FI83872C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI83872C
FI83872C FI851471A FI851471A FI83872C FI 83872 C FI83872 C FI 83872C FI 851471 A FI851471 A FI 851471A FI 851471 A FI851471 A FI 851471A FI 83872 C FI83872 C FI 83872C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
dihydro
diazabicyclo
fluoro
ethyl
Prior art date
Application number
FI851471A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851471L (fi
FI851471A0 (fi
FI83872B (fi
Inventor
Townley P Culbertson
Marland P Hutt
Thomas F Mich
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI851471A0 publication Critical patent/FI851471A0/fi
Publication of FI851471L publication Critical patent/FI851471L/fi
Priority to FI903556A priority Critical patent/FI88040C/fi
Publication of FI83872B publication Critical patent/FI83872B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83872C publication Critical patent/FI83872C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(diatsa- tai atsabisykloalkyyli)-6-fluori-4-okso-3-kinoliini- tai -1,8- naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi 83872 □S-Patentissa 4,341,784 esitetään tiettyjä substituoituja 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoja, joilla on yleinen kaava
O,H
I I J
r-"N^ O c2h5
NHR
Yhdisteiden on esitetty omaavan antibakteerisen aktiivisuuden .
Julkaisussa The Journal of Medicinal Chemistry, 23^, 1358 (1980) kuvataan tiettyjä substituoituja kinoliini-3-karboks-yylihappoja, joilla en rakennekaava cpt!r" C2H5 jossa o- voi olla pyrrolidinyyli. Katso myös US-patentti 4,146,719. Yhdisteillä esitetään olevan antibakteerinen aktiivisuus .
Tiettyjä 7-heterosyklisesti substituoituja 1,8-naftyridiini-yhdisteitä kuvataan julkaisussa Eur.J.med.Chem.-Chimica The-rapeutica, 29, 27 (1977). US-patentit 3,753,993 ja 3,907,808 kuvaavat tiettyjä 7-pyridyyli-kinoliineja.
2 83872
Viitteissä mainitaan näiden yhdisteiden omaavan antibaktee-risen aktiivisuuden.
Keksintö koskee menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden rakennekaava (I) on o
S 4 lT
CO,H
C 1 i ‘ (I) 2 7 ^ “ K, joissa Z on Γ7\ ΓΊ\ ΛΓ\ ΓΡ\ R-N { N- , R-N / N , R-N N- , R-N N- , V_7 . V_/ W V-/ R'mKTF\ \/7^ / \ X N- , X N-, tai N N- h'" VL/ r'hn'" W/ |\—y' joissa R on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, bentsyyli tai p-ami-nobentsyyli; R' on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alka-noyyli; X on CH, CF tai N; R2 on etyyli tai syklopropyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat myös sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on N tai CF.
Keksinnön mukaisia erityisen edullisia yhdisteitä ovat seu-raavat: li 3 83872 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1-etyyli-6,8-difluo-ri-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo; 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-etyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo; 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo; 7 -[3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli]-1-etyyli- 6.8- difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7 -[3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-8-yyli]-1-etyyli- 6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo ; 7- [3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli]-1-syklo-propyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboks-yylihappo; 7-[3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli]-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksyylihappo; 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.1]okt-4-yyli)-l-etyyli-6,8-difluori- 1.4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.1]okt-4-yyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo; 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.1]okt-4-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-(l,4-diatsabisyklo[3.2.1]okt-4-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo; 7-[3-endo-amino-8-atsabisyklo[ 3.2.1)okt-8-yyli]-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbcksyylihap- po; 7-[3-endo-amino-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli]-l-etyyli- 6.8- difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-[3-endo-amino-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli]-l-syklopropyyli-6- fluori- 1 , 4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok- 4 83872 syylihappo; 7-[3-ekso-amino-8-atsabisyklo[3.2.1)okt-8-yyli]-1-syklopro-pyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappo; l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(5-metyyli-2,5-diat-sabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo; l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(5-metyyli-2,5-diat-sabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happo; 7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-l-etyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-[2.5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo; l-syklopropyyli-7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo ; l-syklopropyyli-7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[5-(fenyylimetyy- li)-2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]- 3-kinoliinikarboksyylihappo ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, rakennekaavan (IV) mukainen yhdiste f^VV°2Ri i I I <IV> R2 saatetaan reagoimaan kaavan ZH mukaisen amiinin kanssa, jolloin Z on rakennekaavan (VI), (Via), (VIb), (Vie), (VId),
Vie) tai (VIf) mukainen yhdiste li 5 83872 Γ7\ ΓΊ\ ί^Γ\ Γ7\ \L/ NLV W vk/ VI Via VIb Vic R'HNv/fV v7\a tal /“Λ, r W r.„n·' W £_/
Vld Vie VIf joissa kaikissa edellä esitetyt substituentit tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja L on poistoryhmä, joka on halogeeni tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyliryhmä, mieluimmin se on fluori, kloori, metaani- tai etaanisulfo-nyyli.
Keksintö mahdollistaa farmaseuttisen koostumuksen valmistamisen, joka sisältää antibakteerisesti tehokkaan määrän rakennekaavan (I) mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Keksintö mahdollistaa myös menetelmän bakteeri-infektioiden hoitamiseksi imettäväisellä, jolloin annostetaan antibakteerisesti tehokas määrä edellä määriteltyä farmaseuttista koostumusta sitä tarvitsevalle imettäväiselle.
Keksinnön mukaiset, rakennekaavojen (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaava, rakenne-kaavan (IV) mukainen yhdiste toivotulla syklisellä, kaavan (VI) - (Vlf) mukaisella amiinilla. Tässä reaktiossa, kaavojen (VI) - (Vlf) mukaisten yhdisteiden alkyyliamiinisubsti- 6 83872 tuentti voi, haluttaessa, olla suojattuna ryhmällä, joka tekee sen suhteellisen inertiksi reaktio-oloissa. Täten esimerkiksi voidaan käyttää seuraavia suojaryhmiä: karboksyyli-happoryhmät, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, tert.-bu-toksikarbonyyli, β,β,β-trikloorietoksikarbonyyli, β-jodi-etoksikarbonyyli; aryylioksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyy-lioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, fenoksi-karbonyyli; silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli; ja sellaisia ryhmiä, kuten trityyli, tetrahydropyranyyli, vinyyli-oksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, difenyylifosfinyy-li, p-tolueenisulfonyyli ja bentsyyli voidaan kaikkia käyttää. Suojaryhmä voidaan poistaa, haluttaessa, yhdisteen (IV) ja yhdisteiden (VI) - (Vlf) välisen reaktion jälkeen, alan ammattimiehelle tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa happo- ja emäs-hydrolyysillä ja trityyliryhmä voidaan poistaa hydrolyysillä.
Reaktio rakennekaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (VI) - (Vlf) mukaisen sopivasti suojatun yhdisteen välillä voidaan suorittaa käyttäen luotinta tai ilman sitä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, riittävän ajan, jotta reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen kokonaan. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoakseptorin, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tertiääri-sen amiinin, kuten trietyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo- [5.4.0]-undek-7-eenin (DBU), pyridiinin tai pikoliinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää kaavan (VI) -(Vlf) mukaisen yhdisteen ylimäärää happoakseptorina.
Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat reagoimattomat liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Myös liuotinseoksia voidaan käyttää.
li 7 83872
Sopivat reaktiolämpötilat ovat noin 20°C:sta noin 150°C:seen; korkeammat lämpötilat vaativat yleensä lyhyemmät reaktioajat.
Suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa joko ennen tai jälkeen kaavan (I) mukaisen tuotteen eristämistä. Vaihtoehtoisesti suojaryhmää ei tarvitse poistaa.
Lähtöaineina käytetyt, kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, tai niiden ollessa uusia, ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista standardimenetelmillä tai niiden muunnoksilla. Täten seuraat yhdisteet on esitetty mainituissa viitteissä:
O
F-r^sV^'VcooH
X x T
C2H5
Eurooppalainen patenttihakemus 80 40 1369 0
F 2H
C1^X>X^ <b2H5 J. Med. Chem., Z3, 1358 (1980) 8 83872
FV^Y^|rC02K
A
Eurooppalainen patenttihakemus 0078362
O
II
ρ·γΐ;;^'^^(:ο2Η ^2H5
Eurooppalainen patentti 0 000 203 (1979) 0
CO _ H
T il T
F C2H5
Brittiläinen patentti 2,057,440 nh2 O
Fn^N/nv-cO H
L T jf 2
Cl^y^-N^ F St
Japanilainen patenttijulkaisu 8174 367-A
li 9 83872 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo voidaan valmistaa reaktio-sarjalla lähtemällä 2,3,4,5-tetrafluoribentsoehaposta.
2,3,4,5-tetrafluoribentsoehapon natriumsuola saatetaan 5 reagoimaan oksalyylikloridin kanssa ja tuote kondensoidaan dietyylimalonaatin kanssa magnesiumlastujen läsnäollessa, jolloin saadaan hydrolyysin jälkeen 2,3,4,5-tetrafluori-bentsoyylietikkahappo-etyyliesteri. Tämä yhdiste puolestaan käsitellään trietyyli-orto-formiaatilla ja 10 etikkahappoanhydridillä, jonka jälkeen syklopropyyli- amiinilla, saadaan 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)-2-syklopropyyliaminoakryylihappo-etyyliesteri, joka sen jälkeen syklisoidaan ja hydrolysoidaan natriumhydridillä, saadaan toivottu välituote.
15 7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo voidaan valmistaa reaktiosarjalla lähtemällä 4-(6-kloori-3-nitro-2-pyridinyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihappo-etyyli-esteristä. Välituotteena saatu 1-syklopropyyli-6-fluori-20 1,4-dihydro-4-okso-7-(1 -piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo voidaan muuttaa 7-hydroksijohdannaiseksi typpi- ja rikkihappojen seoksella, sen jälkeen 7-hydroksi voidaan korvata kloorilla käsittelemällä fosforioksikloridilla, jolloin saadaan toivottu väli-25 tuote. Molempien edellä esitettyjen N-syklopropyyli- välituotteiden synteesit on kuvattu valmistusesimerkeissä.
Keksinnön mukaiset, rakennekaavan (VI) - (Vlf) mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista standardi-30 menetelmillä tai niiden muunnoksilla. Esimerkiksi rakennekaavan (B) mukaiset ekso- ja endo-3-amino-8-atsabisyklo (3.2.1)oktaanit, ja rakennekaavan (E) mukaiset asetyylijohdannaiset 10 83872 »V?Y„ H/fV h
H2N vf^Vky AcHN
B E
voidaan helposti valmistaa tunnetusta lähtöaineesta, joka on 8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo (3.2.1)oktan-3-oni-oksiimi (j. R. Bagley ja T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem., J_9, 485 (1982)) seuraavan reaktiokaavion 5 mukaisesti.
ho»=(Q-c„2* -^ h2XD"B
A B
Y
HJ^TnCH20 -^ «2*^ Vk/ 2 AcHN ^ \ k / 2
C C
hv / r ^ N-a achn^\ky
E
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat antimikrobisen aktiivisuuden, testattaessa niitä mikrotitrauslaimennus-menetelmällä, jonka on esittänyt Heifetz, et ai, Antimicr. Agents & Chemoth., 124 (1974), joka sisällytetään 10 tähän selitykseen viitteenä.
Käyttäen edellä mainittua menetelmää, saatiin seuraavat pienimmät estävät konsentraatioarvot (MIC pg/ml), jotka on esitetty seuraavassa taulukossa keksinnön mukaisille edullisille yhdisteille.
li 11 83872
nJ
σ-ι r-ι ir it io <o rr c4 m in in β. 0 00<-(—<00-H^4-4 v £ to >! α> m Ό —io--<-ho4oo(Ncoiocn jr ID — — —' — »- r r w *.
OOOOOOOO—IO
Λ to >! QJ
in in U O—IOCN—ICOCNIOOOOtN Ojlfi O +5.0000000000 s 3-s 2 £ 8 > tt
O I
C Ή 1 h <ö j
to U) m tn m o I
“JO -P fH —lO-rmooM-irrrl
3 U ω· . .........I
3+> idg oooooooocol
« C _£ m I
H tu $ $ 8 •H c 8
HO— I
-P Λί —I R
λ; e ml fO :<TJ —^ m m tv | > tn H) n o O -H o CO V O ID 1C 03 3 C :<0 o -P ----------1 (D -P .5 c 0000000—1—io
C W u IQ -H
•H <D H £ tfl P £ 5h o <UC— ------------------------
Q) -H
P c M o (rt -H cs—ΙΊΤΟ'Τν-ΗΟΟΟττ n O, <1)(V ---------- -H *P ooooooo—too C $3 v| « _ss__________________
<N t- I
ID 00 I I CO
v <n ·— oo in ffi p> o
ID I I CM Γ' O LO CN
tN ffi H 04 I g I
. Q b _ o 0) u I» ö! , S c- w S to «a
+Ί 2 Ή O'lfl -H-HCO
•η ωφΓ^ΙΟΙΟΙΛ—ICQ)
g Q)EntÖ--03PnJQC
" S § I s a § § S I I
d Φ ,p 3 p ro <i) p to ϋΟΦωωωωιο
Sr«tiS888§§ 8ΐπΒ688888·
JQ ·Η ¢) W c H H H Q Q
8 ä to <D ·ϋ j? j? Ο, Qi 1 1 I i s j j j S ! wWKOiC^cntncntoc/) 12 83872 eh oo^r^foooo^tMoo ...n· n·
Qi 1 ► * ^ ^ #· #» ·>> f> »· #> -P οοοσσσοσοο co · £ co S m _ _____
in ID
ω oj m tn γμ qj'- oo a<Vrr-*ro<VT^ 4-1 r- ► r' r ^ r r ^ CO* oooooooooo
Sm _£_<U____________________ min inHHNiflfHMtOt O CO · oooooooooo
ΰ 3-S
3 £8 o ----:--------------------- d Ή Ή +» rQ cn in 10π3 φ1- 34 4-4
3 4J CO· OOOOOOOOOO
-H S
>8 £ 3 •H d •H O ·* “ *“ —· —— ““ —— *—· — — — — ' — — — — — —
-P rH
«I :(0 \ m > tn <U m m in
C U<3 7X 4-> —lOOOJN·—lOTTT
Q) +j w· - -- -------
Ccno rj oooooooooo
-Η φ H S CO
H g >4 Q) (DC'-' 0) -H ------------------------ +· d m 5 in m o Y m -HOO^'S’-irNCO'*'* 4-1 ........
CO· OOOOOOOOOO
B 3-§
< A CO
>4 0) i2 00 cm Y m
'J <N v 00 ^ I > O
JS · I 04 Γ" ± to 04
CN Ä H 04 I ö I
^ ^ ^ L! s <D U
& . a ·- K D ns A Ή Γ- ra 10 -H 10
P QJgifqr-oädHQC
•H pJp-H C 0) ω d g a g §ίΙΕ«0Μ8ΐε· -I 3314 2^^,28,¾ d υ ρωδδΜϋ) ^0' l· n I * f : § 8 § § § ° I i 3 « i g I g g 8
j i 1 i J I ä I t I
IlllfatSSS
w w^aJc^cococowcol i3 83872
Keksinnön mukaisten naftyridiini- ja kinoliiniyhdisteiden parempi aktiivisuus ilmenee taulukoista I ja II. Taulukossa I on esitetty EP-patentin 106 489 esimerkin 21f mukaisen yhdisteen in vitro-ja in vivo-aktiivisuus verrattuna tämän hakemuksen esimerkin 15 yhdisteeseen. Kaikissa tapauksissa oli keksinnön mukaisilla sillastetun amiinisubs-tituentin sisältävillä yhdisteillä parempi in vivo- ja in vitro-aktiivisuus kuin tunnetulla yhdisteellä. Taulukossa I on lisäksi esitetty US-patentin 4,620,007 esimerkin 11 yhdiste (ciprofloxacin) verrattuna hakemuksessamme genee-risesti kuvattuun yhdisteeseen. Kaikissa tapauksissa oli keksinnön mukaisilla, sillastetun syklisen amiiniryhmän sisältävillä yhdisteillä yhtä hyvä tai parempi in vitro ja in vivo-aktiivisuus. Itse asiassa oli keksinnön mukaisella yhdisteellä erinomainen aktiivisuus in vivo sekä oraalisesti että subkutaanisesti annettuna streptokokkeja vastaan verrattuna ennestään tunnettuun yhdisteeseen.
Taulukossa II esitetään US-patentin 4,352,803 yhdisteen l in vitro- ja in vivo-aktiivisuus verrattuna keksinnön mukaiseen, esimerkin 4 yhdisteeseen. Nähdään keksinnön mukaisen yhdisteen erinomainen aktiivisuus verrattuna tunnettuun yhdisteeseen. Yhdisteillä oli erinomainen aktiivisuus grampositiivisia organisemja, erityisesti streptokokkeja vastaan.
14 83872 hv o o CM o O O O O O O o o (O > Ω_ (O Q_ CO Q_COQ_(/) » > ' ^ nm LT) «3· o CT) o en | CC - «—« Org 00 ·—« ' oo — — o ovi ^
r"^ xJl.L
o «—« o o ! I H »— L. lf> U"> ... Il II . H— +J <\J CM ID v
"· ^ E O ·*- O O O —· N* O r-. 00 00 CO O
x Cs><- l. > - · . - « - - - - on ;U cctoo.ooooo«-*oooo —
Il -Ϊ. u 5 c N ω e o o e ^ -D CL on - ro (O > OU O O O O -L> > *“*·*- lO Q_ CO CL 00 Q. 00 3 3 :<T3 > CM s ^ to _q m e «—r o tO ro 00 O r-· ro rs ·*—<!) ·»— *—l OVJ »-H r—« l/) I »o V) .* ro 0) >*J r-) χΑ-^ε r-^ O i- *— -*-> tn o \ J n n Φ 0) f cm cl Φ ΙΛ > O *-* f» 1—t CO rf «—< cv CV 00 w*
II QCO)3COOOOOOOOOO C
^ C7>-*-> ·*- 0) ^ e ro -Q O ro O CL i_
> ^ O
> CO .-ro i “ to I CO i/i \ / in **-o>ro \-/ J?1 u_ h co o n / \ *Hv, O CM^i- / \ CN to+j ro C > n " -o-r- a
\«/ II E r~t >iO*t<£> *-4 co CO CM*—it—ti—( rO
AJ ···*·*··**·“« +-* I _} ^ e ι-t o r-« m to o o ro m ro to rj C£ Φ lu <— 3 m ^ · -»-»
k ;?S
II -Q * .. EC
es] o e > O o o o en ra _ ·*- a. m a. m 3.
Qln 2 5 ~~ s10 °i tC ^ · -u'-
Oj O E nj en V se ,. (NX m e »λ Λ rv; **-Ot-»^-tcM^r^r-4oooo^· ω o r: oooooooooocc H c o to Φ 1--- 1/0 Φ Φ :<0 <0 ** Ä «O > Jk!
T" (N ro to T- to :ro O
-> pv O) to to to ·*— C Q3 +JC
^ π Φ «3 0 3 3 — O C to Φ
4-»kJ ro C Φ Φ ro E Φ ω+J
* \ U e — L_ L_ U 3 Q) tJ\ ro O 0>330>a>OC‘
_ / —: \ o — E — 3 ro ro ro C >o ·«- E
£ / \ Λ1 <— *— 3 l_ 1_ ««-CLCLCr- 2 r-v / ' jn o o a) <i> a) to to a> ^ C Vw)=< 2-¾ U C σ> ro 3 3 to to υο -r-to r \ Γ Q.+* 00333 Q.0) • i- \ / Φ ro -t^tOUUOOU^ ·"· 2 >=\ -Μ·*-Λ3<ϋ(θοουυυο / \ *^o-c — i- e υ o o o o l-o O+J / ' E<OO«— QOOUOO+J> ( X co^H£> — φ to e ^ o O O r- — 5£2 \\// — — 3»-*o>>>»4-,4J-*->>> 3.0 \\ // C L.<0 Φ — to CM ΦΝ OC0 -C CO JZ ID Q.CM Q. Q.m
·“*“ >-( ro tt CM e: O ΛΙ +JN 3 —r Q.CM Q.hv 9) | φ *-i 9)0 CC
3+i / \ σι-·-» UO)Q>XOr-<<Dl40CMlOII-Xi-1L.CM — —
to C f \ L c< ΙΛ o «- OL. to ·—« +* 4-* O e? +-> > -4-> I
»— < tl M o LUZ UJ> X. X CL Σ 0L ID COX (0 3 (O X (0(0 (O O <0 X) li 15 83872
Taulukko II.
Antlbakteerinen aktiviteetti
O
eYx/tC02h
Z=H ^ Z=H
r2 = c2h5 r2 = c2h5 (enoksasi1n1) (esim. 4)
Organlsm1_In v1troa In vi'vob_In vitro3 1n v1vob
Enterobacter cloacae 0,2 0,4 MA 2646
Escherichia col 1 0,2 3 (PO); 0,1 5 (PO);
Vogel 2 (SC) 2 (SC)
Klebsiella pneumoniae 0,2 0,2 MGH-2
Proteus rettgerl 0,1 0,2 M 1771
Pseudomonas aeruginosa 1,6 45 (PO); 0,2 >100 (PO); UI-18 25 (SC) 59 (SC)
Staphylococcus aureus 1,6 0,2 H 228
Staphylococcus aureus 0,4 0,1 UC-76
Streptococcus faecal 1 s 3,1 0,8 MGH-2
Streptococcus pneumoniae 3,1 >200 (P0); 1,6 SV-1 >100 (SC)
Streptococcus pyogenes 12,5 >100 (PO); 0,4 50 (P0); C-203_45 (SC)_24 (SC) ® in vitro pienin estävä konsentraatlo ()Jg/ml).
° 1n vivo kesklm. tehokas annos (mg/kg); annostustapa hiiressä oraalinen (PO) ja subkutaanlnen (SC).
,6 83872
Keksinnön mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan sekä 4 farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja/että emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien tai 5 orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkejä kationeina käytetyistä metalleista ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyli-10 glukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.
Esimerkkejä suolan muodostukseen sopivista hapoista ovat 15 kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfonihappo ja vastaavat. Suolat muodostetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa toivottua 20 happoa joko mono- tai di-suolan jne. valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada takaisin käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Voidaan käyttää esimerkiksi vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Tähän tarkoitukseen sopivia ovat laimeat, 25 vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten 30 suolat ovat ekvivalenttisia vastaaviin emäsmuotoihinsa verrattuna tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin. Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R1 on vety, saadaan vastaava emäksinen suola.
Il 17 83872
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla soivatottumattomissa sekä myös solvatoituneissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoituneet muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, mukaan luettuna hydratoituneet muodot ja 5 vastaavat ovat ekvivalenttisia solvatoitumattomiin muo toihin verrattuna tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin.
Keksinnössä tarkasteltavat alkyyliryhmät ovat sekä suoraketjuisia että haarautuneita, 1 - 3 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja paitsi silloin, kun erityisesti 10 esitetään hiiliatomien lukumäärän olevan korkeampi.
Tällaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli ja vastaavat. .
Käsite halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia ellei toisin mainita.
15 Keksinnön mukaiset, tietyt yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksinnön kohteena ovat puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekä niiden seokset, mukaan luettuna raseemiset seokset. Lisäksi asymmetrisiä hiiliatomeja voi esiintyä substituentissa, kuten is 83872 alkyyliryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuodoissa 5 monilla eri tavoilla. Alan ammattimiehelle on selvää, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiivi-yhdisteenä joko kaavan (I) tai (Ia) mukaista yhdistettä tai kaavan (I) tai (Ia) mukaisen yhdisteen vastaavaa, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
10 Valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä, inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä aineita tai nesteitä. Kiinteitä valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit 15 ja suppositoriot. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, makuaineina, liuottavina aineina, voiteluaineina, sus-pendoivina aineina, sideaineina tai tabletteja hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloiva aine. Jauheissa 20 kantoaine on hienojakoinen, kiinteä aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Tableteissa aktiiviaine on sekoitettu tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon.
25 Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 - 10-prosen-tista aina noin 70-prosenttiin asti aktiiviainetta. Sopivia, kiinteitä kantoaineitä ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyli-30 selluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite '’valmiste" sisältää aktiivisen aineosan ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi,
II
19 83872 jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantajalla, joka on siten yhteydessä aktiiviaineeseen. Sama koskee myös tärkkelys-kapseleita. Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita 5 ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina, kiinteinä annosmuotoina.
Nestemäisiä valmistemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-liuokset parenteraaliseen injektioon.
10 Tällaiset liuokset valmistetaan kuten on hyväksyttyä biologisille systeemeille (isotonisuus, pH, jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoiseen polyetyleeniglykoliliuokseen. Vesipitoiset liuokset, jotka ovat sopivia oraaliseen käyttöön, 15 voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviyhdiste veteen ja lisäämällä, haluttaessa, sopivia väriaineita, makuaineita, stabiloivia aineita ja paksuntavia aineita. Vesipitoinen suspensio, joka on sopiva oraaliseen käyttöön, voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviyhdiste 20 veteen viskoosisen aineen, t.s. luonnon kumin tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuo-25 dossa. Tällaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yksikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviainetta. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaiset valmistemäärät, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita 30 pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli.tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
20 838 72
Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan riippuen aina erityisesti annostustavasta ja aktiivi-aineen tehokkuudesta.
5 Terapeuttisessa käytössä hoidettaessa bakteeri-infektioita, yhdisteitä, joita on käytetty tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä, annostetaan siten, että alkuannos on noin 3 mg - noin 40 mg/kg/päivä. Päivittäinen annos noin 6 mg:sta - noin 14 mg:aan/kg on 10 edullinen. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä.
Alan ammattimies voi tietyssä tilanteessa määrittää sopivan annoksen. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä 15 annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimi-annos. Sen jälkeen annosta lisätään pienissä erissä kunnes optimivaikutus niissä oloissa saavutetaan. Tarkoituksenmukaisesti koko päivittäinen annos voidaan, haluttaessa, jakaa ja annostaa annoksina päivän kuluessa.
20 Seuraavat, ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat keksijöiden esittämiä edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Lähtöaineiden valmistusesimerkit
Esimerkki A: 25 1-etenyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kino1iinikärboksyy1ihappo 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo-etyyliesteri käsitellään dibromietaanilla, saadaan
II
21 83872 1-etenyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappo-esteri, sul.p. 134-135°C. Tämän jälkeen suoritettu hydrolyysi kloorivetyhapolla tuottaa 1-etenyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-5 kinoliinikarboksyylihapon, sul.p. 186-187°C.
Esimerkki B: 6,7,8-trifluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo
Samalla tavalla 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-10 kinoliinikarboksyylihappo-etyyliesteri muutettiin fluoribromietaanilla 6/7,8-trifluori-1-(2-fluorietyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapok s i, sul.p. 207-211°C.
Esimerkki C: 15 1-syklopropyyli-6,7,8-trif luori-1 f4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo 2,3,4,5-tetraf luoribentsoyylietikkahappo-etyyliesteri 25,2 g:aan (0,117 moolia) natrium-2,3,4,5-tetrafluori-bentsoaattia, valmistettu kuivana jauheena 2,3,4,5-20 tetrafluoribentsoehaposta (j. Org. Chem. 29, 2381 (1961)) ja vesipitoisesta natriumhydroksidista konsentroimalla kuiviin, lisättiin 400 ml kuivaa eetteriä ja suspensio jäähdytettiin 0°C:seen. Seokseen lisättiin hitaasti 25 ml (~2,5 ekvivalenttia) oksalyylikloridia 50 ml:ssa 25 eetteriä ja seoksen lämpötila annettiin kohota huoneen lämpötilaan, jossa sitä pidettiin 2,0 tuntia. Se suodatettiin ja konsentroitiin alhaalla kiehuvien epäpuhtauksien poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan 22 83872 eetteriä ja laitettiin lisäyssuppiloon.
Sillä välin 2,9 g (0,119 moolia) magnesiumlastuja käsiteltiin 100 ml:11a absoluuttista etanolia ja 0,3 ml:11a hiilitetrakloridia. Tähän seokseen lisättiin 18,6 ml 5 (0,12 moolia) dietyylimalonaattia 75 ml:ssa eetteriä sellaisella nopeudella, että lämpötila pidettiin juuri ja juuri palautuslämpötilan alapuolella. Kun lisäys oli täysin tapahtunut, reaktioseosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia. -20°C:ssa eteraalinen happokloridi-10 liuos lisättiin hitaasti. Kun lisäys oli täysin tapahtunut, reaktioseoksen lämpötila nostettiin 0°C:seen 18 tunnin kuluessa. Seos kaadettiin laimeaan kloorivety-happoon ja uutettiin dikloorimetaaniin, joka kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin. Sen jälkeen jäännös käsiteltiin 15 340 mg:lla p-tolueenisulfonihappoa 600 ml:ssa vettä 100°C:ssa kahden tunnin ajan, samalla seosta nopeasti sekoittaen, öljy uutettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti (piihappogeeli, eluointiaineena 20 käytettiin tolueeni:heksaani:eetteri-seosta, 4:5:1), saatiin 18,5 g punertavaa öljyä. Tämä aine hierrettiin pentaanin kanssa, saatiin 10,2 g 2,3,4,5-tetrafluori-bentsoyylietikkahappo-etyyliesteriä, sul.p. 49-51°C.
2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)-2-syklopropyyliamino-25 akryylihappo-etyyliesteri 10,16 g:aan (38,5 mmoolia) 2-(2,3,4,5-tetrafluori-bentsoyylietikkahappo-etyyliesteriä lisättiin 8,43 g (57,0 mmoolia) trietyyli-orto-formiaattia ja 9,34 g (91,5 mmoolia) etikkahappoanhydridiä. Seos kuumennettiin 30 150°C:seen kahden tunnin kuluessa, jonka jälkeen se laitettiin suurtyhjöön 75-85°C:seen tunnin ajaksi. Jäännös liuotettiin, puhdistamattomana 100 ml:aan isopropyyli- li 23 83872 alkoholia ja käsiteltiin 2,4 ml:11a syklopropyyliamiinia. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli. Seos konsentroitiin ja puhdistettiin pylväskromatografisesti (pii-happogeeli 70-200, eluointiseoksena heksaani:kloroformi: 5 isopropyylialkoholi-seos, 80:15:5). Pylväästä saatu tuote kiteytettiin uudestaan pentaanista, saatiin 6,16 g 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)-2-syklopropyyli-aminoakryylihappo-etyyliesteriä, sul.p. 63-64°C.
1- syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3- 10 kinoliinikarboksyylihappo 2,0 g:aan (6,0 mmoolia) 2-(2,3,4,5-tetrafluoribentsoyyli)- 2- syklopropyyliaminoakryylihappo-etyyliesteriä 60 ml:ssa kuivaa dioksaania lisättiin 0,29 g natriumhydridiä (50-% dispersio), joka oli etukäteen pesty pentaanilla.
15 Natriumhydridi lisättiin 10 mlrssa kuivaa tetrahydro-furania 0°C:ssa. Kun vetykaasun kehittyminen alkoi hidastua, seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Se konsentroitiin ja jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin, joka uutettiin vedellä, kuivattiin 20 (MgSO^) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin -pyl väskromatograf isesti (piihappogeeli 70-200 mesh, eluointiin käytettiin kloroformi:heksaani:isopropanoli-seosta, 4:5:1) saatiin 0,95 g 1-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo-25 etyyliesteriä, sul.p. 168-169°C. Tämä aine liuotettiin etikkahappoon 100°C:ssa ja käsiteltiin 10 ml:11a 0,5 N kloorivetyhappoa 2,5 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä. Sen jälkeen kiinteät aineet kerättiin ja saatiin 0,7 g 1-syklopropyyli-1,4-dihydro-30 4-okso-6,7,8-trifluori-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sul.p. 226-228°C.
24 83872
Esimerkki D: 7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo 4-(6-(syklopropyyliamino)-3-nitro-2-pyridinyyli)-1-5 piperatsiinikarboksyylihappo-etyyliesteri
Liuosta, jossa oli 126,0 g (0,4 moolia) 4-(6-kloori-3-nitro-2-pyridinyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihappo-etyyliesteriä (valmistettu eurooppalaisessa patenttijulkaisussa nro 9425 kuvatulla tavalla), 76,1 g 10 (0,5 moolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenia (DBU) 28,6 g (0,5 moolia) syklopropyyliamiinia ja 500 ml absoluuttista etanolia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Sen jälkeen liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja se konsentroitiin 15 tyhjössä. Jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen.
Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin eetterin kanssa, saatiin 64,0 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 100-103°C.
20 4-(6-( asetyylisyklopropyyliamino)-3-nitro-2-pyridinyyli)- 1-piperatsiinikarboksyylihappo-etyyliesteri
Liuosta, jossa oli 64,0 g (0,19 moolia) 4-(6-(syklo-propyyliamino)-3-nitro-2-pyridinyyli)-1-piperatsiini-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 115 ml etikkahappoanhyd-25 ridiä ja 115 ml etikkahappoa, kuumennettiin höyryhauteel-la 36 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä, jäännös hierrettiin etanolin ja tolueenin seoksen kanssa, joka myös haihdutettiin tyhjössä, saatiin 68,3 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 90-93°C.
li 25 83872 4-(6-(asetyylisyklopropyyliamino)-3-amino-2-pyxidinyyli)- 1- piperatsiinikarboksyylihappo-etyyliesteri
Seosta, jossa oli 17,0 g (45 itunoolia) 4-(6-(asetyylisyklopropyyliamino) -3-nitro-2-pyridinyyli)-1-piperatsiini-5 karboksyylihappo-etyyliesteriä, 1,5 g Raney-nikkeliä ja 180 ml absoluuttista etanolia, ravisteltiin noin 345 kPa:n (50 psi) vetyatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa noin 24 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla celiten läpi ja liuotin poistettiin tyhjössä, 10 saatiin 15,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 149-150°C.
2- (4-(etoksikarbonyyli)-1-piperatsinyyli)-6-(asetyylisyklopropyyliamino) -3-pyridiinidiatsonium-tetrafluori-boraatti 15 Liuos, jossa oli 20,8 g (60 mmoolia) 4-(6-asetyylisyklo-propyyliamino)-3-amino-2-pyridinyyli)-1-piperatsiini-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 44 ml etanolia ja 27 ml 48-% tetrafluoriboorihappoa, jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin -tipoittain liuoksella, jossa oli 4,56 g 20 (66 mmoolia) natriumnitriittiä 8 mlrssa vettä, käsittely suoritettiin typpiatmosfäärissä ja lämpötila pidettiin 0-5°C:ssa. Kun lisäys oli täysin tapahtunut, reaktio-seosta hämmennettiin 0-5°C:ssa tunti ja käsiteltiin 150 ml:11a vedetöntä eetteriä, lämpötila pidettiin alle 25 10°C:n. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, sakka pestiin etanoli/eetterillä (1:1) ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 24,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 100-105°C (haj.).
26 83872 4- (6-(asetyylisyklopropyyliamino)-3-fluori-2-pyridinyyli)- 1-piperatsiinikarboksyylihappo-etyyliesteri 800 ml:aan palautusjäähdyttäen kiehuvaa tolueenia lisättiin annoksittain kiinteänä 46,2 g (0,1 moolia) 2-(4-5 (etoksikarbonyyli)-1-piperatsinyyli)-6-(asetyylisyklo propyyliamino) -3-pyridiinidiatsonium-tetrafluoriboraattia. Kun lisäys oli täysin tapahtunut, reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 10 minuutin ajan ja tolueeni dekan-toitiin liukenemattomasta sakasta. Tolueeni haihdutettiin 10 tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen.
Kloroformikerros pestiin 5-% vesipitoisella natriumbi-. karbonaatilla, vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 13,7 g otsikossa mainittua yhdistettä viskoosisena öljynä. Tuotetta 15 voitiin saada lisää 10,2 g jakamalla alkuperäinen tolueeniin liukenematon aine kloroformiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin 5-% vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappo-20 geelillä, eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatilla (6:4).
Myös tämä fraktio oli viskoosinen öljy, joka ei-kiteytynyt seisotettaessa. Molemmat fraktiot olivat riittävän puhtaita käytettäväksi seuraavissa reaktiovaiheissa.
4-(6-(syklopropyyliamino)-3-fluori-2-pyridinyyli)-1-25 piperatsiinikarboksyylihappo-etyyliesteri
Liuosta, jossa oli 21,9 g (63 mmoolia) 4^-(6-(asetyylisyklopropyyliamino) -3-fluori-2-pyridinyyli)-1-piperatsii-nikarboksyylihappo-etyyliesteriä, 170 ml 15-% kloori-vetyhappoa ja 235 ml metanolia, keitettiin palautus-30 jäähdyttäen tunti ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Metanoli poistettiin tyhjössä ja vesipitoinen happo tehtiin emäksiseksi 1,0 N natriumhydroksidilla,
II
27 83872 säätäen pH-arvoon 10,5. Seos uutettiin kloroformilla, kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, saatiin 17,6 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 68-70°C.
5 Esimerkki E: 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Vaihtoehto A
1-(syklopropyyli(6-(4-(etoksikarbonyyli)-1-piperatsinyy-10 li)-5-fluori-2-pyridinyyli)amino)metyleeni)propaanidi- happo-dietyyliesteri
Liuosta, jossa oli 3,8 g (12,3 mmoolia) 4-(6-(syklo-propyyliamino)-3-fluori-2-pyridinyyli)-1-piperatsiini-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 2,7 g (12,3 mmoolia) 15 dietyyli(etoksimetyleeni)malonaattia ja 50 ml ksyleeniä, keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössäpä jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä, eluointiaineena kloroformi/etyyliasetaatti (80/20), saatiin 2,3 g otsikossa mainittua yhdistettä 20 viskoosisena öljynä, jota käytettiin puhdistamattomana edelleen.
Etyyli-1-syklopropyy1i-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7- (4-(etoksikarbonyyli)-1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini- 3-karboksylaatti 25 Liuos, jossa oli 2,3 g (4,8 mmoolia). ((syklopropyyli(6-(4-(etoksikarbonyyli)-1-piperatsinyyli)-5-fluori-2-pyridinyyli) amino) metyleeni) propaanidihappo-dietyyli-esteriä 15 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, käsiteltiin 28 83872 tipoittain 5 ml:11a 98-% rikkihappoa, lämpötila pidettiin 55-60°C:ssa. Kun lisäys oli täysin tapahtunut, reaktio-seosta hämmennettiin tunti ja se kaadettiin 50 g:aan jäitä. Vesipitoinen suspensio uutettiin kloroformilla, 5 kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesium- sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin usean etanoli/tolueeni-annoksen kanssa, jotka myös poistettiin tyhjössä, saatiin 0,4 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 184-186°C.
10 Tuotetta voitiin saada 0,5 g lisää konsentroimalla alkuperäinen vesipitoinen fraktio, sul.p. 184-186°C.
1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Suspensiota, jossa oli 0,7 g (1,6 mmoolia) etyyli-1-15 syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(etoksi- karbonyyli)-1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksylaattia, 6 ml 10-% vesipitoista natriumhydroksi-dia ja 2 ml etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin lasivillasuodattimen 20 läpi liuoksen kirkastamiseksi, ja suodos hapotettiin pH-arvoon 1,5 lisäämällä 6,0 M kloorivetyhappoa ja lyofili-soitiin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan ammoniumhydroksidia ja liuos konsentroitiin tyhjössä. Muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vesipitoisella etano-25 lilla, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, tuotetta saatiin 0,04 g, sul.p. 274-276°C.
Vaihtoehto B
4- (6-(syklopropyyli(2,2-dimetyyli-4,6-diokso-1,3-dioksan- 5- ylidiini)amino)-3-fluori-2-pyridinyyli)-1-piperatsiini- 30 karboksyylihappo-etyyliesteri
II
29 83872
Liuosta, jossa oli 17,6 g (57 nunoolia) 4-(6-(syklopropyy-liamino)-3-fluori-2-pyridinyyli)-1-piperatsiinikarbok-syylihappo-etyyliesteriä, 11,6 g (63 mmoolia) 5-(metoksi-metyleeni) -2,2-dimetyyli-1,3-dioksaani-4,6-dionia ja 5 250 ml metanolia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin metanolilla, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 17,6 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 177-178°C.
1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7- (4-(etoksi-10 karbonyyli)-1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3- karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 17,0 g (37,0 mmoolia) 4-(6-(syklo-propyyli(2,2-dimetyyli-4,6-diokso-1,3-dioksan-5-ylideeni)-amino)-3-fluori-2-pyridinyyli)-1-piperatsiinikarboksyyli-15 happo-etyyliesteriä 125 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, käsiteltiin tipoittain 35 ml:11a 98-% rikkihappoa, lämpötila pidettiin 50-60°C:ssa. Kun lisäys oli täysin tapahtunut, reaktioseosta hämmennettiin 2 tuntia ja se kaadettiin 600 g:aan jäitä. Seosta hämmennettiin tunti 20 ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 10,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 277-279°C.
1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperats inyyli)-1,8-na ftyridi in i-3-karboksyy1ihappo 25 Liuosta, jossa oli 10,2 g (25 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(etoksikarbonyyli)-1 -piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 100 ml 10-% vesipitoista natriumhydroksidia ja 40 ml etanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuos 30 konsentroitiin 125 ml:aan ja hapotettiin pH-arvoon 7,3 jääetikalla. Muodostunut sakka poistettiin suodattamalla.
30 83872 pestiin 50-% vesipitoisella etanolilla, eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 7,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 274-276öC.
1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-5 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa oli 2 ml 70-% typpihappoa 10 mlrssa 98-% rikkihappoa, lisättiin annoksittain 1,0 g (3,0 mmoolia) 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 10 lämpötila pidettiin 25-30°C:ssa. Muodostunutta liuosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja se kaadettiin 40 g:aan jäitä. Seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, se konsentroitiin tyhjössä, pH säädettiin arvoon 12 vesipitoisella natriumhydroksidillä, 15 ja seos suodatettiin lasivillasuodattimen läpi. Suodos hapotettiin pH-arvoon 3,5 lisäämällä 6,0 M kloorivety-happoa, muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä, jonka jälkeen eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 0,23 g otsikossa mainittua yhdistettä, 20 sul.p. 325-327°C.
7-kloori-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1 ,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Suspensiota, jossa oli 0,19 g (0,72 mmoolia) 1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-hydroksi-4-okso-1,8-25 naftyridiini-3-karboksyylihappoa 2 ml:ssa fosforioksi- kloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1/2 tuntia. Muodostunut liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös hierrettiin jää-veden kanssa ja muodostunut kiinteä aine poistettiin 30 suodattamalla, pestiin vedellä, jonka jälkeen eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 0,11 g otsikossa
II
31 83872 mainittua yhdistettä, sul.p. 209-212°C.
Esimerkki F: 3-endo(asetyyliamino)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaani-hydrokloridi 5 3-endo(asetyyliamino)-8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo- (3.2.1) oktaani-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 6,2 g (28 mmoolia) 3-(endo-amino)-8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaania (j. R. Bagley ja T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem., 1_9, 485 10 (1982)), 2,84 ml (40 mmoolia) asetyylikloridia ja 50 ml asetonitriiliä, hämmennettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Suodattamalla reaktioseos saatiin 3,70 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 203-204°C.
3-endo(asetyyliamino)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaani-15 hydrokloridi
Seosta, jossa oli 3,58 g (11,2 mmoolia) 3-endo(asetyyliamino) -8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo(3.2.l)oktaani-hydrokloridia, 0,4 g 20-% palladium/hiili-katalysaattoria ja 100 ml metanoli, hydrattiin kunnes havaittiin riittä-20 vän määrän vetyä kuluneen. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, saatiin 2,79 g otsikossa mainittua yhdistettä, jota käytettiin puhdistamattomana edelleen.
Esimerkki G; 25 3-ekso(asetyyliamino)-8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo- (3.2.1) oktaani-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 4,6 g (20 mmoolia) 3-(ekso-amino)-8- 32 83872 (fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaania (j. R. Bagley ja T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem., J_9, 485 (1982)), 10 ml etikkahappoanhydridiä ja 100 ml etikka-happoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia.
5 Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin asetonitriiliin ja 6 N kloorivetyhappoon 2-propanolissa. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudestaan asetonitriili-etyyliasetaatista, saatiin 2,30 g otsikossa mainittua yhdistettä, 10 sul.p. 217-219°C.
3-ekso(asetyyliamino)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaani-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,23 g (7,56 mmoolia) 3-ekso(asetyyliamino) -8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo (3.2.1)oktaani-15 hydrokloridia, 0,2 g 20-% palladium/hiili-katalysaattoria ja 100 ml metanolia, hydrattiin kunnes riittävä määrä vety oli kulunut. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, jota käytettiin puhdistamattomana edelleen.
20 Esimerkki H; 3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaani-dihydro-kloridi
Seosta, jossa oli 4,6 g (20 mmoolia) 8-(fenyylimetyyli)- 8-atsabisyklo(3.2.1)oktan-3-oni-oksiimia (j. R. Bagley 25 ja T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem., 1_9, 485 (1982)), 0,5 g 10-% rodium/hiili-katalysaattoria ja 100 ml etikkahappoa, hydrattiin kunnes riittävä määrä oli kulunut. Reaktioseos suodatettiin ja siihen lisättiin kaksi ekvivalenttia HCl:ää. Kiinteä aine suodatettiin, saatiin 30 2,80 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >300°C.
li 33 8 3 8 7 2
Esimerkki I; 3- (endo-amino)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaani-dihydro-kloridi
Liuosta, jossa oli 7,33 g (25 mmoolia) 3-(endo-amino)-8-5 (fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaani-dihydro- kloridia (P. Dostert et ai, Eur. J. Med. Chera. - Chim. Ther., ±9' 105 (1984)), 1,0 g 20-% palladium/hiili-katalysaattoria ja 100 ml metanolia, hydrattiin, kunnes riittävä määrä vetyä oli kulunut. Reaktioseos suodatet-10 tiin ja suodos haihdutettiin, saatiin 4,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, jota käytettiin puhdistamattomana edelleen.
Esimerkki J; 1-syklopropyyli-7-(etyylitio)-6-fluori-1,4-dihydro-4-15 okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 3,40 g (12 mmoolia) 1-syklopropyyli-7-kloori-6-fluori-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa 60 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennettiin 60°C:seen ja käsiteltiin liuoksella, jossa 20 oli 3,36 g (60 mmoolia) kaliumhydroksidia ja 6 ml (81 mmoolia) etaanitiolia 30 ml:ssa absoluuttista etanolia. Hämmennettiin 15 minuuttia 60°C:ssa, jonka jälkeen seos kaadettiin 240 ml:aan jääkylmää 0,5 N kloorivetyhappoa ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin 25 etikkahappo/vesi-seoksesta, saatiin 3,10 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 242-244°C.
1-syklopropyyli-7-(etaanisulfonyyli)-6-fluori-1,4-dihydro- 4- okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,20 g (0,65 mmoolia) 1-syklopropyyli- 34 83872 7-(etyylitio)-6-fluori-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridii-ni-3-karboksyylihappoa 2 ml:ssa trifluorietikkahappoa, hämmennettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tipoittain 0/4 ml:11a 30-% vetyperoksidia. Haude poistettiin, 5 hämmentämistä jatkettiin 4,75 tuntia ja seos kaadettiin jääveteen. Suodattamalla saatiin 0,20 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 240-242°C.
Esimerkki K: 1-etyyli-7-(etyylitio)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-10 naftyridiini-3-karboksyylihappo
Suspensiota, jossa oli 0,54 g (2 mmoolia) 1-etyyli-7-kloori-6-fluori-3-okso-1 ,4-dihydro-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, hämmennettiin 60°C:ssa ja seos käsiteltiin yhdellä 15 kertaa liuoksella, jossa oli 0,56 g kaliumhydroksidia (10 mmoolia) ja 1 ml (0,85 mmoolia) etaanitiolia 5 ml:ssa absoluuttista etanolia. 15 minuutin kuluttua seos kaadettiin 40 mmooliin 0,4 N kloorivetyhappoa, jossa oli jäitä. Sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja eetterillä, 20 saatiin 0,46 g otsikossa mainittua yhdistettä. Analyysiä varten kiteytettiin pieni näyte etikkahaposta, sul.p.
219-221°C.
1-etyyli-7 (etaanisulfonyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naf tyridiini-3-karboksyylihappo 25 Liuosta, jossa oli 3,29 g (11 mmoolia) 1-etyyli-7- (etyylitio) -6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappoa 30 ml:ssa trifluorietikkahappoa, hämmennettiin jäähauteessa ja se käsiteltiin tipoittain 6,6 ml:11a (73 mmoolia) 30-% vetyperoksidia. Haude poistettiin ja hämmentämistä jatkettiin huoneen lämpö-
II
35 83872 tilassa 4,75 tuntia. Seos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä ja sakka suodatettiin, saatiin 3,46 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 249-252°C.
Esimerkki 1: 5 7-(2,5-diatsabisyklo (2.2.2)okt-2-yyli)-1-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,52 g (2,0 mmoolia) 1-etyyli-6,7-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,37 g (2,0 mmoolia) 2,5-diatsabisyklo (2.2.2)oktaani-10 dihydrokloridia (P. A. Sturm et ai., J. Med. Chem., 17, 481 (1974))# 0,90 ml (6,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo- (5.4.0)undek-7-eenia ja 25 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kitey-15 tettiin uudestaan etanolista, saatiin 0,30 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 270-272°C.
Esimerkki 2: 7-(2,5-diatsabisyklo (2.2.2)okt-2-yyli)-1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 20 Liuosta, jossa oli 0,81 g (3,0 mmoolia) 1-etyyli-6,7,8- trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,74 g (4,0 mmoolia) 2,5-diatsabisyklo(2.2.2)oktaani-dihydrokloridia (P. A. Sturm et ai., J. Med. Chem., 17, 481 (1974)), 1,65 ml (11 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo-25 (5.4.0)undek-7-eenia ja 40 ml asetonitriiliä, hämmennet tiin huoneen lämpötilassa 25 tuntia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin metanolilla, saatiin 0,68 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 255-257°C.
36 83872
Esimerkki 3; 7-(2,5-diatsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-1-syklopropyyli- 6.8- difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo 5 Seosta, jossa oli 0,28 g (1 mmooli) 1-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happoa, 0,2 g (1,1 mmoolia) 2,5-diatsabisyklo (2.2.2)-oktaani-dihydrokloridia (P. A. Sturm et ai., J. Med.
Chem., V7, 481 (1974)), 0,45 ml (3,0 mmoolia) 1,8-di- 10 atsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenia ja 10 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etanolilla ja kuivattiin, saatiin 0,27 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p.
15 275-280°C.
Esimerkki 4: 7-(2,5-diatsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-1-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,54 g (2,0 mmoolia) 7-kloori-1-etyyli-20 6-f luori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok- syylihappoa, 0,46 g (2,5 mmoolia) 2,5-diatsabisyklo- (2.2.2) oktaani-dihydrokloridia (P. A. Sturm et ai., J.
Med. Chem., XT_, 481 (1974)), 1,05 g (7,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenia ja 30 ml asetonitriiliä, 25 hämmennettiin huoneen lämpötilassa 23 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin asetonitriilillä, saatiin 0,63 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 250-253°C.
Il 37 83872
Esimerkki 5:
Esimerkeissä 1-4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2,5-diatsa-bisyklo[2.2.2]oktaani-dihydrokloridista ja sopivasta kinolii-ni- tai naftyridiinivälituotteesta seuraavat yhdisteet: 7- (2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-po (a); sul.p. 265-270eC, 7 - (2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-etenyyli-6,8-difluo ri-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (b), ja 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-(2-fluori-etyyli )-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (c).
Esimerkki 6: 7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.2)hept-2-yyli]-1-etyyli-6,8-difluori- 1 , 4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (a)
Liuosta, jossa oli 0,54 g (2,0 mmoolia) l-etyyli-6,7,8-tri-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,57 g (2,2 mmoolia) 2,5-diatsabisyklo[2.2.1Jheptaani-dihydrobro-midia [P.S.Portoghese ja A.A.Mikhail, J.Org.Chem., _3l, 1059 (1966)], 0,90 m (6,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyt-täen tunti ja hämmennettiin huoneen lämpötilasa kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etanolilla, saatiin 0,60 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 275°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]hept-2-yyli)-l-etyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (b), sul.p. 233-6°C, l-syklopropyyli-7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.2)hept-2-yyli]-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-po-monohydrokloridi (c), sul.p. 257-9eC, l-syklopropyyli-7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.2)hept-2-yyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (d), sul.p. 295°C, ja
Esimerkki 7; 38 83872 1-etyyli-6,8-difluori-7-(5-metyyli-2,5-diatsabisyklo- (2.2.2)okt-2-yyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo-hydrokloridi 5 Liuosta, jossa oli 1,15 g (3,0 mmoolia) 7-(2,5-diatsa-bisyklo (2.2.2)okt-2-yyli)-1-etyyli-6,8-difluori-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 10 ml 37-% formaldehydiliuosta jä 10 ml 88-% muurahaishappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos 10 haihdutettiin kuiviin, lisättiin 1 ml 6 N kloorivety-happoa 2-propanolissa ja 25 ml alkoholia ja seosta kuumennettiin. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, saatiin 0,98 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >300°C.
15 Esimerkki 8; 1-syklopropyyli-6-fluori-1 ,4-dihydro-7-(5-metyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-monohydrokloridi
Liuosta, jossa oli 0,77 g (2,0 mmoolia) 1-syklopropyyli-20 6-fluori-1,4-dihydro-7-(2,5-diatsabisyklo(2.2.2)okt-2-
yyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 10 ml 88-% muurahaishappoa ja 10 ml 37-% formaldehydiliuosta, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen 25 se haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin 6 N
HCl:llä 2-propanolissa ja etanolissa. Kiinteä aine kerättiin, saatiin 0,45 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >310°C.
n
Esimerkki 9: 39 83872 1-etyyli-6-fluori-7-(5-metyyli-2,5-diätsabisyklo (2.2.2)-okt-2-yyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi (a) 5 Liuosta, jossa oli 1,16 g (3,18 mmoolia) 7-(2,5-diatsabisyklo (2.2.2jokt-2-yyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 10 ml 37-% formaldehydiliuosta ja 10 ml 88-% muurahaishappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos 10 haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin 1 ml 6 N kloorivetyä 2-propanolissa ja 25 ml etanolia. Seos kuumennettiin, jonka jälkeen kiinteä aine suodatettiin pois. Kiinteä aine liuotettiin 1 N natriumhydroksidiin ja saostettiin 1 N kloorivetyhapolla pH-arvossa 1,5, i 15 saatiin 0,22 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >300°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1 -syklopropyyli-6-f luori-1-, 4-dihydro-7--(5-metyyli-27 5-diatsabisyklo (2.2.1)hept-2-yyli)-4-okso-1,8-naftyridiini-20 3-karboksyylihappo-monohydrokloridi (b), sul.p.
~310°C (haj.) , 1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(5-metyyli- 2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo-monohydrokloridi (c), sul.p. 297-25 299°C (haj.)., ja 1-etyyli-6,8-difluori-7-(5-metyyli-2,5-diatsabisyklo-.
(2.2.l)hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi (d), sul.p. >300°C.
Esimerkki 1 Q; 4o 83872 1-etyyli-7-(5-etyyli-2,5-diatsabisyklo (2.2.2 jokt-2-yyli)- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok-syy1ihappo-hydroj od idi 5 Liuosta, jossa oli 0,35 g (1,0 mmoolia) 7-(2,5-diatsabisyklo (2.2.2jokt-2-yyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 0,32 ml (4,0 mmoolia) etyylijodidia, 0,56 ml (4,0 mmoolia) trietyyliamiinia ja 10 ml N,N-dimetyyliformamidia, 10 kuumennettiin 100°C:ssa 17 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä hämmennettiin 25 ml:n kanssa 1 N natriumhydroksidia tunnin ajan. Liuos neutraloitiin pH-arvoon 7 lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös 15 kiteytettiin uudestaan etanolista, saatiin 0,29 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >300°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1-etyyli-7-(5-etyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-20 boksyylihappo-hydrokloridi, sul.p. 240-250°C (haj.) (b), ja 1-etyyli-7-(5-(1-metyylietyyli)-2,5-diatsabisyklo- (2.2.1)hept-2-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridi, (c).
Esimerkki 11 : 25 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(5-(2-hydroksi- etyyli) -2,5-diatsabisyklo (2.2.2) okt-2-yylij -4-okso-1,8*-naftyridiini-3-karboksyylihappo-monohydrobromidi
Liuosta, jossa oli 0,77 g (2,0 mmoolia) 7-(2,5-diatsa- li 41 83872 bisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 0,70 ml (8,0 mmoolia) 2-bromietanolia, 1,30 ml (8,0 mmöolia) trietyyliamiinia ja 20 ml DMF: ää, kuumennettiin 5 100°C:ssa 18 tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös hierrettiin etanolin kanssa. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, saatiin 0,61 g otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 290°C (haj.) (a).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 10 1-etyyli-6,8-difluori-1, 4-dihydro-7^- (5- (2-hydroksietyyli) - 2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo-monohydrobromidi (b), sul.p. 242-245°C (haj.).
Esimerkki 12·; 15 1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(5-(fenyyli-metyyli)-2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 0,54 g (2,0 mmoolia) 1-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-20 happoa, 0,77 g (2,2 mmoolia) 5-(fenyylimetyyli)-2,5-diatsabisyklo(2.2.1jheptaani-dihydrobromidia (P. S. Portoghese ja A. A. Mikhail, J. Org. Chem. 3±, 1059 (1966)), 0,90 ml (6,0 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)-undek-7-eenia ja 20 ml asetonitriiliä, kuumennettiin 25 palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin metanolilla, saatiin 0,44 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 195-198°C.
Esimerkki 1 3: 83872 1-syklopropyyli-7-(1,4-diatsabisyklo(3.2.1jokt-4-yyli)-6-fluori-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo 5 Suspensio, jossa oli 2,67 g (7,85 mmoolia) 1-syklopropyy-li-7-etaanisulfonyyli-6-fluori-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa ja 1,58 g (8,54 mmoolia) 1.4- diatsabisyklo(3.2.1)oktaani-dihydrokloridia (P. A. Sturm, et ai, J. Med. Chem.,20, 1333 (1977)), 40 ml:ssa 10 asetonitriiliä, käsiteltiin 0°C:ssa 3,86 g:lla (25,4 . mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenia ja muodostunutta liuosta hämmennettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodattamalla sakka saatiin 1,04 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 276-278°C hajoten.
15 Esimerkki 14; 1-etyyli-7-(1,4-diatsabisyklo(3.2.1)okt-4-yyli)-6-fluori- 4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo
Suspensio, jossa oli 2,06 g (6,28 mmoolia) 1-etyyli-7-etaanisulfonyyli-6-fluori-4-okso-1 ,4-dihydro-1,8-nafty-20 ridiini-3-karboksyylihappoa ja 1,29 g (6,97 mmoolia) 1.4- diatsabisyklo(3.2. l)oktaani-dihydrokloridia 30 mlrssa asetonitriiliä, käsiteltiin 3,10 g:lla (20,4 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenia. Saatua liuosta hämmennettiin yön yli ja muodostunut sakka suodatettiin, 25 saatiin 0,40 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 228-229°C.
ii
Esimerkki 1 5: 43 83872 7-(1,4-diatsabisyklo(3.2.1jokt-4-yyli)-1-etyyli-6,8-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuokseen, jossa oli 0,81 g (3 mmoolia) 1-etyyli-6,7,8-5 trifluori-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa ja 0,46 g (3 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo (5.4.0)undek-7-eenia 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 0,37 g (3,3 mmoolia) 1,4-diatsabisyklo(3.2.1)oktaania ja seosta hämmennettiin, keittäen samalla palautusjäähdyttäen 51/2 10 tuntia. Seisotettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen kellertävä kiinteä aine suodatettiin, pestiin, asetonitriilillä ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 0,22 g tuotetta, joka suli, samalla hajoten, yli 233°C:ssa.
15 Esimerkki 16; 1-syklopropyyli-7-(1,4-diatsabisyklo (3.2.1)okt-4-yyli)- 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo
Seosta, jossa oli 1,14 g (4 mmoolia) 1-syklopropyyli-20 6,7,8-trifluori-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinikarboksyy- lihappoa, 0,62 g (5,5 mmoolia) 1,4-diatsabisyklo(3.2.1)-oktaania ja 0,40 g (4 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)-undek-7-eenia 20 ml:ssa asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 6,5 tuntia. Jäähdytettiin huoneen 25 lämpötilaan, jonka jälkeen kiinteä aine suodatettiin, suspendoitiin 10 ml:aan kuumaa etanolia ja suodatettiin, saatiin 0,55 g 1-syklopropyyli-7-(1,4-diatsabisyklo- (3.2.1)oktan-4-yyli)-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sul.p. 280°C (haj.).
Esimerkki 17; 44 83872 1-etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-diatsa-bisyklo (3.2.1)okt-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo (a) 5 Seosta, jossa oli 1,40 g (5,0 mmoolia) 1-etyyli-6,7,8- trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 2,0 g (8 mmoolia) 8-metyyli-3,8-diatsabisyklo (3.2.1)-oktaani-dihydrokloridia (P. A. Sturm et ai., J. Med.
Chem., 1_7, 481 (1974)), 2,0 ml (13,3 mmoolia) 1,8-di-10 atsabisyklo (5.4.0)undek-7-eenia ja 75 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, jonka jälkeen hämmennettiin huoneen lämpötilassa 22 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudestaan 2-propanolista, saatiin 0,84 g otsikossa mai-15 nittua yhdistettä, sul.p. 184-187°C.
Samalla tavalla valmistettiin 8-metyyli-3,8-diatsabi-syklo(3.2.1)oktaani-dihydrokloridistä seuraavat yhdisteet: 1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli- 3,8-diatsabisyklo(3.2.1)okt-2-yyli)-4-okso-3-kinoliini-20 karboksyylihappo (b), ja 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(8-metyyli-3,8-diatsabisyklo (3.2.1)okt-2-yyli)-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo (c).
Esimerkki 18: 25 1-etyyli-6-f luori-1,4-dihydro-7- (3-metyyli-3,8-diatsa- bisyklo(3.2.1)okt-2-yyli)-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo-hydrokloridi (a) li 45 83872
Seosta, jossa oli 0,54 g (2,0 mmoolia) 7-kloori-1-etyyli- 6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappoa, 0,50 g (2,5 mmoolia) 3-metyyli-3,8-diatsabi-syklo (3.2.1)oktaani-dihydrokloridia (P. A. Sturm, et ai, 5 J. Med. Chem., V7, 481 (1974)), 0,75 ml (5,0 mmoolia) 1.8- diatsabisyklo (5.4.0)undek-7-eenia ja 20 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etano- 10 lilla, saatiin 0,46 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >310°C.
Samalla tavalla valmistettiin 3-metyyli-3,8-diatsabi-syklo (3.2.1)oktaani-dihydrokloridista ja sopivasta kinoliini- tai naftyridiinivälituotteesta seuraavat 15 yhdisteet: 1 -syklopropyyli-6,8--dif luori-1 , 4--dihydro-7- {3-metyyli- 3.8- diatsabisyklo(3.2.1)okt-2-yyli)-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo (b), ja 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3-metyyli-3,8-diatsabisyklo-20 (3.2.1)okt-2-yyli)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo (c).
Esimerkki 19: 7- (3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli)-1 -etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3- 25 karboksyylihappo-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 0,81 g (3,0 mmoolia) 7-kloori-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 1,0 g (5 mmoolia) 3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo(3.2.1)oktaani-dihydrokloridia, 1,35 ml 46 83872 (9,0 nunoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4. O)undek-7-eeniä ja 30 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine liuotettiin 20 5 mlraan 0,5 N natriumhydroksidia. Liuos hapotettiin pH- arvoon 8 ja suodatettiin ja suodos hapotettiin edelleen pH-arvoon 2. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, saatiin 0,35 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p.
-300°C.
1 0 Esimerkki 20: 7- (3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-S-yyli]-1 -etyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli 0,27 g (1 mmoolia) 1-etyyli-6,7,8-1 5 trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,22 g (1,1 mmoolia) 3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo (3.2.1)-oktaani-dihydrokloridia, 0,45 ml (3,0 mmoolia) 1,8-di-atsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenia ja 10 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Jäähdytettiin 20 huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen pieni määrä kiinteää ainetta poistettiin suodattamalla ja pestiin etanolilla. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin 10 mlraan ja jäähdytettiin. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, saatiin 0,14 g otsikossa 25 mainittua yhdistettä, sul.p. 220-225°C.
Esimerkki 21 ; 7- (3-endo-amino-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli)-1-etyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (a) li 47 83872
Liuosta, jossa oli 0,81 g (3,0 mmoolia) 7-kloori-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 0,66 g (3,3 nunoolia) 3-(endo-amino)- 8-atsabisyklo (3.2.1)oktaani-dihydrokloridia, 1,35 ml 5 (9,0 nunoolia) 1,8-diatsabisyklo (5.4.0)undek-7-eenia ja 30 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, liuotettiin 35 ml:aan laimeaa ammoniumhydroksidia, suodatettiin ja liuos-10 ta konsentroitiin, kunnes tuote saostui. Otsikossa mainittu yhdiste suodatettiin, saatiin 0,40 g tuotetta, sul.p. 255-259°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 7-(3-endo-amino-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli)-1-etyyli-15 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happo (b), sul.p. 208-210°C, 7-(3-endo-amino-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo (c), sul.p. 238°C, ja 20 (3-ekso-amino-8-atsabisyklo (3.2.1) okt-8-yyli) -1 -syklo- propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo (d), sul.p. 215-220°C.
Esimerkki 22; 7-(3-ekso(asetyyliamino)-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli)-25 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini- karboksyy1ihappo
Seosta, jossa oli 1,00 g (3,8 nunoolia) 1 -etyyli-6,7-di-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 48 83872 0,8 g (3,8 mmoolia) 3-ekso(asetyyliamino)-8-atsabisyklo-· (3.2.1joktaani-hydrokloridia, 1,14 ml (7,6 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eenia ja 50 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia.
5 Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktio-seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin asetonitriilillä ja metanolilla, saatiin 0,55 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >300°C.
Esimerkki 23: 10 7- (3-ekso(asetyyliamino)-8-atsabisyklo (3.2.1)okt-8-yyli)- 1 -etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli 0,95 g (3,5 mmoolia) 7-kloori-1-etyyli- 6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiiniä, 0,72 g 15 (3,5 mmoolia) 3-ekso(asetyyliamino)-8-atsabisyklo(3.2.1) - oktaani-hydrokloridia, 1,05 ml (7,0 mmoolia) 1,8-diatsa-bisyklo (5.4.0)undek-7-eenia ja 30 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseos suodatet-20 tiin ja kiinteä aine pestiin asetonitriilillä ja metanolilla, saatiin 0,99 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >300°C.
Esimerkki 24; 7- (3-endo(asetyyliamino)-8-atsabisyklo (3.2.1)okt-8- 25 yyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli 1,31 g (5,0 mmoolia) 1-etyyli-6,7-di-f luori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 1,23 g (6,0 mmoolia) 3-endo(asetyyliamino)-8-atsabisyklo- li 49 83872 (3.2.1)oktaani-hydrokloridia, 1/50 ml (10 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo (5.4.0)undek-7-eenia, 40 ml asetonitriiliä ja 10 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 19 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, 5 jonka jälkeen reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin asetonitriilillä ja etanolilla, saatiin 1,04 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. >300°C.
Esimerkki 25: 7-(3-endo(asetyyliamino)-8-atsabisyklo(3.2.1)okt-8-yyli)-10 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli 0,54 g (2,0 mmoolia) 7-kloor.i-1-etyyli- 6- fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa, 0,41 g (2,0 mmoolia) 3-endo(asetyyliamino)- 15 8-atsabisyklo (3.2.1)oktaania, 0,6 ml (4,0 mmoolia) 1,8- diatsabisyklo (5.4.0)undek-7-eenia ja 50 ml asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin asetonitriilillä ja vedellä, 20 saatiin 0,37 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p.
>300°C.
Esimerkki 26: 7- (5-((4-aminofenyyli)metyyli)2,5-diatsabisyklo(2.2.1)-hept-2-yyli)-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro- 25 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo
Liuosta, jossa oli 1,52 g (4,0 mmoolia) 7-(2,5-diatsa-bisyklo(2.2.l)hept-2-yyli)-1-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 1,3 g (6,0 mmoolia) 1-(bromietyyli)-4-nitrobentseeniä, 1,12 ml 50 83872 (8,0 lumoolia) trietyyliamiinia ja 40 ml Ν,Ν-dimetyyli-formamidia, kuumennettiin 100°C:ssa 18 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös käsiteltiin vedellä ja suodatettiin, saatiin 1,61 g 1-syklopropyyli-6,8-di-5 fluori-1,4-dihydro-7-(5-((4-nitrofenyyli)metyyli) -2,5- diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, sul.p. 177-182°C.
Liuosta, jossa oli 1,33 g (2,54 mmoolia) edellä saatua yhdistettä, 0,05 g 5-% Pd/C-katalysaattoria ja 100 ml 10 etikkahappoa, hydrattiin kunnes havaittiin riittävän määrän vetyä kuluneen. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös -liuotettiin veteen ja ^200^-liuosta lisättiin pH-arvoon 7,0. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, saatiin 0,37 g otsikossa mainittua 15 yhdistettä.
Esimerkki 27:
Esimerkissä 26 esitetyllä tavalla 7-(2,5-diatsabisyklo- (2.2.2)okt-2-yyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyridiini^-3-karboksyylihappo alkyloitiin 20 1-(bromimetyyli)-4-nitrobentseenillä ja tuote hydrattiin, jolloin saatiin 7-(5-((4-aminofenyyli)metyyli)-2,5-di-atsabisyklo(2.2.2)okt-2-yyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
li

Claims (26)

51 83872
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(diatsa- tai atsabisykloalkyyli)-6-fluori-4-okso-3-kinoliini- tai -1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 0 T ϊ I m R2 joissa Z on r~7\ rj\ r^\ R-N / n- , R-N / N , R-N N- , R-N N-, \i_y \Ls \Aj vk/ r-hn. ry\ η^/ΤΛ / \ V N- , 7( [n- r tai N N VkV r'h^ Vk^y _zy joissa R on vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2 tai 3 hiiliatomia sisältävä hydroksialkyyli, bentsyyli tai p-ami-nobentsyyli; R' on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alka-noyyli; χ on CH, CF tai N; R2 on etyyli tai syklopropyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 0 F 2! 1 i R2 jossa L on halogeeni tai 1-3 hiiliatomia sisältävä aikaani- 52 83872 sulfonyyli, saatetaan reagoimaan kaavan ZH mukaisen amiinin kanssa, jolloin, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on p-amino-bentsyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, saatetaan reagoimaan 1-(bromietyyli)- 4-nitrobentseenin kanssa, minkä jälkeen saadussa tuotteessa nitroryhmä pelkistetään aminoryhmäksi, ja, haluttaessa, muodostunut tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- tai emässuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-nafty-ridiini-3-karboksyylihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo- [3.2.1]okt-8-yyli]-1-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo- li 53 83872 [3.2.1 ]oJct-8-yyli]-l-etyyli-6-fluori-l, 4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
8. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-8-yyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-[3-(ekso-amino)-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-8-yyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.1]okt- 4-yyli)-1-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo .
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.l]okt- 4-yyli)-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridii-ni-3-karboksyylihappo.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.l]okt- 4-yyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.i]okt- 4-yyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-i,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6-fluori-i(4_ dihydro-7-(5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyii)- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo. 54 83872
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-7-(5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-1-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo .
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 7-[2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept- 2- yyli]-1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridii-ni-3-karboksyylihappo.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7-[2,5-diatsabisyklo (2.2.1)hept-2-yyli]-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7-[2,5-diatsa-bisyklo(2.2.1)hept-2-yyli]-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso- 3- kinoliinikarboksyylihappo.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-6-fluori-7-(5-metyy-li-2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli)-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-6,8-difluori-7-(5-me-tyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo .
22. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-7-(5-etyyli-2,5-diat- li 55 83872 sabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]-6,8-difluori-l, 4-dihydro-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-etyyli-7-[5-(1-metyylietyy-1i)-2,5-di atsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]-6,8-difluori-l,4-d i hydro-4 - okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-etyyli-6,8-difluori-l,4-di-hydro-7-[5-(2-hydroksietyyli)-2,5-d iatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 7-[5-(4-aminofenyyli)-metyyli]- 2,5-diatsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridi ini-3-karboksyylihappo.
26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-[5-[(4-aminofenyyli)-metyyli ] -2 , 5-diatsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]-1-syklopropyyli- 6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
FI851471A 1984-04-16 1985-04-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror. FI83872C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI903556A FI88040C (fi) 1984-04-16 1990-07-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60093484A 1984-04-16 1984-04-16
US60093484 1984-04-16
US06/708,565 US4571396A (en) 1984-04-16 1985-03-11 Antibacterial agents
US70856585 1985-03-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851471A0 FI851471A0 (fi) 1985-04-12
FI851471L FI851471L (fi) 1985-10-17
FI83872B FI83872B (fi) 1991-05-31
FI83872C true FI83872C (fi) 1991-12-30

Family

ID=27083756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851471A FI83872C (fi) 1984-04-16 1985-04-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4571396A (fi)
EP (1) EP0159174B1 (fi)
JP (1) JPH072739B2 (fi)
KR (1) KR900003494B1 (fi)
AR (1) AR240830A1 (fi)
AU (1) AU566984B2 (fi)
CA (1) CA1340695C (fi)
DE (1) DE3584463D1 (fi)
DK (1) DK172796B1 (fi)
ES (1) ES8607969A1 (fi)
FI (1) FI83872C (fi)
GR (1) GR850933B (fi)
HU (2) HU201554B (fi)
IE (1) IE57803B1 (fi)
IL (1) IL74882A (fi)
NO (1) NO162560C (fi)
NZ (1) NZ211796A (fi)
OA (1) OA07995A (fi)
PH (1) PH21385A (fi)
PT (1) PT80299B (fi)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
IN166416B (fi) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
DE3766299D1 (de) * 1986-07-04 1991-01-03 Chemie Linz Gmbh 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
JP2640967B2 (ja) * 1987-04-30 1997-08-13 大日本製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその塩
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
JPS6419069A (en) * 1987-07-14 1989-01-23 Dainippon Pharmaceutical Co Production of polyhalogenoquinoline derivative
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
IT1222833B (it) * 1987-10-06 1990-09-12 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale
US4880814A (en) * 1987-11-13 1989-11-14 Abbott Laboratories 7-cycloalkyl naphthyridines
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
IE68434B1 (en) * 1989-11-28 1996-06-12 Syntex Inc New tricyclic compounds
EP0527889B1 (en) * 1990-05-02 2000-08-02 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5308843A (en) * 1990-09-11 1994-05-03 Sterling Drug Inc. Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids
DK0641339T3 (da) * 1991-06-19 1999-12-20 Pfizer Antibakterielle midler med azaspiroquinolon
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
JP2006504690A (ja) * 2002-09-10 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ及びその他の障害の治療に有用なジアザ二環式化合物
WO2007019346A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DK2336125T3 (da) 2008-04-11 2013-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl- og thioazolopyrazin-2-yloxy-phenyl-aminer som modulatorer af leukotrien-A4-hydrolase

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
JPS57149286A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative
JPS57203085A (en) * 1981-06-09 1982-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1,8-cyclic substituted quinoline derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
JPS58109181A (ja) * 1981-12-23 1983-06-29 Akira Ito 浮遊物回収装置
JPS58225092A (ja) * 1982-06-25 1983-12-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO851501L (no) 1985-10-17
KR900003494B1 (ko) 1990-05-21
PT80299B (pt) 1987-10-20
IE850715L (en) 1985-10-16
ES542239A0 (es) 1986-03-01
ES8607969A1 (es) 1986-03-01
NZ211796A (en) 1988-01-08
DE3584463D1 (de) 1991-11-28
AU566984B2 (en) 1987-11-05
EP0159174B1 (en) 1991-10-23
HUT37759A (en) 1986-02-28
US4571396A (en) 1986-02-18
EP0159174A3 (en) 1987-02-04
KR850007597A (ko) 1985-12-07
IL74882A (en) 1988-06-30
HU201554B (en) 1990-11-28
NO162560C (no) 1990-01-17
AU4092085A (en) 1985-10-24
CA1340695C (en) 1999-08-10
AR240830A1 (es) 1991-02-28
OA07995A (en) 1987-01-31
FI851471L (fi) 1985-10-17
JPS60260573A (ja) 1985-12-23
AR240830A2 (es) 1991-02-28
FI851471A0 (fi) 1985-04-12
DK169685A (da) 1985-10-17
FI83872B (fi) 1991-05-31
DK172796B1 (da) 1999-07-19
PT80299A (en) 1985-05-01
HU900805D0 (en) 1990-06-28
EP0159174A2 (en) 1985-10-23
NO162560B (no) 1989-10-09
PH21385A (en) 1987-10-15
IL74882A0 (en) 1985-07-31
JPH072739B2 (ja) 1995-01-18
GR850933B (fi) 1985-11-25
DK169685D0 (da) 1985-04-15
IE57803B1 (en) 1993-04-07
HU200445B (en) 1990-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83872C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror.
AU650316B2 (en) Intermediates for preparing 7-(1-pyrrolidinyl) -3-quinolone- and -naphthyridone- carboxylic acid derivatives
KR870000961B1 (ko) 치환된 가교결합-디아자비시클로알킬 퀴놀론 카복실산의 제조방법
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
NO161370B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater.
JP2003048890A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
NZ230484A (en) Substituted antibacterial spiro heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
PT95642A (pt) Processo para a preparacao de compostos de quinolona e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU600188B2 (en) Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DK165635B (da) 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy-derivater, farmaceutisk praeparat omfattende saadanne forbindelser, samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
JPS62169789A (ja) ７−（アザビシクロアルキル）−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
HU206702B (en) Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
US4968799A (en) Antibacterial agents
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
JPS61221174A (ja) キノリン‐３‐カルボン酸抗菌剤の改良された製法
CA2443307C (en) Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY

MA Patent expired