H-MM8 (C6Cl-b : δ 0,80-2,29 (2H, ml, 3, 00-5,00 05 , 38, mi,
5, 00-5,50 (2,SH, mi, 6,80-7,50 (OH, m? , 0,50 ; IH, d, 5 :r 7,8
Hz), 8,80 (18, szélen si, 13,7 (18, széles si .
» O-Fiuor-i- (2-f Inor-etii. i -O-motil-7- (z-tczii-u-izomdolini.1 i -1, i-álni.dro-4-oxo-3-kinolinkerbonsav:
ÍR (KBr? cm1: 171.8;
'8-880: (TER-dJ : S 2,47 (32, sí, 2, 65 (38, si, 1.0 3,70-3,00· (08, mi , 6,90-8, 16 (/8, mi , 3, 38 (ÍH, 8, u :::: tí, V Hz) ,
9,4 6 (2.11, s i .
» l-Etil-6-flnor-3-meti i~7- (2-tozil~5~lzoin.dolinii.? ···':., 4- d i h í d r o -- 4 - ο χ c ~ 3 - k ί η ο 1 i n k a r b e n s s v;
ÍR (Kar) cm d V8,<; 1720:;
hi-RMR (CÜCi3? ; δ 1,46 (UH, t, 8 = 7,8 űzi, 2,41 (68, s;,
4,15-4,90 (68, ml, 6,90-7,98 (7H, rol, 6,1.4 (Ili, d, J ~ 9,3 Hci,
8,74 (IH, si, 14,4 (18, széles s), * 6-Fiuor-l- ( (ÍR, 23? -2--il.nor-czkfcprop 11 ( ~8-m.stii~7~ (2-tozil-S-izoixrdoiiniii -1, 4-dihid.ro~4-oxo-3~kinoiink&rbonsav.:
ÍR ÍKBri cm 1: vo=:q 2726;
dl-d'lR iCIOim : δ 0,80-2, 30 (2H, m) , 2,42 (55, si, 2, 5i (3H, si , 3,70-4, 90 (5, 5H, mi, 5,2.025 5,60 (0,5.8, mi, 6,00-3,25 (88, ml, 8,8 3 (la, d, 8 - 2,9 Hz?.
* I — (2,9-Dlfinor-fexiili -6-flucr-S-metil-l- (2-tozil-o♦♦ i ζ ο i ndo ϊ i η ί1) -1,4 -dlh ίdrο~ 4- oxo - 3 - k i η ο I. i n k a r b ο n s a v;
ÍR (KBx) cm1: v;>o 1734;
» Γ4- (Beazzl-oxi; -fenii) -6-fiuor-8-metii-7- (2-tozil-5~
-i ζ o1aco1i n11>-1,4-di η1dro-4-oxc-3-k i ηe1i n k arbo as av:
ÍR íKB'U cm1: vt>o 1723;
hi-HME (TFA-C-j}: ö 1,81 (33, sn , 2,46 (33, sl, 4,66-0, (6H, m> , 0,90-8,20 (103, s; , 8,41 (13, d, 0' - 8,3 Hz), 9, (13, sj .
» 6-Fiaor-i-(2-fiuor-etii;-7-(2-feozii-5-izoiadoliaili-1,4- d i b 1 dr o - 4 ~ o xo - 3 - k ί η o 11 a k a ré ο n s a v:
ÍR íKB-r) ca*·1: 1779;
•‘3-333 ÍTRR-d,) ; § 2,47 (33, a), 4,40-0,60 (83, m; , 7,1
-8,60 (93, O·,. 9,4 5 UH, sU * 1-(2,4 -D1f1uor-fenil(-6-f inor-7~(2 -toeii- 5-iζoInce iinii;
-1,4 - d i h i dr o ~ 4 ~o xo - 3 - k 1 no 11 n ka r bcn s a v:
ÍR (33x5 cm. U b;~o * 7- (2 - ( (Beazil-oxi ; - karbonii .; -5-izoindoiinil} -1-ciki opr op i 1 - 6 - fi uo r - 8 - w fe ox i - 5 - n i t r ο -1, 4 - dini. dr o- 4 -o xo ~ 8 ~
-kinoiinkarbonsav:
IR (KBr? cnf o; vc>:Q 17 36, 1702;
•‘8-bMR (COObo : δ 0, 30-1,86 (43, ro , 3,45 (3-, s;, 3,3
-4,30 UH, zn , 4,86 (43, s(, 5, 23 (23, s}, 7,10-7,50 (3H, ή
6,92 UH, a;, 13,3 UH, széles se .
8, példa
0, 53 q l-oiklopropil-é-fiuor-8-metii.-7- (2-feszii-5~izoind iinii5-U,4-dihidroi~oxn~3~kinoiinkarbonsavat 5, 3 mi 47 tömeg κ* οο vizes hldrogén-bromid-oi.da. tban sznszpendái tünk, majd a szuszpenziöboz hozzáadtunk 0,23 g fenolt és 5,2 mi. p rop ion savat. A reakciókeveréket nitrogéné ram alatt 4 órán keresetül viaszaroiyatás mellett forraltuk, est követően pedig csökkentett nyomás alatt be tömény), zártok. A. maradékhoz etanolt adtunk, majd a képződött kristályokat kiszűrve 0,38 g i.~ciklopropii-6-11 u o r - 8 ~ me 111-7- (5 - i z o z. ndo 1 i n i 1) -1,4 - d 1 h 1 dr o - 4 - ο χ o - 3 - k 1 no 11 n ·karbonsav-hidrobromidof nyertünk. Ezt a hidrofcromid közt .(.terméket 3,8 ml etanéiban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziőt feloldottuk 7,6 mi. 0,5 d vizes nátrium-hidroxid-oidathan. Az Így nyert oldaton szén-dioxid-gázt buborékoltál tünk át, majd a képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, kristályos anyag formájában és 0,27 g mennyiségben az I-cikiop r ο ρ11- 6-f1uo r-8-me t i1-7-(5 -1ζoIadó11ni1)-1,4-d i hi dr o-4-ο χo- 3 -k i ηο11nk a rbons ava t nyertük.
(KBr) v>Q 1643.
db-KOP (TEA-dp : δ 0,00-2,00 (4H, m) , 2,04 ion, 25 s), 4,40-5,30 idd, m), 7,10:-7, 85 (3K, m) , 8, 35 (in, d, J - 7, 8 üc),
0,63 UH, s) .
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket.
♦ 1-Ciklopropr 1-6-fÍnor-7- (5-1 zoindoiinli) -1, 4-dihid.ro-4~
-oxo-3-kínoiinka r bo n sav:
ÍR (KBr) cm U vc,_o 1615;
Ái-ddR (TEA-dí) : δ 1,20-2,10 (4H1 m) , 4,00-4,00 s (IH, raj,
5,04 (4Ή, s) , 7,40-8,10 (3H, m) , 3,40 (IK, d, up.0,3Kz), 8,74 (IH, d, J - 5, 0 Hz) , 9, 40 ÜK, s) .
* (3) ~9-EiUor-3~x&etiI~iO~ (ó-izozndolinil) ~~~oxo~2,3-dihidro.ί * * 0 0 » ♦ · * » 0 « 000« 0000
0«Χ »0« Λχ χ «.
- az ~7.K~pa.ridő(1,2/3-00) (X, 4]banzoxazín-6-karbonsav: ..-1
/.:-0 z η ·;
Η-NMR (TE/~ d ü : S 1,35 (IH, d, J - 6, (KBr) om.
Hz/, 4,13-0 (7Ή, m.) , 7,64 (39/ ss, 8, .10 ; IK, o, J ::: 8,3 Hz) , 9,27 /H, a * I-Ciklopropii-6-finor-7- 5-i zoindoiinii í -1, 4 -di/zorü
- ο χ o - 1, 8 - n a £ 11. r 1 d 1 .n - .3 ~ k a rbo n s a. v:
IR (KBr) cnüü ví>0 1617; | |||
Ü-ÜMR. (TFA-dH : δ | 1,00-2,00 | (4K, m) , 4,10-4,70 | ÜK, rn) , |
5,03 (IK, s/, 7,30-9,00 | (4K, m) , 9 | ,53 ÜK, s) . |
♦ l-Cikl.opropil-6, 8-difluc-r-7~ /5-izoindoiínil) -1, 4-drhldro-4-0 χo -- 3 ~ k ino 1 ink a r bo a a a v t
IR (KBr) cm~ü ν-=<? 16X6?
'1K-KMR (TFA-d·/; δ 1,30-2,00 (4H, m) , Ο,ΟΟ-δ,ΟΗ (5«, m) ,
3/7) (3H, s), 3,37 (IH, d, J - './6 Κοϊ, 9,52 (IH, sí.
l-Cíkiopropil-6-f iuor~7~ (5-izomdolrniI ) -ü-kior -ü, 4-dihi dro- 4 -oxo- 3 - k 1 nőd. i n ka r bon s a v:
IR (KBr) oia 3': v<>o 1636;
H/ÜMR (TFA-d-/ : § 1,10-1,90 (4H, m) , 4,60-5,20 (5H, m) , 7, 30-7, 60 // m) , 8,43 (ÍH, d, 0 - 6,8 Hz), 9,63 (IH, sü * l-Ciklopropii-7-- (i,7-difluor~5-izoindoliníi) -6-£iuor-1, 4-dihidro- 4-oxo-3-k ino 1 in karbonsav:
IH (KBr) cm~~: 1720;
ÜM3/2 (IKA-dp : δ 1,15-1,95 (4K, m) , 3, 95-4, 60 (IH, m) ,
5,13 ÜK, s), 7, 15-7,65 (IH, m), 8,51 ÜK, d, 5 - 8,3 Hz) , 8,84 ÜK, d, 0 - 5, 4 Kz) , 9, 51 ÜK, s) , * 1-Ci klopropi 1-7 ~ (4,7-di f.luor-5-i zoindoi inil) -€-fluor-3- m. e t ο x i -1, 4 - d i h 3. d r o ~ 4 - ο χ o - 3 ~ k ί η o 1 ί n ka rb-on sav;
•ί * * V * * * ΦΦΦ» *«»«
IP (KBr) orP ν-:,:0 17 34;
Η-ΚΜΡ (TlA-dt); δ 1, 20-1'.,80 (411, m) , 3/7 5 (3H, s) , 4, Ή
-4,95 (IH, in}, 5,15 pH, s; 7,2.0-7,55 OH m) , 3,24 HH, d,
8,5 Hz; , 9, 50 HH, s) , » 1-(2,4-DifIuor-fenil)-S~Ooor~7-(5~izcdndcd.ini.I;-1,4-áihzdzo-4-oxe-1,8-nartiridin- 3-karbonsav:; ix íKBr) cm1: v>:C 3 854;
H-HO/P H5A-0 ; ι δ 4,99 HH, széles s:, 6,90-3,40 (6H, m)
3,75 (IH, d, a - 9,5 Hz), 3,50 (IH, s; .
’ l~CIkiopropil~6-ziuor-7-(5-izoindoliniI;-8-mstoxí.-Í,4- d í h i d r o - 4 - ο x s - 3 - k i a o id a k a rb c n s a v:
19. (KBr; sz; P v.;v.o 1637;
Hi-HHR ( TBA-dp : S 1,20-1,60 pH, m) , 3/62 HH, s}, 4,40 -5,20 (OH, Η , 7/73 HH, széles s), 0,26 (IH, d, J - 6,3 Hz;
9>5d HH, s; .
♦ 1 ~Cik 1 οprορϊ 1 -6-f 1 nor- 3-metox 1 -7- (I ~m e t i 1 - 5 - i z ο í ndo I i n i 2}
-1,4-dzhidro-é-oxo-s-kinolinkarbonsav:
IP (KBr; cm1/ vc^0 1726;
hi-KMP. (TKA-dH : δ 1,30-2,20 PH, m} , 3,60 (311, s), 4,50
-5,60 lén, Η , 7,.30-9,00 OB, m; , 3,16 (Ili, d, d 8,5 Hz;
9,51 pH, sí.
♦ l~üiklopropii~€~f Iucr-8-metoxi-7- H~metii-5-d.zoindoiin.il}
-1,4 - d i. h 1 d r o - 4 - o xo - 3 - k Ϊ no 11 n ka rbonsa v:
IP (KBr; ezt p vC::;;q 1629;
^H-KHP íTrA-dp : δ 1,10-2,10 ΠΒ, Η , 3,62 (3H, s; , 4,30 -5/65 HH, r;, 7,20-7,30 (3H, Η , 6,29 (ÍH, d, 0 - 3,3 Hz)
9,50 (IH, SH « I-ttiklopropi.I-S- fd.ifluor-metoxi5 -6-f.1 oor-7·· U- i..;. ο 1 ndo I. 1 η i 1) -1,4 - d í h i d r o - 4 - ο χo - 3 - k i η ο· 1 i n k a r b ο n s a v;
ÍR (KBr) cn : vc>:0 1636;
'U-NUR UFR-d/) : S 1,06-2,06 UH, m) , 4 , 36 - 6,2 6 656, tt 6,20 UH, t, J - 12 Hz),. 7/72 UH, széles s), 8,46 UH, d, 5
8,3 Hz) , 5,58 UH, s) » i-Ciklopropi.1-3- (difiuor-mstoxi) -6-fluor-7- U-moU.i-5-izoindolinil)-1,4-dididre-4-oxo-3-kinolinkarbonsav:
ÍR (KErí om tt Vg;=<3 1636;
ttí-NKR OEA-dtt : δ /,15-2,15 (7H, md , 4,4 5-5,15 UH, m)
5,15-5,70 UH, /, 6,20 (ÍR, t, 8 - 72 Hz), 7,30-7,55 UH, tt
8,46 Ott d, J ·-- 8,3 Hz), 9,56 (IH, ott « 1 -Ciklopropi 1-6-fiuor-tt- (fiuor-meroxij -7- (5-is.o indolinil)·
-1, 4 -d i hi dro- 4-oxo - 3 - k i no 1. Ink a rbons a v;
ÍR (KBr) cm tt Rvo U32;
(TRA-d/tt 0 1,06-2,00 UH, m) , 4, 56-5, 25 UH, m.)
5,28 Í2H, d, J ::: 52 Hz), 7, 2Q:~7,60: UH, mj , 8,39 UH, d, J
8, 3 Hz) , 9, 56 UH, s) .
♦ l~Cikl.opropii-6~£iuor~7~ U-metii-5-izoindoiinii) -i, 4-d ihi dro-4 -o xo-3 - k 1noI i n karbonsav;
ÍR (KBr) om'tt ';(>ο 7618;
/-U? (lEA-dtt: δ 1,36-2,20 UH, m) , 4,06-4,56 UH, mj
4,80-5,76 UK, tt, 7, 40-3,00 UH, ad, 8,49 UH, d, 0 ::: 9,0 Hz)
8/79 UK, d, J - 6,6 Hz), 9,49 (IH, s) .
♦ 1-CikIopropil-6-f ioor-7- (3-m.etii-5-izoindoiinii; ~1,4-dihid.ro -4-OXO-3-kinő!inkarbonsav: ÍR (KBr) cm~tt vc..o 1613;
Ρ;-Ρ·Ρ (TFA-Oy : δ 1,20-2, 15 pH, mi, 5,95-4,50 PH, mi, 4, 70-5,70 pH, mi, 7, 4Q-8,05 (3Ή, m}, 8,15-9,00 PH, mi f pp
PH, s P * 6-P.nc ::n-1- (2-iluor-etili-7- í 5-Pnoindolo.nil i -6-matiI-Í, 4~
- di hi d r o- 4 - ο χ o - 3 - k ino 1 inkarbe nsa v:
IH PRp om : vC;:;0 1628;
P-P4R RPP· : ö 2,73 PH, · , 4,00-6,00 PH, mi, 7,00-7, 9Ö PH, mi, 5,44 PH, d, J - 7,3 Kp, 9,53 PH, a).
* 1-Etil-ő-fluor-7-{5-looindoiinili-8-metii-i,4~diP.dro-4~
- ο χ o - 3 ~ k i no Unka r bonsav:
ÍR pop cmP vc,:0 1653;
-Ή-Ρ4Κ (TRA-dP: S P76 PH, p J - 7,3 Hz), 2,78 pH, si, 4,80-o, 50 (611, mi, 7,30-7,70 pH, m) , s 8,41 pH, d, J - 1,3
Hz), 9,4 5 pH, si .
♦ 6-Fioor~l-[ pH, 295 ~2~.floor-cbfciopropii ) ~7~ (5-ízoindolinIli -3-metil~1,4-dihidro-4-oxo-3-kinő 1inkátbonsav:
ÍR ;RBP cm 1: v,~~o δ 34;
P-PMR PFA-dp : δ 1,20-2,40 pH, mi, 2,88 pH, si, 4,30-5,90 pH, mi, P10-7,90 pH, mi, 0,35 pH, d, 0 - 7,3 Hói,
9,53 pH, sP • 1-(2, 4-Difiuor-feniii-6-fiuor-7-(S-íooindoiiníp-3-metil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinoIin ka rbon sav:
IR (KBri cm Ρ P>o ίβοβ;
'7-POP p RA-dp : δ 1,00 pH, sp 4,50-5,20 PH, mi, 6,80-8,00 pH, mi, 8,45 pH, d, J - 7,3 HP, 9,35 PH, Sin • 6-Flnor-I-·4-hidroxi-fenili-7-P-isoindolínili-3-metil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kino1in ka rbonca v:
ΙΕ (ΚΒγ; cm Ά νοο -912;
RO-HRE (ΙΕΑ-άΡ : δ 1,95 (39, sí, 2,98 ί4Η, szeles s),
6,59-7,39 07Η, mi, 3,48 :iR, d, J - 7,7 Ke), 9,35 :IH, s : „ ’ 6-Fiuor-i- ;2~fluor-etii5 {S-izoindoiinil; -1 , 4-cIbidre-4-oxo ~3 -kinőIi n karmon s av:
IR fEBr) ca”1: vC:a.o | 161.5; | |||
2-1-EME ;TEA-ö1; ; 6 | 4,40-5, 30 | 05 h. | mi , 7, 50-8, 10 | 03 |
,23-3,80 (2H, m.1 , 9, 48 | (ÍH, s) . |
» 1- 02, 4~Difiuor-fenil;-6-fiuor-7-íS~.izoindoiinii 1 -1, 4- d 1 h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k i η o i i n ka rb ο n s av:
IR íRBr) cm1: νί>ο 1322;
'hí-MRR (TRA-ötÍ ; & 4,56 Í4E, széles sí , 7,05-8,50 079, mU ,
3,56 (IH, d, 3 - 9,5 Hz:, 9,33 (18, s).
9. példa mg 1-oiklopropi1-6-fluor-3-metoxí -7- (3- tozzizoindoiinil)-i, 4-dihidro-4~oxo-3-kinoÍin.karbousavat 0,5 mi 47 tömeg5os vizes hidrogén-brcmid-oldatban szuszpendáitunk, majd a szuszpenzíóhoz hozzáadtunk 26 mg fenolt és ö,3 mi propionsavat. A reakcíckeveráket nitrogénarsm alatt 6 órán keresztül 130 C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően pedig csökkentett nyomás alatt bekeményítettük. A maradékhoz 5,3 ml etanolt, 0,3 mi
R vizes nátrium-hidroxia-oldatot ás 0, 3 mi vizet adtunk a teljes oldódáshoz. Az igy nyert oldaton szén-dioxid-gázt buborékul tat búnk át, majd a képződött kristályokat kiszűrtük. Ennek eredményeként halványsárga, kristályos anyag formájában és 12: mg mennyiségben az Í-cikÍopropiI-6-fiuor-S-hidroxi~7-(S-izoin» * · » ♦ doiiril) - i , 4-dihídro-4-oxo~3-kinöiinkarbonsavat nyertük . IB. ÍKEr) cm : vGx:g Í613,
U-HMn h?FA~dU
7,66 ( 3K, széles s; ,
1 r 0 0-1,30 ;4 K, m) , 4,3 0-3, 3 3 ;3 ü, m), ,30 UH, <U 3 * 3,6 Ke), 9,34 UH, s).
10. példa
210 mg etil-1-cikiepropíI-6~fIuor-U~netoxz~7-{2- Úrifluor-acetil.) -spiro i) izoindolin-1, 1 ' -cíkiopropánj -5~i i 1) -.)., 4-dinidro-4~oxo-3~kinoiínkarboxilátót 4,2: mi ciánéiban szuszpendáitnnk, majd a szuszpenzid hozzáadtunk 2,1 mi 1 M vizez nátrium-hidroxid-oidatot és 4,2 mi. dioxánt. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 40 “'C hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hütöttuk és az oldhatatlan, szilárd anyagot kiszűrtük. A szürietbe szén-dinxid-gázt buborékol.tettunk, ma.jd a kicsapódott kristályokat kiszűrve halványsárga, kristályos anyag tormájában és 140 mg mennyiségben az l-eíkiopropii-6-fiuor-S-metoxl-l- {spiro [ z zcindoiin-i, 1' -cí kioprónán] -5-i 1) -.1, 4 -dihldro-4-oxo-3-kinoiinkarbonsavat nyertük.
ÍR Ar cm~U vCíKÖ 1618.
•'H-dMR UHSO-dg) : § 0,80-1,30^ (UH, tg) , 2,40-2,80 UH, mi,
3,43 UH, s), 4,00-4,40 UK, m) , 6,90-7,60 UH, m) , 7,90 UK, d, ű : 9, 0 Hz) , 3,85 UH, s) .
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyüietet.
4 l-Cikiopropil-3- (difluor-metoxi) ··U-fiuor-!spiro[ízcindoiin-i,id-cikiopropán]-3-II1~i,4-dihídrc-4-οχο-3- k ί η o i 1 n k a r b ο n s a v:
ÍR íKBr) cU'A v.:.„o 1636;
'PI-RHR ÓDMüö-dg; ; δ 0,90-1,4 0 (6Η, η; , 2,4 0-3,60 PH, mi,
3,50-4,40 :(OH, mi, 6,6 pH, t, 0 - 73 Hz}, 6,30-7, 50 PH, mi,
8,11 PH, ci, d - 9,0: HP , 8,68 pH, p .
11.. példa ml ecetsavban 50 rag 5 tőmeg:· -os pali ab lem/ se én katalizátort és 150 mg 7-{ 2-({.bmil-cxij-karbonil 1~5~izoindoiinz1 } -S-kiőr-t-f iuor-i- ( (ÍR, 25} -2-fluor-cl klopropi lj i-dihidro-4-oxo-3-kinoÍinkarbonsavat szuszpendáltunk, majd a szuszpenzíót szobahőmérsékleten, hidrogén áram. alatt 2 érán keresztül kevertettük. Ezt kévetőén a reakciőkeveréket szűrtük, a szűzieshez 2 ml 6 M sósavoldatot adtunk, majd a keveréket csökkentett nyomás alatt betöményizettük. A maradékhoz etanolt adtunk, majd a képződött kristályokat kiszűrtük. A kristályok faioldása érdekeben 0,7 ml etanolt, 0,7 ml 1 M vizes nátrium-hidrozid-oidatot és 0,7 mi vizet adtunk a kristályos anyaghoz, majd az oldat pH-ganak értékét hig ecetsavval 7-re állítottuk be. A képződött kristályokat kiszűrve színtelen, kristályos anyag formájában és 45 mg mennyiségben a 6-fluor-l-plR, 25}-2-flnor-crkiopropílJ-7- {5 -1 ζ ο 1 ndo 1 i n i I} - 8 - k l ő r - i, 4 - d i h 1 d r o - 4 - ο χ o - 3 - k ζ η o .11 n karbo n s a v a t nyertük.
IR . HP. oa’1: vc^Cs | 1641. | |||
1 H-NMR pfA-dp :: δ | 1,30-2, | 32 | (2H, m} , | 4, 30-5, 90 ( EH, mi , |
7,20-7,30 PH, m}, 8,46 | PH, d, | 0 | - 7,3 Hz}, | 9,56 pH, s} . |
12. példa.
ml eoetsavfcan $0 mg 5 tőm.sgi-os palláöium/szén kazalé «τ ’ sátort ás 85 mg 7- {2~ ((benti1-oxi )-karbon!.1 (~5~zzoinda 1 ini 1} ·· 1 - c i k 1 op r ο p i 1 - 6 - f 1 uo r - 8 - nő t ο x 1 - 5 - n 1 t r o -1, 4 - dl h i d r o - 4 - ο χ o - 3 - k i no 1znkarbonsavat szaszpendáltünk, majd a szuszpenziőt szobahőmérsékleten, hidrogénáram alatt 2 órán keresztül kevertettűk. Est követben a reakcíókeveréket szűrtük, a szűrletboz 2 mi 8 M sesavoldatot adtunk, majd a keveréket csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A. maradékkoz etanolt adtunk, majd. a képződött kristályokat kiszűrték, A kristályok feloldása érdekében 0,5 ni etanolt, 0,5 ni 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,5 mi vizet adtunk a kristályos anyaghoz, majd az oldatba szén-dzoxid-gázt baborékűitattunk, A képződött kristályokat kiszűrve halványsárga, kristályos anyag formájában és 55 mg mennyiségben az 5-amino-1-ci klopropil~6~fiuor-7-(5-izoindolinil; - 8-metoxi.-1,4 - d i h i ár o - 4 - ο χ o - 3 - k i η ο 1. in karbonsavat nyertük.
IR (KBr/ om'h v-,o 1716.
U-AMR (TEA-d·,/; δ 0,70-1, 70 (4h, m) , lm (3K, st, 4,06-4,70 (IH, n; , 5,02 (4H, széles s), 7,70 (3H, széles 9,29 (IH, s).
13, példa
3,2 ml. 30 tömegi~os jégecetes hidrogén-bronid-oidatfcan 0, 10 g 7-(2-( (benzil“Oxi;-karbonIij-5-i.zozndolinil}“l“Oikloprop i 1 - 6 - f I uo r - 8 - (£ I uo r - ma t i 1 ί -1, 4 - d i h i dr o - 4 - οχe - 3 - k i n.o 1 in ka r b on savat stuszpendáltank, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 40 percen keresztül kevertsfctük. Ezt követően a reakció-keveréket csökkentett nyomás alatt foetőményitettük, a maradékhoz etanolt adtunk, majd. a képződött kristályokat kiszűrtük. A kiszűrt *·*.♦
- 101 kristályokat feloldottuk ru.c, vizet nátrium-hidroxid-oldatban, maid az oldat pH-jának értékét hig sósavaidattu.l 7~re állítottuk be. Az igy képződött kristályokat kiszűrve színtelen, kristályos anyag formájában és 68 ma mennyiségben az l-ei'kioprep'il-1-fluor-8-ífiuor-metilü-7-i5-izo indáidnál}-i,4-dihidro-d-oxo-3-kinolinkarbonsavat nyertük.
TR íKBrí cm t v>.-. 1633 .
bi-WR ÍTEA-dbu ο 1,10-2,05 i4ü, m; , 4,65-5,25 (5H, b ,
5,06 (2.2, d, J - 47 űzi, 7,2 5-7,85 (3H, m) , 8,52 (l.H, d, J 7,8 Hzí, 9,65 (IH, st,
14. példa
0,50 ml hangyasavban 50 mg i-ciklopropii-6~flaor-7~(5-izo1 ndo 11 ni 1 s -1, 4 -dIbidre- 4 -oxo - 2- ki no 11 oka r bon s a v -n idrobromido 1 sznszpendáltunk, a szuszpenzlohoz hozzáadtunk 27 mg formaiint, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafoiyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. A kapott maradékhoz hozzáadtunk 5 mi vizet, majd az oldat pH-jának értékét telített, vizes nátrinm-hidrogén-karbonát-oidattai 7-re állltot tűk be és a keveréket ötször ml kloroformmal extraháltuk. A kioroformos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk., majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. A maradékhoz etanolt adva, maid a képződött kristályokat kiszűrve halványsárga, kristályos anyag formájában és 29 mg mennyiségben az l-ciklopropii-6-fluor- 7-(2-metii-5-izoíndoiinii! -1, 4-dididre-4~oxo~3-kinőiinkarbonsavat nyertük.
♦ φφ* φ »φ < * Φ .» * ♦ Φ Φ φ . *** ««« * * ·*♦.♦ ΦΦφφ
- ** Φ φ φ
f - ΙΟ7 -
iR <K3r.? oz; | ' „ 'í | 1730. | |
bl-MMR (TRA-d | H : P | 1,2 0: - 2,0:5 < 4 Η, cd , 3,39 | <38, |
5, 80 ion, ?cl , '7, | 4 5- 8,0 | ;5 <38, cd, 8,56 <18, d, | J |
,39 (15, d, 1 - 5 | ,9 8z) | , 9, 5d <18, ο) , |
Hasonló módon állítottuk elő a kővetkező vegyületeket, * I - ü 1 ki op r op 11 - 6 ·· f 1 no r ·· 8 -re 111 -1 - < 2 - me fc i r- 3- izo i ndo 11 η 11 > -1,4-dihi dro -4 -oxo-3-k ino1i π ka rbonsav:
IR <K3r) cm d vC;hC 1725;
1H-NMR iTRá-oh;· § 1,85-2,88 <4H, m), 2,93 <38, S), 3,3 <38, s R, 4,50-5,50 dR mi, 7,20-7,00 <38, mj , 8,54 <18, d, a
7.3 Hz), 9,63 <1H, ; .
» <5) -ü-Fluor-3-oetzl-lö- (2-metál--5-- izoindolinil) -7-oxo-2, 3
-dlhidro-78-pirzdo<1,2,3~de4 <1,4<benzoxazin-6-karbonsav;
ÍR <KBr) crdd v.>c 1716;
lH-W <75A~cd): § 1, 50-2,20 <3H, cd, 3,35 <3H, széles Sí 4,18-5,80 <7H, cd, 6,90-8,30 <48, cd, 9,35 <18, széles o) .
* 1-CikIopropil-6-fiuor-7- <2-cietri-5-izorndolrnil) -1, 4-dihidto-4-oxo-l, 8-na.f tíridin-3-karbonsav:
ÍR <8Br) esd1: vc<i 1727;
^H-NMR iCDCdú: δ 0,90-1,55 <48, zd , 2,63 <38, s), 3, 50 -4,20 <5H, cd, 7,36 <18, d, J - 8,3 Hz), 7,8 3-8,20 <2H, cd
8.4 4 <18, d, 1 - 10,7 Hz), 8,93 <1H, sd * l-Ciklopropíi-6,8-difluor-7-<2~metii~5~izorndolinrl;-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;
1.R <KBr) ca 'd vc~q 1648;
^H-HMR elöli p : 3 0, 90-1, 50 <48, m.) , 2,60 <38, széles s)
3,50-4,40 <58, cd, 7,25 <38, s), 8,07 20 <18, d, 1-6,5 Hz) •λ.?, κν,-Έ,·'
8,87 UH, sí, * 1 ~C 1 k 1 opr op 1. 1 - 6 - f i u o r -8 -metοx i - 7 - £ 2 ~me111 ~ 1, 4 ~ d i h i d r o - 4 ·~ ο χ o - 3 k ϊ η ο 11 n k a r b ο n sav ;
IP OKBr) cm x: vc,.;; 1732;
£TFA-d:Lí : δ 1,20-1,80 £4H, m) , 3,39 (3H, S (3H, sí, 4,30-5,60 (58., m) , 7,73 (3H, széles s: , 8,26 01
-ízein d ο 1 ί n 11) ~ 1, 4 ~ d i h i ár o -- 4 οχ o - 3 - k 1 no 1 i n k ar bo ns a v:
ÍR (RBr) cm 17230;
H-AMR. {TFA-dp : S 1,00-2,00 í4H, m) , 3,34 :8h, s!
•3 y V \ b 1 1 / fii j y t ü vb \ j. I i. '0- f ü) ·~- f cl. 03 £, ; y
P, 4 7 ΠΗ, d -T ™ A 3 HoM Cdufi ó 1H s'i
·.- t a v r t: , f s,· b .· y ..· y ... ·., v .u.j. + c* ..· .
-isóiébólinil)-1,4-dihidro-4-o;
ÍR (RBr) OS 1718
Ipari alkaImazhatósás
A találmány szerinti vegyűietek, amelyekben egy Izoindoiingyűrü egyik szénatomja egy kinolon- vagy naftirldon-karbonsav-váz 7-.es helyzetéhez kapcsolódik, antibakteriális hatóanyagokként alkalmazhatók, bb . Xbx/BE'/rAhá.bá
Claims (11)
- GEHYFOHTOK1, Egy (I) általános képlet© kinoion-karbonsav-származék — amelynek képi etében.IR jelentése hidrogénatom vagy karboxii-védocsoport;R jelentése adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomon alkil-,
- 2-5 szénatomos elkeni!-, 3-6 szénatomos oikioaikii-, ben11- vagy nafti!-csoport;E' a hidrogénatom:, halogenatomok, adott esetben szubsztituált1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos aikenli-, 3-6 szénatomot oikioaikii-, fenii-, naft.il-, 1-5 szénatomos alkoxivagy 1-5 szénatomon alkil-tio-csoportok, nitroosoport, cianocsoport, a formil-, 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoiivagy naftoli-csoportok közál választott aorlcsoport, adott esetben védett hldroxlcsoportok, adott esetben védett hidroxi- (1-5 szénatomos alkil;-csoportok, adott esetben védett aminoosoportok, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil)-amino-csoporfok, dl (1-5 szénatomos alkil)-amino-csoportok, adott esetben védett am.in.o- (1-5 szénatomos al~ kii)-csoportok, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil;-amino-{1-5 szénatomos alkil)-csoportok és di(l~5 szénát©mos alkil)-amino-alkrl-csoportok által alkotott csoportból választott legalább egy tagot jelent;R* a hidrogénatom, hal©genatorzok, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos elkeni!-, 3-5 szénatomos cikloalki!-, benzii-, fenetil-, feni!-, naftii-, I--5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoportok,Λ» löd * * » «« « < X »6 X β> X * « «»» X * * · X * adott esetben védett hidroxíesoportok, adott esetben védett hidroxi-(1-5 szénatomos alkii)-csoportok, adott esetben védett aminocsoportok, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil)-aminc-csoportok, diíl-5 szénatomos alkáli-amino-csoportok, adott esetben védett amino-(1-5 szénatomos alkil > -csoportok, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil )-amino-(1-5 szénatomos alkii)-csoportok, di(l-5 szénatomos alkil)-amino-(1-5 szénatomos alk.il) -csoportok, 1-5 szénatomos alkiiidáncsoportok, oxocsoport és iminocsoport által alkotott csoportbői választott legalább egy tagot jelent;R'5 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkii-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkilszulfoníl-, fenii szül fon.il-, naft í Iszolf oní 1-csoport, a forrni!-, 2-5 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy naftoil-csoport közül kiválasztott acilosöpört, fenti- vagy naftil-csoport, adott esetben védett amino-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben védett (.1-5- szénatomos alk.il):-amino-(1-d szénatomos alkii)-csoport, dí(l-5 szénatomos alkii}-amino-(1-5 szénatomos alkii)-csoport vagy adott esetben védett hidroxi-(1-5 szénatomos alkil)-csoport;Rc jelentése hidrogénatom, haiogénatom, adott esetben szabsztitnáit 1-5 szénatomos alkii-, 1-5 szénatomos alkoxivagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoport, adott esetben védett hídroxícsoport, adott esetben védett aminocsoport vagy nitrocsoport;A jelentése (aj általános képletü csoport, amelyben zz. 422/tm/arzipZ *f - 106 ~ « » » * X «χ xe« «Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben sznbsztítuáít 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos aikii-tio-osoport vagy adott esetben védett hidroxicsoport; ésX jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;és az R jelentésénél megadott szubsztztuált alkil-, elkeni!-, cikloalkil-, fenil- vagy n.af til-osoport; az Fd jelentésénél megadott szubsztitnált alkil-, elkeni!-·, cikloalkil-, fenil-, naftái-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport; az R' jelentésénél megadott szubsztituált alkil-, alkeníl-, cikloalkil-, benzil-, fenetll-, fenil-, naftái-, alkoxi- vagy slki'l-tío-csoport; azR“ jelentésénél megadott szuhsztituált alkil-, arilszoifonil£ vagy aeil-csoport; az R jelentésénél megadott szuhsztituált alkil-, alkoxi- vagy alkii-ti.c—csoport,; és az Y jelentésénél megadott szuhsztituált alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport szubsztituense halogénatom, cianoesoport, adott esetben védett karboxi-, adott esetben védett hídroxi-, adott esetben védett aminocsoport, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, (1-5 szénatomos alkon!)-karbonéi-, fenil-, naftii-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-5 szénatomos alkeni!-, halogénezett 1-5 szénatomos alkil-·, adott esetben védett (1-5 szénatomos alkil)-amino- és di(l-S szénatomos alkil}-amino-csoport lehet;és esen szubsztitueneek legalább egyikévei szubsztítuálva lehet — vagy sója.2. Az 1. igénypont szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy séda, ahol X jelentése halogénatom.€3.4ZZ/SK/?A3íp2Ι0?: » Φ*Χ * ΛX * δ> * *ΧΧΦΦ Φ* XX φ ♦
- 3. Άζ. 1. vagy 2. igénypont szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy sója, aholR'3 a hidrogénatom, halogénatomok, adott esetben szubsztituált 1-5 .szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos. alkoxi- vagy 1-5 szénatomos aikii-tio-csoportok, nitrocsoport, cianocsoport, adott esetben védett hiároxicsoportok és adott esetben védett aminocsoportok által alkotott csoportból választott legalább egy tagot jelent;és az R'·1 jelentésénél említett szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkil-tio-csoportok szubsztituensei az 1, igénypontban meghatározottak..
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy sója, ahol áR jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos aikilidénosoport;és az R* jelentésénél említett szubsztituált 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkilidén-csoportok szubsztituensei az I. igénypontban meghatározottak.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy sója, ahol aR jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-b szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikioalkil-csoport;és az PP jelentésénél említett szubsztituált 1-5 szénatomos alkil- vagy 3-5 szénatomos clkloaikii-csoportok szubsztituensei az 1. igénypontban meghatározottak.•6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy sója, ahol eü.í22/H£/XSZip2108Φ4 ζ>R jelentése adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomosalkilcsoport. vagy adott esetben védett amínocsoport;£ és az 3 jelentésénél említett szubsztituált l-o szénatomos alkiicsoport szubsztituensei az 1. igénypontban meghatározottak.Ί Az 1. igénypont szerinti kinolon-karbonsav-szármszék vagy sója, amely l-ciklopropii.-r-fluor-l- (g~izoindoiinii) ~8~mstil-1,4“dihídro~4-oxo~3~kinolink«rbonsav vagy sója,
- 8, Az 1, igénypont szerinti kinolon-karbonsav-származék. vagy sója, amely l-oíkiopropil-S-fiuor-7-(ő-izoindoiiniij ~8~metoxi~ -1,4 -d i h i dro—4-οχo-3- k1ηο1inkarfeοn s a v vagy sója.
- 9. Az 1. igénypont szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy sója, amely i~GÍklopropil~8~(dif.Iuor~mstoxi)-6-fluor-7~-(5-ízoindoliníl)-1,4~dihidro~é-oxo~3-kinoiinkarbonsav vagy sója.
- 10:. Az 1. igénypont szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy sója, amely ó-amino-l-ciklopropil-S-fluor~7~(5~dzoíndoiinií S-8-metoxi-í, s-díhidro-4-oxo-3:~kinoiinkarbonsav vagy sója.
- 11, Egy 1. igénypont szerinti kinolon-karbonsav-származék vagy sójának alkalmazása antlbakteriáiis szer előállítására.
- 12, Egy (XVI'} általános képlető vegyűlet vagy sója,3 4 s s amexynek képletében R , R , 3, , R , R , X és A jelentéee az 1, igénypontban meghatározott.
- 13. Gyógyszerkészítmény, amely egy i. igénypont szerinti kínoion-karbonsav-származék vagy sója gyógyszerészetíleg hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészet Heg elfogadható gyártási segédanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21208394 | 1994-08-12 | ||
PCT/JP1995/001551 WO1996005192A1 (fr) | 1994-08-12 | 1995-08-04 | Derive du nouvel acide quinolone- ou naphthyridonecarboxylique ou son sel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT77314A HUT77314A (hu) | 1998-03-30 |
HU228062B1 true HU228062B1 (en) | 2012-09-28 |
Family
ID=16616594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9701734A HU228062B1 (en) | 1994-08-12 | 1995-08-04 | Quinolone- carboxylic acid derivative and salt thereof |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5935952A (hu) |
EP (1) | EP0775702B1 (hu) |
KR (1) | KR100371723B1 (hu) |
CN (1) | CN1070191C (hu) |
AT (1) | ATE245638T1 (hu) |
AU (1) | AU692583B2 (hu) |
CA (1) | CA2196271C (hu) |
DE (1) | DE69531350T2 (hu) |
DK (1) | DK0775702T3 (hu) |
ES (1) | ES2203644T3 (hu) |
FI (1) | FI113652B (hu) |
HU (1) | HU228062B1 (hu) |
IL (1) | IL114875A (hu) |
NO (1) | NO312032B1 (hu) |
NZ (1) | NZ290946A (hu) |
WO (1) | WO1996005192A1 (hu) |
ZA (1) | ZA956713B (hu) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2227985A1 (en) * | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compound, its production and use |
CN100395244C (zh) * | 1996-02-09 | 2008-06-18 | 富山化学工业株式会社 | 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类 |
JP4370002B2 (ja) * | 1997-08-08 | 2009-11-25 | 富山化学工業株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
TR200001435T2 (tr) | 1997-09-15 | 2000-08-21 | The Procter & Gamble Company | Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları |
TWI242012B (en) * | 1997-10-27 | 2005-10-21 | Toyama Chemical Co Ltd | (R)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-(1-methyl-2,3-dihydro-1h-5-isoindolyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid methanesulfonate, its monohydrate and anti-bacterially pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient |
JP4549461B2 (ja) * | 1998-08-31 | 2010-09-22 | 富山化学工業株式会社 | 7−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法 |
WO2000046223A1 (fr) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives tricycliques d'acide quinolonecarboxylique ou sels de ces derives |
DE60014143T2 (de) | 1999-10-19 | 2006-03-02 | Sato Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur |
EP1278717B1 (en) * | 2000-03-07 | 2007-06-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | One-pot synthesis of alkyl 3-cyclopropylamino-2- 2,4-dibromo-3-(difluoromethoxy)benzoyl|-2-propenoate as a useful intermediate for antibacterial quinolone medicaments |
JP2005232000A (ja) * | 2000-03-10 | 2005-09-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 |
US6525049B2 (en) | 2000-07-05 | 2003-02-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrroloquinolones as antiviral agents |
US6861071B2 (en) * | 2000-08-08 | 2005-03-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorptive solid preparation |
AU2002230893B2 (en) | 2000-12-14 | 2005-06-09 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses |
JP2004515548A (ja) | 2000-12-14 | 2004-05-27 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗微生物キノロン |
IL158491A0 (en) | 2001-04-19 | 2004-05-12 | Eisai Co Ltd | 2-iminopyrrolidine derivatives |
WO2003077842A2 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Palatable oral suspension and method |
KR20050104376A (ko) | 2003-02-19 | 2005-11-02 | 에자이 가부시키가이샤 | 고리형상 벤즈아미딘 유도체의 제조방법 |
JP5097967B2 (ja) | 2006-03-28 | 2012-12-12 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー,リミテッド | リンゴ酸塩類、及び(3s,5s)−7−[3−アミノ−5−メチルーピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の多形体類 |
KR20110082635A (ko) | 2006-03-28 | 2011-07-19 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법 |
JP2008031090A (ja) * | 2006-07-28 | 2008-02-14 | Toyota Central Res & Dev Lab Inc | 有機スズ化合物及びその製造方法、並びに芳香族化合物誘導体の製造方法 |
CN101298418B (zh) * | 2008-06-13 | 2010-12-15 | 江苏康鹏农化有限公司 | 3-氧代-3-(2,4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法 |
CN102212056A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的双环喹诺酮类化合物 |
JP6106174B2 (ja) | 2011-08-31 | 2017-03-29 | 大塚製薬株式会社 | キノロン化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
ZA859283B (en) * | 1984-12-06 | 1987-07-29 | Pfizer | Substituted dihydroquinolone carboxylic acids and anti-bacterial compositions containing them |
DE3816119A1 (de) * | 1988-05-11 | 1989-11-23 | Bayer Ag | 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
JPH0262875A (ja) * | 1988-05-23 | 1990-03-02 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規イソインドリン誘導体 |
US4945160A (en) * | 1988-11-22 | 1990-07-31 | Warner-Lambert Company | Preparation of certain 7-substituted quinolones |
-
1995
- 1995-08-04 EP EP95927967A patent/EP0775702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 DE DE69531350T patent/DE69531350T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 NZ NZ290946A patent/NZ290946A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 CN CN95195310A patent/CN1070191C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 AU AU31906/95A patent/AU692583B2/en not_active Expired
- 1995-08-04 KR KR1019970700919A patent/KR100371723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 AT AT95927967T patent/ATE245638T1/de active
- 1995-08-04 CA CA002196271A patent/CA2196271C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 ES ES95927967T patent/ES2203644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 US US08/776,711 patent/US5935952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 HU HU9701734A patent/HU228062B1/hu unknown
- 1995-08-04 WO PCT/JP1995/001551 patent/WO1996005192A1/ja active IP Right Grant
- 1995-08-04 DK DK95927967T patent/DK0775702T3/da active
- 1995-08-08 IL IL11487595A patent/IL114875A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 ZA ZA956713A patent/ZA956713B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-11 FI FI970578A patent/FI113652B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-11 NO NO19970622A patent/NO312032B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO970622D0 (no) | 1997-02-11 |
DE69531350T2 (de) | 2004-05-27 |
IL114875A (en) | 1999-12-22 |
EP0775702A1 (en) | 1997-05-28 |
FI970578A0 (fi) | 1997-02-11 |
AU3190695A (en) | 1996-03-07 |
HUT77314A (hu) | 1998-03-30 |
FI970578A (fi) | 1997-04-10 |
US5935952A (en) | 1999-08-10 |
IL114875A0 (en) | 1995-12-08 |
AU692583B2 (en) | 1998-06-11 |
CA2196271A1 (en) | 1996-02-22 |
ATE245638T1 (de) | 2003-08-15 |
CN1070191C (zh) | 2001-08-29 |
ES2203644T3 (es) | 2004-04-16 |
KR100371723B1 (ko) | 2003-03-15 |
NZ290946A (en) | 1997-12-19 |
FI113652B (fi) | 2004-05-31 |
CA2196271C (en) | 2007-01-09 |
ZA956713B (en) | 1996-03-28 |
EP0775702B1 (en) | 2003-07-23 |
CN1158611A (zh) | 1997-09-03 |
DE69531350D1 (de) | 2003-08-28 |
WO1996005192A1 (fr) | 1996-02-22 |
EP0775702A4 (en) | 1997-11-05 |
NO312032B1 (no) | 2002-03-04 |
DK0775702T3 (da) | 2003-08-18 |
NO970622L (no) | 1997-04-10 |
KR970704728A (ko) | 1997-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU228062B1 (en) | Quinolone- carboxylic acid derivative and salt thereof | |
AU623757B2 (en) | Novel quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same | |
EP0357047B1 (en) | Spiro compounds | |
US5480879A (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
CA2840060A1 (en) | Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections | |
UA57055C2 (uk) | Композиція для лікування гелікобактерних інфекцій і зв'язаних із ними гастродуоденальних захворювань та похідні хінолонкарбонової кислоти | |
US5254685A (en) | Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same | |
AU2016367284C1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
TW491849B (en) | Tricyclic amine derivatives and method for preparing quinolone compound | |
WO1992012146A1 (fr) | Derive d'acide pyridonecarboxylique | |
US5399553A (en) | Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same | |
AU2017285689B2 (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof | |
JPS6118785A (ja) | ペネム誘導体 | |
CN116568302A (zh) | 杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物、其制备方法、中间体及应用 | |
JPH03188080A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
KR880001055B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
JP2002517394A (ja) | ベンゾチアゾリチオメチルカルバペネム抗菌剤 | |
JP2003517427A (ja) | 3−(ヨードフェノキシメチル)カルバペネム系抗菌剤 | |
JP2994759B2 (ja) | 新規なキノロン−またはナフチリドン−カルボン酸誘導体もしくはそれらの塩 | |
TW387888B (en) | Novel quinolone-or naphthylidone-carboxylic acid derivatives or their salts | |
TW466237B (en) | Heterocyclic spiro-derivative | |
JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
RU2094432C1 (ru) | Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью | |
JP2758413B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
JPH04253973A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 |