DE3913245A1

DE3913245A1 - Pyridoncarbonsaeure-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben

Info

Publication number: DE3913245A1
Application number: DE3913245A
Authority: DE
Inventors: Hirokazu Narita; Yozo Todo; Jun Nitta; Hiroyasu Takagi; Fumihiko Iino; Mikako Miyajima; Yoshikazu Fukuoka; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1988-04-23
Filing date: 1989-04-21
Publication date: 1989-11-02
Anticipated expiration: 2009-04-22
Also published as: US4990508A; CH680793A5; FI91529B; AU3266189A; FR2630441B1; CA1340493C; FI891910A; SE8901464L; FR2630441A1; DE3913245C2; GB2217710B; DK192589A; GB8908096D0; GB2217710A; JPH0228178A; NL192832C; FI891910A0; AT398422B; HU205759B; NL8901007A

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridoncarbonsäure-Derivate mit substituierter oder unsubstituierter Cyclopropylgruppe in der 10-Position von Pyridobenzoxazin, Pyridobenzothiazin oder Pyridochinoxalin sowie Salze derselben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben.

Ofloxacin wird in weitem Umfang klinisch als synthetisches antibakterielles Mittel vom Pyridobenzoxazin- Typ eingesetzt. Die antibakterielle Wirksamkeit dieses Wirkstoffs ist jedoch nicht vollständig zufriedenstellend. Insbesondere hat der Wirkstoff keinen zufriedenstellenden Effekt bei der Behandlung von P. aeruginosa- Infektion, wobei es sich um eine hartnäckige Erkrankung handelt.

Es wird daher angestrebt, synthetische antibakterielle Mittel zu entwickeln, welche nicht nur gegen gramnegative Bakterien einschließlich P. aeruginosa, sondern auch gegen grampositive Bakterien wirksam sind, ein breites antibakterielles Spektrum zeigen, eine ausgezeichnete Löslichkeit aufweisen und eine hohe Blutkonzentration ergeben und die in hohem Maße sicher sind (d. h. äußerst geringe Nebeneffekte auf das zentrale Nervensystem haben).

Als Ergebnis umfangreicher Forschungen ist es den Erfindern gelungen, neue Pyridoncarbonsäure-Derivate und Salze bereitszustellen, mit denen die vorstehend erwähnten Probleme gelöst werden können.

Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Pyridoncarbonsäure-Derivat und ein Salz desselben mit ausgezeichneten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, z. B. mit einer starken antibakteriellen Aktivität nicht nur gegenüber gramnegativen Bakterien einschließlich P. aeruginosa, sondern auch gegenüber grampositiven Bakterien, insbesondere gegenüber Antibiotika- resistenten Bakterien, und das bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine hohe Blutkonzentration ergibt und mit hoher Sicherheit angewendet werden kann.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Pyridoncarbonsäure-Derivats oder eines Salzes desselben zu schaffen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein antibakterielles Mittel zu schaffen, welches bei der Behandlung bakterieller Infektionen brauchbar ist und welches ein neues Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz desselben als Wirkstoff umfaßt.

Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Erfindungsgemäß wird ein Pyridoncarbonsäure-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben geschaffen

wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- Schutzgruppe steht; R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder eine Di-niederalkylaminogruppe darstellt; R³ für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Di-niederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Amino-niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylamino-niederalkylgruppen, Di- niederalkylamino-niederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen; R⁴ mindestens eine Gruppe wiedergibt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogeno-niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, welche mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden; X ein Halogenatom bedeutet; und A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Niederalkyl-substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe steht.

Sofern nicht anders angegeben, umfaßt in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck "Halogenatom" z. B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom; der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet eine C_1-10-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl oder dergl.; der Ausdruck "Niederalkylgruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylgruppe aus den oben erwähnten Alkylgruppen; der Ausdruck "Alkoxygruppe" bedeutet eine -O-Alkylgruppe (das Alkyl ist eine C_1-10-Alkylgruppe); der Ausdruck "Niederalkylaminogruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder dergl.; der Ausdruck "Di-niederalkylaminogruppe" bedeutet eine Di-C_1-5-alkylaminogruppe, wie Di- methylamino oder dergl.; der Ausdruck "Amino-niederalkylgruppe" bedeutet eine Amino-C_1-5-alkylgruppe, wie Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl oder dergl.; der Ausdruck "Niederalkylamino-niederalkylgruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, wie Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminopropyl, Propylaminoethyl oder dergl.; der Ausdruck "Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe" bedeutet eine Di-C_1-5-alkylamino-C_1-5-alkylgruppe, wie Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl oder dergl.; der Ausdruck "Hydroxy-niederalkylgruppe" bedeutet eine Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, wie Hydroxymethyl, Hydroxymethyl, Hydroxypropyl oder dergl.; der Ausdruck "Halogen-niederalkylgruppe" bedeutet eine Halogen-C_1-5-alkylgruppe, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl, Chlorpropyl oder dergl.; der Ausdruck "Niederalkylidengruppe" bedeutet eine C_1-5- Alkylidengruppe, wie Methylen, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden oder dergl.; und der Ausdruck "Cycloalkanring" bedeutet einen C_3-6-Cycloalkanring, wie Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan oder dergl.

Nachstehend wird die Erfindung im Detail erläutert.

Bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz derselben umfaßt die Carboxyl-Schutzgruppe für R¹ und R³ beispielsweise esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, welche in einem lebenden Körper leicht entfernt werden können; organische, Silyl enthaltende Gruppen, organische, Phosphor enthaltende Gruppen und organische, Zinn enthaltende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können; sowie verschiedene andere gut bekannte, esterbildende Gruppen, wie sie in der JP-OS 80 665/84 beschrieben sind.

In den Definitionen von R² und R³ umfassen die Schutzgruppen für Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Amino- niederalkylgruppen und Niederalkylamino-niederalkylgruppen solche, wie sie herkömmlicherweise zu diesem Zweck verwendet werden, wie Formyl, Acetyl, Benzyl und andere herkömmliche Amino-Schutzgruppen, wie sie in der JP-OS 80 665/84 beschrieben sind.

In den Definitionen von R², R³ und R⁴ umfassen die Schutzgruppen für Hydroxylgruppen und Hydroxy-niederalkylgruppen solche, wie sie herkömmlicherweise für diesen Zweck verwendet werden, z. B. herkömmliche Hydroxyl- Schutzgruppen gemäß der JP-OS 80 665/84, wie eine organische Silylgruppe, die leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden kann, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Benzylgruppe oder dergl.

Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt herkömmliche Salze an basischen Gruppen, wie eine Aminogruppe und dergl., und an sauren Gruppen, wie eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe und dergl. Die Salze an der basischen Gruppe umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergl. Die Salze an der sauren Gruppe umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1- Ephenamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin und dergl.

Falls die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben Isomere aufweist (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergl.), so sind alle diese Isomere von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die Erfindung umfaßt ferner sämtliche Kristallformen, Solvate und Hydrate von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen.

Im folgenden werden die antibakteriellen Aktivitäten und akuten Toxizitäten von typischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung angegeben.

1. Antibakterielle Aktivität Testverfahren

Gemäß der Standardmethode von Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76-79 (1981)] wird eine Bakterienlösung, die durch 20stündige Kultivierung in Herz-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken-Kagaku) bei 37°C erhalten wurde, auf ein Herz-Infusionsagar, enthaltend eine Droge, geimpft und 20 h bei 37°C kultiviert. Anschließend wird das Wachstum der Bakterien beobachtet. Auf diese Weise wird die minimale Konzentration bestimmt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird; dieser Wert wird als MIC (µg/ml) angegeben. Die Menge der inokulierten Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Das Sternchen in Tabelle 1 bedeutet β-Lactamase erzeugende Bakterien.

Testverbindungen

1. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure- hydrochlorid
2. 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure-hydrochlorid
3. 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure-hydrochlorid
4. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure-hydrochlorid
5. (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure-hydrochlorid
6. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure-hydrochlorid
7. (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-3-methyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure-hydrochlorid
8. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure- hydrobromid
9. 10′-(1-Aminocyclopropyl)-9′-fluor-7′-oxospiro- (cyclopropan-1,3′(2′H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin)-6′-carbonsäure-hydrochlorid
10. (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure-hydrochlorid
11. (S)-10-[1-(N-Methylamino)-cyclopropyl]-9-fluor- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid

Kontrollverbindung (Ofloxacin)

(±)-9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1- piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure.

2. Akute Toxizität

Eine Testverbindung wird einer Gruppe von drei männlichen Mäusen vom ICR-Stamm mit einem Gewicht von jeweils 22 ± 1 g intravenös verabreicht, um die akute Toxizität zu untersuchen. Die Testverbindung wird in einer 0,1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die resultierende Lösung wird verwendet.

Man stellt fest, daß bei der Testverbindung Nr. 5 die 50% letale Dosis (LD₅₀) über 1000 mg/kg beträgt.

Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise gemäß dem folgenden Produktionsweg hergestellt werden.

Dabei haben R¹, R³, R⁴, A und X die oben angegebene Bedeutung; R^1a steht für die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe wie bei der Definition von R¹; R^2a bedeutet ein Wasserstoffatom oder das gleiche Halogenatom wie bei der Definition von R²; R^2b steht für die gleiche Alkoxygruppe oder geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe wie bei der Definition von R²; R^2c stellt die gleiche geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder Di-niederalkylaminogruppe wie bei der Definition von R² dar; und R⁵ steht für ein Wasserstoffatom oder die gleiche Amino- Schutzgruppe wie bei der Definition von R² und R³.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (Ia), (Ib) und (Ic) umfassen die gleichen Salze wie die der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Im folgenden wird jeder Schritt des obigen Produktionsweges erläutert.

(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben einer Keto-Veresterungsreaktion auf an sich bekannte Weise unterwirft.

(i) Beispielsweise wird die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder dergl., in ein Säurehalogenid umgewandelt; dann wird das Säurehalogenid mit einem Metallsalz (z. B. Natriumsalz oder Ethoxymagnesiumsalz) eines Malonsäurediesters umgesetzt; und anschließend wird das resultierende Produkt einer teilweisen Entfernung der Carboxyl- Schutzgruppe und Decarboxylierung mit p-Toluolsulfonsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel oder mit Trifluoressigsäure unterworfen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz davon zu erhalten.

Das bei der Reaktion zwischen dem Säurehalogenid und dem Metallsalz eines Malonsäurediesters verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; sowie Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.

Das Metallsalz eines Malonsäurediesters wird in einer Menge von mindestens 1 Mol und bevorzugt 1 bis 3 Mol/ Mol Säurehalogenid der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Diese Reaktion kann im allgemeinen bei -50 bis 100°C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden.

(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben beispielsweise gemäß dem in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Band 18, S. 72 (1979) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Das heißt, die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben wird in ein aktives Säureamid mit beispielsweise N,N′-Carbonyldiimidazol umgewandelt; und das aktive Säureamid wird mit einem Magnesiumsalz eines Malonsäuremonoesters unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben umgesetzt.

Das bei der Reaktion zwischen dem aktiven Säureamid und dem Magnesiumsalz eines Malonsäuremonoesters verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise die gleichen Lösungsmittel, wie oben unter (1)(i) angegeben.

Die Menge an verwendetem N,N′-Carbonyldiimidazol und die Menge an verwendetem Magnesiumsalz eines Malonsäuremonoesters beträgt jeweils mindestens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben.

Diese Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 80°C, während 5 min bis 30 h durchgeführt werden.

(2) (i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben mit Methyl- oder Ethyl-orthoformiat in Essigsäureanhydrid und nachfolgende Umsetzung des resultierenden Produkts mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder einem Salz derselben erhalten werden. [In diesem Fall kann, falls eine optische aktive Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz davon verwendet wird, ein optisch aktives Pyridoncarbonsäure- Derivat der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.]

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykoldiethylether, Dimethylcellosolve und dergl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; sowie Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die verwendete Menge an Methyl- oder Ethylorthoformiat beträgt mindestens 1 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben. Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, während 20 min bis 50 h durchgeführt werden.

Bei der anschließenden Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder einem Salz derselben wird diese Verbindung oder ein Salz davon in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben verwendet, und die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 60°C, während 20 min bis 30 h erfolgen.

(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes davon mit einem Acetal, wie N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal, N,N-Dimethylformamid- diethylacetal oder dergl., und nachfolgende Umsetzung des resultierenden Produkts mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder einem Salz davon. [In diesem Fall kann bei Verwendung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben ein optisch aktives Pyridoncarbonsäure- Derivat der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.]

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise die gleichen Lösungsmittel wie oben unter (2)(i) erwähnt.

Die zu verwendende Menge an Acetal beträgt mindestens 1 Mol und vorzugsweise etwa 1,0 bis 5,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben.

Die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 85°C, während 20 min bis 50 h erfolgen.

Bei der nachfolgenden Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder einem Salz derselben wird diese Verbindung oder ein Salz davon in einer Menge von mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes davon verwendet, und die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 100°C, bevorzugt 10 bis 60°C, während 20 min bis 30 h durchgeführt werden.

(3) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz derselben kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben einer Ringschlußreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metallfluorids oder einer Base unterwirft.

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglykoldimethylether, Dimethyl-cellosolve und dergl.; sowie Sulfoxide, wie Di- methylsulfoxid und dergl. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Das gegebenenfalls bei dieser Reaktion verwendete Metallfluorid umfaßt z. B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid oder dergl. Die gegebenenfalls verwendete Base umfaßt z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid und dergl. Die zu verwendende Menge an Metallfluorid oder Base beträgt mindestens 1 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder eines Salzes derselben.

Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 180°C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden.

(4) (i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz derselben einer Ringschlußreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metallfluorids oder einer Base unterwirft.

Diese Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen, wie oben unter (3) erwähnt.

(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz davon einer Ringschlußreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Metallfluorids oder einer Base unterzieht. Die zu verwendende Menge an Metallfluorid oder Base beträgt mindestens 2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder eines Salzes davon. Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 180°C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden.

(5) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), wobei R^2a für ein Halogenatom steht, oder eines Salzes derselben mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (VII) oder einem Salz desselben in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; sowie Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl. Diese Lösungsmittel kann man entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwenden.

Die gegebenenfalls bei dieser Reaktion verwendete Base umfaßt z. B. Natrium, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid und dergl.

Die Menge an zu verwendendem Alkohol der allgemeinen Formel (VII) oder eines Salzes davon und die Menge der gegebenenfalls verwendeten Base beträgt jeweils mindestens 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), worin R^2a ein Halogenatom ist, oder eines Salzes davon. Diese Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 150°C während 10 min bis 20 h durchgeführt werden.

(6) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), wobei R² ein Halogenatom ist, oder eines Salzes derselben mit einem Armin der allgemeinen Formel (VIII) oder einem Salz desselben in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erhalten werden.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt sind z. B. die gleichen Lösungsmittel wie oben unter (5) erwähnt. Die gegebenenfalls bei dieser Reaktion verwendete Base umfaßt z. B. organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergl.

Die zu verwendende Menge an Amin der allgemeinen Formel (VIII) oder einem Salz davon beträgt vorzugsweise 2 bis 10 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes davon. Die Menge an Amin der allgemeinen Formel (VIII) oder einem Salz desselben kann durch zweckentsprechende Verwendung einer Base reduziert werden. Diese Reaktion kann im allgemeinen bei 0 bis 150°C, vorzugsweise 15 bis 100°C, während 5 min bis 30 h erfolgen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben kann auf an sich bekannte Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben umgewandelt werden, wie durch Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Halogenierung, Dehydratisierung, Hydrolyse oder dergl. oder durch eine geeignete Kombination derartiger Maßnahmen.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) können solche, welche eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, erhalten werden, indem man diese Gruppe zuvor mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützt und nach der Umsetzung die Schutzgruppe auf an sich bekannte Weise entfernt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben, die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung dient, ist eine neue Verbindung und kann beispielsweise gemäß dem folgenden Produktionsweg hergestellt werden.

In dem obigen Produktionsweg haben R¹, R^1a, R^2a und X die oben angegebenen Bedeutungen; R^1b steht für die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe wie in der Definition von R¹; R^3a bedeutet ein Wasserstoffatom oder die gleiche geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe, Di-niederalkylaminogruppe, geschützte oder ungeschützte Aminoniederalkylgruppe, geschützte oder ungeschützte Niederalkylamino- niederalkylgruppe, Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe oder geschützte oder ungeschützte Hydroxy- niederalkylgruppe wie in der Definition von R³; R^3b gibt die gleiche Niederalkylgruppe wieder wie in der Definition von R³; und R^3c bedeutet ein Wasserstoffatom oder die gleiche Niederalkylgruppe wie in der Definition von R³.

Bei jeder der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) und (XI) und deren Salze können zwei R^1bs gleich oder verschieden sein.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (IIa), (IIb) und (IIc) umfassen die gleichen Salze wie diejenigen der Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Die Salze an dem aktiven Methylen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) und (XII) umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Lithium und dergl.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ein Salz derselben kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder einem Salz derselben gemäß dem in US-PS 35 90 036 beschriebenen Verfahren, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein Salz davon zu überführen. Anschließend wird diese Verbindung oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und Decarboxylierung auf herkömmliche Weise unterworfen und nachfolgend wird eine Carboxyl-Schutzgruppe in das resultierende Produkt eingeführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ein Salz derselben kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz derselben nach der in Chem. Ber., Band 99, S. 2407 (1966) beschriebenen Methode umgewandelt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz derselben kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) oder ein Salz davon durch Umsetzung der ersteren mit einem Diazoalkan überführt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIb) oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Decarboxylierungsreaktion auf herkömmliche Weise unterwirft. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) oder ein Salz derselben. Diese Verbindung oder ein Salz derselben wird dann einer 1,3-dipolaren Additionsreaktion mit einem Diazoalkan unterworfen sowie einer Stickstoffabspaltung durch Erhitzen.

Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IIb) oder ein Salz davon durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder eines Salzes davon oder der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) oder eines Salzes derselben mit Trimethylsulfoxonium in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder dergl., erhalten werden, die in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) oder ein Salz derselben überführt wird. Anschließend wird diese Verbindung oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Decarboxylierung nach einer herkömmlichen Methode unterworfen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) oder ein Salz davon einer bekannten Reaktion unterzieht, wie Entfernung der Schutzgruppe, Reduktion, Aminierung, Curtius-Reaktion, Alkylierung oder dergl.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) oder ein Salz davon einer Bromierung oder Chlorierung unterwirft, dann das resultierende Produkt mit einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo [5,4,0]undec-7-en (DBU) und dergl. umsetzt und schließlich das resultierende Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder einem Salz davon umsetzt, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) oder ein Salz derselben zu überführen. Dann unterzieht man diese Verbindung oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder einer Decarboxylierung nach herkömmlichen Methoden, um sie in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) oder ein Salz derselben umzuwandeln. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIc) oder ein Salz davon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) oder ein Salz davon einer bekannten Reaktion, wie Entfernung der Schutzgruppe, Reduktion, Amidierung, Curtius-Reaktion, Alkylierung oder dergl., oder einer geeigneten Kombination dieser Maßnahmen unterwirft.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVII) und (XVIII) können solche mit einer Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe erhalten werden, indem man zuvor diese Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe schützt und nach der Umsetzung die Schutzgruppe nach an sich bekannten Verfahren entfernt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben kann gemäß herkömmlichen Verfahren, wie Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie und dergl., isoliert und gereinigt werden.

Falls man die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel oder Medikament verwendet, wird sie in geeigneter Weise mit Trägern kombiniert, welche bei herkömmlichen, pharmazeutischen Präparationen gebräuchlich sind, und zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups, Granulaten, Suppositorien, Salben, Injektionen und dergl. auf herkömmliche Weise verarbeitet. Die Verabreichungswege, die Dosisanweisung und die Zahl der Verabreichungen können zweckentsprechend variiert werden, abhängig von den Symptomen der Patienten. Im allgemeinen wird die Verbindung oral oder parenteral verabreicht (z. B. durch Injektion, Tropfinfusion, rektale Verabreichung), und zwar bei einem Erwachsenen in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/ Tag in einer oder in mehreren Portionen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Präparationsbeispielen näher erläutert, ohne daß dies eine Beschränkung darstellen soll. In den Beispielen bezieht sich das Mischungsverhältnis der gemischten Lösungsmittel in allen Fällen auf das Volumen. Als Träger bei der Säulenchromatographie wurde ein Silicagel (Kieselgel 60, Art, 7734 der Merck Co.) verwendet.

In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Me = Methyl
Et = Ethyl
Boc = tert.-Butoxycarbonyl
Z = Benzyloxycarbonyl
THP = 2-Tetrahydropyranyl
+ = tert.-Butyl
TFA = Trifluoressigsäure
DMSO = N,N-Dimethylsulfoxid
D₂O = schweres Wasser
sh oder Sch = Schulter

Sofern nicht anders angegeben, sind die Werte für das IR-Spektrum ausgedrückt in "cm^-1: ν _C=O".

Bezugsbeispiel 1

In 500 ml N,N-Dimethylformamid werden 10,2 g 60%iges Natriumhydrid suspendiert. Dazu tropft man innerhalb 1 h unter Eiskühlung 55,0 g di-tert.-butylmalonat und rührt die resultierende Mischung 10 min bei der gleichen Temperatur. Man gibt 48,0 g Methylpentafluorbenzoat zu und rührt das resultierende Gemisch 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird zu einem Gemisch von 1 l Wasser und 40 ml Ethylacetat gegeben. Die resultierende Mischung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und löst den erhaltenen Rückstand in 150 ml Trifluoressigsäure. Die resultierende Lösung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Diethylether und 600 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertemDruck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 50 ml Toluol versetzt. Man refluxiert das resultierende Gemisch 1,5 h, konzentriert die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck und versetzt den erhaltenen Rückstand mit n-Hexan. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 31,3 g (Ausbeute 55,5%) Methyl-4- carboxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat.
IR (KBr): 1725, 1720 (Sch).

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise hergestellt:
Ethyl-4-carboxymethyl-2,3,5-trifluorbenzoat;
IR (KBr): 1710.

Bezugsbeispiel 2

In 50 ml Diethylether werden 31,3 g Methyl-4-carboxymethyl- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoat gelöst. Bei Raumtemperatur tropft man in die resultierende Lösung eine Diphenyldiazomethan- Petrolether-Lösung, bis die Lösung eine leicht rötliche Farbe annimmt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 48,6 g (Ausbeute 95,7%) Methyl-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl- 2,3,5,6-tetrafuorbenzoat.
IR (KBr): 1730.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
Ethyl-4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5-trifluorbenzoat;
IR (KBr): 1730.

Bezugsbeispiel 3

In 486 ml N,N-Dimethylformamid löst man 48,6 g Methyl- 4-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung mit 3,54 g p-Formaldehyd und 61 mg Natriummethylat in dieser Reihenfolge. Die resultierende Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 300 ml Ethylacetat und 800 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat= 10/1); man erhält 35,0 g (Ausbeute 67,0%) Methyl-4-(1- diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetra fluorbenzoat.
IR (rein): 1735.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise hergestellt:
Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)- 2,3,5-trifluorbenzoat;
IR (rein): 1720.

Bezugsbeispiel 4

Man löst 35,0 g Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2- hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat in 175 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 7,9 g Methansulfonylchlorid. In die Mischung tropft man innerhalb von 10 min 16,8 g Triethylamin. Man rührt die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und gibt 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung. Das resultierende Gemisch wird 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man gewinnt 33,0 g (Ausbeute 97,9%) Methyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6- tetrafluorbenzoat.
IR (rein). 1730.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoat;
IR (rein): 1720.

Bezugsbeispiel 5

In 30 ml Diethylether löst man 3,08 g Ethyl-4-(1-diphenyl methoxycarbonylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit einer Diazomethan-Diethylether-Lösung, hergestellt aus 2,00 g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff. Man rührt das resultierende Gemisch 12 h bei Raumtemperatur und konzentriert die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck. Den erhaltenen Rückstand löst man in 30 ml Toluol und rührt die resultierende Lösung 1 h bei 60°C. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man erhält 2,90 g (Ausbeute 91,2%) Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl- 2-methylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoat.
IR (rein): 1715.

Bezugsbeispiel 6

In 15 ml Anisol löst man 3,2 g Methyl-4-(1-diphenylmethoxy carbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung mit 15 ml Trifluoressigsäure. Das resultierende Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml n-Hexan vermischt und die resultierende Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 50 ml Ethylacetat vermischt. Die resultierende Mischung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 1,9 g (Ausbeute 95,0%) Methyl-4- (1-carboxyvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat.
IR (KBr): 1730, 1695.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise hergestellt:
Ethyl-4-(1-carboxyvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoat;
IR (KBr): 1710, 1695 (Sch).

Bezugsbeispiel 7

In 20 ml N,N-Dimethylformamid löst man 3,0 g Methyl-4- (1-carboxyvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat und rührt die entstandene Lösung 1,5 h bei 130 bis 140°C. Man konzentriert die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/n-Hexan = 1/1); man erhält 2,0 g (Ausbeute 79,1%) Methyl-2,3,5,6-tetrafluor- 4-vinylbenzoat.
IR (rein): 1740.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
Ethyl-2,3,5-trifluor-4-vinylbenzoat;
IR (rein): 1720.

Bezugsbeispiel 8

In 10 ml Diethylether löst man 2,0 g Methyl-2,3,5,6- tetrafluor-4-vinylbenzoat und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit einer aus 3,0 g N-Methyl- N-nitrosoharnstoff hergestellten Diazomethan-Diethylether- Lösung. Man rührt die erhaltene Mischung 2 h bei Raumtemperatur und konzentriert das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird in 15 ml Xylol gelöst und die resultierende Lösung 1 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert; man erhält 2,1 g (Ausbeute 99,1%) Methyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat.
IR (rein): 1735.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise hergestellt:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorbenzoat;
IR (rein): 1715.

Bezugsbeispiel 9

In 330 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert man 3,7 g 60%iges Natriumhydrid und versetzt die resultierende Suspension unter Eiskühlung mit 20,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid. Man rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur und gibt 33,0 g Methyl-4-(1-diphe nylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat zu. Man rührt die resultierende Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 300 ml Ethylacetat und 900 ml Wasser in dieser Reihenfolge. Die erhaltene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man durch Destillation unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol); man erhält 22,5 g (Ausbeute 66,1%) Methyl-4-(1-diphe nylmethoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat.
IR (rein): 1735.

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten:
Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonylcyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoat; IR (KBr): 1725;
Ethyl-4-(1-diphenylmethoxycarbonyl-2-methyl cyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat; IR (rein): 1715.

Bezugsbeispiel 10

In 60 ml Anisol löst man 22,5 g Methyl-4-(1-diphenyl methoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung mit 80 ml Trifluoressigsäure. Die erhaltene Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit n-Hexan versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 12,7 g (Ausbeute 88,8%) Methyl-4-(1-carboxycyclopropyl)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoat.
IR (KBr): 1745, 1690.

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise hergestellt:
Ethyl-4-(1-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat; IR (KBr): 1715, 1685;
Ethyl-4-(1-carboxy-2-methylcyclopropyl)-2,3,5- trifluorbenzoat; IR (KBr): 1715, 1690.

Bezugsbeispiel 11

500 mg Methyl-4-(1-carboxycyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat werden etwa 20 sec mittels eines Brenners direkt erhitzt, um die Decarboxylierung zu vervollständigen. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man gewinnt 210 mg (Ausbeute 49,5%) Methyl-4-cyclopropyl- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoat.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorbenzoat.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen des Bezugsbeispiels 8 identisch.

Bezugsbeispiel 12

In 90 ml N,N-Dimethylformamid löst man 9,0 g Methyl-4- (1-carboxycyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 4,0 g Ethylchlorcarbonat und 3,7 g Triethylamin in dieser Reihenfolge. Man rührt die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur und versetzt sie dann unter Eiskühlung mit 2,6 g Natriumazid. Man rührt die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 150 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser in dieser Reihenfolge. Die erhaltene Mischung wird mit 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und löst den erhaltenen Rückstand in einem Gemisch von 90 ml Dioxan und 8,1 g Benzylalkohol. Die resultierende Lösung wird 1 h refluxiert und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatorgraphie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man erhält 10,6 g (Ausbeute 86,9%) Methyl-4-(1-benzyloxycarbonyl aminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat.
IR (KBr): 1740, 1700.

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise hergestellt:
Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoat; IR (KBr): 1735, 1700;
Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylamino-2-methylcyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoat; IR (rein): 1710.

Bezugsbeispiel 13

(1) In 160 ml Methylenchlorid löst man 15,65 g Ethyl- 2,3,5-trifluor-4-vinylbenzoat und versetzt die erhaltene Lösung mit 11,40 g Brom. Man rührt die resultierende Mischung 3 h bei Raumtemperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und löst den erhaltenen Rückstand in 100 ml Methylenchlorid. Die resultierende Lösung wird unter Eiskühlung mit 20,7 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en versetzt und die erhaltene Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser und stellt die resultierende Mischung mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und löst den erhaltenen Rückstand in 30 ml N,N-Dimethylformamid.

(2) In 150 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert man 1,90 g 60%iges Natriumhydrid. In die resultierende Suspension tropft man innerhalb 15 min unter Eiskühlung 10,15 g Di-tert.-butylmalonat und rührt die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Die oben unter (1) erhaltene N,N-Dimethylformamid-Lösung wird innerhalb von 5 min unter Eiskühlung zugetropft und die resultierende Mischung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung zu einem Gemisch von 250 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser und stellt die erhaltene Mischung mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol); man gewinnt 12,69 g (Ausbeute 42,0%) Ethyl-4-(2,2-di-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoat.
IR (KBr): 1720 (Sch), 1710.

Bezugsbeispiel 14

Man gibt 18 ml Trifluoressigsäure 9,3 g Ethyl-4- (2,2-di-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluor benzoat und rührt die erhaltene Mischung 12 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird etwa 20 sec mittels eines Brenners direkt erhitzt, um die Decarboxylierung zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Diethylether und 200 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt und die resultierende Mischung mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 9,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 100 ml Diethyleter versetzt. Die erhaltene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 3,30 g (Ausbeute 54,7%) Ethyl-4- (2-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat.
IR (KBr): 1725 (Sch), 1700.

Bezugsbeispiel 15

Man löst in 10 ml tert.-Butylacetat 1,00 g Ethyl-4-(2- carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung mit 0,2 ml 70%iger wäßriger Perchlorsäurelösung. Man rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 40 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättiger, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Toluol= 1/1); man erhält 0,81 g (Ausbeute 68,1%) Ethyl-4-(2- tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat.
IR (rein): 1720.

Bezugsbeispiel 16

In 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 6,00 g Ethyl-4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 42 ml einer 1 M Boranlösung in Tetrahydrofuran. Die dabei erhaltene Mischung rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur und versetzt sie mit einem Gemisch von 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=4/1); man gewinnt 4,40 g (Ausbeute 77,1%) Ethyl-4-(2-hydroxymethylcyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoat.
IR (rein): 1720.

Bezugsbeispiel 17

In 60 ml Methylenchlorid löst man 4,00 g Ethyl-4-(2- hydroxymethylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 1,62 g Triethylamin und 1,84 g Methansulfonylchlorid in dieser Reihenfolge. Man rührt die resultierende Mischung 2 h bei Raumtemperatur und gibt 60 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zu. Die erhaltene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Die resultierende Lösung wird unter Eiskühlung mit 3,42 g Kaliumsalz von tert.-Butylmethyliminodicarboxylat versetzt und das erhaltene Gemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zu einem Gemisch von 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegeben und die resultierende Mischung mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat= 20/1); man erhält 5,22 g (Ausbeute 82,9%) Ethyl-4-[2- (N-tert.-butoxycarbonyl-N-methoxycarbonylaminomethyl)- cyclopropyl]-2,3,5-trifluorbenzoat.
IR (rein): 1780, 1740 (Sch), 1715.

Bezugsbeispiel 18

In 60 ml Ethanol löst man 5,22 g Ethyl-4-[2-(N-tert.- butoxycarbonyl-N-methoxycarbonylaminomethyl)-cyclopropyl]- 2,3,5-trifluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung mit 60 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die entstandene Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser versetzt und die resultierende Mischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 8 eingestellt. Dann gibt man 150 ml Ethylacetat zu, trennt die wäßrige Schicht ab und versetzt sie mit 100 ml Ethylacetat. Die resultierende Mischung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 4,10 g (98,1%) 4-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethylcyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoesäure.
IR (KBr): 1720, 1700.

Bezugsbeispiel 19

In einem Gemisch von 14 ml Methanol und 14 ml Dioxan löst man 1,8 g Methyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoat und versetzt die resultierende Lösung mit 14 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Das entstandene Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser versetzt. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit n-Hexan versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man gewinnt 1,7 g (Ausbeute 97,7%) 4-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6- tetrafluorbenzoesäure.
IR (KBr): 1735.

Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

in Tabelle 2 entsprechen denjenigen in der folgenden Formel:

Tabelle 2

Bezugsbeispiel 20

(1) (i) Zu 1,50 g 4-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure gibt man 4,66 g Thionylchlorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid in dieser Reihenfolge. Die resultierende Mischung wird 1 h bei 40 bis 50°C gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Toluol gelöst.

(ii) In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 470 mg 60%iges Natriumhydrid suspendiert. In die resultierende Suspension tropft man innerhalb 15 min unter Eiskühlung 2,20 g tert.-Butylethylmalonat und rührt die entstandene Mischung 20 min bei der gleichen Temperatur. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf -20°C ab und versetzt es während 10 min bei der gleichen Temperatur tropfenweise mit der oben unter (1)(i) erhaltenen Toluollösung. Die resultierende Mischung wird 30 min bei -20 bis -10°C gerührt und die Reaktionsmischung mit 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt die resultierende Mischung 12 h bei Raumtemperatur und konzentriert die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=20/1); man erhält 1,56 g (Ausbeute 87,6%) Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat.
IR (KBr): 1710.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetat;
IR (rein): 1745, 1705.

(2) In 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 7,50 g 4-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5- trifluorbenzoesäure und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 4,99 g N,N′-Carbonyldiimidazol. Man rührt die entstandene Mischung 1 h bei Raumtemperatur und versetzt sie mit 4,40 g Magnesiumethoxycarbonylacetat. Man rührt die resultierende Mischung 20 h bei der gleichen Temperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 150 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=5/1); man erhält 8,10 g (Ausbeute 90,6%) Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5-tetrafluorbenzoylacetat.
IR (rein): 1725, 1700 (Sch).

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

in Tabelle 3 entspricht demjenigen in der folgenden Formel:

Tabelle 3

Bezugsbeispiel 21

(1) In 30 ml Benzol löst man 3,00 g Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoylacetat und versetzt die entstandene Lösung mit 3,69 g N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal. Die resultierende Mischung wird 30 min refluxiert und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 15 ml Toluol gelöst und die resultierende Lösung mit 518 mg DL-2-Amino-1-propanol versetzt. Die entstandene Mischung wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=5/1); man erhält 3,09 g (Ausbeute 86,1%) Ethyl-2-[4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5-tetrafluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-1- methylethylamino)-acrylat.
IR (KBr): 1690.

Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

in Tabelle 4 entsprechen denjenigen in der folgenden Formel:

(2) In 5 ml Benzol löst man 500 mg Ethyl-4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoylacetat, versetzt die resultierende Lösung mit 411 mg N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal und refluxiert die entstandene Mischung 40 min. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 5 ml Ethanol gelöst. Man versetzt die resultierende Lösung mit 157 mg 2-Aminothioethanolhydrochlorid und 139 mg Triethylamin und rührt die entstandene Mischung 16 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=5/1); man erhält 250 mg (Ausbeute 41,7%) Ethyl-2-[4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 2,3,5-trifluorbenzoyl]- 3-(2-mercaptoethylamino)-acrylat.
IR (KBr): 1695.

Bezugsbeispiel 22

In 3 ml N,N-Dimethylformamid löst man 300 g Ethyl-2- (4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2-hydroxy- 1-methylethylamino)-acrylat und versetzt die resultierende Lösung mit 130 mg Kaliumcarbonat. Das entstandene Gemisch wird 30 min bei 80 bis 90°C gerührt und die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man gewinnt 240 mg (Ausbeute 84,5%) Ethyl-7-cyclopropyl- 5,6,8-trifluor-1-(2-hydroxy-1-methylethyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarboxylat.
IR (KBr): 1725, 1705.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 6,8-difluor-1-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylamino)- 1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat;
IR (KBr): 1720, 1680.

Bezugsbeispiel 23

Zu 2 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Eiskühlung 300 mg Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 6,8-difluor-1-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methylamino)- 1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat und rührt die resultierende Mischung 2,5 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die entstandene Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 240 mg (Ausbeute 96,0%) Ethyl-(S)-7-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8- difluor-1-[2-(N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro- 4-oxo-3-chinolincarboxylat.
IR (KBr): 1720, 1685.

Beispiel 1

In 1,7 ml N,N-Dimethylformamid löst man 170 mg Ethyl-7- cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1-(2-hydroxy-1-methylethyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat und versetzt die resultierende Lösung mit 20 mg 60%igem Natriumhydrid. Die entstandene Mischung wird 15 h bei 80 bis 90°C gerührt und das Reaktionsgemisch zu einer Mischung von 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser zugegeben. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gereinigt; man erhält 63 mg (Ausbeute 39,1%) Ethyl-10-cyclopropyl-8,9-difluor-3-methy-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1725, 1690.

Beispiel 2

In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 240 mg Ethyl-(S)- 7-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-1- [2-(N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarboxylat und versetzt die entstandene Lösung mit 80 g Kaliumcarbonat. Die resultierende Mischung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung zu einem Gemisch von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegeben. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlowasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Diethylether versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 120 mg (Ausbeute 52,2%) Ethyl-(S)-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-1,3-dimethyl-7-oxo-2,3- dihydro-1H,7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]chinoxalin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1715.

Beispiel 3

In 25 ml N,N-Dimethylformamid löst man 3,07 mg Ethyl-2- [4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzyl]- 3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-acrylat und versetzt die entstandene Lösung unter Eiskühlung mit 519 mg 60%igem Natriumhydrid. Die resultierende Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch zu einer Mischung von 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegeben. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=1/1); man gewinnt 760 mg (Ausbeute 26,9%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1715.

Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten. R² in Tabelle 5 entspricht demjenigen in der folgenden Formel:

Tabelle 5

Beispiel 4

In 20 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2,07 mg Ethyl-2- [4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl]-- 3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-acrylat und versetzt die resultierende Lösung mit 1,17g Kaliumcarbonat. Das enstandene Gemisch wird 3,5 h bei 90 bis 100°C gerührt und das Reaktionsgemisch zu einer Mischung von 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser gegeben. Die resultierende Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Diethylether versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 1,40 mg (Ausbeute 72,9%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1720.

Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

in Tabelle 6 entsprechen denjenigen in der folgenden Formel:

Tabelle 6

Beispiel 5

In 2 ml Ethanol löst man 90 mg Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carboxylat und versetzt die entstandene Lösung mit 10 mg Toluolsulfonsäure-monohydrat. Die resultierende Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Man versetzt den erhaltenen Rückstand mit Ethanol und sammelt die resultierenden Kristalle durch Filtration; man erhält 47 mg (Ausbeute 61,0%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1715.

Beispiel 6

In 4 ml Methylenchlorid suspendiert man 380 mg Ethyl- 10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3- hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carboxylat und versetzt die resultierende Suspension unter Eiskühlung mit 230 mg Triethylamin und 260 mg Methansulfonylchlorid in dieser Reihenfolge. Die entstandene Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 4,4 ml Benzol und 175 mg 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- undec-7-en in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h refluxiert und das Reaktionsgemisch zu einer Mischung von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat=3/2); man erhält 240 mg (Ausbeute 71,0%) Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1720, 1685.

Beispiel 7

Man gibt 5 ml Trifluoressigsäure zu 570 mg Ethyl-(S)- 10-(2-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carboxylat und rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltenen Rückstand mit Diethylether versetzt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man gewinnt 460 mg (Ausbeute 92,9%) Ethyl-(S)-10-(2-carboxycyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1720.

Beispiel 8

In 4 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert man 200 mg Ethyl-(S)-10-(2-carboxycyclopropyl)-9-fluor-2-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carboxylat und versetzt die resultierende Suspension unter Eiskühlung mit 70 g Ethylchlorcarbonat und 65 mg Triethylamin. Das entstandene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 15 min gerührt und das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 45 mg Natriumazid versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt und die Reaktionsmischung mit 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 5 ml Dioxan und 115 mg Benzylalkohol in dieser Reihenfolge versetzt. Das resultierenden Gemisch wird 1,5 h bei 100°C gerührt und die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/ Ethanol=15/1); man erhält 160 mg (Ausbeute 64,0%) Ethyl-(S)-10-(2-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9- fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1715.

Beispiel 9

Man gibt 1 ml einer 30%igen Bromwasserstoff-Essigsäurelösung zu 52 mg Ethyl-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat und rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und versetzt den erhaltenen Rückstand mit 10 ml Diethylether und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 20 ml Ethylacetat werden zugegeben. Die resultierende Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf pH 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt man erhält 35 mg (Ausbeute 90,8%) Ethyl-10-(1-aminocyclopropyl)- 9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2, 3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1705.

Beispiel 10

In 100 ml Essigsäure löst man 10 g Ethyl-(S)-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat und versetzt die resultierende Mischung mit 2 g 5% Palladium-auf-Kohle. Das entstandene Gemisch wird 2 h bei Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7,7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Diethylether versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 6,43 g (Ausbeute 89,2%) Ethyl- (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1705.

Beispiel 11

In einem Gemisch von 2 ml Acetonitril und 4 ml Methanol suspendiert man 200 mg Ethyl-(S)-10-(1-aminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2, 3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat. Die resultierende Suspension wird mit 230 mg 37%iger wäßriger Formaldehydlösung und 73 mg Natriumcyanoborhydrid in dieser Reihenfolge versetzt. Die entstandene Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch mit 0,1 ml Essigsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml Chloroform versetzt. Die entstandene Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol= 20/1); man gewinnt 100 mg (Ausbeute 47,6%) Ethyl-(S)- 10-[1-(N,N-dimethylamino)-cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carboxylat.
IR (KBr): 1715.

Beispiel 12

In 33 ml Methylenchlorid suspendiert man 6,43 g Ethyl- (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat und versetzt die resultierende Suspension unter Eiskühlung mit 2,27 g Essigsäureanhydrid. Das entstandene Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 5,85 g (Ausbeute 81,1%) Ethyl-(S)-10-(1- acetylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1710, 1665.

Beispiel 13

In einer Mischung von 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1 ml wasserfreiem Hexamethylphosphorsäuretriamid löst man 300 mg Ethyl-(S)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carboxylat und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 30 mg 60%igem Natriumhydrid. Die entstandene Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und unter Eiskühlung mit 340 mg Methyljodid versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch mit 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol=15/1); man gewinnt 100 mg (Ausbeute 19,2%) Ethyl-(S)-10-[1-(N-acetyl-N-methylamino)- cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat.
IR (KBr): 1715, 1645.

Beispiel 14

Zu 250 mg Ethyl-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat gibt man 2,5 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung, 2,5 ml Ethanol und 2,5 ml Dioxan in dieser Reihenfolge. Die resultierende Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung mit 10 ml Was 12020 00070 552 001000280000000200012000285911190900040 0002003913245 00004 11901ser und 20 ml Ethylacetat in dieser Reihenfolge versetzt. Die entstandene Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Diethylether versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 200 mg (Ausbeute 87,3%) 10-Cyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure; Fp. 263 bis 265°C (umkristallisiert aus Chloroform- Methanol).
IR (KBr): 1710
NMR (d₁-TFA) δ: 0,90-2,00 (7H, m), 2,10-2,70 (1H, m),
4,30-5,35 (3H, m), 7,91 (1H, d, J=10,5 Hz),
9,26 (1H, s).

Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

in Tabelle 7 entsprechen denjenigen in der folgenden Formel:

Tabelle 7

Beispiel 15

In 2 ml N,N-Dimethylformamid löst man 200 mg 10-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 8,9-difluor-3-methyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure und versetzt die resultierende Lösung mit 319 mg Benzylamin. Die entstandene Mischung wird 4,5 h bei 90 bis 100°C gerührt und das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Dimethylether versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 110 mg (Ausbeute 46,4%) 8-Benzylamino-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure.
IR (KBr): 1710.

Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
8-Benzylamino-10-cyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure; IR (KBr): 1695.

Beispiel 16

In 2 ml N,N-Dimethylformamid löst man 230 mg Benzylalkohol und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 85 mg 60%igem Natriumhydrid. Die entstandene Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und unter Eiskühlung mit 230 mg 10-(1-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure versetzt. Die resultierende Mischung wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch zu einer Mischung von 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol=10/1); man gewinnt 73,0 mg (Ausbeute 24,6%) 8-Benzyloxy-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure.
IR (KBr): 1715.

Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
8-Benzyloxy-10-cyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure; IR (KBr): 1720.

Beispiel 17

In 9 ml Essigsäure löst man 90,0 mg 8-Benzylamino-10- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure und versetzt die resultierende Lösung mit 80,0 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle. Die entstandene Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom gerührt und das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 5 ml 2N Chlorwasserstoffsäure versetzt und das resultierende Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethanol versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 45,9 mg (Ausbeute 76,9%) 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid; Fp. 277 bis 281°C (umkristallisiert aus Ethanol- Methanol).
IR (KBr): 1695.
NMR (d₁-TFA) δ: 1,30-2,20 (7H, m), 4,40-5,40 (3H, m), 9,25 (1H, s).

Die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

in Tabelle 8 entsprechen denjenigen in der folgenden Formel:

Tabelle 8

Beispiel 18

In 5 ml Essigsäure löst man 50 mg 8-Benzylamino-10- cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure und versetzt die resultierende Lösung mit 50 mg 5%igem Palladium- auf-Kohle. Man rührt die entstandene Mischung 1,5 h bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem Wasserstoffstrom und filtriert die Reaktionsmischung. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Ethanol versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 19,7 mg (Ausbeute 50,5%) 8-Amino-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure; Fp.<280°C (umkristallisiert aus Chloroform- Ethanol).
IR (KBr): 1705
NMR (d₁-TFA) δ: 1,10-2,00 (7H, m), 2,10-2,60 (1H, m), 4,30-5,40 (3H, m), 9,32 (1H, s).

Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
10-Cyclopropyl-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure; Fp. 262 bis 263°C (umkristallisiert aus Ethanol).
IR (KBr): 1720
NMR (d₆-DMSO) δ: 0,90-1,60 (7H, m), 1,80-2,40 (1H, m), 4,20-5,20 (3H, m), 8,93 (1H, s).

Beispiel 19

Man gibt 2,5 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zu 90 mg Ethyl-(S)-10-[1-(N-acetyl-N-methylamino)-cyclopropyl]- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carboxylat und refluxiert die resultierende Mischung 4 h. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit Ethanol versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 50 mg (Ausbeute 62,5%) (S)-10-(1-Methylaminocyclopropyl)-9- fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid; Fp. 240 bis 244°C (umkristallisiert aus 6N Chlorwasserstoffsäure- Ethanol).
IR (KBr): 1720.
NMR (d₁-TFA) δ: 1,30-2,20 (7H, m), 3,03 (3H, s), 4,70-5,50 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=10,0 Hz), 9,46 (1H, s).

Die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

in Tabelle 9 entsprechen denjenigen in der folgenden Formel:

Tabelle 9

Beispiel 20

Zu 0,5 ml einer 30%igen Bromwasserstoff-Essigsäure- Lösung gibt man unter Eiskühlung 50 mg (S)-10-(2-Benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure und rührt die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mit 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man versetzt den erhaltenen Rückstand mit Diethylether und sammelt die resultierenden Kristalle durch Filtration; man gewinnt 30 mg (Ausbeute 68,2%) (S)-10-(2-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure-hydrobromid; Fp. 245 bis 250°C (umkristallisiert aus Ethanol).
IR (KBr): 1700
NMR (d₁-TFA) δ: 1,10-2,30 (5H, m), 2,80-3,40 (1H, m), 3,50-4,10 (1H, m), 4,40-5,50 (3H, m), 7,98 (1H, d, J=10,0 Hz), 9,40 (1H, s).

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten:
(S)-10-(2-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure- hydrobromid; Fp. 270 bis 275°C (umkristallisiert aus Ethanol-Methanol).
IR (KBr): 1705
NMR (d₁-TFA) δ: 1,30-2,30 (4H, m), 5,34 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,28 (1H, d, J=4,5 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,55 (1H, s).

Beispiel 21

In 8,57 ml Wasser löst man 730 mg (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid und versetzt die resultierende Lösung mit 242 mg Kaliumhydroxid und 5,84 ml Ethanol in dieser Reihenfolge. Anschließend tropft man 0,19 ml konz. Chlorwasserstoffsäure innerhalb von 30 min bei 60°C zu und kühlt die resultierende Mischung dann während 2 h auf 20°C ab. Man rührt die Mischung weitere 30 min und sammelt die resultierenden Kristalle durch Filtration; man erhält 570 mg (Ausbeute 87,0%) (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9- fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure; Fp. 269 bis 271,5°C.
IR (KBr): 1705
NMR (d₁-TFA) δ: 1,30-2,20 (7H, m), 4,45-5,55 (3H, m), 8,06 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,42 (1H, s)
[a]=-88,0° (c=0,05, 0,05N wäßrige Natriumhydroxidlösung).

Beispiel 22

In 120 ml Ethanol suspendiert man 3,00 g (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure und versetzt die resultierende Suspension bei 50°C mit 996 mg Methansulfonsäure. Man kühlt die resultierende Mischung innerhalb von 2 h auf 20°C ab und sammelt die entstandenen Kristalle durch Filtration; man gewinnt 3,05 g (Ausbeute 78,1%) eines Methansulfonsäuresalzes von (S)- 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro- 7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure; Fp. 263 bis 265°C.
IR (KBr): 1710
NMR (D₂O) δ: 1,30-1,90 (7H, m), 2,84(3H, s), 4,25-5,20 (3H, m), 7,53 (1; d, J=10,0 Hz), 8,84 (1H, s).

Präparationsbeispiel 1

Mit 50 g (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure-hydrochlorid vermischt man 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat und verpreßt die Mischung zu 1000 Tabletten vom Flach-Typ.

Präparationsbeispiel 2

50 g Maisstärke werden mit 100 g (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-hydrochlorid vermischt. Zur Herstellung von Kapseln werden 1000 Kapseln mit dem resultierenden Gemisch gefüllt.

Claims

1. Pyridoncarbonsäure-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz desselben wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; R² für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder eine Di-niederalkylaminogruppe steht; R³ mindestens eine Gruppe wiedergibt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Di-niederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Amino-niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylamino-niederalkylgruppen, Di-niederalkylamino-niederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen; R⁴ für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogen-niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden; X ein Halogenatom bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Niederalkyl-substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe darstellt.

2. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht; und R³ mindestens eine Gruppe wiedergibt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Di-niederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Amino-niederalkylgruppen.

3. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für mindestens eine Gruppe steht ausgewählt aus der Gruppe, bestehend Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen.

4. Pyridoncarbonsäure-Derivate oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkylgruppen, Halogen-niederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden.

5. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht, die an die 1-Position der Cyclopropylgruppe gebunden ist; R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

6. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht.

7. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.

8. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Sauerstoffatom darstellt.

9. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Fluoratom steht.

10. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

11. 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

12. 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure oder ein Salz derselben.

13. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

14. (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure oder ein Salz derselben.

15. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure oder ein Salz derselben.

16. (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure oder ein Salz derselben.

17. 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure oder ein Salz derselben.

18. 10′-(1-Aminocyclopropyl)-9′-fluor-7′-oxo-spiro- [cyclopropan-1,3′(2′H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]- 6′-carbonsäure oder ein Salz derselben.

19. (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

20. (S)-10-[1-(N-Methylamino)-cyclopropyl]-9-fluor- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

21. Verfahren zur Herstellung eines Pyridoncarbonsäurederivats der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz desselben wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- Schutzgruppe steht; R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder eine Di-niederalkylaminogruppe bedeutet; R³ mindestens eine Gruppe wiedergibt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Di-niederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Amino-Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylamino-niederalkylgruppen, Di-niederalkylamino-niederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen; R⁴ für mindestens eine Gruppe darstellt, ausgewählt unter der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogen-niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden; X für ein Halogenatom steht; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Niederalkyl-substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe wiedergibt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R³, R⁴, X und A die oben angegebene Bedeutung haben; R^2a für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht; und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe bedeutet,
oder eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R^2a, R³, R⁴, R⁵, X und A die oben angegebene Bedeutung haben und R^1a für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht,
einer Ringschlußreaktion unterwirft und, falls erforderlich, das Halogenatom, das als R^2a des Reaktionsprodukts vorliegt, durch eine herkömmliche Substitutionsreaktion in eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder eine Di-niederalkylaminogruppe umwandelt.

22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht; und R³ mindestens eine Gruppe wiedergibt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Di-niederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Amino-niederalkylgruppen.

23. Verfahren gemäß Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen.

24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ für mindestens eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkylgruppen, Halogen-niederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden.

25. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R³ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, die an die 1- Position der Cyclopropylgruppe gebunden ist; R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.

26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht.

27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom ist.

28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Sauerstoffatom steht.

29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom bedeutet.

30. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

31. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

32. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

33. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(1-Aminopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

34. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

35. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

36. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9- fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

37. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

38. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 10′-(1-Aminocyclopropyl)-9′-fluor-7′-oxo- spiro-[cyclopropan-1,3′(2′H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin]-6′-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

39. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9- fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

40. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man (S)-10-[1-(N-Methylamino)-cyclopropyl]-9- fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz derselben herstellt.

41. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Metallfluorids oder einer Base erfolgt.

42. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion bei 0 bis 180°C durchgeführt wird.

43. Antibakterielles Mittel, umfassend als Wirkstoff ein Pyridoncarbonsäure-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz desselben wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; R² für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Niederalkylaminogruppe oder eine Di-niederalkylaminogruppe steht; R³ mindestens eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Di-niederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Amino-niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylamino-niederalkylgruppen, Di-niederalkylamino-niederalkylgruppen und geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen; R⁴ mindestens eine Gruppe wiedergibt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, Halogen-niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit den Kohlenstoffatomen, an die R⁴ gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden; und A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Niederalkyl-substituierte oder unsubstituierte Iminogruppe steht.

44. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht; und R³ mindestens eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatomen, Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen, Di-niederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen und geschützten oder ungeschützten Amino-niederalkylgruppen.

45. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß R³ mindestens eine Gruppe wiedergibt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen und geschützten oder ungeschützten Niederalkylaminogruppen.

46. Antibakterielles Mittel gemäß einem der Ansprüche 43 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ mindestens eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkylgruppen, Halogen-niederalkylgruppen, Niederalkylidengruppen und Gruppen, die mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁴ gebunden ist, einen Cycloalkanring bilden.

47. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht, die an die 1-Position der Cyclopropylgruppe gebunden ist; R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.

48. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43 oder 47, dadurch gekennzeichnet, daß R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet.

49. Antibakterielles Mittel gemäß einem der Ansprüche 43 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Wasserstoffatom steht.

50 Antibakterielles Mittel gemäß einem der Ansprüche 43 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Sauerstoffatom bedeutet.

51. Antibakterielles Mittel gemäß einem der Ansprüche 43 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom wiedergibt.

52. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

53. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

54. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend 10-(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

55. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

56. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

57. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

58. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend (S)-10-(1-Aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure oder ein Salz derselben.

59. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend 10-(1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methylen-7- oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6- carbonsäure oder ein Salz derselben.

60. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend 10′-(1-Aminocyclopropyl)-9′-fluor-7′-oxo-spiro- [cyclopropan-1,3′(2′H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin- 6′-carbonsäure oder ein Salz derselben.

61. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend (S)-10-(1-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

62. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 43, umfassend (S)-10-[1-(N-Methylamino)-cyclopropyl]-9-fluor- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carbonsäure oder ein Salz derselben.

63. Verwendung des in Anspruch 1 definierten Pyridoncarbonsäure- Derivats oder eines Salzes desselben bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels für bakterielle Infektionskrankheiten.