FI113652B

FI113652B - Uusia kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannaisia tai niiden suola

Info

Publication number: FI113652B
Application number: FI970578A
Authority: FI
Inventors: Hirokazu Narita; Yozo Todo; Yasuo Watanabe; Kazuya Hayashi; Masahiro Takahata
Original assignee: Toyoma Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-08-12
Filing date: 1997-02-11
Publication date: 2004-05-31
Also published as: HUT77314A; NO970622D0; EP0775702A1; AU3190695A; ATE245638T1; KR970704728A; KR100371723B1; AU692583B2; DE69531350D1; ZA956713B; US5935952A; IL114875A; CA2196271C; CA2196271A1; NO970622L; FI970578A0; NZ290946A; ES2203644T3; FI970578A; CN1070191C

Description

113652

Uusia kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannaisia tai niiden suola

Tekniikan ala 5 Tämä keksintö koskee uutta yleisen kaavan [1] mu kaista kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannaista tai sen suolaa, jolla on voimakas bakteerienvastainen aktiivisuus gram-positiivisia bakteereita ja gram-negatii-visia bakteereita, erityisesti MRSA:ta, vastaan.

10 Tausta

Kinolonityyppisenä synteettisenä bakteerienvastai-sena aineena norfloksasiinia, siprofloksasiinia, ofloksa-siinia ja niiden kaltaisia on tähän mennessä käytetty laajalti kliinisesti, mutta niillä ei ole riittävää aktiivi -15 suutta gram-positiivisia bakteereita, erityisesti MRSA:ta, vastaan. Sen vuoksi—on-ollut toivottavaa kehittää synteettisiä bakteerienvastaisia aineita, jotka ovat tehokkaita näitä bakteereita kohtaan ja joilla on laaja bakteerienvastainen spektri.

20 Keksinnön kuvaus

Tietyissä olosuhteissa nyt kyseessä olevat keksijät ·. .· ovat tehneet laajan tutkimuksen todetakseen, että kinoloni- ,· ·· tai naftyridonikarboksyylihappojohdannaisella, jolla on jt! j jäljempänä esitetty yleinen kaava [1], tai sen suolalla on : 25 erinomainen bakteerienvastainen aktiivisuus.

• i » • '•it Keksintö koskee siten kinoloni- tai naftyridonikar- boksyylihappojohdannaista, jolla on seuraava kaava: . R6 0

\···' R^ToXX

l\: rs—j* R3 R2 • · 30 tai sen suolaa, jossa kaavassa R1 on vetyatomi tai Ci-5- alkyyliryhmä; R2 on substituoitu tai substituoimaton C3.-5-alkyyliryhmä tai C3-6-sykloalkyyliryhmä, jolloin substi- 113652 2 tuentti voi olla yksi tai kaksi halogeeniatomia; tai fenyy-liryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, hyd-roksyylillä tai bentsyylioksiryhmällä; R3 merkitsee vety-atomia tai yhtä tai kahta halogeeniatomia; R4 merkitsee ve-5 tyatomia, Ci-5-alkyyliryhmää, iminoryhmää tai ryhmää, joka muodostaa C3-6-sykloalkaanirenkaan yhdessä hiiliatomin kanssa, johon R4 on sitoutunut; R5 on vetyatomi, Ci-5-alkyyli-, Ci-5-alkyylifenyylisulfonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- tai trifluoriasetyyliryhmä; R5 on vetyatomi, aminoryhmä tai V/ s./ nitroryhmä; Ά on N tai | jolloin Y on vetyato-

10 Y

mi, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, substituoitu tai sub- stituoimaton Ci_5-alkyyli- tai Ci-5-alkoksiryhmä, jossa sub-stituentti voi olla yksi tai kaksi halogeeniatomia, tai se muodostaa yhdessä R2:n kanssa ryhmän, jolla on seuraava 15 kaava:

U

•j jolloin R merkitsee vetyatomia tai Ci-5-alkyyliryhmää, ja B on happiatomi; ja X on vetyatomi tai halogeeniatomi.

;V: Tätä keksintöä selitetään yksityiskohtaisesti jäi- • s j*. 2 0 jempänä.

: ,·, Tässä selityksessä, ellei toisin ole mainittu, ter- * * * • mi "halogeeniatomi" tarkoittaa fluoriatomia, klooriatomia, bromiatomia tai jodiatomia; termi "alkyyliryhmä" tarkoittaa > 1 1 haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliryhmää, kuten me- 1 · * ’·’ ’ 25 tyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, sek-butyyliä, tert-butyyliä, pentyyliä tai M* niiden kaltaisia; termi "alkoksiryhmä" tarkoittaa haarautu- matonta tai haarautunutta alkoksiryhmää, kuten metoksia, etoksia, n-propoksia, isopropoksia, n-butoksia, isobutok-30 siä, sek-butoksia, tert-butoksia, pentyylioksia tai niiden )’ kaltaisia; * Yleisen kaavan [1] mukaisen yhdisteen suola kasit- ,/ tää tavallisesti tunnetut suolat emäksisissä ryhmissä, ku ten aminoryhmässä ja sen kaltaisissa, ja suolat happamissa 3 113652 ryhmissä, kuten hydroksiryhmässä, karboksyyliryhmässä ja niiden kaltaisissa. Suolat emäksisissä ryhmissä käsittävät esimerkiksi suolat mineraalihappojen, kuten kloorivety-hapon, bromivetyhapon, rikkihapon ja niiden kaltaisten, 5 kanssa; suolat orgaanisten karboksyylihappojen, kuten viinihapon, muurahaishapon, sitruunahapon, trikloorietikkaha-pon, trifluorietikkahapon ja niiden kaltaisten, kanssa; ja suolat sulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon, bent-seenisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, mesityleenisul-10 fonihapon, naftaleenisulfonihapon ja niiden kaltaisten, kanssa; ja suolat happamissa ryhmissä käsittävät esimerkiksi suolat alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin ja niiden kaltaisten, kanssa; suolat maa-alkalimetallien, kuten kalsiumin, magnesiumin ja niiden kaltaisten, kanssa; 15 ammoniumsuolat; typpeä sisältävät orgaaniset emäkset, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, pyri-diini, N,N-dimetyylianiliini, N-metyylipiperidiini, N-me-tyylimorfoliini, dietyyliamiini, disykloheksyyliamiini, prokaiini, dibentsyyliamiini, N-bentsyyli-E-fenetyyliamii-20 ni, 1-efenamiini, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini ja niiden kaltaiset; jne. Yleisellä kaavalla [1] kuvattavista • ·’ suoloista farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edul- ; lisiä.

• Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä esimerkkiyh-25 disteinä ovat seuraavat: ;·. l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyyli- • » · ’.;>i 1,4 -dihydro-4 - oksokinoliini-3 - karboksyylihappo, * * * l-etyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)- 8-metyyli-1,4-di- hydro-4 -oksokinoli ini - 3 -karboksyy1ihappo, 3 0 1- (2,4-dif luorif enyyli) -6-f luori-7 - (isoindolin-5-yyli) -8- ’ * ·.* metyyli-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyy1ihappo, ;*·*; 6-fluori-l- (4-hydroksi f enyyli) -7- (isoindolin-5-yyli) -8-me- * · tyyli-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, • · * • # 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyy- «II*· 35 li-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, i · · 113652 4 6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo, 1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8-metyyli- 7 - (2-metyyli -isoindolin-5 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-8-metyyli-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy-li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-8-metyyli-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-10 lihappo, 6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-8-metyyli-7-(2-metyyli-iso-indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo , 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-8-metyyli-7-(2-metyyli-iso-15 indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo , 6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-8-metyyli-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy1ihappo, 20 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro- 4 -oksokinoli ini - 3 -karboksyy1ihappo, v,: l-etyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-okso- | ’·· kinoliini-3-karboksyylihappo, • t : 1- (2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4- 2 5 dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, •‘.it 6-fluori-l- (4-hydroksifenyyli) -7- (isoindolin-5-yyli) -1,4- dihydro-4 - oksokinoliini-3 - karboksyylihappo, » 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 30 6-fluori-l- [ (lR, 2S) -2-fluorisyklopropyyli] -7- (isoindolin-5-; * * yyli)-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini - 3 -karboksyy1ihappo, •' l 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)- :: 1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini -3 -karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-7- (2-metyyli-isoindolin-5-yyli) -1,4-di- * » ... 3 5 hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, » * » 113652 5 1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 5 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy-li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyl ihappo, 10 l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metoksi- 1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metoksi-l,4-di-hydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-15 metoksi-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-8-me-toks i-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metoksi-l , 4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3-karboksyylihappo, 20 6-fluori-l-[(1R,2S)-2 - fluorisyklopropyyli]-7-(isoindolin-5- yyli)- 8 -metoks i-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyyli-' ·V happo, : ’·· l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7- (2-metyyli-isoindolin- ·.· f 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, : : 25 l-etyyli-6-fluori-8-metoksi-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy- li) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, j*. 1- (2,4 - di fluori f enyyli) - 6-f luori -8-met oksi-7 - (2 - metyyli- isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-1 ihappo, K! 30 6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-8-metoksi-7-(2-metyyli-iso- indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-: *. · happo, 6-fluori-l- (4-f luorif enyyli) -8-metoksi-7- (2-metyyli-isoin-dolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-3 5 po, • ·

I I I

113652 6 6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-8-metoksi-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-5 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 8-kloori-l-etyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di-hydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 8-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 10 8-kloori-6-fluori-1-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoindolin-5-yy- 1i) -1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3-karboksyylihappo, 8-kloori-6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-7-(isoindolin-5-yy-li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 8-kloori-6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-7-(iso-15 indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo, 8 -kloori -1-sykiopropyy1i- 6 -fluori-7-(2-metyyli-i soindolin- 5-yy1i) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 8-kloori-l-etyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)- 2 0 1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini - 3-karboksyylihappo, 8-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(2-metyyli-iso- V.* indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli- • · : * happo, ·,· · 8-kloori-6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(2-metyyli-isoin- : 2 5 dolin-5-yyli) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini-3 - karboksyyl ihap- P°, 8-kloori-6-fluori-l- (4-fluorifenyyli) -7- (2-metyyli-isoindolin-5 -yyli) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini-3 -karboksyylihappo, 8-kloori-6-f luori-l - [ (1R, 2S) -2 -f luori syklopropyyli] - 7-(2-30 metyyli-isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3- 1 ·

» I

’I" karboksyyl ihappo, • 1-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di- : : hydro-4 -oksokinoliini-3 -karboksyylihappo, fi*>: 1-etyyli-6,8-difluori-7- (isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4- ... 35 oksokinoliini-3-karboksyylihappo, • · • · » * » 113652 7 6.8- difluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-1-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 5 6, 8-difluori-1-(4-fluorifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4- dihydro-4 -oksokinoliini -3 -karboksyylihappo, 6.8- difluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-7-(isoindo-lin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy- 10 li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-etyyli-6,8-difluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro -4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 6.8- difluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-7-(2-metyyli-isoindo-lin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 15 6,8-difluori-1-(4-hydroksifenyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin- 5- yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-1-(4-fluorifenyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy1i) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini -3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-7-(2-metyy-20 li-isoindolin-5-yyli)-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- syylihappo, *..* 1-sykiopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro- • ’·· 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, ; , : 1-etyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-okso- : *: 25 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, ;. 1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori - 7-(isoindolin-5-yyli)-1,4- : ·, dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, * · 6- fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4- ._ dihydro-4 -okso-1,8 -naf tyri di ini -3 -karboksyylihappo, 3 0 6-fluori-l - (4-fluorifenyyli) - 7- (isoindolin-5-yyli) -1,4-di-'; ·* hydro-4 -okso-1,8 -naf tyridiini -3 -karboksyylihappo, 6-fluori-l- [ (1R, 2S) -2-fluorisyklopropyyli] -7- (isoindolin-5-yyli)-lI 4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-P°# * * ... 35 l-syklopropyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)- • · ’*·*' 1,4 - dihydro-4-okso-1,8-naf tyridiini-3 - karboksyylihappo, 113652 8 l-etyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro -4 -okso-1,8 -naf tyridi ini - 3 -karboksyylihappo, 1-(2,4-difluorifenyyli)- 6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-5 po, 6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli) -1,4 -dihydro-4 -okso-1,8 -naf tyridi ini - 3 -karboksyylihap-po, 6-fluori-l-(4 - fluorifenyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy-10 li)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 6-fluori-l-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 9-fluori-10-(isoindolin-5-yyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihyd-15 ro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyyli-happo, (S)-9-fluori-10-(isoindolin-5-yyli)-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro -7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyyl ihappo, 20 9-fluori-3-metyyli-10-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-kar-' boksyylihappo, • '·· (S)-9-fluori-3-metyyli-10-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-7- • I I okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]bentsoksatsiini-6- l 2 5 karboksyyl ihappo, ; ’·ι# 1-syklopropyyli-5,6,8-trif luori- 7- (isoindolin-5-yyli) -1,4- ;·. dihydro-4-oksokinoliini-3 - karboksyyl ihappo, 1-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 30 5-amino-1-syki opropyyli-6,8-dif luori - 7 - (isoindolin-5-yyli) -’ ;* 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, ; 5-amino-1 -sykiopropyyli-6,8-difluori-7- (2-metyyli-isoindo- 1in-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(7-fluori-isoindolin-5-yyli)- ... 35 l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, • · • » t 113652 9 l-syklopropyyli-6-fluori-7-(7-metyyli-isoindolin-5-yyli)- 1.4- dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(4,6,7-trifluori-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 5 l-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyli-isoindolin-5-yyli)- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-7-(1,3-dimetyyli-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-7-(l-metyyli-isoindolin-5-yyli)- 10 1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, l-syklopropyyli-7-(1,l-dimetyyli-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo, l-syklopropyyli-7-(3,3-dimetyyli-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-ri-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 15 l-syklopropyyli-6-fluori-8-fluorimetoksi-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-8-fluorimetoksi-7-(isoindolin-5-yyli)- 1.4- dihydro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo, 1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-8-fluorimetoksi-7-(isoin-20 dolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, ' .* 6-fluori-8-fluorimetoksi-1-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoindo- j *·· lin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, • tj ; 6-fluori-8-fluorimetoksi-1-(4 - fluorifenyyli)-7-(isoindolin- .* : 25 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, ·*·,, 6-fluori-l- [ (1R, 2S) -2-f luori syki opropyyli] -8-fluorimetoksi- • 7- (isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syy1ihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-8-fluorimetoksi-7- (2-metyyli-iso- > ’ ’ ’ Γ 30 indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli- * ·

* I

*;· happo, * l-etyyli-6-fluori-8-fluorimetoksi-7-(2-metyyli-isoindolin- 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 1- (2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-8-fluorimetoksi-7-(2-me- * * ,,, 35 tyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- • · ·**’ boksyyl ihappo, 113652 10 6 - fluori - 8 - fluorimetoksi-1-(4-hydroksifenyyli)-7-(2-metyy- li-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappo, 6-fluori-8-fluorimetoksi-1-(4-fluorifenyyli)-7-(2-metyyli -5 isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo, 6-fluori- [ (1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-8-fluorimetoksi-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3 -karboksyylihappo, 10 l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini-3-karboksyylihappo, 8-difluorimetoksi-1-etyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 8-difluorimetoksi-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(iso-15 indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo, 8-difluorimetoksi-6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoin-dolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 20 8-difluorimetoksi-6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-7-(isoindo-lin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, ·,,· 8-difluorimetoksi-6-fluori-1- [ (1R,2S) -2-fluorisyklopropyy- • '· li]-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3- ; karboksyyl ihappo, 25 l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(2-metyyli- t t » |‘. isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy- lihappo, • » · i 8-difluorimetoksi-1-etyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindo- lin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, ’II’ 30 8-dif luorimetoksi-1- (2,4-di f luorif enyyli) -6-f luori-7- (2-me- * · •y’ tyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- * * · j * : boksyylihappo, 8-dif luorimetoksi-6-f luori-1- (4-hydroksif enyyli) -7- (2-me- ‘ . tyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- » » ... 35 boksyyl ihappo, • · • · · 113652 11 8-difluorimetoksi-6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-7-(2-metyy-li-isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappo, 8-difluorimetoksi-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyy-5 li]-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-8-hydroksi-7-(isoindolin-5-yyli)- 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-etyyli-6-fluori-8-hydroksi-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di- 10 hydro-4 -oksokinoli ini -3 -karboksyy1ihappo, 1- (2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-8-hydroksi-7-(isoindolin- 5- yyli) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini-3 -karboksyylihappo, 6- fluori-8-hydroksi-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 15 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-8-hydroksi-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6-fluori-l-[(1R,2S)-2 - fluorisyklopropyyli]-8-hydroksi-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 20 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyy-1i-1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini -3 -karboksyylihappo, ‘Λ: 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)- 8-metyyli - 7 -(2-metyyli-isoindo- ; *·· lin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, : j j 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di- 25 hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, . '.ik 6-fluori-l- (2-fluorietyyli) -7- (2-metyyli-isoindolin-5-yy- *;·. li) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metok-si -1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo, *!” 30 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy- ’·;·* li) -8-metoksi-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap- : P°' 8-kloori-6-fluori-1-(2-fluorietyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)- • · · 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, • * ... 35 8-kloori-6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(2-metyyli-isoindo- • « ’··* lin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo.

113652 12 6.8- difluori-1-(2-fluorietyyli) -7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-1-(2-fluorietyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 5 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di-hydro- 4 -okso- 1 ,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yy-li)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyyli-l-(oksetan-3-yy-10 1i) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini -3 -karboksyy1ihappo, 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(oksetan-3-yyli)-1,4-dihydro-4 -oksokinoliini-3 -karboksyylihappo, 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metoksi-l-(oksetan-3-yyli ) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini - 3 -karboksyylihappo, 15 8-kloori-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(oksetan-3-yyli)- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6.8- difluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(oksetan-3-yyli)-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(oksetan-3-yyli)-1,4-di- 2 0 hydro-4 -okso-1,8-naftyridi ini -3 -karboksyylihappo, 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(isoksatsol-3-yyli)-8-me-.· tyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(isoksatsol-3-yyli)-1,4- • * j : ί dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, :‘: 25 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(isoksatsol-3-yyli)-8-me- ;’it t oks i -1,4 - dihydro - 4 - oksokinol i ini - 3 - karboksyyl ihappo, • 8-kloori-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(isoksatsol-3-yy-1i) -1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo, . 6,8-difluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(isoksatsol-3-yyli)- 'III 30 l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, ·;* 6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1-(isoksatsol-3-yyli)-1,4- • · t • dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7-(3-metyyli-isoindolin- • a · 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, • · » • · • > * * a 113652 13 l-syklopropyyli-7-(1,3-dimetyyli-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-ri- 8-metoksi-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-po, 1-syklopropyyli-6- fluori -8-metoksi- 7-(1-metyyli-isoindolin-5 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7-[spiro[isoindolin-1,1'-syklopropan]-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3 -karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-7-(l-iminoisoindolin-5-yyli)-8-me-10 toksi-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-7-(4,7-difluori-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-ri-8-metoksi-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-po, 5-amino-l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-15 metoksi-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini -3 -karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-7-(4-fluori-isoindolin-5-yyli)-8-metoksi-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 1-syklopropyyli-8 -di fluorimetoks i-6-fluori-7-(3-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-20 1ihappo, 1-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-7-(1,3 -dimetyyli-isoindo-lin-5-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-; '·· syy 1 ihappo, : ; : l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(1-metyyli- ; 25 isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy- < % ; -ti 1 ihappo, l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7- [spiro [isoin- > » a dolin-1,1'-syklopropan]-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinolii- , ni-3-karboksyylihappo, * ’"I 30 l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(1-iminoisoin- • · ’•y’ dolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap- 1 * * : p°# l-syklopropyyli-7-(4,7-difluori-isoindolin-5-yyli)-8-di- a a » * . fluorimetoksi-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-

Mtll 35 boksyylihappo, • » • * • · * 113652 14 5-amino-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(iso-indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo, 1-syklopropyyli- 8-difluorimetoksi- 6 - fluori - 7 -(4-fluori-iso-5 indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo, l-syklopropyyli-6-fluori-7-(4-fluori-isoindolin-5-yyli)-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini - 3 -karboksyy1ihappo, l-syklopropyyli-7-(4,7-difluori-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-10 ri-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy1ihappo, 1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8 -fluorimetyyli- 7 - (isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8 -fluorimetyyli- 7 - (2-metyyli -isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3 -karboksyyli-15 happo, l-syklopropyyli-7-(1,3-dimetyyli-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-ri- 8 -fluorimetyyli-1,4 -dihydro-4 -oksokinoliini -3 -karboksyy-1ihappo, 1-syklopropyyli- 8 -difluorimetyyli-6-fluori- 7 - (isoindolin-5-20 yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, 1-syklopropyyli-8 -di fluorimetyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-1ihappo, ; 1-syklopropyyli-8-difluorimetyyli-7-(1,3-dimetyyli-isoindo- ; 25 lin-5-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- syylihappo, 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-trifluo-rimetyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-8-•;; ·’ 30 t r i f luorimetyyl i -1,4 - dihydro - 4 - oksokinol i ini - 3 - karboksyyl i - ‘ > · · ’ happo, l-syklopropyyli-7- (1,3-dimetyyli-isoindolin-5-yyli) -6-fluo-ri-8-trif luor ime tyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini -3 -karbok-‘ . syy1ihappo, • I « ( » 35 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-5,8-dimetyy- • · *···* li-1,4 - dihydro - 4 - oksokinol i ini - 3 - karboksyy 1 ihappo, 113652 15 1-syklopropyyli-6-fluori-5,8-dimetyyli-7-(2-metyyli-i so-indolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo, l-syklopropyyli-6-fluori-5,8-dimetyyli-7-(1,3-dimetyyli-5 isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappo, 8-kloori-l-syklopropyyli-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4 -oksokino1i ini- 3 -karboksyylihappo, l-syklopropyyli-8-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-10 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo ja l-syklopropyyli-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyyli-l,4-dihyd-ro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo.

Kun yleisen kaavan [1] mukaisella yhdisteellä tai sen suolalla on isomeerejä (esimerkiksi optisia isomeerejä, 15 geometrisiä isomeerejä, tautomeerejä ja niiden kaltaisia), tämä yhdiste käsittää nämä isomeerit, ja yhdiste tai sen suola voi myös olla solvaatin tai hydraatin muodossa tai eri kidemuodoissa.

Menetelmät tämän keksinnön mukaisen yhdisteen val-20 mistamiseksi on selitetty jäljempänä.

Tämän keksinnön mukainen yhdiste voidaan synteti-soida esimerkiksi seuraavien valmistusmenetelmien mukaises-. ti.

• » ie 113652 [Valmistusmenetelmä 1]

R6 O R6 O

-ircV"-

X1 A N (Alk)3Sn^^A N

I I

R2 r2 [2] tai sen suola [4] tai sen suola R4 R4 \y£>^<v^Sn(Alk)3 M-tata. BS“Wä ^0¾ lyytti lyytti [3] tai sen suola [5] tai sen suola 1 f-

R6 O

rv^OpXX

R5-j* X R3 R2 : [1] tai sen suola t « » » * * * : ·* Edellä esitetyissä yleisissä kaavoissa [1] , [2] , [3] , [4] : 5 ja [5] R1, R2, R3, R4, R5, R6, ^A^ ja X ovat edel- ·; lä määritellyt; X1 on klooriatomi, bromiatomi tai jodiato- mi; ja Alk on haarautumaton tai haarautunut alkyyliryhmä, 10 jossa on 1 - 6 hiiliatomia.

:ti; Yleisten kaavojen [2] , [3] , [4] ja [5] mukaisten *···* yhdisteiden suolat käsittävät samat suolat kuin mainittiin ·:·'* yleisen kaavan [1] mukaiselle yhdisteelle.

Yleisen kaavan [1] mukainen yhdiste tai sen suola • » » 15 voidaan saada suorittamalla kytkentäreaktio yleisen kaavan 113652 17 [2] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle ja yleisen kaavan [3] mukaiselle organotinayhdisteelle tai sen suolalle tai yleisen kaavan [4] mukaiselle organotinayhdisteelle tai sen suolalle ja yleisen kaavan [5] mukaiselle yhdisteelle 5 tai sen suolalle, niin että läsnä on hopeaoksidia tai ilman sitä ja käyttäen palladiumkompleksikatalyyttiä. Tässä reaktiossa käytetty liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimina voidaan mainita esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten 10 bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja niiden kaltaiset; eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, anisoli, diety-leeniglykolidietyylieetteri, dimetyyli-Cellosolve ja niiden kaltaiset; nitriilit, kuten asetonitriili ja sen kaltaiset; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetami-15 di ja niiden kaltaiset; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfok-sidi ja sen kaltaiset, ja näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman liuottimen seoksena.

Tässä reaktiossa käytettäviä palladiumkompleksika-talyyttejä ovat esimerkiksi PdCl2 (PPh3) 2, Pd(PPh3)4, PdCl2-20 [P (O-tolyyli) 3] 2, PdCl2+2P (OEt) 3 ja PdCl2 (PhCN) 2, jolloin Ph on fenyyliryhmä.

:,V Käytettävä yleisen kaavan [3] mukaisen or- I ganotinayhdisteen tai sen suolan määrä on vähintään yksi • mooli, edullisesti 1,0 - 2,0 moolia, yleisen kaavan [2] mu- 25 kaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti, ja käytettävä :u yleisen kaavan [5] mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrä on vähintään yksi mooli, edullisesti 1,0 - 5,0 moolia, yleisen kaavan [4] mukaisen organotinayhdisteen tai sen suolan moolia kohti.

;;; 30 Tämä kytkentäreaktio voidaan tavallisesti toteuttaa 50 - 170 °C:n lämpötilassa 1 minuutin - 24 tunnin aikana ; inertin kaasun atmosfäärissä (esimerkiksi argonissa, types- sä) .

’ , Näin saatu yleisen kaavan [1] mukainen yhdiste tai 35 sen suola voidaan muuttaa toiseksi yleisen kaavan [1] mu-’···' kaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi suorittamalla edelli- 113652 18 selle sinänsä tunnettu reaktio, kuten hapetus, pelkistys, toisiintuminen, substituointi, halogenointi, dehydratointi, hydrolyysi tai niiden kaltainen tai näiden reaktioiden tarkoituksenmukainen yhdistelmä.

5 Jos edellä mainituissa valmistusmenetelmissä käytettävillä yleisten kaavojen [2], [3], [4] ja [5] mukaisil la yhdisteillä tai niiden suoloilla on isomeerejä (esimerkiksi optisia isomeerejä, geometrisiä isomeerejä, tautomee-rejä tai niiden kaltaisia), ne voidaan korvata näillä iso-10 meereillä. Edellä mainittuja yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan myös käyttää solvaatin tai hydraatin muodossa tai eri kidemuodoissa.

Kun yleisten kaavojen [1] , [2] , [3] , [4] ja [5] mu kaisissa yhdisteissä tai niiden suoloissa on amino-, hyd-15 roksi- tai karboksiryhmä, tämä ryhmä on mahdollista etukäteen suojata tavanomaisella suojaryhmällä ja poistaa suoja-ryhmä reaktion jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla.

Seuraavaksi selitetään jäljempänä menetelmät yleisten kaavojen [2], [3], [4] ja [5] mukaisten yhdisteiden tai 20 niiden suolojen valmistamiseksi, jotka ovat lähtöaineita tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta varten. :.V Yleisten kaavojen [3] ja [4] mukaiset organotinayhdisteet j tai niiden suolat ovat uusia yhdisteitä.

: : : Ensiksikin yleisen kaavan [2] mukainen yhdiste tai 25 sen suola ja yleisen kaavan [4] mukainen organotinayhdiste tai sen suola voidaan syntetisoida esimerkiksi seuraavien valmistusmenetelmien mukaisesti.

» * » i · * i · · • · • · · · · • * 113652 19 R6 R6 X. 1 XX)2Rl X J. C02R1 χΐ Ai X2 (Alk)3Sn Ai X2 [6] tai sen suola [10] tai sen suola

I I

f o f o X. Il C02Ria x 11 C02Ria krcDk^-- XI Ai X2 (Alk)3Sn^ Ai X2 [7] tai sen suola [11] tai sen suola 1) ortoesteri tai asetaali 2) R2a-NH2 [8] tai sen suola f v f 0 f 0 c°2Rla XOjir -- IOI 11 ΛΥΛ ch ^AVa ch : : χΐ Ai X2 | (Alk) 3Sn Ai χ2 (

‘ NH NH

! *·· I I

; R2a R2a ... [9] tai sen suola [12] tai sen suola k! i i r6 r6

χΐ A N (Alk)3Sn A N

:*·*: R2 r2 *;* [2] tai sen suola [4] tai sen suola 113652 20

Edellä esitetyissä yleisissä kaavoissa [2], [4], [6], [7] , [8] , [9] , [10] , [11] ja [12] radikaaleilla R1, R2, R6, , X, X1 ja Alk on samat merkitykset kuin edellä on mainittu; Rla on sama karboksyylin suojaryhmä kuin R1; R2a on sama substituoitu tai substituoimaton alkyyli- tai syk-10 loalkyyliryhmä kuin R2,- on ryhmä, jolla on kaava: % / tai 15 ' ya jolloin Ya on vetyatomi, halogeeniatomi, substituoitu tai substituoimaton alkyyli tai alkoksiryhmä tai hydroksiryhmä; 20 ja X2 on halogeeniatomi.

Yleisten kaavojen [6] , [7] , [8] , [9] , [10] , [11] ja [12] mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät samat suolat kuin yleisen kaavan [1] mukaiselle yhdisteelle on esitetty. Kukin vaihe selitetään jäljempänä.

25 (1) Yleisen kaavan [7] mukainen yhdiste tai sen suola tai yleisen kaavan [11] mukainen yhdiste tai sen suola voidaan tavallisesti saada suorittamalla yleisen kaavan [6] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle tai vastaavasti yleisen kaavan [10] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle ; j· 3 0 alalla tunnettu ketoesteröinti.

• . (a) Esimerkiksi julkaisussa Angewant Chemie, Inter- ,national Edition in English, voi 18, sivu 72 (1979) kuvatun ,menetelmän mukaisesti yleisen kaavan [6] mukaisen yhdisteen

> » I

' tai sen suolan karboksyyliryhmä tai yleisen kaavan [10] mu- 35 kaisen yhdisteen tai sen suolan karboksyyliryhmä saatetaan ···'· reagoimaan esimerkiksi N,N' -karbonyylidi-imidatsolin kanssa I I > yhdisteen muuttamiseksi aktiiviseksi happoamidiksi, ja sen jälkeen aktiivinen happoamidi saatetaan reagoimaan maloni-happomonoesterin magnesiumsuolan kanssa, niin että saadaan > ; 40 yleisen kaavan [7] mukainen yhdiste tai sen suola tai vas- ... taavasti yleisen kaavan [11] mukainen yhdiste tai sen suo-

• I

··’ la. Aktiivisen happoamidin ja malonihappomonoesterin magne- 113652 21 siumsuolan reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja se käsittää esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin ja niiden kaltaiset; 5 eetterit, kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin, dietyyli-eetterin ja niiden kaltaiset; halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridin, kloroformin, dikloorietaanin ja niiden kaltaiset; amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidin, N,N-dimetyyliasetamidin ja niiden kaltaiset. Näitä liuottimia 10 voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman liuottimen seoksena. Sekä N,N'-karbonyylidi-imidatsolin että maloni-happomonoesterin magnesiumsuolan käytettävä määrä on vastaavasti vähintään yksi mooli, edullisesti 1-2 moolia, yleisen kaavan [6] tai [10] mukaisen yhdisteen tai sen suo-15 lan moolia kohti. Nämä reaktiot voidaan tavallisesti toteuttaa 0 - 100 °C:n lämpötilassa, edullisesti 10 80 °C:ssa, 5 minuutin - 30 tunnin aikana.

b) Toisena menetelmänä yleisen kaavan [6] mukaisen yhdisteen tai sen suolan karboksyyliryhmä tai yleisen kaa-20 van [10] mukaisen yhdisteen tai sen suolan karboksyyliryhmä saatetaan reagoimaan halogenointiaineen, kuten tionyyliklo-vj ridin, kanssa, niin että aikaansaadaan konversio happohalo- : genidiksi, ja sen jälkeen happohalogenidi saatetaan reagoi- • maan malonihappodiesterin metallisuolan kanssa, kuten ma-25 lonihappodiesterin natrium- tai etoksimagnesiumsuolan tai « · t sen kaltaisten kanssa, minkä jälkeen reaktioseokselle suo-ritetaan karboksyylin suojaryhmän osittainen poisto käyttä- • i i en p-tolueenisulfonihappoa tai trifluorietikkahappoa vesipitoisessa liuottimessa ja dekarboksylaatio, jolloin voi-)” 30 daan saada yleisen kaavan [7] mukainen yhdiste tai sen suo- ’•y* la tai vastaavasti yleisen kaavan [11] mukainen yhdiste tai ί sen suola. Happohalogenidin ja malonihappodiesterin metal- • lisuolan reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahan-’ . sa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, t · · * · 35 ja se käsittää erityisesti samat liuottimet kuin edellä "···’ kohdassa (1) (a) on mainittu. Käytettävä malonihappodieste- 113652 22 rin metallisuolan määrä on vähintään yksi mooli, edullisesti 1 - 3 moolia, yleisen kaavan [6] tai [10] mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti. Tämä reaktio voidaan tavallisesti toteuttaa -50 - 100 °C:n lämpötilassa 5 minuu-5 tin - 30 tunnin aikana.

(2) (a) Yleisen kaavan [9] mukainen yhdiste tai sen suola tai yleisen kaavan [12] mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada vastaavasti saattamalla yleisen kaavan [7] mukainen yhdiste tai sen suola tai yleisen kaavan [11] mu-10 kainen yhdiste tai sen suola reagoimaan ortoesterin, kuten metyyliortoformaatin, etyyliortoformaatin tai niiden kaltaisten, kanssa etikkahappoanhydridissä ja sitten yleisen kaavan [8] mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa. Näissä reaktioissa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa liuo-15 tin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja se käsittää esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bent-seenin, tolueenin, ksyleenin ja niiden kaltaiset; eetterit, kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin, anisolin, dietyleeni-glykolidietyylieetterin, dimetyyli-Cellosolven ja niiden 20 kaltaiset; alkoholit, kuten metanolin, etanolin, propanolin ja niiden kaltaiset; halogenoidut hiilivedyt, kuten mety- V,: leenikloridin, kloroformin, dikloorietaanin ja niiden kal- i täiset; amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidin, N,N-dimetyy- • ; ; liasetamidin ja niiden kaltaiset; sulfoksidit, kuten dime- 25 tyylisulfoksidin ja sen kaltaiset; jne. Näitä liuottimia * * * ;·. voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman liuottimen • » » /;·, seoksena. Käytettävä ortoesterin määrä on vastaavasti vä- hintään yksi mooli, edullisesti 1-10 moolia, yleisen kaa-, van [7] tai [11] mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia - i · ;;j 30 kohti. Nämä reaktiot voidaan tavallisesti toteuttaa 0 - '··* 150 °C:n lämpötilassa, edullisesti 50 - 150 °C:ssa, 20 mi- nuutin - 50 tunnin aikana.

Seuraavassa reaktiossa yleisen kaavan [8] mukaisen ' . yhdisteen tai sen suolan kanssa yleisen kaavan [8] mukaista II·*· 35 yhdistettä tai sen suolaa voidaan käyttää määränä, joka on • · vähintään yksi mooli yleisen kaavan [7] tai [11] mukaisen 113652 23 yhdisteen tai sen suolan moolia kohti, ja nämä reaktiot toteutetaan tavallisesti 0 - 100 °C:n lämpötilassa, edulli sesti 10 - 60 °C:ssa, 20 minuutin - 30 tunnin aikana.

(b) Toisena menetelmänä yleisen kaavan [7] mukainen 5 yhdiste tai sen suola tai yleisen kaavan [11] mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan asetaalin, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalin, Ν,Ν-dimetyylifor-mamididietyyliasetaalin tai niiden kaltaisten, kanssa niin, että läsnä on happoanhydridiä, kuten etikkahappoanhydridiä 10 tai sen kaltaista, tai ilman sitä, ja sitten yleisen kaavan [8] mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, niin että aikaansaadaan konversio yleisen kaavan [9] mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi tai vastaavasti yleisen kaavan [12] mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi. Edellä esitetyissä 15 reaktioissa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja se käsittää erityisesti samat liuottimet kuin edellä kohdassa (2) (a) on mainittu. Käytettävä asetaalin määrä on vähin tään yksi mooli, edullisesti 1-5 moolia, yleisen kaavan 20 [7] tai [11] mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia koh ti. Reaktio asetaalin kanssa voidaan tavallisesti toteuttaa ! 0 - 100 °C:n lämpötilassa, edullisesti 20 - 85 °C:ssa, 20 minuutin - 50 tunnin aikana.

• Seuraavassa reaktiossa yleisen kaavan [8] mukaisen t ( I » 25 yhdisteen tai sen suolan kanssa käytettävä yleisen kaavan • » » ;·, [8] mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrä on vähintään

V 1 I

yksi mooli yleisen kaavan [7] tai [11] mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti, ja nämä reaktiot toteutetaan tavallisesti 0 - 100 °C:n lämpötilassa, edullisesti 10 - “** 30 60 °C:ssa, 20 minuutin - 30 tunnin aikana.

(3) Yleisen kaavan [2] mukainen yhdiste tai sen !*·’; suola tai yleisen kaavan [4] mukainen yhdiste tai sen suola t > voidaan saada suorittamalla yleisen kaavan [9] mukaiselle • · • t yhdisteelle tai sen suolalle tai vastaavasti yleisen kaavan iin 35 [12] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle renkaanmuodos- • · * • t tusreaktio fluoridisuolan tai emäksen läsnä ollessa tai si- 113652 24 tä ilman. Näissä reaktioissa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja se käsittää esimerkiksi amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidin, N,N-dimetyyliasetamidin ja niiden kal-5 täiset; eetterit, kuten dioksaanin, anisolin, dietyleeni-glykolidimetyylieetterin, dimetyyli-Cellosolven ja niiden kaltaiset; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidin ja sen kaltaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman liuottimen seoksena. Haluttaessa 10 käytettävä fluoridisuola käsittää esimerkiksi natriumfluo-ridin, kaliumfluoridin ja niiden kaltaiset, ja haluttaessa käytettävä emäs käsittää esimerkiksi natriumvetykarbonaa-tin, kaliumkarbonaatin, kalium-tert-butoksidin, natriumhyd-ridin ja niiden kaltaiset. Käytettävä fluoridisuolan tai 15 emäksen määrä on vastaavasti vähintään yksi mooli, edullisesti 1,0 - 3,0 mooli, yleisen kaavan [9] tai [12] mukaisen yhdisteen tai sen suolan moolia kohti. Nämä reaktiot voidaan tavallisesti toteuttaa 0 - 180 °C:n lämpötilassa 5 minuutin - 30 tunnin aikana.

20 Yleisen kaavan [2] tai [4] mukainen yhdiste, jossa on ryhmä, jolla on kaava: jossa Y1 muodostaa Y' : : : yhdessä R2:n kanssa ryhmän, jolla on seuraava kaava: P u .· : 3 0 jossa B:llä ja R7:llä on samat merkitykset kuin edellä on mainittu, voidaan muuten erityisesti valmistaa JP-patent-;· tihakemuksessa Kokai nro 2-85 255 esitetyn menetelmän tai sen kaltaisen mukaisesti.

Yleisen kaavan [10] mukainen aryylitinayhdiste tai *ti‘( 35 sen suola, yleisen kaavan [11] mukainen aryylitinayhdiste * · ’··’ tai sen suola tai yleisen kaavan [4] mukainen aryylitinayh- ·:·*· diste tai sen suola voidaan saada saattamalla yleisen kaa- van [6] mukainen halogenoitu aryyliyhdiste tai sen suola, • · » yleisen kaavan [7] mukainen halogenoitu aryyliyhdiste tai 113652 25 sen suola tai vastaavasti yleisen kaavan [2] mukainen halo-genoitu aryyliyhdiste tai sen suola reagoimaan heksa-alkyylidistannaanin kanssa käyttäen palladiumkompleksikata-lyyttiä esimerkiksi julkaisussa Bulletin of the Chemical 5 Society of Japan, voi 56, sivut 3855 - 3856 (1983), esite tyn menetelmän mukaisesti. Käytettävä liuotin ja palladium-kompleksikatalyytti voivat olla sellaisia, että ne eivät vaikuta haitallisesti reaktioon eivätkä ole erityisen rajoittuneita. Spesifisiä esimerkkejä niistä ovat valmistus-10 menetelmässä 1 edellä mainitut. Käytettävä heksa-alkyyli-distannaanin määrä on vähintään yksi mooli, edullisesti 1,0 - 3,0 moolia, yleisen kaavan [6], [7] tai [2] mukaisen ha- logenoidun aryyliyhdisteen tai suolan moolia kohti. Tämä reaktio voidaan tavallisesti toteuttaa 40 - 160 °C:n lämpö-15 tilassa 1-72 tunnin aikana.

Valmistustavassa, jossa yleisen kaavan [2] , [4] , [6] , [7] , [8] , [9] , [10] , [11] tai [12] mukaisessa yhdis teessä tai sen suolassa on amino-, hydroksi- tai karboksyy-liryhmä, tämä ryhmä on mahdollista etukäteen suojata tavan-20 omaisella suojaryhmällä ja poistaa suojaryhmä, kun reaktion on mennyt loppuun, sinänsä tunnetulla tavalla.

j} Kun yleisen kaavan [2], [4], [6], [7], [8], [9], ; [10] , [11] tai [12] mukaisella yhdisteellä tai sen suolal- : la, jota käytetään edellä mainituissa valmistusmenetelmis- 25 sä, on isomeerejä (esimerkiksi optisia isomeerejä, geomet-risiä isomeerejä, tautomeerejä tai niiden kaltaisia), ne I » · voidaan korvata näillä isomeereillä. Edellä mainittua yh- » » distettä tai sen suolaa voidaan myös käyttää solvaatin tai hydraatin muodossa tai halutussa kidemuodossa. Kun reaktio ·;;; 30 on mennyt loppuun, reaktioseos voidaan käyttää sellaisenaan ’*·* erottamatta tavoitteena olevaa yhdistettä seuraavassa reak- tiossa.

• t ."’j Yleisen kaavan [6] mukainen yhdiste tai sen suola ' , ja yleisen kaavan [2] mukainen yhdiste tai sen suola, jotka • · * » » ' ' 35 ovat eräitä lähtöaineita tämän keksinnön mukaisen yhdisteen ’··’ valmistusta varten, voidaan syntetisoida tunnetusta yhdis- 113652 26 teestä muuttamalla se yhdisteeksi, jossa on haluttu X1, esimerkiksi JP-patenttihakemuksessa Kokai nro 1-100 166 esitetyllä menetelmällä, nimittäin käyttäen Sandmeyer-reaktiota.

5 Seuraavaksi yleisen kaavan [3] mukainen or- ganotinayhdiste tai sen suola voidaan syntetisoida esimerkiksi seuraavan synteesimenetelmän mukaisesti: R4 R4 R3 R3 [5] tai sen suola [3] tai sen suola 10 jossa radikaaleilla R3, R4, R5, X1 ja Alk on samat merkitykset kuin edellä on mainittu.

Yleisen kaavan [3] mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada saattamalla yleisen kaavan [5] mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan heksa-alkyylidistannaanin 15 kanssa käyttäen palladiumkompleksikatalyyttiä edellä maini- , tun menetelmän mukaisesti.

• Edellä mainituissa valmistusmenetelmissä, kun ylei- s * ·’ ” sen kaavan [3] tai [5] mukaisella yhdisteellä tai sen suo- : lalla on isomeerejä (esimerkiksi optisia isomeerejä, geo- % * k 20 metrisiä isomeerejä, tautomeerejä tai niiden kaltaisia), ne j voidaan korvata näillä isomeereillä, ja edellä mainittua yhdistettä tai sen suolaa voidaan myös käyttää solvaatin tai hydraatin muodossa tai eri kidemuodoissa.

Kun yleisen kaavan [3] tai [5] mukaisessa yhdis-.*·*. 25 teessä tai sen suolassa on amino- tai hydroksiryhmä, tämä i * * _· ryhmä on mahdollista etukäteen suojata tavanomaisella suo- • *' jaryhmällä ja poistaa suojaryhmä, kun reaktio on mennyt ·...* loppuun, sinänsä tunnetulla tavalla.

·;··· Yleisen kaavan [5] mukainen isoindoliinihalogeni- 30 diyhdiste tai sen suola, joka on eräs lähtöaine tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta varten, voidaan syn- 113652 27 tetisoida seuraavilla synteesimenetelmillä, esimerkiksi julkaisun Organic Synthesis, voi. 5, sivut 1064 - 1066 menetelmän mukaisesti, JP-patenttihakemuksessa Kokai nro 63-179 872, JP-patenttihakemuksessa Kokai nro 2-62 875 tai JP-5 patenttihakemuksessa Kokai nro 3-52 888 tai julkaisussa Arzniem. Forsh./Drug Res. 30(11), 1487 - 1493 (1980) esite tyn menetelmän tai niiden kaltaisen menetelmän mukaisesti.

R4 R4 QGT \ X^\3 \r5NH2 R4 R4 ** \ R4

[13] tai sen suola R5 N I

R3 R4 R4 [5] tai sen suola R4 R4 R3 [14) tai sen suola £ -Ä” — -X” R4 R4 r Ri \3 • · i '·· [15] tai sen suola [5a] tai sen suola 10 . jolloin radikaaleilla R3, R4, R5 ja X1 on samat merkitykset kuin edellä on mainittu ja Y on poistuva ryhmä.

'·;·* Yleisten kaavojen [13] , [14] , [15] ja [5a] mukais- ; * : ten yhdisteiden suolat käsittävät samat suolat kuin yleisen 15 kaavan [1] mukaiselle yhdisteelle on esitetty. Poistuva ’ . ryhmä Y:n kyseessä ollessa käsittää halogeeniatomit, kuten klooriatomin, bromiatomin ja niiden kaltaiset.

113652 28

Yleisen kaavan [5] mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada saattamalla yleisen kaavan [13] mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan R5NH2:n kanssa tai suorittamalla yleisen kaavan [14] mukaiselle yhdisteelle tai sen 5 suolalle dehydratointireaktio. Toisaalta yleisen kaavan [5a] mukainen yhdiste tai sen suola, jossa on iminoryhmä, voidaan saada suorittamalla yleisen kaavan [15] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle renkaanmuodostusreaktio. Lisäksi yleisen kaavan [13], [14] tai [15] mukaiselle yhdis- 10 teelle tai sen suolalle ja organotinayhdisteelle, joka on johdettu yleisen kaavan [13], [14] tai [15] mukaisesta yh disteestä tai sen suolasta, suoritetaan kytkentäreaktio yleisen kaavan [4] tai [2] mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa saman menetelmän mukaisesti kuin edellä on esi-15 tetty valmistusmenetelmässä 1, ja saadulle yhdisteelle suoritetaan isoindoliinirenkaanmuodostusreaktio saman menetelmän mukaisesti kuin edellä on mainittu, niin että saadaan yleisen kaavan [1] mukainen yhdiste tai sen suola.

Edellä mainituissa valmistusmenetelmissä, kun ylei-20 sen kaavan [13], [14], [15] tai [5a] mukaisella yhdisteellä tai sen suolalla on isomeerejä (esimerkiksi optisia isomee-,· rejä, geometrisiä isomeerejä, tautomeerejä tai niiden kal- • · täisiä), ne voidaan korvata näillä isomeereillä, ja yhdis- : tettä tai sen suolaa voidaan käyttää solvaatin tai hydraa- ;*”; 25 tin muodossa tai eri kidemuodoissa.

j’.)# Kun yleisen kaavan [13] , [14] , [15] tai [5a] mukai- sessa yhdisteessä tai sen suolassa on amino- tai hydroksi- • ryhmä, tämä ryhmä on mahdollista etukäteen suojata tavanomaisella suojaryhmällä ja poistaa suojaryhmä, kun reaktio 3O on mennyt loppuun, sinänsä tunnetulla tavalla.

·;'* Yleisen kaavan [1] mukainen yhdiste tai sen suola ; ’ : voidaan myös valmistaa toisella valmistusmenetelmällä, ku- ten alla on esitetty.

0 113652 29 [Valmistusmenetelmä 2]

R6 O

R\ ^ JäC

R5~V^5^A1 X2 R3 [16] tai sen suola 1) ortoesteri tai asetaali 2) R2a-NH2 [8] tai sen suola '' R6 0 X 11^^ CC>2Rla

Rv K)i 11

ai x2 fH

R5 — n I . J I

NH

R3 I

R2a [17] tai sen suola R6 0 : X 1. Il CO2R1 : * A ΐ ; r2 R3 [1] tai sen suola ’·’ jolloin radikaaleilla R1, Rla, R2, R2a, R3, R4, R5, R6, v / / %v / , X ja X2 on samat merkitykset kuin edellä A Ai on mainittu.

113652 30

Yleisen kaavan [16] tai [17] mukaisen yhdisteen suolat käsittävät samat suolat kuin yleisen kaavan [1] mukaiselle yhdisteelle on mainittu.

Yleisen kaavan [1] mukainen yhdiste tai sen suola 5 voidaan saada yleisen kaavan [16] mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta edellä mainitun menetelmän mukaisesti (yleisen kaavan [2] tai [4] mukaisen yhdisteen tai sen suolan synteesi yleisen kaavan [7] tai [11] mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta). Toisin sanoen yleisen kaavan [1] 10 mukainen yhdiste tai sen suola voidaan saada saattamalla yleisen kaavan [16] mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan ortoesterin tai asetaalin kanssa happoanhydridin, kuten etikkahappoanhydridin, läsnä ollessa tai ilman sitä, sitten yleisen kaavan [8] mukaisen yhdisteen tai sen suolan 15 kanssa, niin että muodostuu yleisen kaavan [17] mukainen yhdiste tai sen suola, ja seuraavaksi suorittamalla yleisen kaavan [17] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle ren-kaanmuodostusreaktio fluoridisuolan tai emäksen läsnä ollessa tai ilman sitä.

20 Näin saatu yleisen kaavan [1] mukainen yhdiste tai sen suola voidaan muuttaa toiseksi yleisen kaavan [1] mull,’ kaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi suorittamalla edelli- • selle sinänsä tunnettu reaktio, kuten hapetus, pelkistys, • toisiintuminen, substituointi, halogenointi, dehydratointi, 25 hydrolyysi tai niiden kaltainen tai näiden reaktioiden tar- koituksenmukainen yhdistelmä.

Jos edellä mainituissa valmistusmenetelmissä ylei- • · · sen kaavan [8] , [16] tai [17] mukaisella yhdisteellä tai . sen suolalla on isomeerejä (optisia isomeerejä, geometrisiä • » · ·;;; 30 isomeerejä, tautomeerejä tai niiden kaltaisia) , ne voidaan i · ’···' korvata näillä isomeereillä ja yhdistettä tai sen suolaa :***: voidaan käyttää solvaatin tai hydraatin muodossa tai halu- tussa kidemuodossa.

' . Kun yleisen kaavan [8] , [16] , [17] tai [1] mukai- 35 sessa yhdisteessä tai sen suolassa on amino-, hydroksi- tai *···' karboksyyliryhmä, tämä ryhmä on mahdollista etukäteen suo- 113652 31 jata tavanomaisella suojaryhmällä ja poistaa suojaryhmä, kun reaktio on mennyt loppuun, sinänsä tunnetulla tavalla. Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktioseos voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa reaktiossa erottamatta tavoitteena 5 olevaa yhdistettä.

Seuraavaksi esitetään yleisen kaavan [16] mukainen yhdiste tai sen suola, joka on eräs lähtöaine tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistusta varten. Yleisen kaavan [16] mukainen yhdiste tai sen suola on uusi ja se voidaan 10 syntetisoida esimerkiksi seuraavien valmistusmenetelmien mukaisesti.

R6 X^j^^C02Rl

B* . ToT

R5 —A1 X! / R3 'h / [IS] tai sen suola \ ne γ 'rk”" 'ist"' X1 ""'"ai^X2 (Alk)3Sn Al χ2 [6] tai sen suola [10] tai sen suola i u

R6 O R6 O

x^^JL/C02Rla V * χχ-^Αΐ^Χ2 (Alk) ^Sri^ Ai X2 [7] tai sen suola [11] tai sen suola ·...* \ R6 o / ;v. ^ x'^^\^^v^c°2Rla/ :'''· ' R5~“ Ä1 χ2 !..* r3 [16] tai sen suola 113652 32

Edellä esitetyissä kaavoissa [6], [7], [10], [11], [16] ja 5 [18] radikaaleilla R1, Rlaf R3, R4, R5, R6, , X/ X1/ X2 ja Alk on samat merkitykset kuin edellä on mainittu.

Yleisen kaavan [18] mukaisen yhdisteen suola käsittää samat suolat kuin yleisen kaavan [1] mukaiselle yhdis-10 teelle on mainittu.

Yleisen kaavan [16] mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa yleisen kaavan [7] tai [11] mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta saman menetelmän mukaisesti kuin edellä valmistusmenetelmässä 1 on esitetty, tai se 15 voidaan myös valmistaa suorittamalla yleisen kaavan [18] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle ketoesteröintireak-tio edellä mainitun menetelmän mukaisesti.

Yleisen kaavan [7] mukainen yhdiste tai sen suola tai yleisen kaavan [11] mukainen yhdiste tai sen suola voi-20 daan saada suorittamalla yleisen kaavan [6] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle tai vastaavasti yleisen kaavan [10] mukaiselle yhdisteelle tai sen suolalle ketoesteröin-tireaktio edellä mainitun menetelmän mukaisesti. Toisaalta yleisen kaavan [18] mukainen yhdiste tai sen suola voidaan ,* 25 valmistaa yleisen kaavan [6] tai [10] mukaisesta yhdistees- > ·> tä tai sen suolasta saman menetelmän mukaisesti kuin edellä :: : valmistusmenetelmässä 1 on esitetty.

: Kun yleisen kaavan [6], [7], [10], [11], [16] tai [18] mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa on amino-, 30 hydroksi- tai karboksyyliryhmä, tämä ryhmä on mahdollista etukäteen suojata tavanomaisella suojaryhmällä ja poistaa suojaryhmä reaktion jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla.

‘li; Jos edellä mainituissa valmistusmenetelmissä ylei- sen kaavan [6] , [7] , [10] , [11] , [16] tai [18] mukaisella : * : 35 yhdisteellä tai sen suolalla on isomeerejä (optisia isomee- rejä, geometrisiä isomeerejä, tautomeerejä tai niiden kal-’ . täisiä) , ne voidaan korvata näillä isomeereillä, ja yhdis- tettä tai sen suolaa voidaan käyttää solvaatin tai hydraa-’···’ tin muodossa tai halutussa kidemuodossa. Kun reaktio on 113652 33 mennyt loppuun, reaktioseos voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa reaktiossa erottamatta tavoitteena olevaa yhdistettä .

Näin saatu yleisen kaavan [1] mukainen yhdiste tai 5 sen suola voidaan erottaa ja puhdistaa tavanomaisen menetelmän mukaisesti, kuten uuttamalla, kiteyttämällä, pylväs-kromatografiällä tai niiden kaltaisilla menetelmillä.

Kun tämän keksinnön mukaista yhdistettä käytetään lääkkeenä tai lääkeaineena, yhdiste voidaan sekoittaa valio mistusadjuvantin, kuten täyteaineen, kantajan tai laimenti-men, kanssa, jota käytetään tavanomaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, ja se voidaan antaa oraalisesti tai parente-raalisesti tabletin, kapselin, jauheen, siirapin, rakeiden, pillerin, dispersion, emulsion, liuoksen, peräpuikon, sal-15 van, injektion tai niiden kaltaisten muodossa. Antotapaa, annostusta ja antolukumäärää voidaan sopivasti vaihdella potilaan iän, painon ja oireiden mukaan. Tavallisesti riittää, jos yhdistettä annetaan aikuiselle oraalisella tai pa-renteraalisella antamisella (esimerkiksi injektiona, tipu-20 tusinfuusiona, intrarektaalisella antamisella tai niiden kaltaisilla tavoilla) määränä 0,1 - 100 mg/ kg/vrk yhtenä : tai useina annoksina.

Seuraavaksi esitetään tämän keksinnön mukaisten j esimerkkiyhdisteiden farmakologiset aktiivisuudet.

.·*·. 25 Bakteerienvastainen aktiivisuus

Koemenetelmä *... Julkaisun Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHE- ** RAPY, voi. 29, nro 1, sivut 76 - 79 (1981)] standardimene telmän mukaisesti silmukanista bakteeriliuosta, joka oli ·” 30 saatu viljelemällä Mueller Hinton -lihaliemessä (valmistaja * · »

Difco) 37 °C:n lämpötilassa 20 tuntia ja jonka pitoisuus j‘.*; oli säädetty 106 soluun/levy (108 solua/ml) , siirrostettiin .*·*. Mueller Hinton -agar-elatusaineelle (valmistaja Difco) , jo- • ^ ka sisälsi koeyhdistettä, ja viljeltiin 37 °C:n lämpötilas- ’ ‘ 35 sa 20 tuntia, ja sen jälkeen todettiin bakteerikasvu, jotta • » • » 34 113652 voitiin määrittää minimipitoisuus, jolla bakteerien kasvu inhiboitui, joka pitoisuus ilmoitetaan MIC-arvona ^g/ml). Koetulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukon 1 tähdillä on muuten seuraavat merkityk- 5 set: *: β-laktamaasia tuottavat bakteerit **: MRSA (metisilliiniresistentti S. aureus)

Koeyhdiste A: l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindo- lin-5-yyli)-8-metyyli-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-10 syylihappo

Vertailuyhdiste B: 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(1- piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo (siprofloksasiini) 15 Taulukko 1

MIC

(Mg/ml)

A B

S. aureus FDA 209P <0,05 0,2 20 S. aureus F-137* <0,05 0,39 S. aureus F-597** <0,05 6,25 \ E. coli NIHJ JC-2 <0,05 <0,05 • · · : Edellä esitetyistä tuloksista voidaan ymmärtää, et- 25 tä tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä on erinomainen bakteerienvastainen aktiivisuus.

• * ·

Vertailukoe *·* * Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden (a) , (b) , (c) , (d) ja (e) : 30 (a) l-syklopropyyli-6-fluoro-7- (isoindolin-5-yyli) • · · : : 1,4-dihydro-4 - oksokinoliini-3 - karboksyylihappo (b) l-syklopropyyli-6-f luoro-7-(isoindolin-5-yyli)-8-'..! metyy1i-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo ‘1' (c) l-syklopropyyli-6-f luoro-7 - (isoindolin-5-yyli)- 35 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo 113652 35 (d) (S)-9-fluoro-3-metyyli-10-(isoindolin-5-yyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini- 6-karboksyylihappo (e) l-syklopropyyli-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihyd-5 ro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo vaikutuksia verrattiin seuraavien, EP-A-julkaisussa 343398 esitettyjen yhdisteiden (f) ja (g) vaikutuksiin: (f) 7-(4-aminometyylifenyyli)-l-syklopropyyli-6-fluo-ro-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo 10 (g) l-syklopropyyli-6-fluoro-7-(3-pyridinyyli)-1,4- dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo

Esillä oleva hakemus (a) TTb) ° ?l "VU A "VU ^ (c) (d) ° 9\ , ·; -CU X "CU uu I .· (e) ., » o

• · ,^/u/COOH

A

_EP-A-343398_ "(f) (g) o o -Osj { (j a • 4 — —— — ·~ 113652 36 I. Vertailukokeissa käytettyjen yhdisteiden synteesi (1) Yhdiste (a) , (b) , (c) , (d) ja (e) syntetisoi tiin samalla tavalla kuin esillä olevan selityksen esimer- 5 kissä 8. Yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset esillä olevassa selityksessä mainittujen ominaisuuksien kanssa.

(2) Yhdiste (f) ja (g) syntetisoitiin seuraavasti: (i) Yhdiste (f) 10 i-1) Tolueeniin (2 ml) suspendoitiin etyyli-7-bro- mo-1-syklopropyyli- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia (100 mg) ja tähän suspensioon lisättiin N-[4-(tributyylistannyyli)bentsyyli]asetamidia (250 mg) ja bis-(trifenyylifosfiini)-palladium(II)kloridia (4 mg), 15 minkä jälkeen reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti typpiatmosfäärissä. Reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, ja saatu jäännös käsiteltiin pylväs-kromatografisesti (CHC13: EtOH =50:1) etyyli-7-{4-[(ase- tyyliamino)-metyyli]fenyyli}-l-syklopropyyli-6-fluoro-l,4-20 dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatin (100 mg) saamiseksi valkoisena kiintoaineena.

i-2) EtOH: iin (2 ml) suspendoitiin etyyli-7-{4-[(asetyyliamino)-metyyli]-fenyyli}-l-syklopropyyli-6-fluo-; ^ ro-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia (100 mg) 25 ja IN NaOH: ta (2 ml) lisättiin suspensioon, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 30 min. Reaktioseok- t .

” seen lisättiin IN HCl:ää (5 ml), ja kiteinen sakka kerät- ’ tiin suodattamalla ja kuivattiin 7-{4-[ (asetyyliamino)me tyyli] -fenyyli}-1-syklo-propyyli-6-fluoro-1,4-dihydro-4-,,)·* 30 oksokinoliini-3-karboksyylihapon (60 mg) saamiseksi val- : : koisena kiintoaineena.

..].t i-3) Väkev. HCl:ään (3 ml) suspendoitiin 7-{4- • » [(asetyyliamino) -metyyli] fenyyli}-l-syklopropyyli-6-f luo- • » ;* ro-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (60 mg) "."i 35 ja seosta palautusjäähdytettiin 10 h. Reaktioseos kaadet- : ' : tiin sekoitettuun jääveden (5 ml) ja CHCl3:n (5 ml) liuot- timeen, ja pH säädettiin 10:een laimealla vesipitoisella 37 113652 natriumhydroksidiliuoksella. Saatuun vesikerrokseen lisättiin CHC13 (50 ml) ja pH säädettiin 7:ään laimealla kloo-rivetyhapolla, minkä jälkeen muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin ja väkevöi-5 tiin. Saatuun jäännökseen lisättiin IN HCl ja liuos konsentroitiin, ja Et0H-Et20 lisättiin saatuun jäännökseen, minkä jälkeen kiteinen sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin 7- [4-(aminometyyli)fenyyli]-l-syklopropyyli-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappohyd-10 rokloridin (17 mg) saamiseksi värittöminä kiteinä.

NMR (d6-DMSO) δ arvo: 1,20-1,50 (4H,m) , 3,80-4,40(3H,m) , 7,77(4H,s), 8,13(1H,d,J=10,5Hz), 8,36(lH,d,J=6,iHz), 8,60-9,00(3H,m), 14,80(lH,brs) (ii) Yhdiste (g) 15 ii-1) Tolueeniin (6 ml) suspendoitiin etyyli-7- bromo-1-sykiopropyyli- 6- fluoro-1,4 -dihydro-4 -oksokinolii-ni-3-karboksylaattia (300 mg) ja tähän suspensioon lisättiin 3 -(tributyylistannyyli)pyridiiniä (470 mg) ja bis-(trifenyylifosfiini) palladium(II)kloridia (12 mg), minkä 20 jälkeen saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 h. Reaktioseos konsentroitiin alipaineessa ja saatu jään-: : nös käsiteltiin pylväskromatografisesti (CHC13: EtOH = 20:1) etyyli l-syklopropyyli-6-fluoro-7-(3-pyridinyyli) -: l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatin (190 mg) saa- 25 miseksi valkoisena kiintoaineena.

NMR (CDC13) δ arvo: 0,80 -1,80 (7H, m) , 3,30-3,70 (1H, m) , • * * .*;·. 4,41 (2H,q, J=7,lHz) , 7,3 0 - 7,60 (1H, m) , 7,8 0 - 8 , 10 (2H, m) , • » · 8,25(1H,d,J=10,5Hz) , 8,50 - 9,00 (3H,m) ii-2) EtOH:iin (2 ml) suspendoitiin etyyli-1-;;; 30 syklopropyyli-6-fluoro-7- (3-pyridinyyli) -1,4-dihydro-4-ok- ’··* sokinoliini-3-karboksylaattia (180 mg) ja IN NaOH: ää (2 : · : ml) lisättiin suspensioon, minkä jälkeen saatua seosta se- koitettiin huoneenlämpötilassa 1 h. Reaktioseokseen lisät-* . tiin IN HCl:ää (4 ml) ja kiteinen sakka kerättiin suodat- 35 tamalla ja kuivattiin l-syklopropyyli-6-fluoro-7-(3-pyri- • · 113652 38 dinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon (120 mg) saamiseksi valkoisena kiintoaineena.

NMR(d6-DMS0) δ arvo: 1,00-1,60(4H,m), 3,80-4,20(1H,m), 7,68(IH,dd,J=0,7Hz,J=4,9Hz) . 8,00-8,40(2H,m) , 8,46(lH,d, 5 J=6,4Hz), 8,70-9,10(3H,m), 14,80(1H,brs) IR(KBr)cm-l: VC=0 1734 II. Antibakteerinen aktiviteetti Minimi-inhibitorinen konsentraatio (MIC) MIC määritettiin Japan Society of Chemotherapy:n 10 [CHEMOTHERAPY, voi. 29, nro 1, sivut 76-79 (1981)] vakio- menetelmän mukaisesti, silmukallinen bakteeriliuosta, joka oli saatu viljelemällä Mueller-Hinton -lihaliemessä (valmistaja Difco) 37 °C-.ssa 20 tuntia ja säädetty konsentraa-tioon 106 solua/levy (108 solua/ml), ympättiin Mueller 15 Hinton -agar-agar-kasvuaineeseen (valmistaja Difco), joka sisälsi koeyhdistettä, ja viljeltiin 37 °C:ssä 20 tuntia ja sitten bakteerikasvua observoitiin sellaisen minimikon-sentraation määrittämiseksi, jossa bakteerikasvu inhiboi-tuu, joka konsentraatio on ilmoitettu MIC:nä ^g/ml).

20 Koetulokset on esitetty taulukossa 1.

Mainittakoon, että taulukossa 1 tähtien merkitykset * ‘ ovat seuraavat: ; 1: β-laktamaasia tuottavat bakteerit : 2: MRSA (metisilliiniresistentti S. aureus) » 1 : 25 i » » ·

* > I

• · | I · t ( 1 · » • · · » I » t • » • » • · · • I · » I · · • · * · I · · f » • · • · · «im » · 1 « 2 > · » | 113652 39

Taulukko 1

Organismi Kanta (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) S. aureus FDA 209P 0.012 0.006 0.012 0.05 0.1 0.39 0.1 S. aureus F-137* 0.012 0.006 0.025 0.05 0.05 0.39 0.1 S. aureus F-597** 0.2 0.025 0.2 0.39 0.39 1.56 0.1 S. epidermidis IID866 0.012 0.003 0.001 0.001 0.05 0.1 0.1 E. coli NIHJ 0.002 0.003 0.003 0.003 0.003 0.006 0.012 E. coli NIHJ JC-2 0.006 0.006 0.006 0.012 0.012 0.025 0.05 E. coli GN-5482* 0.003 0.006 0.003 0.012 0.003 0.025 0.05 K. pneumoniae Y-41 0.025 0.05 0.025 0.1 0.05 0.1 0.39 S. marcescens IID620 0.05 0.1 0.05 0.39 0.2 0.2 0.2 P. vulgaris GN76* 0.025 0.025 0.025 0.05 0.05 0.1 0.2 E. cloacae IID977 0.006 0.006 0.006 0.006 0.012 0.025 0.05 P. aeruginosa IF03445 0.05 0.2 0.1 0.39 0.39 0.2 0.39 P. aeruginosa GN-3379* 0.2 0.39 0.39 0.78 0.39 0.78 1.56 E. faecalis D-617 0.05 0.05 0.1 0.1 0.39 0.78 0.39 S. pyogenes COOK_0.006 0.025 0.001 0.001 0.39 0.39 0.39

Paras tapa keksinnön toteuttamiseksi Tätä keksintöä selitetään yksityiskohtaisemmin jäljempänä viite-esimerkkeihin ja esimerkkeihin viitaten; tätä ,* 5 keksintöä ei tule kuitenkaan pitää niihin rajoittuvana.

• '·· Eluent in sekoitussuhde muuten ilmoitetaan tilavuu- : : : desta laskettuna, ellei toisin ole erikseen mainittu. Pyl- . väskromatografiässä käytetty kantaja oli silikageeli 60, • nro 7734 (valmistaja MERCK & CO., INC.). Myös viite- 10 esimerkeissä ja esimerkeissä termi "di-TFA" tarkoittaa « » ♦ trifluorietikkahappo-di:tä ja "d6-DMSO" tarkoittaa dimetyy- . lisulfoksidi-d6: ta.

* * * *::: Viite-esimerkki 1 •y* 30 ml:aan tolueenia liuotettiin 3,04 g etyyli-3- il · : ' 15 bromi-2,4,5-trif luoribentsoaattia, ja liuokseen lisättiin 5,11 g tributyylivinyylitinaa ja 0,25 g tetrakis (trifenyy-lifosf iini) palladium(O) :a, minkä jälkeen saatua seosta kuu- • · ... mennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia typpiatmosfää- • § *··’ rissä. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja saatu jään- 113652 40 nös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluentti: n-hek-saani:etyyliasetaatti = 100:1), jolloin saatiin väritön, öljymäinen etyyli-2,4,5-trifluori-3-vinyylibentsoaatti .

Näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin liuotinseokseen, 5 jonka muodostivat 62 ml metanolia ja 12 ml metyleeniklori-dia, ja sen jälkeen siihen puhallettiin -50 °C:ssa otsoni-kaasua kolmen tunnin ajan ja seuraavaksi siihen puhallettiin typpikaasua 30 minuutin ajan. Tämän liuoksen lämpötila nostettiin -20 °C: seen ja sen jälkeen siihen lisättiin 0,81 10 g natriumboorihydridiä, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jonka muodostivat 400 ml etyyliasetaattia ja 600 ml jäävettä, ja pH säädettiin arvoon 1 käyttäen 6 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen muodostunut orgaa-15 ninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluentti: n-heksaani:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saa-20 tiin 1,70 g väritöntä öljymäistä etyyli-3-hydroksimetyyli-2,4,5-trifluoribentsoaattia.

'. IR (puhdas) cm"1: Uc=o 1720 j’\, NMR (CDCls) δ-arvot: 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,60 (1H, t, • J = 5,0 Hz) , 4,3 9 (2H, q, J = 6,8 Hz) , 4,65 - 4,95 (2H, m) , 25 7,40 - 8,00 (1H, m) 1 1 » ;·, Viite-esimerkki 2 • * » (1) 308 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 61,7 • > · g etyyli-2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoaattia, ja liuok-, seen lisättiin 42,3 g natriumatsidia, minkä jälkeen saatua 1 I · ·*’* 30 seosta sekoitettiin 55 °C:ssa 14 tuntia. Reaktioseos jääh- »ti • *···’ dytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin sen jälkeen liuo- tinseokseen, jonka muodostivat 500 ml etyyliasetaattia ja 1 200 ml vettä. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin,

I I I

* , pestiin vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesi- • · · s k 35 umsulfaatilla. Sitten poistettiin liuotin tislaamalla ali- • 1 • · 113652 41 paineessa, jolloin saatiin 65,3 g vaaleankeltaista öljy-mäistä etyyli-4-atsido-2,5-difluori-3-metyylibentsoaattia.

(2) 60 ml:aan metanolia suspendoitiin 14,2 g tina (II) kloridia, ja tähän suspensioon lisättiin tipoittaan 5 liuos, jonka muodosti 10,0 g etyyli-4-atsido-2,5-difluori-3-metyylibentsoaattia 20 ml:ssa metanolia, huoneenlämpötilassa yhden tunnin aikana, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Metanoli poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatuun jäännök-10 seen lisättiin 300 ml dietyylieetteriä ja 100 ml vettä, minkä jälkeen pH säädettiin arvoon 12,5 käyttäen natrium-hydroksidin 2 N vesiliuosta. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin 15 tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 8,91 g keltaista öljymäistä etyyli-4-amino-2,5-difluori-3-metyylibentsoaattia .

(3) 50 ml:aan etanolia liuotettiin 8,91 g etyyli-4-amino-2,5-difluori-3-metyylibentsoaattia, ja liuokseen li- 20 sättiin 50 ml natriumhydroksidin 2 N vesiliuosta, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kol-, · me tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml 2 N kloorivety- happoa, ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, : ; : jolloin saatiin 5,45 g väritöntä kiteistä 4-amino-2,5-di- 25 fluori-3-metyylibentsoehappoa.

:·. IR (KBr) cm'1: vc=o 1701, 1636 NMR (di-TFA) 5-arvo: 2,50 (3H, s), 7,86 (1H, dd, J = 5,4

Hz, J = 9,3 Hz).

. Viite-esimerkki 3 ;;; 30 (1) 66 ml :aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 13,2 *”·* grammaa etyyli-3-difluorimetoksi-2,4,5-trifluoribentsoaat- : * : tia, ja tähän liuokseen lisättiin 7,3 g natriumatsidia, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilas-' , sa viisi tuntia. Reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, 35 jonka muodostivat 150 ml etyyliasetaattia ja 150 ml jäävet-’···* tä, ja pH säädettiin arvoon 2 käyttäen 6 N kloorivetyhap- 113652 42 poa, minkä jälkeen muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, sitten pestiin peräkkäin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla 5 alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (eluentti: n-heksaani:etyyliasetaatti = 10:1), jolloin saatiin 13,9 g väritöntä öljymäistä etyyli-4-atsido- 2,5-difluori-3-difluorimetoksibentsoaattia.

(2) 210 ml:aan etanolia ja 70 mlraan etyyliasetaat-10 tia liuotettiin 13,8 g etyyli-4-atsido-2,5-difluori-3-di- fluorimetoksibentsoaattia, ja liuokseen lisättiin 1,38 g 5-%:ista palladiumia hiilellä, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin 50 °C:ssa kuusi tuntia vetyvirrassa. Reak-tioseos suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin alipai-15 neessa, jolloin saatiin 12,3 g väritöntä kiteistä etyyli-4-amino-2,5-difluori-3-difluorimetoksibentsoaattia.

(3) 61 mlraan etanolia suspendoitiin 12,3 g etyyli-4~amino-2,5-difluori-3-difluorimetoksibentsoaattia, ja suspensioon lisättiin 31 ml natriumhydroksidin 2 N vesiliuos- 20 ta, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin 40 °C:n lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 35 ml 2 N kloorivetyhappoa ja muodostunut sakka otettiin talteen j .. suodattamalla, jolloin saatiin 10,6 g väritöntä kiteistä 4- • amino-2,5-difluori-3-difluorimetoksibentsoehappoa.

« ’ ' · 25 IR (KBr) cm'1: vc=o 1703, 1636 « · * NMR (CDCI3-CD3OD) δ-arvo: 6,62 (1H, t, J = 74 Hz), 7,49 • 1 * (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 11,7 Hz).

1 · 1

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

, 4-amino-2,5-difluori-3-fluorimetoksibentsoehappo ·;;; 30 IR (KBr) cm’1: yc=o 1705, 1637 NMR (ds-DMSO) δ-arvo: 5,60 (1H, d, J = 54 Hz), 6,05 (2H, br :*·*: s), 7,32 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 11,7 Hz).

• * 4-amino-2,5-difluori-3-hydroksimetyylibentsoehappo * . IR (KBr) cm'1: uc=o 1717, 1639 35 NMR (CDCI3-CD3OD) δ-arvo: 4,72 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 :···: (1H, dd, J = 6,8 Hz, J = 11,7 Hz).

113652 43

Viite-esimerkki 4 658 ml:aan 4,7-%:ista bromivetyhappoa suspendoitiin 26,3 g 4-amino-2,5-difluori-3-metyylibentsoehappoa, ja suspensioon lisättiin 161 g kupari (II)bromidia. Tähän suspen-5 sioon lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti 16,5 g natriumnitriittia 165 ml:ssa vettä, yhden tunnin aikana jäähdyttäen jäällä, ja saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan samassa lämpötilassa ja sitten huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 700 ml tolu-10 eenia ja muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 100 ml :11a väkevää kloorivetyhappoa ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin n-heksaania ja saadut kiteet otettiin talteen 15 suodattamalla, jolloin saatiin 29,5 g väritöntä kiteistä 4-bromi-2,5-difluori-3-metyylibentsoehappoa.

IR (KBr) cm'1: vc=o 1699 NMR (CDC13) δ-arvo: 2,41 (3H, d, J = 2,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 7,8 Hz).

20 Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

4-bromi-2,5-difluori-3-difluorimetoksibentsoehappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1718, 1698 j NMR (CDCI3-CD3OD) δ-arvo: 6,65 (1H, t, J = 74 Hz), 7,66 ί f: (1H, dd, J = 5,9 Hz, J = 8,3 Hz).

25 4-bromi-2,5-difluori-3-fluorimetoksibentsoehappo Γ. IR (KBr) cm'1: uc=o 1703 • 1 1 I·;·. NMR (CDCI3) δ-arvo: 5,72 (2H, d, J = 53 Hz), 6,33 (1H, br • ♦ · s), 7,63 (1H, dd, J = 5,8 Hz, J = 8,3 Hz).

. 4-bromi-2,5-difluori-3-hydroksimetyylibentsoehappo • * » ·;;; 30 IR (KBr) cm'1: uc=o 1718 *·;·* NMR (CDCI3) δ-arvo: 4,83 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 8,5 Hz).

• ·

Viite-esimerkki 5 • ♦ t ’, 8 ml:aan rikkihappoa liuotettiin 2,0 g 4-bromi-2,5- 35 difluori-3-metoksibentsoehappoa, ja liuokseen lisättiin ti-’···* poittain 4 ml typpihappoa jäähdyttäen jäällä, minkä jälkeen 113652 44 saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jonka muodostivat 50 ml dietyylieetteriä ja 50 ml jäävettä, ja muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä 5 suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin n-hek-saania ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,9 g vaaleankeltaista kiteistä 4-bromi-10 2,5-difluori-3-metoksi-6-nitrobentsoehappoa.

IR (KBr) cm'1: uc=o 1718 NMR (CDC13) δ-arvo: 4,16 (3H, d, J = 2,9 Hz), 8,75 (1H, br s) .

Viite-esimerkki 6 15 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania liuotettiin 10,0 g 4-bromi-2,5-difluori-3-metyylibentsoehappoa, ja liuokseen lisättiin 9,69 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia jäähdyttäen jäällä, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Seuraavaksi seokseen 20 lisättiin 8,56 g magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 20 tuntia. ,· Reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jonka muodostivat : .. 200 ml etyyliasetaattia ja 3 00 ml vettä, ja pH säädettiin • arvoon 1 käyttäen 6 N kloorivetyhappoa. Sen jälkeen muodos-25 tunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin kyl-

• · I

Iäisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja « 1 t ,·;·, kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettö- • ♦ * mällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatu jäännös puhdistettiin ·;;; 30 pylväskromatografiällä (eluentti: n-heksaani:etyyliasetaat- » · '*·.* ti = 10:1), jolloin saatiin 8,95 g väritöntä kiteistä etyy- li-4-bromi-2,5-difluori-3-metyylibentsoyyliasetaattia.

:*'h IR (KBr) cm'1: uc=o 1644 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,00 - 1,70 (3H, m), 2,41 (3H, d, J = • · · * > j ‘ 35 2,9 Hz), 3,70 - 4,70 (3,2H, m), 5,84 (0,4H, s), 7,30 - 7,75 (1H, m), 12,5 (0,4H, br s).

113652 45

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

Etyyli-4-bromi-2,5-difluori-3-difluorimetoksibentsoyyliase-taatti IR (KBr) cm"1: uc=o 1670 5 NMR (CDCla) δ-arvo: 0,70 - 1,40 (3H, m), 3,60 - 4,50 (3,2H, m), 5,85 (0,4H, s), 6,62 (1H, t, J = 73 Hz), 7,30 - 7,70 (1H, m), 12,7 (0,4H, s).

Etyyli-4-bromi-2,5-difluori-3-fluorimetoksibentsoyyliase-taatti 10 IR (KBr) cm'1: uc=o 1654 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,00 - 1,50 (3H, m), 3,60 - 4,50 (3,2H, m), 5,69 (2H, d, J = 53 Hz), 5,83 (0,4H, s), 7,20 - 7,70 (1H, m), 12,6 (0,4H, s).

Viite-esimerkki 7 15 18 ml:aan metyleenikloridia suspendoitiin 1,80 g 4-bromi-2,5-difluori-3-hydroksimetyylibentsoehappoa ja suspensioon lisättiin 1,64 g trietyyliamiinia ja 0,84 g etik-kahappoanhydridiä jäähdyttäen jäällä, minkä jälkeen suspensiota sekoitettiin yhden tunnin ajan. Sen jälkeen suspensi-20 on lämpötila nostettiin huoneenlämpötilaan, jossa seosta sekoitettiin vielä 12 tuntia. Reaktioseos lisättiin liuo-tinseokseen, jonka muodostivat 2 0 ml metyleenikloridia ja : 50 ml vettä, ja pH säädettiin arvoon 1 käyttäen 6 N kloori- * vetyhappoa. Sen jälkeen muodostunut orgaaninen kerros ero-25 tettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kui- .1·. vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistet- tiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (eluentti: kloroformi:etanoli . 9:1), jolloin saatiin väritön öljymäinen 3-asetoksimetyyli- ·;;; 30 4-bromi-2,5-dif luoribentsoehappo. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin 42 ml: aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja liu-okseen lisättiin 1,64 g N,N1 -karbonyylidi-imidatsolia jääh- • · .11. dyttäen jäällä. Saatua seosta sekoitettiin huoneeniämpöti- ( lassa yhden tunnin ajan. Seuraavaksi siihen lisättiin 1,45 • · 1 1 » 35 g magnesiumetoksikarbonyyliasetaattia ja saatua seosta se- • · *··.1 koitettiin samassa lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos li- 113652 46 sättiin liuotinseokseen, jonka muodostivat 80 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, ja pH säädettiin arvoon 1 käyttäen 6 N kloorivetyhappoa. Sen jälkeen muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja 5 sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluent -ti: n-heksaani:etyyliasetaatti = 20:1), jolloin saatiin 1,32 g väritöntä kiteistä etyyli-3-asetoksimetyyli-4-bromi-10 2,5-difluoribentsoyyliasetaattia.

IR (KBr) cm'1: uc.o 1742, 1654 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,00 - 1,50 (3H, m), 2,08 (3H, s), 3,80 - 4,50 (3,2H, m), 5,32 (2H, d, J = 2,4 Hz), 5,87 (0,4H, s), 7,40 - 7,90 (1H, m), 12,3 (0,4H, br s).

15 Viite-esimerkki 8 1,0 g:aan 4-bromi-2,5-difluori-3-metoksi-6-nitro-bentsoehappoa lisättiin 3 ml tionyylikloridia ja 0,3 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja saatua seosta kuumennettiin pa-lautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Reaktioseos väkevöi-20 tiin alipaineessa, jolloin saatiin happokloridi. 0,4 g 60- %:ista natriumhydridiä suspendoitiin erikseen 30 ml:aan v,: tetrahydrofuraania ja suspensioon lisättiin tipoittain 1,8 : grammaa tert-butyylietyylimalonaattia jäähdyttäen jäällä, •minkä jälkeen suspensiota sekoitettiin samassa lämpötilassa 25 kaksi tuntia. Saatuun reaktioseokseen lisättiin tipoittain ;·. edellä saadun happokloridin liuos 10 ml: ssa tetrahydrofu- raania -20 °C:ssa, ja saatua seosta sekoitettiin jäähdyttäen jäällä 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa yhden . tunnin ajan. Reaktioseos lisättiin liuotinseokseen, jonka

;;; 30 muodostivat 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, ja pH

säädettiin arvoon 1 käyttäen 6 N kloorivetyhappoa. Muodos-tunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin ve-dellä ja kylläisellä suolaliuoksella, ja sitten kuivattiin • , vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin ‘ ‘ 35 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatuun jäännök- ’···* seen lisättiin 10 ml metyleenikloridia ja 10 ml trif- 113652 47 luorietikkahappoa, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografial-la (eluentti: tolueeni), jolloin saatiin 0,9 g väritöntä 5 kiteistä etyyli-4-bromi-2,5-difluori-3-metoksi-6-nitrobent-soyyliasetaattia.

IR (KBr) cm’1: uc=o 1737, 1718 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,60 - 4,40 (7H, m).

10 Viite-esimerkki 9 (1) 150 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 30,0 g etyyli-4-bromi-2,5-difluori-3-metyylibentsoyyliasetaattia, ja liuokseen lisättiin 19,1 g etikkahappoanhydridiä ja 22,3 g Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, minkä jälkeen 15 saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin 90 ml:aan etanolia ja siihen lisättiin 5,90 g syklopropyyliamiinia, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuut-20 tia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin n-heksaania ja muodostuneet v.’ kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 35,7 j g väritöntä kiteistä etyyli-2-(4-bromi-2,5-difluori-3-me- • tyylibentsoyyli) -3-syklopropyyliaminoakrylaattia.

25 (2) 175 ml:aan dimetyylisulfoksidia liuotettiin 35,0 g etyyli-2- (4-bromi-2,5-difluori-3-metyylibentsoyyli) -3-syklopropyyliaminoakrylaattia, ja liuokseen lisättiin • a 27,4 g kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen saatua seosta se-, koitettiin 100 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytet- 1 * · ;;; 30 tiin huoneenlämpötilaan, ja sitten siihen lisättiin 1 000 ml vettä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet otettiin tal-teen suodattamalla, jolloin saatiin 30,0 g väritöntä ki- • * teistä etyyli-7-bromi-1-syklopropyyli-6-fluori-8-metyyli- a « » • , 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.

IMM

|t>* 35 IR (KBr) cm’1: vc=o 1731 a » 1 a 48 11365? NMR (CDC13) δ-arvo: 0,70 - 1,70 (7H, m), 2,91 (3H, s), 3.70 - 4,10 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 8,65 (1H, s) .

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

5 Etyyli- 7-bromi -1-syklopropyyli- 8-difluorimetoksi- 6 - fluori - 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: vc=o 1723 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,90 - 1,60 (7H, m), 3,80 - 4,15 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74 Hz), 8,16 10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (1H, s).

Etyyli- 7 -bromi -1-sykiopropyy1i-6 - fluori- 8 - fluorimetoksi- 1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksylaatti IR (KBr) cm'1: uc=o 1684, 1644 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,90 - 1,60 (7H, m), 3,80 - 4,60 (3H, 15 m), 5,69 (2H, d, J = 54 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (1H, s) .

Etyyli- 8 -asetoksimetyyli- 7-bromi -1-syklopropyyli- 6- fluori - 1.4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: uc=o 1745, 1728, 1692 20 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,70 - 1,55 (7H, m), 2,07 (3H, s), 3.70 - 4,60 (3H, m), 5,88 (2H, s), 8,18 (1H, d, J = 7,8 VHz) , 8,64 (1H, s) .

; « Viite-esimerkki 10 ; : : 58 ml:aan etanolia suspendoitiin 1,46 g etyyli-8- ;" ‘; 2 5 asetoksimetyyli-7-bromi -1-syklopropyyli- 6- fluori-1,4-dihyd- ro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia, ja suspensioon lisät-tiin 19 mg natriummetoksidia, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa seitsemän tuntia. Reak-tioseokseen lisättiin 60 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 7 *;;; 3 0 käyttäen 1 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen muodostuneet t * '·;·* kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,28 : * : g väritöntä kiteistä etyyli-7-bromi-1-sykiopropyyli-6- :' ’ : fluori-8 -hydroks imetyy1i-1,4 -dihydro-4-oksokinoli ini- 3 - * , karboksylaattia.

(lii» 35 IR (KBr) cm'1: uc=o 1718 1 · • · »Il 49 115652 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,05 - 1,90 (7H, m) , 4,45 - 5,30 (3H, m) , 5,99 (2H, s) , 8,38 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,52 (1H, s) .

Viite-esimerkki 11 127 ml:aan metyleenikloridia suspendoitiin 1,27 g 5 etyyli-7-bromi-1-syklopropyyli-6-fluori - 8-hydroks imetyyli- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia, ja suspensioon lisättiin tipoittain 1,33 g dietyyliaminorikkitrifluo-ridia -40 °C:ssa, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin -20 °C:ssa yhden tunnin ajan ja sitten 0 °C:ssa kolme tun-10 tia. Reaktioseos lisättiin 120 ml:aan jäävettä ja pH säädettiin arvoon 8 kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella. Sen jälkeen muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liu-15 otin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (eluentti: kloroformi :etanoli = 100:1), jolloin saatiin 1,05 g väritöntä kiteistä etyyli-7-bromi-1-syklopropyyli-6-fluori-8-fluori-metyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.

20 IR (KBr) cm"1: yc=o 1723, 1694 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,60 - 1,75 (7H, m), 3,65 - 4,65 (3H, V m), 6,11 (2H, d, J = 47 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,2 Hz, J = ; 8,1 Hz) , 8,64 (1H, s) .

i : Viite-esimerkki 12 25 50 ml:aan tolueenia suspendoitiin 5,00 g etyyli-7- j' bromi -1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8-metyyli-1,4-dihydro-4-ok- sokinoliini-3-karboksylaattia, ja suspensioon lisättiin 15,8 g bis(tributyylitinaa) ja 95 mg bis(trifenyylifosfii-ni)palladium(II)kloridia, minkä jälkeen saatua seosta kuu-30 mennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos väke-voitiin alipaineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin j *: pylväskromatografiällä (eluentti: tolueeni:etyyliasetaat- ti = 10:1), jolloin saatiin 5,10 g väritöntä kiteistä etyyli -1-syklopropyyli-6- fluori- 8-metyyli- 7-1ributyylistannyy- • · ,,, 35 li-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.

» · IR (KBr) cm"1: uc=o 1724 113652 50 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,30 - 2,30 (34H, m), 2,79 (3H, s), 3,60 - 4,10 (1H, m), 4,38 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,63 (1H, s).

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

5 Etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori- 7-1ributyylistannyyli-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksylaat t i IR (KBr) cm"1: uc=o 1725 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,50 - 1,80 (34H, m), 3,10 - 3,70 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10 8,03 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,56 (1H, s).

Etyyli-(S)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-lO-tributyylistannyy-li-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: uc=o 1718 15 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,30 - 2,30 (33H, m), 4,00 - 4,60 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,30 (1H, s).

Etyyli-1-sykiopropyyli-6-fluori -7 -tributyylistannyyli-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm"1: uc=o 1729 20 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,60 - 1,90 (34H, m), 3,40 - 3,95 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,66 (1H, s).

: ·. Etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-7-tributyylistan- » » I nyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti 25 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,60 - 1,90 (34H, m), 3,90 - 4,60 (3H, m), 7,93 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,63 (1H, s).

. *: \ Etyyli-1-syklopropyyli-6- fluori-8-metoksi-7-1ributyylistan- nyyli-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksylaat t i IR (KBr) cm'1: uc=o 1731 *::: 30 NMR (CDCIs) δ-arvo: 0,40 - 2,0 (34H, m), 3,50 - 4,05 (4H, » » **;’ m), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), fv 8,57 (1H, s).

: : Viite-esimerkki 13

t t I

(1) 380 ml:aan dietyylieetteriä liuotettiin 19,0 g • » ... 35 l-bromi-3,4-di (hydroksimetyyli) bentseeniä, ja tähän liuok- *'* seen lisättiin 112 g fosforitribromidia jäähdyttäen jäällä, 113652 51 kun saadun seoksen oli annettu seistä kolme vuorokautta. Reaktioseos lisättiin 1 000 ml:aan jäävettä ja pH säädettiin arvoon 7 natriumvetykarbonaatilla, minkä jälkeen seosta uutettiin 1 000 ml :11a etyyliasetaattia. Saatu orgaani -5 nen kerros pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 28,5 g väritöntä kiteistä 1-bromi-3,4-di(bromimetyy-li)bentseeniä.

10 (2) 70 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia suspendoitiin 3,97 g natriumhydridiä (puhtaus: 60 %), ja siihen lisättiin 50 ml N,N-dimetyyliformamidiliuosta, joka sisälsi 8,49 g p-tolueenisulfonamidia, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin liu-15 os, jonka muodosti 17,0 g l-bromi-3,4-di(bromimetyyli)bentseeniä 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia lämpötilassa 60 °C, ja saatua seosta sekoitettiin 60 °C:ssa yhden tunnin ajan. Saatu reaktioseos lisättiin 500 ml:aan jäävettä ja sakka otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin pyl-20 väskromatografiällä (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 15,2 g väritöntä kiteistä 5-bromi-2-(p-tolueenisulfonyy-V li)isoindoliinia.

• ’· IR (KBr) cm"1: us02 1347, 1164 NMR (CDC13) δ-arvo: 2,39 (3H, s), 4,56 (4H, br s), 6,75 - 25 7,90 (7H, m) .

* t $ ·*. Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

5-bromi-1-metyyli-2- (p-tolueenisulfonyyli) isoindoliini • · · IR (puhdas) cm"1: uso2 1347, 1164 . NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,60, 1,66 (3H, kumpikin, d, J = 6,0 • 1 · 30 Hz) , 2(34, 2,39 OH, kumpikin, s), 4,50 - 5,15 (3H, m), • · 6,70 - 7,95 (7H, m) .

j 5-bromi-3-metyyli-2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindoliini IR (puhdas) cm"1: uso2 1346, 1165 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,62 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,38, (3H, 35 s), 4,35 - 5,15 (3H, m), 6,65 - 7,90 (7H, m).

*·** 5-bromi-4,7-difluori-2- (p-tolueenisulfonyyli) isoindoli 52 11365/ IR (KBr) cm'1: uS02 1348, 1163 NMR (CDCls) δ-arvo: 2,42 (3H, s) , 4,66 (4H, s) , 6,88 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz) .

5 Viite-esimerkki 14 (1) Seokseen, jonka muodostivat 850 mg 1-(1-aminosyklopropyyli)-4-bromi-2-hydroksimetyylibentseeniä ja 8,5 ml metanolia, lisättiin 1,24 g etyylitrifluoriasetaat-tia, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 10 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (eluent -ti: kloroformi:etanoli = 30:1), jolloin saatiin 1,02 g väritöntä kiteistä 4-bromi-2-hydroksimetyyli-l-(1-trifluori-asetyyliaminosyklopropyyli)bentseeniä.

15 IR (KBr) cm"1: υα=ο 1717, 1702 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,05 - 1,60 (4H, m), 2,50 (1H, br s), 4,95 (2H, s), 7,15 - 7,70 (3H, m), 8,06 (1H, br s).

(2) 20 ml:aan bentseeniä suspendoitiin 950 mg 4-bromi-2-hydroksimetyyli-1-(1-trifluoriasetyyliaminosyklo- 20 propyyli)bentseeniä, joka oli saatu kohdassa (1), ja suspensioon lisättiin 680 mg tri-n-butyylifosfiinia ja 850 mg 1,1'-atsodikarbonyylidi(piperidiiniä) tässä järjestyksessä : ’·. jäähdyttäen jäällä, minkä jälkeen saadun seoksen lämpötila ; : nostettiin huoneenlämpötilaan, jossa seosta sekoitettiin 25 kolme tuntia. Liukenemattomat aineet poistettiin suodatta- • » ;’-t> maila, ja sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla ali- paineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf i-alla (eluentti: n-heksaani:etyyliasetaatti = 15:1), jolloin saatiin 720 mg väritöntä kiteistä 5-bromi-2-trifluoriase-30 tyylispiro[isoindoliini-1,11-syklopropaania].

• I

IR (KBr) cm"1: yc-o 1697 :'' ’: NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,75 - 1,20 (2H, m), 2,30 - 2,75 (2H, m), 508 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 - 7,65 (2H, • · 1 m) .

35 · • · • 1 1 113652 53

Viite-esimerkki 15 25 ml:aan 47-%:ista bromivetyhappoa suspendoitiin 5,0 g 2-(p-tolueenisulfonyyli)-5-bromi-isoindoliinia, ja suspensioon lisättiin 4,0 g fenolia ja 15 ml propionihap-5 poa, minkä jälkeen saatua seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin etanolia, minkä jälkeen saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 3,5 g 5-bromi-isoindoliinivetybromidia. Saatu 10 vetybromidi suspendoitiin 50 ml:aan metyleenikloridia, ja suspensioon lisättiin 2,8 g trietyyliamiinia, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain 2,4 g bentsoksikarbonyyliklori-dia jäähdyttäen jäällä. Sen jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktioseokseen 15 lisättiin 50 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 1 käyttäen 6 N kloorivetyhappoa. Sen jälkeen muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Näin saatuun 20 jäännökseen lisättiin n-heksaania ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 3,8 g väritöntä kiteistä 2-bentsyylioksikarbonyyli-5-bromi-isoindoliinia. i '·· IR (KBr) cm'1: uc=o 1705 I,:': NMR (CDCls) δ-arvo: 4,69 (4H, s), 5,20 (2H, s), 6,70 - 7,40 25 (8H, m) .

Viite-esimerkki 16 24 ml: aan tolueenia suspendoitiin 1,20 g 2-(p- tolueenisulfonyyli)-5-bromi-isoindoliinia, ja suspensioon lisättiin 3,95 g heksabutyylidistannaania ja 39,4 mg tetra- ”!! 30 kis(trifenyylifosfiini)palladium(O):a, minkä jälkeen saatua • · *;· seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia typpiat- | mosfäärissä. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, ja saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä (eluentti: heksaani:etyyliasetaatti = 10:1), jolloin saatiin 0,92 g • » ... 35 öljymäistä 2-(p-tolueenisulfonyyli)-5-tributyylistannyyli- • · ** isoindoliinia.

113652 54 IR (puhdas) cm’1: υΞ02 1349, 1166 NMR (CDCla) δ-arvo: 0,20 - 2,00 (27H, m), 2,40 (3H, s), 4,61 (4H, br s), 6,50 - 8,00 (7H, m).

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

5 l-metyyli-2-(p-tolueenisulfonyyli)-5-tributyylistannyyli-isoindoliini IR (puhdas) cm’1: i>so2 1349, 1165 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,70 - 1,80 (30H, m), 2,38 (3H, s), 4,55 - 5,15 (3H, m), 6,90 - 7,90 (7H, m).

10 3-metyyli-2-(p-tolueenisulfonyyli)-5-tributyylistannyyli-isoindoliini IR (puhdas) cm'1: vS02 1349, 1165 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,60 - 1,90 (30H, m), 2,37 (3H, s), 4,30 - 5,20 (3H, m), 6,80 - 7,90 (7H, m).

15 5-tributyylistannyyli-2-trifluoriasetyylispiro[isoindolii-ni-1,1'-syklopropaani] IR (puhdas) cm'1: uc=o 1694 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,70 - 2,10 (29H, m), 2,35 - 2,75 (2H, m), 5,16 (2H, s), 6,60 - 7,70 (3H, m).

20 2-bentsyylioksikarbonyyli-5-tributyylistannyyli-isoindolii-ni V.: IR (puhdas) cm’1: Vc=o 1718, 1709 • ··· NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,30 - 1,70 (27H, m), 4,73 (4H, s), ; :': 5,15 (2H, s), 6,80 - 7,40 (8H, m).

25 Viite-esimerkki 17 ·*. 27 ml: aan tolueenia liuotettiin 3,55 g 2-(p- tolueenisulfonyyli)-5-tributyylistannyyli-isoindoliinia, ja liuokseen lisättiin 1,35 g etyyli-4-bromi-2,5-difluori-3- metyylibentsoyyliasetaattia ja 0,29 g bis(trifenyylifos- **” 30 fiini)palladium (II)kloridia, minkä jälkeen saatua seosta kuumennettiin palautus j äähdyttäen 8 tuntia typpiatmosf ää- : ' : rissä. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluentti: bentseeni: etyyliasetaatti = 70:1), jolloin saatiin 1,25 g väritöntä ... 35 kiteistä etyyli-2,5-difluori-3-metyyli-4- [2-(p-tolueenisul- » · fonyyli)isoindolin-5-yyli]bentsoyyliasetaattia.

55 113652 IR (KBr) cm"1: i>c=o 1746 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,10 - 1,70 (3H, m) , 2,07 (3H, d, J = 2,9 Hz), 2,41 (3H, s, m), 3,80 - 4,50 (3,4H, m), 4,67 (4H, s), 5,88 (0,3H, s), 6,80 - 8,00 (8H, m), 12,6 (0,3H, br s). 5 Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

Etyyli-2,5-difluori-4-[2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin- 5-yyli]bentsoyyliasetaatti IR (KBr) cm'1: vc=o 1747 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,10 - 1,70 (3H, m) , 2,40 (3H, s) , 10 3,90 - 4,50 (3,2H, m), 4,66 (4H, s), 5,89 (0,4H, s), 7,00 - 8,00 (9H, m), 12,7 (0,4H, br s).

Etyyli-4-[2-(bentsyylioksikarbonyyli)isoindolin-5-yyli]- 2,5-difluori-3-metoksi-6-nitrobentsoyyliasetaatti IR (KBr) cm"1: yc=o 1751, 1707 15 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,00 - 1,60 (3H, m) , 3,60 - 4,50 (6,2H, m) , 4,81 (4H, s) , 5,22 (2H, s) , 5,50 (0,4H, s) , 7,10 - 7,40 (8H, m), 12,2 (0,4H, br s).

Viite-esimerkki 18 21 ml:aan ksyleeniä suspendoitiin 700 mg etyyli-7- 2 0 bromi -1-syklopropyyli- 6-fluori- 8-metoksi-1,4-dihydro-4-ok- sokinoliini-3-karboksylaattia, 889 mg l-syaani-2-metyyli-4- ‘ tributyylistannyylibentseeniä ja 130 mg bis(trifenyylifos- '·· fiini) palladium (II) kloridia, ja saatua suspensiota kuumen- • * j nettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos jääh- 25 dytettiin huoneenlämpötilaan, ja saostuneet kiteet otettiin • t · ;’<i4 sitten talteen suodattamalla. Saadut raakatuotekiteet puh- distettiin pylväskromatograf iällä (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 490 mg väritöntä kiteistä etyyli-7-(4-syaani-3-metyyli)fenyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-8-metok-’!!! 30 si-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.

’·.·*' IR (KBr) cm'1: vc=o 1726 j**’: NMR (CDCI3) Ö-arvo: 0,90 - 1,70 (7H, m), 2,64 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,65 - 4,15 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,20 - 7,90 (3H, m), 8,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,64 (1H, 35 s) .

• · 113652 56

Esimerkki 1 25 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 2,30 grammaa 2-(p-tolueenisulfonyyli)-5-bromi-isoindoliinia, ja liuokseen lisättiin 1,51 g hopea(I)oksidia ja 0,75 g tetra-5 kis(trifenyylifosfiini)palladium(0) :a, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin 100 °C:ssa viisi minuuttia typpiatmo-sfäärissä. Seuraavaksi tähän reaktioseokseen lisättiin 1,54 g etyyli-1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8-metyyli- 7 -1ributyyli-stannyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia, 10 joka oli liuotettu 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, ja saatua seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 15 minuuttia. Reak-tioseos lisättiin liuotinseokseen, jonka muodostivat 50 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä, ja pH säädettiin arvoon 2 käyttäen 2 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen liukenematto-15 mat aineet poistettiin suodattamalla. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (eluentti: to-20 lueeni:etyyliasetaatti = 3:1) ja sen jälkeen siihen lisättiin dietyylieetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,55 g vä- 1·· ritöntä kiteistä etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-8-metyyli- : : : 7- [2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro- ; 25 4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.

;".i4 IR (KBr) cm 1: vc=o 1733, 1693 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,70 - 1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s), 2,50 (3H, S), 3,70 - 4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,69 (4H, s), 6,90 - 8,20 (8H, m), 8,70 (1H, s).

30 Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

t I

·;·1 Etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-7- [2- (p-tolueenisulfonyy- 1 · t I’ : li)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- sylaatti IR (KBr) cm"1: uc=o 1728, 1693 * » · 1 · t · · • » · 57 113652 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 1,55 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,20 - 3,70 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,69 (4H, s), 7,00 - 8,25 (9H, m), 8,57 (1H, s).

Etyyli-(S)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-[2-(p-tolueenisulfo-5 nyyli)isoindolin-5-yyli]-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]bentsoksatsiini-6-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: wc-o 1721 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,00 - 1,55 (6H, m), 2,41 (3H, s), 4,00 - 4,80 (9H, m), 6,90 - 7,90 (8H, m), 8,32 (1H, s).

10 Etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-7-[2-(p-tolueenisulfonyy-li)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: i>c=o 1719, 1679, 1651 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,10 - 1,90 (7H, m), 2,47 (3H, s), 15 4,10 - 5,10 (7H, m), 7,20 - 8,80 (8H, m), 9,45 (1H, s).

Etyyli-8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-7-[2-(p-tolueeni-sulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: vc=o 1726 20 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,70 - 1,70 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,80 - 4,80 (7H, m), 6,90 - 8,25 (8H, m), 8,69 (1H, s).

‘ Etyyli-l-syklopropyyli-7-[4,7-difluori-2-(p-tolueenisulfοι ’·* nyyli) isoindolin-5-yyli]-6-fluori-l, 4-dihydro-4-oksokino- I liini-3-karboksylaatti 25 IR (KBr) cm'1: uc=o 1728, 1690 t « NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,00 - 1,60 (7H, m), 2,42 (3H, s) , 3,15 - 3,65 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,74 (4H, s), 6,90 - 8,00 (6H, m), 8,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,57 (1H, s) .

• · · 3 0 Etyyli-l-syklopropyyli-7 - [4,7-difluori-2- (p-tolueenisulfo- • · ·;*’ nyyli) isoindolin-5-yyli] -6-f luori-8-metoksi-l, 4-dihydro-4- • · > j ‘l oksokinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm-1: uc=o 1729, 1691 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,90 - 1,70 (7H, m), 2,44 (3H, s), 3,43 35 (3H, s), 3,70 - 4,95 (7H, m), 6,80 - 8,15 (6H, m), 8,57 (1H, S) .

58 1 13 6 5 2

Esimerkki 2 1 tnlraan tolueenia suspended ti in 47 mg etyyli-7-bromi-1-sykiopropyyli-6-fluori-8-metyy1i-1,4 -dihydro-4 -ok-sokinoliini-3-karboksylaattia, ja tähän suspensioon lisät-5 tiin 74 mg 2-(p-tolueenisulfonyyli)-5-tributyylistannyyli-isoindoliinia ja 1,5 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium (0) :a, minkä jälkeen saatua seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 18 tuntia typpiatmosfäärissä. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, ja saatu jäännös puhdistettiin 10 pyiväskromatografiällä (eluentti: n-heksaani:etyyliasetaatti = 1:1), ja siihen lisättiin sitten dietyylieetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 27 mg väritöntä kiteistä etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori-8-metyyli-7-[2-(p-tolueenisulfonyy-15 li)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-sylaattia.

Tämän yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkissä 1 saadun yhdisteen fysikaalisten ominaisuuksien kanssa.

20 Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

Etyyli-1-sykiopropyyli-6,8-difluori-7-[2-(p-tolueenisulfo-' V nyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- ; ’·· boksylaatti l IR (KBr) cm'1: i>c=o 1731, 1696 Γ: 25 NMR (CDCls) δ-arvo: 0,90 - 1,80 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,60 - 4,10 (1H, m), 4,10 - 4,90 (6H, m), 6,80 - 8,30 (8H, m), 8,59 (1H, s).

* » ·

Etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli-6-fluori-7-[2-(p-tolueenisul-fonyyli) isoindolin-5-yyli] -1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyri- » ;;; 30 diini-3-karboksyiaatti * * IR (KBr) cm"1: uc=o 1675, 1655 • NMR (CDC13) δ-arvo: 1,40 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,39 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,63 (4H, s), 6,80 - 7,90 (10H, m), 8,48 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,58 (1H, s).

• · • · · • · » · · 113652 59

Etyyli-7-[2-(bentsyylioksikarbonyyli)isoindolin-5-yyli]-1-syklopropyyli- 6 - fluori- 8 - fluorimetyyli-1,4 -dihydro-4 -okso -kinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm"1: vc=o 1732, 1718 5 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,85 - 1,75 (7H, m) , 3,85 - 4,65 (3H, m) , 4,81 (4H, s) , 5,21 (2H, s) , 5,61 (2H, d, J = 48 Hz), 7,05 - 7,55 (8H, m) , 8,23 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz), 8,66 (1H, s).

Esimerkki 3 10 5 ml:aan tolueenia suspendoitiin 0,25 g etyyli-7- bromi-1-syklopropyy1i- 6 -fluori- 8-metoks i-1,4 -dihydro-4 -ok-sokinoliini-3-karboksylaattia, ja tähän suspensioon lisättiin 0,55 g 2- (p-tolueenisulfonyyli)-5-tributyylistannyy-li-isoindoliinia ja 0,09 g bis(trifenyylifosfiini)palla-15 dium(II)kloridia, minkä jälkeen saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia argonvirrassa. Reaktioseos vä-kevöitiin alipaineessa, ja saatu jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (eluentti: kloroformi), minkä jälkeen siihen lisättiin dietyylieetteriä. Muodostuneet kiteet 20 otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,19 g väritöntä kiteistä etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-‘ .* 7-[2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro- • '·· 4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.

i:‘.‘ IR (KBr) cm'1: wc=o 1731 25 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,80 - 1,70 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,32 f·,. (3H, s), 3,60 - 4,20 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,68 (4H, s), 7,10 - 7,50 (5H, m), 7,60 - 8,15 (3H, m), • · · 8,61 (1H, s).

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

30 Etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7- [l-metyyli-2- • · ·** (p-tolueenisulfonyyli) isoindolin-5-yyli] -1,4-dihydro-4-ok- • · * j ‘1 sokinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm"1: vc=o 1732 • · » NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,80 - 2,00 (10H, m), 2,40 (3H, s), 35 3,30 (3H, s), 3,75 - 5,30 (6H, m), 7,10 - 8,15 (8H, m), • · *·** 8,65 (1H, s) .

60 113652

Etyyli-1-syklopropyyli-6-fluori- 8-metoksi- 7 -[3-metyyli-2 -(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-ok-sokinoli ini -3 -karboksylaatt i IR (KBr) cm 1: uc=o 1729 5 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 1,80 (10H, m) , 2,39 (3H, s) , 3,31 (3H, s) , 3,75 - 5,10 (6H, m) , 7,05 - 8,10 (8H, m) , 8,61 (1H, s).

Etyyli-1-syklopropyyli-6 -fluori-8-metoksi- 7 -[2 -1rifluori-asetyylispiro[isoindolin-1,1'-syklopropan]-5-yyli]-1,4-di-10 hydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksylaa11 i IR (KBr) cm"1: vc=o 1731, 1697 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,70 - 1,90 (9H, m) , 2,20 - 2,90 (2H, m) , 3,38 (3H, s) , 3,60 - 4,70 (3H, m) , 5,21 (2H, s) , 6,55 - 8,20 (4H, m), 8,59 (1H, s).

15 Etyyli-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7- [2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm"1: uc=o 1730 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,90 - 1,70 (7H, m) , 2,40 (3H, s) , 20 3,70 - 4,85 (7H, m), 5,83 (1H, t, J = 75 Hz), 7,00 - 8,30 (8H, m), 8,62 (1H, s).

\ ,· Etyyli-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-[3-me- • ’·· tyyli-2-(p-tolueenisulfonyyli) isoindolin-5-yyli]-1,4-dihyd- : ro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti 25 IR (KBr) cm"1: yc=o 1732 ( 1 < :\ NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,70 - 1,80 (10H, m) , 2,39 (3H, s) , 3,60 - 5,30 (6H, m) , 5,80 (1H, t, J = 75 Hz), 6,80 - 8,30 • * » (8H, m), 8,64 (1H, s).

, Etyyli-l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-[2-tri- » 1 · ’;*) 30 fluoriasetyylispiro [isoindolin-1,1' -syklopropan] -5-yyli] - • · *;·* 1,4-dihydro-4 - oksokinoliini-3 - karboksylaatti IR (KBr) cm'1: uc=o 1729, 1701 • » NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,80 - 1,65 (9H, m) , 2,40 - 2,80 (2H, • · · *, m) , 3,80 - 4,70 (3H, m) , 5,20 (2H, s) , 5,88 (1H, t, J = 74 35 Hz), 6,70 - 7,60 (3H, m) , 8,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1H, S) .

113652 61

Etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-8-fluorimetoksi-7- [2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: uc=o 1727 5 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 1,60 (7H, m), 2,41 (3H, s), 3,75 - 4,80 (7H, m), 5,02 (2H, d, J = 54 Hz), 7,00 - 7,85 (7H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,62 (1H, s).

Etyyli-l-syklopropyyli-6-fluori-7-[l-metyyli-2-(p-tolueeni-sulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-10 3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: uc=o 1727 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,00 - 1,90 (10H, m), 2,38 (3H, s), 3,20 - 3,70 (1H, m), 3,90 - 5,20 (5H, m), 7,00 - 8,25 (9H, m) , 8,54 (1H, s) .

15 Etyyli-1-sykiopropyyli-6-fluori-7-[3-metyyli-2-(p-tolueeni-sulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: uc=o 1727, 1708, 1695 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,80 - 1,90 (10H, m), 2,39 (3H, s), 20 3,10 - 3,70 (1H, m), 3,90 - 5,20 (5H, m), 6,80 - 8,25 (9H, m), 8,55 (1H, s).

.* Etyyli-7-[2-(bentsyylioksikarbonyyli)isoindolin-5-yyli]-8- kloori-6-fluori-1-[(IR,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-1,4-di-j hydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti 25 IR (KBr) cm'1: vc=o 1726, 1709 j\. NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,80 - 1,70 (5H, m), 3,80 - 4,90 (7,5H, m), 5,00 - 5,50 (2,5H, m), 6,90 - 7,90 (8H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Esimerkki 4 *!!! 30 2 ml:aan metyleenikloridia liuotettiin 200 mg etyy- • · • · li-2,5-difluori-3-metyyli-4-[2-(p-tolueenisulfonyyli)isoin- • dolin-5-yyli]bentsoyyliasetaattia, ja tähän liuokseen li- sättiin 76 mg etikkahappoanhydridiä ja 90 mg N,N-dimetyy-liformamididimetyyliasetaalia, minkä jälkeen saatua seosta » · ... 35 sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Sen jälkeen • » • · **’ liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös 62 113652 liuotettiin 1 ml-.aan etanolia, ja liuokseen lisättiin liuos, jonka muodostivat 58 mg 2-fluorietyyliamiinivety-kloridia ja 27 mg natriummetoksidia 1 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 20 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja saatu jäännös liuotettiin 2 ml:aan N,N-dimetyyliforma-midia, minkä jälkeen liuokseen lisättiin 65 mg kaliumkarbonaattia. Saatua seosta sekoitettiin 100 °C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen 10 seokseen lisättiin vettä. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja saatu vaaleankeltainen kiinteä aine puhdistettiin pyiväskromatografiällä (eluentti: n-heksaani:etyy liasetaatti = 2:1). Sen jälkeen siihen lisättiin di-isopro-pyylieetteriä, minkä jälkeen muodostuneet kiteet otettiin 15 talteen suodattamalla, jolloin saatiin 126 mg väritöntä kiteistä etyyli-6-fluori-1-(2-fluorietyyli)-8-metyyli-7-[2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-ok-sokinoliini-3-karboksylaattia.

IR (KBr) cm"1: uc=o 1724, 1696 20 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,00 - 5,10 (10H, m), 6,90 - 7,90 (7H, m), 8,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,48 (1H, s).

; ·· Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

* t j : Etyyli-l-etyyli-6-fluori-8-metyyli-7- [2-(p-tolueenisulfo- 25 nyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-|‘.it boksylaatti IR (KBr) cm"1: uc=o 1725, 1686 t * · NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,10 - 1,80 (6H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 t.m (3H, s), 4,10 - 4,90 (8H, m), 7,00 - 8,00 (7H, m), 8,10 *::: 30 uh, d, j = 9,3 hz), 8,46 uh, s).

• ·

Etyyli-6-fluori-l-[(IR,2S)-2 - fluorisyklopropyyli]-8-metyy- • · i j * : li - 7- [2 - (p-1 olueeni sul f onyyli) isoindolin-5-yyli] -1,4-dihyd- ro-4-oksokinoliini-3-karboksylaatti c s · | . IR (KBr) cm'1: uc=o 1725, 1690 • · » » » • i · 113652 63 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,00 - 1,90 (5H, m), 2,42 (SH, s), 3,30 - 4,80 (7,5H, m), 5,10 - 5,50 (0,5H, m), 6,80 - 8,20 (8H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-8-metyyli-7-[2-(p-5 tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksoki-noliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm"1: uc=o 1734, 1700

Etyyli-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-6-fluori-8-metyyli-7- [2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-ok-10 sokinoliini-3-karboksylaatti IR (KBr) cm'1: vc=o 1728, 1694 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,10 - 1,80 (6H, m), 2,36 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,60 (4H, s), 5,08 (2H, s), 6,80 - 7,90 (16H, m), 8,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,43 (1H, s).

15 Etyyli-6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-[2-(p-tolueenisulfo-nyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-boksylaatti IR (KBr) cm"1: uc-o 1724 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 20 4,10 - 5,35 (10H, m), 7,00 - 7,90 (8H, m), 8,20 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8,46 (1H, s).

/ Etyyli-1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-[2-(p-tolueeni- ; sulfonyyli) isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini- * 3-karboksylaatti 25 IR (KBr) cm"1: vc=o 1725 :·. NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,39 (3H, s), ]·:·. 4,10 - 4,70 (6H, m), 6,90 - 7,90 (UH, m), 8,23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8,38 (1H, s).

, Esimerkki 5 ► * · ;;; 30 0,71 g:aan etyyliortoformaattia ja 0,49 g:aan etik- • · ’···* kahappoanhydridiä liuotettiin 0,66 g etyyli-4-[2-(bentsyy- lioksikarbonyyli) isoindolin-5-yyli] -2,5-dif luori-3-metoksi- 6-nitrobentsoyyliasetaattia, ja liuosta kuumennettiin pa-' . lautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin * t * » ] 35 alipaineessa ja saatu jäännös liuotettiin 3,3 ml:aan etano- '···’ lia ja 2 ml: aan metyleenikloridia. Liuokseen lisättiin 113652 64 0,08 g syklopropyyliamiinia ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan tetra-hydrofuraania. Liuokseen lisättiin 0,05 g 60-%:ista natri-5 umhydridiä, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin 10 ml 1 N kloorivetyhappoa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,33 g väritöntä kiteistä etyy-li-7-[2-(bentsyylioksikarbonyyli)isoindolin-5-yyli]-1-syk-10 lopropyyli-6-fluori-8-metoksi-5-nitro-l,4-dihydro-4-oksoki-noliini-3-karboksylaattia.

IR (KBr) cm'1: uc=o 1728, 1709 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 1,60 (7H, m), 3,42 (3H, s), 3,70 - 4,10 (1H, m), 4,34 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,84 (4H, 15 s), 5,23 (2H, s), 7,05 - 7,55 (8H, m), 8,61 (1H, s).

Esimerkki 6 (1) 20 ml:aan hiilitetrakloridia suspendoitiin 470 mg etyyli-7-(4-syaani-3-metyyli)fenyyli-l-syklopropyyli-6- fluori- 8-metoksi-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksy- 20 laattia, 230 mg N-bromisukkinimidiä ja 50 mg perbentsoehap- poa, ja suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi V tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 110 mg N-bromisukkinimi- ; '· diä ja 20 mg perbentsoehappoa ja saatua seosta kuumennet- ·_· I tiin palautusjäähdyttäen edelleen kaksi tuntia. Tämä menet- 25 tely toistettiin kerran. Liuotin poistettiin tislaamalla ;\t alipaineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml kloro- • formia ja 10 ml vettä, jotta seos erottuisi kahdeksi ker-• * · -* -* « rokseksi. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin ja kui- vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liu- *!!.* 30 otin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin • » 370 mg etyyli-7-(3-bromimetyyli-4-syaani)fenyyli-l-syklo-• ‘ ’· propyyli -6 - f luori -8 -metoksi-1,4 -dihydro-4-oksokinoliini-3- karboksylaatin raakatuotekiteitä.

it]i; (2) Edellä kohdassa (1) saatu yhdiste, 76 mg natri- 1 · ... 35 umatsidia ja 13 mg tetra-n-butyyliammoniumbromidia liuotet- *’ tiin liuotinseokseen, jonka muodostivat 2 ml vettä ja 2 ml 113652 65 metyleenikloridia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja 10 ml vettä, jotta seos voisi erottua kahdeksi 5 kerrokseksi. Muodostunut orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Muodostu-10 neet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 270 mg väritöntä kiteistä etyyli-7-(3-atsidometyyli-4-syaani)f enyy1i-1-syklopropyy 1i- 6 - fluor i-8-metoksi-1,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia.

IR (KBr) cm'1: -N3 2103, vc=o 1728 15 NMR (CDC13) δ - arvo: 0,80 - 1,70 (7H, m), 3,37 (3H, s), 3,70 - 4,10 (1H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,70 (2H, s), 7,15 - 8,20 (4H, m), 8,64 (1H, s).

(3) Suspensioon, jonka muodosti 302 mg tina(II)kloridia 2 mlrssa metanolia, lisättiin tipoittain 3 ml me-20 tanoliliuosta, jossa oli 210 mg edellä kohdassa (2) saatua yhdistettä, huoneenlämpötilassa noin tunnin aikana, ja saa-tua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia.

: ’· Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatuun I jäännökseen lisättiin 10 ml kloroformia ja 10 ml kylläistä 25 kaliumkarbonaatin vesiliuosta, minkä jälkeen liukenematto-·*·,. mat aineet poistettiin suodattamalla Celiten läpi. Saadun suodoksen annettiin erottua kahdeksi kerrokseksi, ja muodostunut orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kylläisellä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksi,* 30 sella ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatil- • » *;· la. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatu • · * • jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluentti: kloroformin, etanolin ja väk. ammoniakkiveden 150:25:1-. suhteisen seoksen orgaaninen kerros), jolloin saatiin 100 ... 35 mg l-syklopropyyli-6-fluori-7-(l-iminoisoindolin-5-yyli)-8- ti» 113652 66 metoksi-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon me-tyyliesterin ja etyyliesterin seosta.

(4) Suspensioon, jonka muodosti 100 mg edellä kohdassa (3) saatua seosta 2 ml:ssa etanolia ja 2 ml:ssa diok-5 saania, lisättiin 1 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 2 ml vettä, minkä jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Saatuun 10 suodokseen puhallettiin hiilidioksidikaasua, ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 56 mg väritöntä kiteistä l-syklopropyyli-6-fluori-7-(1-imino-isoindolin-5-yyli)- 8-metoksi-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3 -karboksyylihappoa.

15 IR (KBr) cm"1: uc=o 1617 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 1,80 (4H, m), 3,61 (3H, s), 4,35 - 5,20 (3H, m), 7,70 - 8,50 (4H, m), 9,53 (1H, s).

Esimerkki 7 3 ml:aan etanolia suspendoitiin 0,30 g etyyli-1- 20 syklopropyyli-6-fluori-8-metyyli-7-[2-(p-tolueenisulfonyy- li)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- sylaattia, ja suspensioon lisättiin 3 ml natriumhydroksidin · IN vesiliuosta ja 3 ml dioksaania, minkä jälkeen saatua •, j seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reak- : 25 tioseokseen lisättiin 3 ml 1 N kloorivetyhappoa, ja näin ;'·(ι muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,27 g väritöntä kiteistä l-syklopropyyli-6-fluori- 8-metyyli-7-[2-(p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]- 1,4-dihydro-4- oksokinoliini-3 - karboksyylihappoa.

;;; 30 IR (KBr) cm"1: vc=o 1726 • · NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,10 - 1,90 (4H, m), 2,48 (3H, s), j\: 2,89 (3H, s), 4,50 - 5,00 (5H, m), 6,90 - 8,00 (7H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,62 (1H, s).

• · »

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

.*·*! 35 > · · 113652 67 l-syklopropyyli-6-fluori-7-[2-(p-tolueenisulfonyyli)isoin-dolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-po IR (KBr) cm'1: uc=o 1724 5 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,10 - 1,90 (4H, m) , 2,47 (3H, s) , 3,80 - 4,45 (1H, m) , 4,87 (4H, s) , 7,10 - 8,00 (7H, m) , 8,44 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,46 (1H, s) .

(S)-9-fluori-3-metyyli-7-okso-10-[2-(p-tolueenisulfonyyli)-10 isoindolin-5-yyli]-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-bent soksat s i ini - 6 -karboksyy1ihappo IR (KBr) cm"1: uc=o 1723 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,83 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,47 (3H, s), 4,40 - 5,50 (7H, m), 7,00 - 8,30 (8H, m), 9,35 (1H, s). 15 l-syklopropyyli-6-fluori-7-[2-(p-tolueenisulfonyyli)isoin-dolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1718 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 1,90 (4H, m) , 2,47 (3H, s) , 20 4,20 - 4,70 (1H, m) , 4,89 (4H, s) , 7,20 - 8,90 (8H, m) , 9,53 (1H, s).

v,: l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-[2-(p-tolueenisulfonyyli)- *·· isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- • » ;.· · syylihappo 25 IR (KBr) cm'1: vc=o 1729 • · » ···., NMR (CDC13) δ - arvo: 0,90 - 1,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 3,60 - 4,30 (1H, m), 4,67 (4H, s), 7,00 - 8,30 (8H, m), 8,83 (1H, s) , 14,0 (1H, br s) .

8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-7- [2- (p-tolueenisulfonyy-;;; 30 li) isoindolin-5-yyli] -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- **;·’ syyl ihappo :*·*: IR (KBr) cm'1: i»c=o 1728 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,70 - 1,50 (4H, m), 2,39 (3H, s), 4,00 - 4,50 (1H, m), 4,67 (4H, s), 6,80 - 7,90 (7H, m), 35 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,93 (1H, s), 14,0 (1H, br s).

113652 68 l-syklopropyyli-7-[4,7-difluori-2-(p-tolueenisulfonyyli)-isoindolin-5-yyli]-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: uc=o 1734 5 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,10 - 1,85 (4H, m) , 2,49 (3H, s) , 4,00 - 4,45 (1H, m) , 4,92 (4H, s) , 7,10 - 8,10 (5H, m) , 8,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,49 (1H, s) .

l-syklopropyyli-7-[4,7-difluori-2-(p-tolueenisulfonyyli)-10 isoindolin-5-yyli]-6-fluori-8-metoksi-1,4-dihydro-4-okso-kinoli ini -3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: uc=o 173 0 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 1,70 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,47 (3H, s) , 3,80 - 4,30 (1H, m) , 4,81 (4H, s) , 6,80 - 8,20 15 (6H, m), 8,85 (1H, s), 14,2 (1H, br s).

1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-[2-(p-tolueenisulfonyy-li)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=0 1724 20 NMR (di-TFA) δ-arvo: 2,46 (3H, s) , 4,78 (4H, s) , 7,05 -8,15 (10H, m), 8,71 (1H, d, J = 10,0 Hz), 9,50 (1H, s).

V 7-[2-(bentsyylioksikarbonyyli)isoindolin-5-yyli]-1-syklo- • ’·· propyyli-6-fluori-8-fluorimetyyli-1,4-dihydro-4-oksokino- j.' j liini-3-karboksyylihappo 25 IR (KBr) cm"1: uc=o 1713 1 1 1 I*·,, NMR (CDCI3) δ - arvo: 0,75 - 1,60 (4H, m), 4,00 - 4,50 (1H, m), 4,85 (4H, s), 5,23 (2H, s) , 5,70 (2H, d, J = 47 Hz), » » · 6,80 - 7,75 (8H, m), 8,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,95 (1H, s) , 14,1 (1H, br s) .

» 30 l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7-[2-(p-tolueenisulfo- • » nyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- • · · t ’/· boksyyl ihappo IR (KBr) cm"1: uc=o 1727 NMR (CDCI3) δ-arvo: 1,00 - 1,50 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,34 35 (3H, s), 3,80 - 4,40 (1H, m), 4,69 (4H, br s), 6,90 - 8,20 (8H, m), 8,86 (1H, s), 14,3 (1H, br s).

113652 69 l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7-[l-metyyli-2-(p-tolu-eenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokino-1i ini -3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: uc=0 1734 5 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 2,00 (7H, m) , 2,45 (3H, s) , 3,54 (3H, s) , 4,35 - 5,45 (4H, m) , 7,00 - 7,95 (7H, m) , 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,49 (1H, s).

l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7-[3-metyyli-2- (p-tolu-eenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokino-10 liini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: vc=o 1728 NMR (CDCI3-D2O) δ-arvo: 0,90 - 1,45 (4H, m) , 1,68 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,39 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,80 - 4,30 (1H, m), 4,55 - 5,25 (3H, m), 7,05 - 8,10 (8H, m), 8,85 (1H, s). 15 l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-[2-(p-toluee- nisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinolii-ni-3 -karboksyy1ihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1732 NMR (CDCI3+CD3OD) δ-arvo: 0,90 - 1,50 (4H, m) , 2,42 (3H, 20 s), 3,90 - 4,35 (1H, m), 4,70 (4H, s), 5,91 (1H, t, J = 75

Hz), 7,15 - 7,95 (7H, m) , 8,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,92 (1H, s) .

; l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-[3-metyyli-2- : (p-tolueenisulfonyyli) isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-ok- ; 25 sokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: uc=0 1732 * * NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,80 - 1,95 (7H, m) , 2,39 (3H, s) , t 1 » 3,85 - 4,35 (1H, m), 4,45 - 5,25 (3H, m), 5,82 (1H, t, J = 74 Hz), 7,10 - 7,50 (5H, m), 7,55 - 7,90 (2H, m) , 8,18 (1H, II· ·;;; 30 d, J = 8,8 Hz) , 8,91 (1H, s) , 14,0 (1H, br s) .

• · l-syklopropyyli-6-fluori-8-fluorimetoksi-7- [2- (p-tolueeni-sulfonyyli) isoindolin-5-yyli] -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyl ihappo IR (KBr) cm'1: v c=o 1732 I I M* 35 NMR (CDCI3) δ-arvo: 0,80 - 1,50 (4H, m) , 2,42 (3H, s) , 3,90 - 4,40 (1H, m) , 4,69 (4H, s) , 5,06 (2H, d, J = 53 Hz), 113652 70 7.00 - 7,80 (7H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,91 (1H, s), 14,2 (1H, br s).

l-syklopropyyli-6-fluori-7-[l-metyyli-2-(p-tolueenisulfo-nyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-5 boksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1751, 1734 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 2,10 (7H, m), 2,45 (3H, s), 3,90 - 4,50 (1H, m), 4,60 - 5,50 (3H, m), 7,10 - 8,05 (7H, m), 8,42 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,74 (1H, d, J = 6,0 Hz), 10 9,46 (1H, s).

l-syklopropyyli-6-fluori-7-[3-metyyli-2-(p-tolueenisulfo-nyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar-boksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1754, 1736 15 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,25 - 2,00 (7H, m), 2,46 (3H, s), 3,95 - 4,45 (1H, m), 4,65 - 5,50 (3H, m), 7,20 - 8,10 (7H, m), 8,44 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,74 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,46 (1H, s).

7- [2-(bentsyylioksikarbonyyli)isoindolin-5-yyli]-8-kloori-20 6-fluori-1-[(IR,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-1,4-dihydro-4- oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1708 ; NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 2,20 (2H, m), 3,80 - 5,00 (5,5H, m), 5,00 - 5,50 (2,5H, m), 6,90 - 7,50 (8H, m), 8,20 (1H, 25 d, J = 7,8 Hz), 8,88 (1H, br s), 13,7 (1H, br s).

6-fluori-l- (2-fluorietyyli) -8-metyyli-7- [2- (p-tolueenisul- * fonyyli) isoindolin-5-yyli] -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3- • » t karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: vc=o 1718 • » · ·;;; 30 NMR (di-TFA) δ-arvo: 2,47 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,70 - 6.00 (8H, m), 7,00 - 8,10 (7H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,0 Ϊ·’: Hz), 9,46 (1H, s).

l-etyyli-6-fluori-8-metyyli-7- [2- (p-tolueenisulfonyyli) iso-‘ . indolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli- [.,* 35 happo IR (KBr) cm'1: vc=o 1720 71 113652 NMR (CDC13) δ-arvo: 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (6H, s), 4,15 - 4,90 (6H, m), 6,90 - 7,90 (7H, m), 8,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,74 (1H, s), 14,4 (1H, br s).

6 - fluori -1-[(1R,2S)-2 - fluorisyklopropyyli]-8-metyuyli-7-[2-5 (p-tolueenisulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-ok-sokinoliini -3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1726 NMR (CDCls) δ-arvo: 0,80 - 2,30 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,70 - 4,90 (5,5H, m), 5,10 - 5,60 (0,5H, m), 6,80 10 - 8,15 (8H, m), 8,83 (1H, d, J = 2,9 Hz).

1- (2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-8-metyyli-7-[2-(p-tolueenisulfonyyli) isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinolii-ni-3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: vc=o 1734 15 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-6-fluori-8-metyyli-7-[2-(p-tolu eenisulfonyyli) isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokino-liini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1728 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,81 (3H, s) , 2,46 (3H, s) , 4,60 - 20 5,70 (6H, m) , 6,90 - 8,20 (16H, m) , 8,41 (1H, d, J = 8,3

Hz), 9,32 (1H, s).

6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-[2-(p-tolueenisulfonyyli)iso-; '· indolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli- ; : : happo 25 IR (KBr) cm'1: uc=o 1719 NMR (di-TFA) δ-arvo: 2,47 (3H, s) , 4,40 - 5,60 (8H, m) , .’j*. 7,10 - 8,60 (9H, m) , 9,45 (1H, s) .

1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-[2-(p-tolueenisulfonyy- li)isoindolin-5-yyli]-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- ”.!! 3 0 syyl ihappo • · IR (KBr) cm'1: uc=o 1719 j *,· 7- [2- (bentsyylioksikarbonyyli) isoindolin-5-yyli] -1-syklo- propyyli-6-fluori-8-metoksi-5-nitro-l,4-dihydro-4-oksokino- ,,1, j liini-3-karboksyyl ihappo ... 35 IR (KBr) cm'1: uc=o 1736, 1702 « · * 1 * * » 113652 72 NMR (CDCls) δ-arvo: 0,80 - 1,80 (4H, m), 3,45 (3H, s), 3,80 - 4,30 (1H, m), 4,86 (4H, s), 5,23 (2H, s), 7,10 - 7,50 (8H, m), 8,92 (1H, s), 13,3 (1H, br s).

Esimerkki 8 5 5,3 ml:aan 47-%:ista bromivetyhappoa suspendoitiin 0,53 g 1-syklopropyyli-6-fluori-8-metyyli-7- [2-(p-tolueeni-sulfonyyli)i soindolin- 5 -yyli]-1,4-dihydro-4 -oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, ja suspensioon lisättiin 0,28 g fenolia ja 3,2 ml propionihappoa, minkä jälkeen saatua seosta 10 kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan typpi-virrassa. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja saatuun jäännökseen lisättiin etanolia, minkä jälkeen muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,38 g väritöntä kiteistä 1-syklopropyyli-6-fluori-8-metyyli-7-15 (isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappovetybromidia. Saatu vetybromidi suspendoitiin 3,8 ml:aan etanolia ja sitten liuotettiin 7,6 ml:aan natrium-hydroksidin 0,5 N vesiliuosta, minkä jälkeen liuokseen puhallettiin hiilidioksidikaasua. Muodostuneet kiteet otet-20 tiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,27 g väritöntä kiteistä l-syklopropyyli-6-fluori-8-metyyli-7-(isoindo-\ .· 1 in-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap- ; poa.

Il’: IR (KBr) cm-1: uc=o 1643 25 NMR (di-TFA) δ-arvo: 0,90 - 2,00 (4H, m), 2,94 (3H, s), I’. 4,40 - 5,30 (5H, m), 7,10 - 7,85 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = !·:·. 7,8 Hz) , 9,63 (1H, s) .

• 1 »

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

. 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro- *"1, 3 0 4-oksokinol iini-3-karboksyylihappo • · '•y1 IR (KBr) cm'1: uc=o 1615 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 2,10 (4H, m), 4,00 - 4,60 (1H, m), 5,04 (4H, s), 7,40 - 8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 9,3 • · »

Hz), 8,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,49 (1H, s).

• · · > · 113652 73 (S)-9-fluori-3-metyyli-10-(isoindolin-5-yyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karbok-syylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1717 5 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,10 - 5,50 (7H, m), 7,64 (3H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz); 9,37 (1H, s) .

l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo 10 IR (KBr) cm'1: vc=o 1617 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,00 - 2,00 (4H, m), 4,10 - 4,70 (1H, m), 5,03 (4H, s), 7,30 - 9,00 (4H, m), 9,53 (1H, s). l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di-hydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo 15 IR (KBr) cm'1: t;c=o 1616 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,30 - 2,00 (4H, m), 4,30 - 5,30 (5H, m), 7,71 (3H, s), 8,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,52 (1H, s).

8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)_ 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo 20 IR (KBr) cm'1: vc=o 1636 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,10 - 1,90 (4H, m), 4,60 - 5,20 (5H, .·' m), 7,30 - 7,80 (3H, m), 8,43 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,63 l'·· (1H, s).

• l-syklopropyyli-7-(4,7-difluori-isoindolin-5-yyli)-6-fluo-25 ri-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo • · » :·. IR (KBr) cm'1: vc=o 1720 • » ·

NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,15 - 1,95 (4H, m), 3,95 - 4,60 (1H

m), 5,13 (4H, s), 7,15 - 7,65 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,8 . Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,51 (1H, s).

• » · *;;; 30 l-syklopropyyli-7- (4,7-dif luori-isoindolin-5-yyli) -6-fluo- * t ‘ ’ ri- 8-metoksi-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1734 • *

:*·; NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 1,80 (4H, m), 3,75 (3H

' . s), 4,45 - 4,95 (1H, m), 5,15 (4H, s), 7,20 - 7,55 (1H, m), 35 8,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,50 (1H, s).

* * > * » 113652 74 1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: i/c=o 1654 NMR (di-TFA) δ-arvo: 4,99 (4H, br s), 6,90 - 8,40 (6H, m), 5 8,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 9,50 (1H, s).

l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metoksi- 1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: vc=o 1637 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 1,80 (4H, m), 3,62 (3H, s), 10 4,40 - 5,20 (5H, m), 7,73 (3H, br s), 8,26 (1H, d, J = 8,3

Hz), 9,50 (1H, s).

1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8-metoksi - 7 -(1-metyyli-isoindolin- 5-yy1i)-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini- 3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1726 15 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,30 - 2,20 (7H, m), 3,60 (3H, s) , 4,50 - 5,60 (4H, m), 7,30 - 8,00 (3H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,51 (1H, s).

1-syklopropyyli- 6 -fluori -8-metoksi-7-(3-metyyli-isoindolin- 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo 2 0 IR (KBr) cm'1: uc=o 1629 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,10 - 2,10 (7H, m), 3,62 (3H, s), ‘ 4,30 - 5,65 (4H, m), 7,20 - 7,80 (3H, m), 8,29 (1H, d, J = ί '·. 8,3 Hz) , 9,50 (1H, s) .

j j l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(isoindolin-5- : 25 yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo h.. IR (KBr) cm'1: t>c=o 1636 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,00 - 2,00 (4H, m), 4,30 - 5,20 (5H, m), 6,20 (1H, t, J = 72 Hz), 7,72 (3H, br s), 8,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,58 (1H, s).

* * · 30 l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7- (3-metyyli- • · ·;*’ isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- • · * j ’/· syyl ihappo IR (KBr) cm"1: i/c=o 1638 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,15 - 2,15 (7H, m), 4,45 - 5,15 (3H, 35 m), 5,15 - 5,70 (1H, m), 6,20 (1H, t, J = 72 Hz), 7,30 - * * 7,95 (3H, m), 8,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s).

113652 75 1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8 - fluorimetoks i- 7 -(i soindolin- 5 -yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: vc=o 1732 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,00 - 2,00 (4H, m), 4,50 - 5,25 (5H, 5 m), 5,28 (2H, d, J = 52 Hz), 7,20 - 7,90 (3H, m), 8,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,56 (1H, s).

l-syklopropyyli-6-fluori-7-(l-metyyli-isoindolin-5-yyli)- 1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1618 10 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,30 - 2,20 (7H, m), 4,00 - 4,50 (1H, m), 4,80 - 5,70 (3H, m), 7,40 - 8,00 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,49 (1H, s). l-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyli-isoindolin-5-yyli)- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo 15 IR (KBr) cm'1: uc=o 1618 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 2,15 (7H, m), 3,95 - 4,50 (1H, m), 4,70 - 5,70 (3H, m), 7,40 - 8,05 (3H, m), 8,15 - 9,00 (2H, m), 9,44 (1H, s).

6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyy-2 0 1i-1,4 -dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: Vc=o 1628 » NMR (di-TFA) δ-arvo: 2,73 (3H, s), 4,00 - 6,00 (8H, m), ; 7,00 - 7,90 (3H, m), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,53 (1H, • s) .

• · s * ; 25 l-etyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyyli-l,4-di- ί ’. t# hydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: vc=o 1633 » · » NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,76 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, , s), 4,80 - 5,50 (6H, m), 7,30 - 7,70 (3H, m), 8,41 (1H, d, f t * ·;;; 30 J = 7,8 Hz), 9,45 (1H, s).

6-fluori-l- [ (IR, 2S) -2-fluorisyklopropyyli] -7- (isoindolin-5-j ·’: yyli)-8-metyyli-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli- : ‘: happo

I I I

‘ . IR (KBr) cm'1: uc=o 1634 • · $ ill 113652 76 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 2,40 (2H, m) , 2,88 (3H, s) , 4,30 - 5,90 (6H, m), 7,10 - 7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,53 (1H, s).

1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-5 metyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: uc=o 1636 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,90 (3H, s) , 4,50 - 5,20 (4H, m) , 6.80 - 8,00 (6H, m) , 8,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,35 (1H, s) .

10 6-fluori-l-(4-hydroksifenyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1622 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,95 (3H, s), 4,98 (4H, br s), 6,50 - 7.80 (7H, m), 8,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 9,32 (1H, s).

15 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: vc=o 1618 NMR (di-TFA) δ-arvo: 4,40 - 5,80 (8H, m), 7,50 - 8,10 (3H, m) , 8,20 - 8,80 (2H, m) , 9,48 (1H, s) .

2 0 1- (2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4- dihydro-4 -oksokinoli ini - 3 -karboksyylihappo , IR (KBr) cm'1: vc=o 1622 NMR (di-TFA) δ-arvo: 4,96 (4H, br s) , 7,00 - 8,00 (7H, m) , 8,56 (1H, d, J = 9,3 Hz) , 9,38 (1H, s) .

2 5 Esimerkki 9 » ·

I t I

;·, 0,5 ml:aan 47-%:ista bromivetyhappoa suspendoitiin 50 mg l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7- [2- (p-tolueeni- • * » sulfonyyli)isoindolin-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini- 3-karboksyylihappoa, ja suspensioon lisättiin 26 mg fenolia >·* 30 ja 0,3 ml propionihappoa, minkä jälkeen saatua seosta se- • » koitettiin 130 °C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, ja saatuun jäännökseen lisättiin 0,3 ml eta- • » nolia, 0,3 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta ja 0,3 ml • t vettä jäännöksen liuottamiseksi. Sen jälkeen liuokseen pu- I » * > · 35 hallettiin hiilidioksidikaasua, ja saostuneet kiteet otet-tiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 12 mg vaalean- 77 113652 keltaista kiteistä l-syklopropyyli-6-fluori-8-hydroksi-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappoa.

IR (KBr) cm'1: yc=o 1613 5 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,00 - 1,80 (4H, m), 4,50 - 5,20 (5H, m), 7,66 (3H, br s), 8,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,44 (1H, s) .

Esimerkki 10

Suspensioon, jonka muodosti 210 mg etyyli-1-10 syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7-[2-trifluoriasetyylispi-ro [isoindolin-1,1'-syklopropan]-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia 4,2 ml:ssa etanolia, lisättiin 2,1 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta ja 4,2 ml diok-saania, minkä jälkeen saatua seosta kuumennettiin sekoitta-15 en 40 °C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja sen jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen saatuun suodokseen puhallettiin hiilidioksidikaasua. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 140 mg vaalean-20 keltaista kiteistä l-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-7- [spiro[isoindolin-1,1'-syklopropan]-5-yyli]-1,4-dihydro-4-,· oksokinoliini-3-karboksyylihappoa.

f’.. IR (KBr) cm'1: uc=o 1618 : NMR (d6-DMSO) δ-arvo: 0,80 - 1,50 (6H, m), 2,40 - 2,80 (2H, 25 m), 3,43 (3H, s), 4,00 - 4,40 (3H, m), 6,90 - 7,60 (3H, m), j·.^ 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,85 (1H, s).

•

Samalla tavalla saatiin seuraava yhdiste.

t » I

1-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-[spiro[isoin- . dolin-1,1'-syklopropan]-5-yyli]-1,4-dihydro-4-oksokinolii- • » « 3 0 ni-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1636 iV: NMR (de-DMSO) δ-arvo: 0,90 - 1,40 (6H, m), 2,40 - 2,60 (2H, m), 3,50 - 4,40 (3H, m), 6,67 (1H, t, J = 73 Hz), 6,80 - 7,50 (3H, m), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1H, s).

!..* 35 113652 78

Esimerkki 11 25 ml:aan etikkahappoa ja 50 mg:aan 5-%:ista palladiumia hiilellä suspendoitiin 150 mg 7-[2 -(bentsyylioksi-karbonyyli)isoindolin-5-yyli]-8-kloori-6-fluori-l-[(1R,2S)-5 2-fluorisyklopropyyli]-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-kar- boksyylihappoa, ja suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia vetyvirrassa. Reaktioseos suodatettiin ja sen jälkeen saatuun suodokseen lisättiin 2 ml 6 N kloo-rivetyhappoa, minkä jälkeen seos väkevöitiin alipaineessa.

10 Saatuun jäännökseen lisättiin etanolia, ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saatuihin kiteisiin lisättiin 0,7 ml etanolia, 0,7 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta ja 0,7 ml vettä kiteiden liuottamiseksi, ja sen jälkeen liuokseen lisättiin laimeaa etikkahappoa pH:n sää- 15 tämiseksi arvoon 7. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 45 mg väritöntä kiteistä 8-kloori-6-fluori-1-[(1R,2S)-2-fluorisyklopropyyli]-7-(isoin-dolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4 -oksokinoli ini-3 -karboksyylihap-poa.

20 IR (KBr) cm'1: uc=0 1641 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,30 - 2,30 (2H, m), 4,30 - 5,90 (6H, m), 7,20 - 7,80 (3H, m), 8,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,56 : (1H, s) .

: : : Esimerkki 12 I. i * ; 25 10 ml:aan etikkahappoa ja 60 mg:aan 5-%:ista palla- > t i |‘.i( diumia hiilellä suspendoitiin 85 mg 7- [2- (bentsyylioksikar- bonyyli) isoindolin-5-yyli] -l-syklopropyyli-6-fluori-8-me- • * toksi-5-nitro-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihap-. poa, ja suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi • * i ;;; 30 tuntia vetyvirrassa. Reaktioseos suodatettiin, ja sen jäi- * » ’*;·* keen saatuun suodokseen lisättiin 2 ml 6 N kloorivetyhap- : poa, minkä jälkeen saatu seos väkevöitiin alipaineessa.

Saatuun jäännökseen lisättiin etanolia, ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saatuihin kiteisiin » t

... 35 lisättiin 0,5 ml etanolia, 0,5 ml natriumhydroksidin 1 N

’*··’ vesiliuosta ja 0,5 ml vettä kiteiden liuottamiseksi. Sen 113652 79 jälkeen liuokseen puhallettiin hiilidioksidikaasua, ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 55 mg vaaleankeltaista kiteistä 5-amino-1-sykiopro-pyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metoksi-l,4-dihydro-5 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa.

IR (KBr) cm"1: vc=o 1716 NMR (di-TFA) δ-arvo: 0,70 - 1,70 (4H, m), 3,58 (3H, s), 4,00 - 4,70 (1H, m), 5,02 (4H, br s), 7,70 (3H, br s), 9,29 (1H, s).

10 Esimerkki 13 3,2 ml:aan 30-%:ista vetybromidi-etikkahappoliuosta suspendoitiin 0,16 g 7-[2-(bentsyylioksikarbonyyli)isoindo-1in-5-yyli]-1-syklopropyyli-6-fluori -8 -fluorimetyyli-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa, ja suspensiota 15 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännökseen lisättiin etanolia, ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saadut kiteet liuotettiin laimeaan natriumhydroksidin vesiliuokseen, ja pH säädettiin arvoon 7 laimealla kloorivetyha-20 polla. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 68 mg väritöntä kiteistä l-syklopropyyli-6-fluori-8-fluorimetyyli-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa.

; IR (KBr) cm'1: uc=o 1638 : 25 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,10 - 2,05 (4H, m), 4,65 - 5,25 (5H, m), 5,96 (2H, d, J = 47 Hz), 7,25 - 7,85 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 9,65 (1H, s) .

• » t

Esimerkki 14 . 0,50 ml:aan muurahaishappoa suspendoitiin 50 mg ·;;; 30 l-syklopropyyli-6-fluori-7- (isoindolin-5-yyli) -1,4-dihydro- t · '···’ 4-oksokinoliini-3-karboksyylihappovetybromidia, ja suspen- sioon lisättiin 27 mg formaliinia, minkä jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Sen jälkeen

• · I

’ . liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatuun jään- tili· 35 nökseen lisättiin 5 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 7 kyl-

• I

’·** Iäisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, minkä jäi- 113652 80 keen saatua seosta uutettiin viidellä 5 ml:n erällä kloroformia. Saatu kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin etanolia ja 5 muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 29 mg vaaleankeltaista kiteistä l-syklopropyyli-6-fluori-7-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa.

IR (KBr) cm'1: uc=o 1730 10 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 2,05 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,00 - 5,60 (5H, m), 7,45 - 8,05 (3H, m), 8,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,80 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,50 (1H, s).

Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet.

1-syklopropyyli- 6 - fluori - 8-metyyli- 7 -(2-metyyli-i soindolin-15 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1725 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,05 - 2,00 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,30 - 5,50 (5H, m), 7,20 - 7,80 (3H, m), 8,34 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,63 (1H, s).

20 (S)-9-fluori-3-metyyli-10-(2-metyyli-isoindolin-5-yyli)-7- okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-·.1.· karboksyylihappo '·· IR (KBr) cm'1: i;c=o 1716 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,50 - 2,20 (3H, m), 3,35 (3H, br s), 25 4,10 - 5,80 (7H, m), 690 - 8,30 (4H, m), 9,35 (1H, br s).

·1·., l-syklopropyyli-6-fluori-7- (2-metyyli-isoindolin-5-yyli) - 1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1727 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 1,55 (4H, m), 2,63 (3H, s), *::! 30 3,50 - 4,20 (SH, m), 7,36 UH, d, J = 8,3 Hz), 7,80 - 8,20 • · (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 10,7 Hz), 8,93 (1H, s).

| ‘ : l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(2-metyyli-isoindo- : lin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm'1: vc=o 1648 » 1 81 113652 NMR (CDC13) δ-arvo: 0,90 - 1,50 (4H, τη), 2,60 (3H, br s), 3,50 - 4,40 (5H, m), 7,25 (3H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,87 (1H, s).

1-syklopropyyli-6 - fluori -8-metoks i- 7 -(2-raetyyli-i soindolin-5 5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm-1: i>c=o 1732 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,20 - 1,80 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,30 - 5,60 (5H, m), 7,73 (3H, br s), 8,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,52 (1H, s).

10 l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(2-metyyli- i soindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini-3-karboksyy-1ihappo IR (KBr) cm'1: uc=o 1723 NMR (di-TFA) δ-arvo: 1,00 - 2,00 (4H, m), 3,34 (3H, s), 15 4,30 - 5,50 (5H, m), 6,23 (1H, t, J = 72 Hz), 7,73 (3H, br S), 8,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, s).

6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-8-metyyli-7-(2-metyyli-isoindo- 1in-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo IR (KBr) cm"1: uc=o 1718.

20 Teollinen käyttökelpoisuus Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa isoindo- v.: liinirenkaan hiiliatomi on sitoutunut kinoloni- tai nafty- j *>. ridonikarboksyylihapporungon 7-asemaan, ovat käyttökelpoi- ; siä bakteerienvastaisina aineina.

·*'*. 25 » · • · • * · * t · » · · * * * • f · * * » • · 1 t • ·

Claims

113652 82

1. Kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdan-nainen, jolla on seuraava kaava: 5 R6 0 . jJ)X X R5—A i B3 R2 tai sen suola, jossa kaavassa R1 on vetyatomi tai Ci_5-alkyyliryhmä; R2 on substituoitu tai substituoimaton C1-5-alkyyliryhmä tai C3-6-sykloalkyyliryhmä, jolloin substi-10 tuentti voi olla yksi tai kaksi halogeeniatomia; tai fenyy-liryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, hyd-roksyylillä tai bentsyylioksiryhmällä; R3 merkitsee vety-atomia tai yhtä tai kahta halogeeniatomia; R4 merkitsee vetyatomia, Ci-5-alkyyliryhmää, iminoryhmää tai ryhmää, joka 15 muodostaa C3_6-sykloalkaanirenkaan yhdessä hiiliatomin kanssa, johon R4 on sitoutunut; R5 on vetyatomi, Ci_5-alkyyli-, ; Ci-5-alkyylifenyylisulfonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- tai , trif luoriasetyyliryhmä; R6 on vetyatomi, aminoryhmä tai • 1 · : .·. % / V/ : nitroryhmä; A on N tai j jolloin Y on vetyato- Y • · » 20 mi, halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, substituoitu tai sub-stituoimaton Ci_5-alkyyli- tai Ci_5-alkoksiryhmä, jossa sub-stituentti voi olla yksi tai kaksi halogeeniatomia, tai se muodostaa yhdessä R2:n kanssa ryhmän, jolla on seuraava ’!!! kaava: L J Γ;! 25 jolloin R7 merkitsee vetyatomia tai Ci-5-alkyyliryhmää, ja B on happiatomi; ja X on vetyatomi tai halogeeniatomi. » 113652 83

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kinoloni- tai naf-tyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jolloin R4 merkitsee vetyatomia, Ci_5-alkyyliryhmää tai ryhmää, joka muodostaa C3-6-sykloalkaanirenkaan yhdessä hiiliatomin kans-5 sa, johon R4 on sitoutunut.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen kinoloni-tai naftyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jolloin R5 merkitsee vetyatomia tai Ci_5-alkyyliryhmää.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen ki-10 noloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jolloin R6 merkitsee vetyatomia tai aminoryhmää.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen ki-nolonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jolloin % / S / A on p jossa Y on patenttivaatimuksessa 1 määritel- Y 15 ty.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen naftyridonikarboksyylihappo johdannainen tai sen suola, jolloin A on N . . ,·. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kinoloni- tai ;·, 20 naftyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jol- . loin johdannainen on l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindo- lin-5-yyli)-8-metyyli-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- • 1 ;··1 syylihappo tai sen suola. '1 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kinoloni- tai • · · * 25 naftyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jol loin johdannainen on (S)-9-fluori-3-metyyli-10-(2-metyyli-*:1 isoindolin-5-yyli) -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] - [1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo tai sen suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kinoloni- tai 30 naftyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jol-*·1 loin johdannainen on l-syklopropyyli-6-f luori-7-(isoindo- ·:1· lin-5-yyli) -8-metoksi-l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok- syylihappo tai sen suola. 113652 84

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jolloin johdannainen on l-syklopropyyli-8-difluorimetoksi-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-5 karboksyylihappo tai sen suola.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannainen tai sen suola, jolloin johdannainen on 5-amino-l-syklopropyyli-6-fluori-7-(isoindolin-5-yyli)-8-metoksi-l,4-dihydro-4-oksokinoliini- 10 3-karboksyylihappo tai sen suola.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannaisen tai sen suolan käyttö bakteerienvastaisen aineen valmistamiseksi.

13. Johdannainen, jolla on seuraava kaava: R6 0 R5-A X

15 R3 tai sen suola, jossa kaavassa R1, R3, R4, R5, R6, X ja A ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt.

14. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää far- ; maseuttisesti tehokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 mu- * » · ,*··, 20 kaista kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannais- ta tai sen suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää valmis- • * · tusadjuvanttia. * · · » * » t · * t | 113652 85