HU200445B - Process for production of substituated derivatives of azobyciclo-carbonic acid and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of substituated derivatives of azobyciclo-carbonic acid and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU200445B
HU200445B HU851399A HU139985A HU200445B HU 200445 B HU200445 B HU 200445B HU 851399 A HU851399 A HU 851399A HU 139985 A HU139985 A HU 139985A HU 200445 B HU200445 B HU 200445B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
dihydro
diazabicyclo
ethyl
acid
Prior art date
Application number
HU851399A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37759A (en
Inventor
Townley P Colbertson
Marland P Hutt
Thomas F Mich
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HUT37759A publication Critical patent/HUT37759A/hu
Publication of HU200445B publication Critical patent/HU200445B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, antibakteriális hatású helyettesített azabiciklo-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 4 341 784 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egyes helyettesített 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8~naftridin-3-karbonsavakat mutat be, amelyek az (A) általános képlettel jellemezhetők.
A vegyületekről leírják, hogy ezek antibakteriális hatással rendelkeznek.
A Journal of Medicinái Chemistry 23, p. 1358, 1980 helyén bizonyos helyettesített kinolin-3-karbonsavakat írnak le, amelyek a (B) általános képlettel jellemezhetők. Ezzel kapcsolatban megemlíthető a 4 146 719 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A vegyületekről leírják, hogy antibakteriális aktivitással rendelkeznek.
A 047 005 számú, közzétett európai szabadalmi leírás (közzétéve 1982. március 10-én) egyes (C) általános képletü benzoxazin-származékokat tárgyal, amely képletben A jelentése halogénatom és B jelentése gyűrűs amin helyettesítő, például pirrolidinil- vagy piperidinil-csoport.
Bizonyos 7-heterociklusosán helyettesített 1,8-naftiridineket mutat be az Eur. J. Med. Chem. - Chiraica Therapeutica 29, 27 (1977) helye. A 3 753 993 és a 3 907 808 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egyes 7-piridil-kinolinokat tárgyal.
A 109 181 közzétételi számú japán szabadalmi leírás (közzétéve 1983. december 27-én) pirido(l,2,3-de)(l,4-benzoxazin-6-karbonsav származékokat ír le.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására; e képletekben
Z jelentése olyan (Vl)-(VIf) általános képletű vegyület (a)-nál feltüntetett csoportja, ahol
- (VI) képletben R hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2 vagy 3 szénatomos hidroxialkil-csoport, nitrobenzil- vagy benzilcsoport,
- a (Via) képletben R hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2 vagy 3 szénatomos hidroxialkil-csoport,
- (VIb) képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoport,
- a (VIc) képletben R hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
- a (VId) és (VIe) képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport,
X jelentése =CH vagy =CF csoport, vagy nitrogénatom,
Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy aminocsoport,
Rí jelentése hidrogénatom, r2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartozik a gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sók és az izomerek előállítására is.
Ugyancsak kitüntetettek a találmány szerinti vegyületek közül azok az (I) általános vegyületeket, amelyekben az X jelentése N atom vagy CF csoport.
További kitüntetett, találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben R2 jelentése etil-, vagy ciklopropil-csoport.
Különösen kitüntetett, találmány szerinti vegyületek a következők:
7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(2,5-díazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxi-3-kinolin-karbonsav,
7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-[3-(exo-araino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav,
7-[3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav,
7-[3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(3-(exo-amino)-8-azabicÍklo/3.2.1/okt-8-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav, '7-{l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-etil- 6,8- dif luo r-1,4- dihidr o- 4-oxo- 3- kinolin- karbonsav,
7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-etil-6-fluor-1,4- dihidro-4-oxo-1,8- naf tiridin- 3-karbonsav,
7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav,
7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf ti rí— din-3-karbonsav,
7-(3-endo-amino-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(3-endo-amino-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(3-endo-amino-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav,
7-(3-exo-amino-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8- naf tiridin- 3- kar bonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l,8-naftiridin-3-kar bonsav,
HU 200445 Β l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-kar bonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav,
7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il-l-etil-6-fIuor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav, l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav, l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(5-fenil-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-3-kÍnolin-karbonsav, .
l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[5-(2-hidroxi-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il]-4-oxo-1,8- naf tiridin-3-kar bonsav, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói.
A találmány szerinti eljárás, amely az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul - e képletekben Rí, R2, Ra, R4, X, Y és Z jelentése az e képletekkel kapcsolatban az előbbiekben meghatározott -, azzal jellemezhető, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletekben a helyettesítők jelentése az előbbi - egy Z-H általános képletű aminnal vagy valamely izomerjével reagáltatunk, ahol Z egy (VI), (Via), (VIb), (VIc), (VId), (VIe) vagy (Vlf) általános képletű vegyületből származó csoport, valamennyi helyettesítő jelenlése az említett képletekben az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottal azonos és L jelentése kilépőcsoport, közelebbről halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-csoport, előnyösen fluor-, klóratom, metán- vagy etánszulfonil-csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója antibakteriálisan hatásos mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval együtt, önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozva.
E készítmény bakteriális fertőzések emlősökben való kezelésére alkalmas, mely kezelés abból áll, hogy az előbbiekben meghatározott gyógyászati készítmény antibakteriálisan hatásos mennyiségét visszük be az arra rászoruló emlősökbe.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy egy megfelelő (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet egy megfelelő (VI) (Vlf) általános képletú gyűrűs aminnal kezelünk. Ennek a reakciónak a céljából a (VI) 4 (Vlf) általános képletű vegyületek alkilamino-helyettesítője kívánt esetben védhető egy olyan csoporttal, amely azt lényegében közömbössé teszi a reakciókörülményekkel szemben. így pl. a kővetkező csoportok alkalmazhatók védócsoportként: karbonsavak acil-csoportjai (pl. formil, acetil-, trifluoracetil-csoport), alkoxikarbonil-csoportok (pl. etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, béta.béta,béta-triklór-etoxikarbonil-, béta-jód-etoxikarbonil-csoport), ariloxikarbonil-csoport (pl. benziloxikarboni-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, fenoxikarbonil-csoport), szilil-csoport (pl. trimetil-szilil-csoport), ezenkívül egyaránt használható a tritil—, tetrahidropíranil-, viniloxikarbonil-, ο-nitro-fenil-szulfenil-, difenilfoszfinil-, p-toluol-szulfonil- és benzil-csoport is. A védócsoport a (IV) és vagy (V) és (Vlf) általános képletű vegyületek között végbemenő reakció után kivánt esetben eltávolítható, a szakember számára ismert eljárások segítségével. Az etoxikarbonil-csoport pl. savas vagy bázisos hidrolízissel, a tritil-csoport pedig hidrogenolízissel távolítható el.
A (IV) vagy (V) általános képletű vegyület és a megfelelően védett (Vlf) általános képletű vegyület közötti reakciót végezhetjük oldószerrel vagy enélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten, megfelelő időn át, annak érdekében, hogy a reakció lényegében teljesen végbemenjen. A reakciót előnyösen savakceptor, pl. egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, egy tercier amin - pl. trietilamin, 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én (DBU), piridin vagy pikolin jelenlétében végezzük. Egy másik megoldás szerint savakceptorként a (Vlf) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazzuk.
Ehhez a reakcióhoz megfelelő oldószerek a reakció szempontjából közömbös oldószerek, pl. az acetonitril, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, piridin, pikolin, viz, és hasonlók. Oldószerelegyek ugyancsak alkalmazhatók.
A megfelelő reakció-hőmérsékletek a kb. 20“-kb. 150 °C tartományban van. A magasabb hőmérsékletek rendszerint rövidebb reakcióidőket igényeinek.
A védőcsoport eltávolítása az (I) általános képletű termék elkülönítése előtt vagy után végezhető el. Egy másik megoldás szerint a védőcsoportot nem kell eltávolítani.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy azok változataival előállíthatok. így a kővetkező vegyületeket a megadott hivatkozási helyek ismertetik:
(D) - 80 401 369 számú európai szabadalmi leírás, (E) - J. Med. Chem. 23, 1358 (1980), (F) - 0 078 362 számú európai szabadalmi leírás,
HU 200445 Β (G) - 0 000 203 számú (1979) európai szabadalmi leírás, (H) - 2 057 440 számú brit szabadalmi leírás, (M) - 8 174 367-A számú közzétett japán 5 szabadalmi bejelentés leírása.
Az l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav egy reakciósor segítségével állítható elő, 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavból kiindulva. A 2,3,4,5-tetrafluor- 10 -benzoesav nátriumsóját oxalilkloriddal reagáltatjuk és a terméket malonsav-dietilészterrel kondenzálhatjuk magnéziumforgács jelenlétében; igy hidrolízis után a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-ecetsav-etilésztert kapjuk. 15 Ezt a vegyületet ortohangyasav-trietilészterrel és ecetsavanhidriddel, majd ciklopropilaminnal kezeljük a 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-2-ciklopropilamino-akrilsav-etilészter előállítására, amelyet azután gyűrűzárásnak 20 vetünk alá. A termék nátriumhidriddel végzett hidrolízise a kivánt köztiterméket szolgáltatja.
A 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav egy re- 25 akciósor segítségével állítható elő, 4-(6-klór-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilészterból kiindulva. A köztitermék, az 1-ciklopropil-6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav a 7- 30
-hidroxi-származékká alakítható át salétromsav és kénsav elegyével való kezeléssel. A hidroxicsoportot ezután klórral helyettesítjük, foszforoxikloriddal való kezeléssel, a kívánt köztitermék keletkezése közben. Mindkét előbbi N-ciklopropil-intermedier előállítását leírjuk a preparatív példákban.
A találmány szerinti eljárás keretében alkalmazott (VI) - (Vlf) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival előállíthatok. A (B) általános képletű exo- és endo-3-amino-8-azabiciklo/3.2.1/oktánok és az (E) képletű acetil-származékok pl. könnyen előállíthatók egy ismert kiindulási anyagból, a 8-(fenil-metil)-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-3-on-oximból [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)] az 1. reakciósor segítségével.
A találmány szerinti vegyületek a Heifetz et al. (Antimicr. Agents and Chemoth. 6, 124 (1974)] által leírt' mikrotitrálásos hígítási módszerrel vizsgálva antibakteriális aktivitást mutatnak.
Az említett módszer alkalmazásával amelyet a hivatkozás révén iktatunk be a leírásba - a találmány szerinti jellegzetes vegyületek vonatkozásában a következő táblázatban bemutatott minimális gátló koncentráció értékeket (MIC, jug/ml) kaptuk.
In vitro antibakteriális aktivitások MIC (jug/ml)
Organizmus 2. A következő példa szerinti vegyület
3. 5a. 6c. 6d. 9a.
1 0.2 0.05 0.1 0.05 0.1 <0.1
2 0.1 0.05 0.1 0.1 0.05 0.4
3 0.4 0.1 0.05 0.05 0.1 0.4
4 0.8 0.8 0.4 0.2 0.1 1.6
δ 0.4 0.8 0.2 0.1 0.2 1.6
6 0.4 0.4 0.05 0.8 0.8 0.4
7 £0.1 0.025 0.006 0.2 0.2 0.2
8 1.6 1.6 0.4 0.8 0.8 1.6
9 0.8 1.6 0.4 0.8 1.6 1.6
10 0.4 0.8 0.4 0.2 0.2 1.6
Organizmus 1 9b. A kővetkező példa szerinti vegyület
9c. 13. 15. 16. 19.
1 0.1 0.1 0.1 0.5 0.025 0.8
2 0.05 0.05 0.05 0.1 0.05 0.4
3 0.05 0.05 0.1 0.1 0.05 0.4
4 0.4 0.2 0.4 0.2 0.2 0.8
5 0.4 0.4 0.8 0.4 0.4 0.8
6 0.4 0.1 0.8 0.4 0.4 0.4
7 0.1 0.025 0.1 0.1 0.025 0.2
8 0.8 0.4 0.8 0.8 0.2 0.8
9 0.4 0.4 0.8 0.8 0.4 0.4
10 0.4 0.4 0.4 0.4 . 0.1 0.4
HU 200445 Β
Organizmusok:
- Enterobacter cloacae MA 2646
- Escherichia coli Vogel
- Klebsiella pneumoniae MGH-2
- Proteus rettgeri M 1771
- Pseudomonas aeruginosa UI-18
- Staphylococcus aureus H 228
- Staphylococcus aureus UC-76
- Staphylococcus faecalis MGH-2
- Streptococcus pneumoniae SV-1
- Streptococcus pyogenes C-203
A találmány szerinti vegyületek képezhetnek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sókat.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sókat szerves és szervetlen savak alkalmazásával állítjuk elő.
A sóképzéshez használható megfelelő savakra példák: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, glukonsav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav stb.' A sókat oly módon állítjuk eló, hogy a szabad bázis alakot megfelelő mennyiségű kívánt savval reagáltatjuk, a szokásos módon, mono- vagy di- stb. -só előállítására. A szabad bázis alakok regenerálhatok oly módon, hogy a só-alakot bázissal kezeljük. Erre a célra pl. híg vizes bázis-oldatok használhatók. Megfelelő a hig vizes nátriumhidroxid, káliumkarbonát, ammónia és nátriumhidrogénkarbonát oldat. A szabad bázis alakok a megfelelő só-alakoktól egyes fizikai tulajdonságaikban - ilyen pl. a poláris oldószerekben való oldhatóság - bizonyos mértékben különböznek, de a találmány céljai szempontjából a sók egyébként egyenértékűek a megfelelő szabad bázisokkal. Ha R’ jelentése hidrogénatom, fölös mennyiségű bázis alkalmazásával a megfelelő bázisos sót állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek nem-szolvatált és szolvatélt alakban - ideértve a hidratált alakokat is - egyaránt előfordulhatnak. A szolvatált alakok - ideértve a hidratált stb. alakokat is - a találmány céljai szempontjából egyenértékűek a nem-szolvatált alakokkal.
A találmány szerinti alkilcsoportok általában 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szánláncú csoportokat jelentenek, kivéve, ha kifejezetten nem utalunk arra, hogy a szénatomszám 3-nál nagyobb. Ilyen csoportok képviselői a metil-, etil-, propil-, izopropilstb. csoport.
A találmány szerinti cikloalkil-csoportok
3-5 szénatomosak, amilyen a ciklopropil-, ciklobutil- és ciklopentil-csoport.
A .haloalkil kifejezéssel halogénatommal helyettesített egyenes és elágazó, 2-4 szénatomos szénláncokat kívánunk jelölni. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a halogén helyettesítő nem lehet jelen a lánc alfa-szénatomján. Az ilyen csoportok képviselője a béta-fluor-etil-, béta-klór-etil-, béta,-béta6
-diklóretil-, béta-klór-propil-, béta-klór-2-propil-, gamma-jód-butil- stb. csoport.
A halogén kifejezés - hacsak másként nem jelezzük - fluor, klór, bróm vagy jódatomot jelent.
Egyes, találmány szerinti vegyületek optikailag aktív alakban fordulhatnak elő. A tiszta D izomer, a tiszta L izomer, valamint keverékeik - ideértve a racém keverékeket is - előállítása egyaránt a találmány oltalmi körébe tartozik. A helyettesítőkben, pl. az alkilcsoportokban további aszimmetrikus szénatomok lehetnek jelen. A találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen izomer, valamint keverékeik előállítására is.
A találmány szerinti vegyületek számos orális és parenterális adagolási formában állíthatók elő és vihetők be. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a következőkben ismertetett adagolási formák aktív komponensként egy (I) általános képletű vegyületet, vagy ezek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazhatják.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállításához közömbös, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot használunk, melyek akár szilárd, akár pedig folyékony halmazállapotúak lehetnek. A szilárd alakú készítmények porokat, tablettákat, diszpergálható granulátumokat, kapszulákat, ostyatokokat és kúpokat jelentenek. A szilárd hordozóanyag 1 vagy több anyagot képviselhet, amelyek hígítóként, ízanyagként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként is képesek hatni. Ez az anyag lehet a kapszulázáshoz használt anyag is. A porokban a hordozóanyag egy finom eloszlású szilárd anyag, amely elegyedik a finom eloszlású aktív komponenssel. A tablettában az aktív vegyületet megfelelő arányban összekeverjük a szükséges kötő tulajdonságokkal rendelkező vivöanyaggal és a kívánt alakra és méretre sajtoljuk a keveréket. A porok és tabletták az aktív komponenst előnyösen 5- vagy 10- kb. 70% mennyiségben tartalmazzák. Megfelelő szilárd vivőanyag a magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metilcellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj stb. A .készítmény kifejezést abban az értelemben használjuk, hogy az magában foglalja az aktív vegyület és a kapszulázóanyag mint vivőanyag együttesét is. Ez a kikészítési mód kapszulát eredményez, amelyben az aktív vegyületet (más hordozók nélkül vagy ilyenekkel együtt) körülveszi a vivőanyag, amely így társul az aktív vegyülettel. Hasonlóképpen ideértjük az ostyatokokat is. A tabletták, porok, ostyatokok és kapszulák szilárd adagolási alakként alkalmazhatók, amely orális bevitelre alkalmas.
HU 200445 Β
A cseppfolyós halmazállapotú készítmények oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat foglalnak magukban. Példaként megemlíthetjük a parenteráíis injekció céljára szolgáló vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatokat. Az ilyen oldatokat oly módon állitjuk elő, hogy azok elfogadhatók legyenek a biológiai rendszerek számára {izotonicitás, pH stb.). A cseppfolyós halmazállapotú készítményeket kialakíthatjuk vizes-polietilénglikolos oldat alakjában is. Az orális bevitelre alkalmas vizes oldatokat úgy állíthatjuk eló, hogy az aktív komponenst vízben oldjuk és kívánt módon megfelelő színezékeket, Ízanyagokat, stabilizáló és sűrítőanyagokat adunk az oldathoz. Az orális bevitelre alkalmas vizes szuszpenziókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású aktív komponenst vízben viszkózus anyaggal - amilyenek a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más jól ismert szuszpendálószerek - diszpergáljuk.
A gyógyászati készítményt előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki. Ebben az alakban a készítményt egységnyi dózisokra osztjuk fel, amelyek az aktív komponenst megfelelő mennyiségben tartalmazzák. Az egység-adagolási alak kivitelezhető csomagolt készítményként; ebben az esetben a csomag a készítmény meghatározott mennyiségét tartalmazza. Ilyenek pl. a csomagolt tabletták, kapszulák és a fiolákba vagy ampullákba töltött porok. Az egység-adagolási alak lehet maga a kapszula, ostyátok vagy tabletta, vagy bármelyik ilyen csomagolt alak együttese, amely ezeket megfelelő számban tartalmazza.
Az aktív komponens mennyisége a készítmény egység-adagolási alakjában 1 mg-100 mg között változhat vagy ennek megfelelően állítható be, az aktív komponens hatóértékétól és a konkrét alkalmazástól függően.
Bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló szerként való terápiás alkalmazás esetén a találmány szerinti gyógyászati eljárás keretében alkalmazott vegyületeket kezdeti dózisként kb. 3 mg - kb. 40 mg/kg/nap mennyiségben visszük be. Előnyben részesítjük a kb. 6 mg - kb. 14 mg/kg napi dózis-tartományt. A dózisok azonban változtathatók a beteg igényei, a kezelendő betegség súlyossága és az alkalmazott vegyület minősége szerint.
A megfelelő dózis kiválasztása egy adott esetben a szakember tudásához tartozik. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdjük, amelyek alacsonyabbak, mint a vegyületek optimális dózisa.
Ezt követően a dózist kis adagokkal növeljük, amíg el nem érjük a körülményekhez képest optimálisnak tekinthető hatást. Egyszerűség kedvéért a teljes napi dózist részletekre oszthatjuk fel, kívánt esetben és a nap folyamán több adagban vihetjük be.
A következő, nem korlátozó jellegű példák azokat az eljárásokat mutatják be, amelyeket a feltalálók előnyben részesítenek a találmány szerinti vegyületek előállítására.
A kiindulási anyagok előállítása
A. példa l-Etenil-6,7,8-trifluoi—l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
6,7,8-Trif luor-1,4- dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert dibrómetánnal kezelünk, az l-etenil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-észter előállítására; o. p. 134-135 °C. Ezt követően sósavval végzett hidrolízissel az l-etenil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsavat kapjuk, o. p. 186-187 °C.
B. példa
6,7,8-Trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinohn-kar bonsav kz előbbiekhez hasonlóan a 6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert fluor-bróm-etánnal 6,7,8-trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-díhidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavvá alakítjuk át; o. p. 207-211 °C.
C. példa
- Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-ecetsav-etilészter
25,2 g (0,117 mól) nátrium-2,3,4,5-tetrafluor-benzoáthoz - amelyet száraz por alakjában állítottunk eló 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavból [J. Org. Chem. 29, 2381 (1961)] és vizes nátriumhidroxid oldatból, szárazra párlással - hozzáadunk 400 ml vízmentes étert és a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük le. Lassan hozzáadunk 25 ml (kb. 2,5 egyenértéknyi) oxalílkloridot 50 ml éterben és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2,0 órán át állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. A szuszpenziót szűrjük és betöményítjük, az alacsony hőmérsékleten forró szennyezések eltávolítására. A maradékot 100 ml éterben oldjuk és adagolótölcsérbe visszük át.
Időközben 2,9 g (0,119 mól) magnéziumforgácsot 100 ml vízmentes etanollal és 0,3 ml széntetrakloriddal kezelünk. Ehhez a keverékhez hozzáadunk 18,6 ml (0,12 mól) malonsav-dietilésztert 75 ml éterben oldva, olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet éppen a
-711
HU 200445 Β visszafolyatás hőmérséklete alatt tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. -20 °C-ra való lehűtés után lassan hozzáadjuk az éteres savklorid oldatot. Az adagolás befejezése után a reakciöelegy hőmérsékletét 18 óra alatt 0 °C-ra emeljük. A keveréket híg sósavba öntjük és diklórmetánnaí extraháljuk a sósavas oldatot. A diklórmetános fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 100 '’Con, 2 órán át, gyors keverés közben 340 mg p-toluol-szulfonsav 600 ml vízzel elkészített oldatával kezeljük. Az olajat diklórmetánnaí extraháljuk, majd a diklórmetános fázist szárítjuk (vízmentes MgSOí) és betöményítjük.' A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél; eluálószerként 4:5:1 toluohhexán:éter elegyet alkalmazva). így 18,5 g vöröses színű olajat kapunk. Ezt az anyagot pentánnal dörzsöljük el; igy 10,2 g 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-ecetsav-etilésztert kapunk, o. p. 49-51 °C.
2- (2,3,4,5- te trafl uor- benzoil)-2-ciklopropilamino-akrilsav-etilészter
10,16 g (38,5 mmól) 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoil-ecetsav-etilészterhez hozzáadunk
8,43 g (57,0 mmól) ortohangyasav-trie'tilésztert és 9,34 g (91,5 mmól) ecetsavanhidridet. A keveréket 2 órán át 150 °C-on tartjuk, majd 75-85 °C-on 1 órára nagy vákuum hatásának tesszük ki. A maradékot tisztítás nélkül 100 ml izopropilalkoholban oldjuk és az oldatot 2,4 ml ciklopropilaminnal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezt követően betöményítjük és oszlopkromatográfiával (szilikagél 70-200, 80:15:5 hexán:kloroform:izopropanol elegy alkalmazásával) tisztítjuk. Az oszlopról lejövő terméket pentánból kristályosítjuk át. 6,16 g 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-2-ciklopropilamino-akrilsav-etilésztert kapunk, o. p. 63-64 °C.
l~Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolin-kar bonsav
2,0 g (6,0 mmól) 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoil)-2-ciklopropilamino-akriisav-etilésztert 60 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,29 g nátriumhidridet (50%-os diszperzió), amelyet előzetesen pentánnal mostunk. A nátriumhidrid adagolását 10 ml tetrahidrofurános oldatként, 0 °C-on végezzük. Miután a hidrogénfejlódés lassulni kezd, a keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Betőraényitjük, éa a maradékot felvesszük diklórmetánban. A diklórmetános fázist vízzel extraháljuk, majd szárítjuk (vízmentes MgSCM/SCM) és betóményitjük. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, 0,074-0,210 mm lyukbőségű szitá8 nak megfelelő, 4:5:1 kloroform:hexán:izopropanol alkalmazásával) tisztítjuk. így 0,95 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert kapunk, o. p. 168-169 °C. Ezt az anyagot 100 °C-on ecetsavban oldjuk és az oldatot 2,5 órán át 10 ml 0,5 n sósavval reagáltatjuk. A keveréket lehűtjük és vizet adunk hozzá. A szilárd anyagokat elkülönítjük. 0,7 g 1-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonsavat kapunk, o. p. 226-228 °C.
D. példa
7-Klór-l-ciklopropil-e-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
4-(6-Ciklopropilamino-3-nitro-2-piridinil)-l -piperazin-karbonsav-etilészter
500 ml vízmentes etanolban oldunk 126,0 g (0,4 mól) 4-(6-klór-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilésztert [előállítását a 9425 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti (76,1 g/0,5 mól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént (DBU) és
28,6 g/0,5 mól] ciklopropilamint és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot éterrel dörzsöljük el. így 64,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 100-103 °C.
4-[6-(Acetil-ciklopropilamino )-3-nitro-2-piridinilj-l-piperazin-karbonsav-etilészter
64,0 g (0,19 mól) 4-(6-ciklopropilamino-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilészter, 115 ral ecetsavanhidrid és 115 ml ecetsav oldatát 36 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanol-toluol eleggyel dörzsöljük el, amelyet vákuumban ugyancsak eltávolítunk. 68,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 90-93 °C.
4-fff-(Aceíi7-cj7cfopropj7amino/-J-am7no-í-piridinilj-l-piperazin-karbonsav-etilészter
17,0 g (45 mmól) 4—(6-(acetil-ciklopropilamino)-3-nitro-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilésztert és 15 g Raney-nikkelt 180 ml vízmentes etanolban oldunk és az oldatot hidrogénatmoszférában, kb. 344,5x xlO3 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten kb. 24 órán át rázzuk. A katalizátort Celite-n való szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 15,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 149-150 °C.
-813
HU 200445 Β
2-(4-Etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-(acetil-ciklopropilaiBÍno)-3-piridin-diazönium-tetrafluoroborát
20.8 g (60 mmól) 4-[6-(acetil-ciklopropÍlamino)-3-amino-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter, 44 ml etanol és 27 ml 48%-os tetrafluorobórsav oldatát 0 °C-ra hűtjük és nitrogénatmoszférában, a hőmérsékletet 0-5 °C között tartva hozzácsepegtetjük 4,56 g (66 mmól) nátriumnitrit 8 ml vízzel elkészített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 0-5 °C-on keverjük és hozzáadunk 150 ml vízmentes étert, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 1:1 etanokéter eleggyel mossuk és vákuumban szárítjuk. 24,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 100-105 °C (bomlik).
4-[6-(Acetil-ciklopropilamino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter
800 ml toluolhoz, visszafolyató hűtó alatt való forralás közben, részletekben hozzáadunk 46,2 g (0,1 mól) szilárd 2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-(acetil-ciklopropilamino)-3-piridin-diazónium~tetrafluoroborátát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és a toluolt dekantáljuk az oldhatatlan csapadékról. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk kloroform és viz között. A kloroformos réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Viszkózus olaj alakjában 13,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. További 10,2 g terméket kaphatunk, ha az eredeti, toluolban nem oldódó anyagot megosztjuk kloroform és víz között. A szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 6:4 kloroform:etilacetát eleggyel végezve. Ez a frakció ugyancsak viszkózus olaj, amely állás közben nem kristályosodik. Mindkét frakció kellő tisztaságú ahhoz, hogy a következő lépésekben tisztítás nélkül legyen felhasználható.
4-(6-Ciklopropilaaino-3-fluor-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilészter
21.9 g (63 mmól) 4-[6-(acetil-ciklopropilamino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter 170 ml 15%-os sósav és 235 ml metanol elegyével elkészített oldatát 1 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a vizes savas oldat pH-ját 1,0 n nátriumhidroxiddal
10,5-re állítjuk be. A keveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 17,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 68-70 °C.
E. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-kar bonsav
A. változat l-Ciklopropil-[ 6-( 4-etoxikar bonil- 1-piperazinilJ-5-fluor-2-piridinil]-anunometilén-propándisa v-dietilészter
3,8 g (12,3 mmól) 4-[6-(ciklopropilamino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter-t és 2,7' g (12,3 mmól) etoximetilén-malonsav-dietilésztert 50 ml xilolban oldunk és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 80:20 kloroform: .•etilacetát eleggyel végezzük. 2,3 g cim szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
l-Ciklopropil-6-fluoi—l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil}-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter
2,3 g (4,8 mmól) l-ciklopropil-[6-(4-etoxikar bonil-l-piperazinil)-5-fluor-2-piridinil]-aminometilén-propándisav-dietilésztert 15 ml ecetsavanhidridben oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 5 ml 98%-os kénsavat, miközben a hőmérsékletet 55-60 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük és 50 g jégre öntjük. A vizes szuszpenziót kloroformmal extraháljuk; a kloroformos réteget vizzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot többszőr eldőrzsőljük etanoktoluol eleggyel, majd az oldószert ugyancsak vákuumban eltávolítjuk. 0,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 184-183 °C. Az eredeti vizes frakció bepárlásával további 0,5 g terméket kaphatunk, o. p. 184-186 °C.
-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihi dro-4-oxo- 7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav
0,7 g (1,6 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert 6 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid és 2 ml etanol elegyében szuszpendálunk és a szusz9
-915
HU 200445 Β penziót 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet derítés céljából üvegszálas szürőlapon szűrjük át, majd a szúrlet pH-ját 6,0 n sósavval 1,5-re állítjuk be és liofilizáljuk azt. A maradékot 10 ml ammóniumhidroxidban vesszük fel és az oldatot vákuumban betöményitjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vizes etanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,04 g terméket kapunk, o. p. 274-276 °C.
B. változat
4-[6-(Ciklopi'opil-/2,2- dime til-4,6- dioxo-l,3-dioxan-5-ilidén/-amino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilészter
17,6 g (57 mmól) 4-(6-ciklopropilamino-3-fluor-2-piridinil)-l-piperazin-karbonsav-etilésztert és 11,6 g (63 mmól) 5-metoximetilén-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-diont 250 ml metanolban oldunk és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, metanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.
17,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 177-178 «’C.
l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav
17,0 g (37,0 mmól) 4-[6-(ciklopropil-/2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-ilidén/-amino)-3-fluor-2-piridinil]-l-piperazin-karbonsav-etilésztert 125 ml ecetsavanhidridben oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 35 ml 98%-os kénsavat, miközben a hőmérsékletet 50-60 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük és 600 g jégre öntjük. Az elegyet 1 órán át keverjük és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 277-279 °C.
l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav
10,2 g (25 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 100 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid és 40 ml etanol elegyében oldunk és az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 125 ml térfogatra töményítjük be és pH-ját jégecettel 7,3-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, 50%-os vizes etanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 7,2 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 274-276 °C.
l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hidroxi-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav ml 70%-os salétromsavat 10 ml 98%-os kénsavban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 1,0 g (3,0 mmól) 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7- (1- piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat, miközben a hőmérsékletet 25-30 °C között tartjuk. A kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 40 g jégre öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük, vákuumban betöményitjük, a pH-t vizes nátriumhidroxiddal 12-re állítjuk be és üvegszálas szórólapon szűrjük át. A szűrlet pH-ját 6,0 mólos sósavval 3,5-re állítjuk be, a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vizzel és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 325-327 °C.
7-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
0,19 g (0,72 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-1,4- dihidro-7-hid roxi-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-karbonsavat 2 ml foszforoxikloridban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot jeges vizzel dörzsöljük el és a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vizzel, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,11 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 209-212 °C.
F. példa
3-Endo(acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid
3-Endo-(acetilamino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid
6,2 g (28 mmól) 3-(endo-amino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktánt [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)], és 2,84 ml (40 mmól) acetilkloridot 50 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük; igy 3,70 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 203-204 °C.
3-(Endo/acetilamino/-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid
3,58 g (11,2 mmól) 3-endo(acetilamino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 0,4 g 20%-os palládium-szén és 100 ml metanol keverékét hidrogénezzük, amig a kívánt mértékű hidrogénfelvétel megfigyelhetővé válik. A reakcióelegyet szűrjük és a
-1017
HU 200445 Β szürletet szárazva pároljuk. 2,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
C. példa
3-Exo(acetilanino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/ok tán-hidroklorid
4,6 g (20 mmól) 3-(exo-amino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktánt [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)] és 10 ml ecetsavanhidridet 100 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot acetonitril és 2-propanollal elkészített 6 n sósav elegyében oldjuk. Az oldatot szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot acetonitrihetilacetát elegyböl kristályosítjuk át. 2,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 217-219 °C.
3-Exo(acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/ok tán-hídroklorid
2,23 g (7,56 mmól) 3-exo(acetilamino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 0,2 g 20%-os palládium-szén és 100 ml metanol keveréket hidrogénezzük, amíg a kívánt mértékű hidrogénfelvétel meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet hepároljuk. 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
H. példa
3-(Exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrok lórid
4,6 g (20 mmól) 8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-3-on-oxim [J. R. Bagley és T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)], 0,5 g 10%-os ródium-szén és 100 ml ecetsav keverékét hidrogénezzük, amig a szükséges mennyiségű hidrogén felvétele meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és 2 egyenértéknyi sósavat adunk a szűrlethez. A szilárd anyag szűrésével 2,80 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett.
I. példa
3- (Endo-amino)-8-aza biciklo/3.2,1/ok tán-dihidroklorid
7,33 g (25 mmól) 3-{endo-araino)-8-fenilmetil-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid [P. Dostert és társai, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 19, 105 (1984)]. 1,0 g 20%-os palládium-szén és 100 ml metanol keverékét hidrogénezzük, amíg a kívánt mértékű hidrogénfelvétel meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk.
4,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.
J. példa l-Ciklopropil-7-etiltio-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav
3,40 g (12 mmól) (l-ciklopropil-7-klór-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 60 °C-ra melegítjük fel és hozzáadunk - 30 ml vízmentes etanolban oldva - 3,36 g (60 mmól) káliumhidroxidot és 6 ml (81 mmól) etán-tiolt. 15 percen ét 60 °C-on való keverés után az elegyet 240 ml jéghideg 0,5 N sósavba öntjük; a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és ecetsav; :viz elegyböl kristályosítjuk. 3,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 242-244 °C.
l-Ciklopropil-7-etánszulfonil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin~3-karbonsav
0,20 g (0,65 mmól) l-ciklopropil-7-etiltio-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridin-3karbonsavat 2 ml trifluorecetsavban oldunk, az oldatot jégfürdóben kevertetjük és csepegtetve hozzáadunk 0,4 ml 30%-os hidrogénperoxidot. A fürdőt eltávolítjuk, a keverést 4,75 órán át folytatjuk és a keveréket jeges vízbe öntjük. Szűréssel 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 240-242 °C.
K. példa
-Etil- 7-e til tio-S-fl uor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsa v
0,54 g (2 mmól) l-etil-7-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l, 8- naftiridin-3-kar bonsavat 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót 60 °C-on keverjük, majd egyszerre hozzáadunk, 5 ml vízmentes etanolban oldva, 0,56 g (10 mmöl) káliumhidroxidot és 1 ml (0,85 mmöl) etántiolt. 15 perc eltelte után a keveréket beleöntjük 40 ml 0,4 n sósav-oldatba, amely jeget tartalmaz. A csapadékot szűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk. 0,46 g cim szerinti vegyületet kapunk. Az elemzéshez egy mintát ecetsavból kristályosítunk; o. p.: 219-221 °C.
-1119
HU 200445 Β l-Etil-7-etánszulfonil-6-fluor-l,4-dihidro-4-οχο-1,8- naftirid in-3- karbonsav
3,29 g (11 mmól) l-etil-7-etiltio-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 30 ml trifluor-ecetsavban oldunk, az oldatot jégfürdóben keverjük és csepegtetve hozzáadunk 6,6 ml (73 mmól) 30%-os hidrogénperoxidot. A fürdőt eltávolítjuk és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk, 4,75 órán át. A keveréket beleőntjük 300 ml jeges vízbe és a csapadékot szűrjük. 3,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 249-252 °C.
L. példa l-Ciklopropil-5,6,7,8-tetrahidro-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsa v Pentafíuor-benzoil-ecetsav-etilészter
20,0 g (0,094 mmól) pentafluor-benzoesav 175 ml diklór-metánban készített oldatához 9,0 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot és három csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. Az elegyet egy éjszakán állni hagyjuk, majd betóményítjük. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és tisztítás nélkül használjuk a következő lépéshez.
g (két ekvivalens) malonsav-etil-félészteréhez 600 ml tetrahidrofuránban -10 °Con 179 ml (négy ekvivalens) 2,2 n n-butil-lítiumot adunk. Amikor a dianion képződés teljes, a keveréket -78 °C-ra hűtjűk és a fentiek szerint készített savkloridot lassan hozzáadjuk. A teljes mennyiség hozzáadása után a reakcióelegyet -35 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Ezt követően 94 ml 2 n sósavra és 200 g jégre öntjük. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd ezt az oldatot telitett nátriura-hidrogén-karbonáttal extraháljuk. A diklór-metánt szárítjuk és betóményítjük, így 14,3 g cím szerinti terméket különítünk el az oszlopkromatográfia után, világos sárgaolajként (futtatószer: :toluol:hexán:éter 6:3:1).
2-(pentafluot—benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etilészter
14,0 g (49,6 mmól) pentafluor-benzoil-ecetsav-etilészterhez 12,1 g ecetsav-anhidridet és 10,9 g trietil-ortoformátot adunk. A reakcióelegyet 150 °C-on 2,2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután 80 °C-ra hűtjük és 1,5 óra hosszat töményítjük. Az elegyet 45 °C-ra lehűtjük és 2,83 g ciklopropil-amin 100 ml 2-propanolban készített oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük és betóményítjük. A maradékhoz pentánt adunk, és a szilárd anyagot leszűrjük; így 11,36 g cím szerinti terméket kapunk világossárga por formájában, o. p. 85-86 °C.
l-Ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav
11,43 g (32,75 mmól) 2-(pentafluor-benzoil)-3-ciklopropil-anuno-akrilsav-etilészter 250 ml dioxánban készített oldatához 4,99 g l,8-diaza-biciklo/5.4.0/-undec-7-én-t adunk, 85 °C-on. A reakcióelegyet két óra hosszat keverjük, és viz és diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metánt 1-n sósavval mossuk, szárítjuk, csontszénen tisztítjuk. A reakcióelegyet szűrjük, betóményítjük, oszlopkromatográfiával tisztítjuk (kloroform:hexán: :2-propanol 6:3:1), igy 2,75 g terméket kapunk, amelyet 40 ml ecetsav és 8 ml 2 n sósav elegyében oldunk. Az oldatot 2 óra hoszszat 100 °C-on tartjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, így 2,5 g cim szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 179-180 °C.
M. példa
5-Amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinoIin-kar bonsav 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-klorid
6,7 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoesavból [Tetrahydron, 23, 4719, (1967)], 3,8 g (630 mmól) oxalil-kloridból és 50 ml diklór-raetánból álló oldathoz 4 csepp Ν,Ν-dimetil-formaldehidet adunk, és keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel a továbbiakban.
2-nitro-3,4,5,6- tetrabidrofluor-β-οχο- benzil-propansa v-etilészter
7,5 g (56,8 mmól) malonsav-félészter 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához 20 mg 2,2’-bipiridilt adunk. A reakcióelegyet -30 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 24 ml (57,6 mmól) 2,4 n n-butil-litiumot. A reakcióelegyet engedjük felmelegedni -5 °C-ra, amikor is egy újabb ekvivalensnyi, 24 ml (57,6 mmól) 2,4 n-butil-litiumot adunk hozzá, míg világos rózsaszín elszíneződés jön létre, és 15 percig hagyjuk állni az elegyet. Ezután -75 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 7,2 g (28 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-benzoil-klorid 15 ml tetrahidrifuránban készített oldatát. A reakcióelegyet -75 °C-on keverjük egy óra hoszszat, -35 °C-ra melegítjük, majd 28 ml tömény sósav és 50 ml jeges viz oldatára öntjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal (3x x200ml) extraháljuk, a szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal (2x xlOO ml), majd 100 ml 1 mólos sósavval mossuk, ezt követően vízmentes magnézium-szul-1221
HU 200445 Β fát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk; így 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk.
l-ciklopropil-5-nitro-6,7,8-trifIuor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter
6.8 g (22 mmól) 2-nitro-3,4,5,6-tetrafluor-J-oxo-benzil-propionsav-etilészter és
4.9 g (33 mmól) trietil-ortoformát 50 ml ecetsav-anhidriddel képezett oldatát két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd nagy vákuumban 1,5 óra alatt, 80 °C-on. A maradékot 25 ml t-butanolban oldjuk és
1,43 g (25 mmól) ciklopropil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet négy óra hosszat 45 °C-on melegitjük, szobahőmérsékletre lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 2,47 g (25 mmól) kálium-t-butoxid 25 ml t-butanolban készített oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/etilacetát (80/20) oldószerelegyet használva; így
1.9 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában, és ezt tisztítás nélkül, közvetlenül használjuk fel a következő lépéshez.
5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav etilészter
1.9 & (5,3 mmól) l-ciklopropil-5-nitro-6,7,8-trÍfluor-l,4-dÍhidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,5 g Raney-nikkel és 100 ml etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában 293-345xl03 Pa nyomáson és 24-26,5 °C-on 10 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet Celit-en leszűrjük, a tetrahidrofuránban oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; így 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 223-225 °C.
5-amino-l-ciklopropil-6,7t8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
0,5 g (1,5 mmól) 5-amino-l-ciklopropíl- 6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo- 3- kinolinkarbonsav-etilészter 5 ml 6,0 mólos sósavval és 5 ml etanollal készített oldatát a visszafolyatás hőmérsékletén két óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 430 mg cim szerinti terméket kapunk, o. p. 269-271 °C.
1. példa
7-(2,5-Diazabiciklo/2,2,2/okt-2-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
0,52 g (2,0 mmól) l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és
0,37 g (2,0 mmól) 2,5-diazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidrokloridot [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem, 17. 481 (1974)), valamint 0,90 g (6,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 25 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot 21 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 270-272 °C.
2. példa
7- (2,5-Diaza biciklo/2.2.2/okt-2-il)-l -etil-6,8-difluor-1,4-dihid2O-4~oxo-3-kinolin-kar bonsav
0,81 g (3,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat,
0,74 g (4,0 mmól) 2,5 diazabiciklo/2.2.2/oktándihidrokloridot (P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 1,65 mi (11 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént és 40 ml acetonitrilt szobahőmérsékleten 25 órán át keverünk és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk. 0,68 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 255-257 °C.
3. példa
7-(2,5-Diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
0,28 g (1 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav, 0,2 g (1,1 mmól) 2,5-diazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidroklorid [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 0,45 ml (3,0 mmól) 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 10 ml acetonitril keverékét 4 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot etanollal mossuk, majd szárítjuk. 0,27 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 275-280 °C.
-1323
HU 200445 Β
4. példa
7-(2,5-Diazabiclklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6-fluoi—l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kai— bon sav
0,54 g (2,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsavat, 0,46 g (2,5 mmól) 2,5-díazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidrokloridot [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)] és 1,05 ml (7,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 30 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel mossuk. 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 250-253 °C.
5. példa
Az 1-4. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk eló 2,5-diazabiciklo/2.2.2/oktán-dihidrokloridból és a megfelelő kinolin vagy naftiridin közti termékből:
(a) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-f luor-1,4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav; o. p. 265-270 °C, (b) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etenil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és (c) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-(2-fluor-etil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav.
6. példa (a) 7-(2,5-Diazabiciklo/2.2.1/hept-2-i])-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo~3-kinolin~karbonsav
0,54 g (2,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsavat,
0,57 g (2,2 mmól) 2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptán-dihidrobromidot [P. S. Portoghese és A. A. Mikhail, J. Org. Chem. 31 1059 (1966)] és 0,90 ml (6,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ónt 20 ml acetonitrilben oldunk, az oldatot 1 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraljuk és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot etanollal mossuk. 0,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 275 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:
(b) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo- 1,8-naf tiridin-3-karbonsav, o. p. 233-236 °C, (c) l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid, o. p. 257-259 °C és (d) l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, o. p. 295 °C.
7. példa
1- Etil-6,8-difluor-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo~ /2.2.2/okt-2-il)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-bidroklorid
1.15 g (3,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 10 ml 37%-os formaldehid oldat és 10 ml 88%-os hangyasav elegyében oldunk és az oldatot 4 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, hozzáadunk 1 ml
2- propanolos 6 n sósav-oldatot és 25 ml etanolt és a keveréket felmelegitjük. A szilárd anyagot szűrjük és etanollal mossuk. 0,98 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett;.
8. példa
-Ciklopropil-6-fl uor- 7- (5~netil-2,5- diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav-hidroklorid
0,77 g (2,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsavat 10 ml 88%-os hangyasav és 10 ml 37%-os formaldehid oldat elegyében oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot egy éjjelen át' szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 2-propanolos 6 n sósavval és etanollal kezeljük. A szilárd anyagot elkülönítjük. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, o, p. 310 °C felett.
9. példa l-Etil-6-fluor-7-(5-nietil-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-karbonsav-hidroklorid (a)
1.16 g (3,18 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etíl-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 10 ml 37%-os formaldehid oldat és 10 ml 88%-os hangyasav elegyében oldunk' és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékhoz hozzáadunk 1 ml 2-propanolos 6 n sósav-oldatot és 25 ml etanolt. Az elegy melegítése után a szilárd anyagot szűrjük, majd 1 n nátriumhidroxidban oldjuk és az oldatból pH 1,5-n 1 n sósavval kicsapjuk. 0,22 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(b) l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-1,8- naftiridin- 3-kar bonsav-hidroklorid, o. p. kb. 310 °C (bomlik),
-1425
HU 200445 Β (c) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(5-metíl-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid, o. p. 297-299 °C (bomlik) és (d) l-etil-6,8-dif luor-7-(5-me til-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid, o. p. 300 °C felett.
10. példa
-Etil- 7-(5-e til-2,5- diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-6- fluor- 1,4-dihid ro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrojodid
0,35 g (1,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat, 0,32 ml (4,0 mmól) etiljodidot és 0,56 ml (4,0 mmól) trietilamint 10 ml Ν,Ν,dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 17 órán át 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 25 ml 1 n nátriumhidroxiddal 1 órán át keverjük. Az oldatot 1 n sósavval pH 7-re állítjuk be, szűrjük és a szűrletet szárazva pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk át. 0,29 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett (a).
Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:
(b) l-etil-7-(5-etil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid, o. p. 240-250 °C (bomlik) és (c) l-etil-7-[5-(l-metil-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid.
11. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[5-(2-hldroxi-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il]-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrobronid (a) ϋ,Π g (2,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-kar bonsavat,
0,70 ml (8,0 mmól) 2-bróm-etanolt és 1,30 ml (8,0 mmól) trietilamint 20 ml DMF-ban oldunk és az oldatot 18 órán át 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etanollal dörzsöljük el. A szilárd anyagot szűréssel különítjük el. 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 290 °C (bomlik).
Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:
(b) 1- etil- 6,8- dif luor- 1,4- dihidr o- 7- [ 5-(2-hidroxi-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrobromid, o. p. 242-245 °C (bomlik).
12. példa l-Etil-6,8-dif luor-l,4-dihidro-4-oxo- 7-(5-fenilme til-2,5- diaza bicik lo/2.2.1/hept-2-il)-3-kinólin-karbonsav
0,54 g (2,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsavat,
0)77 g (2,2 mmól) 5-(fenilmetil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptán-dihidrobromidot [P. S. Portoghese és A. A. Mikhail, J. Org. Chem. 31 1059 (1966)] és 0,90 ml (6,0 mmól) 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-ént 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket szűrjük és a szilárd anyagot metanollal mossuk. 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 195-198 °C.
13. példa l-Ciklopropil-7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4-llJ-6-flu or-4-oxo- 1,4-dihi dro-1,8-naftiridi n -3-karbonsav
2,67 g (7,85 mmól) l-ciklopropil-7-etánszulfonil-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 1,58 g (8,54 mmól) 1,4-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloriddal [P. A. Strum et al., J. Med. Chem. 20 1333 (1977)] együtt 40 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0 °C-on hozzáadunk 3,86 g (25,4 mmól) 1,8-diazab iciklo/5.4.0'/undec-7-ént. A kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadék szűrésével 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p, 276-278 °C (bomlik).
14. példa
-Etil- 7-(l,4-diazab iciklo/3.2.1/okt-4-il)-6-fluor-4-oXo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav
2,06 g (6,28 mmól) l-etil-7-etánszulfonil-6-f luor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naf tiridin-3-karbonsavat és 1,29 g (6,97 mmól) 1,4-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridot 30 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 3,10 g (20,4 mmól) 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént. A kapott oldatot egy éjjelen át keverjük és a képződött csapadékot szűrjük. 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 228-229 °C.
-1527
HU 200445 Β
15. példa
7-(l,4-Diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-etil-6,8-difIuoi—l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
0,81 g (3 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-3-kinolín- karbonsavat és
0,46 g (3 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 10 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,37 g (3,3 mmól) 1,4-diazabiciklo/3.2.1/oktánt, majd a keveréket keverés közben - 5,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált sárgás színű szilárd anyagot szűrjük, acetonitrillel és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,22 g terméket kapunk, amely 233 °C (o. p.) fölött elbomlik.
16. példa
-Ciklopropil- 7-( l,4-diazabiciklo/3.2. l/okt-4-H)-6,8-difIuor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
1,14 g (4 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-3-kinolin-kar bonsav, 0,62 g (5,5 mmól) l,4-díazabiciklo/3.2.1/oktán és 0,40 g (4 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én keverékét 20 ml acetonitrilben 6,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a szilárd terméket szűrjük, 10 ml forró etanolban szuszpendáljuk, lehűtjük és szűrjük. 0,55 g l-ciklopropil-7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/oktán-4-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, o. p. 280 °C (bomlik).
17. példa l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo-/3.2.1/okt-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (a)
1,40 g (5,0 mmól) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 2,0 g (8 mmól) 8-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid [P. A. Sturm és társai, J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 2,0 ml (13,3 mmól) 1,8-diazabiciklo/5.4.1/undec-7-én és 75 ml acetonitril keverékét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 184-187 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket 8 metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridból:
(b) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és (c) l-ciklopropil-6- fluor- l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-4-oxo-1,8- naftiridin-3-kar bonsav.
18. példa l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-Bietil-3,8-diaza biciklo/3.2. l/okt-8-il)-4-oxo-1,8-naftiridi n-3-karbonsav-hidroklorid (a)
0,54 g (2,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, 0,50 g (2,5 mmól) 3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid [P. A. Sturm és társai J. Med. Chem. 17 481 (1974)], 0,75 ml (5,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 20 ml acetonitril keverékét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékletén keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot etanollal mossuk. 0,46 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 310 °C felett.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket 3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridból és a megfelelő kinolin vagy naftiridin közti termékből:
(b) l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és (c) l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-3,8-diazabiciklo/3.2.1/okt-2-il)-l,4-dihidro-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav.
19. példa
7-[ 3- ( Exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/ok t—8—il]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
0,81 g (3,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridín-3-karbonsav, 1,0 g (5 mmól) 3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihídroklorid, 1,35 ml (9,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 30 ml acetonitril keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot 20 ml 0,5 n nátriumhidroxidban oldjuk. Az oldat pH-ját 8-ra állítjuk be és szűrjük. A szűrlet pH-ját 2-re állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel különítjük el; 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p.' kb. 300 °C.
-1629
HU 200445 Β
20. példa
7-[3- ( Exo-atnino)-8-azabiciklo/3.2. l/okt-8-il ]- l-etil-6,8-dífluor- 1,4-dihid ro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
0,27 g (1 mmól) (l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidiO-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 0,22 g (1,1 mmól) 3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidroklorid, 0,45 ml (3,0 mmól) 1,8— -diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 10 ml acetonitiil-keverékét 18 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kivált kismennyiségű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. Az egyesített szürletet 10 ml-re tóményítjük be és erősen lehűtjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 0,14 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 220-225 °C.
21. példa
7-[3-(Endo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8~ -il]-l-e tii-6-fluor-1,4-dihi dro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav (a)
0,81 g (3,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat, 0,66 g (3,3 mmól) 3-(endo-aroino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-dihidrokloridot és 1,35 ml (9,0 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-ént 30 ml acetonitrilben oldunk, majd az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk és 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 35 ml hig ammóniumhidroxidban oldjuk, szűrjük az oldatot és a szűrletet betöményítjük, amíg a termék ki nem csapódik. Szűréssel 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 255-259 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(b) 7-[3-(endo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, o. p. 208-210 °C, (c) 7-[3-(endo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-ilj-l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-4-oxo-1,8- naftiridin-3-kar bonsav, o, p. 238 °C és (d) 7-(3-(exo-amino)~8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-cíklopropil-6-fluor-l,4-díhídro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, o. p. 215-220 °C.
22. példa
7-[3-(Exo-acetilaoiino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]- l-etil-6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
1,00 g (3,8 mmól) l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 0,8 g (3,8 mmól) 3-(exo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidrokiorid, 1,14 ml (7,6 mmól) l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 50 ml acetonitril keverékét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel, majd metanollal mossuk. 0,55 g cim szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett.
23. példa
7-[3-(Exo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav
0,95 g (3,5 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 0,72 g (3,5 mmól) 3-(exo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 1,05 ml (7,0 mmól)
1.8- diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 30 ml acetonitril keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel, majd metanollal mossuk. 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk,, o. p. 300 °C felett.
24. példa
7-[ 3- (Endo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
1,31 g (5,0 mmól) l-etil-6,7-dífluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1,23 g (6,0 mmól) 3-(endo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán-hidroklorid, 1,50 ml (10 mmól)
1.8- diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én, 40 ml acetonitril és 10 ml dimetilformamid, keverékét 19 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot acetonitrillel és etanollal mossuk. 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk, o, p. 300 °C felett.
25. példa
7-[3- ( En do-ace tilamino)-8-aza biciklo/3.2.1 /okt-8-il]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l18-naftiridin-3-karbonsav
0,54 g (2,0 mmól) 7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, 0,41 g (2,0 mmól) 3-{endo-acetilamino)-8-azabiciklo/3.2.1/oktán, 0,6 ml (4,0 mmól) 1,8-diazahiciklo/5.4.0/undec-7-én és 50 ml acetonitril keverékét 5 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a
-1731
HU 200445 Β szilárd anyagot acetonitrillel és vízzel mossuk. 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 300 °C felett.
26. példa
7-[5-(4-amino-fenil-metil)-2,5-diazabiciklo/2.2. l/hept-2-il ]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
1,52 g (4,0 mmól) 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,5-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, 1,3 g (6,0 mmól) l-(bróm-etil)-4-nitrobenzolt és 1,12 ml (8,0 mmól) trietilamint 40 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 18 órán át 100 °C*-on tartjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a keveréket szűrjük. 1,61 g l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[5-(4-nitro-fenilmetil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il]-4-oxo-3-kinolín-karbonsavat kapunk, o. p. 177-182 °C.
Ebből a vegyületből 1,33 g-t (2,54 mmól) 0,05 g 5%-os Pd/C jelenlétében, 100 ml ecetsavval elkészített oldatban hidrogénezünk, amíg a szükséges mennyiségű hidrogén felvétele meg nem figyelhető. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel feloldjuk és a pH-t Na2CŰ3 oldat adagolásával 7,0-ra állítjuk be. A szilárd anyagot szűréssel különítjük el. 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk. 0. p. 230-234 °C.
27. példa
A 26. példa szerintihez hasonló módon l-bróm-etil/-4-nitro-benzollal alkilezzük a 7-(2,5-diazobiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor- l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-karbonsavat és a terméket hidrogénezzük. Ily módon 7-[5-(4-amino-fenilmetil)-2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il]-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-díhidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsavat kapunk.
28. példa
5-Amino-1 -ciklopropil- 7- (2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav
2,98 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin- kar bonsav 75 ml acetonitrilben készített oldatához adunk 3,5 g 2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptil-amin-dihidrobromidot és 6,0 ml trietil-amint. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük 7,5 óra hosszat. A lehűtéskor képződő szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, a 11-es pH értékű elegyet szűrjük, majd sósavval megsavanyitjuk és pH-ját 7,0-ra állítjuk be. A szilárd anyagot össze18 gyűjtve 2,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anygként, o. p. 275-278 °C, HPLC 98,5%, IR 3600, 1633 cm’1.
Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületet:
5-amino-l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, fehér szilárd anyag, o. p. 289-291 °C.
29. példa l-Ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-5,6,8~trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
0,5 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 15 ml acetonitrilben készített oldatához optikailag tiszta SS-2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptil-amin-dibromidot és 0,836 g l,8-dia2abiciklo/5.4.0/undec-7-én-t adunk. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük két óra hosszat, majd lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, így 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. >300 °C; IR 3440, 3000, 1640 cm1.
30. példa lR,4R-l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav l-Ciklopropil-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav 30 ml acetonitrilben készített oldatához 1,52 g trietil-amint és lR,4R-2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptán-hidrobromidot adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük és további 2,5 ekvivalensnyi 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én-t adunk hozzá. A lehűtéskor kapott szilárd anyagot nátrium-hidroxidban oldjuk, az elegy pH-ja 11. Ezt leszűrjük, pH=7-re savanyítjuk, kicsapjuk, így 1,19 g cím szerinti terméket kapunk, o. p. >280 °C (bomlik);
[cí]d=144,16 °C (c=l,01; TFA).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
lS,4S-l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, o. p. >280 °C (bomlik); HPLC 99,81%.
31. példa lR,4R-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-l,4-dibidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-kar bonsav
1,1 g l-(l,l-dimetil-etil)-6-klór-7-fluor-1833
HU 200445 Β
-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészterhez (előállítás a C példa szerint, de kereskedelmi 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsavat alkalmazva) 30 ml acetonitrilt, 1,7 g l,8-diazabiciklo/5.4.0/uncec-7-én-t és lR,4R-2,5-diazabiciklo/2.2.1/heptánt adunk. A reakcióelegyet két óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, betóményítjük barna olajjá, etanolos nátrium-hidroxiddal kezeljük és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet betóményítjük, vizet adunk hozzá, és a pH-t 6,7-re állítjuk be. A szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal és éterrel mossuk, megszáritjuk, igy 1,2 g cim szerinti terméket kapunk, o. p. 226-228 °C.
Hasonló módon a kővetkező vegyületet állítjuk elő:
lS,4S-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, o. p. 226-228 °C.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és izomerjeik előállítására e képletben
    Z jelentése olyan (VI) - (Vlf) általános képletű vegyület (a)-nál feltüntetett csoportja, ahol
    - a (VI) képletben R hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2 vagy 3 szénatomos hidroxialkil-csoport, nitrobenzil- vagy benzilcsoport,
    - a (Via) képletben R hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2 vagy 3 szénatomos hidroxialkil-csoport,
    - a (Vlb) képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    - a (Vlc) képletben R hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    - a (VId) és (VIe) képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkanoílcsoport,
    X jelentése HCH vagy ECF csoport vagy nitrogénatom,
    Y jelentése, hidrogénatom vagy fluoratom vagy aminocsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom,
    R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cíkloalkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletekben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott és L jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkán-szulfonilcsoport - egy ZH általános képletű aminnal vagy valamely izomerjével Z jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott terméket kívánt esetben ismert módon gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1985. 03. 11.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános képletű vegyüietek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és izomerjeik előállítására - e képletben
    Z jelentése olyan (Via) - (Vlf) általános képletü vegyület (a)-nál feltűntetett csoportja, ahol
    - a (Via) képletben R hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2 vagy 3 szénatomos hidroxiakil-csoport,
    - a (Vlb) képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    - a (Vlc) képletben R hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    - a (VId) és (VIe) képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkanoílcsoport,
    X jelentése =CH vagy SCF csoport vagy nitrogénatom,
    Y jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom,
    Rz 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos cíkloalkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletekben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott és L jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkán-szulfonilcsoport - egy ZH általános képletü aminnal vagy valamely izomerjével Z jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott terméket kívánt esetben ismert módon egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1984. 04. 16.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyekben Y jelentése hidrogénatom és Z, X, Rí és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 03. 11.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyüietek előállítására, amelyekben R2 jelentése etil- vagy ciklopropil-csoport, Z, X, Y és Rí jelentése pedig a 3. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 03. 11.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyekben X jelentése SCF csoport vagy SN atom, Z, Y, Rí és Rz jelentése pedig a 4. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 03. 11.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-{2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
  7. 7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
    -1935
    HU 200445 Β
    7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
    7-(2,5-diazabiciklo/2.2.2/okt-2-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
    7-[3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
    7-[3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, ?-[3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3- kinolin- kar bonsáv,
    7-[3-(exo-amino)-8-azabiciklo/3.2.1/okt-8-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
    7-(l,4-díazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav,
    7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-etil-6-fluor-l,l-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
    7-(l,4-diazabiciklo/3.2.1/okt-4-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
    7- (1,4-diazabiciklo/3.2. l/okt-4-il)- 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6,3-difluor-l,4-dihidro-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
    7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-etil-6,8- dif luor-1,4- dihidro-4-oxo-3- kinolin- karbonsav,
    7-(2,S-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-7-(2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-etil-6-fluor-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo5 /2.2.2/okt-2-il)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-etil-6,8-difluor-7-(5-metil-2,5-diazabiciklo/2,2.1/hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-etil-7-(5-etil-2,5-diazabiciklo/2,2.1/hept-210 -il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-etil-7-[5-(l-metil-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2,l/hept-2-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav,
    15 l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[5-(2-hidroxi-etil)-2,5-diazabiciklo/2.2.1/hept-2-il]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és
    7-[5-(4-amino-fenilmetil)-2,5-diazabiciklo-/2.2.1/hept-2-ii]-l-ciklopropil-6,8-difluor20 -l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 03. 11.)
    25 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - Z, Y, Rl és Rz az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy
    30 ennek savaddiciós sóját egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverünk össze és gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 03. 11.)
    35 8. A 7. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - Z, Y, Rl és R2 a 2. igénypont40 bán megadott jelentésű - vagy ennek savaddíciós sóját egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverünk össze és gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. (Elsőbbsége: 1984. 04. IS.)
HU851399A 1984-04-16 1985-04-15 Process for production of substituated derivatives of azobyciclo-carbonic acid and medical compositions containing them HU200445B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60093484A 1984-04-16 1984-04-16
US06/708,565 US4571396A (en) 1984-04-16 1985-03-11 Antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37759A HUT37759A (en) 1986-02-28
HU200445B true HU200445B (en) 1990-06-28

Family

ID=27083756

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851399A HU200445B (en) 1984-04-16 1985-04-15 Process for production of substituated derivatives of azobyciclo-carbonic acid and medical compositions containing them
HU90805A HU201554B (en) 1984-04-16 1985-04-15 Process for producing diazabicyclooctyl- or -heptylpyridobenz-oxazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90805A HU201554B (en) 1984-04-16 1985-04-15 Process for producing diazabicyclooctyl- or -heptylpyridobenz-oxazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4571396A (hu)
EP (1) EP0159174B1 (hu)
JP (1) JPH072739B2 (hu)
KR (1) KR900003494B1 (hu)
AR (1) AR240830A1 (hu)
AU (1) AU566984B2 (hu)
CA (1) CA1340695C (hu)
DE (1) DE3584463D1 (hu)
DK (1) DK172796B1 (hu)
ES (1) ES8607969A1 (hu)
FI (1) FI83872C (hu)
GR (1) GR850933B (hu)
HU (2) HU200445B (hu)
IE (1) IE57803B1 (hu)
IL (1) IL74882A (hu)
NO (1) NO162560C (hu)
NZ (1) NZ211796A (hu)
OA (1) OA07995A (hu)
PH (1) PH21385A (hu)
PT (1) PT80299B (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
IN166416B (hu) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
EP0251308B1 (de) * 1986-07-04 1990-11-22 Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
JP2640967B2 (ja) * 1987-04-30 1997-08-13 大日本製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその塩
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
JPS6419069A (en) * 1987-07-14 1989-01-23 Dainippon Pharmaceutical Co Production of polyhalogenoquinoline derivative
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
IT1222833B (it) * 1987-10-06 1990-09-12 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale
US4880814A (en) * 1987-11-13 1989-11-14 Abbott Laboratories 7-cycloalkyl naphthyridines
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
DK0430190T3 (da) * 1989-11-28 1995-08-21 Syntex Inc Hidtil ukendte tricykliske forbindelser
CA2081891C (en) * 1990-05-02 1999-03-16 Daniel T. Chu Quinolizinone type compounds
US5308843A (en) * 1990-09-11 1994-05-03 Sterling Drug Inc. Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids
ES2136086T3 (es) * 1991-06-19 1999-11-16 Pfizer Agentes antibacterianos con azaespiroquinolona.
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
MXPA05002621A (es) * 2002-09-10 2005-05-05 Pfizer Prod Inc Compuestos diazabiciclos utiles en el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central y otros trastornos.
ES2397275T3 (es) 2005-08-04 2013-03-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazopiridina como agentes moduladores de la sirtuína
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
PT2336125E (pt) 2008-04-11 2013-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazolopiridina-2-iloxi-fenil e tiazolopirazin-2-iloxifenil aminas como moduladores de leucotrieno a4 hidrolase

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
JPS57149286A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative
JPS57203085A (en) * 1981-06-09 1982-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1,8-cyclic substituted quinoline derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
JPS58109181A (ja) * 1981-12-23 1983-06-29 Akira Ito 浮遊物回収装置
JPS58225092A (ja) * 1982-06-25 1983-12-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL74882A0 (en) 1985-07-31
FI83872B (fi) 1991-05-31
HUT37759A (en) 1986-02-28
FI851471A0 (fi) 1985-04-12
EP0159174A3 (en) 1987-02-04
IL74882A (en) 1988-06-30
PH21385A (en) 1987-10-15
US4571396A (en) 1986-02-18
PT80299B (pt) 1987-10-20
JPS60260573A (ja) 1985-12-23
KR850007597A (ko) 1985-12-07
NO162560B (no) 1989-10-09
KR900003494B1 (ko) 1990-05-21
AR240830A1 (es) 1991-02-28
DK172796B1 (da) 1999-07-19
NO162560C (no) 1990-01-17
AU566984B2 (en) 1987-11-05
DK169685A (da) 1985-10-17
DE3584463D1 (de) 1991-11-28
IE57803B1 (en) 1993-04-07
HU201554B (en) 1990-11-28
JPH072739B2 (ja) 1995-01-18
PT80299A (en) 1985-05-01
IE850715L (en) 1985-10-16
CA1340695C (en) 1999-08-10
EP0159174A2 (en) 1985-10-23
OA07995A (en) 1987-01-31
FI83872C (fi) 1991-12-30
EP0159174B1 (en) 1991-10-23
GR850933B (hu) 1985-11-25
ES542239A0 (es) 1986-03-01
ES8607969A1 (es) 1986-03-01
NO851501L (no) 1985-10-17
AU4092085A (en) 1985-10-24
DK169685D0 (da) 1985-04-15
AR240830A2 (es) 1991-02-28
NZ211796A (en) 1988-01-08
FI851471L (fi) 1985-10-17
HU900805D0 (en) 1990-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200445B (en) Process for production of substituated derivatives of azobyciclo-carbonic acid and medical compositions containing them
AU674272B2 (en) Intermediates for the manufacture of 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acids
AU669502B2 (en) Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives
CZ667886A3 (en) Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained
JPS63104974A (ja) 抗細菌剤
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
IE850386L (en) Antibacterial agents
JPS62169789A (ja) ７−（アザビシクロアルキル）−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
US5585491A (en) Antibacterial agents
JPS61221174A (ja) キノリン‐３‐カルボン酸抗菌剤の改良された製法
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4968799A (en) Antibacterial agents
US4663457A (en) 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines
CA2443307C (en) Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
PH27114A (en) Antibacterial agents II

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee