DE69132348T2

DE69132348T2 - Verbindungen vom chinolizinon-typ

Info

Publication number: DE69132348T2
Application number: DE69132348T
Authority: DE
Inventors: T. Chu; S. Cooper; M. Lee; Qun Li; J. Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1990-05-02
Filing date: 1991-05-01
Publication date: 2001-03-15
Anticipated expiration: 2011-05-02
Also published as: ATE195122T1; EP0527889A1; JP2514136B2; EP0527889B1; ES2150904T3; CA2081891A1; EP0527889A4; DK0527889T3; IE911472A1; WO1991016894A1; GR3034694T3; DE69132348D1; JPH05503709A; CA2081891C

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit biologischer Aktivität und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten. Insbesondere betrifft diese Erfindung neuartige Chinolizinonverbindungen, die bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen nützlich sind, sie bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Chinolizinonverbindungen enthalten und die Verwendung von solchen Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung mikrobieller Infektionen.

Hintergrund der Erfindung

Es gibt einen fortlaufenden Bedarf an Antibiotika. Obwohl viele Antibiotika bekannt sind, die bei der Behandlung von grampositiven und gramnegativen bakteriellen Infektionen ebenso wie anderen mikrobiellen Infektionen nützlich sind, verursacht der weitverbreitete Gebrauch von Antibiotika fortlaufend resistente Stämme von Mikroorganismen, z. B. Stämme von Mikroorganismen, gegen welche ein spezielles Antibiotikum oder Gruppe von Antibiotika, die zuerst wirksam war, nicht länger nützlich ist. Auch bekannte Antibiotika können nur gegen bestimmte Stämme von Mikroorganismen wirksam sein oder eine begrenzte Aktivität gegen entweder grampositive oder gramnegative, aerobe oder anerobe Organismen haben.
Bestimmte Chinolizinonderivate sind bekannt. z. B. heben Y. Kitaura et al., in US Patent Nr. 4,650,804, herausgegeben am 17. März, 1987, Chinolizinonverbindungen, die einen Tetrazolylcarbamoylsubstituenten haben, die bei der Behandlung von allergischen oder Geschwürkrankheiten nützlich sind, mit eingeschlossen. J. V. Heck und E. D. Thorsett haben in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 308 019, veröffentlicht 22. März 1989, die Verwendung von bestimmten 4-oxo-4H-Chinolin-3- carbonsäuren und Derivaten davon zur Behandlung bakterieller Infektionen mit eingeschlossen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch die folgenden Strukturformeln dargestellt:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin R¹ gewählt ist aus (a) niederem Alkyl, (b) niederem Alkenyl, (c) Halo(niederem Alkyl), (d) niederem Alkoxy, (e) Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (f) Phenyl, (g) Halo, (h) Cyano, (i) Nitro, (j) Bicycloalkyl, (k) niederem Alkynyl, (I) Alkoxycarbonyl, (m) stickstoffhaltigem aromatischem Heterozyklus und (n) einer Gruppe der Formel -NR&sup7;R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind oder, wahlweise, R&sup7; und R&sup8; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterozyklus bilden.
R² in Formel I ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, niederem Alkoxy, carbozyklischem Aryloxy oder carbozyklischem Aryl(niederes Alkyl)oxy, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, carbozyklischem Aryl(niederes Alkyl), Cycloalkyl(niederes Alkyl), Phenyl, Amino, (niederes Alkyl)amino, carbozyklischem Aryl(niederes Alkyl), Amino, hydroxysubstituiertem (niederes Alkyl)amino, stickstoffhaltigem aromatischen Heterozyklus, bizyklischem stickstoffhaltigem Heterozyklus und stickstoffenthaltendem Heterozyklus mit der Formel
worin x 0 bis 3 ist; R&sup9; ist gewählt aus (a) -(CHz)m-, worin m 1, 2 oder 3 ist und (b) -(CHz)nR¹&sup0;(CHz)p-, worin R¹&sup0; gewählt ist aus S, 0 und N, n ist 1 oder 2, und p ist 1 oder 2; und Y ist ein nicht- Wasserstoff-Substituent unabhängig gewählt aus niederem Alkyl, Halo(niederes Alkyl), niederem Alkoxy, hydroxysubstituiertem niederem Alkyl, Hydroxy, Amino(niederes Alkyl), Halogen und einer Gruppe mit der Formel -NR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹² unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, oder worin entweder R¹¹ oder R¹² Wasserstoff ist und das andere ist ein Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine α-Aminosäure oder ein Polypeptidrest von 2 bis 5 Aminosäuren.
R³ in Formel (I) ist Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy.
R&sup4; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, einem pharmazeutisch verträglichen Kation und einer Prodrugestergruppe.
R&sup5; in Formel (I) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), niederem Alkoxy und einer Gruppe mit der Formel -NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, alkoxysubstituiertem niederen Alkyl und Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
A in der oberen Formel ist M oder CR&sup6;, worin R&sup6; gewählt ist aus Halogen, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, niederem Alkoxy(niederem Alkyl), niederem Alkoxy und Amino(niederem Alkyl).
Alternativ bilden R¹ und R&sup6; in Formel (I), zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen gesättigen Ring, der ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann und der mit niederem Alkyl substituiert sein kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben antimikrobielle Aktivität und können als pharmazeutische Zusammensetzungen, nützlich bei der Behandlung und Prophylaxe von bakteriellen Infektionen beim Menschen und anderen Tieren hergestellt werden.

Detaillierte Beschreibung der Verbindung

In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen eingeschlossen, die die Formel haben
oder die ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon sind, worin R¹ gewählt ist aus der gruppe bestehend aus (a) niederem Alkyl, (b) niederem Alkenyl, (c) Halo(niederem Alkyl) (d) niederem Alkoxy, (e) Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (f) Phenyl, (g) Halo, (h) Cyano, (i) Nitro (j) Bicycloalkyl, (k) niederem Alkinyl, (I) Alkoxycarbonyl, (m) stickstoffhaltigem aromatischen Heterozyklus und (n) einer Gruppe der Formel -NR&sup7;R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, und Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder R&sup7; und R&sup8; bilden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5-, 6-, oder 7-gliedrigen gesättigten Heterozyklus;
R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, niederem Alkoxy, carbozyklischem Aryloxy oder carbozyklischen Aryl(niederes Alkyl)oxy, niederem Alkyl, niederem Alkenyl, Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, carbozyklischem Aryl(niederes Alkyl), Cycloalkyl(niederes Alkyl), Phenyl, Amino, (niederes Alkyl)amino, carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl)amino, hydroxysubstituiertes(niederes Alkyl)amino, bizyklischem stickstoffhaltigem Heterozyklus und stickstoffhaltiger Heterozyklus mit der Formel
worin x 0 bis 3 ist; R&sup9; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -(CHz)m-, worin m 1, 2 oder 3 ist und (b) -(CHz)nR¹&sup0;(CHz)p, worin R¹&sup0; S, O und N ist, n ist 1 oder 2 und p ist 1 oder 2; und Y ist ein nicht-Wasserstoff-Substituent unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halo(niederes Alkyl), niederem Alkoxy, hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, Hydroxy, Amino(niederes Alkyl), Halogen, und einer Gruppe mit der Formel -NR¹¹R¹²-, worin · 0 bis 3 ist, und R¹¹ und R¹² unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederem Alkyl oder, wenn eines Wasserstoff ist, ist das andere gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer α-Aminosäure, und einem Polypeptidrest von 2 bis 5 Aminosäuren;
R³ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen und niederem Alkoxy;
R&sup4; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, einem pharmazeutisch verträglichen Kation oder einer Prodrugestergruppe;
R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, niederem Alkyl, Halo(niederes Alkyl), niederem Alkoxy und einer Gruppe mit der Formel -NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, alkoxysubstituiertem niederen Alkyl, und Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; und
A ist N oder CR&sup6; worin R&sup6; gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, niederem Alkoxy(niederem alkyl), niederem Alkoxy und Amino(niederem Alkyl) oder worin R¹ und R&sup6;, zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder ein Schwefelstoffatom enthalten kann und der mit einem niederen Alkyl substituiert sein kann.
Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die mit der folgenden Formel repräsentativ
worin A N oder CR6 ist; R&sup6; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, niederem Alkoxy(niederem Alkyl), niederem Alkoxy und Amino(niederem Alkyl); und R¹-R&sup5; sind wie oben definiert.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen diese der Formel (1a) ein, in denen R² ein stickstoffhaltiger Heterozyklus ist mit der Formel
wörin x 0 bis 3 ist; R&sup9; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -(CHz)m-, worin m 1, 2 oder 3 ist, und (b) -(CH)nR¹&sup0;(CHz)p, worin R¹&sup0; S, O oder N ist, n ist 1 oder 2, und p ist 1 oder 2; und Y ist ein nicht-Wasserstoff-Substituent unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), niederem Alkoxy, hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, Hydroxy, Amino(niederem Alkyl), Halogen und einer Gruppe mit der Formel -NR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹² unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl oder, wenn der eine Wasserstoff ist, ist der andere gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer α-Aminosäure, und einem Polypeptidrest von 2 bis 5 Aminosäuren.
Andere Ausführungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die, in welchen R¹ und R&sup6;, zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und der mit niederem Alkyl substituiert sein kann, wie in der Formel dargestellt
worin Z gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH&sub2;, O und S. R¹&sup6; ist niederes Alkyl und R²-R&sup5; sind wie oben definiert.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen auch diese der Formel (Ib) ein, in denen Z O ist; R² ist ein stickstoffhaltiger Heterozyklus mit der Formel
worin x von 0 bis 3 ist; R&sup9; ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -(CHz)m-, worin m 1, 2 oder 3 ist, und (b) -(CHz)nR¹&sup0;(CHz)p -, worin R¹&sup0; S, O oder N ist, n ist 1 oder 2 und p ist 1 oder 2; und Y ist ein nicht-Wasserstoff-Substituent, der unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), niederem Alkoxy, hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, Hydroxy, Amino(niederem Alkyl), Halogen und einer Gruppe mit der Formel -NR11R¹², worin R¹¹ und R¹² unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl oder, wenn das eine Wasserstoff ist, ist das andere gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer α-Aminosäure und einem Polypeptidrest von 2 bis 5 Aminosäuren; und R¹&sup6; ist Methyl.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen folgendes ein:
3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6(H)-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6(H)-6- oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
3-Fluor-9-cyclopropyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6(H)-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochloridsalz;
2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure;
2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;
9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(piperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure;
9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(morpholin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure;
9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-(N-(S)- norvalyl)aminopyrrolidin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochloridsalz;
2-(3-(N-(S)-Alanyl) aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2, 4-difluorphenyl) - 3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochloridsalz;
2-(3-(N-(S)-Alanyl-(5)-alanyl) aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2, 4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochlorid;
2-((25,45)-4-acetamido-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure;
9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-hydroxypyrrolin-1-yl)-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure; und
2-((25,45)-4-amino-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochlorid;
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Zusammensetzungen eingeschlossen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichem Träger oder Verdünner umfassen. In noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die- Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Vorbeugung bakterieller Infektionen in einem Wirtstier (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Menschen) eingeschlossen, das das benötigt, wobei die Behandlung und Vorbeugung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Wirt umfaßt. Es wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung antibakterielle Aktivität gegen ein großes Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie Enterobakterien besitzen.
Zusätzlich können die Verbindungen, aufgrund ihrer in vitro Aktivität, in Scheuerlösungen zur Verhinderung von bakteriellem Wachstum auf Oberflächen verwendet werden. Empfindliche Organismen schließen im allgemeinen diejenigen aeroben und anaeroben Organismen ein, deren Wachstum durch die Verbindungen der Erfindung verhindert werden kann, wie z. B. Staphylococcus, Lactobacillus, Micrococcus, Enterococcus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebstella, Pseudomonas, Acinobacter, Proteus, Providencia, Cittobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Camphylobacter, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Legionella, Serratia, Haemophilus, Brucella und ähnliche. Die Verbindungen dieser Erfindung sind darum nützlich bei der antibiotischen Beahndlung von empfindlichen bakteriellen Infektionen sowohl in Menschen als auch in Tieren.
Der Ausdruck "Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen Substituenten mit der Formel R¹&sup5;C(O)- worin R¹&sup5; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und schließt Acetylamino und Pivaloylamino ein.
Die Ausdrücke "α-Aminosäure" und "Polypeptidrest" beziehen sich auf eine einzelne Aminosäure oder zwei oder mehrere Aminosäuren, die durch Amid- (Peptid-)bindungen verknüpft sind. Die Aminosäuren können irgendwelche der natürlich vorkommenden Aminosäuren sein, wie z. B. Valin, Phenylalanin oder Glycin oder sie können synthetische α -Aminosäuren sein, wie z. B. Cyclohexylalanin. Die Aminosäuren können entweder in der L- oder D-Konfiguration oder eine Mischung der beiden Isomere sein. Wenn nicht angegeben, sind Aminosäuresubstituenten optisch aktiv und haben L-Konfiguration. Der Ausdruck "Amino(niederes Alkyl)" bezieht sich auf niedere Alkylgrüppen, wie unten definiert, die mindestens einen Aminosubstituenten haben, die einen oder zwei niedere Alkylsubstituenten haben oder eine alpha-Aminosäure oder Polypeptidrestsubstituent. Beispiele von Amino(niederen Alkyl) Gruppen schließen Aminoethyl, Aminomethyl, N,N- Dimethylaminoethyl und ähnliches ein.
Der Ausdruck "aromatische Gruppe" bezieht sich auf eine C6-C10 zyklische Gruppe, die nach Huckel's Regel aromatisch ist, z. B. Phenyl und Naphtyl.
Der Ausdruck "Bicycloalkyl" bezieht sich auf zyklische Kohlenwasserstoffringe, worin nichtbenachbarte Kohlenstoffatome durch 1-3 zusätzliche Kohlenstoffatome überbrückt sind und die von vier bis neun Kohlenstoffatome im Ringsystem haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Norbornyl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl und ähnliches. Die zyklische Gruppe kann wahlweise substituiert sein mit beispielsweise carbozyklischem Aryl(niederem Alkyl), Alkoxycarbonyl, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), Amino(niederem Alkyl), wasserstoffsubstituiertem niederen Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, Halogen oder einem Amino, niederem Alkylamino, oder Alkanoylaminogruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die Aminogruppe mit Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einer α-Aminosäure oder einem Polypeptid von 2 bis 5 Aminosäuren.
Der Ausdruck "bizyklische stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe" bezieht sich auf eine Gruppe gewählt aus einer der Formeln
worin v und w CH&sub2; sind; j und k sind unabhängig voneinander 1, 2, oder 3; A¹ ist ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gewählt aus S, O und N; und A² ist einer oder mehrere nicht- Wasserstoffsubstituenten, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), hydroxysubstitutiertem niederen Alkyl, Hydroxy, Halogen, Amino(niederem Alkyl), Alkanoylamino von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl und einer Gruppe mit der Formel -NR&sup7;R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und niederem Alkyl, oder wenn eines Wasserstoff ist, ist das andere eine α-Aminosäure oder ein Polypeptidrest von 2 bis 5 Aminosäuren.
Der Ausdruck "carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl)" bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, wie z. B. eine Phenylgruppe, die an eine niedere Arylgruppe gebunden ist. Beispiele von carbozyklischen Aryl(niederen Alkyl) Gruppen schließen Benzyl, Phenylethyl und ähnliches ein.
Der Ausdruck "carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl)Amino" bezieht sich auf eine carbozyklische Aryl(niedere Alkyl) Gruppe wie oben definiert, an eine Aminogruppe gebunden. Beispiele von carbozyklischen Aryl(niederen Alkyl) Aminogruppen schließen Benzylamino, Phenylethylamino und ähnliches ein.
Der Ausdruck "carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl)oxy" bezieht sich auf eine carbozyklische Aryl(niederes Alkyl) Gruppe, wie oben definiert, die an ein Sauerstoffatom in einer Etherbindung gebunden ist. Beispiele von carbozyklischen Aryl(niederen Alkyl)oxy Gruppen schließen Benzyloxy, Phenylethyloxy und ähnliches ein.
Der Ausdruck "carbozyklisches Aryloxy" bezieht sich auf eine aromatische Gruppe wie oben definiert, gebunden an ein Sauerstoffatom in Etherbindung, z. B. Phenoxy.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf mono-ungesättigte monozyklische Kohlenwasserstoffgruppen, die von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring haben, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und ähnliches. Die zyklische Gruppe kann wahlweise substitutiert sein mit beispielsweise carbozyklischem Aryl(niederem Alkyl), Alkoxycarbonyl, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), Amino(niederem Alkyl), Hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, Halogen oder einem Amino, niederem Alkylamino oder Alkanoylaminogruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die Aminogruppe mit Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einer α-Aminosäure oder einem Polypeptid von 2 bis 5 Aminosäuren.
Der Ausdruck "Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf gesättigte monozyklische Kohlenwasserstoffgruppen, die von 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring haben, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und ähnliches. Die zyklische Gruppe kann wahlweise substituiert sein mit beispielsweise carbozyklischem Aryl(niederem Alkyl), Alkoxycarbonyl, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), Amino(niederem Alkyl), hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, Halogen oder einem Amino, niederem Alkylamino, oder Alkanoylaminogruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die Aminogruppe mit Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einer α-Aminosäure oder einem Polypeptid von 2 bis 5 Aminosäuren.
Der Ausdruck "Cycloalkyl(niederes Alkyl)" bezieht sich auf ein Cycloalkyl von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, das an eine niedere Alkylgruppe gebunden ist. Die zyklische Gruppe kann wahlweise substituiert sein mit beispielsweise carbozyklischem Aryl(niederem Aryl), Alkoxycarbonyl, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), Amino(niederem Alkyl), hydroxysubstituiertem niederem Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, Halogen oder einem Amino, niederem Alkylamino, oder Alkanoylaminogruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die Aminogruppe mit Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer a -Aminosäure oder einem Polypeptid von 2 bis 5 Aminosäuren substituiert sein kann.
Der Ausdruck "annelliert", wie hierin verwendet, bezieht sich auf zwei zyklische Gruppen, die mindestens zwei Atome gemeinsam in beiden Ringen haben.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf Chlor (Cl), Brom (Br), Fluor (F) und Jod (I).
Der Ausdruck "Halo(niederes Alkyl)" bezieht sich auf eine niedere Alkylgruppe, wie oben definiert, in der zumindest ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist. Beispiele von Halo(niederen Alkyl)-Gruppen schließen Fluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl und ähnliches ein.
Der Ausdruck "hydroxysubstituiertes niederes Alkyl" bezieht sich auf niedere Alkylgruppen wie oben definiert, die mindestens einen Hydroxylsubstituenten haben, wie z. B. Hydroxyethyl und ähnliches.
Der Ausdruck "niederes Alkenyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und mindestens eine Kohlenstoff- Kohlenstoff Doppelbindung besitzen. Beispiele von niederen Alkenylgruppen schließen Vinyl, Alyl, 2- oder 3-Butenyl, 2-, 3- oder 4-Pentenyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl, isomere Formen davon und ähnliches ein.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf eine niedere Alkylgruppe, wie unten definiert, die an ein Sauerstoffatom in einer Etherbindung gebunden ist. Beispiele von niederen Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, t- Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, isomere Formen davon und ähnliches mit ein.
Der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine niedere Alkoxygruppe wie oben definiert, durch eine Etherbindung an eine Carbonylgruppe gebunden, wie z. B. Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl und ähnliches.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy(niederes Alkyl)" bezieht sich auf eine niedere Alkoxygruppe wie oben definiert, durch eine Etherbindung an einen niederen Ethylsubstituenten gebunden, wie z. B. Methoxyethyl, Ethoxymethyl und ähnliches.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Neopentyl und ähnliches.
Der Ausdruck "(niederes Alkyl)amino" bezieht sich auf Aminogruppen, die mit einem bis drei niederen Alkylgruppen substituiert sind, wie oben definiert, einschließlich Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Propylamino, Ethylmethylamino und ähnliches.
Der Ausdruck "niederes Alkinyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, die von zwei bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, und die zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung besitzen. Beispiele von niederen Alkinylgruppen schließen Ethyl, 2-Hexin-1-yl, 3,3- Dimethyl-1-butin-1-yl, 3-Methylbutin-3-yl und ähnliches ein.
Der Ausdruck "stickstoffhaltiger aromatischer Heterozyklus" bezieht sich auf monozyklische aromatische Ringsysteme, die von 5 bis 7 Ringatome haben, von denen ein, zwei oder drei Ringatome unabhängige Heteroatome sind, gewählt aus S. O und N, wobei zumindest ein Heteroatom Stickstoff ist, während die übrigen Atome Kohlenstoff sind. Beispiele von stickstoffhaltigen aromatischen Heterozyklen schließen Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, substituierte Derivate davon und ähnliches ein.
Der Ausdruck "stickstoffhaltiger Heterozyklus", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine 3- bis 7-atomige zyklische Gruppe, die ein, zwei oder drei Heteroatome gewählt aus S, O und N enthält, wobei zumindest ein Heteroatom Stickstoff ist. Die zyklische Gruppe kann wahlweise substituiert sein, entweder an einem Heteroatom oder an einem Kohlenstoffatom, wie z. B. mit carbozyklischem Aryl(niederem Alkyl), Alkoxycarbonyl, niederem Alkyl, Halo(niederem Alkyl), Amino(niederem Alkyl), Hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, oder Halogen, oder einem Amino, niederem Alkylamino oder Alkanoylaminogruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin die Aminogruppe mit Alkanoyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer α-Aminosäure oder einem Polypeptid von 2 bis 5 Aminosäuren substituiert sein kann.
Beispiele von stickstoffhaltigen Heterozyklen schließen Pyrrolidin, Isoxazolidin, Oxazolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tiomorpholin, Aziridin, Azetidin, und ähnliches ein. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Kation" bezieht sich auf ein positiv geladenes anorganisches oder organisches Ion, das im allgemeinen für den menschlichen Verzehr geeignet ist. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Kationen sind Wasserstoff, Alkalimetall (Lithium, Natrium und Kalium), Magnesium, Kalzium, Eisen (II), Eisen (III), Ammonium, Alkylammonium, Dialkylammoniu, Trialkylammonium, Tetraalkyammoniu, Diethanolammonium, Triethanolammonium und Guanidinionen, und protonierte Formen von Lysin, Procain und Cholin. Kationen können gegenseitig ausgetauscht werden durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, wie z. B. Ionenaustausch. Wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Carbonsäureform hergestellt wurden (d. h. wenn R&sup4; Wasserstoff ist) wird der Zusatz einer basischen Form des Kations (wie z. B. ein Hydroxyid oder ein freies Amin) die passende kationische Form liefern.
Mit "pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide" sind die Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Ester und Amide der Verbindungen von Formel I gemeint, die innerhalb des Schutzumfangs der medizinischen Rechtssprechung passend sind zur Verwendung in Kontakt mit Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Giftigkeit, Irritation, allergischer Antwort und ähnlichem entsprechend einem sinnvollen Nutzen/Risikoverhältnis, und wirksam für ihre beanspruchte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen der Verbindungen von Formel I.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet gut bekannt. Zum Beispiel beschreibt S. M. Berge et al. pharmazeutische Salze im Detail in J. Pharmazeutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, nichtgiftigen Säureadditionssalzen sind Salze von einer Aminogruppe gebildet mit anorganischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Hydrobromsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure oder mit organischen Säuren wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder durch Verwendung anderer Verfahren, die im Fachgebiet benutzt werden, wie z. B. Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umschließen Nitrat, Bisufat, Borat, Format, Butyrat, Valerat, 3-Phenylpropionat, Camphorat, Adipat, Benzoat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Lactat, Fumarat, Ascorbat, Aspartat, Nicotinat, p-Toluensulfonat, Kampfersulfonat, Methansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Gluconat, Glucoheptonat, Lactobionat, Glycerophosphat, Pektinat, Laurylsulfat und ähnliches, oder Metallsalze wie z. B. Natrium, Kalium, Magnesium, oder Calziumsalze oder Aminsalze wie Ammonium, Triethylaminsalze und ähnliches, die entsprechend konventioneller Verfahren hergestellt werden können.
Beispiele von pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Estern der Verbindungen der Formel I umschließen C&sub1; bis C&sub6; Alkylester, worin die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette ist. Verträgliche Ester umschließen ebenso C5 bis C7 Cycloalkylester, obwohl C1 bis C4 Alkylester bevorzugt sind. Ester der Verbindungen von Formel I können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden.
Beispiele von pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Amiden der Verbindungen von Formel I schließen Amide, die von Ammoniak abgeleitet sind, primäre C1 bis C6 Alkyamine und sekundäre C1 bis C6 Dialkylamine ein, worin die Alkylgruppen gerade- oder verzweigtkettig sind. Im Fall von sekundären Aminen kann das Amin ebenfalls in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus sein, das ein Stickstoffatom enthält. Amide, die von Ammoniak abgeleitet sind, C1 bis C3 primäre Alkylamide und C1 bis C2 sekundäre Dialkylämide sind bevorzugt. Amide von Verbindungen der Formel I können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden. Es versteht sich, daß Amide der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Aminosäure- und Peptidderivate einschließen.
Wie hierin verwendet bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" ein nichttoxischer inerter Feststoff, halbfester oder flüssiger Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial, oder Hilfsmittel jeden Typs. Einige Beispiele von den Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie z. B. Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken wie z. B. Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulose und seine Derivate, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; pulverisiertes Tragant; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel wie z. B. Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle wie z. B. Ernußöl, Baumwollsamenöl, Färberdistelöl, Sesamöl, Olivenöl, Getreideöl und Sojabohnenöl; Glycole, wie z. B. Propylenglycol; Polyole wie z. B. Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Ester wie z. B. Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen wie z. B. Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser;
isotonische Salzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nichttoxische kompatible Substanzen, die in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Benetzungsmittel, Emulgatoren und Gleitmittel wie z. B. Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Trennmittel, Überzugsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe und Konservierungsstoffe können ebenfalls in der Zusammensetzung anwesend sein, gemäß dem Urteil des Hertellers.
Der Ausdruck "Phenyl" bezieht sich auf wahlweise substituierte Benzolringe, die 0 bis 5 nicht- Wasserstoffsubstituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind bestehend aus, Halogen, Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkyl, hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, Amino(niederem Alkyl)Amino, Amino(niederem) Alkyl und einem stickstoffhaltigen Heterozyklus, wie z. B. Aziridinyl, Pyrrolidinyl Piperidinyl und ähnlichem.
Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo schnell umgewandelt werden, um die Stammverbindung von Formel I zu ergeben, wie beispielsweise durch Hydrolyse im Blut. T. Higuchi und V. Stella liefern eine grundlegende Diskussion des Prodrugkonzepts in "Prodrugs Novel Delivery Systems" Band 14 der A. C. S. Symposium Serien, American Chemical Society (1975). Beispiele von als Prodrugs für Verbindungen nützliche Estern, die Carboxylgruppen enthalten, können auf Seiten 14-21 von "Bioreversible Carries in Drug Design: Theory and Application", herausgegeben von E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987), gefunden werden.
Der Ausdruck "Prodrugestergruppe" bezieht sich auf verschiedene esterbildende Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Beispiele von Prodrugestergruppen schließen ein Pivoyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl ebenso wie andere solcher Gruppen, die im Fachgebiet bekannt sind, einschließlich einer (5-R-2-oxo-1,3-Dioxolen-4-yl)methylgruppe. Andere Beispiele von Prodrugestergruppen können im Buch "Prodrugs as Novel Delivery Systems" von Higuchi und Stella, oben zitiert, gefunden werden.
Der Ausdruck "Schutzgruppe" ist im Fachgebiet gut bekannt und bezieht sich auf Substituenten an funktionellen Gruppen von Verbindungen, die eine chemische Transformation durchmachen, die unerwünschte Reaktionen und Abbau während der Synthese verhindern; siehe, dazu z. B. T. H. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Willey & Sons, New York (1981).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können alleine oder in Kombination oder bei laufender Therapie mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden.
Das spezifische therapeutisch wirksame Dosisniveau für jeden einzelnen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Krankheit, die behandelt wird und der Schwere der Krankheit; Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird; die spezifische Zusammensetzung, die verwendet wird; das Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht und Ernährung des Patienten; die Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg und die Ausscheidungsrate der spezifischen Verbindung, die verwendet wird; die Dauer der Behandlung; Medikamente, die in Kombination oder zufällig mit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, angewendet werden; und ähnliche Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet gut bekannt sind.
Die totale tägliche Dosis der Verbindungen der Erfindung, die einem Wirt in einzelner oder geteilter Dosis verabreicht wird, kann in Mengen sein wie z. B. von 0,1 bis 750 mg/kg Körpergewicht oder noch üblicher von 0,25 bis 500 mg/kg Körpergewicht.
Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Teilmengen davon enthalten, um die tägliche Dosis zu erhalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosiereinheitszubereitungen verabreicht werden, die übliche nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Bindemittel wie gewünscht enthalten.
Der Ausdruck "parenteral", wie hierin verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder technische Infusionen ein.
Injizierbare Zubereitungen, wie z. B. sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß der bekannten Technik unter Verwendung von passenden Dispersions- oder Feuchthaltemitteln und Stabilisatoren hergestellt werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension sein in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zwischen den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringerlösung, U. S. P. und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium konventionell verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren wie Ölsäure in der Zubereitung von Injektabilia verwendet.
Um die Wirksamkeit eines Arnzeistoffes zu verlängern ist es oft wünschenswert, die Absorption eines Arzneistoffes von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Der üblichste Weg, dies zu erreichen ist es, eine Suspension von Kristallen oder amorphem Material mit niedriger Wasserlöslichkeit zu injizieren. Die Absorptionsrate des Arzneistoffes wird abhängig von der Auflösungsrate des Arzneistoffs, die im Gegenzug abhängig vom physikalischen Zustand -des Arzneistoffes ist, z. B. der Kristallgröße und der kristallinen Form. Eine andere Annäherung an das Verzögern der Absorption des Arzneistoffes ist, den Arzneistoff als eine Lösung oder Suspension in Öl zu verabreichen. Injizierbare Depotformen können ebenfalls durch die Bildung von Mikrokapselmatrices von Arzneistoffen und biologisch abbaubaren Polymeren wie z. B. Polylactid-Polyglycolid hergestellt werden. Abhängig vom Verhältnis von Droge zu Polymer und der Zusammensetzung des Polymers kann die Arzneistoffreisetzungrate kontrolliert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren schließen poly-Orthoester und poly-Anhydride ein. Depotinjektionen können ebenfalls durch Einlagern des Arzneistoffes in Liposomen oder Mikroemulsionen gemacht werden, die mit Körpergeweben kompatibel sind. Suppositorien zur rektalen oder vaginalen Verabreichung des Arzneistoffes können hergestellt werden, indem der Arzneistoff mit einem passenden, nicht irritierenden Träger gemischt wird, wie z. B. Kakaobutter und Polyethylenglycol, die bei normaler Temperatur fest sind, aber im Rektum oder in der Vagina schmelzen werden und den Arzneistoff freisetzen.
Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder, Sprühkristallisate und Granulate einschließen. In solchen festen Dosierformen kann der aktiven Verbindung mindestens ein inertes Streckungsmittel wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke beigemischt werden. Solche Dosierformen können ebenfalls, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen anders als inerte Streckungsmittel enthalten, z. B. Tablettierschmiermittel und andere Tablettierhilfsstoffe wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen ebenfalls Puffersubstanzen enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit magensaftresistenten Überzügen und anderen freisetzungskontrollierenden Überzügen hergestellt werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die allgemein im Fachgebiet verwendet werden, wie z. B. Wasser. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls Hilfsstoffe umfassen, wie z. B. Befeuchtungsmittel; Emulgatoren und Stabilisatoren; und Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
Wenn gewünscht können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in langsamfreisetzende oder gezielte Zuführungssysteme inkorporiert werden wie z. B. Polymermatrices, Liposomen und Mikrospheren. Sie können z. B. durch Filtration durch einen bakterienzurückhaltenden Filter sterilisiert werden, oder indem sterilisierende Mittel in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die sich in sterilem Wasser auflösen können, oder irgendein anderes steriles injizierbares Medium unmittelbar vor dem Gebrauch eingemischt werden.
Die aktiven Verbindungen können ebenfalls in mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren Trägern wie oben angesprochen vorliegen.
Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen weiterhin Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Puder, Lösungen, Sprays, Inhalationen oder Pflaster ein. Der aktive Bestandteil wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern, wenn erforderlich, gemischt. Ophtalmologische Zubereitungen, Ohrentropfen, Augensalben, Puder und Lösungen werden ebenfalls als unter den Schutzumfang dieser Erfindung fallend betrachtet.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel wie z. B. tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosderivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Mischungen davon enthalten.
Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel wie z. B. Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpuder oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich herkömmliche Treibmittel wie z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffe oder Ersatzmittel dafür enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil einer kontrollierten Freisetzung der Verbindung in den Körper. Solche Dosierformen können hergestellt werden, indem die Verbindung in dem geeigneten Medium gelöst oder dispergiert wird. Absorptionsbeschleuniger können ebenfalls verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Rate kann entweder durch eine Kontrollmembran kontrolliert werden oder indem die Verbindung in einer Polymermatrix oder Gel dispergiert wird.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß den Reaktionsschemata I bis XI, die unten dargestellt sind, synthetisiert, in denen R-R¹&sup6;, A, X, Y und Z zu den Gruppen, die in Zusammenhang mit Formel I definiert sind gehören, R ist eine niedere Alkylgruppe, X ist ein Halogenatom, P ist eine Schutzgruppe und L ist eine gute Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom.
Zur Herstellung der Verbindungen von Formel I, die α- Aminosäure- oder Peptidderivate von Amingruppen an R² sind, wobei die Kondensation der Aminogruppe mit Aminosäuren und Peptiden in Übereinstimmung mit konventionellen Kondensationsverfahren ausgeführt werden kann, wie z. B. dem Azidverfahren, das gemischte Säureanhydridverfahren, das DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) Verfahren, das aktive Esterverfahren (p-Nitrophenylesterverfahren, N- Hydroxybernsteinsäureimidesterverfahren, Cyanomethylesterverfahren und ähnliches), dem Woodward Reagenz K Verfahren, dem DCC-HOBT (1-Hydroxy-Benzotriazol) Verfahren und ähnlichem. Klassische Verfahren für Aminosäurekondensationsreaktionen sind in "Peptide Synthesis", zweite Ausgabe, M. Bodansky, Y. S. Klausner und M. A. Ondetti (1976) beschrieben. Die Aminosäurekopplungsreaktion kann vor oder nachdem die aminoenthaltende Gruppe in die Verbindung durch Verdrängung des 7-Fluoratoms des passenden Zwischenstoffes inkorporiert wurde ausgeführt werden.
Wie in üblichen Peptidsynthesen können verzweigtkettige Amino- und Carboxylgruppen in alpha- und omega-Positionen in Aminosäuren geschützt und entschützt werden, wenn notwendig. Die Schutzgruppen für Aminogruppen, die verwendet werden können, schließen z. B. Benzyloxycarbonyl (Z), o-Chlor- Benzyloxycarbonyl((2-Cl)Z), p-Nitrobenzyloxycarbonyl (Z(NO&sub2;)), p-Methoxybenzyloxycarbonyl (Z(OMe)), t-Butoxycarbonyl (Boc), t- Amyloxycarbonyl (Aoc), Isobornealoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl (Adoc), 2-(4-Biphenyl)-2-propyloxycarbonyl (Bpoc), 9-Fluorenyl-methoxycarbonyl (Fmoc), Methylsulfonylethoxycarbonyl (Msc), Trifluoracetyl, Phthalyl, Formyl, 2-Nitrophenylsulfenyl (Nps), Diphenylphosphinothioyl (Ppt) und Dimethylphosphino-thioyl (Mpt).
Die Beispiele von Schutzgruppen für Carboxylgruppen schließen z. B. Benzylester (OBzl), Cyclohexylester, 4- Nitrobenzylester (OBzINO2), t-Butylester (OtBu), 4- Pyridylmethylester (OPic) und ähnliches ein.
Im Verlauf der Synthese von verschiedenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können spezifische Aminosäuren, die andere funktionelle Gruppen haben als Amino- und Carboxylgruppen in der verzweigten Kette, wie z. B. Arginin, Cystein, Serin und ähnliche, wenn nötig, mit passenden Schutzgruppen geschützt werden. Es ist vorzuziehen, daß z. B. die Guanidingruppe (NG) in Arginin mit Nitro, p-Toluensulfonyl (Tos), Benzyloxycarbonyl (Z), Adamantyloxycarbonyl (Adoc), p-Methoxybenzensulfonyl, 4- Methoxy-2,6-dimethyl-benzensulfonyl (Mts) oder ähnlichem geschützt werden; daß die Thiolgruppe in Cystein mit Benzyl, p- Methoxybenzyl, Triphenylmethyl, Acetamidomethyl, Ethylcarbamyl; 4-Methylbenyzl (4-Meßzl), 2,4,6-Trimethylbenzyl (Tmb) oder ähnlichem geschützt wird; und daß die Hydroxygruppe in Serin mit Benzyl (Bzl), t-Butyl, Acetyl, Tetrahydropyranyl (THP) oder ähnlichem geschützt wird. Schema I Schema II Schema III (Referenz) Schema IVA Schema IVB (Referenz) Schema VA (Referenz) Schema VB (Referenz) Schema VI Schema VII Schema VIII Schema IX Schema X Schema XI
in Übereinstimmung mit dem Reaktionsschema 1, das oben illustriert ist, wird ein alpha-Haloacetatderivat von Formel 1, wie z. B. Ethyl 2-Fluoracetat mit einem Formiatester von Formel 2 in Anwesenheit einer geeigneten Base wie z. B. Natriumethoxid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylther kondensiert, um eine Enolatverbindung von Formel 3 zu geben. Verbindungen von Formel 3 werden im Gegenzug in Verbindungen von Formel 5 umgewandelt durch Kondensation mit einem Amidinderivat von Formel 4, in dem R¹ eine elektronenziehende Gruppe ist, wie z. B. Phenyl, Trifluormethyl, Cyano, Perfluoralkyl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Fluor, Nitro, Acetylen, substiutiertes Acetylen, Alkoxycarbonyl oder ein stickstoffhaltiger aromatischer Heterozyklus. Verbindungen von Formel 5 werden mit einem Alkoxymethylenmalonatderivat von Formel 8 in Anwesenheit einer geeigneten starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder n-Butyllithium vorzugsweise bei einer Temperatur unter 0ºC und üblicherweise bei -78ºC reagiert, um die Verbindungen von Formel 9A zu bekommen.
Die Verbindungen - von Formel 9A werden zyklisiert Anwesenheit einer Base wie z. B. DBU oder Piperidin, oder in Anwesenheit einer Säure, wie z. B. Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel wie z. B. Toluen, THF, Ethanol oder Chlorbenzol oder indem die Verbindung erhitzt wird in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Xylen, Diglyme, Triglyme, Sulfolan oder Dowtherm A® (einer eutektischen Mischung von Biphenyl- und Diphenylether) bei einer Temperatur höher als 120ºC, um die Verbindungen von Formel 10C zu ergeben. Die Ester 10C werden in die Ester 11A umgewandelt durch Umesterung mit einem Alkohol, der passend ist für selektive Hydrolyse, wie z. B. Benzylalkohol oder 2-(Trimethylsilyl)ethanol (TMSE) in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Titaniumtetraethoxid.
Die 2-Hydroxyverbindungen von Formel 11A werden in die entsprechenden Halo-Derivate von Formel 12A umgewandelt durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosporoxychlorid, um das Chlorderivat zu erhalten, wahlweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20ºC und 145ºC, abhängig von dem Halogenierungsmittel und dem Kochpunkt des Lösungsmittels, wenn eines verwendet wird, und günstigerweise bei Raumtemperatur. Die Abgangsgruppe L in den Verbindungen von Formel 12A wird dann durch ein Nukleophil wie z. B. ein nukleophiles Amin, wie z. B. N-Methylpiperazin oder 2-Methylpiperazin ersetzt, um die Verbindungen von Formel 13A zu ergeben. Die Reaktion kann bei Temperaturen von ungefähr 20ºC bis 130ºC in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform oder 1-Methyl-2- pyrrolidinon durchgeführt werden. Es ist wünschenswert, die Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie z. B. Triethylamin, Kaliumcarbonat und ähnlichem durchzuführen, bei einem molaren Verhältnis von 1.0 ibs 2.0 Mol des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung von Formel 6. Das Amin kann auch als ein Säureakzeptor verwendet werden, wobei in dem Fall zwei oder mehr Äquivalente von diesem Reagenz benutzt werden.
Die Benzylestergruppe der Verbindungen von Formel 13A wird dann durch Hydrogenolyse entfernt, wenn R* Benzyl ist, oder mit Tetrabutylammoniumfluorid, wenn R* TMSE ist, um eine Verbindung von Formel I zu erhalten.
In Übereinstimmung mit Schema II oben werden die substituierten Acetonitrilverbindungen von Formel 4B, wo R¹ ein Alkyl, Cycloalkyl, Halo(niedere Alkyl) Gruppe oder eine (niederes Alkyl)Aminogruppe, geschützt mit einer Schutzgruppe wie z. B. Benzyloxycarbonyl, oder einer elektronenziehenden Gruppe wie oben beschrieben für Schema I, mit Diethylcarbonat und Natriumhydrid in einem inerten organischem Lösungsmittel, wie z. B. Toluen, THF oder ähnlichem reagiert, um den substituierten Cyanoessigsäureester von Formel 5B zu ergeben. Die Cyanogruppe der Verbindungen von Formel 5B wird dann mit einer anorganischen Säure wie z. B. Salzsäure in Anwesenheit von einem Äquivalent wasserfreiem Alkohol wie z. B. Ethanol reagiert, gefolgt von einer Reaktion mit Ammoniak, um den substituierten Amidinester von Formel 6B zu ergeben, der dann mit einer Enolatverbindung von Formel 7B kondensiert wird, der in einer Art und Weise ähnlich zu den Verbindungen von Formel 3 in Schema I hergestellt wird, in Anwesenheit einer passenden Base, z. B. Triethylamin, in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Methanol, um die substituierten Hydroxypyrimidinesterverbindungen von Formel 8B zu ergeben. Die Esterfunktion der Verbindungen von Formel 8B wird in eine Aldehydfunktion umgewandelt durch Reduktion, z. B. mit einem gehinderten Aluminiumhydrid, wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid oder LiAlH(O-t-butyl)3, oder mit N,N- Diemthyl-chlormethyleniminchlorid in Pyridin oder Diaminoaluminiumhydrid, um eine Verbindung von Formel 9B herzustellen. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur unter -20ºC und günstigerweise bei -78ºC in Anwesenheit eines aprotischen Lsungsmittels wie z. B. Hexan, Toluen, Methylenchlorid oder THF durchgeführt werden.
Die Aldehydverbindungen von Formel 9B werden mit Malonsäurediester, wie z. B. Diethylmalonat, Dibenzylmalonat, t -Butylmalonat oder di-t-Butylmalonat reagiert, in Anwesenheit einer passenden Base wie z. B. Piperidin und einer katalytischen Menge einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Schwefelsäure in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Ethanol, um die Pyridopyrimidinverbindungen von Formel 10B zu erhalten. Die Verbindungen von Formel 10B werden mit einem passenden Halogenierungsmittel reagiert, wie z. B. Phosphorchlorid bei Raumtemperatur, um die Verbindungen von Formel 11B zu erhalten. Die Halogruppe wird wie besprochen im Reaktionsschema I verdrängt, um die Verbindungen von Formel 12B zu erhalten, die im Gegenzug in die Verbindungen von Formel 1, wie beschrieben in Schema I, umgewandelt werden zur Konversion der Verbindungen von Formel 10 in Verbindungen von Formel 1.
Entsprechend dem Referenzreaktionsschema III, das oben illustriert wurde, wird 2-Picolin-N-oxid zu einer Mischung von Verbindungen von Formel 22 und 23 durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid, wahlweise in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen ungefähr 25ºC und 125ºC durchgeführt werden, abhängig von dem gewählten Halogenierungsmittel. Wenn das Halogenierungsmittel Phosphoroxychlorid ist, dann ist die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen 60ºC und 120ºC. Eine Verbindung von Formel 23 wird im Gegenzug mit einem Alkoxymethylenmalonatderivat von Formel 8 in Anwesenheit einer passenden starken und gehinderten Base reagiert, z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), vorzugsweise bei einer Temperatur unter 0ºC und günstigerweise bei -78ºC, um die Verbindungen von Formel 24 zu erhalten. Verbindungen von Formel 24 werden zyklisiert, indem die Verbindung in einem Lösungsmittel mit einem Kochpunkt höher als 120ºC, z. B. Xylen, Diglyme, Triglyme, Sulfolan, oder Dowtherm A® (eine eutektische Mischung von Biphenyl und Diphenylether) erhitzt werden, um Verbindungen von Formel 25 zu erhalten. Die Abgangsgruppe in 8-Position der Chinolizinonverbindung von Formel 25 wird dann unter Verwendung von 3-Aminopyrrolidin verdrängt während die primäre Aminogruppe geschützt ist, z. B. mit t-Butoxycarbonyl. Die Schutzgruppe wird dann entfernt, um die Verbindungen von Forel 26 zu ergeben.
Die Ester von Formel 26 werden dann in die Carbonsäuren von Formel III wie in Schema 1 beschrieben umgewandelt zur Umwandlung von Verbindungen von Formel 10 in Verbindungen von Formel I.
Wahlweise werden Verbindungen von Formel 23 in Verbindungen von Formel 27 umgewandelt, worin R¹ Alkyl, Cycloalkyl oder carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl) ist, indem mit einem Alkyl, Cycloalkyl oder carbozyklischem Aryl(niederem Alkyl)halid in der Anwesenheit einer passenden Base wie z. B. LDA behandelt wird. Verbindungen von Formel 23 werden in Verbindungen von Formel 27 umgewandelt, worin R¹ eine Phenylgruppe wie hierin definiert ist oder eine Alkylaminogruppe durch Umwandlung zu der entsprechenden Halomethylverbindung und Behandlung der Halomethylverbindung mit einer Arylmetallverbindung wie z. B. Phenyllithium wie oben beschrieben, oder mit einem Alylamin wie z. B. Methylamin wie im Reaktionsschema VA beschrieben. Die Verbindungen von Formel 27 werden in die Verbindungen von Formel 29 umgewandelt durch die Reaktionsfolge, die oben für die Umwandlung von Verbindungen von Formel 25 beschrieben wurde. Die Abgangsgruppe in der 8-Position der Chinolizinonverbindung von Formel 29 wird dann verdrängt z. B. durch ein nukleophiles Amin wie z. B. N-Methylpiperazin oder 2-Methylpiperazin, um die Verbindungen von Formel 30 zu ergeben. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr 20ºC bis ungefähr 130ºC in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform oder 1-Methyl-2- pyrrolidinon durchgeführt werden. Es ist wünschenswert, die Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchzuführen, wie z. B. Triethylamin, Kaliumcarbonat und ähnlichem bei einem molarem Verhältnis von 1,0 bis 2,0 Mol des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung der Formel 29. Das Amin kann ebenfalls als ein Säureakzeptor verwendet werden, wobei in diesem Fall zwei oder mehr Äquivalente von diesem Reagenz benutzt werden.
In dem Fall, wo R² eine Phenylgruppe wie hierin definiert ist, werden Verbindungen von Formel 30 durch Kuppeln der Verbindung von Formel 29 mit einer Arylmetallverbindung, z. B. Phenyllithium, gebildet, um die 8-Abgangsgruppe mit einer unsubstituierten Phenylgruppe zu ersetzen. Die Kupplungsreaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt, z. B. einem Lösungsmittel, das die Kupplungsreaktion der Arylmetallverbindung mit einer Verbindung aus Formel 29 nicht stört. Passende reaktionsinerte Lösungsmittel schließen Ether, z. B. Diethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran (THF) ein.
Co-Solventien können mit den Ethern verwende t werden, wenn gewünscht. Diese Co-Solventien könen Benzen, Toluen, Tetramethylethylenamin (TMEDA) und Hexamethylphosphoramid (HMPA) sein. Die Arylmetallverbindungen können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Z. B. können sie durch direkten Lithiumhälogenaustausch des entsprechenden Arylhalids hergestellt werden unter Verwendung von n-Butyl-, sec-Butyl- oder t-Butyl-Lithium gefolgt von Transmetallierung durch eine große Vielzahl von Salzen durch bekannte Verfahren wie z. B. von E. Negishi in "Organometallics in Organic Synthesis", Band 1, Seite 104, beschrieben.
Entsprechend dem Schem IVA, das oben illustriert ist, wird eine Verbindung von Formel 31 mit einem Malonsäureester, z. B. Diethylmalonat in Anwesenheit einer passenden Base wie z. B. Natriumhydrid in einem polarem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. einem Ether, z. B. Diethylether oder THF behandelt, um eine Verbindung von Formel 32 zu erhalten. Verbindungen von Formel 32 werden im Gegenzug decarboxyliert, z. B. indem sie in einer starken Mineralsäure wie z. B. wässerige Schwefelsäure erhitzt werden, um die Verbindungen von Formel 33 zu ergeben. Die Nitroverbindung von Formel 33 wird zu der entsprechenden Aminoverbindung von Formel 34 reduziert. Die Nitrogruppe kann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Standardtechniken oder durch eine der Vielzahl von bekannten Readuktionsmitteln wie z. B. unter Verwendung eines Metalls, z. B. Zink, Zinn oder Eisen in Anwesenheit einer Mineralsäure, üblicherweise Salzsäure, reduziert werden. Die Aminoverbindung von Formel 34 wid in die entsprechende Fluorverbindung von Formel 35 umgewandelt durch Behandlung mit Ethylnitrit und Tetrafluorborsäure, gefolgt von einer Behandlung mit Kaliumfluorid. Die Verbindung von Formel 35 wird dann in das entsprechende N-Oxid von Formel 36 durch Oxidation umgewandelt, z. B. unter Verwendung von Peressigsäure. Die Reaktion wird in der Spanne von ungefähr 20ºC bis hinauf zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei ungefähr 50ºC. Die Verbindung der Formel 36 wird nitriert, um die Verbindungen der Formeln 37 zu ergeben. Die Nitrierungsreaktion kann unter Verwendung einer Vielzahl von bekannten Nitrierungsmitteln durchgeführt werden, z. B. einer Mischung aus Salpetersäure oder Schwefelsäure oder einer Mischung aus Schwefelsäure und Kaliumnitrat, oder unter Verwendung von Nitroniumsalzen wie z. B. Nitroniumtrifluormethansulfonat. Die Nitroverbidung von Formel 37 wird im Gegenzug in die entsprechende Haloverbindung von Formel 36 durch Behandlung mit Mineralsäure bei Raum- oder, wie gewünscht, höherer Temperatur umgewandelt. Z. B. wird die Verbindung von Formel 37 mit wässeriger Salzsäure bei einer Temperatur von ungefähr 100-120ºC behandelt, um die Verbindung von Formel 38 zu ergeben, worin L Cl ist. Die Verbindung von Formel 38 wird im Gegenzug in die Verbindung von Formel IV Al durch Reduktion umgewandelt z. B. unter Verwendung eines Metalls wie z. B. Eisen oder Zink in Anwesenheit einer Säure wie z. B. Essigsäure. Die Verbindung von Formel 6 A1 wird im Gegenzug in die Verbindung von Formel IV A2 umgewandelt durch Behandlung mit einer passenden Base, wie z. B. LDA gefolgt von einer Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. N-Chlor oder N- Bromsuccinimid. Alternativ werden die Verbindungen von Formel IV A1 in Verbindungen von Formel IV A3 umgewandelt, worin R¹ Alkyl, Cycloalkyl oder carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl) ist, durch Behandlung mit einem Alkyl, Cycloalkyl oder carkozyklischen Aryl (niederem Alkyl)Halid in Anwesenheit einer passenden Base wie z. B. LDA. Die Verbindungen von Formel IV A3 werden weiterhin mit einer passenden Base behandelt, wie z. B. LDA, gefolgt von einer Beahndlung von einem Halogenierungsmittel z. B. N-Chlor- oder N- Bromsuccinimid, um die Verbindungen von Formel IV A4 zu erhalten. Verbindungen von Formeln IV A1 - IV A4 sind Schlüsselintermediate, die in der Synthese von Chinolizinonverbindungen verwendet werden.
Gemäß den Schemata IV B (Referenz) und IVC, die oben gezeigt sind, werden die Verbindungen von Formeln IV A3 und IV A4 in die Chinolizinonverbindungen von Formel IV B bzw. IV C durch die folgenden Reaktionsabläufe umgewandelt: (I) Reaktion mit einem Alkoxymethylenmalonatderivat von Formel 8 in Anwesenheit in einer passenden starken und gehinderten Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), vorzugsweise bei einer Temperatur unter 0ºC und üblicherweise bei -78ºC, um die Verbindungen der Formeln 39 bzw. 42 zu erhalten (2) Zyklisierung, wie in Reaktionsschema III besprochen, um die Verbindungen von Formeln 40 bzw. 43 zu ergeben (3) Verdrängung der Abgangsgruppe in der 8-Position wie in Reaktionsschema III besprochen, um die Verbindungen der Formeln 41 bzw. 44 zu ergeben und (4) Hydrolyse oder Hydrogenolyse des Carbonsäureesters wie in Reaktionschema III besprochen, in die entsprechenden Carbonsäuren von Formeln IVB bzw. IVC.
Entsprechend Schema VA, oben gezeigt, werden Verbindungen der Formel IV A1 mit einem Halogenierungsmittel unter passenden Bedingungen behandelt, zur Erzeugung von Halogenradikalen, z. B. unter Verwendung von N-Brom- oder N- Chlorsuccinimid in Anwesenheit eines freien Radikalinitiators wie z. B. AIBN, um die Verbindungen von Formel 45 zu ergeben. Das Halogen am alpha-Kohlenstoffatom wird dann durch ein Nukleophil verdrängt, beispielsweise einem Alkoxid, um die Verbindungen der Formel 51 oder ein Amin zu ergeben, um die Verbindungen von Formel 46 zu ergeben. Die Aminfunktion wird während der Synthese geschützt, indem sie in die entsprechenden Formamidinfunktionsbereitenden Verbindungen von Formel 47 umgewandelt werden. Verbindungen von Formel 47 werden mit einem Alkoxymethylenmalonatderivat von Formel 8 in Anwesenheit einer passenden starken und gehinderten Base reagiert, z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), vorzugsweise bei einer Temperatur unter 0ºC, und üblicherweise bei -78ºC. Dann wird die Formamidingruppe durch Reaktion mti Hydrazin und Essigsäure entfernt, um die Verbindungen von Formel 48 zu ergeben. Die Verbindungen von Formel 48 werden, wie in Reaktionsschema III besprochen, zyklisiert, um die Verbindungen von Formel 49 zu ergeben. Die Abgangsgruppe L wird dann, wie in Reaktionsschema III besprochen, verdrängt, um die Verbindungen von Formel 50 zu ergeben. Die Verbindungen von Formel 50-werden im Gegenzug in die Verbindungen von Formel V A1 umgewandelt, wie in Reaktionsschema I besprochen.
Die Verbindungen in Formel 51 werden in die Verbindungen von Formel V A2 durch die folgenden Reaktionsabläufe umgewandelt: (I) Reaktion mit einem Alkoxymethylenmalonatderivat von Formel 8 in Anwesenheit einer geeigneten starken und gehinderten Base z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), vorzugsweise bei eine r Temperatur unter 0ºC und üblicherweise bei -78ºC, um die Verbindungen von Formel 52 zu ergeben (2) Zyklisierung, wie in Reaktionsschema III besprochen, um die Verbindungen der Formel 53 zu ergeben (3) Verdrängung der Abgangsgruppe in der 8- Position wie in Reaktionsschema III besprochen, um die Verbindungen von Formel 54 zu ergeben und (4) Umwandlung des Carbonsäureesters in die entsprechenden Carbonsäuren von Formel V A2.
Entsprechend dem Reaktionsschema V b, oben gezeigt, werden Verbindungen der Formel IV A2 in Verbindungen der Formeln V B1 und V B2 durch dieselben Verfahren umgewandelt, die in Reaktionsschema V A zur Umwandlung von Verbindungen von Formel IV A1 in Verbindugnen von Formel V A1 und V A2 diskutiert wurden.
Entsprechend dem Reaktionsschema VI, oben gezeigt, wird perfluoriertes Pyridin in die Verbindung von Formel 66 durch die Verfahren beschrieben in Reaktionsschema IV A umgewandelt, zur Herstellung von Verbindungen von Formel 33. Verbindungen von Formel 66 werden im Gegenzug in die Verbindungen von Formel VI A und VI B umgewandelt durch die Reaktionsabläufe, die in Reaktionsschema III zur Umwandlung von Verbindungen von Formel 23 in Verbindungen von Formel III besprochen wurden.
Entsprechend Reaktionsschema VII, oben gezeigt, werden Verbindungen der Formel IV A2 mit einem geschützten Alkohol von Formel 71 reagiert, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie z. B. LDA, um Verbindungen von Formel 72 zu ergeben. Die Hydroxyschutzgruppe ist vorzugsweise eine THP (Tetrahydropyranyl)Ethergruppe. Die Verbindungen von Formel 72 werden im Gegenzug durch Standardverfahren entschützt, um die Verbindungen von Formel 73 zu ergeben. Die Verbindungen von Formel 73 werden zyklisiert, in Anwesenheit einer passenden nichtnukleophilen Base, wie z. B. Natriumhydrid, um die Verbindungen von Formel 74 zu ergeben. Die Verbindungen von Formel 74 werden dann in die Verbindungen von Formel 77 umgewandelt, durch die Reaktionsabläufe beschrieben in Reaktionschema IV B für die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV A3 in die Verbindungen der Formel IV B.
Verbindungen von Formel I, worin R² eine freie primäre Aminogruppe enthält, werden entsprechend dem Reaktionsschema VIII, oben gezeigt, synthetisiert. Gemäß dem Reaktionsschema VIII wird ein alpha-Haloacetatderivat von Formel 1, wie z. B. Ethyl 2-Fluoracetat mit einem Formiatester von Formel 2 kondensiert, in der Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. Natriumethoxid, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, um eine Enolatverbindung von Formel 3 zu ergeben. Verbindungen von Formel 3 werden im Gegenzug in Verbindungen mit Formel 5 durch Kondensation mit einem Amidinderivat von Formel 4 umgewandelt, in Anwesenheit einer passenden Base, z. B. Triethylamin in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Methanol. Die hydroxysubstituierten Verbindungen von Formel 5 werden in die entsprechenden Haloderivate von Formel 6 umgewandelt durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid, um das Chlorderivat zu erhalten, wahlweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20ºC und 145ºC, abhängig von dem Halogenierungsmittel und dem Kochpunkt des Lösungsmittels, wenn eines verwendet wird. Wenn Phosphoroxychlorid das Halogenierungsmittel ist, ist die Reaktionstemperatur vorzugsweise zwischen 80ºC und 100ºC. Die Abgangsgruppe in der 5-Position des Pyrimidinrings der Verbindungen von Formel 6 wird dann durch ein Nukleophil wie z. B. ein nukleophiles Amin, z. B. N-Methylpiperazin oder 2- Methylpiperazin verdrängt, um die Verbindungen von Formel 7 zu ergeben. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr 20ºC bis ungefähr 130ºC in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon durchgefürht werden. Es ist wünschenswert, die Reaktion in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie z. B. Triethylamin, Kaliumcarbonat und ähnlichem durchzuführen, bei einem molaren Verhältnis von 1,0 bis 2,0 Mol des Säureakzeptors pro Mol der Verbindung von Formel 6. Das Amin kann auch als ein Säureakzeptor verwendet werden, in welchem Fall dann zwei oder mehr Äquivalente von diesem Reagenz verwendet werden.
Die Verbindungen von Formel 7 werden mit einem Alkoxymethylenmalonatderivat von Formel 8 in Anwesenheit einer passenden starken gehinderten Base reagiert z. B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), vorzugsweise bei einer Temperatur unter 0ºC und üblicherweise bei -78ºC, um die Verbindungen von Formel 9 zu ergeben. Die Verbindungen von Formel 9 werden in Anwesenheit einer passenden gehinderten Base, z. B. DBU, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluen, THF oder Chlorbenzen zyklisiert, um die Verbindungen von Formel 10 zu ergeben. Die Zyklisierung wird bei einer Temperatur in der Spanne von ungefähr 30ºC bis ungefähr 130ºC durchgeführt, vorzugsweise bei der Rückflußtemepratur der Reaktionsmischung. Die Verbindungen von Formel 10 werden in Anwesenheit einer passenden Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid hydrolisiert, um die Verbindungen von Formel 78 zu ergeben. Die Verbindungen von Formel 78 werden im Gegenzug chloriert, um die Verbindungen von Formel 10a zu ergeben, unter Verwendung von einem passenden Chlorierungsmittel wie z. B. Phosphoroxychlorid. Die Abgangsgruppe in der 8-Position der Chinolizinonverbindung von Formel 10a wird dann unter Verwendung von einem nukleophilen Amin, wie z. B. 3-Aminopyrrolidin (mit geschützter primärer Aminogruppe, z. B. mit t-Butoxycarbonyl) verdrängt. Die Schutzgruppe wird dann entfernt, um die Verbindungen von Formel 10b zu ergeben. Die Ester von Formel 10b werden dann in die Carbonsäuren von Formel 1 umgewandelt. Die Umwandlung kann durch konventionelle Hydrolyse erreicht werden, oder durch Umwandlung einer Verbindung von Formel 10b in den entsprechenden Ester, via Umesterung mit einem Alkohol, der für selektive Hydrolyse passend ist, wie z. B. Benzylalkohol oder 2-(trimethylsilyl)Ethanol (TMSE), in der Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Titantetraethoxid, und dann im Gegenzug durch Entfernen der Alkoholgruppe durch Hydrogenolyse, wenn R* Benzyl oder Tetrabutylammoniumfluorid ist, wenn R* TMSE ist, um eine Verbindung von Formel 1 zu erhalten.
Verbindungen von Formel 1 werden, wenn R&sup5; niederes Alkyl oder Halo(niederes Alkyl) ist, gemäß dem Reaktionsschema IX synthetisiert. Gemäß dem Reaktionsschema IX, oben gezeigt, wird ein alpha-Haloacetatderivat von Formel 1, wie z. B. Ethyl 2- Fluoracetat, mit einer Verbindung von Formel 78 kondensiert, wo X ein Halogen oder Alkanoyl sein kann und R&sup5; ein niederes Alkyl oder Halo(niederes Alkyl) sein kann, z. B. Acetylchlorid oder Ethyltrifluoracetat, in Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. Natriummethoxid oder Natriumoxid und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Ether, um eine alpha-Fluor-beta-ketoesterverbindung von Formel 79 zu ergeben. Verbindungen von Formel 79 werden dann mit Amidinverbindungen von Formel 4 oder Formel 6 reagiert, in denen R¹ ein Alkyl, Halo(niederes Alkyl) oder Cycloalkylgruppe ist, oder eine elektronenziehende Gruppe sein kann wie z. B. Phenyl, Trifluormethyl, Cyano, Perfluoralkyl, Vinyl, substituiertem Vinyl, Fluor, Nitro, Acetylen, substituiertem Acetylen, Alkoxycarbonyl oder ein stickstoffhaltiger aromatischer Heterozyklus, in der Anwesenheit einer geeigneten Base, wie z. B. Natriummethoxid, oder Natriumethoxid, in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Methanol oder Ethanol, um die Verbindungen von Formeln 81 bzw. 80 zu ergeben. Verbindungen von Formel 80 können anstatt Verbindungen von Formel 8B in Schema II substituiert werden und durch die Reaktionen in diesem oben beschriebenen Schema, in Verbindungen von Formel I umgewandelt werden. Verbindungen von Formel 81 können anstatt Verbindungen von Formel 5 in Schema I substituiert werden und in Verbindungen von Formel I über die Reaktionen von Schema in vacuo, oben beschrieben, umgewandelt werden. Alternativ können die Verbindungen von Formel 81 anstatt Verbindungen von Formel 5 in Schema VIII substituiert sein und über die Reaktionen in diesem Schema, oben beschrieben, in Verbindungen von Formel I umgewandelt werden.
Verbindungen von Formel I, wo R² niederes Alkyl, Cycloalkyl, carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl), Cycloalkyl(niederes Alkyl), Phenyl, stickstoffhaltiger aromatischer Heterozyklus, oder stickstoffhaltiger Heterozyklus ist, werden nach Reaktionsschema X synthetisiert. Gemäß Reaktionsschema X, oben beschrieben, wird ein Organometallderivat von Formel 82, wie z. B. Phenylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid, oder N- Methylpiperidin-4-yl Magnesiumbromid mit einem alpha- Haloacetatderivat von Formel 83, wo X ein Halogen oder Alkoxygruppe sein kann, wie z. B. Ethyl 2-Fluoracetat oder 2- Fluoracetylchlorid in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Ether oder THF kondensiert, um die alpha-Fluorverbindungen von Formel 84 zu ergeben. Verbindungen von Formel 84 können im Gegenzug mit einem Formiatester von Formel 2 reagiert werden, in Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. Natriumethoxid, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, um ein Enolatderivat von Formel 85 zu ergeben. Die Verbindungen von Formel 85 werden im Gegenzug in Verbindungen von Formel 86 oder 87 durch Kondensation mit einem Amidinderivat von Formel 4 oder 6 umgewandelt, in dem R¹ niederes Alkyl, Halo(niederes Alkyl) oder Cycloalkyl ist, oder eine elektronenziehende Gruppe wie z. B. Phenyl, Trifluormethyl, Cyano, Perfluoralkyl, Vinyl, substituiertem Vinyl, Fluor, Nitro, Acetylen, substituiertes Acetylen, Alkoxycarbonyl oder ein stickstoffhaltiger aromatischer Heterozyklus in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin, in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Methanol. Verbindungen von Formel 87 können anstatt Verbindungen von Formel 7 in Schema VIII substituiert sein, und über die Reaktionen in diesem Schema, oben beschrieben, in Verbindungen von Formel I umgewandelt werden. Verbindungen von Formel 86 können anstatt Verbindungen von Formel 9B in Schema II substituiert sein und, durch Reaktion mit einem Malonsäurediester, wie in Schema II oben beschrieben, direkt in Verbindungen von Formel 12B und von da an in Verbindungen von Formel I umgewandelt werden.
Alternativ werden Verbindung von Formel 1 wo R² niederes Alkyl, Cycloalkyl, carbozyklisches Aryl(niederes Alkyl), Cycloalky(niederes Alkyl), Phenyl, stickstoffenthaltender atomatischer Heterozyklus, oder stickstoffenthaltender Heterozyklus, entsprechend dem Reaktionsschema XI synthetisiert. Ein alpha-Haloacetatderivat von Formel 1 wird mit einem Säurehalid oder Esterderivat von Formel 88 kondensiert, z. B. Acetyl, Chlorid, Benzoylchlorid, Isonicotinoylchlorid, oder 2,6- Dimethylisonicotioylchorid in einem waserfreiem Lösungsmittel, z. B. Ether, THF, wasserfreim Methanol oder einem wässerigen Ethanol, in Anwesenheit einer geeigneten Base wie z. B. Natriummethoxid oder NaN(TMS)2, um das beta Ketoesterderivat von Formel 91 zu produzieren, das in Verbindungen von Formel 92 umgewandelt wird, in Anwesenheit einer passenden Base, wie z. B. Natriummethoxid oder Natriumethoxid, in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Ethano oder Ether, um die hydroxysubstituierten Verbindung von Formel 92 oder 93 zu ergeben. Diese Verbindungen werden im Gegenzug in die entsprechend Haloderivat von Formel 94 und 95 unter Bedingung wie für die Umwandlung von Verbindungen von Formel 5 in Verbindungen von Formel 6 in Schema VIII beschrieben umgewandelt. Die Verbindungen von Formel 94 und 95 werden dann mit Reduktionsmittel wie z. B. Zink in Essigsäure oder Wasserstoff in Anwesenheit von katalytischen Stoffen wie z. B. Ni, Pd oder Pt in geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Ethanol oder Methanol reagiert, um die Verbindungen von Formel 86 und 87 herzustellen, die wie in Schema X beschrieben in Verbindungen von Formel I umgewandelt werden.
Zusätzlich können die nicht fluorierten Derivate von Formel 90, wo R² wie oben beschrieben ist, in die beta- Ketoesterderivat von Formel 91 umgewandelt werden, unter Verwendung eines Reagenzes wie z. B. N-Fluorpyridiniumtriflat, N- Fluorsulfonylamid, Cäsiumfluoroxysulfat oder Acetylhypofluorid.
Das Vorhergehende kann besser verstanden werden, anhand der folgenden Beispiele, die zum Zwecke der Veranschaulichung dienen und nicht beabsichtigt sind, den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung einzuschränken.

Beispiel 1

3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1: 5-Fluor-2-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypyrimidin

Natirumhydrid (4,36 g von 60% NaH in Mineralöl, 107,6 mmol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in 125 ml wasserfreiem Diethylether in einem 500 ml Rundhalskolben suspendiert, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer einem Thermometer und einem Kondensator. Zu dieser Mischung würden unter heftigem Rühren langsam 6,28 ml (107,6 mmol) wasserfreier Ethylalkohol hinzugefügt. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde eine Mischung aus Ethyl 2-Fluoracetat (10 ml, 102,5 mmol) und Ethylformalt (12,5 ml, 153,7 mmol) tropfenweise zu der Ethoxidlösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde, wenn nötig, gekühlt, um die Reaktionstemperatur zwischen 18ºC und 20ºC zu halten. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatomosphäre, bei 18ºC bis 20ºC für 4,75 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Absaugdruck entfernt, frischer wasserfreier Diethylether wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und die Etherlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um als einen festen Rückstand das Natriumenolat von Ethyl 2-fluor-3-oxo-2-propancarboxylat zu erhalten, wie beschrieben bei E. Elkik und M. Imbeaux-Oudotte in Bull Soc Chim, 1165-1169, 1975. Zu diesem Rückstand wurden 20,3 g (107,6 mmol) 4- Fluorbenzylamidinhydrochlorid hinzugefügt, gefolgt von 250 ml Methanol und 28,8 ml (205 mmol) Triethylamin (TEA). Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei Rückflußtemperatur für 16 Stunden erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und das Hexan wurde dekantiert. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und die wässerige Mischung wurde mit Eisessig angesäuert und 4 · mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde 2 · aus Ethylacetat, das Norite® Kohle enthielt, rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben, Smp. 169- 170ºc; MS DCl-NH&sub3; M/Z: 223 (M+H)&spplus;; ¹H NMR (DMSOd6) δ 3.87 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.98 (d, 1 H). Anal. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub8;F&sub2;N&sub2;O: C, 59.46; H, 3.63; N, 12.61. Gef: C, 59.08; H, 3.70; N, 12.57.

Schritt 2 : 4-Chlor-5-fluor-2-(4-fluorbenzyl)-pyrimidin

Eine Mischung von 1,93 g (8,7 mmol) von 5-Fluor-2-(4- fluorbenzyl)-4-hydroxypyrimidin aus Schritt 1, und 15 ml Phosphoroxychlorid wurden in einem Ölbad auf 90ºC für 1,5 Stunden erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 75 ml Eiswasser verrieben und die wässerige Mischung wurde durch Zusatz von festen Natriumbicarbonat auf pH 8-9 eingestellt. Die Mischung wrude mit 3 · 70 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo zu einem hellbraunen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer 230-400 maschigen Silikagelsäule (4,8 · 14,6 cm), unter Elution mit Hexan : Methylenchlorid (1 : 1 v/v) gereinigt, um 1,94 g (90% Ausbeute) der Titelkomponente zu ergeben;
MS DCl-NH&sub3; M/Z : 241 (M+H)&spplus;; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4.22 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 8.48 (s, 1H).

Schritt 3: 5-Fluor-2-(4-fluorbenzyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)- pyrimidin

Eine Mischung von 0,48 g (2 mmol) von 4-Chlor-5-fluor-2-(4- fluorbenzyl)-pyrimidin aus Schritt 2 und 1,53 ml (14 mmol) von 4- Methylpiperazin in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die entstehende Lösung wurde 4 · mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,59 g (95% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.32 (s, 3H), 2.47 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).
Das Produkt wurde ohne Reinigung zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 4: Diethyl 2-Ethoxy-3-(4-fluorphenyl)-3-5-fluor-4-(4- methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl]-propan-1,1-dicarboxylat

Eine Lösung von 0,35 ml (2,5 mmol) von Diisopropylamin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Stickstoffatmosphäre hergestellt und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden über eine Spritze 1,0 ml von einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (2,5 mmol) in Hexan hinzugefügt. Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann bei -78ºC gekühlt. Zu der Mischung wurde bei -78ºC eine Lösung von 0,7 g (2,3 mmol) von 5-Fluor-2-(4-fluorbenzyl)-4-(4- methylpiperazin-1-yl)pyrimidin aus Schritt 3 in 5 ml wasserfreiem THF hinzugefügt und es wurde eine dunkelrot gefärbte Lösung gebildet. Die Lösung wurde bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt und dann wurden 0,46 ml (2,3 mmol) von Ethyl 2-Carboethoxy-3-ethoxy-2- propencarboxylat hinzugefügt. Das Rühren wurde bei -78ºC 3 Stunden lang fortgesetzt und die Reaktionsmischung wandelte sich in eine hellgelbe Farbe. Die Reaktionsmischung wurde in 30 ml Wasser gegossen, mit 6 g festem Ammoniumchlorid. Die wässerige Mischung wurde 4 x mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer 50 ml Portion Wasser gewaschen, gefolgt von einer 75 ml Portion Wasser, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben;
MS DCl-NH&sub3; M/Z: 521 (M+H)&spplus;; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.84 (2xt, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.36-3.53 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.96-4.22 (m, 4H), 4.42 (t, 1H), 4.98 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.99 (d, 1H).

Schritt 5: Ethyl 3-fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin- 1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat

Eine Lösung von 0,57 g (1,1 mmol) von Diethyl 2-Ethoxy- 3-(4-fluorphenyl)-3-[5-fluor-4-(4-methylpiperazin-1- yl)pyrimidin-2-yl]-propan-1,1-dicarboxylat aus Schritt 4 und 0,2 ml von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) in 200 ml Toluen wurden für 20,5 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während der ersten 0,5 Stunden wurden 125 ml Toluen via Dean Stark Abscheider entfernt und 100 ml frisches Toluen wurden durch einen Tropftrichter hinzugefügt. Wasser (75 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und es wurde bei Raumtemperatur für weitere 3 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 75 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden mit 3 · 75 ml Toluen extrahiert. Die organischen Schichten wurden alle vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand (0,32 g) wurde auf einer 70-230 maschigen Silikagelsäule (2,4 · 43 cm) unter Elution mit Ethylalkohol : Chloroform (1 : 10 v/v) gereinigt, um 0,26 g (56% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 202- 204ºC; MS DCl-NH&sub3; M/Z: 429 (M+H)&spplus;; 1H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.40 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.40 (q, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.20 (d, 1H).

Schritt 6: Benzyl 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4- methylpiperazin-1-Yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-alpyrimidin-7- carboxylat

Eine Mischung von 0,11 g (0,26 mmol) von Ethyl 3-Fluor- 9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat aus Schritt S, 50 ml trockener Benzylalkohol und 0,05 ml Titantetraethoxid wurden unter Rühren 22 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Der Benzylalkohol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 75 ml Methylenchlorid aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 ml gesättigte wässerige Lithiumfluoridlösung hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 75 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridschicht von dieser Extraktion wurde mit der organischen Schicht vereinigt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand (0,18 g) wurde auf einer 70-230 maschigen Silikagelsäule (1,8 · 34 cm) unter Elution mit Ethanol: Chloroform (1 : 13 v/v) chromatographiert, um 87 mg (67% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.33 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), 8.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H).
Das Produkt wurde ohne Reinigung zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 7 : 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- 6H-6-oxo-pyrido[1,2-al pyrimidin-7-carbonsäure

Benzyl 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat (87 mg, 0,177 mmol) aus Schritt 6 wurde in 20 ml Ethylacetat aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 mg von 10% Palladium auf Kohlenstoff hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter 4 Atmosphären Wasserstoff für ungefähr 19 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit 400 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 65,2 mg Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Chromatographie auf einer 70-230 maschigen Kieselgelsäule (1,8 · 18,5 cm) unter Elution mit Chloroform: Methanol: Essigsäure: Wasser (100 : 25 : 5 : 2.5 v/v/v/v) gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und konzentriert. Toluen wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und in vacuo verdampft. Daraufhin wurde Chloroform zu dem Rückstand hinzugefügt und in vacuo verdampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 225-230ºC;
MS DCl-NH&sub3; M/Z: 401 (M+H)&spplus;; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.68 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.53 (brs, 4H), 3.98 (brs, 4H), 7.10 (t, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.08 (d, 2H). Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;F&sub2;N&sub4;O&sub3;+ 0.75 H&sub2;O: C, 58.03; H, 4.75; N, 13.54. Gef: C; 57.98; H, 4.32; N, 13.22.

Beispiel 2

3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxopyrido [1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1: Ethyl 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-6H-6-oxopyrido [1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von 0,87 g (2.05 mmol) Ethyl 3- Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat, dem Produkt aus Schritt S von Beispiel 1, in 54 ml THF/Wasser (1 : 1) wurden 6 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben; ¹H NMR (d6-DMSO) δ 1.23 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.77 (d, 1H).

Schritt 2: Ethyl 2-Chlor-3-fluor-9-(4-fluorphenyl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat

Eine Mischung aus 55,7 mg Ethyl 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)- 2-hydroxy-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat aus Schritt 1 und 0,5 ml Phosphoroxychlorid wurde gerührt und für 1,25 Stunden auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne Reinigung mit Aminen reagiert werden kann. Eine reine Probe der Titelverbindung wird durch Behandlung des rohen Produkts mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Extraktion der wässerigen Mischung mit Methylenchlorid erhalten. Die organische Lösung wird konzentriert und auf Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert.

Schritt 3: Ethyl 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin- 1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat

Gemäß den Verfahren, die in Schritt 3 von Beispiel 1 beschrieben sind, wird Ethyl 2-Chlor-3-fluor-9-(4-fluorphenyl) - 6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat aus Schritt 2 mit 4-Methylpiperazin reagiert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 4: Benzyl 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carboxylat

Eine Mischung von 0,11 g (0,26 mmol) Ethyl 3-Fluor-9-(4- fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carboxylat aus Schritt 3, 50 ml trockener Benzylalkohol und 0,05 ml Titantetraethoxid wurde unter Rühren auf 100ºC für 22 Stunden erhitzt. Der Benzylalkohol wurde unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in 75 ml Methylenchlorid aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 ml gesättigte wässerige Lithiumfluoridlösung hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 min. gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 75 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridschicht von dieser Extraktion wurde mit der organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand (0,18 g) wurde auf einer 70-230 maschigen Silicagelsäule (1,8 · 34 cm) unter Elution mit Ethanol: Chloroform (1 : 13 v/v) chromatographiert, um 87 mg (67% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.33 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), 8.44 (s, 1H), 9.21 (d, 1H).
Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 5: 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl) - 6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Benzyl 3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carboxylat (87 mg, 0,177 mmol) aus Schritt 4 wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 mg von 10% Palladium auf Kohlenstoff hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter 4 Atmosphären Wasserstoff für ungefähr 19 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit 400 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 65,2 mg Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Chromatographie auf einer 70-230 maschigen Silicagelsäule (1,8 · 18,5 cm) unter Elution mit Chloroform : Methanol : Essigsäre : Wasser (100 : 25 : 5 : 2,5 v/v/v/v/) gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und konzentriert. Toluen wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und in vacuo eingedampft. Dann wurde Chloroform zu dem Rückstand hinzugefügt und in vacuo eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 225-230ºC;
MS DCl-NH&sub3; M/Z: 401 (M+H)&spplus;; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.68 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.53 (brs, 4H), 3.98 (brs, 4H), 7.10 (t, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.08 (d, 2H). Ansi. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;F&sub2;N&sub4;O&sub3;+ 0.75 H&sub2;O: C, 58.03; H, 4.75; N, 13.54. Gef: C, 57.98; H, 4.32; N, 13.22.

Beispiele 3-38

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 2 und unter Verwendung des geeigneten Amins können Beispiele 3-20, wie in Tabelle 1 gezeigt, mit der folgenden allgemeinen Formel hergestellt werden
Ebenso können Beispiele 21-38, ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt, unter Verwendung des geeigneten Amins und 2,4- Difluorbenzylamidin anstelle von 4-Fluorbenzylamidin hergestellt werden, um die allgemeine Formel zu erzeugen Tabelle 1
*Die Amine werden geschützt und entschützt, wie in Beispiel 58 beschrieben.

Beispiel 39

9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methypiperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido [1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1: 2-Cyclopropyl-3-hydroxyacrylsäure

Eine 1,1 M Lösung von Diethylzink (350 ml) in einem Ofengetrocknetem System unter positiver Stickstoffatmosphäre wird in einem Eisbad gekühlt. Vinylessigsäure wird tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von 24 ml (300 mmol) Diiodmethan. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann vorsichtig in 500 ml 1 N wässerige Salzsäurelösung gegossen und die wässerige Mischung wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird vakuumdestilliert, um Cyclopropylessigsäure zu ergeben.
Die Cyclopropylessigsäure (15 g, 150 mmol) wird in einem Kolben, vor Feuchtigkeit geschützt, in einem Eisbad gekühlt und 13,2 ml (180 mmol) Thionylchlorid werden tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und dann auf 50ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wird für 1 Stunde auf 50ºC erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Absoluter Ethanol (26 ml, 450 mmol) wird tropfenweise unter Rühren zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt und dann mit 200 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Destillation wird der Ethylester von Cyclopropylessigsäure erhalten.
2-Cyclopropyl-3-hydroxyacrylsäure (12,8 g, 100 mmol) aus Schritt 1 wird in 150 ml trockenem Dimethoxyethan in einem Ofen getrocknetem System unter positiver Stickstoffatmosphäre gelöst. Die resultierende Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und 4,4 g 60% Hatriumhydrid in Mineralöl werden hinzugefügt. Die Mischung wird für mehrere Stunden bei ungefähr 0ºC gerührt und dann für mehrere Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad abgekühlt und 8, 9 ml (110 mmol) Ethylformiat in 90 ml trockenem Dimethoxyethan werden tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann vorsichtig in 300 ml gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2: Ethyl 5-Cyclopropyl-2,6-dihydroxy-nikotinsäure

Eine Lösung von 11,5 (88 mmol) Monoethylmalonatmonoamid in 25 ml trockenem THF wird in einem Eisbad gekühlt und mit 10,7 g (95 mmol) Kalium-t-butoxid behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei 0-5ºC 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von 12,5 g (80 mmol) 2-Cyclopropyl-3-hydroxyacrylsäure aus Schritt 1 in 20 ml THF wird tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 3: Ethyl 5-Cyclopropyl-2,6-dichloro-nicotinsäure

Ethyl 5-Cyclopropyl-2,6-dihydroxy-nicotinsäure (15,6 g, 70 mmol) aus Schritt 2, 1,2-Dichlorethan (25ml), wasserfreies DMF (2 ml) und Phosphoryl(V)chlorid (14,3 ml, 150 mmol) werden in einem System unter positiver Stickstoffatmosphäre vereinigt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, dann mit 1,2-Dichlorethan verdünnt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 5% wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 4 : 2-Chlor-5-cyclopropyl-6-N-((4.5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methoxycarbonyl)amino-nicotinsäure

Ethyl 5-Cyclopropyl-2,6-dichlornicotinsäure (11,2 g, 50 mmol) aus Schritt 3 wird in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst. Zu dieser Lösung werden 25 ml konzentrierte Ammoniumhydroxid hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in 250 ml 1,2-Dichlorethan und 200 ml 10% wässeriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad abgekühlt und 16,5 g (60 mmol) 3,4- Dimethoxy-6-nitrobenzylchlorformiat werden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei 0-5ºC für 1 Stunde gerührt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.

Schritt 5: 2-Chlor-5-cyclopropyl-6-N-((4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methoxycarbonyl)-N-(2-fluoracetyl)amino-nicotinsäure

2-Chlor-5-cyclopropyl-6-N-((4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methoxycarbonyl)amino-nicotinsäüre (14,4 g, 30 mmol) aus Schritt 4 wird in 20 ml trockenem THF in einem Ofengetrocknetem System unter positiver Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad abgekühlt und 1,3 g 60% Natriumhydrid in Mineralöl werden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei 0-5ºC 1 Stunde lang gerührt und 3,2 g (33 mmol) α-Fluoracetylchlorid in 5 ml trockenem THF werden tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 6 : 2-Chlor-5-cyclopropyl-6-N-((4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methoxycarbonyl)-N-(2-fluor-3-hydroxy-1-oxo-1-prop-2- enyl)amino-nicotinsäure

Natriumhydrid (880 mg 60% NaH in Mineralöl) wird in 10 ml trockenem THF suspendiert. Die Suspension wird in einem Eisbad abgekühlt und 10,7 g (20 mmol) 2-Chlor-5-cyclopropyl-6-N-((4,5- dimethoxy-2-nitro-phenyl)methoxycarbonyl)-N-(2- fluoracetyl)amino-nicotinsäure aus Schritt S in 150 ml trockenem THF werden tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktionsmischung bei 0-5ºC 1 Stunde lang gerührt. Ethylformat (1,78 ml, 22 mmol) in 25 ml trockenem THF wird tropfenweise unter Rühren hinzugefügt.
Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 10% wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässerige Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 7: Ethyl 9-Cyclopropyl-1-((4,5-dimethoxy-2-nitrophenyllmethoxycarbonyll-3-fluor-2-Hydroxy-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carboxylat

Eine Lösung von 8,5 g (15 mmol) von 2-Chlor-5-cyclopropyl- 6-N-((4, 5-dimethoxy-2-nitro-phenyl)methoxycarbonyl)-N-(2-fluor- 3-hydroxy-1-oxo-1-prop-2-enyl)amino-nicotinsäure aus Schritt 6 wird in 200 ml Dioxan/Wasser (1 : 1) aufgelöst. Zu dieser Lösung werden 4,1 g (30 mmol) Natriumcarbonat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 8: Ethyl 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-chlor-6H-6-oxopyrido[1,2-alpyrimidin-7-carboxylat

Ethyl 9-Cyclopropyl-1-((4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methoxycarbonyl)3-fluor-2-hydroxy-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carboxylat (5,3 g, 10 mmol) aus Schritt 7 wird in 75 ml 2 : 1 Dioxan: Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung wird mit 320 nm Licht 30 min. lang bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, um das Produkt aus Schritt 7 mit entfernter Stickstoffschutzgruppezu ergeben. Dieses Produkt wird in 1,2-Dichlorethan aufgelöst und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang mit Phosphoroxychlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit 1,2-Dichlorethan verdünnt und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um rohe Titelverbindung zu ergeben, die durch Rekristallisation aus Ethylalkohol gereinigt wird.

Schritt 9: Ethyl 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Gemäß den Verfahren beschrieben in Schritt 3 von Beispiel 1, wird Ethyl 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-chlor-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carboxylat aus Schritt 8 mit 4-Methylpiperazin reagiert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 10 : 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H- 6-oxo-pyrido [1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Gemäß den Verfahren beschrieben in Schritten 5-7 von Beispiel 1, wird Ethyl 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure in die Titelverbindung umgewandelt.

Beispiele 40-57

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 39 und durch Ersetzen von 4-Methylpiperazin in Schritt 4 durch das geeignete Amin, können Beispiele 40-57, wie in Tabelle 2 gezeigt, hergestellt werden, worin die Verbindungen die allgemeine Formel haben Tabelle 2
*Die Amine werden geschützt und entschützt wie in Beispiel 58 beschrieben

Beispiel 58 (Referenz)

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1 : 4-Chlor-2-picolin

Zu 34,5 ml (0,37 mol) Phosphoroxychlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 20,0 g (0,19 mol) 2-Picolin-N-oxid (im Handel erhältlich von Aldrich Chemical Company) in kleinen Anteilen hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur erhöhte sich während der Zugabe langsam auf -60ºC. Nachdem die Zugabe vollständig war, war die Reaktionsmischung eine homogene dunkelrote Lösung und die Reaktionstemperatur betrug 80ºC. Diese Lösung wurde für 1,5 Stunden auf 120ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das meiste des Phosphoroxychlorids zu entfernen und das Konzentrat wurde in Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung ließ man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und sie wurde dann mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde verworfen. Die wässerige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8,0 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck konzentriert. Das flüssige Konzentrat wurde destilliert, um 8,737 g einer Mischung der Titelverbindung und dem isomeren 6-Chlor-2-picolin als eine klare farblose Flüssigkeit zu ergeben, Kp. 70ºC (25 mm Hg). Dieses Produkt wurde mit einer anderen Probe derselben Mischung, die davon getrennt durch dasselbe Verfahren hergestellt wurde, vereinigt. Die isomeren Produkte waren untrennbar durch Destillation. Die vereinigten Produkte (12,905 g) wurden in 750 ml Ethylalkohol aufgelöst. Zu der entstehenden Lösung wurde tropfenweise konzentrierte Salpetersäurelösung hinzugefügt, bis sich ein weißer Niederschlag bildete und der pH der überstehenden Lösung 1 war. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und in Wasser gelöst. Die entstehende wässerige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf neutralen pH eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 7,487 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (COCl&sub3;) δ 2,55 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H, J = 3 Hz, 6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 6 Hz).

Schritt 2: Diethyl 2-Ethoxy-3-(5-fluorpyridin-2-yl)-propan-1,1- dicarboxylat

Lithiumdiisopropylamid (LDA: 16 ml einer 1,5 M Lösung in Hexan) wurde zu 8 ml trockenem THF unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt und die entstehende Lösung wurde auf -70ºC in einem Isopropylalkohol/Trockeneisbad abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung von LDA wurde über eine 30-minütige Zeitspanne tropfenweise eine Lösung von 2,5 g (19,6 mmol) 4-Chlor-2-picolin aus Schritt 1 in 20 ml trockenem THF hinzugefügt. Die Lösung bekam eine sehr dunkelrote Farbe. Nachdem die dunkelrote Lösung 0,5 Stunden bei -70ºC gerührt wurde, wurde eine Lösung von 4,04 ml (19,6 mmol) Ethoxymethylenmalonat in 18 ml trockenem THF tropfenweise über eine 30 minütige Zeitspanne hinzugefügt. Die Reaktionslösung wandelte sich von dunkelrot in orange. Nachdem für 0,5 Stunden bei -70ºC gerührt wurde, ließ man die Reaktonslösung auf -20ºC erwärmen und rührte bei -20ºC 1 Stunde lang. Die Reaktion wurde bei -20ºC durch den Zusatz von 1,3 ml Eisessig abgelöscht und das Abkühlungsbad wurde entfernt. Nach 20 Minuten wurden die Reaktionslösung in 5% wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässerige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand (8,03 g) wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule (-120 g SiO&sub2;) unter Elution mit 0,5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt um 4, 5% (68% Ausbeute) der Titelverbindung zu erhalten.

Schritt 3: Ethyl 8-Chlor-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat

80 ml von Dowtherm Aº in einem 3-Halskolben, ausgestattet mit einem Thermometer einem Zugabetrichter und einem luftgekühlten Abscheider, wurden auf 235ºC unter Stickstoff, unter Verwendung eines Heizmantels erhitzt. Eine Lösung von 4,26g(12,4 mmol) Diethyl 2-Ethoxy-3-(5-fluorpyridin-2-yl) - propan-1,1-dicarboxylat aus Schritt 2 in 45 ml Dowtherm A wurde tropfenweise hinzugefügt über einen Zeitraum von. 1,5 Stunden durch den Zugabetrichter zu dem erhitzten, gerührten Dowtherm A®. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die entstehende Lösung bei 200ºC 1 Stunde lang erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die schwarz-grün gefärbte Lösung wurde in 500 ml Hexan gegossen und ein Niederschlag entstand. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit 5 · 100 ml Hexan gewaschen und getrocknet, um 1,487 g (48% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 4: Ethyl 8-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-1-pyrrolidinyl).- 4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat

Ethyl 8-Chlor-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat (1,0 g, 3,97 mmol) aus Schritt 3 wurde in 20 ml trockenem Pyridin unter Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Zu der entstehenden Lösung wurde eine Lösung von 1,85 g (9,92 mmol) 3-(N-t- Butoxycarbonylamino)pyrrolidin in 5 ml trockenem Pyridin hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 4, 5 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in vacuo konzentriert, um alles Pyridin zu entfernen. Der trockene Rückstand (1,24 g) wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um 0,889 g (56% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 5: 8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure Hydrochlorid

Eine Lösung von 0,889 g (2,2 mmol) Ethyl 8-(3-(N-t- Butoxycarbonyl)amino-1-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on-3- carboxylat aus Schritt 4 in 20 ml Trifluoressigsäure (TFA) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die TFA wurde in vacuo verdampft und der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 4,5 g von stark basischem Ionenaustauscherharz hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um rohes Ethyl 8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-4Hchinolizin-4-on-3-carboxylat als ein Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in 5 ml THF gelöst und l/ml einer 1 M wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wurde hinzugefügt. Die Reaktonsmischung wurde auf 60ºC für 1 Stunde erhitzt und dann wurde die Reaktionstemperatur auf 85ºC erhöht, um das THF zu verdampfen. Die konzentrierte Reaktionslösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH der entstehenden Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1-2 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylalkohol : Isopropylalkohol : Wasser (4 : 4 : 1 v/v/v) kristallisiert und aus Ethylalkohol : Wasser rekristallisiert, um 0,388 g (57% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 225- 230ºC. MS DCl-NH&sub3;: 274 (M-Cl)&spplus; 90%, 230 ((M-Cl)-CO&sub2;H)&spplus; sase; IR (KBr): 3420 (OH), 1650 (C=O) cm&supmin;¹; ¹H NMR (TFA) δ 2.8-3.1 (m, 6H), 4.62 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.4 (d, 2H, J = 9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.06 (d, 1H, J = 9 Hz).
AnaAnal. ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;+ 1/3 H&sub2;O: C, 53.21; H, 5.10; N, 13.30. Gef: C, 53.58; H, 5.38; N, 13.30.

Beispiel 59 (Referenz)

8-(3-(N-Norvalyl)amino-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure

3-Amino-1-benzylpyrrolidin (I. Sumio und T. Matsuo, Japanese Kokai JP 5328161, veröffentlicht am 16. März 1978) wird an N-t-Butoxycarbonylnorvalin (Boc-nVal) unter Verwendung von konventionellen N-Hydroxysuccinimid Kopplungsverfahren gekoppelt. Die 1-Benzylgruppe wird durch Hydrogenolyse in Methanol unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoffkatalysator entfernt. Das 3-(N-Bocnorvalyl)aminopyrrolidin wird dann mit Ethyl 8-Chlor-4Hchinolizin-4-on-3-carboxylat, das Produkt aus Schritt 3 von Beispiel 58, reagiert, wie in Schritt 4 von Beispiel 58 beschrieben, in dem 3-(N-t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin durch 3-(N-Bocnorvalyl)aminopyrrolidin ersetzt wird, um 8-(3-(N- Norvalyl)amino-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on-3-carbonsäure ersetzt wird, wobei der Stickstoff der Aminosäure mit einer Boc- Gruppe geschützt ist. Die Boc-Schutzgruppe wird durch Standardhydrolyse entfernt unter Verwendung von Trifluoressigsäure und verdünnter Salzsäure.
Gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 umrissen wurde, oder jeglichem anderem konventionellen Kondensationsverfahren, oben aufgelistet, können andere Aminosäurederivate von Verbindungen, die eine Aminogruppe haben, hergestellt werden. Beispiele von Aminosäuren, die gekoppelt werden können, entweder allein oder in Kombination miteinander, schließen natürlich vorkommende Aminosäuren, wie z. B. Glyzin, Alanin, Leucin, Isolaucin, Methionin, Phenylalanin, Valin und ähnliches ein, ebenso wie synthetische Aminosäuren wie z. B. Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, Aminopentansäure und ähnliches.

Beispiel 60 (Referenz)

8-Chlor-4-H-chinolizin-4-on-3-carbonsäure

Schritt 1: Ethyl 8-Chlor-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat

35 ml von Dowtherm A® in einer 3-Halsflasche ausgestattet mit einem Thermometer, einem Zugabtrichter und einem luftgekühlten Abscheider, wurde auf 230-235ºC unter positivem Stickstoffdruck unter Verwendung eines Heizmantels erhitzt. Eine Lösung von 2,7 g (7,85 mmol) von Diethyl 2-Ethoxy-3-(5- fluorpyridin-2-yl)-propan-1,1-dicarboxylat, dem Produkt aus Schritt 2 von Beispiel 58 in 45 ml Dowtherm A® wurde tropfenweise hinzugefügt über einen Zeitraum von 1,5 Stunden durch den Zugabetrichter zu dem erhitzten gerührten Dowtherm Aº. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die resultierende Lösung bei 200ºC für 40 Minuten erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die schwarz-grün gefärbte Lösung wurde dann in 600 ml Hexan gegossen und es bildete sich ein Rückstand. Der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt, mit 2 · 150 ml Hexan gewaschen und getrocknet, um 1,15 g (58% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 153-154ºC.

Schritt 2: 8-Chlor-4-H-chinolizin-4-on-3-carbonsäure

Ethyl 8-Chlor-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat (125 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml 0,5 N wässerige Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 65ºC erhitzt und 2 ml THF wurden hinzugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 65ºC gerührt wurde, wurde THF von der Mischung abdestilliert. Rühren wurde für 2 Stunden bei 65ºC fortgesetzt und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die wässerige Mischung wurde mit 3 ml 1,0 N wässeriger Salzsäurelösung auf pH 2 eingestellt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit 2 · 15 ml Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um 100 mg (89% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 229-230ºC. Das Produkt wurde aus Ethylalkohol rekristallisiert und in vacuo getrocknet, um 50 mg (44,5% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 237-238ºC; MS DCl-NH&sub3; : 224 (M+H)&spplus;, 241 (M+NH&sub4;)&spplus;; IR (KBr): 3430 (OH), 1740 (C=O) cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 6.89 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.30 (dd. 1H, J = 2.1 Hz, J = 6.6 Hz). 7.71 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 9.25 (d, 1H, J = 6.6 Hz). Anal. ber. für C&sub1;&sub0;H&sub6;ClNO&sub3;: C, 53.71; H, 2.70; N, 6.26. Gef: C, 54.27; H, 2.86; N, 6.23.

Beispiel 61 (Referenz)

8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1: Ethyl 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on- 3-carboxylat

Ethyl 8-Chloro-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat (755 mg, 3,0 mmol), das Produkt aus Schritt 3 von Beispiel 58, wurde in 12 ml trockenem Pyridin unter Stickstoffatmosphäre suspendiert. Zu der entstehenden Lösung wurden 6,0 ml (6,0 mmol) von N- Methylpiperazin hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in vacuo konzentriert um alles Pyridin zu entfernen. Der trockene Rückstand (3,124 g) wurde in 125 ml Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung wurde mit 125 ml gesättigter Natriumchloridlösung (Sole) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert und in vacuo getrocknet, um 1,01 g der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2 : 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure Hydrochlorid

Eine Mischung von 0,865 g (2,75 mmol) von Ethyl 8-(4- Methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat aus Schritt 1 in 12 ml THF und 16,5 ml von einer 0,5 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wurden unter Rühren 8 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Das THF wurde von der Reaktionsmischung entfernt durch Destillation während der Reaktion. Die konzentrierte Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10,5 ml 1 N wässeriger Salzsäurelösung auf pH 2,0 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde in vacuo konzentriert, um -80% des Wassers zu entfernen, und das Konzentrat wurde mit 50 ml 95% Ethylalkohol verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 2 · 5 ml Ethylalkohol gewaschen und in vacuo getrocknet, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Das Produkt wurde rekristallisiert aus Ethylalkohol/Wasser (3 : 1 v/v) um 0,332 g (37% Ausbeute) der Titelverbindung zu erhalten, Smp. 257-258ºC; MS DCl-NH&sub3; : 288 (M-Cl)&spplus; 90%, 244 ((M-Cl)-CO&sub2;H)+Base 270 (M-Cl-H&sub2;O)+; IR (KBr): 3420 (OH), 1645 (C=O) cm&supmin;¹; ¹H NMR (TFA) δ 3.20 (m, 3H), 3.52 (dd, 2H, J = 10 Hz), 4.02 (m, 4H), 4.63 (d, 2H, J = 12 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz). Anal. ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;+ 0.5 H&sub2;O: C, 54.14; H, 5.75; N, 12.62. Gef: C, 54.23; H, 5.54; N, 12.64.

Beispiel 62 (Referenz)

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1 : 4-Chlor-2-propyl-pyridin

Eine 1,5 M Lösung von LDA in Hexan (100 ml, 150 mmol) wurde auf -60ºC in einem Isopropylalkohol/Trockeneisbad abgekühlt. Zu der gerührten LDA-Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden eine Lösung von 17,466 g (137 mmol) von 4-Chlor-2-picolin (dem Produkt aus Schritt 1 von Beispiel 58) in 80 ml trockenem THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 0,5 Stunden bei -60ºC gerührt und dann wurde eine Lösung von 10,95 ml (137 mmol) von Ethyljodid in 30 ml trockenem THF tropfenweise über eine Zeitspanne von 20 Minuten hinzugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung bei -60ºC für 0,5 Stunden gerührt worden war, ließ man das Abkühlbad langsam (1,5 Stunden) auf -30ºC erwärmen. Entsprechend der TLC Analyse auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid verlief die Reaktion vollständig. Die Reaktionsmischung wurde in kalte Salzlösung gegossen und die wässerige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert um 12,667 g (60% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Kp. 77-80ºC (10 mm Hg).

Schritt 2: Diethyl 2-Ethoxy-3-[4-chlor-2-pyridyll-pentan-1,1- dicarbxylat

Eine Lösung von 12,6 ml (89,9 mmol) Diisopropylamin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Stickstoffatomosphäre hergestellt und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 Minuten 36 ml einer 2,5 M Lösung von N- Butyllithium (90 mmol) in Hexan hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt und dann auf -60ºC abgekühlt. Zu der Aminlösung wurde bei -60ºC über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 12,66 g (81,9 mmol) von 4-Chlor-2- propyl-pyridin aus Schritt 1 in 100 ml wasserfreiem THF hinzugefügt und eine dunkelrot gefärbte Lösung bildete sich. Die Lösung wurde bei -60ºC 0,5 Stunden lang gerührt und dann wurden 16, 55 ml (81,9 mmol) von Ethyl 2-Carboethoxy-3-ethoxy-2- propencarboxylat tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 Minuten hinzugefügt. Das Rühren wurde bei -60ºC für 0,5 Stunden fortgesetzt und bei -20ºC für 1,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde in kalte Salzlösung gegossen und die wässerige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 35,48 g der Titelverbindung zu ergeben. Das Produkt wurde ohne Reinigung zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 3: Ethyl 8-Chlor-1-ethyl-4-H-chinolizin-4-on-3- carboxylat

Ein Lösung von 35,48 g (99,2 mmol) von Diethyl 2-Ethoxy- 3-[4-chlor-2-pyridyl]-pentan-1,1-dicarboxylat aus Schritt 2 in 1 L Xylen wurde auf 150ºC unter Rühren für 24 Stunden erhitzt, und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Hexan und Cyclohexan gewaschen, um 14,867 g (54% Ausbeute) der Titelverbindung als einen grünen Feststoff zu ergeben; MS DCl-NH&sub3; M/Z: 280 (M+H)&spplus;, 246 (M-Cl)&spplus;, 217 (M- Cl-Et)+; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.31 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.43 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.43 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.32 (s, 1H), 9.40 (d, 1H, 8.1 Hz).

Schritt 4: Ethyl 8-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-1-pyrrolidinvl) - 1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat

Ethyl 8-Chlor-1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat (1,20 g, 4,3 mmol) aus Schritt 3 wurde unter Stickstoffatmosphäre in 15 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 1,04 g (5,59 mmol) von 3-(N-t- Butoxycarbonylaminopyrrolidin) und 1,8 ml (12,9 mmol) von trockenem Triethylamin hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 12 Stunden auf 60ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in vacuo konzentriert, um alles Pyridin zu entfernen.
Ethylalkohol (4 ml) wurde zu dem trockenen Rückstand hinzugefügt. Die Mischung wurde filtriert, um 0,421 g des gewünschten Produktes als ein Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt unter Elution mit 2% Methanol in Methylenchlorid, gefolgt von 5% Methanol in Methylenchlorid, um zusätzlich 1,273 g des gewünschten Produkts zu erhalten. Die Titelverbindung wurde in 92% Ausbeute (1,694 g) als ein gelber Feststoff erhalten und zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 5: 8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-4H-chinolizin-4- on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Eine Lösung von 1,694 g (3,94 mmol) von Ethyl 8-(3-(N-t- Butoxycarbonyl)-amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-4H-chinolizin-4- on-3-carboxylat aus Schritt 4 wurde in 25 ml Trifluoressigsäure für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die TFA wurde in vacuo abgedampft und der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 25 g stark basisches Ionenaustauscherharz hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,146 g (88% Ausbeute) von Ethyl 8-(3-Amino-1- pyrrolidinyl)-1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat als einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in 6 ml THF gelöst und 10,5 ml einer 1 M wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf 60ºC erhitzt und die Reaktionstemperatur wurde dann auf 90ºC für 2 Stunden erhöht, um das THF zu verdampfen. Die konzentrierte Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und der pH der resultierenden Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf -2 eingestellt. Der Feststoff wurde filtriert, um 0,365 g (31% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 196-198ºC;
MS DCl-NH&sub3; : 302 (M-Cl)&spplus; base, 258 ((M-Cl)-CO&sub2;H)&spplus; 25%; IR (KBr): 3440 (OH), 2960, 1650 (C=O), 1500, 1360, 1280 cm&supmin;¹; ¹H NMR (TFA) δ 1.41 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.39 (q, 2H, J = 7.5), 2.70 (m, 3H), 4.0 (m, 3H), 4.53 (m, 1 H), 6.93 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 9 Hz, 1.5 Hz), 7.93 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J = 9 Hz).
Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O&sub3;: C, 56.98; H, 5.97; N, 12.44. Gef: v, 56.83; H, 6.00; N, 11.93.

Beispiel 63 (Referenz)

8-(3-(Alanyl)amino-ovrrolidinyl)-1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure

3-Amino-1-benzylpyrrolidin (I. Sumio und T. Matsuo, Japanese Kokai JP 5328161, veröffentlicht 16. März 1978) wird mit N-t-Butoxycarbonylalanin (Boc-Ala) unter Verwendung von konventionellen N-Hydroxysuccinimid Kopplungsverfahren gekoppelt. Die 1-Benzylgruppe wird durch Hydrogenolyse in Methanol unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoffkatalysator entfernt. Das 3-(N.-Hoc- Alanyl)aminopyrrolidin wird dann mit Ethyl 8-Chlor-1-ethyl-4Hchinolizin-4-on-3-carboxylat, dem Produkt aus Schritt 3 von Beispiel 62 wie beschrieben in Schritt 4 von Beispiel 62 reagiert, in dem 3-(N-t-Butoxycarbonylaminopyrrolidin durch 3-(N-Boc-Alanyl)aminopyrrolidin ersetzt wird, um 8-(3-(N- Alanyl)amino-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on-3-carbonsäure zu ergeben wobei der Stickstoff der Aminosäure mit einer Boc-Gruppe geschützt ist. Die Boc-Schutzgruppe wird durch Standardhydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure und verdünnter wässeriger Salzsäure entfernt.
Gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 63 umrissen ist oder jeder anderen konventionellen Kondensationsmethode, die oben aufgeführt ist, können andere Aminosäurederivate von Verbindungen, die eine Aminogruppe haben, hergestellt werden. Beispiele von Aminosäuren die entweder allein oder in Kombination miteinander gekoppelt werden können schließen natürlich vorkommende Aminosäuren wie z. B. Glycin, Alanin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Valin und ähnliches ein, ebenso wie synthetische Aminosäuren, wie z. B. Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, Aminopentansäure und ähnliches.

Beispiel 64 (Referenz)

1-Ethyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure Hydroxychlorid

Schritt 1: Ethyl 1-Ethyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4Hchinolizin-4-on-3-carboxylat

Ethyl 8-Chlor-1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat (558 mg, 2,0 mmol), das Produkt aus Schritt 3 von Beispiel 62, wurde in 10 ml trockenem Pyridin unter Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 600 mg (6,0 mmol) 2- Methylpiperazin hinzugefügt und die gerührte Reaktionsmischung wurde 3 Stunden auf 65ºC lang erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann in vacuo konzentriert, um alles Pyridin zu entfernen. Der Rückstand wurde in 60 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Methylenchloridlösung wurde mit 60 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2 · 60 ml Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten Methylenchloridlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert und in vacuo getrocknet, um 690 mg der Titelverbindung zu ergeben. Das Produkt wurde ohne Reinigung zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 2 : 1-Ethyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H-chinolizin-4- on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Zu einer Suspension von 0,686 g (2 mmol) Ethyl 1-Ethyl- 8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat von Schritt 1 in Bml THF wurden 8,0 ml einer 1,0 N wässerigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und die Reaktionsmischung würde unter Rühren für 3 Stunden auf 65ºC erhitzt. Das THF wurde von der Reaktionsmischung durch Destillation während der Reaktion entfernt. Die konzentrierte Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 16ml 1 N wässeriger Salzsäurelösung auf pH 1-2 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde in vacuo konzentriert, um das Wasser zu entfernen, und der Rückstand wurde in 10 ml Wasser suspendiert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 385 mg (55% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. > 295ºC;
MS DCt-NH&sub3; : 316 (M-Cl)&spplus;; IR (KBr): 3420 (OH), 1720 (C=O) cm&supmin;¹; ¹H NMR (TFA) δ 1.50 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.70(d, 3H, J = 6 Hz), 3.00 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.70-4.10 (m, 6H), 4.55 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 8.4 Hz), 8.18 (s, t H), 9.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub3; + H&sub2;O: C, 55.21; H, 6.54; N, 11.36. Gef: C, 55.19; H, 6.07; N, 11.34.

Beispiel 65 (Referenz)

1-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3 - carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1: Ethyl 1-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4Hchinolizin-4-on-3-carboxylat

Ethyl 8-Chlor-1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat (279 mg, 1,0 mmol), das Produkt von Schritt 3 aus Beispiel 62, wurde in 5 ml trockenem Pyridin unter Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Zu der entstehenden Lösung wurden 2 ml (2,0 mmol) von N-Methylpiperazin hinzugefügt und die gerührte Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und sie wurde in vacuo konzentriert um alles Pyridin zu entfernen. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Methylenchloridlösung wurde mit 50 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 3 · 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridlösung wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert und in vacuo getrocknet, um 343 mg der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 94-96ºC; MS DCl- NH&sub3;: 344 (M+H)&spplus;.

Schritt 2 : 1-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4- on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 171mg (0,5 mmol) Ethyl 1-Ethyl-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat aus Schritt 1 in 4 ml THF wurden 4,0 ml einer 1,0 N wässerigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 4,5 Stunden unter Rühren auf 75ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 ml 1 N wässeriger Salzsäurelösung auf pH 2 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde in vacuo konzentriert, auf -5 ml und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 120 mg (68% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 293-294ºC (dec); MS DCl-NH&sub3; : 316 (M-Cl)&spplus; 90%, 272 ((M- Cl)-CO&sub2;H)+ Base; IR (KBr): 3420 (OH), 1695 (C=O), 1640 (C=O) cm&supmin;¹; ¹H NMR (TFA) δ 1.47 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 3.00 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.55 (dd, 2H, J = 9 Hz), 4.12 (m, 4H), 4.65 (d, 2H, J = 15 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.18 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz). Anal. ber. für G&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub3;: G, 56.59; H, 6.42; N, 11.64. Gef: C, 56.86; H, 6.19; N, 11.60.

Beispiel 66

4-Chlor-5-fluor-2-picolin

Schritt 1 : 2-(5-Nitro-2-pyridyl)-1,3-propandicarboxylat Natirumhydrid (20,2 g NaH suspendiert in Hexan, 0,504 mol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in 600 ml wasserfreiem THF suspendiert in einem 2 Liter 3-Halsrundkolben ausgestattet mit einem Zugabetrichter und einem mechanischem Rührer. Die Suspension wurde in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 71,8 ml (0,473 mol) Diethylmalonat in 60 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zu der Natriumhydridsuspension hinzugefügt. Nachdem die Zugabe und die Entwicklung von Wasserstoffgas beendet waren wurde die Reaktionsmischung 20 Minuten bei 0ºC gerührt. Eine Lösung von 50 g (0,315 mol) 2-Chlor-5-nitro-pyridin in 150 ml wasserfreiem THF wurde über einen Zeitraum von 25 Minuten tropfenweise zu der Mischung hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die tiefrotgefärbte Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Diese Verfahren wurden im gleichen Maßstab wiederholt. Die zwei Lösungen, die das Produkt enthielten, wurden auf -500 ml konzentriert und in eine Mischung von 1 Liter 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 1 Liter Salzlösung gegossen. Die wässerige Mischung wurde 3 · mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert zu einem festen Rückstand. Der Rückstand wurde aus Ethylalkohol kristallisiert und die Kristalle wurden mit Hexan gewaschen, um 140 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben; MS DCl-NH&sub3; M/Z: 283 (M+H)+ Base, 253 ((M+H)-C&sub2;H&sub5;)&spplus; base; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.30 (t, 6H, J = 7.5 Hz), 4.26 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 4.29 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 5.08 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, 0.6 Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 9.38 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz).

Schritt 2 : 5-Nitro-2-picolin

Eine Suspension von 102,0 g (0,361 mol) von 2-(5-Nitro-2- pyridyl)-1,3-propandicarboxylat aus Schritt 1 in 600 ml 20%iger wässeriger Schwefelsäurelösung wurde für 24 Stunden auf 95ºC erhitzt. Die resultierende Lösung wurde auf 1 Kilo Eis gegossen und die wässerige Mischung wurde mit 50% wässeriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH in der Spanne von 10-12 eingestellt. Die Ausfällung wurde filtriert und in Ethylacetat aufgelöst. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem festen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen. Das Hexan wurde durch Filtration entfernt und der Rückstand wurde getrocknet, um 45,86 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.71 (s, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 9.33 (d, 1H, J = 3.0 Hz).

Schritt 3: 5-Amino-2-picolin

Das Produkt aus Schritt 2,5-Nitro-2-picolin (45,86, 0,332 mmol) wurde in 200 ml Methanol gelöst und 1,15 g 10% Palladium auf Kohlenstoff wurde zu der entstehenden Lösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter 4 Atmosphären Wasserstoff hydriert. Der Palladiumkatalysator wurde durch Filtration durch einen 45u Milllipore® Filter entfernt und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 33,96 g (955 Ausbeute) der Titelverbindung als einen dunklen Feststoff zu ergeben.; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.42 (s, 3H), 3.54 (brs, 2H), 6.91 (m, 2H), 8.00 (m, 1H).

Schritt 4: 5-Fluor-2-picolin

Eine Lösung von 5-Amino-2-picolin (20 g, 0,185 mol) aus Schritt 3 in 105 ml Ethylalkohol wurde auf 0ºC abgekühlt.
Tetrafluorborsäure (55 ml von einer 48% Lösung in Wasser) wurde zu der kalten 5-Aminopicolinlösung hinzugefügt und der Kolben, der die entstehende Lösung enthielt, wurde gewogen. Ethylnitrit wurde durch die kalte Lösung hindurchgesprudelt, bis 13,889 (0,185 mol) hinzugefügt waren. Die Zugabe vollzog sich über einen Zeitraum von 1, 2 Stunden. Nach der Zugabe ließ man die vollständige Reaktionslösung 15 Minuten bei 0ºC stehen, in welcher Zeit das überschüssige Ethylnitrit aus der Lösung verdampfte. Diethylether (120 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, um die vollständige Ausfällung des Tetrafluorborsalzes zu gewehrleisten. Nach 30 Minuten bei 0ºC wurde die Mischung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 200 ml Diethylether gewaschen, gefolgt von 300 ml Hexan. Der Feststoff wurde in einen 1 Liter Becher überführt, der ungefähr 300 ml Hexan und 10,75 g (0,185 mol) Kaliumfluorid enthielt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 4, 5 Stunden auf 40ºC erhitzt. Der orangfarbene Feststoff wrude in einen schwarzen öligen Feststoff umgewandelt. Das Hexan wurde dekantiert und der Rückstand wurde auf 0ºC abgekühlt. Der kalte Rückstand wurde mit ungefähr 200 ml 50% Natriumhydroxid verrieben. Die Mischung wurde mit Material, das aus doppelten Läufen der laufenden Verfahren erhalten wurde, vereinigt und die vereinigten wässerigen Mischungen wurden dampfdestilliert. Die wässerigen Destillate die zwischen 92ºC und 100ºC gesammelt wurden, wurden mit 2 Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu den (Hexan-)destillat, das zwischen 62ºC und 65ºC gesammelt wurde, hinzugefügt. Das Produkt wurde in Lösung zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 5: 5-Fluor-2-picolin-N-oxid

Zu der Lösung von 5-Fluor-2-picolin die in Schritt 4 erhalten wurde wurde unter heftigem Rühren bei 0ºC eine kalte Lösung von 40% per Essigsäure hinzugefügt (hergestellt durch vorsichtiges Hinzufügen von 50 ml 30% Wasserstoffperoxidlösung zu 150 ml Eisessig). Die Reaktionsmischung wurde bei Rückflußtemperatur (50ºC) 4 Tage lang erhitzt und dann in 600 ml Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung wurde durch Zusatz von Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die wässerige Mischung wurde kontinuierlich mit Methylenchlorid 24 Stunden lang extrahiert und der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 30,8 g (22% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben; MS DCl-NH&sub3; M/Z: 128 (M+H)+ Base; ¹H NMR (CDCl&sub3;) 82.48 (s, 3H), 7.00 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H).

Schritt 6: 5-Fluor-4-nitro-2-picolin-N-oxid

Die Reaktion wurde in einem Kolben durchgeführt, mit einem Austritt zu einem Gaswäscher, der wässerige Natriumhydroxidlösung enthielt. Das Produkt aus Schritt S, 5- Fluor-2-picolin-N-oxid (1,0g, 7,86 mmol) wurde auf 0ºC abgekühlt und konzentrierte Schwefelsäure (02 ul) wurden langsam unter Rühren hinzugefügt. Festes Kaliumnitrat (1,27 g, 12,7 mmol) wurden dann bei 0ºC zu dieser Mischung in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 45 Minuten hinzugefügt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte bei Raumtemperatur 1 Stunde. Nicht alles Kaliumnitrat wurde gelöst und die Reaktionsmischung wurde auf 50ºC für 0,5 Stunden erhitzt und dann auf 100ºC auf 18 Stunden. Die homogene Reaktionslösung wurde über Eis gegossen und die resultierende wässerige Lösung wurde mit festem Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde dann mit 3 · 80 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,084 g (80% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 107-108ºC;
MS DCl-NH&sub3; M/Z: 190 (M+NH&sub4;)&spplus; 10%, 173 (M+H)&spplus; 30%, 157 (M-O)&spplus; 50%; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.48 (s, 3H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 6.0 Hz).

Schritt 7 : 4-Chlor-5-fluor-2-picolin-N-oxid

Das Produkt aus Schritt 6 5-Flur-4-nitro-2-picolin-N-oxid (3,56 g, 20,6 mmol) wurde in 30 ml konzentrierter (37,5%) wässeriger Salzsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren für 48 Stunden auf 110ºC erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Wasser (30 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und die resultierende wässerige Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf pH 9-10 eingestellt. Die wässerige Lösung wurde dann mit 3 · 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde aus Hexan kristallisiert, um 1,8 g (55% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Smp. 92-93ºC; MS DCl-NH&sub3; M/Z: 179 (M+NH&sub4;)&spplus; 30%, 162 (M+H)&spplus; Base, 146 (M-O)&spplus; 60%; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.46 (s, 3H), 7.30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 4.5 Hz); IR (Chloroformlösung) 1605 (N-O), 1180 (C- F) cml. Anal. ber. für C&sub6;H&sub5;ClFNO: C, 44.61; H, 3.12; N, 8.62. Gef: C, 44.89; H, 3.25; N, 9.40.

Schritt 8 : 4-Chlor-5-fluor-2-picolin

4-Chlor-5-fluor-2-picolin-N-oxid (12,43 g, 76, 93 mmol) aus Schritt 7 wurde in 52 ml Eisessig in einem 3-Halsrundkolben gelöst, der mit einem mechanischem Rühren, einem Abscheider und einem Thermometer ausgestattet war. Eisenpulver (6,45 g, 115,5 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu der Lösung hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde vorsichtig auf 35-40ºC erhitzt. Nach 10 Minuten bei 30ºC gab es eine exotherme Reaktion die die Reaktionstemperatur auf 120ºC ansteigen ließ und die Reaktionsmischung wurde eine sehr dunkelbraun gefärbte Lösung. Der Rundkolben wurde in ein kaltes Wasserbad überführt und die Temperatur der Lösung wurde auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann über Eis gegossen. Die resultierende wässerige Lösung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt und dampfdestilliert. Das wässerige Destillat, das bei 92-96ºC gesammelt wurde, wurde mit 3 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, um 15,91 g (71% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, Kp. 138-140ºC;
MS GC-MS M/Z: 146 (M+H)&spplus;; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.53 (s, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.37 (s, 1H).

Beispiel 67

3,4-Dichlor-5-fluor-2-picolin

Zu 0,87 g (6 mmol) von 4-Chlor-5-fluor-2-picolin, dem Produkt aus Beispiel 66 in 20 ml Chloroform, auf -45ºC abgekühlt, wurden 0,75 ml T-Butylhypochlorit hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei -45ºC gerührt und 2 Stunden bei 0ºC. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und die resultierende wässerige Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert unter vermindertem Druck und destilliert um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 68

3-Brom-4-chlor-5-fluor-2-picolin

4-Chlor-5-fluor-2-picolin das Produkt aus Beispiel 66 wird mit Brom in rauchender Schwefelsäure, die 65% Schwefeltrioxid enthielt für 7 Stunden bei 80ºC behandelt, wie beschrieben von L, von der Does und J. J. Hertog in Rec Trav Chim 81: 864 (1965), um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 69

4-Chlor-3,5-difluor-2-picolin

4-Chlor-5-fluor-2-picolin wird mit 1, 1 Äquivalenten Acetylhypofluorit behandlet, wie beschrieben von O. Lerman, et al. J Org Chem, 49: 806-813 (1984) um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 70

4-Chlor-5-fluor-2-propyl-pyridin

Diisopropylamin (924 ul, 6,59 mmol) wurde in 9 ml trockenem THF gelöst und die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt. n-Butyllithium (3.07 ml einer 2,05 M Lösung in THF, 6,29 mmol) wurde über einen Trichter zu der Aminlösung hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde für 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Die Lithiumdiisopropylamidlösung wurde dann auf -50ºC in einem Isopropylalkohol/Trockeneisbad abgekühlt. Zu der kalen LDA-Lösung wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise über einem Zugabetrichter eine Lösung von 4-Chlro- 5-fluor-2-picolin (4354, 3,0 mmol) das Produkt aus Beispiel 64 in 9 ml THF hinzugefügt. Die Reaktionslösung bekam eine dunkelorang-braune Farbe. Die Reaktionslösung wurde bei einer Temperatur in der Spanne von -50ºC bis -45ºC 5 Stunden lang gerührt und dann über einen Zeitraum von 15 Minuten auf -78ºC abgekühlt. Ethyljodid (792 ul, 9,9 mmol) wurde in einem Teil hinzugefügt und die Reaktionslösung wurde 20 Minuten bei -78ºC gerührt. Die Reaktion wurde dann abgelöscht, in dem die Reaktionslösung in 60 ml 10% wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen wurde. Die wässerige Mischung wurde mit 2 · 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getocknet, filtriert und in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde destilliert um die Titelverbindung zu ergeben, Kp. 80-82ºC; (12 mm Hg); MS DCl-NH&sub3; M/Z: 174 (M+H)&spplus; 40%; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.73 (spt, 2H, J = 7.5 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.5 H&sub2;), 7.21 (d,1H, J = 6.0 Hz), 8.38 (s, 1H).

Beispiel 71

3,4-Dichlor-5-fluor-2-propyl-pyridin

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 67 und in dem 4-Chlor-5-fluor-2-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) durch 4-Chlor-5-fluor-2-propyl-pyridin (das Produkt aus Beispiel 70) ersetzt wird, kann die Titelverbindung hergestellt werden.

Beispiel 72

3-Brom-4-chlor-5-fluor-2-propyl-pyridin

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 68 und in dem 4-Chlor-5-fluor-2-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) durch 4-Chlor-5-fluor-2-propyl-pyridin (das Produkt aus Beispiel 70) ersetzt wird, kann die Titelverbindung hergestellt werden.

Beispiel 73

4-Chlor-3,5-difluor-2-propyl-pyridin

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 69 und in dem 4-Chlor-5-fluor-2-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) durch 4-Chlor-5-fluor-2-propyl-pyridin (das Produkt aus Beispiel 70) ersetzt wird, kann die Titelverbindung hergestellt werden.

Beispiel 74 (Referenz)

1-Ethyl-7-fluor-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3 - carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß den Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und Beispiel 65 und in dem 4-Chlor-picolin durch 4-Chlor-5- fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) ersetzt wird, kann die Titelverbindung hergestellt werden.

Beispiel 75 (Referenz)

1-Ethyl-7-fluor-8-(3-methyl-1-piperazinvl)-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure hydrochlorid

Gemäß den Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und Beispiel 65 und in dem 4-Chlor-picolin durch 4-Chlor-5- fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 66), und in dem N- Methylpiperazin durch 2-Methylpiperazin ersetzt wird, kann die Titelverbindung hergestellt werden.

Beispiel 76 (Referenz)

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-7-fluor-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 62, in dem 4- Chlor-picolin durch 4-Chlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 77

9-Chlor-1-ethyl-7-fluor-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und in Beispiel 65, in dem 4-Chlor-picolin durch 3,4-Dichlor- 5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 67) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 78

9-Chlor-1-ethyl -7-fluor-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und in Beispiel 65, in dem 4-Chlor-picolin durch 3,4-Dichlor- 5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 67), und in dem N- Methylpiperazin durch 2-Methylpiperazin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 79

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-9-chlor-1-ethyl-7-fluor-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62, in dem 4- Chlor-picolin durch 3,4-Dichlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 67) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 80

9-Brom-1-ethyl-7-fluor-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und in Beispiel 65, in dem 4-Chlor-picolin durch 3-Brom-4- chlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 68) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 81

9-Brom-1-ethyl-7-fluor-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und in Beispiel 65, in dem 4-Chlor-picolin durch 3-Brom-4- chlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 68) ersetzt wird, und in dem N-Methylpiperazin durch 2-Methylpiperazin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 82

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-9-brom-1-ethyl-7-fluor-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hvdrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62, in dem 4- Chlorpicolin durch 3-Brom-4-chlor-5-für-picolin (das Produkt aus Beispiel 68) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 83

7,9-Difluor-1-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-Yl)-4H-chinolizin-4- on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und in Beispiel 65, in dem 4-Chlor-picolin durch 4-Chlor-3,5- difluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 69) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 84

7,9-Difluor-1-ethyl-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H-chinolizin-4- on-3-carbonsäure Hvdrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 und in Beispiel 65, in dem 4-Chlor-picolin durch 4-Chlor-3,5- difluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 69) ersetzt wird, und in dem N-Methylpiperazin durch 2-Methylpiperazin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 85

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-7,9-difluor-1-ethyl-4H-chinolizin-4- on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62, in dem 4- Chlorpicolin durch 4-Chlor-3,5-diflur-picolin (das Produkt aus Beispiel 69) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 86 (Referenz)

1-Cyclopropyl-7-fluor-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritten 1 udn 2 von Beispiel 62 und in Beispiel 65, in dem 4-Chlorpicolin durch 4- Chlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 87 (Referenz)

1-Cyclopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritten 1 und 2 von Beispiel 62, in dem 4-Chlorpicolin durch 4-Chlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird und den Verfahren beschrieben in Beispiel 65 in dem N-Methylpiperazin durch 2- Methylpiperazin ersezt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 88 (Referenz)

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-7-fluor-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hvdrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62, in dem 4- Chlorpicolin durch 4-Chlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 66) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 89

9-Chlor-1-cyclopropyl-7-fluor-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritten 1 und 2 von Beispiel 62, in dem 4-Chlorpicolin durch 3,4-Dichlor-5-fluorpicolin (das Produkt aus Beispiel 67) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird und den Verfahren beschrieben in Beispiel 65, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 90

9-Chlor-1-cyclopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H- chiolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritten 1 und 2 von Beispiel 62, in dem 4-Chlorpicolin durch 3,4-Dichlor-5-fluorpicolin (das Produkt aus Beispiel 67) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird und den Verfahren beschrieben in Beispiel 65, in dem N-Methylpiperazin durch 2- Methylpiperazin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 91

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-9-chlor-1-cyclopropyl-7-fluor-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62, in dem 4- Chlorpicolin durch 3,4-Dichlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 67) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 92

9-Brom-1-cyclopropyl-7-fluor-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritten 1 und 2 von Beispiel 62, in dem 4-Chlorpicolin durch 3-Brom-4-chlor-5-fluorpicolin (das Produkt aus Beispiel 68) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird und den Verfahren beschrieben in Beispiel 65, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 93

9-Brom-1-cyclopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritten 1 und 2 von Beispiel 62, in dem 4-Chlorpicolin durch 3-Brom-4-chlor-5-fluorpicolin (das Produkt aus Beispiel 68) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird und den Verfahren beschrieben in Beispiel 65, in dem N-Methylpiperazin durch 2- Methylpiperazin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 94

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-9-brom-1-cyclopropyl-7-fluor-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62, in dem 4- Chlorpicolin durch 3-Brom-4-chlor-5-fluor-picolin (das Produkt aus Beispiel 68) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 95

1-Cyclopropyl-7,9-difluor-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritten 1 und 2 von Beispiel 62, in dem 4-Chlorpicolin durch 4-Chlor-3,5-difluorpicolin (das Produkt aus Beispiel 69) ersetzt wird, und in dem Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird und den Verfahren beschrieben in Beispiel 65, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 96

1-Cyclopropyl-7,9-difluor-8-(3-methyl-1-piperazinyl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß den Verfahren beschrieben in Schritten 1 und 2 von Beispiel 62, während 4-Chlorpicolin durch 4-Chlor-3,5- difluorpicolin (das Produkt aus Beispiel 69) ersetzt wird und während Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird, und den Verfahren beschrieben in Beispiel 65, während N-Methylpiperazin durch 2-Methylpiperazin ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 97

8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-79-difluor-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hvdrochlorid

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 62, während 4-Chlorpicolin durch 4-Chlor-3,5-difluorpicolin (das Produkt aus Beispiel 69) ersetzt wird und während Ethyljodid durch Cyclopropyljodid ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 98 (Referenz)

7-Fluor-1-methylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1: 4-Chlor-5-fluor-α-brom-2-picolin

4-Chlor-5-fluor-2-picolin (2,9 g, 20 mmol), das Produkt aus Beispiel 66, wurde in 50 ml 1,2-Dichlorethan in einem trockenem Kolben aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren auf 75ºC erhitzt und 4,09 (23 mmol) N-Bromsuccinimid wurde hinzugefügt, gefolgt von 100 mg (0,70 mmol) 2,2- Azobisisobutyronitril (AIBN) einem freien Radikalinitiator. Nachdem die Reaktionsmischung 24 Stunden lang bei 75ºC gerührt wurde, wurde mit 450 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 3 · 400 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in vacuo getrocknet, um 3,5 g (69% Ausbeute) der Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4.50 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.44 (s, 1H).

Schritt 2 : 4-Chlor-5-fluor-2-(N-methylaminomethyl)-pyridin

4-Chlor-5-fluor-α-brom-2-picolin (1,37 g, 6,l mmol) aus Schritt 1 wurde in 15 ml Methanol in einem Druckröhrchen gelöst. Methylamin (3 ml einer 40%igen wässerigen Lösung) wurde zu dem Röhrchen hinzugefügt und das Röhrchen wurde verschlossen. Die Reaktionsmischung wurde 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml 10% wässerige Natriumcarbonatlösung hinzugefügt und die resultierende wässerige Mischung wurde mit 3 · 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische vereinigte Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in vacuo getrocknet, um 754 mg (70% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. MS DCl-NH&sub3; M/Z: 175 (M+H)&spplus; Hase; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.50 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H).

Schritt 3: N-(4-Chlor-5-fluor-2-pyridyl)methyl-N-methyl-N-(2.2- dimethylethyl)-formamidin

4-Chlor-5-fluor-2-(N-methylaminomethyl)-pyridin (650 mg, 3,72 mmol) aus Schritt 2 wurden in 15 ml Toluen gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 2,3ml (15 mmol) N,N-Dimethyl-N-(2,2- dimethylethyl)-formamid, gefolgt von 40 mg (0,3 mmol)
Ammoniumsulfat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 28 Stunden lang bei Rückflußtemperatur unter Rühren erhitzt und dann bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in vacuo getrocknet, um 560 mg (59% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben; MS DCl-NH&sub3; WZ: 175 (M+H)&spplus; 73%, 203 ((M+H)-Cl-F)+base; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 2.83 (d, 2H), 4.47 (s, 1H), 7.43 (d, 1 H, J = 3 Hz), 8.40 (dd, 1H), J = 3 H&sub2;, 1.5 Hz).

Schritt 4: Diethyl 2-Ethoxy-3-(5-fluorpyridin-2-yl)-3-[N-methyl- N-(2",2"-dimethylethyl)methylamino]-propan-1, 1-dicarboxylat

Lithiumdiisopropylamid (LDA: 16 ml von einer 1,5 M Lösung in Hexan) wird zu 8 ml trockenem THF hinzugefügt unter Stickstoffatmosphäre und die resultierende Lösung wird in einem Isopropylalkohol/Trockeneisbad auf -70ºC abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung von LDA wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von 3,41 g (19,6 mmol) von N-(4-Chlor- 5-fluor-2-pyridyl)methyl-N-methyl-N-(2,2-dimethylethyl) - formamidin aus Schritt 3 in 25 ml trockenem THF hinzugefügt. Nachdem die Lösung 0,5 Stunden bei -70ºC gerührt wurde, wird eine Lösung von 4,04 ml (19,6 mmol) Ethoxymethylenmalonat in 18 ml trockenem THF tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionslösung wandelt sich von dunkelrot nach orange. Nachdem 0,5 Stunden bei -70ºC gerührt wurde, wird die Reaktionslösung auf -20ºC erwärmen gelassen und bei -20ºC eine Stunde lang gerührt. Die Reaktion wird bei -20ºC durch den Zusatz von 1,3 ml Eisessig abgelöscht und das Kältebad wird entfernt. Nach 20 Minuten wird die Reaktionslösung in 5% wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässerige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 5: Diethyl 2-Ethoxy-3-(5-fluorpyridin-2-yl)-3- methylamino-propan-1, 1-dicarboxylat

Eine Lösung von 2 mmol (0,8 g) Diethyl 2-Ethoxy-3-(5- fluorpyridin-2-yl)-3-[N-methyl-N-(2",2"- dimethylethyl)methylamino]-propan-1,1-dicarboxylat aus Schritt 4, l6 mmol Hydrazin und 6 ml Eisessig in 20 ml 95% Ethylalkohol wird auf 50ºC unter Stickstoff für ungefähr 15 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 6: Ethyl 8-Chlor-7-fluor-1-methylamino-4H-chinolizin-4- on-3-carboxylat

80 ml Dowtherm Aº wird in einem 3-Halskolben der mit einem Thermometer einem Zugabetrichter und einem luftgekühlten Abscheider ausgestattet ist, auf 235ºC unter Stickstoff erhitzt unter Verwendung eines Heizmantes. Eine Lösung von 3,9 g (12,4 mmol) Diethyl 2-Ethoxy-3-(5-fluorpyridin-2-yl)-3- methylamino-propan-1,1-dicarboxylat aus Schritt S in 45 ml Dowtherm A® wird tropfenweise über einen Zeitraum von 1,5 Stunden durch den Zugabetrichter zu der geheizten rührenden Dowtherm Aº hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die resultierende Lösung auf 200ºC für eine Stunde erhitzt und wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungs wird dann in 500 ml Hexan gegossen und ein Niederschlag bildet sich. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit 5,x 100 ml Hexan gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 7: Ethyl 7-Fluor-1-methylamino-8-(4-methylpiperazin-1- yl)-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat

Ethyl 8-Chlor-7-fluor-1-methylamino-4H-chinolizin-4-on-3 - carboxylat (899 mg, 3,O mmol), das Produkt von Schritt 6, wird in 12 ml trockenem Pyridin unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Zu der resultierenden Lösung werden 6,0 ml (6,0 mmol) N-Methylpiperazin durch 2-Methylpiperazin-Methylpiperazin hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für 8 Stunden auf 70ºC erritzt. Die Reaktionsmischung wird dann in vacuo konzentriert, um alles Pyridin zu entfernen. Der trockene Rückstand wird in 125 ml Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung wird mit 125 ml Salzlösung gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit 125 ml Methylchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert und in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.

Sehritt 8: 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3- carbonsäure Hydrochlorid

Eine Mischung von 1 g (2,75 mmol) von Ethyl 7-Fluor-1- methylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H-chinolizin-4-on-3- carboxylat aus Schritt 7 in 12 ml THF und 16,5 ml von einer 0,5 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wird unter Rühren für 8 Stunden auf 75ºC erhitzt. Das THF wird von der Reaktionsmischung durch Destillation während der Reaktion entfernt. Die konzentrierte Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf pH 2,0 mit 10,5 ml 1 N wässeriger Salzsäurelösung eingestellt. Die wässerige Lösung wird in vacuo konzentriert, um ungefähr 80% des Wassers zu entfernen und das Konzentrat wird mit 50 ml 95% Ethylalkohol verdünnt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit 2 · 5 ml Ethylalkohol gewaschen und in vacuo getrocknet um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Beispiel 99-116 (Referenz)

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 98 und in dem N-Methylpiperazin in Schritt 7 durch das geeignete Amin wie gezeigt ersetzt wird, werden Beispiele 99-116 wie in Tabelle 3 gezeigt hergestellt, worin die Verbindungen die allgemeine Formel haben Tabelle 3
* Die Amine werden wie in Beispiel 58 beschrieben, geschützt und entschützt.

Beispiel 117

7,9-Difluor-1-methylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 98 und in dem 4-Chlor-5-fluor-2-picolin (das Produkt von Beispiel 66) durch 4- Chlor-3,5-difluor-2-picolin (das Produkt von Beispiel 69) ersetzt wird, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiele 118-135

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 98, während 4-Chlor-5-fluor-2-picolin (das Produkt von Beispiel 66) durch 4-Chlor-3,5-difluor-2-picolin (das Produkt von Beispiel 69) ersetzt wird und während N-Methylpiperazin durch das geeignete Amin wie gezeigt ersetzt wird, werden Beispiel 118-135 wie in Tabelle 4 gezeigt hergestellt, worin die Verbindungen die allgemeine Formel haben Tabelle 4
* Die Amine werden wie in Beispiel 58 beschrieben, geschützt und entschützt.

Beispiel 136

1-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-6,7,9-trifluor-4H-chinolizin- 4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1: 3,4,5,6-Tetrafluor-2-picolin

2,3,4,5,6-Pentafluorpyridin (im Handel erhältlich von Aldich Chemical Co.) wird in das entsprechende N-Oxid oxidiert gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 6 von Beispiel 66. Das 2,3,4,5,6-Pentafluorpyridin N-Oxid wird bei Raumtemperatur mit 1 Äquivalent Methylmagnesiumjodid in Diethylether behandelt wie beschrieben durch F. Binns und H. Suschitsky in Chemical Communications, 750-751 (1970) und J Chem Soc (C), 1223-1231 (1771). Die Reaktionsmsichung wird mit wässerigem Ammoniumchlorid behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und das rohe Produkt wird auf Silicagel chromatographiert um 2-Methyl- 3,4,5,6-Tetrafluorpyridin N-oxid (3,4,5,6-Tetrafluor-2-picolin) zu erhalten. Das N-Oxid wird dann reduziert, um die Titelverbindung zu erhalten durch Verfahren beschrieben in Schritt 8 von Beispiel 66.

Schritt 2 : 2-Propyl-3,4,5,6-tetrafluorpyridin

Eine 1,5 M Lösung von LDA in Hexan (100 ml, 150 mmol) wird auf -60ºC in einem Isopropylalkohol/Trockeneisbad abgekühlt. Zu der gerührten LDA-Lösung wird tropfenweise unter Stickstoff über einen Zeitraum von 0,5 Stunden eine Lösung von 22,617 g (137 mmol) von 3,4,5,6-Tetrafluor-2-picolin, dem Produkt aus Schritt 1 in 80 ml trockenem THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 0,5 Stunden bei -60ºC gerührt und dann wird eine Lösung von 10,95 ml (137 mmol) von Ethyljodid in 30 ml trockenem THF tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten hinzugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung für 0,5 Stunden bei -60ºC gerührt wurde, ließ man das Abkühlbad langsam (1,5 Stunden) auf -30ºC erwärmen. Die Reaktionsmischung wird in kalte Salzlösung gegossen und die wässerige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 3: Diethyl 2-Ethoxy-3-[3,4,5,6-tetrafluor-2-pvridyl]pentan-1. 1-dicarboxylat

Eine Lösung von 12,6 ml (89,9 mmol) Diisopropylamin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird unter eine Stickstoffatmosphäre hergestellt und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten 36 ml einer 2,5 M Lösung von n- Butyllithium (90 mmol) in Hexan hinzugefügt. Die Lösung wird 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann auf -60ºC abgekühlt. Zu der Aminlösung wird bei -60ºC tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von 15,82g (81,9 mmol) 2-Propyl- 3,4,5,6-tetrafluorpyridin aus Schritt 2 in 100 ml wasserfreiem THF hinzugefügt. Die resultierende Lösung wird bei -60ºC 0,5 Stunden gerührt und dann werden 16,55 ml (81,9 mmol) Ethyl 2- Carboethoxy-3-ethoxy-2-propencarboxylat tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugefügt. Das Rühren wird bei -60ºC für 0,5 Stunden fortgesetzt und bei 20ºC für 1,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wird in kalte Salzlösung gegossen und die wässerige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 35,48 g der Titelverbindung zu ergeben. Das Produkt wird ohne Reinigung zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 4: Ethyl 1-Ethyl-6,7,8,9-tetrafluor-4-H-chinolizin-4-on- 3-carboxylat

Eine Lösung von 40,61 g (99,2 mmol) Diethyl 2-Ethoxy-3-[4- chlor-2-pyridyl]pentan-1,1-dicarboxylat aus Schritt 3 in einem Liter Xylen wird auf 150ºC unter Rühren für 24 Stunden erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Hexan und Cyclohexan gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 5: Ethyl 1-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-6,7,9- trifluor-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat

Ethyl 8-Chlor-1-ethyl-6,7,8,9-tetrafluor-4H-chinolizin-4- on-3-carboxylat (317 mg, 1,0 mmol) aus Schritt 4 wird in 5 ml trockenem Pyridin unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der resultirrenden Lösung werden 2 ml (2,0 mmol) N-Methylpiperazin hinzugefügt und die gerührte Reaktionsmischung wird für 2,5 Stunden auf 85ºC erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und sie wird dann in vacuo konzentriert, um alles Pyridin zu entfernen. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung wird mit 50 ml 5% wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit 3 · 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert und in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 6: 1-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-6,7,9-trifluor-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Zu einer Lösung von 199 mg (0,5 mmol) Ethyl 1-Ethyl-8-(4- methylpiperazin-1-yl)-6,7,9-trifluor-4H-chinolizin-4-on-3- carboxylat aus Schritt S in 4 ml THF werden 4,0 ml einer 1,0 N wässerigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für 4,5 Stunden unter Rühren auf 75ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 ml 1 N wässeriger Salzsäurelösung auf pH 2 eingestellt. Die wässerige Lösung wird in vacuo auf -5 ml konzentriert, und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 137

8(3-Amino-1-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6,7,9-trifluor-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1: Ethyl 8-(3-N-t-Butoxycarbonyl)amion-1-pyrrolidinyl)- 1-ethyl-6,7, 9-trifluor-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat

Ethyl 6,7,8,9-Tetrafluor-1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3- carboxylat (1,26 g, 3,97 mmol) aus Schritt 3 von Beispiel 136 wird in 20 ml trockenem Pyridin unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der resultierenden Lösung wird eine Lösung von 1,85 g (9, 92 mmol) 3-(N-t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin in 5 ml trockenem Pyridin hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird für 4,5 Stunden auf 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in vacuo konzentriert, um alles Pyridin zu entfernen. Der trockene Rückstand (3,124 g) wird durch Chromatographie auf Silicagel. gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2 : 8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6,7,9-trifluor-4H- chinolizin-4-on-3-carbonsäure Hydrochlorid

Eine Lösung von 1,11 g (2,2 mmol) Ethyl 8-(3-N-t- Butoxycarbonyl)amio-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6,7,9-trifluor-4H- chinolizin-4-on-3-carboxylat aus Schritt 1 in 20 ml Trifluoressigsäure (TFA) wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die TFA wird in vacuo verdampft und der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung werden 4,5 g stark basisches Ionenaustauscherharz hinzugefügt und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, um rohres Ethyl 8-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 1-ethyl-6,7,9-trifluor-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat als einen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wird in 5 ml THF gelöst und l/ml einer 1 M wässerigen Lösung von Natriumhydroxid wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 1 Stunde auf 60ºC erhitzt und dann wird die Reaktionstemperatur auf 85ºC erhöht, um das THF zu verdampfen. Die konzentrierte Reaktionslösung wird mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH der resultierenden Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf 0 eingestellt. Die wässerige Lösung wird in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylalkohol : Isopropylalkohol : Wasser (4 : 4 : 1 v/v/v) kristallisiert und aus Ethylalkohol/Wasser rekristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 138 (Referenz)

1-Ethyl-8-(3-(N-norvalyl)amino-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on- 3-carbonsäure

3-Amino-1-benzylpyrrolidin (I. Sumio und T. Matsuo, Japanese Kokai JP 5328161, veröffentlicht am 16. März, 1978) wird an N-t-Butoxycarbonylnorvalin (Boc-nVal) gekoppelt unter Verwendung von konventionellen N-Hydroxysuccinimid Kopplungsverfahren. Die 1-Benzylgruppe wird durch Hydrogenolyse in Methanol unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoffkatalysator entfern. Das 3-(N-Boc- Norvalyl)aminopyrrolidin wird dann mit Ethyl 6,7,8,9-Tetrafluor- 1-ethyl-4H-chinolizin-4-on-3-carboxylat wie beschrieben in Schritt 1 von Beispiel 137 reagiert, wobei 3-(N-t- Butoxycarbonylamino)pyrrolidin durch 3-(N-Boc- Norvalyl)aminopyrrolidin ersetzt wird, um 1-Ethyl-8-(3-(N- Norvalyl)amino-pyrrolidinyl)-4H-chinolizin-4-on-3-carbonsäure mit dem Stickstoff der Aminosäure geschützt mit einer Boc-Gruppe zu ergeben. Die Boc-Schutzgruppe wird durch Standardhydrolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure und verdünnter wässeriger Salzsäure entfernt.
Unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 138 umrissen wurde, oder jedem konventionellen Kondensationsverfahren, die oben aufgeführt sind, können andere Aminosäurederivate der Verbindungen, die eine Aminogruppe haben, hergestellt werden. Beispiele von Aminosäuren, die gekoppelt werden können, entweder allein oder in Kombination miteinander schließen natürlich vorkommende Aminosäuren ein wie zum Beispiel Glyzin, Alanin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Valin und ähnliche, ebenso wie synthetische Aminosäuren wie zum Beispiel Cyclohexylalanin, Cyclohexylglyzin, Aminopentansäure und ähnlichen.

Beispiele 139-155 (Referenz)

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 136 oder Beispiel 137 und in dem N-Methylpiperazin oder 3-(N-t- Butoxycarbonylamino)pyrrolidin durch das geeignete Amin wie gezeigt ersetzt wird können Beispiele 139-155 wie in Tabelle 5 gezeigt hergestellt werden, in denen die Verbindungen die allgemeine Formel haben. Tabelle 5
* Die Amine werden wie in Beispiel 58 beschrieben, geschützt und entschützt.

Beispiel 156

11,12-Dihydro-7-fluor-12-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H- pvrano [i,j] chinolizin-4-on-3-carbonsäure

Schritt 1: 4-Chlor-3,5-difluor-2-(1-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2- propyl)pyridin

Eine Lösung von 12,8 g (150 mmol) 2-Chlor-1-propanol wird in 200 ml Aceton gelöst. Zu der resultierenden Lösung werden 40g wasserfreies Eisenchlorid und 30g (200 mmol) Natriumjodid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann filtriert, um Natriumchlorid zu entfernen. Die Lösung wird verdampft, um das entsprechende 2- Jod-1-propanol zu ergegben. Der Jodalkohol wird in 200 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 20,5 ml (225 mmol) 3,4-Dihydro- 2H-pyran und 50 mg p-Toluensulfonsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für mehrere Stunden gerührt und dann in 200 ml 5% wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässerige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das THP-geschützte 2-Jod-1-propanol zu ergeben. Eine Lösung von 4-Chlor-3,5-difluor-2-methylpyridin (16,5 g, 100 mmol) in 150 ml trockenem THF wird unter einer positiven Stickstoffatmosphäre mit 73 ml von 1,5 M Lithiumdiisopropylamin (LDA) bei -78ºC behandlelt. Nachdem bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt wurde, wird eine Lösung von 27,0 g (100 mmol) des THP-geschützten 1-Jod-2-propanols in 150 ml THF tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei -78ºC für mehrere Stunden gerührt und wird dann langsam auf -20ºC erwärmt. Die Reaktion wird abgelöscht, in dem die Reaktionsmischung in 400 ml gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen wird. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereiniten organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2 : 4-Chlor-3,5-difluor-2-(1-hydroxy-2-propyl)pyridin Das Produkt aus Schritt 1 wird in 200 ml 2 : 1 THF : Wasser

gelöst und zu dieser Lösung werden 6 ml Essigsäure hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für ungefähr 5 Stunden auf 45ºC erhitzt. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und die wässerige Reaktionsmischung wird mit 10% Natriumcarbonat auf einen pH in der Spanne von 8-9 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 3: 8-Chlor-3,4-dihydro-7-fluor-3-methyl-2Hpyrano[3,2- b]pyridin

Das Produkt aus Schritt 2 (15,5 g, 75 mmol) wird in 100 ml trockenem THF in einem Ofen getrockneten System unter positiver Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Reaktionsmischung wird in Eis abgekühlt und 3,2 g (80 mmol) 60% Natriumhydrid wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann über Nacht bei Rückflußtemepratur unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in Salzlösung gegossen. Die wässerige Mischung wird mit Methylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 4: Diethyl 2-(8-Chlor-3,4-dihydro-7-fluor-3-methyl-2H- pyrano [3,2-b]pyridin-4-yl)-2-ethoxy-1,1-ethandicarboxylat

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 62 wird das Produkt von Schritt 3 mit Ethyl 2-Carboethoxy-3- ethoxy-2-propencarboxylat und LDA behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 5: Ethyl 8-Chlor-11,12-dihydro-7-fluor-12-methyl-4H- pyrano[i,j]chinolizin-4-on-3-carboxylat

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 3 von Beispiel 62 wird das Produkt von Schritt 4 in rückflußerhitztem Dowtherm A® erhitzt, um das gewünschte zyklisierte Produkt zu ergeben.

Schritt 6: Ethyl 11,12-Dihydro-7-fluor-12-methyl-8-(4-methyl-1- piperazinyl)-4H-pyrano[i,j]chinolizin-4-on-3-carboxylat

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 1 von Beispiel 65 wird das Produkt von Schritt S mit N-Methylpiperazin reagiert um die Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 7: 11,12-Dihydro-7-fluor-12-methyl-8-(4-methyl-1- piperazinyl)-4H-pyrano[i,j]chinolizin-4-on-3-carbonsäure

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Schritt 2 von Beispiel 65 wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 157

2- (3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-Cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochloridsalz

Schritt 1: 2-Cyclopropyl-2-ethoxycarbonylacetamidin Hydrochlorid

In eine gerührte Lösung von 38,72g (0,253 mol) Ethyl 2- Cyano-2-cyclopropylacetat (Herstellung beschrieben von R. W. J. Carney und J. Wojtkunski, Org. Prep. Proced. Int., 5, 25 (1973)) in 17,7 ml (0,303 mol) wasserfreiem Ethanol wurden unter einer trockenen Atmosphäre 10,0g (0,274 mol) gasförmiger Chlorwasserstoff mit Eiskühlung eingeführt. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und 72 Stunden lang stehen. Die Reaktion wude mit 100 ml wasserfreiem Ethanol verdünnt, 70 ml Ammoniak in Ethanol (4,17M) wurde langsam bei Raumtemperatur hinzugefügt und 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das Ammoniumchlorid zu entfernen und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung als ein viskoses überweißes Öl zu erhalten, das direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 2 : 2-CVclopropyl-2-(5-fluor-4-hydroxvpvrimidin-2- yl)Essigsäure Methylester und 2-Cyclopropyl-2-(5-fluor-4- hydroxypyrimidin-2-yl)Essigsäure Ethylester

Eine Mischung von 0,253 mol der Verbindung aus Schritt 1, 0,254 mol des Natriumsalzes von Ethyl 2-Fluor-3-hydroxy-2- propenoat (hergestellt wie beschrieben durch E. Elkik und M. Imbeaux-Oudotte, Bull. Soc. Chim. Fr., 5-6, ot 2, 1165 (1975)) und 37,0 ml(0,265 mol) Triethylamin in 250 ml wasserfreiem Methanol wurde auf Rückflußtemperatur unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre für 17 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, 200 ml Wasser wurden hinzugefügt und der Rückstand wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter Vakuum entfernt, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt unter Eluition mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan, um 22,8 g der Methylestertitelverbindung als ein hellgelbes viskoses Öl zu ergeben und um 6,45 g der Ethylesterverbindung als ein hellgelbes viskoses Öl zu ergeben.
Methylester: MS M/Z: 227 (M+H). NMR (CDCl&sub3;): δ 0.43 (1H, m), 0.52 (1H, m), 0.65 (1H, m), 0.77 (1H, m), 1.42 (1H, m), 2.97 (1H, d, J = 10 Hz), 3.80 (3H, s), 7.88 (1H, d, J = 3 Hz), 11.8 (1H, b). IR: (rein 1740, 1690, 1615 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;FN&sub2;O&sub3;·1/4 H&sub2;O: 0,52.06: H, 5.02; N, 12.14. Gef: C, 52.45; H, 4.94; N, 11.76.
Ethylester: MS M/Z: 258 (M+NH&sub4;). NMR (CDCl&sub3;): δ 0.47 (1H, m), 0.54 (1H, m), 0.66 (1H, m), 0.74 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 10 Hz). 4.27 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 3 Hz), 11.0 (1H, b): IR:reini 1735, 1682, 1605 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub3;·0.3 H&sub2;O: C. 53.78 H, 5.58; N, 11.40.
Gef: C, 54.05; H, 5.59; N,11.11.

Schritt 3 : 2-Cyclopropvl-2-(5-fluor-4-hvdroxvpyrimidin-2- yl)acetaldehyd

Zu einer Lösung von 4,960g(21,9 mmol) der Methylesterverbindung aus Schritt 2 in 40 ml Toluen, die bei -70ºC unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt wurde, wurden 46,0ml 1 N Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (46 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde 40 Minuten gerührt und dann durch den Zusatz von 5 ml Essigsäure abgelöscht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (3x) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 2,230g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
MS M/Z: 214 (M+NH&sub4;). NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.48 (m, 2H),.0.91 (m, 2H), 1.35 (m, 1H0, 7.40 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 4 Hz), 9.61 (br s, 1H), 13.64 (d, 1H, J = 10 Hz). IR (KBr) 1695, 1660, 1635 cm&supmin;¹.

Schritt 4 : 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-hydroxy-6H-6-oxo-pyrido[1,2- al pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine 2,230g (11,37 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 3 wurde in 100 ml wasserfreiem Ethanol aufgelöst. Dazu wurden 3,5 ml (14,00 mmol) Dibenzylmalonat, 2,5 ml Piperidin und 0,25 ml Essigsäure hinzugefügt. Diese Reaktionsmischung wurde unter trockener N&sub2; Atmosphäre unter Rückflußbedingungen für 3 Stunden erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, was mit Wasser gewaschen wurde und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wurde unter Elution mit 1 : 5 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab 1,500 g der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff, Smp. 225,5-226,6ºC.
MS M/Z 355 (M+H). NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.64 (m, 2H), 1.08 (m, 2H); 1.62 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 8.28 (s. 1H), 9.00 (d, 1 H, J = 6 Hz). IR (KBr) 1720, 1709.1690 cm&supmin;¹. Anti. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub4;· 1/4 H&sub2;O: C, 63.60; H, 4.35; N, 7.81.
Gef: 0, 63.54; H, 4.08; N, 7.78.

Schritt 5: 2-Chlor-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine Mischung von 0,200g (0,564 mmol) der Verbindung aus Schritt 4, 0,50 ml DMF, 0,60 ml Phosphoroxychlorid und 10 ml Methylenchlorid wurde unter trockener N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Eis wurde hinzugefügt um mit dem überschüssigen Phosphoroxychlorid zu reagieren. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, was mit Wasser gewaschen wurde, dann wurde das Lösungsmittel über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als einen orangen Rückstand zu ergeben. Diese Verbindung wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 6 : 2-(3-(N-t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9- cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxopyridof[,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Benzylester

Die 0,564 mmol Probe der Verbindung des vorhergehenden Schrittes wurde in 5 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst und auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 0,45 g 3-(N-t- Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 10% Methanol in Methylenchlorid, um 0,295 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 159-160ºC. MS M/Z 523
(M+H). NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.60 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.90-2.40 (m, 2H), 3.70-4.45 (m, 5H), 4.94 (br s, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.99 (br s, 1H), 9.10 (d 1 H, J = 10 Hz). IR (K8r) 1715, 1685, 1660 cm&supmin;¹.
Anal. ber. für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub5; ·1/2 H&sub2;O: C, 63.44; H, 6.08; N, 10.57. Gef: C, 63.39; H, 6.13; N, 10.83.

Schritt 7: 2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9- cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure

Zu einer 0,135 g (0,259 mmol) Probe des Benzylesters aus Schritt 6 in 20 ml Methanol und 2 ml THF wurden 2,0 ml 98% Ameisensäure und 0,05 g 10% Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde unter trockener N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 37 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 5 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff nach entfernen des Lösungsmittels zu ergeben. Das Produkt wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 8: 2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-cyclopropyl-3-fluor-6H- 6-oxo-pyrido[1,2-alpyrimidin-7-carbonsäure Hydrochloridsalz

Die Probe der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit 10 ml 4 N HCl in Dioxan unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden reagiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der gelbe Feststoff wurde in destilliertem Wasser gelöst. Die gelbe Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, um 0,0681 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 234ºC (dec.).
MS M/Z 333 (M-Cl). NMR: (CDCl&sub3;) δ 0.64 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 2.20-2.65 (m, 3H), 3.58-4.35 (m, 5H), 7.80 (d, 1 H, J = 10 Hz), 9.05 (br s, 1H), IR (KBr) 1665,1620 cm&supmin;¹.

Beispiel 158

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-alpyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1: 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-hydroxy-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure t-Butylester

Eine 0,247 g (1,262 mmol) Probe von 2-Cyclopropyl-2-(5- fluor-4-hydroxypyrimidin-2-yl)acetaldehyd aus Beispiel 157 Schritt 3 oben wurde in 20 ml Ethanol gelöst und 0,290 ml Ethyl t- Butylmalonat, 0,5 ml Piperidin und 0,05 ml Essigsäure wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre für 25 Stunden auf Rückfluß erhitzt, die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid gereinigt. Entfernen des Lösungsmittels ergabe 0,287 g der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff, Smp. > 265ºC
MS M/Z 321 (M+H). NMR: (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ 0.61 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.93 (d, 1 H, J = 6 Hz). IR (KBr)1720, 1525 cm&supmin;¹.

Schritt 2: 2-Chlor-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a] pyrimidin-7-carbonsäure t-Butylester

Eine Mischung von 0,100 g (0,312 mmol) der Verbindung aus Schritt 1, 0,29 ml DMF, 0,33 ml Phosphoroxychlorid und 10 ml Methylenchlorid wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 157 Schritt S beschrieben, wurde die Titelverbindung als eine orange Lösung in Methylenchlorid erhalten. Die Verbindung wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 3: 2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9- cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure t-Butylester

Zu der 0,312 mmol Probe in Methylenchlorid von dem vorhergehenden Schritt wurden bei Raumtemperatur mehrere kleine Portionen von 3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin hinzugegeben, bis die Farbe der Reaktion von orange in hellgelb überging. Die Lösung wurde konzentriert, um einen gelben Rückstand zu hinterlassen. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 10 : 100 Methanol : Methylenchlorid um 0,132 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff nach Entfernung des Lösungsmittels zu ergeben. Die Verbindung wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 4 : 2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-cyclopropyl-3-fluor-6H- 6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Der boc-geschützte t-Butylester aus Schritt 4 wurde durch Reaktion der 0,132 g Probe mit /ml 4 N HCl in Dioxan unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre hydrolysiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der gelbe Feststoff wurde in Wasser gelöst und die Lösung auf pH 7-8 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Reaktion war an diesem Punkt unvollständig, deshalb wurde der Feststoff wieder in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde wieder aufgelöst und wie oben extrahiert, dann wurde das Produkt durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 2 : 5 : 20 : 100 Wasser : Essigsäure : Methanol : M ethylenchlorid, um 0,0515 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.

Beispiel 159

9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1: 2-(2,4-Difluorphenyl)acetamidin Hydrochlorid

In eine Lösung von 49,44 g (0,323 mol) von 2,4- Difluorphenylacetonitril (im Handel erhältlich) in 20,8 ml (0,354 mol) Ethanol, auf 0ºC in einem Eisbad gekühlt und unter trockener N&sub2; Atmosphäre gerührt, wurde 14,61 g (0,400 mol) gasförmige HCl hinzugefügt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung fest, diese ließ man dann auf Raumtemperatur erwärmen und hielt bei dieser Temperatur für 72 Stunden. Zu der Mischung wurden dann 140 ml Ethanol hinzugefügt gefolgt von 150 ml (0,42 mol) 4,2 M Ammoniak in Ethanol. Diese Mischung wurde für weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat durch Verdampfung entfernt, um 65,7 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Smp. 163-164ºC. NMR: (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.95 (breit, 4H).
Diese Verbindung wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 2: 2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-fluor-4-hydroxypyrimidin

Eine Mischung von 68,0 g (0,33 mol) der Verbindung aus Schritt 1,0,34 mol des Natriumsalzes von Ethyl 2-Fluor-3- hydroxy-2-propenoat (hergestellt wie beschriben von E. Elkik und M. Imbeaux-Oudotte, aull. Soc. Chim. Fr., 5-6 pt 2, 1165 (1975)), 300 ml wasserfreier Methanol und 50 ml Triethylamin wurde unter Rückfluß für 23 Stunden unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, 200 ml Wasser wurden hinzugefügt und die Mischung mit 10% HCl auf pH 3-4 angesäuert. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um ein dunkles Öl zu ergeben das nach Stehen lassen hart wurde. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat, Ethylacetat/Hexan und Hexan gewaschen, um 29,9 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Smp. 155- 156ºC. Ein zweiter Ertrag von 10,2g Produkt wurde aus den Filtraten nach Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2,5% Methanol in Methylenchlorid erhalten. MS M/Z: 258 (M = NH&sub4;), 241 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 4.02 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 3 Hz). IR (KBr): 1690, 1605 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C11 H&sub7;F&sub3;N&sub2;O: C, 55.00: H, 2.94; N, 11.67. Gel: C, 54.63; H, 2.98; N, 11.50.

Schritt 3 : 4-Chlor-2-(2,4-difluorbenzyl) -5-fluorpvrimidin

Eine Mischung von 1,000 g (4,16 mmol) der Verbindung aus Schritt 2, 3,40 ml (43,7 mmol) DMF und 3,90 ml (43,7 mmol) Phosphoroxychlorid in 15 ml Methylenchlorid wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann mit Wasser und Eis abgelöscht. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, was mit Wasser gewaschen wurde, getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als eine gelbes Öl zu erhalten. MS MiZ: 259 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 4.27 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.27 (m, t H), 8.48 (s, 1 H). Diese Verbindung wurde direkt zum nächsten Schritt gerührt.

Schritt 4 : 2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-fluor-4-(4-methylpiperazin-1- yl)pyrimidin

Zu 4,16 mmol der Verbindung aus Schritt 3 in 10 ml Methylenchlorid wurde 3 ml N Methylpiperidin hinzugefügt und die Mischung wurde einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, um 1,229 g der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
MS M/Z:
323 (M+H). NMR:(CDCl&sub3;) δ 2.32 (s, 3H), 2.46 (t, 4H, J+7 Hz), 3.75 (t, 4H, J = 7 Hz), 4.05 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.99 (d, 1 H, J = 7 Hz). Anal. ber, für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub4;: C, 59.61; H, 5.32; N, 17.38. Sef: C, 59.63; H, 5.31; N, 17.31.

Schritt 5: 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-ethoxy-3-(5-fluor-4-(4- methylpiperidin-1-yl)pyrimidin-2-yl)propan-l, 1-dicarbonsäure Diethylester

Gemäß dem Verfahren von Schritt 4 Beispiel 1 wird die Verbindung von Schritt 4 oben (0,74 g, 2,3 mmol), 1,0 ml (2,5 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 0,35 ml Diisopropylamin mit 0,46 ml Ethyl 2-Carboethoxy-3-ethoxy-2- propencarboxylat reagiert, um nach Aufbereitung 1,22g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Dieses Matrial wurde weiter durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, unter Elution mit 5% Ethanol in Ethylacetat, um 0,774 g eines Öl zu ergeben. MS M/Z: 539 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 0.87 (m, 3H), 1.22 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 4.16 (m, 5H), 4.82 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.01 (m, 1H).

Schritt 6: 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-6H-6-oxopyridofl,2-alpyrimidin-7-carbonsäure Ethylester

Zu einer 1,847 g (3,43 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt S, auf gelöst in 40 ml wasserfreiem Ethanol, wurde 1,5 ml Piperidin und 0,05 ml Essigsäure hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückflußbedingungen unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre für 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, um einen gelben Feststoff zu hinterlassen, der durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wude, unter Elution mit 0,5 : 10 : 100 28% Aq NH&sub4;OH : Methanol : Methylenchlorid, um nach Entfernen des Lösungsmittels 1,282g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 193-195ºC. MS M/Z: 447 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 1.40 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.39 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.91 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 10 Hz). IR (KBr): 1725, 1685, 1660 cm&supmin;¹. P. nal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·0.5 H&sub2;O: C, 58.02; H, 4.87; N, 12.30. Gef: C, 58.15; H, 4.70; N, 12.15.

Schritt 7 : 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-alpyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine Mischung von 1,166 g(2,61 mmol) Probe der Ethylesterverbindung aus Schritt 1, 150 ml trockener Benzylalkohol und 0,5 ml Titantetramethoxid wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre unter Rühren bei Rückflußbedingungen für 17 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei 100ºC unter vermindertem Druck in einem Kugelrohrapparat entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0,5 : 10 : 100 28% Aq NH&sub4;OH : Methanol : Methylenchlorid, um nach Entfernen des Lösungsmittels 0,859 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 207-208ºC
MS M/Z: 509 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 2.33 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 6 : 90 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.37 (s, 1H), 9.17 (d, 1H, J = 10 Hz). IR (KBr): 1730, 1685, 1660 cm&supmin;¹.

Schritt 8: 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Eine 0,300g (0,590 mmol) Probe des Benzylesters aus Schritt 7 wurde in 40 ml trockenem Methanol gelöst und 0,1 g 10% Palladium auf Kohlenstoff wurde hinzugefügt. 4 ml 98% Ameisensäure wurde hinzugefügt und die Mischung unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre 20 Minuten lang gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde mit pH 7,5 Natriumbicarbonatlösung gewaschen, gefolgt von Wasserspülung, um 0,178 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, 246-248ºC (dec.). MS M/Z:419 (M+H). NMR: (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ 2.34 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 3.85-4.00 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.07 (d, 1H, J = 9 Hz). IR (KBr): 1720, 1660 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;: C, 57.42; H, 4.10; N, 13.39. Gef: C, 57.21; H, 4.08; N, 13.21.

Beispiel 160

2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure

Schritt 1: 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-ethoxy-3-(5-fluor-4- hydroxypyrimidin-2-yl)propan-1,1-dicarbonsäure Diethylester

Eine 4,804 g (20,0 mmol) Probe von 2-(2,4-Difluorbenzyl)-5- fluor-4-hydroxypyrimidin (hergestellt wie beschrieben in Schritt 2 Beispiel 159 oben) wurde in 150 ml trockenem THF gelöst und auf -78ºC unter Rühren unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre abgekühlt. Dazu wurde langsam 16,40 ml von 2,5 N n-Butyllithium in Hexan hinzugefügt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Dann wurde 4,85 ml (24 mmol) Diethyl Ethoxymethylenmalonat hinzugefügt und die Mischung für weitere 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% HCl abgelöscht, bis die Mischung bei pH 3 war woraufhin sie dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Dieses wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu bekommen. Dieses Material wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 2 : 9-(2 4-Difluoryhenyl)-3-fluor-2-hydroxy-6H-6- oxopvrido(1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Ethylester

Die Verbindung aus Schritt 1 wurde in 80 ml Ethanol gelöst, 2 ml Piperidin und 0,2 ml Essigsäure wurde hinzugefügt und die Mischung für 16 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur bei 90ºC) unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit Methanol und Methylenchlorid gewaschen, um 4,794 g eines hellgelben Feststoffes zu ergeben. Die Waschlösungen wurden konzentriert und der Rückstand wurde Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 2 : 10 : 100 Essigsäure: Methanol : Methylenchlorid um zusätzliche 2,220g der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben, Smp. 239-240ºC. MS
M/Z: 382 (M+NH&sub4;), 365 (M+H). NMR:(DMSO-d6) δ 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.08 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J = 8 Hz). IR (KBr) 1710, 1675, 1620 cm&supmin;¹.

Schritt 3: 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-hydroxy-6H-6- oxopyrido[1,2-a']pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Zu einer 7,000 g Probe der Ethylesterverbindung aus Schritt 2, gelöst in 200 ml Benzylalkohol, wurden 0,70 ml Titantetraethoxid hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rühren für 2,5 Stunden unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre auf 100ºC erhitzt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, dann 1x mit 1 N HCl und 3x mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu hinterlassen. Dieses Material wurde mit Ether gewaschen, und unter Vakuum getrocknet, um 6,655 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 218- 219ºC. MS M/Z 427 (M+H). NMR:(DMSO-d6) δ 5.26 (s, 2H), 7.15-7.45 (m, 8H), 8.00 (s, 1H), 9.00 (d, 1 H, J = 7 Hz). IR (KBr) 1710, 1675, 1620 cm&supmin;¹.

Schritt 4 : 2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)- 9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]ovrimidin-7- carbonsäure Benzylester

Eine 1,200g (2,815 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 3 wurde in 45 ml Methylenchlorid und 2,50 ml DMF gelöst und 2,95 ml POCl&sub3; wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt, dann mit Eis und Wasser abgelöscht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen bis die Acidität des Waschwassers über pH 3 lag. Das Lösungsmittel wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und ein Überschuß von 2-(N-t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin wurde hinzugefügt und reagieren gelassen. Die Lösung wurde dann konzentriert und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 0,5 : 5 : 100 Conc.
Ammoniumhydroxid :M ethanol : Methylenchlorid gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,579 g der Titelverbindung als einen hellgelben kristallinen Feststoff zu ergeben, Smp. 103- 104 W MS M/Z:
595 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 1.45 (s, 9H), 1.85-2.30 (m, 2H), 3.42-4.35 (m, 5H), 4.65 (br s, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.35 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.16 (d, 1 H, J = 9 Hz). IR (KBr): 1735, 1710, 1660 cm&supmin;¹.

Schritt 5: 2-(3-N-t-Butoxycarbonyl)aminoPvrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl) -3-fluor-6H-6-oxopyrido [1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure

Eine 1,769 g Probe der Verbindung aus Beispiel 160 Schritt 4 wurde in 80 ml trockenem Methanol gelöst und der Benzylester wurde entfernt, in dem 4,0 ml 98% Ameisensäure in der Anwesenheit von 0,200g 10% Pd/C unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre reagiert wurde. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : Methano : Methylenchlorid, um nach Entfernung des Lösungsmittels 1,125 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten, Smp. 209,5-210,5ºC.
MS M/Z: 505 (M+H).
NMR: (CDCl&sub3;/CD&sub3;OH) δ 1.45 (s, 9H), 1.90-2.30 (m, 2H), 3.50-4.35 (m, 5H), 6.91 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.04 (d, 1H, J = 8 Hz). IR (KBr): 1714, 1662, 1620 cm&supmin;¹.

Beispiel 161

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Eine 0,100g (0,198 mmol) Probe von 2-(3-(N-t- Butoxycarbonyl)-aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3- fluor-6H-6-oxopyrido[1, 2-a]pyrimidin-7-carbonsäure aus Beispiel 160 Schritt S wurde in einem kleinen Volumen von 4 N HCl in Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur für 3 Stunden unter einen trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu erhalten, der in Wasser aufgelöst wurde und mit 5%
Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert wurde. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet um 0,075 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten. Smp. > 250ºC.
MS WZ: 405 (M+H). NMR: (DMSO) δ 1.90-2.30 (m, 2H), 3.00-4.10 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.17 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9.18 (d, 1H, J = 8 Hz). IR (KBr): 1715, 1660 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·1.25 H&sub2;O: C, 53.46; H, 4.07; N, 13.12. Gef: C, 53.64; H, 3.70; N, 12.80.

Beispiel 162

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6- oxopyrido [1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Trifluoressigsäuresalz

Eine 0,879 g (2,174 mmol) Probe von 2-(3-Aminopyrrolidin-1- yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure von Beispiel 161 wurde in 10 ml Trifluoressigsäure aufgelöst, dann wurde der Überschuß an Säure durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der gelbe Rückstand wurde in 600 ml Wasser gelöst, das /ml Trifluoressigsäure enthielt, die Lösung wurde durch Sinterglas filtriert und gefriergetrocknet um 0,876 g der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Smp. 191-192ºC (dec.) MS M/Z: 405 (M+H). NMR (CD&sub3;OH): δ 2.102.55 (m, 2H), 3.75-4.20 (m, 5H), 7.05 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), J = 8 Hz). IR (KBr): 1720, 1660, 1620 cm&supmin;¹. Mal. ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;F&sub6;N&sub4;O&sub5;·H&sub2;O: 0,47.02; H, 3.38; N, 10.45. Gef: C, 47.36; H, 3.07; N, 10.36.

Beispiel 163

9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1: 2-Chlor-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Zu einer 0,100g (0,282 mmol) Probe von 9-Cyclopropyl-3- fluor-2-hydroxy-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 157 Schritt 4, wurden 5 ml Methylenchlorid, 0,27 ml DMF und 0,33 ml Phosphoroxychlorid hinzugefügt und die Reaktion wude bei Raumtemperatur 5 Stunden lang unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und Eis wurde hinzugefügt, um das überschüssige Phosphoroxychlorid zu zerstören. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, das über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu ergeben. NMR (CDCl&sub3;): δ 4.27 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 8.48 (s, 1H).
Dieses Material wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 2: 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H- 6-oxo-Dyridofl,2-alpyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Die Verbindung vom vorhergehenden schritt wurde in 2,5 ml Methylenchlorid gelöst und 0,5 ml N-Methylpiperazin wurden unter Kühlung hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Produkt wurde Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 10% Methanol in methylenchlorid. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,107 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Rekristallisation aus Methanol ergab gelbe Nadeln, Smp. 194- 195ºC. MS M/Z 437 (M+H). NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.62 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.59 (t, 4H, J = 7 Hz), 4.07 (t, 4H, J = 7 Hz), 5.38 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 10 Hz). IR (KBr): 1715, 1685, 1660 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;·1/4 H&sub2;O: C, 65.37; H, 5.83; N, 12.70. Gef: C, 65.21; H, 5.53; N, 12.59.

Schritt 3: 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H- 6-oxo-pyrido[1,2-alpyrimidin-7-carbonsäure

Zu einer 0,050 g (0,115 mmol) Probe der
Benzylesterverbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurden 10 ml Methanol, /ml 98% Ameisensäure und 0,04 g 10% Pd/C hinzugefügt und die Mischung wurde Argon für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungmittel wurde entfernt, um einen gelben Rückstand zu hinterlassen. Das Produkt wurde auf Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : methanol : Methylenchlorid. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten, Smp. 219-220ºC.
MS M/Z 347 (M+H). NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.67 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, J = 6 Hz), 4.13 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 9.02 (d, 1 H»J = 10 Hz). IR (KBr): 1720, 1660, 1620 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;FN&sub4;O&sub3;·0.6 CH&sub3;COOH: C, 57.17; H, 5.64; N, 14.65. Gef: C, 57.60; H, 5.79; N, 14.13.

Beispiel 164

9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(piperazin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2- alpyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1 : 2-Chlor-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxo-purido[1,2-a] pyrimidin-7-carbonsäure Titelverbindung-Butylester

Eine Mischung von 0,100g (0,312 mmol) von 9-Cyclopropyl-3- fluor-2-hydroxy-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure t- Butylester aus Beispiel 158 Schritt 1, 0,29 ml DMF, 0,33 ml Phosphoroxychlorid und 10 ml Methylenchlorid wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 157 Schritt S beschrieben wude die Titelverbindung als eine orange Lösung in Methylenchlorid erhalten, welche direkt zum nöchsten Schrtt geführt wurde.

Schritt 2: 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(piperazin-1-yl)-6H-6-oxopurido[1,2-alpyrimidin-7-carbonsäure t-Butylester

Die probe aus Schritt 1 in 5 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,289 g Piperazin in 10 ml Methylenchlorid, gerührt unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre, hinzugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde konzentriert, um einen gelben Rückstand zu ergeben, welcher
Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wrude, unter Elution mit 0,5 : 10 : 100 Conc.
Ammoniumhydroxid : Methanol : Methylenchlorid, um nach Entfernen des Lösungsmittel 0,068 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 3: 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(piperazin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Die Probe der Verbindung vom vorhergehenden schritt wurde mit 10 ml 4 N HCl in Dioxan unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht reagiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der gelbe Feststoff wurde in destilliertem Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 7-8 eingestellt und die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und auf Silicagel chromatographiert, um 0,043 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 198- 199ºC. MS M/Z 333 (M+H). NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.67 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 3.08 (t, 4H, J = 6 Hz), 4.08 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 9.01 (d, 1 H, J = 10 Hz). IR (KBr): 1710, 1660 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O&sub3;·0.1 H&sub2;O: C, 57.36; H, 5.20; N, 16.72. Gef: C, 57.69; H, 5.22; N, 16.31.

Beispiel 165

9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(morpholin-1-yl)-6H-6-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1 : 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(morpholin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]yyrimidin-7-carbonsäure Benzylester
Zu einer 0,150g(0,396 mmol) Probe von 2-Chlor-9- cyclopropyl-3-fluor-6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Benzylester, hergestellt wie in Beispiel 164 Stunden Schritt 1, aufgelöst in wasserfreiem methylenchlorid und auf 0ºC gekühlt und unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt wurde 0,042 ml (0,483 mmol) Morpholin tropfenweise hinzugefügt. Die Farbe änderte sich von orange nach gelb und die Reaktion war nach 15 Minuten vollständig. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 2 : 10 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieser wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.
NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.62 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.87 (t, 4H), J = 6 Hz), 4.07 (t, 4H, J = 6 Hz), 5.39 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 9.19 (d, 1 H, J = 10 Hz).

Schritt 2: 9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(morpholin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-alpvrimidin-7'-carbonsäure

Das Benzylesterprodukt aus dem vorhergehenden Schritt wurde in 20 ml wasserfeiem Methanol gelöst und mit 0,020 g 10% Pd/C Katalysator unter einer Atm. Wasserstoff bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,100 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. > 260ºC. MS M/Z 334 (M+H). NMR:(CDCl&sub3;) δ 0.68 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 3.90 (t, 4H, J = 6 Hz), 4.10 (t, 4H, J = 6 Hz)., 8.15 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J = 10 Hz). IR 1720, 1660, 1620 Cm'1. Anal. ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub4;·H&sub2;O: C, 54.70; H, 5.16; N, 11.96. Gef: C, 55.01; H, 4.71; N, 11.62.

Beispiel 166

9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-(N-(S)- norvalyl)aminopyrrolidin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]Dyrimidin-7- carbonsäure Hydrochloridsalz

Schritt 1: 2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3- fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester Eine 1,579 g (2,655 mmol) Probe von dem 9-(2,4-

Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-(N-t-butoxycarbonyl)aminopyrrolidin- 1-yl)-6H-6-oxoprido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester aus Beispiel 160 Schritt 4 wurde in 5 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunden lang unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um das entschützte Titelprodukt als einen gelben Feststoff zu ergeben, der direkt zum nächsten Schritt geführt wurde. Smp. 185-186ºC.
NMR (CDCl&sub3;): δ 1.75-2.19 (m, 2H), 3.33-4.07 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.13 (sichtbar d, 1H, J = 9 Hz).

Schritt 2: 2-(3-(N-(N- Benzyloxycarbonyl)norvalyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Benzylester

Die Probe aus dem vorhergehenden Schritt wurde in 50 ml THF suspendiert und Diisopropylamin wurde bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt, bis eine homogene Lösung entstand. Dann wurden 0,0885 g (2,66 mmol) des N-Benzyloxycarbonyl geschützten (S)-Norvalinsuccinamid hinzugefügt und bei Raumtemperatur für 1 Stunden unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt. Weitere 0,050g des geschützten Norvalins wurden hinzugefügt und die Lösung wurde für weitere 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt mit Wasser gewaschen (4x) und das organische Lösungsmittel über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen utner Vakuum entfernt. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid, nach Entfernen des Lösungsmittel zu ergeben um 1,678 g der Titelverbindung als einen gelben kristallinen Feststoff. Smp. 103-105ºC MS M/Z: 728 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 0.90 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.39-2.30 (m, 6H), 3.30-4.40 (m, 5H), 4.85-5.40 (m, 5H), 6.75-7.40 (m, 13 H), 8.15-8.80 (m, 2H). IR (KBr): 1700, 1660 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub3;&sub9;H&sub3;&sub6;F&sub3;N&sub5;C&sub6;·0.25 H&sub2;O: C, 63.97; H, 5.02; N, 9.56. Gef: C, 64.19; H, 5.11; N, 9.50.

Schritt 3: 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-(N-(S)- norvalyl)aminopyrrolidin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochloridsalz

Eine 1,515 g Probe (2,0822 mmol) der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurde in 80 ml Methanol aufgelöst, und 4,0 ml 98% Ameisensäure und 0,2g 10% Pd/C wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,7 Stunden lang unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt, filtriert und konzentriert, um einen festen gelben Rückstand zu hinterlassen. Dieser Feststoff wurde in Methanol gelöst und durch Sinterglas filtriert, dann wurde das Lösungsmittel entfernt, um einen gelben Feststoff zu hinterlassen. Der Feststoff wurde in 50 ml Methanol gelöst, 3 ml conc. HCl wurden hinzugefügt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgelöst, noch mal durch Sinterglas filtriert und die Lösung wurde gefriergetrocknet, um 0,969 g des Titelproduktes als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Smp. 192-194ºC. MS M/Z: 504 (M+H). NMR: (CD3OD) δ 0.96 (m, 3H), 1.90-2.35 (m, 6H), 3.50-4.60 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.35 (br S. 2H), 9.09 (m, 1H). IR (KBr): 1710, 1665, 1610 cm&supmin;¹. Anal, ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub5;O&sub4;·2 H&sub2;O: C, 50.05; H, 5.07; N, 12.16. Gef: C, 50.00; H, 4.56; N, 12.03.

Beispiel 167

2-(3-(N-(S)-Alanyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl) - 3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1: 2-(3-(N-(N-Benzyloxycarbonyl)alanyl)amiopyrrolidin-1- yl)-9-(2,4-difluorphe yl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine 0,982g (1,986 mmol) Probe von 9-(2,4-Difluorphenyl)- 3-fluor-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester, hergestellt wie in Beispiel 166 Schritt 1 beschrieben, wurde in 40 ml THF suspendiert und 0,700g (2,196 mmol) des N-Benzyloxycarbonyl geschützten (S)-Alaninsuccinamid wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde abgedampft, dann wurde der Rückstand in Methylenchlorid, das mit Wasser (3x) gewaschen wurde, gelöst. Das organische Lösungsmittel wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um, nachdem das Lösungsmittel entfernt war, 1,318 g der Titelverbindung als einen gelben kristallinen Feststoff zu ergeben, Smp. 104-107ºC. MS M/Z 700 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 1.43 (m, 3H), 1.95-2.30 (m, 2H), 3.40-4.40 (m, 5H), 4.75-5.35 (M, 5H), 6.77 (m, 2H), 7.10&supmin;&sup7;.40 (m, 1H), 8.18- 8.40 (m, 2H). IR (KBr): 1720, 1660 cm&supmin;¹. Anal.. ber. für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub5;O&sub6;·1/2 H&sub2;O: C, 62.71; H, 4.69; N, 9.88. Gef: C, 63.04; H, 4.49; N, 9.92

Schritt 2: 2-(3-(N-(S)-Alanyl) aminopyrrolidin-1-yl) -9- (2, 4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido(1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hvdrochlorid

Eine 1,262 g(1,804 mmol) Probe der Verbindung des vorhergehenden Schrittes wurde in 80 ml Methanol suspendiert und 4,0 ml 98% Ameisensäure und 0,200g 10% Pd/C wurden unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,7 Stunden lang gerührt, dann wurden 40 ml THF hinzugefügt und die Mischung für 0,3 weitere Stunden unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt, filtriert und konzentriert, um einen gelben festen Rückstand zu hinterlassen. Dieser wurde in 500 ml Wasser gelöst und 4 ml conc. HCl wurden hinzugefügt, dann wurde die Lösung durch Sinterglas filtriert und gefriergetrocknet, um 0,877 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 198- 200ºC. (dec.) MS M/Z 476 (M-Cl). NMR: (DMSO-d6) δ 1.33 (ersichtlich 3H, J = 7 Hz), 1.90-2.30 (m, 2H), 3.35-4.40 (m, 6H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.19 (m, 1H), 13.45 (br, 1H). IR (KBr): 1715, 1665, 1620 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1; ClF&sub3;N&sub5;O&sub4;·1.5 H&sub2;O: 0,49.03; H, 4.48; N, 12.99. Gef: C,49.18; 49.18; H, 4.17: N, 12.53.

Beispiel 168

2-(3-(N-(S)-Alanyl-(S)-alanyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido(1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1: 2-(3-(N-(N-BenzYloxvcarbonyl)-(S)-alanyl-(S)- alanyl)aminopvrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine 0,905 g (1,830 mmol) Probe von 9-(2,4-Difluorphenyl)- 3-fluor-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester, hergestellt wie in Beispiel 166 Schritt 1 beschrieben, wurde in 10 ml DMF und 0,700g (2,196 mmol) von N-Benzyloxycarbonyl geschütztem (S)-Alanyl-(S)- Alanin suspendiert. Die Mischung wurde bei 0ºC gerührt und 0,530 g von 1-Ethyl-3-[dimethylaminopropyl]carbodiimid Hydrochlorid (EDAC) und 0,370 g von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0ºC, dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Kugelrohrapparat entfernt, dann wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst, 2x mit Wasser gewaschen, 2x mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann 2x nochmal mit Wasser und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um 1,187 g des Titelproduktes als gelbe Kristalle zu ergeben, Smp. 123-126ºC. MS M/Z 771 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 1.37 (m, 6H), 1.92-2.18 (m, 2H), 3.58-4.48 (m, 5H), 4.76 = 5.00 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 7.10-7.45 (m, 1H), 8.23 und 8.30 zweis, 1H), 8.87 und 8.93 Izweid, 1H, J = 8 Hz). IR(KBr): 1720, 1660 Cm-1. Anal. ber. für C&sub4;&sub0;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub6;O&sub7;·1/2 H&sub2;O: C, 61.62; H, 4.91; N, 10.78. Gef: C, 61.51; H, 4.71; N, 10.75.

Schritt 2: 2-(3-(N-(S)-Alanyl-(S)-alanyl) aminopyrrolidin-1-yl) - 9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochlorid

Eine 1,131 g (1,467 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 1 wurde in 80 ml Methanol aufgelöst und 4,0 ml 98% Ameisensäure und 0,2g 10% Pd/C wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre gerührt, filtriert und konzentriert, um einen gelben Rückstand zu hinterlassen. Dieser wurde in 500 ml destilliertem Wasser gelöst und 3 ml conc. HCl wurden hinzugefügt, dann wurde die Lösung durch Sinterglas filtriert und gefriergetrocknet, um 0,729 g der Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, Smp. 217-219ºC (dec.). MS M/Z 547 (M-Cl). NMR: (DMSO-d6) δ 1.24 (m, 3H), 1.32 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.80-2.20 (m, 2H), 3.40- 4.50 (m, 7H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.20 (br, 4H), 8.47 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.19 (m, 1H), 13.45 (br, 1H). IR (KBr): 1710, 1660, 1630 cm&supmin;¹.

Beispiel 169

2-((2S,4S)-4-Acetamido-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure

Schritt 1: 2-((2S,4S)-4-Acetamido-2-methylpyrrolidin-1-yl) - 9-(2,4-D-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin- 7-carbonsäure Benzylester

Eine 0,200g (0,469 mmol) Probe von 9-(2,4-Difluorphenyl)- 3-fluor-2-hydroxy-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester aus Beispiel 160 Schritt 3 wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,42 ml DMF und 0,49 ml POCl&sub3; wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter einer trockenen Stickstoffatomsphäre bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann mit Eis und Wasser abgelöscht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen, bis der Säuregrad des Waschwassers über pH 3 war. Das Lösungsmittel wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und 0,120g (0,656 mmol) von (2S,4S)-4-Acetamido-2- methylpyrrolidin (hergstellt wie beschrieben von Rosen, T., et al., J. Med. Chem., 31, 1598-1611 (1988)) in 10 ml Methylenchlorid und 2 ml Triethylamin wurden hinzugefügt und reagieren gelassen. Die Lösung wurde dann konzentriert und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure: Methanol : Methylenchlorid gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,205 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben, Smp. 117-119ºC. [α] = -122.6º (25ºC, D, c = 0.05. CHCl&sub3;,. MS M/Z 551 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 1.10 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.85-2.25 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 13 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 13 Hz), 6.79 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.76 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 9 Hz). IR (KBr): 1725, 1680 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·H&sub2;O: C, 61.26; H, 4.79; N, 9.85. Gef: C, 61.59; H, 4.37; N, 9.72.

Schritt 2: 2-((2S,4S)-4-Acetamido-2-methylpyrrolidin-1-yl) - 9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyridol[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure

Zu einer 0,198 g (0,359 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 1 in 20 ml Methanol wurden /ml 98% Ameisensäure und 0,1 g 10% Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre für 1,25 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, um einen gelben Rückstand zu hinterlassen. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid gereinigt, um 0, 126 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff nach Entfernen des Lösungsmittel zu ergeben, Smp. 163-164ºC. [α] = -50.2º (23ºC, D, C = 0.5, CHCl&sub3;). MS M/Z 461 (M+H). NMR: (CDCl&sub3; + CO&sub3;OD) d 1.09 und 1.39 zweid, 3H, J = 6 Hz), 1.92-2.15 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.17 und 8.31(zweis, 1H), 8.93 und 8.97(zweid, 1 H, J = 8 Hz). IR (KBr): 1720, 1660, 1035 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·H&sub2;O: C, 55.23: H, 4.42; N, 11.71. Gef: C, 55.25; H, 4.20; N, 11.21.

Beispiel 170

9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

Schritt 1: 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-hydroxypyrrolidin- 1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine 0,200g (0,469 mmol) Probe von 9-(2, 4-Difluorphenyl)- 3-fluor-2-hydroxy-6H-6-oxopyrido[1, 2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester aus Beispiel 160 Schritt 3 wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,42 ml DMF und 0,49 ml POCl&sub3; wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt dann mit Eis und Wasser abgelöscht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen, bis der Säuregrad des Waschwassers über pH 3 war. Das Lösungsmittel wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und 0,1 ml 3-Pyrrolidinol wurden hinzugefügt und reagieren gelassen. Die Lösung wurde dann konzentriert und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,183 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben, Smp. 105-107ºC. MS M/Z 496 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 2.00-2.16 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.96-4.16 (m, 2H), 4.18 und] 4.55 (m, 1H), 5.36 und 5.38 (zweis, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 6H, 8.33 (S. 1H), 9.08 und 9.14(zweid, 1 H,J6 Hz). IR (KBr): 1725, 1690, 1660 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;OF&sub3;N&sub3;O&sub4;·3/4 H&sub2;O: C, 61.36; H, 4.26; N, 8.26. Gef: C, 60.97; H, 3.67; N, 7.98.
Schritt 2: 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-hydroxypyrrolidin- 1-Y1)-6H-6-oxopyrido 1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure
Zu einer 0,166 g (0,334 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 1 in 20 ml Methanol und 15 ml DMF wurden 2 ml 98% Ameisensäure und 0,12g 10% Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre für 1,33 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, in dem DMF in einem Kugelrohrapparat entfernt wurde, um einen gelben Rückstand zu hinterlassen. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid, um 0,088 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, nach Entfernen des Lösungsmittels, Smp. 168-170ºC (dec.). MS M/Z 406 (M+H). NMR: δ 2.00-2.15 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 4.50- 4.60 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.01 und 9.04(ZWei d, 1H, J = 4 Hz). IR (KBr): 1715, 1665, 1625 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub4;·1/2 H&sub2;O: C, 55.08; H, 3.65; N, 10.14. Gef:: C, 55.10; H, 3.53; N, 10.04.

Beispiel 171

2-((2S,4S)-4-Amino-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochlorid

Schritt: (2S,4S)-4-Acetamido-2-methylpyrrolidin

Eine 6,000 g (24,760 mmol) Probe von (2S,4S)-4-Acetamido- 1-(t-butoxycarbonyl)-2-methylpyrrolidin, hergestellt wie beschrieben von Rosen, T., et al., J. Med. Chem., 31, 1598-1611 (1988) wurde in 30 ml 4 N HCl in Dioxan aufgelöst und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, um die boc-Gruppe zu entfernen. Das Lösungsmitttel wurde durch Verdampfen entfernt, um das Hydrochloridsalz dieser Verbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, der direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 2: (2S,4S)-4-Acetamido-1-benzyl-2-methylpyrrolidin

Dieses Salz vom vorhergehenden Schritt wurde in 27 ml Methylenchlorid suspendiert, 8,4 ml Triethylamin wurden hinzugefügt und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Als nächstes wurden 3,2 ml (26,9 mmol) Benzylbromid hinzugefügt und die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, daß 3 · mit Wasser gewaschen wurde, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um die 1-Benzylgeschützte Verbindung als einen weißen Feststoff zu hinterlassen, der direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 3: (2S,4S)-4-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin Hydrochlorid

Die Acetylgruppe wurde von der Verbindung vom vorhergehenden Schritt entfernt, in dem 6 Stunden lang in 6 N HCl unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das feste Produkt, welches direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 4: (2S,4S)-1-Benzyl-4-t-butoxycarbonylamino-2- methylpyrrolidin

Die Probe vom vorhergehenden Schritt wurde in 10 ml Wasser und 35 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung, die bei 0ºC gerührt wurde, wurden 5,2 ml Triethylamin und 4,21 g Di-t-Butyldicarbonat hinzugefügt. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt und dann bei Raumtemperatur für 19 Stunden. Die Lösung wurde durch Eindampfen entfernt, der Rückstand wurde in methylenchlorid aufgelöst, das mit Wasser gewaschen wurde, und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0,5 : 5 : 100 conc.
Ammoniumhydroxid : Methanol : Methylenchlorid gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff nach Entfernung des Lösungsmittels zu ergeben. Dieser Stoff wurde direkt zum nächsten Schritt gerführt.

Schritt 5: (2S,4S)-4-t-Butoxycarbonylamino-2-methylpyrrolidin

Die Probe des vorhergehenden Schrittes wurde in 150 ml methanol gelöst, 0,90g 10% Pd/C wurden hinzugefügt und die Mischung unter 4 atm Wasserstoff bei Raumtemperatur für 13 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde konzentriert, der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das
Lösungsmittel wurde entfernt, um 3,081 g der Titelverbindung als einen weißen feststoff zu ergeben.
MS M/Z 201 (M+H). NMR (CDCl&sub3;): δ 1.15 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.44 (s, (H), 1.54-1.63 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 5, J = 12 Hz), 3.26 (m, 1H), 3.38 (dd, 1 H, J = 7, J = 12 Hz), 4.12 (br, 1H), 4.63 (br, 1H). IR (KBr): 1685 cm&supmin; ¹

Schritt 6: 2-((2S,4S)-4-t-Butoxycarbonylamino-2- methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluro-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine 1,500 (3,518 mmol) Probe von 9-(2,4-Difluorphenyl)-3- fluor-2-hydroxy-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester aus Beispiel 160 Schritt 3 wurde in 40 ml Methylenchlorid gelöst und 3,2 ml DMF und 3,7 ml POCl&sub3; wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur 2,25 Stunden gerührt, dann mit Eis und Wasser abgelöscht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen bis der Säuregrad des Waschwassers über pH 3 war. Das Lösungsmittel wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und 1,06 g (0,656 mmol) von (2S,4S)-4-t-Butoxycarbonylamino-2-methylpyrrolidin aus Schritt S oben in 50 ml Methylenchlorid und 7 ml Triethylamin wurde hinzugefügt und reagieren gelassen. Die Lösung wurde dann konzentriert und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Silicagel unter Elution mit 0,5 : 10 : 100 conc. Ammoniumhydroxid : Methanol : Methylenchlorid gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,856 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben, Smp. 106-107ºC. [α]= ±13.4 (23º, D, c = 0.5, CHCl&sub3;). MS M/Z 609 (M+H). NMR: (CDCl&sub3;) δ 1.11 (Zwei d, 3H, J = 7 Hz), 1.45 und 1.55 (zwei s, 9H), 1.90-2.10 (m, 2H), 3.60-4.60 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 6H), 8.34 und 8.36 (zweiS, 1H), 9.16 und 9.19(zweid, 1 H, J = 9 Hz). IR (KBr): 1715, 1690, 1660 cm&supmin;¹. Anal. bar. für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;C&sub5;·1/2 H&sub2;O: C, 62.23; H, 5.22; N, 9.07. Gef: C, 62.44; H, 5.20; N, 9.16.

Schritt 7: 2-((2S,4S)-4-Amino-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pvrimidin-7- carbonsäure

Zu einer 1,814 g (2,981 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 6, aufgelöst in 80 ml Methanol und 10 ml THF wurden 8 ml 98% Ameisensäure und 1 g 10% Pd/C hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre 2, 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, um einen gelben Rückstand zu hinterlassen. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 10 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid gereinigt, um 1,513 g der Titelverbindung alos einen gelben Feststoff nach Entfernung des Lösungsmittels zu ergeben. Die Verbindung wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 8: 2-((2S,4S)-4-Amino-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Hydrochlorid

Die 1,528 g Probe der Verbindung vom vorhergehenden Schritt wurde in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wieder in 500 ml Wasser aufgelöst, 0,5 ml conc. HCl wurden hinzugefügt und die Lösung gefriergetrocknet, um 1,147 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 204ºC (dec.). [α] = +35.4º (22ºC, D, c = 0.5, CH&sub3;OH). MS M/Z 419 (M-Cl). NMR: (CD&sub3;OD) δ 1.16 und 1.41 (zweid, 3H, J = 7 Hz), 2.15-2.31 (m, 2H), 3.75-4.40 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 8.25 und 8.30 (Zwei s, 1H), 9.11 und 9.21 ~Zweid, 1 H, J = 9 Hz). IR (KBr): 1710, 1660, 1630 cm&supmin;¹.
Anal. ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;F&sub3;ClN&sub4;O&sub3;·H&sub2;O: C, 50.80; H, 4.26; N, 11.85. Gef. C, 50.98; H, 4.10; N, 11.85.

Beispiel 172

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluor-9-(2,3,4,5,6- pentafluorphenyl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochloridsal z

Schritt 1: 2-(2,3,4.5,6-Pentafluorphenyl)-acetamidin Hydrochlorid

In eine Lösung von 26,72g(0,129 mmol)
Pentafluoracetonitril (im Handel erhältlich) in 8,30 ml wasserfreiem Ethanol, gekühlt auf 0ºC und unter einer trockenen pH Atmosphäre gerührt, wurde gasförmiges HCl eingeleitet bis die Mischung fest wurde. Die Reaktion ließ man 96 Stunden stehen, dann wurden 60 ml Ethanol und 30,7 ml 4,2 N HCl in Ethanol (0,124 M) hinzugefügt und die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Sinterglas filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert um die Titelverbindung als einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, der direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 2: 5-Fluor-4-hydroxy-2-(2,3,4,5,6- pentafluorbenzyl)pyrimidin

Eine Mischung der Verbindung (0,129 mol) aus Schritt 1, 0,135 mol des Natriumsalzes von Ethyl 2-Fluor-3-hydroxy-2- propenoat (hergestellt wie beschrieben von E. Elkik und M. Imbeaux-Oudotte, Bull. Soc. Chim. Fr., 5-6 pt. 2, 1165 (1975)), 150 ml wasserfreier Methanol und 25 ml Triethylamin wurde unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und (1x) mit 10% HCl und (1x) mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen utner Vakuum entfernt, um ein dunkles Öl zu ergeben, das nach Stehen lassen fest wurde. Der Feststoff wurde mit 1 : 2 Ethylacetat : Hexan gewaschen, um 4,843 der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, Smp. 161-162ºC. Das Filtrat wurde konzentriert und mit 1 : 4 Ethylacetat : Hexan extrahiert, um eine zweite Ausbeute von 4,45 g des Produktes zu ergeben.
Zusäztliches Produkt wurde durch Chromatoagraphie des Rückstandes erhalten, zu einer Gesamtausbeute von 19,20g des Produktes. MS MlZ 312 (M+NH&sub4;O. NMR (CDCl&sub3;): δ 4.15(ersichtlichS, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 3 Hz), 13.38 (br s, 1H). IR (KBr): 3440, 1685, 1660, 1610 cm&supmin;¹.
Schritt 3: 2-Ethoxy-3-(5-fluor-4-hydroxy-3-(2, 3,4.5.6- pentafluorphenyl)propan-1,1-dicarbonsäure Diethylester Die Verbindung aus Schritt 2 oben (0,294 g 1,00 mmol) wurde in 10 ml THF gelöst und auf -78ºC unter Rühren abgekühlt, dann wruden 0,82 ml (2,05 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugefügt und die entstehende gelbe Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Dazu wurden 0,243 ml (1,2 mmol) von Ethyl 2- Carboethoxy-3-ethoxy-2-propencarboxylat unter Rühren 15 Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit 10% HCl abgelöscht, auf Raumtemperatur erwärmen lassen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde (2x) mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 4: 9-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl)-3-fluor-2-hydroxy-6H- 6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Ethylester

Die Verbindung aus Schritt 3 oben wurde in 10 ml Ethanol aufgelöst, 0,2 ml conc. Schwefelsäure wurden hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ether gewaschen, um 0,222g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 235-236ºC. MS M/Z 419 (M+H), 436 (M+NH&sub4;). IR (KBr): 3440 (br), 1710, 1680, 1615 cm&supmin;¹. NMR (CDCl&sub3;) δ 1.38 (t, 3H), J = 7 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7 Hz), 8.23 (s, 1H), 9.05 (d, 1 H, J = 6 Hz).

Schritt 5: 3-Fluor-2-hydroxy-9-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-6H- 6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine 1,000 g (2,391 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 4 wurde in 25 ml Benzylalkohol aufgelöst, 0,09 ml Titantetraethoxid wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 20 Stunden bei 90ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, (lx) mit 10% Rd gewaschen und in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das rohe Produkt wurde in einem Kugelrohrapparat gereinigt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der mit Ether gewaschen wurde und getrocknet wurde, um 0,457 g der Titelverbindung zu ergeben, die direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 6: 2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminpyrrolidin-1-yl)-3- fluor-9-(2, 3,4,5, 6-pentafluorphenyl)6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester

Eine 0,400g (0,833 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 5 wurde in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst und 0,746 ml DMF und 0,870 ml POCl&sub3; wurden hinzugefügt und unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre bei Raumtemperatur 1,7 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Eis abgelöscht und die Mischung wurde mit Methylenchlorid, das (2x) mit Wasser gewaschen wurde, extrahiert. Die organische Schicht wurde zu einer gerührten Lösung von 0,235 g (1,2 mmol) 2-(N-t -Butoxycarbonylamino)pyrrolidin in 4 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2,5 : 100 Methanol : Methylenchlorid gereinigt. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 0,353 g der Titelverbindung als einen gelben kristallinen Feststoff, Smp. 107-108ºC. MZ M/Z 649 (M+H). NMR (CDCl&sub3;) δ 1.44 (s, 9H), 1.90-2.30 (m, 2H), 3.40-4.65 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.14 und 9.15 (zweid, 1 H, J = 9 Hz).

Schritt 7: 2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-3- fluor-9-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure

Eine 0,335 g (0,516 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 6 wurde in 40 ml trockenem Methanol gelöst und der Benzylester wurde entfernt, in dem mit 2,0 ml 98% Ameisensäure in Anwesenheit von 0,100 g 10% Pd/c unter Rühren unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre für 0,25 Stunden reagiert wurde. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 15 : 100 Essigsäure: Methanol : Methylenchlorid gereinigt, um nach entfernen des Lösungsmittels die Titelverbindung als eine gelben Feststoff zu ergeben, der direkt zum nächsten Schritt geführt wurde.

Schritt 8: 2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-3-fluor-9-(2,3,4,5,6- pentafluorphenyl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochloridsalz

Die Verbindung vom vorhergehenden Schritt wurde in 10 ml 4 N HCl in Dioxan aufgelöst und bei Raumtemperatur 0,7 Stunden gerührt, wonach das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, das durch Sinterglas filtriert war, und gefriergetrocknet um 0,232g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben, Smp. 202- 204ºC. MS M/Z 459 (M-Cl). NMR (CD&sub3;OD): δ 2.12-2.54 (m, 2H), 3.70-4.36 (m, 5H), 8.42 (s, 1H), 9.21 (d, 1H, J = 9 Hz). IR (KBr): 1715, 1660, 1630 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;F&sub6;N&sub4;O&sub3;·HCl·0.5H&sub2;O: C, 45.30; H, 2.80; N, 11.12. Gef: C, 45.46; H, 2.39; N, 10.57.

Beispiel 173

2-((2S,4S)-4-(N-(S)-Alanyl-(S)-alanyl)amino-2-methylpyrrolidin- 1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochlorid

Schritt 1 : 2-((2S,4S)-4-Amino-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Benzvlester

Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 166 Schritt 1, wobei die boc-geschützte Benzylesterverbindung durch eine 2,345 mmol Probe von 2-((2S,4S)-4-t-Butoxycarbonylamino-2- methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6- oxopyrido[1, 2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester aus Beispiel 171 Schritt 6 ersetzt wurde, wurde die boc-geschützte Gruppe entfernt, um 1,06 g der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 2: 2-((2S,4S)-4-(N-(N-Benzoyloxycarbonyl)-(S)- alanyl-(5)-alanyl)amino-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure Benzylester

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 168 Schritt 1, wobei die Benzylesterverbindung dieses Beispiels durch 1,06 g der Verbindung aus Schritt 1 oben ersetzt wurde, wurden 0,98 g der Titelverbindung hergestellt.

Schritt 3: 2- ((2S,4S)-4-(N-(S)-Alanyl-(S)-alanyl)amino-2- methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Hydrochlorid

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 168 Schritt 2, wobei die boc-geschützte Benzylesterverbindung dieses Beispiels durch die Verbindung aus Schritt 2 oben ersetzt wurde, wurden 0,66 g der Titelverbindung hergestellt, Smp. 198-200ºC. MS M/Z 561 (M-Cl). NMR (CD&sub3;OD): δ 1.14 und 1.40 (zweid, 3H, J = 7 Hz), 1.34 und 1.35(zwei d, 3H, J = 7 Hz), 1.50 und 1.51 zwei d, 3H, J = 7 Hz), 1.96-2.11 (m, 2H), 3.50-4.60 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 8.26 und 8.29(zweis, 1H), 9.12 und 9.16(zwei d, 1H, J = 9 Hz).

Beispiel 174

9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-hydroxy-4-methyl-6H-6- oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Ethylester

Schritt 1: 2-(2,4-Difluorbenzyl)-5-fluor-4-hydroxy-6- methylpyrimidin

Eine Mischung von 8,6 g (0,0445 mmol) von 2-(2,4- Difluorphenyl)-acetamidin Hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 159 Schritt 1, und 6,1 g (0,0405 mmol) von Ethyl 2-Fluor- 3-oxo-butanoat (hergetellt wie beschrieben von E. O. Bergmann, S. Cohen, und I. Shahak. J. Chem. Soc., 3278 (1959)) in 30 ml wasserfreiem Methanol und 10,1 ml einer 2,5% Lösung Natriumemthoxid wurde unter Rückfluß unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, dann wurden 200 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung wurde angesäuert und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert. Die wässerige Lösung wurde dann (3x) mit Methylenchlori extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um einen dunklen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Ethylether gewaschen und getrocknet, dann mit dem früheren Niederschlag, der aus Methanol: Ether rekristallisiert worden war, vereinigt, um 4,51 g der Titelverbindung zu ergeben.
MS M/Z 272 (M+NH&sub4;). NMR: (CDCl&sub3;) δ 2.22 (d, 3H, J = 4 Hz), 3.92 (s, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.30 (m, 1H).

Schritt 2: 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-ethoxy-3-(5-fluor-4-hydroxy- 6-methylpyrimidin-2-yl)propan-1,1-dicarbonsäure Diethylester

Eine 0,615 g (2,42 mmol) Probe der Verbindung aus Schritt 1 oben wurde in THF gelöst und auf -78ºC unter Rühren unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre abgekühlt. Dazu wurden langsam 1,98 ml 2,5 N n-Butyllithium in Hexan hinzugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurden 0,586 ml (2,9 mmol)
Diethylethoxymethylenmalonat bei -78ºC hinzugefügt und die Mischung für weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% Rd abgelöscht, bis die Mischung ungefähr bei pH 3 war, woraufhin sie dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, um 1,6 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde direkt zum nächsten Schritt geführt.

Schritt 3: 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-hydroxy-4-methyl-6H- 6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure Ethylester

Die Verbindung aus Schritt 2 wurde in Toluen gelöst, 0,62 ml DBU wurde hinzugefügt und die Mischung unter Rückfluß in einem Kolben, der mit einem Dean-Stark-Kondensator ausgestattet war, für 16 Stunden unter einer trockenen N&sub2; Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde von der Hitze genommen und 2 Stunden mit 70 ml Wasser gerührt. Nach Auftrennung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 5 : 100 Essigsäure : Methanol : Methylenchlorid gereinigt, um 0,175 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. MS M/Z: 379 (M+H). NMR:(DMSO-d6) δ 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz), 2.07 (d, 3H, J = 4 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.66 (s, 1H).

Beispiele 175-178

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 174 und in dem anstelle von Ethyl-2-fluor-3-oxobutyrat der passende Ester ersetzt wird, können Beispiel 175-178 wie in Tabelle 6, beschrieben hergestellt werden (wobei R = Ethyl und R¹ = 2,4- Difluorphenyl). Tabelle 6

Beispiele 179-195

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 160 Schritte 3, 4 und 5 und Beispiel 161 wobei 2-(N-t- Butoxycarbonylamino)pyrrolidin in Schritt 4 durch das passende N-Methyl- oder boc-geschützte Amin ersetzt wird, können Beispiel 179-195 wie in Tabelle 7 beschrieben hergestellt werden (wobei R¹ = 2, 4 -Difluorphenyl) Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung)

Beispiele 196-240

Gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 160 Schritt 3, 4 und 5 und Beispiel 161, wobei 2-(N-t- Butoxycarbonylamino)pyrrolidin in Schritt 4 durch das passende substiutierte oder boc-geschützte Amin ersetzt wird und wobei 9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-hydroxy-6H-6-oxopyrido[1,2- a]pyrimidin-7-carbonsäure Benzylester durch die Verbindung, die die passende R1-Gruppe enthält, ersetzt wird (wie beschrieben in Beispiel 2 und 39) können Beispiele 196-240 wie in Tabelle 8 beschrieben hergestellt werden. Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung)

Beispiele 241-250

Gemäß den Verfahren von Beispiel 157 Schritt 2-8, wobei 2-Cyclopropyl-2-ethoxycarbonylacetamidin Hydrochlorid in Schritt 2 durch die Verbindung, die die passende R¹-Gruppe enthält, ersetzt wird (siehe Verbindung 6b in Schema II) und wobei 3-((N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin in Schritt 6 durch das passend geschützte Amin ersetzt wird, können Beispiele 241-250 wie beschrieben in Tabelle 9 hergestellt werden (worin R&sup5; = H). Tabelle 9

Beispiele 251-252

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 157 Schritte 2-8, wobei 2-Cyclopropyl-2-ethoxycarbonylacetamidin Hydrochlorid in Schritt 2 durch 2-(N-Benzoyloxycarbonyl-N-methylamino)-2- ethoxycarbonylacetamidin Hydrochlorid ersetzt wird, und wobei das 3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin in Schritt 6 durch das passend geschützte Amin ersetzt wird, können Beispiele 251-252 wie in Tabelle 10 beschrieben hergestellt werden (worin R&sup5; = H). Tabelle 10

Beispiel 253

In vitro Assay über antibakterieller Aktivität

Die in vitro antibakterielle Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde wie folgt gezeigt: minimale Hemmkonzentrationen (MICs) wurden durch die Agarverdünnungsmethode festgestellt, in welcher 12 Petrischalen vorbereitet wurden, wobei jede aufeinanderfolgend wässerige zweifache Verdünnungen der Testverbindungen gemischt mit 10 ml sterilisiertem Hirn-Herz-Infusion (BHI) Agar enthält. Jede Schale wurde mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsamwachsenede Stämme, hauptsächlich Micrococcus und Streptococcus) Lösungen von bis zu 32 verschiedenen Mikroorganismen beimpft, unter Verwendung eines Steers Replikatorblocks, der kalibriert wurde um ungefähr 10&sup4; koloniebildende Einheiten (CFUs) zu liefern. Die beimpften Schalen wurden für ungefähr 20-24 Stunden von ungefähr 35ºC bis ungefähr 37ºC inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollschale unter Verwendung von BHI Agar, der keine Testverbindung enthielt, hergestellt und am Anfang und am Ende jeden Tests inkubiert. Ciprofloxacin wurde als das Kontrollantibiotikum verwendet.
Nach der Inkubation wurde jede Petrischale auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Mikroorganismenwachstum untersucht. Die MIC wurde als die niedrigste Konzentration an Testverbindung, die zu keinem Wachstum geführt hatte, definiert (ein leichter Schleier oder spärlich isolierte Kolonien am Beimpfungspunkt), verglichen mit der Wachstumskontrolle, die keine Testverbindung enthielt.
Die Ergebnisse der oberen Tests, gezeigt in Tabelle 11 unten, zeigen daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam sind bei der Bekämpfung bakteriellen Wachstums. Tabelle 11 In vitro antibakterielle Aktivität Tabelle 11 (Fortsetzung) In vitro antibakterielle Aktivität Tabelle 11 (Fortsetzung) In vitro antibakterielle Aktivität

Beispiel 254

In vivo Assay der antibakteriellen Aktivität in Mäusen

Die in vivo antibakterielle Aktivität der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde wie folgt bestimmt: wässerige Lösungen der Testverbindungen wurden hergestellt, indem die Verbindung in destilliertem Wasser gelöst wurde, ausgenommen die Verbindungen der Beispiele 169 und 170, die in einer Lösung von 2% DMSO in destilliertem Wasser aufgelöst wurden.
Nach 18 Stunden Inkubation wurde eine Kultur von Staphylococcus aureus NCTC 10649 aufeinanderfolgend verdünnt unter Verwendung von zehnfachen Verdünnungen in 5% (m/v) Schweinemagenschleim. Kulturen (0,5 ml) in einer Lösung von 10&supmin;¹ bis 10&supmin;&sup8; wurden intraperitoneal in CF-1 weibliche Mäusen mit einem Gewicht von ungefähr 20 g injiziert. Die LD&sub5;&sub0; (mittlere letale Dosis) für den Testorganismus wurde aus den kumulativen Todesfällen am sechsten Tag unter Verwendung des Reed und Muench Verfahrens berechnet (Reed, L. J., und H. Muench, Amer. J. Hygiene, 27, 493 (1938)).
Die obere 18 Stunden Kultur wurde in 5% (m/v)
Schweinemagenschleim gelöst, um 100x die LDT zu erhalten, und 0,5 ml wurden intraperitoneal in die Mäuse injiziert. Die Mäuse wurden subkutan (sc) oder oral (po) mit einer spezifischen Menge der Testverbindung behandelt, gleichmäßig aufgeteilt, um 1 und 5 Stunden nach der Injektion verabreicht zu werden. Eine Gruppe von jeweils 10 Tieren wurde so mit mindestens 3 Dosierleveln behandelt, und die Tode wurden täglich 6 Tage lang notiert. 10 Mäuse ließ man unbehandelt als Infektionskontrolle. ED&sub5;&sub0; Werte wurden aus den kumulativen Todesfällen am 6. Tag nach der Infektion unter Verwendung einer gestutzten Version der Logit- Methode berechnet (Hamilton, M. A., R. C. Russo, und R. V. Thurston, Environ. Sci. Technol. 11 714 (1977)).
Die LD&sub5;&sub0; für Escherichia coli JUHL wurde in einer ähnlichen Art und Weise wie oben für S. aureus bestimmt. Die 18 Stunden Kulturen dieses Organismus wurden ebenfalls für den po- und sc-Test in Mäusen hergestellt, woraus ED&sub5;&sub0; Werte berechnet wurden. Positive Kontrollen wurden mit Temafloxacin als Testverbindung durchgeführt, wofür ebenfalls ED&sub5;&sub0; Werte berechnet wurden.
Die Ergebnisse dieser Tests, gezeigt in Tabelle 12 unten, zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vivo gegen bakterielle Pathogene wirksam sind. Tabelle 12 In vivo Aktivität gegen Bakterien
nt = nicht geprüft
Es versteht sich von selbst, daß die vorhergehende detaillierte Beschreibung und die begleitenden Beispiele rein zur Veranschaulichung gedacht sind und nicht als Einschränkungen des Schutzumfangs der Erfindung verstanden werden sollen, die allein durch die anbeiliegenden Ansprüche und ihre Äquivalente definiert ist. Verschiedene Änderungen und Modifikationen an den beschriebenen Ausführungen werden dem Fachmann ersichtlich sein. Solche Änderungen und Modifikationen, einschließlich ohne Einschränkung diejenigen, die sich auf chemische Strukturen, Substituenten, Derivate, Zwischenstoffe, Synthesen, Zusammensetzungen und/oder Verfahren zur Verwendung der Erfindung beziehen, können vorgenommen werden, ohne sich vom Geist und dem Schutzumfang davon zu entfernen. Entsprechend ist es beabsichtigt, daß alle diese Änderungen und Modifikationen von den anbeiliegenden Ansprüchen und ihren Äquivalenten umfaßt sind.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, worin

R¹ aus der Gruppe gewählt ist, die aus (a) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (b) C&sub2;-C&sub6; -Alkenyl, (c) C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, (d) C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, (e) C&sub3;-C&sub8; -Cycloalkyl, (f) Phenyl, (g) Halo, (h) Cyano, (i) Nitro, (j) Bicycloalkyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, wobei nicht-benachbarte Atome durch 1-3 weitere Kohlenstoffatome miteinander verbunden sind, (k) C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, (1) (C&sub1;-C&sub6; -Alkoxy)carbonyl, (m) stickstoffhaltigem aromatischen Heterozyklus mit 5 bis 7 Ringatomen und (n) einer Gruppe mit der Formel -NR&sup7;R&sup8; besteht, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1; -C&sub8;-Alkanoyl besteht, oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, R&sup7; und R&sup8; einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Heterozyklus bilden, der wahlweise substituiert ist mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclischen Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy) carbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, aminosubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, worin die Aminogruppen einen oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten oder einen Alphaaminosäure- oder Polypeptidrestsubstituenten, einen hydroxysubstituierten C&sub1; -C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halo, oder einen Amino, mono- oder di- (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl) amino, oder C&sub1;-C&sub8;-Alkanoylamino enthalten können, wobei die Aminogruppe mit C&sub1;-C&sub8;-Alkanoyl, einer Alphaaminosäure oder einem Polypeptid mit zwei bis fünf Aminosäuren substituiert sein kann;

R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub6; -C&sub1;&sub0;-carbocyclischem Aryloxy, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclischem Aryl-C&sub1;-C&sub6; -Alkoxy, C&sub1;-C5-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-Ce-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub8; -Cycloalkenyl, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclischem Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8; -Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Amino, mono- oder di- (C&sub1;-C&sub6; -Alkyl) amino, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclischem Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, (hydroxysubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)amino, bicyclischer stickstoffhaltiger heterocyclischer Gruppe, die gewählt ist aus einer der Formeln

worin v und w gleich CH&sub2; sind; j und k sind unabhängig voneinander 1, 2 oder 3; A¹ ist ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, das aus S. 0 und N gewählt ist; und A² sind einer oder mehrere Nicht-Wasserstoff-Substituenten, die unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die aus C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1; -C&sub6;-Haloalkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, Halo, aminosubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, worin die Aminogruppen einen oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten oder einen Alphaaminosäure- oder Polypeptidrestsubstituenten enthalten können, C&sub1;-Ca -Alkanoylamino, Phenyl und einer Gruppe mit der Formel -NR&sup7;R&sup8; besteht, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl gewählt sind, oder wenn ein Rest Wasserstoff ist, ist der andere eine Alphaaminosäure oder ein Polypeptidrest mit 2 bis 5 Aminosäuren, oder R² kann eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung sein mit der Formel

worin x gleich 0 bis 3 ist; R&sup9; ist gewählt aus der Gruppe, die aus (a) -(CH&sub2;)m-, worin m gleich 1, 2 oder 3 ist, und (b) -(CH&sub2;) nR¹&sup0; (CH&sub2;) p besteht, worin R¹&sup0; gleich S. O oder N ist, n ist 1 oder 2, und p ist 1 oder 2; und Y ist ein Nicht-Wasserstoff- Substituent, der unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,

hydroxysubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, aminosubstituiertem C&sub1; -C&sub6;-Alkyl, worin die Aminogruppen einen oder zwei C&sub1;-C&sub6; -Alkylsubstituenten oder eine Alphaaminosäure- oder Polypeptidrestsubstituenten enthalten können, Halogen und einer Gruppe mit der Formel -NR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl besteht, oder wenn ein Rest Wasserstoff ist, ist der andere gewählt aus der Gruppe, die aus C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl, einer Alphaaminosäure und einem Polypeptidrest mit 2 bis 5 Aminosäuren besteht;

R³ ist gewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Halo und C&sub1;-C&sub6; -Alkoxy besteht;

R&sup4; ist gewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, einem pharmazeutisch verträglichen Kation und einer Prodrug- Estergruppe besteht, wobei die Prodrug-Estergruppe eine Estergruppe ist, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist;

R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Halo, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und einer Gruppe mit der Formel NR¹³R¹&sup9; besteht, worin R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C&sub1; -C&sub6;-Alkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxysubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl besteht; und A ist N oder CR&sup6;, worin R&sup6; gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1; -C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und aminosubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, worin die Aminogruppen einen oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten oder einen Alphaaminosäure- oder Polypeptidrestsubstituenten enthalten können, oder worin R¹ und R&sup6;, zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthalten kann und der mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert sein kann;

worin Cycloalkyl allein oder als Teil einer anderen Gruppe, Cycloalkenyl oder Bicycloalkyl substituiert sein können mit einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-carbocyclischem Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6; -Alkoxy) carbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, aminosubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, worin die Aminogruppen einen oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylsubstituenten oder einen Alphaaminosäure- oder Polypeptidrestsubstituenten enthalten können, hydroxysubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halo, oder einem Amino, mono- oder di- (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) amino, oder C&sub1; -C&sub5;-Alkanoylamino, worin die Aminogruppe mit einem C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl, einer Aminosäure oder einem Polypeptid mit zwei bis fünf Aminosäuren substituiert sein kann.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin A gleich N oder CR&sup6; ist und R&sup6; aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halo, C&sub1;-C&sub5; -Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, hydroxysubstituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6; -Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und aminosubstituiertem C&sub1;-C&sub6; -Alkyl besteht, worin die Aminogruppen einen oder zwei C&sub1;-C&sub6; -Alkylsubstituenten oder einen Alphaaminosäure- oder Polypeptidrestsubstituenten enthalten können.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R² ein stickstoffhaltiger Heterozyklus ist mit der Formel

worin R&sup9;, Y und x wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

worin

worin Z aus der Gruppe gewählt ist, die aus CH&sub2;, O und S besteht, und R¹&sup6; ein C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist.

5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, worin Z gleich O und R² ein stickstoffhaltiger Heterozyklus ist mit der Formel

worin R&sup9;, Y und x wie in Anspruch 1 definiert sind.

6. Eine Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die sich wie folgt zusammensetzt:

3-Fluor-9-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- 6(H)-6-oxo-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

9-(2, 4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- 6(H)-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

3-Fluor-9-cyclopropyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6(H)-6- oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6- oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäurehydrochloridsalz;

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-cyclopropyl-3-fluor-6H-6- oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

9-(2, 4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- 6H-6-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2, 4-difluorphenyl)-3-fluor- 6H-6-oxo-pyrido[1, 2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-(3-(N-t-Butoxycarbonyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure;

2-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2, 4-difluorphenyl)-3-fluor- 6H-6-oxo-pyrido[1,.2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-6H-6- oxo-pyrido-[1, 2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(piperazin-1-yl)-6H-6-oxo- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

9-Cyclopropyl-3-fluor-2-(morpholin-1-yl)-6H-6-oxo- pyrido-[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

9-(2,4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-(N-(S)- norvalyl)aminopyrrolidin-1-yl)-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäurehydrochloridsalz;

2-(3-(N-(S)-Alanyl)aminopyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäurehydrochlorid;

2-(3-(N-(S)-Alanyl-(S)-alanyl)aminopyrrolidin-1-yl)- 9-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäurehydrochlorid;

2-((25, 45)-4-Acetamido-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-5-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure;

9-(2, 4-Difluorphenyl)-3-fluor-2-(3-hydroxypyrrolin-1-yl)- 6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure; und

2-((2S,4S)-4-Amino-2-methylpyrrolidin-1-yl)-9-(2,4- difluorphenyl)-3-fluor-6H-6-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäurehydrochlorid.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Infektion, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Infektion, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 6 für die Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.

10. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Infektion bei einem Menschen oder einem Wirtstier.

11. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer bakteriellen Infektion bei einem Menschen oder einem Wirtstier.