KR900003494B1 - 항균성 카복실산류 - Google Patents

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에프. 미치 로마스
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워너-램버트 캄파니
에드워드 에프. 엘스라저
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Abstract

내용 없음.

Description

항균성 카복실산류
본 발명은 다음 일반식(1) 또는 (1a)의 화합물 및 이것의 제약학적 산 부가 또는 염기염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
R은 수소, C1-C3알킬, C2-C3하이드록시알킬, 벤질 또는 P-아미노벤질 ; R는 수소, C1-C3알카노일 ; X는 CH, CF 또는 N ; Y는 수소, 플루오로 또는 아미노 ; W 는 0, NR, S 또는 CH ; R1는 수소, C1-C6알킬 또는 양이온 ; R2는 C1-C4알킬, 비닐, 할로알킬 또는 C2-C4하이드록시알킬 또는 C3-C6싸이클로알킬 ; R3는 수소 또는 C1-C3알킬 ; R4는 수소 또는 C1-C3알킬 ; L은 수소 또는 바람직하게 플루오린, 클로린, 메탄-또는 에탄-설포닐인 C1-C3알킬설포닐 그룹과 같은 이탈기
미합중국 특허 제 4,341,784호에는 다음 일반식을 갖는 흑종의 치환된 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-l,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산이 기술되어 있다.
Figure kpo00003
이 화합물은 항균 작용을 갖고 있다고 기재되어 있다.
The Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1358(l980)에서 다음 구조식을 가진 흑종의 치환된 퀴놀린-3-카복실산이 기재되어 있다.
Figure kpo00004
식중
Figure kpo00005
피롤리디닐일 수 있다. 또한 미합중국 특허 제 4,146,719호를 참고하라. 이 화합물은 항균 작용을 갖고 있음이 기재되어 있다.
공고번호 047,005며 1982년 3월 10일에 공고된 유럽특허출원 81 10 6747에서는 다음 구조식을 가진 혹종의 벤족사진 유도체가 기재되어 있다.
Figure kpo00006
식중 A는 할로겐 B는 피롤리딘 혹은 피페리딘과 같은 싸이클 아민 치환체일 수 있다.
어떤 7-헤테로싸이클성 치환된 l,8-나프티리딘이 유럽의 J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 29, 27(1977)에 기재되어 있다. 미합중국 특허 제 3,753,993호 및 제 3,907,808호에서는 7-피리딜 퀴놀린이 기재되어 있다.
1983년 12월 27일 공고된 일본 특허 공고 제 109,181호에는 피리도(1,2,3-데) (1,4) 벤족사진-6-카복실산 유도체가 기술되어 있다.
상기의 모든 참고 문헌은 이러한 화합물들이 항균작용을 갖고 있음을 알려 준다.본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 수소인 경우디다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 X가 N또는 C-F인 일반식(1)의 화합물이다.
본 발명의-기타 바람직한 화합물은 R3및 R4가 각각 수소 또는 메틸인 일반식(1a)의 화합물이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 R1이 수소인 경우 금속 또는 아민염 같이 제약학적으로 허용되는 염기염이다.
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 R2가 에틸, 비닐, 2-플루오로에틸 또는 싸이클로프로필인 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 종은 다음과 같은 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기염이다.
7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2,2,2]옥트-2-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2,2,2]옥트-2-일)-1-에틸-6,-플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-1,8一나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2,2,2]옥트-2-일)-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2,2,2]옥트-2-일)-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-[3-(에소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-8-일]-1-에틸-6.8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 ; 7-[3-(엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-8-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-[3-(엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-8-일]-1-싸이클로프로필-6.8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 ; 7-[3-(엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-8-일]-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-(1,4-디아자바이싸이클로 [3,2,1]옥트-4-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(1,4-디아자바이싸이클로 [3,2,1]옥트-4-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-(1,4-디아자바이싸이클로 [3,2,1]옥트-4-일]-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(1,4-디아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-4-일]-1-싸이클로프로필-6,-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-[3-엔도-아미노-8-아자바이싸이클로(3,2,1)옥트-8-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산; 7-[3-엔도-아미노-8-아자바이싸이클로 (3,2,1) 옥트-8-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-[3-엔도-아미노-8-아자바이싸이클로(3,2,1) 옥트-8-일]-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-[3-엑소-아미노-8-아자바이싸이클로(3,2,1) 옥트-8-일]-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2,2,2]옥트-2-일)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로 [2,2,1]헵트-2-일 )-4-옥소 1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2,2,1]헵트-2-일 )-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 : 7-[2,5-디아자바이싸이클로(2,2,1) 헵트-2-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-[2,5-디아자바이싸이클로(2,2,1) 햅트-2-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-7-[2,5-디아자바이싸이클로(2,2,1) 햅트-2-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-7-[2,5-디아자바이싸이클로(2,2,1)헵트-2-일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 10-[2,5-디아자바이싸이클로(2,2,1)헵트-2-일]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도(1,2,3-디)-1,4-벤조싸진-6-카르복실산 ; 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[5-(페닐메틸)-2,5-디아자바이싸이클로(2,2,1)헵트-2-일)-3-퀴놀린카르복실산;10-(2,5-디아자바이싸이클로[2,2,2]옥트-2-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1,2,3-디]-1,4-벤조싸진-6-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[5-(2-하이드록시에틸)-2,5-디아자바이싸이클로 (2,2,2) 옥트-2-일]-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ;
본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어있는 구조식 (1)또는 (1a)를 가진 항균적으로 효과적인 양의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 제약학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 감염된 포유 동물에게 상기의 제약학적 조성물을 향균적으로 효과적인 양만큼 투여함으로써 치료하는 방법을 포함한다.
구조식 (3)과 (3a)를 가진 본 발명의 화합물은 소기의 싸이클 아민(6-f)을 가지고 구조식(4) 또는 (5)를 가진 상용하는 화합물과 반응시켜 쉽게 얻어질 수 있다. 이 반응을 위해서 VI-f 화합물의 알킬아민 치환체는 바람직하다면 실체적으로 반응 상태에 불활성으로 만드는 기에 의해서 보호될 수 있다. 즉 예컨대 다음과 같은 보호기가 사용된다 : 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 카르복실산 아실기 ; 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, β,β,β-트리 클로로에톡시카르보닐, β-요오도에톡시카르보닐 같은 알콕시카르보닐기 ; 벤질톡시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐, 페놀시카르보닐 같은 아밀옥시카르보닐기 ; 트리메틸시릴같은 시릴기 ; 트리틸, 테트라하이드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, 0-니트로페닐 설페닐, 디페닐포스피닐, P-톨루엔설포닐 및, 벤질 같은 기가 사용될 수 있다.
보호기는 화합물 (4)또는 (5)와 (바람직하다면) 공지된 기술로 화합물(6-f)를 반응시킨 후 제거될 수 있다. 예를 들면 에톡시카르보닐 기는 산 또는 염기 가수분해에 의해 제거될 수 있고 트리틸 기는 수소첨가분해(hydrogenolysis)에 의해 제거될 수 있다.
구조식 (4)또는 (5)의 화합물과 적당하게 보호된 일반식(6-f)화합물 사이의 반응은 용액의 존재 또는 비존재하에서 바람직하게는 반응시 상당히 완결되는 충분한 시간동안 상승된 온도에서 행해질 수 있다. 이 반응은 알카리 금속 또는 알카리토금속 카보네이트 또는 바이카보네이트 같은 산 용체존재하, 트리에밀아민, 1,8-디아자바이싸이클로 [5,4,0]운덱-7-엔(DBU) 피리딘 또는 피콜린 같은 3자 아민 존재하에서 바람직하게 행해진다. 또한 산수용체로서 초과량의 일반식(6-f) 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 통상적인 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포롬아미드, 피리딘, 피콜린, 물등과 같은 비반응성 용매이다. 용매혼합물도 또한 사용될 수 있다.
통상적인 반응 온도는 약 20℃에서 약 150℃인바 : 온도가 높으면 반응시간도 짧아진다.
보호기의 제거는 생산물(3)또는 (3a)를 분리시키기 전 또는 후에 행해질 수 있다. 또한 보호기는 제거할 필요가 없다.
구조식 (4)와 (5)를 가진 출발 화합물은 공지인 것으로 표준 공정 또는 그것의 변경 공정에 의해 제조될 수있다. 측 다음 화합물들이 지적된 참고문헌에 기재되어 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실 산은 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조산으로 출발하는 일련의 반응에 의해서 제조되어 진다. 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조산의 나트륨 염은 옥살릴 클로라이드와 반응시킨후 이 반응 생성물은 마그네슘의 존재하에 디에틸 말로네이트와 축합시켜 가수분해한 후 2,3,4.5-테트라플루오로벤조일 아세트산, 에틸 에스테르를 얻는다. 이 화합물을 차례로, 트리에틸오르토포르메이트 및 아세트산 무수물 다음 싸이클로 프로필아민으로 처리하면 2-(2,3,4,5-테트라플루오로-벤조일)-2-싸이클로 프로필 아미노 아크릴산, 에틸 에스테르가 나오는데 여기서 고리는 닫히고 나트륨 수소화물로 가수분해하면 바라는 중간체를 얻게 된다.
7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산은 4-(6-클로로-3-니트로-2-피리디닐)-1-피레라진 카르복실산, 에틸 에스테르로 부터 시작하는 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다. 중간체, 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실 산은 염산과 황산 혼합물을 사용하여 7-수소 유도체로 전환 가능한데 그런 다음 이 산은 포스포러스 옥시클로라이드로 처리함으로서 염소로 대치되어 소기의 중간세를 얻는다. 위의 N-싸이클로프로필 중간체 물의 합성은 제조실시예에서 설명된다.
구조식(6-f)를 가진 본 발명의 화합물은 공지된 화합물이거나 표준 공정 또는 그것의 변경 공정에 의해 공지의 출발 물질로 부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 구조식 B를 가진 액소 및 엔도 3-아미노-8-아자바이싸이클로[3,2,1] 옥단 및 아세틸 유도체 E는 공지의 출발물질 8-(페닐
Figure kpo00011
메틸)-8-아자바이싸이클로 [3,2,1]옥탄-3-온 옥실 [J. R. Bagley 및 T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem 19,485(1982)로 부터 다음 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
본 발명의 화합물은 본원의 참고문헌인 Heifetz등 Anmtimicr, Agents ＆ Chemoth, 6, 124(1974)에 기재된 바와 같은 미소적정 희석법에 의해 검사했을때 항균 작용을 나타낸다.
위에 언급한 방법을 사용해서 표에 있는 최소 억제 농도값(MICs in ㎍/ml)에 본 발명의 대표적 화합물에 대해서 얻어진다.
시험관내 항균활성 최소억제 농도(MIC(Hg/ml)
Figure kpo00013
Figure kpo00014
본 발명의 화합물은 제약적으로 허용되는 산부가 및 염기염을 형성할 수 있다. 염기염은 예컨대 알카리 및 알카리 토금속 또는 유기아민 같은 금속 또는 아민으로 형성된다.
양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 같은 것이다. 적당한 아민으로는 N, N'-디벤질에틸렌 디아민, 클로로프로카민, 콜린, 디에탄올아민, 에텔렌디아민, N-메틸클루카민, 프로카인이 있다.
제약학적으로 허용되는 산부가 얻은 유기 및 무기산으로 형성된다.
염 형성을 위한 적당한 산으로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리싸이클산, 말린산, 클루콘산, 푸말산, 석신산, 아스코르빈산, 말레인산, 메탄설폰산 등이 있다. 염은 통상적인 방법으로 모노-또는 디-등 염을 생산하기 위해서 충분한 양의 소기의 산을 가지고 유리 염기 형태를 접촉시킴으로서 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기로 처리함으로써 재생될 수 있다. 예를 들어, 묽은 염기 수용액이 사용될 수 있다. 묽은 수산화나트륨 용액, 탄산칼륨용액, 암모니아용액, 중탄산 나트륨 용액이 이 목적에 합당하다.
유리 염기 형태는 흑종의 물리적 성질인 극성 용매내의 용해도와 같은 것에서는 이들 각각의 염 형태와 상이하지만, 그러나 염은 이밖의 경우 본 발명의 목적을 위해서는 염 형태와 동일하다.
R'가 수소인 염기를 과량 사용하면 상응하는 염기 염을 얻는다. 본 발명의 화합물은 수화된 형을 포함하여,용매화된 형태는 물론 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 수화된 형태등을 포함하는 용매화된 형태는 발명의 목적에 대해서는 비용매화된 형태와 동등하다.
발명의 알킬 그룹은 특히 세 탄소 원자보다 많은 경우를 제외하고는, 1-3개 탄소원자의 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 그러한 그룹의 대표적인 것으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필등이 있다.
본 발명에 의한 싸이클로알킬 그룹은 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실같은 3-6개 탄소원자를 가지고 있는 것이다.
할로알킬은 2-4개 탄소 원자의 할로겐 치환된 C2-C4직쇄 및 분지쇄를 포함하는 경향이 있다. 당업자에케 할로겐치환제가 사슬의 α-탄소 원자에는 존재하지 않는다는 것은 명백한 일이다. 그런 그룹의 대표적인 것으로 β-플루오로에틸, β-클로로에틸,β,β-디클로로에틸, β-클로로프로필, β-클로로-2-프로필, γ-요오드부틸등이 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
본 발명의 어떤 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다. 본 발명은 순수 D 이성체, 순수 L이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물 ; 라세미 혼합물을 포함한다. 부가적 비대칭 탄소 원자는 알킬기 같은 치환체에서 존채할 수있다. 모든 이성체 및 그의 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 및 비경구 복용 형태로 제조되고 투약 될 수 있다. 복용 형태는 일반식(1) (1a)의 화합물 또는 일반식(1) (1a)에 상응하는 제약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로써 함유한다.
본 발명의 화합물로부터 제약적 조성물을 제조함에 있어, 불활성이고 제약적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형태제제는 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카세 및 좌약을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 분해제로서 작용하는 물질 하나 또는 그 이상일 수 있다. 이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서 담체는 미세한 활성화합물과 혼합되어 있는 미세한 고체이다. 정제에서 활성 화합물은 적당한 비율로 필요한 결합성을 가진 담체와 섞이고 바람직한 형과 크기로 밀집된다.
분말과 정제는 바람직한 5또는 10에서 약 70퍼센트의 활성 성분을 포함한다. 적당한 고체 담체는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 당, 락토우스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로우스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로우즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"란 말은 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질로 활성 화합물을 제형화 하는 것을 포함하는데 여기서 활성 성분은(다른 담체가 존재하든, 존재하지 않든) 담체에 의해 둘러 싸여져 담체와 결합하고 있다. 비슷하게 카세도 포함된다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐은 경구 투여에 적당한 고체 복용 형태로 사용될 수 있다.
액체형태 제제는 용액, 현탁액, 유탁액을 포함한다. 예컨대 비경구 주사투여를 위한 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 언급될 수 있다. 그러한 용액은 생물학적계(등장성. pH등)에 허용되도록 제조된다. 액체제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액과 같은 용액 형태로 제형화 된다. 경구 사용에 적당한 용액은 물에서 활성성분을 녹인 후 적당한 착색제, 향미제, 안정제, 농후제를 첨가해서 제조될 수 있다. 경우 사용에 적당한 수성 현탁액은 점성 물질 예를 들어 천연 또는 합성김, 수지, 메틸 샐룰로우즈, 소디움, 카르복시메틸 셀룰로우즈 및 기타 공지의 현탁제를 가진 물에 미세한 활성성분을 분산시킴으로서 제조될 수 있다.
바람직하게 제약학적 제제는 복용 단위 형태이다. 이런 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당한 양을 포함하는 복용 단위로 나뉜다. 복용 단위 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장물, 예를 들어, 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또한 캡슐, 카세, 정제자체이거나 이러한 포장된 형태의 적당한 수일 수 있다.
제제의 복용 단위 내의 활성 화합물의 양은 활성성분의 특징 적용 및 효능에 따라 1mg에서 100mg까지 다양하게 조절될 수 있다. 균 감염을 치료함에 있어 본 발명의 제약학적 방법에서 사용되는 화합물은 매일 Kg당 초기 약 3mg부터 40mg까지 투여 될 수 있다. 매일 Kg당 6내지 14mg 복용이 바람직하다. 그러나 복용량은 환자의 필요성, 치료되는 상태의 심각성, 사용되는 화합물에 따라 가변적이다.
특정한 상황에서 적당한 복용을 결정하는 것은 업체에서 공지된 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 양보다 적은 복용량으로 시작된다. 거기서부터 주변 상황하에서 최적효과에 도달할 때까지 조금씩 복용량을 증가한다. 편리를 위해 전체 하루 복용량은 바란다면 하루동안 나누어서 부분 투여 할 수 있다.
다음 실시예에서 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 예증한다.
출발 물질의 제조
[실시예 A]
1-에테닐-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 에틸 에스테르를 디브로모 에탄으로 처리해 134-135℃ 인 1-에테닐-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산에스테르를 얻는다. 염산을 가지고 연이은 가수분해로 mp186-187℃인 1-에테닐-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
[실시예 B]
6,7,8-트리플루오로-l-(2-플루오로에틸 )-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
같은 방법으로 6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 에틸 에스테르는 플루오로브로모 메탄을 가지고 6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, mp207-211℃로 전환된다.
[실시예 C]
1-싸이클로프로필-6,7,8-트리폴루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세트산, 에틸 에스테르 25.2g(0.117몰)의 소듐 2,3,4,5-테트라플루오로벤조에이트(건조분말로서 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조산으로 부터 제조된, J.0rg. Chem., 29, 2381(1961) 및 건조 농축물의 수성 수산화나트륨 내에 400ml의 건조에테르를 첨가하고 현탄액을 0℃로 냉각한다. 50ml 에테르내의 25ml(∼2.5당량) 옥살일 클로라이드들 서서히 가하고 혼합물을 실온으로 내려 2시간유지한다. 이것을 낮은 끓는점 불순물을 제거하기 위해 여과하고 농축한다. 잔류물은 100m1 에테르에 녹이고 부가 갈때기에 놓는다.
그러는 동안에 2.9g(0.119몰)의 마그네슘을 100ml 순수한 에탄올 및 0.3ml의 탄소 테트라클로라이드와 차례로 처리한다. 이 혼합물에 환류온도 이하 온도를 유지할 수 있는 속도로 75ml 에테르내의 18.6ml(0.12몰) 디에틸 말로네이트를 첨가한다. 첨가가 완결되었을 때 반응은 두시간동안 환류된다. -20℃에서 에테르성 산 클로라이드를 서서히 첨가한다. 첨가가 완결되었을 때 18시간동안 0℃로 한다. 혼합물을 묽은 염산에 붓고 건조(MgSO4,)되고 농축된 디클로로메탄으로 추출한다. 잔류물은 교반하면서 두 시간동안 100℃에서 물 600ml내의 300mg P-톨루엔썰폰 산으로 처리한다. 오일은 디클로로메탄으로 추출되고 건조(MgSO4)되고 농축된다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 : 헥산 : 에테르 4 : 5 : 1인 실리카겔)를 사용하여 정제함으로서 18.5g의 적색 오일을 얻는다. 이 물질을 펜탄으로 분쇄시켜 mp49-51℃인 10.2g의 2,3,4,5-테트라플루오로벤죠일아세트 산, 에틸 에스테르를 얻는다.
2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤죠일)-2-싸이클로프로필아미노-아크릴 산, 에틸 에스테르
10.16g(38.5밀리몰)의 2-(2,3,4,5-테트라플루오로 벤조일아세트산, 에틸 에스테르에 8.43g(57.0 밀리몰)의 트리에틸 오르토포르메이트 및 9.34g(91.5 밀리몰)의 아세트산 무수물을 첨가한다. 혼합물을 두 시간 동안 150℃로 가열하고 한시간 동안 75-85℃ 고진공 상태에 놓는다.
잔류물을 정제함이 없이 100ml의 이소프로필 알콜에 녹이고 2.4ml의 싸이클로프로필아민으로 처리한다. 반응물을 밤새워 방치한다. 이것은 농축되어지고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 70-200, 핵산 : 클로로포름 : 이소프로필알콜=8 : 15 : 5 사용)로 정제된다. 컬럼으로부터의 생산물을 펜탄으로 재결정하여 63-64℃인 6.16g의 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-2-싸이클로프로필아미노-아크릴 산, 에틸 에스테르를 얻는다.
1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
60ml의 건조 디옥산내의 2.0g(6.0밀리몰)의 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-2-싸이클로프로필아미노아크릴산, 에틸 에스터내에 펜탄으로 예비 세척된 0.29g의 쏘디움 하이드라이드(50% 분산액)을 더한다. 쏘디움 하이드라이드는 0℃에서 10ml의 건조 테트라하이드로퓨란에 기한다.
수소가 서서히 방출되기 시작할 때 혼합물은 두 시간동안 환류된다. 그것은 농축되고 잔류물은 디클로로메탄에서 용해하고 물로 추출하고 건조(MgSC4)시키고 농축시킨다. 나머지는 컬럼 크로마토 그래피(실리카겔70-200메시, 클로로포름 : 헥산 : 이소프로판올=4 : 5 : 1사용)에 의해 정제되어 mp168-169℃인 0.95g의 1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸 에스테르를얻는다.
이 물질은 100℃에서 아세틴 산에 용해되고 2시간 30분동안 10ml(0.5 노르말) 염산으로 처리한다. 혼합물은 냉각하고 물을 첨가한다. 고체를 모아 mp226-228℃인 0.7g의 1-싸이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로-3-퀴놀린카르복실 산을 얻는다.
실시예 D
7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
4-[6-(싸이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐-1-피페라진카르복실산, 에틸에스테르
126.0g(0.4몰)의 4-(6-클로로-3-니트로-2-피리디닐)-1-피페라진카르복실 산,에틸 에스테르(유럽특허공고번호 제 9425호에서 기재된 바와 같이 제조된), 76.1g(0.5몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU), 28.6g(0.5mole)의 싸이클로프로필아민 및 500ml의 순수 에탄올의 용액을 48시간 실온에서 교반한다.
용액을 4시간 동안 환류에서 가열하고 진공에서 농축한다. 나머지를 클로로포름과 물로 나눈다. 클로로포름층은 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축한다. 나머지는 에테르로 분쇄하여 mp100-103℃인 64.0g의 상기 제목의 화합물을 얻는다.
4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐-1-피페라진카르복실산, 에틸에스테르
64.0g(0.19몰의 4-[6-(싸이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르 115ml의 아세트산 무수몰, 115ml의 아세트 산의 용액을 36시간 동안 스팀욕에서 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고 나머지는 에탄올과 톨루엔의 혼합물로 분쇄한후 진공 증발시켜 mp90-93℃인 68.3g의 상기제목의 화합물을 얻는다.
4-(6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-아미노-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실산, 에틸에스테르
17.0g(45미리몰)의 4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐-1-피페라진카르복실산, 에틸에스테르, 1.5g의 라니 니켈 및 180m1의 순수에탄올의 혼합물을 약 24시간 동안 실온에서 50psi의수소 대기하에서 교반한다.
촉매는 셀라이트를 통해 여과해서 제거하고 용매는 진공에서 제거하여 mp149-150℃인 15.2g의 상기 제목의 화합물을 얻는다.
2-[4-(에톡시 카르보닐)-1-피페라지닐]-6-(아세틸사이클로프로필아미노)-3-피리딘디아조니옴 테트라플루오로보레이트
20.8g(60밀리몰)의 4-(6-아세틸싸이클로프로필아미노)-3-아미노-2-피리디닐-1-피페라진카르복실산, 에틸에스테르, 44m1의 에탄올 및 27ml 48% 테트라플루 오로보론 산의 용액을 0℃로 냉각하고 온도를 0-5℃로 유지하면서 질소 대기하 8m1의 물내의 4.56g(66밀리몰)의 쏘디움 니트라이트 용액으로 적가하면서처리한다. 첨가가 완결된 후 반응물을 1시간 동안 0.5℃에서 교반시키고 온도 10℃ 이하를 유지하면서 무수에테르 150ml로 처리한다. 고체는 여과로 제거하고 침전물은 에탄올/에테르(1 : 1)에테르는 세척하고 진공에서 건조시켜 mp100-105℃(분해)인 24.5g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르
800ml의 환류하는 톨루엔에 고체로서 46.2g(0.1몰)의 2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐-6-(아세틸싸이클로프로필 아미노)-3-피리딘디아조니움 테트라플루오로 보레이트를 부분적으로 가한다. 첨가가 완결된 후 반응물을 10분 동안 환류시키고 톨루엔을 불용성 침전물로 부터 따른다. 톨루엔을 진공에서 증발시키면 잔류물은 클로로포름과 물로 나눠진다. 클로로포름종은 5% 수성 중탄산 나트륨 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 증발시키면 절성 오일인 13.7g의 상기제목 화합물을 얻는다. 부가적인 10.2g은 클로로포름과 물내에서 원래 톨루엔에 불용성인 물질을 분리시켜 얻는다. 유기층을 5% 수성 중탄산나트륨은 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 증발시켜 나머지를 클로로포름/에틸 아세테이트(6 : 4)이 용출하는 실리카 겔에서 크로마토그래피한다.
이 유분은 방치시에도 결정되지 않는 점성 오일이다. 두 부분은 충분히 순수해서 다음 과정에 사용할 수 있다.
4-[6-(싸이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르
21.9g(63밀리몰)의 4-[6-(아세틸싸이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르,170m1의 15% 염산 및 235ml의 메탄올의 용액을 1시간 환류하고 18시간 동안 상온에서 교반한다. 메탄올은 진공에서 제거하고 수성 산은 1.0N 수산화나트륨을 가지고 pHl0.5인 염기성으로 만든다. 혼합물은 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층은 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키며 진공에서 증발하면 68-70℃인 17.6g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 E]
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
[경로A]
1-[싸이클로프로필 [6-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐-5-플루오로-2-피리디닐] 아미노]메틸렌] 프로판디온산, 디에틸 에스테르
3.8g(12.3밀리몰)의 4-[6-(싸이클로프로필아미노)-43-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르, 2.7g(12.3밀리몰)의 디에틸(에톡시메틸렌) 말로네이트 및 50ml의 크실렌의 용액을 24시간 환류한다. 용매는 진공에서 제거하고 잔류물은 클로로포름/에틸 아세테이트(80/20)가 용출하는 실리카켈로 크로마토그래피해서 정제하지 않고 사용할 수 있는 점성 오일로서의 2.3g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
에틸-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카르보닐 )-1-피페라지닐]-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
15ml아세트산 무수물내의 2.3g(4.8밀리몰) [[싸이클로프로필[6-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐-5-플루오로-2-피리디닐]아미노]메틸렌]프로판디온산, 디에틸 에스테르 용액을 55-60℃ 유지하면서 5ml의 98% 황산으로 적가 처리한다. 첨가가 완결되면 반응물을 1시간 동안 교반하고 50g의 얼음에 붓는다. 수성 현탁액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층은 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키며 여과하고 진공에서 증발시킨다. 여러 부분의 에탄올/톨루엔로 분쇄하고 진공 제거하여 mp184-186℃인 0.4g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
부가적인 0.5g 생성물은 mp184-186℃ 원래의 수성부분을 농축함에 의해서 얻어질 수 있다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 )-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
0.7g(1,6밀리몰)의 에틸-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트, 6ml의 10% 수성 수산화나트륨 및 2m1의 에탄올의 현탁액을 3시간 동안 환류한다. 반응물은 정제하기 위해서 유리 섬유 패드를 통해 여과하고 6.0M 염산으로 pH 1.5까지 산성화하고 동결건조시킨다.
잔류물은 10m1의 수산화 암모니움에 용해하고 용액은 진공에서 농축된다. 형성된 침전물은 여과로 제거해수성 에탄올, 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 mp274-276℃인 0.04g을 얻는다.
[경로B]
4-[6-[싸이클로프로필(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3디옥산-5-일리딘)아미노]-3-플루오로-2-피리디닐-1-피페라진 카르복실산, 에틸 에스테르
17.6g(57밀리몰)의 4-[6-(싸이클로프로필 아미노)-3-플루오로-2-피리디닐-1-피페라진 카르복실산, 에틸 에스테르,11.6g(63밀리몰)의 5-(에톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 및 250ml메탄올의 용액을 상온에서 4시간 교반한다.
고체는 여과로 제거하고 메탄올, 에테르로 세척하고 진공에서 건조해서 mp177-178℃인 17.6g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카르보닐 )-1-피페라지닐-1,8-나프리티딘-3-카르복실산
125ml 아세트산 무수물내의, 17.0g(37.0밀리몰)의 4-[6-(싸이클로프로필 (2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)아미노]-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르용액을 온도로 50-60℃로 유지하면서 35ml의 98% 황산으로 적가처리한다. 첨가가 완결되었을때 반응물은 두시간 교반하고 600g의 얼음에 붓는다. 혼합물은 한시간 동안 교반하고 결과의 침전은 여과로 제거하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 mp277-279℃인 10.2g의 상기제목 화합물을 얻는다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 )-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
10.2g(25밀리몰)의 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카르보닐)-1-3-피페라지닐]-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 10m1의 10% 수성쏘디움 하이드록사이드, 40ml의 에탄올의 용액을 3시간 환류한다. 용액을 125m1로 농축하고 빙초산을 가지고 pH7.3까지 산성화시킨다. 얻어진 침전은 여과로 제거하고 50% 수성 에탄올과 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 mp274-276℃인 7.2g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
10m1의 98% 황산내의 2m1 70% 질산용액에 온도를 25-30℃로 유지하면서 1.0g(3.0밀리몰)의 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 부분적으로 가한다. 결과의 용액은 18시간 동안 상온에서 교반하고 40g의 얼음에 붓는다. 혼합물은 24시간 동안 상온에서 교반하고 진공에서 농축하고 수성 수산화나트륨으로 pH12으로하고 유리섬유 패드를 통해 여과한다. 여과물을 6.0M염산으로 pH3.5까지 산성화하고 얻어진 침전물은 여과로 제거하고 물,에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 mp325-327℃인 0.23g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프리티딘-3-카르복실산
2ml의 포스포러스 옥시클로라이드내 의 0.19g(0.72밀리몰)1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-1,8-나프리티딘-3-카르복실산의 현탁액을 30분 동안 환류에서 가열한다. 이용액을 상온으로 냉각하고 용매는 진공에서 제거한다. 잔류물은 얼음-물로 분쇄하고 그 고체는 여과로 제거하고 물과 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 mp209-212℃인 0.11g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 F]
3-엔도(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로(3,2,1) 옥탄, 하이드로 클로라이드
3-엔도(아세틸아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자바아싸이클로[3.2.1]옥탄, 하이드로클로라이드
6.2g(28밀리몰)의 3-(엔도-아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥탄 [J.R. Bagley 및 T.N. Riley, J. Heterocyclic Chem.,19 485(1982)],2.84ml(40밀리몰)의 아세틸 클로라이드 및 50ml의 아세토니트릴의 용액을 2시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물은 여과하여 mp203-204℃인 3.70g의 상기제목 화합물을 얻는다.
3-엔도(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로 [3,2,1]옥탄, 하이드로클로라이드
3.58g(11.2밀리몰)의3-엔도(아세틸아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥탄, 하이드로클로라이드 탄소상의 0.4g의 20% 팔라디움 및 100ml의 메탄올의 혼합물을 필요한 양이 얻어질때까지 수소로 처리한다. 반응 혼합물은 여과하고 여과물을 완전히 증발시켜 정제함이없이 사용가능한 2.79g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 G]
3-엑소(아세틸아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자바이싸이클로 [3,2,1]옥탄, 하이드로클로라이드
4.6g(20밀리몰)의 3-(엑소-아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥탄[J.R. Bag1ey 및 T. N. Riley, J. Heterocylic Chem., 19, 485(1982)],10ml의 아세트산 무수물 및 100ml의 초산의 용액을 2시간동안 환류해서 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물은 아세토니트릴 및 2-프로파놀내의 6N HCl에 용해한다. 용액은 여과하고 여과물을 증발시킨다. 잔류물은 아세토니트릴-에틸 아세테이트로부터 재결정해서 mp217-219℃인 2.30g의 상기제목 화합물을 얻는다.
3-엑소(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로3,2,1옥탄,하이드로클로라이드
2.23g(7.56밀리몰)의 3-엑소(아세틸아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자바이싸이클로 [3,2,1]옥탄, 하이드로클로라이드, 탄소상의 0.2g 20% 팔라디움,100ml의 메탄올의 혼합물을 수소의 필요한 양이 얻어질때까지 수소로 처리한다. 반응 혼합물은 여과시키고 여과물을 증발시켜 더이상 정제함없이 사용하는 1.5g의 상기 제목화합물을 얻는다.
[실시예 H]
3-(엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥탄, 디하이드로클로라이드
4.68(20밀리물)의 8-(페닐메틸)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥탄-3-온, 옥심[J.R.Bagley 및 T.N.Riley J.Heterocyclic chem.,19,485(1982)], 탄소상의 0.5g 10%로디움 및 100ml의 초산의 혼합물을 수소의 필요한 양이 얻어질때까지 수소로 처리한다. 반응 혼합물을 여과하고 2당량의 HC1를 더한다. 고체는 여과해서 mp〉300℃인 2.80g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 I]
3-(엔도-아미노)-8-아자바이싸이클로 [3,2,1]옥탄, 디하이드로클로라이드
7.33g(25밀리몰)의 3-(엔도아미노)-8-(페닐메틸)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥탄 디하이드로 클로라이드[P. Dostert등, Eur, J. Med. Chem, Chim. Ther., 19,105(1984)], 탄소상의 1.0g 20% 팔라디움 및 100m1의 메탄올의 용액을 필요한 수소양이 얻어질때까지 수소로 처리한다. 반응 혼합물은 여과하고 여과물은 증발시켜 더이상 정제함이 없이 사용하는 4.5g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 J]
1-싸이클로프로필-7-(에틸티오)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
60℃까지 가열한60ml N,N-디메틸포름아마이드내의 3.40g(12밀리몰)의1-싸이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 용액을 3.36g(60밀리몰)의 수산화 칼륨 및 30m1순수에탄올내의 6ml(81밀리몰) 에탄디올 용액으로 처리한다. 60℃에서 15분간 교반한후 혼합물을 240m1얼음 냉각된 0.5N 염산에 붓고 침전물은 여과하고 물로 세척하고 아세트산-물로 결정화에서mp242-244℃인 3.10g의 상기제목 화합물을 얻는다.
1-싸이클로프로필-7-(에탄썰포닐 )-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
2m1의 트리플루오로 아세트산내의 0.20g(0.65밀리몰) 1-싸이클로프로필-7-(에틸티오)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 용액을 빙욕에서 교반하고 0.4ml 30% 과산화수소를 적가한다. 조를 제거하고 4.75 시간 계속 교반한후 혼합물을 얼음물에 붓는다. 여과해서 mp240-242℃인 0.20g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 K]
1-에틸-7-(에틸티오)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
10m1 N, N-디메틸 포름아마이드내의 0.54g(2밀리몰)의 1-에틸-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 현탁액을 60℃에서 교반하고 즉시 5m1의 순수 에탄올내의 1ml(0.08밀리몰) 에탄디올 및 0.56g 수산화칼륨(10밀리몰)의 용액으로 처리한다. 15분후 혼합물은 얼음을 포함한 40밀리몰 0.4N 염산에 붓는다.
침전물은 여과하고 에탄올 및 에테르로 세척하여 0.46g의 상기 제목 화합물을 얻는다. 분석하기 위해 샘플을 아세트산으로 결정화한다. mp219-221℃
1-에틸-7(에탄설포닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
빙욕에서 교반된 30ml의 트리플루오로아세트산내의 3.29g(11밀리몰)1-에틸-7-(에틸티오)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-l,8-나프티리딘-3-카르복실산 용액을 6.6ml(73밀리몰) 30% 과산화수소를 서서히 가하며 가열한다. 조를 제거하고 4.75시간 동안 상온에서 교반을 계속한다. 혼합물은 300ml 얼음물에 붓고 침전물은 여과하여 mp249-252℃인 3.46g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 1]
7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
0.52g(2.0밀리몰)의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,0.37g(2.0밀리몰)의 2,5-디아자바이싸이클로(2.2.2)옥탄 디하이드로클로라이트[P.A. Sturm등, J. Med.Chem.,17,481(1974)],0.90ml(6.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 25m1의 아세토니트릴의 용액을 21시간동안 환류하면서 가열한다.
반응 혼합물은 여과하고 여과물을 증발시켜 건조한다. 잔류물은 에탄올로 재결정해서 mp270-272℃인 0.39g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 2]
7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산
0.81g(3.0밀리몰)의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,0.74g(4.0밀리몰)의 2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥탄 디하이드로클로라이드[P.A.Sturm등, J. Med. Chem., 17, 481(1974)], 1.65ml(11밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 40m1의 아세토니트릴의 용액을 25시간 동안 상온에서 교반시키고 2시간 환류에서 가열한다. 반응 혼합물은 여과하고 고체는 메탄올로 세척해서 mp255-257℃인 0.68g상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 3]
7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
0.28g(1밀리몰)의 1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,0.2g(1.1밀리몰)2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥탄 디하이드로클로라이드[P.A. Sturm등, J.Med. Chem., 17, 481(1974)], 0.45ml(3.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]우덱-7-엔 및 10m1의 아세토니트릴의 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열한다. 상온에서 냉각전후 반응 혼합물을 여과해 고체는 에탄올로 세척하고 건조해서 mp275-280℃인 0.27g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 4]
7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2.] 옥트-2-일 )-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
0.54g(2.0밀리몰)의7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-6-옥소-1.8-나프티리딘-3-카르복실산,0.46g(2.5밀리몰)의 2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥탄 디하이드로크롤라이드[P.A. Sturm등, J. Med. chem., 17, 481(1974) 1.05ml(7.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로(5.4.0)운덱-7-엔 및 30m1의 아세토니트릴의 용액을 상온에서 23시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 여과하고 고체는 아세토니트릴로 세척하고 mp250-253℃인 0.63g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 5]
10-(2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2]옥트-2-일 )-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-디]-1,4-벤조싸진-6-카르복실산
0.56g(2.0밀리몰)의 9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-디]-1,4-벤조싸진-6-카르복실산, 0.41g(2.2밀리몰)의 2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥탄 디하이드로클로라이드 0.90ml(6.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 25ml의 아세토니트릴의 용액을 18시간동안 환류아래 가열한다. 용액은 증발시켜 건조하고 잔류물은 페탄올을 가지고 분쇄시켜 여과해서 mp260-265℃인 0.20g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 6]
실시예 1-5까지의 같은 방법으로 다음 화합물이 2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥탄 디하이드로클로라이드 및 적당한 퀴놀린 또는 나프리티딘 중간체로부터 제조된다.
7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(a) : mp265-270℃
7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2]옥트-2-일)-1-에테닐-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(b) 및 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-(2-플루오로-에틸)-6,8-디플루오로-1,4-디하이트로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(c)
[실시예 7]
7-[2,5-디아자바이싸이클로 (2.2.1) 헵트-2-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산
(a) 0.54g(2.0밀리몰)의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,0.57g(2.2밀리몰)의 2,5-디아자바이싸이클로(2.2.1)헵탄 디하이드로브로마이드[P.S.Portoshese 및 A.A.Mikhail, J.Org.chem., 31, 1059(1966)], 0.90ml(6.0밀리몰)의 1.8-디아자바이싸이클로(5.4.0)운덱-7-엔 및 20ml의 아세토니트릴의 용액을 한시간 동안 환류아래서 가열하고 2시간 동안 상온에서 교반한다. 반응혼합물은 여과하고 고체는 에탄올로 세척하여 mp275℃인 0.60g의 상기제목 화합물을 얻는다.
비슷한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
7-[2,5-디아자바이싸이클로 (2.2.1) 헵트-2-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(b), mp233-6℃
1-싸이클로프로필-7-[2,5-디아자바이싸이클로(2.2.1)헵트-2-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프리티딘-3-카르복실산, 모노하이드로 클로라이드(C), mp257-9℃
1-싸이클로프로필-7-[2,5-디아자바이싸이클로(2.2.1)헵트-2-1]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(d), mp 295℃
10-[2,5-디아자바이싸이클로 (2.2.1)헵트-2-일]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도(1,2,3-디)-1,4-벤조싸진-6-카르복실산(e), mp265-270℃
[실시예 8]
1-에틸-6,8-디플루오로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 하이드로클로라이드
1.15g(3.0밀리몰)의 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]윽트-2-일)-1-에틸-6.8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 10m1 37% 포름알데하이드 용액, 10m1 88%의 용액을 4시간 동안 환류아래서 가열한다.
반응 혼합물은 증발해서 건조시키고 2-프로파놀내의 1ml의 6N 염화수소 및 25m1의 알콜을 가하고 혼합물을 가열한다. 고체는 여과해내고 에탄올로 세척하여 mp〉30℃인 0.98g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 9]
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 모노하이드로클로라이드0.77g(2.0밀리몰)의1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2]옥트-2-일)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 10ml의 88% 포르믹산 및 l0m1 37% 포름알데하이드의 용액을 4시간 동안 환류에서 가열한다. 밤새 상온에서 용액을 교반한 후 증발하여 건조시키고 잔류물은 2-프로판올내의 6N Hc1과 에탄올을 가지고 처리한다.
mp〉310℃인 0.45g의 고체 상기 제목 화합물이 모아진다.
[실시예 10]
1-에틸-6-플루오로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2]옥트-2-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드(a)
1.16g(3.l8밀리몰)의 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 10m1의 37% 포름알데하이드 용액 및 10m1의 88% 포름산의 용액을 4시간 환류아래 가열한다.
반응 혼합물은 증발해서 건조시키고 2-프로판올내의 1m1의 6N 하이드로겐클로라이드 및 25m1의 에탄올을 잔류물에 가한다. 가열한후 고체는 여과해 낸다. 고체 1N 쏘디옴 하이드록사이드로 용해시키고 pH1.5에서 1N 염산으로 침전시켜 mp〉300℃인 0.22g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
비슷한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 모노 하이드로클로라이드(b), mp∼310℃분해.
1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 모노하이드로 콜로라이드(c), mp297∼299℃ 분해.
1-에틸-6,8-디플루오로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-퀴놀린카르복실산, 하이드로클로라이드(d), mp〉300℃ 분해.
[실시예11 ]
1-에틸-7-(5-에틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]-옥트-2-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 하이드로요오다이드 0.35g (1.0밀리몰)의 7-(2,5-디아자바이사이클로 [2.2.2]옥트-2-일 )-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 0.32ml(4.0밀리몰)의 에틸 요오다이드, 0.56ml(4.0밀리몰)의 트리에틸아민 및 10m1의 N,N-디메틸포름아마이드의 용액을 17시간동안 100℃에서 가열한다. 반응혼합물은 증발해서 건조시키고 잔류물은 한시간 25ml의 1N 수산화나트륨으로 교반한다. 용액은 1N 염산으로 pH7까지 중화하고 여과하고 여과물을 증발하여 건조시킨다. 잔류물은 에탄올로 재결정에서 mp〉300℃인 0.29g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
같은 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
1-에틸-7-[5-에틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]-헵트-2-일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 하이드로클로라이드, mp240-250℃에 분해(b), 1-에틸-7-[5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]-헵트-2-일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 하이드로클로라이드(c)
[실시예 12]
1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-[5-(2-하이드록시에틸 )-2,5-디아자바이싸이클로(2.2.2) 옥트-2-일]-4-옥소-1,6-나프티리딘-3-카르복실산, 모노 하이드로브로마이드
0.77g의 (2.0밀리몰)의 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 0.70 ml(8.0밀리몰)의 2-브로모 에탄올, 1.30ml(8.0밀리몰)의 트리에틸아민 및 20m1의 DMF의 용액을 18시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응 용액은 증발해서 건조시키고 잔류물은 에탄올로 분쇄시킨다. 고체는 여과로 모아서 mp290℃ 분해(a)인 0.61g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
같은 방법으로 다음 화합물도 제조된다 : 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-[5-(2-하이드록시 에틸)-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 모노하이드로브로마이드(b), mp242-245℃ 분해.
[실시예 13]
1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[5-(페닐에틸)-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일-3-퀴놀린카복실산,
0.5g(2.0밀리몰)의 l-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산, 0.77g(2.2밀리몰)의 5-(페닐메틸)-2,5-디아자바이싸이클로(2.2.1)헵탄 디하이드로브로마이드(P.S. Portoghese 및 A.A. Mikhail, J.Org. Chem. 31, 1059(1966), 0.90ml(60밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로-(5.4.0)운덱-7-엔 및 20m1의 아세토니트릴의 용액을 2시간 동안 환류아래 가열하고 2일간 상온에서 교반한다. 혼합물은 여과하고 고체는 메탄올로 세척하여 mp195-198℃인 0.44g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 14]
1-싸이클로프로필-7-(1,4-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-4-일-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
40ml 아세토니트릴내의 2.67g(7.85밀리몰)의1-싸이클로프로필-7-에탄설포닐-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프피리딘-3-카르복실산 및 1.58g(8.54밀리몰)1,4-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 디하이드로클로라이드 (P.A. Strum등, J. Med. Chem, 20 1333(1977)의 현탁액을 0℃에서 3.85g(25.4밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 처리하고 그 용액은 상온에서 18시간 교반한다. 침전은 여과하여 mp276-278℃ 분해인 1.04g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 15]
1-에틸-7-(1,4-디아자바이싸이클로 [3.2.1] 옥트-4-일 )-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
30ml 아세토니트릴내의 2.06g(6.28밀리몰)의 1-에틸-7-에탄설포닐-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 1,29g(6.97밀리몰)의 1,4-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 디하이드로클로라이드의 현탁액을 3.10g(20.4 밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 처리한다. 그 용액을 밤새 교반하고 침전은 여과해 mp228-229℃인 0.40g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 16]
7-(1,4-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-4-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-l,4-디 하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
10ml 아세토니트릴내의 0.81g(3밀리몰)의 1-메틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 및 0.46g(3밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔의 용액에 0.37g(3.3밀리몰)의 1.4-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄을 더하고 혼합물은 5시간 30분 역류에서 교반한다. 상온에서 밤새 방치한후 노란 고체를 여과해 아세토니트릴과 에테르로 세척하고 진공에서 건조해 mp〉233℃ 분해인 0.22g의 상기제목 화합물을 얻는다.
[실시예 17]
1-싸이클로프로필-7-(1,4-디아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-4-일 )-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산
20ml 아세토니트릴내의 1.14g(4밀리몰)의 1-싸이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산, 0.62g(5.5밀리몰)의 1,4-디아자바이싸이클로 [3.2.1]옥탄 및 0.40g(4밀리몰)1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔의 혼합물을 6시간 30분 환류한다. 상온으로 냉각한후 고체는여과해 10m1뜨거운 에탄올에서 현탁액으로 만들고 냉각하여 여과해서 mp280℃(분해)인 0.55g의 1-싸이클로프로필-7-(1,4-디아자바이싸이클로 [3.2.1]옥탄-4-일 )-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
[실시예 18]
1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(8-메틸-3,8-디아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(a)
1.40g(5.0밀리몰)의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 2.0g(8밀리몰)의 8-메틸-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 디하이드로클로라이드[P.A. Sturm등, J.Med. Chem., 17 481 (1974)], 2.0ml(13.3밀리몰)의 1,8-디아조바이싸이클로[5.4,0]운덱-7-엔 및 75m1아세토니트릴의 혼합물을 1.5시간 환류아래 가열하고 22시간 상온에서 교반한다. 반응 혼합물은 증발해 건조시키고 잔류물은 2-프로판올로부터 재결정되어 mp184-187℃인 0.84g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
같은 방법으로, 다음 화합물이 8-메틸-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 디하이드로클로라이드로부터 제조된다 : 1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(8-메틸-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(b) 및 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(8-메틸-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-일 )-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(C)
[실시예 19]
1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-옥소-1,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 하이드로클로라이드(a)
0.54g(2.0밀리몰)의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산,0.50g(2.5밀리몰)의 3-메틸-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄디하이드로클로라이드[P.A. Sturm등, J. Med. Chem., 17, 481(1974)], 0.75ml (5.0몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 20m1아세토니트릴의 혼합물은 1.5시간 환류아래 가열하고 상온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 여과해 고체는 에탄올로 세척하여 mp〉310℃인 0.46g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
같은 방법으로 다음 화합물은 3-메틸-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 디하이드로클로라이드와 적당한 퀴놀린 또는 나프탈리딘 중간체로부터 제조된다 : 1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-3,9-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(b) 및 1-싸이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸-3,8-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-2-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(c)
[실시예 20]
7-(3-엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-8-일-1-에틸-6-플루오 로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 하이드로클로라이드0.81g(3.0밀리몰)의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1.0g(5몰)의 3-(엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄, 디하이드로클로라이드, 1.35ml(9.0몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 30ml의 아세토니트릴의 용액을 2시간 환류아래 가열하고 19시간 상온에서 교반한다. 반응 혼합물은 여과해서 고체는 20ml 0.5N 수산화나트륨에 용해시킨다. 용액은 pH 8까지 산성화시키고 여과해서 여과물은 pH2까지 더 산성화한다. 고체는 여과로 모아서 mp∼300℃인 0.35g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 21]
7-[3-(엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-8-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
0.27g(1밀리몰)의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.22g(1.1밀리몰)의 3-(엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 디하이드로 클로라이드, 0.45ml(3.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]온덱-7-엔 및 10ml 아세토니트릴의 혼합물을 18시간 환류에서 가열한다. 상온으로 냉각한후 조금의 고체는 여과로 제거하고 에탄올로 세척한다. 조합된 여과물은 10ml로 농축하고 다시 냉각한다. 결과적 고체는 여과하고 에탄올로 세척하고 건조시켜 mp220-225℃인 0.14g의 상기제목 화합물을 얻는다.
[실시예 22]
7-[3-엔도-아미노-8-아자바이싸이클로(3.2.1)옥트-8-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(a)
0.81g(3.0밀리몰)의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-l,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산,0.66g(3.3밀리몰)의 3-엔도-아미노-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄-디하이드로클로라이드,1.35ml(9.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 30ml 아세토니트릴의 용액을 2시간 환류아래 가열하고 3일 상온에서 교반한다. 고체는 여과로 모으고 35ml의 회석 암모니옴 하이드록사이드로 용해시켜 여과하고 용액은 침전이 생길때까지 농축한다. mp255-259℃인 0.40g의 상기 제목 화합물이 여과된다.
비슷한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 : 7-[3-엔도-아미노-8-아자바이싸이클로(3.2.1)옥트-8-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(b), mp208-210℃, 7-[3-엔도-아미노-8-아자바이싸이클로(3.2.1) 옥트-8-일]-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(c), mp238℃ 및 7-[3-엑소-아미노-8-아자바이싸이클로 (3.2.1) 옥트-8-일]-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(d), mp215-220℃
[실시예 23]
7-[3-엑 소 (아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-8-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.00g(3.8밀리몰)의 1-에틸-6)-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.8g(3.8밀리몰)의 3-엑소(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 하이드로 클로라이드,1.14ml(7.6밀리몰)의 l,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 50m1의 아세토니트릴 혼합물을 18시간 환류아래 가열한다. 상온으로 냉각한후 반응 혼합물은 여과해 고체는 아세토니트릴,메탄올로 세척하고 mp〉300℃인 0.55g의 상기 제목 화합물을 얻는다. ·
[실시예 24]
7-[3-엑소(아세틸아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
0.95g(3.5밀리몰)의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘, 0.72g(3.5밀리몰)의 3-엑소(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드, 1.05ml(7.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 30ml의 아세토니트릴의 혼합물을 2시간 환류아래 가열한다. 상온까지 냉각한후 반응 혼합물은 여과시켜 고체는 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하여 mp〉300℃인 0.99℃의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 25]
7-[3-엔도(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1.31g(5.0밀리몰)의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.23g(6.0밀리몰)의 3-엔도(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로 [3.2.1]옥탄하이드로 클로라이드, 1.50ml(10밀리몰)의1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 40ml의 아세토니트릴 및 10ml의 디메틸 포롬아마이드의 혼합물을 19시간 환류아래 가열한다. 상온까지 냉각한후 반응 혼합물은 여과하고 고체는 아세토니트릴 및 에탄올로 세척하고 mp〉300℃인 1.04g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 26]
7-[3-엔도(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-l,8-나프티리딘-3-카르복실산
0.54g(2.0밀리몰)의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 0.41g(2.0밀리몰)의 3-엔도(아세틸아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥탄, 0.6ml(4.0밀리몰)의 1,8-디아자바이싸이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 50ml의 아세토니트릴의 혼합물은 5시간 환류아래 가열한다. 상온까지 냉각한후 반응 혼합물은 여과해 고체는 아세토니트릴 및 물로 세척하여 mp〉300℃인 0.37g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 27]
7-[5-[ (4-아미노페닐 )메틸-2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.1]헵트-2-일]-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-쿼놀린카르복실산
1.52g (4.0밀리몰)의 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-l,5-디하이트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,1.3g(6.0밀리몰)의 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠, 1.12ml(8.0밀리몰)의 트리에틸아민과 40ml의 N, N-디메틸포름아마이드의 용액을 18시간동안 100℃ 에서 가열한다. 용액은 증발해서 건조시키고 잔류물은 물로 처리해 여과해서 mp177-182℃인 1,61g의 1-싸이클로프로필 -6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-[5-[(4-니트로페닐) 메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
1.33g(2.54밀리몰)의 이 화합물, 0.05g 5% pd/c 및 10ml의 아세트산의 용액은 필요할 수소양이 얻어질때까지 수소로 처리한다. 반응 혼합물은 여과하고 여과된 것은 증발시킨다. 잔류물은 물에 용해시키고 Na2CO3용액을 가해 pH7.0되게한다. 고체는 여과로 모아서 0.37g의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 28]
실시예 27과 비슷한 방법으로 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나트티리딘-3-카르복실산은 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠으로 염기화되고 생성물은 수소처리되어 7-[5-[(4-아미노페닐) 메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일-1-싸이클로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을얻는다.

Claims (15)

  1. 다음 일반식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 또는 염기 염.
    Figure kpo00015
    식중,
    Figure kpo00016
    R은 수소, C1-C2알킬, C2-C3하이드록시알킬, 벤질 또는 p-아미노벤질 : R'은 수소 또는 C1-C3알카노일 ; X는 CH, CF또는 N ; Y는 수소, 플루오로 또는 아미노 : R1은 수소, Cl-C6알킬 또는 양이온 ; R2는 C1-C4알킬, 비닐, 할로알킬 또는 C2-C4하이드록시알킬 또는 C3-C6싸이클로알킬.
  2. 제 1 항에 있어서, Y가 수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2가 에틸, 비닐, 2-플루오로에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, X가 CF또는 N인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염기 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2]옥트-2-일 )-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2]옥트-2-일)-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-(3-엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-8-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 ; 7-[3-엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-8-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-니프티리딘-3-카르복실산 ; 7-(3-엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-8-일]-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르록실산 ; 7-[3-엑소-아미노)-8-아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프리티딘-3-카르복실산 ; 7-(1,4-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-4-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(1,4-디아자바이싸이클로[3.2.1]옥트-4-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 7-(1,4-디아자바이싸이클로 [3.2.1]옥트-4-일 )-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(1,4,-디아자바싸이클로[3.2.1]옥트-4-일)-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-l,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-[2,5-디아자바이싸이클로(2.2.1)헵트-2-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-[2,5-디아자바이싸이클로로(2.2.1)헵트-2-일]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-7-[2,5-디아자바이싸이클로(2.2.1)헵트-2-일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1.8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-싸이클로프로필-7[2.5-디아자바이싸이클로(2.2.1) 헵트-2-일-6.8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-6-플루오로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로(2.2.2) 옥트-2-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 ; 1-에틸-6,8-디플루오로-7-(5-메틸-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-7-[5-에틸-2,5-디아자바이싸이클로 [2.2.2]헵트-2-일)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-7-[5-(1-메틸에틸)-2.5-디아자바이싸이클로[2.2.2]헵트-2-일]-6.8-디플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-6,8-디플루오로-1.4-디하이드로-7-[5-(2-하이드록시에틸)-2.5-디아자바이싸이클로[2.2.1]헵트-2-일]4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-[5-4-아미노페닐)메틸]-2.5-디아자바이싸이클로 [2.2.2] 옥트-2-일-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,5-디하이드로-4-옥소-1,8-나포티리딘-3-카르복실산 ; 7-[5-[(4-아미노페닐)메틸]-2,5-디아자바이싸이클로[2.2.2]헵트-2-일]-1-싸이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물.
  7. 다음 일반식(4)를 일반식 ZP의 아민과 반응시켜 다음 일반식(1) 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 산부가 또는 염기염을 제조하는 방법
    Figure kpo00017
    L은 할로겐 또는 Cl-C3알칸설포닐 P는 H또는 보호기
  8. 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 1 항 화합물로 구성되는 제약학적 항균 조성물.
  9. 다음 일반식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 또는 염기 염.
    Figure kpo00018
    식중, Z는
    Figure kpo00019
    R은 수소, C1-C3알킬, C2-C3하이드록시알킬 벤질 또는 C-아미노벤질 : R'은 수소 또는 C1-C3알카노일 : W는 O, NR, S또는 CH; Y는 수소, 플루오로 또는 아미노; R1은 수소, C1-C6알킬 또는 양이온 : R3는 수소 또는 C1-C3알킬 : R4는 수소 또는 C1-C3알킬 ;
  10. 제 9 항에 있어서, Y가 수소인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 다음 일반식의 화합물.
    Figure kpo00020
  12. 제 10 항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그것의 제약학적 허용가능한 염기 염.
  13. 제 11 항에 있어서, R3가 수소이고, R4가 메틸이고 R1이 수소인 화합물.
  14. 다음 일반식(5)를 일반식 ZP의 아민과 반응시켜 다음 일반식(la)의 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 또는 염기 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    L는 할로겐 또는 C1-C3의 알칸설포닐 P는 H또는 보호기
  15. 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 12 항 화합물로 구성되는 제약학적 항균 조성물.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
IN166416B (ko) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
EP0251308B1 (de) * 1986-07-04 1990-11-22 Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
JP2640967B2 (ja) * 1987-04-30 1997-08-13 大日本製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその塩
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
JPS6419069A (en) * 1987-07-14 1989-01-23 Dainippon Pharmaceutical Co Production of polyhalogenoquinoline derivative
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
IT1222833B (it) * 1987-10-06 1990-09-12 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale
US4880814A (en) * 1987-11-13 1989-11-14 Abbott Laboratories 7-cycloalkyl naphthyridines
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
ZA909529B (en) * 1989-11-28 1992-08-26 Syntex Inc New tricyclic compounds
DE69132348T2 (de) * 1990-05-02 2001-03-15 Abbott Lab Verbindungen vom chinolizinon-typ
US5308843A (en) * 1990-09-11 1994-05-03 Sterling Drug Inc. Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids
CA2111463C (en) * 1991-06-19 1997-08-26 Bingwei V. Yang Azaspiro quinolone antibacterial agents
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
BR0314201A (pt) * 2002-09-10 2005-07-12 Pfizer Prod Inc Compostos diazabicìclicos úteis no tratamento de doenças do cns e outros distúrbios
AU2006278505B2 (en) 2005-08-04 2013-01-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
NZ588341A (en) * 2008-04-11 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
JPS57149286A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative
JPS57203085A (en) * 1981-06-09 1982-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1,8-cyclic substituted quinoline derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
JPS58109181A (ja) * 1981-12-23 1983-06-29 Akira Ito 浮遊物回収装置
JPS58225092A (ja) * 1982-06-25 1983-12-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents

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Publication number Publication date
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