JPH02191282A - ２−オキサ−イソセフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、抗菌作用を有する２−オキサ−インセフェム
誘導体に関・する。

発明の開示 抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム誘導体とし
ては、例えば、特開昭５７−１９２３８７号公報に記載
の化合物が知られているが、本発明のイソセフェム誘導
体は、文献未記載の新規化合物であり、下記−殺伐（１
）で表される。

【式中、 Ｒ１は保護基を有することのあるアミノ基；Ｒ２は低級
アルキル基、カルボキシ基で置換されていてもよいシク
ロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基または基ニ −Ｒ５ （式中、Ａは低級アルキレン！ｉ、Ｒ５はシアノ基、カ
ルボキシ基またはカルバモイル基を示す。）； Ｒ３は基： 水酸基、カルバモイル基、シクロアルキル基または低級
アルカノイル基を示す）、Ｒ７は水素原子、シアノ（低
級）アルキルチオ基、カルバモイル基または窒素原子お
よび酸素原子から選ばれた１〜３個のへテロ原子を有す
る不飽和５員複素環式基、Ｒ１２は低級アルキル基、Ｒ
Ｌ３は水素原子またはカルバモイル基、Ｂ−は陰イオン
基、Ｊは０または１を示し、 前記基： および （各式中、ｎは１または２、ｍは０〜４の整数　Ｒ８は
低級アルキル基、低級アルケニル基または基： Ｄ−Ｒｅ （式中、Ｄは低級アルキレン基％　Ｒ６はは、水酸基、
低級アルコキシ基および低級アルカノイルオキシ基より
なる群から選ばれた１〜２個の置換基を有することのあ
るペンゼン環と縮合環を形成していてもよい）　；Ｒ４
はカルボキシレート基、カルボキシ基またはエステル化
されたカルボキシ基を示す。

但し　Ｒ４がカルボキシレート基のとき、Ｊは０を示し
　Ｒ４がカルボキシ基またはエステル化されたカルボキ
シ基のとき、Ｊは１を示すものとする。］ 上記−殺伐（１）で表される本発明の化合物は、広い範
囲のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフィロコ
ッカス−アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ
　ａｕｒｅｕｓ　ＦＤＡ−２０９−Ｐ）、ストレプトコ
ッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
ｐｎｅｕｍｏｎｌａｅ）およびコリネバクテリウム・ジ
フテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ−ｔｅｒｌｕ−旧ｐｈｔ
ｈｅｒＩａｅ）に対して優れた抗菌活性を示す。さらに
、緑膿菌などのブドウ糖非醗酵菌に対しても優れた抗菌
活性を示す。また、本発明化合物は、生体内への吸収性
が良く、薬効の持続時間が長く、毒性が低いという特性
を有し、耐性菌、臨床分離菌に対しても優れた効果を示
す。さらに、本発明化合物は、安定性が高く、吸収、排
出性にも優れる。すなわち、腎排出が高く、胆汁移行も
゛良好である。また肺を含めた各臓器への分布が高い。

最小阻止濃度と最小殺菌濃度との差が少なく、免疫抑制
作用、アレルギー作用などの副作用が少ない。

従って、本発明の・化合物は、各種病原細菌に起因する
人、動物、魚類の疾病の治療薬として有用であり、また
医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である
。

本明細書において示される６基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。

アミノ基を有することのある保護基としては、通常の保
護基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、インブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等
の炭素数１〜６の低級アルカノイル基：モノクロロアセ
チル、モノフルオロアセチル、モノブロモアセチル、モ
ノヨードアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、３−クロロプロピオニル
、２．３−ジクロロプロピオニル、３，３．３−トリク
ロロプロピオニル、４−クロロブチリル、５−クロロペ
ンタノイル、６−クロロヘキサノイル、３−フルオロプ
ロピオニル、４−フルオロブチリル等のハロゲン原子が
１〜３個置換した炭素数２〜６の低級アルカノイル基；
ベンジル、ａ−フェネチル、β−フェネチル、３−フェ
ニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等のフェニル
基を１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が１〜６の
フェニル（低級）アルキル基；フェニルメトキシカルボ
ニル、１−フェニルエトキシカルボニル、２−フェニル
エトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニ
ル、４−フェニルブトキシカルボニル、５−フェニルペ
ンチルオキシカルボニル、６−フエニルヘキジルオキシ
カルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフェ
ニル（低級）アルコキシカルボニル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が１
〜６の低級アルコキシカルボニル基などを例示できる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基を例示できる。

カルボキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基
としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、１−カルボキシシクロプロビル、１−カル
ボキシシクロブチル、１−カルボキシシクロペンチル、
２−カルボキシシクロペンチル、３−カルボキシシクロ
ペンチル、１−カルボキシシクロヘキシル、１−カルボ
キシシクロへブチル、１−カルボキシシクロオクチル等
のカルボキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜３の
シクロアルキル基を例示できる。

シクロアルキル（低級）アルキル基としては、例えば、
シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３
−シクロヘキシルプロピル、４−シクロへキシルブチル
、５−シクロヘキシルペンチル、６−シクロヘキジルヘ
キシル、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチ
ル、シクロペンチルメチル、２−シクロヘプチルエチル
、シクロオクチルメチル等のシクロアルキル部分の炭素
数が３〜８であり、アルキル部分の炭素数が１〜６であ
るシクロアルキル−アルキル基を例示できる。

低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−
ペンテニル、２−へキセニル等の炭素数２〜６のアルケ
ニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プ
ロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル
−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−へキシニル等
の炭素数２〜６のアルキニル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン
、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２．２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６のアルキ
レン基を例示できる。

基： で示される複素環式基における複素環部分・とじては、
例えば、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−インドリ
ニル、２−イソインドリニル、１，２゜３．４−テトラ
ヒドロキノリン−１−イル、１゜２．３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル、４−ヒドロキシインドリ
ン−１−イル、５−ヒドロキシインドリン−１−イル、
６−ヒトロキシインドリンー１−イル、７−ヒトロキシ
インドリンー１−イル、５，６−シヒドロキシインドリ
ンー１−イル、４．５−ジヒドロキシインドリン−１−
イル、４−メトキシインドリン−１−イル、５−エトキ
シインドリン−１−イル、６−ブロボキシインドリンー
１−イル、７−ヘキジルオキシインドリンー１−イル、
６．７−シメトキシインドリンー１−イル、５．６−シ
メトキシインドリンー１−イル、４−アセトキシインド
リン−１−イル、５−プロピオニルオキシインドリン−
１−イル、６−ヘキサツイルオキシインドリンー１−イ
ル、４，５−ジアセトキシインドリン−１−イル、５．
６−ジアセドキシインドリンー１−イル、５−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル
、６−ヒドロキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−１−イル、８−ヒドロキシ−１，
２，３゜４−テトラヒドロキノリン−１−イル、５．６
−シヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル、６．７−シヒドロキシー１゜２．３．４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、５．８−ジヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル、５−メトキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル、６−ブロボキシー１．２，３．４−テ
トラヒドロキノリン−１−イル、７−へキシルオキシ−
１゜２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、８
−エトキシ−１，°２，３．４−テトラヒドロキノリン
−１−イル、５．８−ジメトキシ−，１，２゜３．４−
テトラヒドロキノリン−１−イル、６゜７−シメトキシ
ー１．２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、
７．８−ジメトキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロキ
ノリン−１−イル、５−アセトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−１−イル、６−ヘキサツイルオ
キシー１．２，３．４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル、７−プチリルオキシー１．２．３．４−テトラヒド
ロキノリン−１−イル、８−７セトキシー１．２，３．
４−テトラヒドロキノリン−１−イル、５．６−ジアセ
ドキシー１，２，３．４−テトラヒドロキノリン−１−
イル、６，７−ジアセトキシー１，２，３．４−テトラ
ヒドロキノリン−１−イル、６．８−ジアセトキシ−１
，２，３；４−テトラヒドロキノリン−１−イル、４−
ヒドロキシイソインドリン−２−イル、５−ヒドロキシ
イソインドリン−２−イル、４．５−ジヒドロキシイソ
インドリン−２−イル、５．６−ジヒ、ドロキジイソイ
ンドリン−２−イル、４，６−シヒドロキシイソインド
リンー２−イル、４−メトキシイソインドリン−２−イ
ル、５−ブトキシイソインドリン−２−イル、４．７−
シメトキシイソインドリンー２−イル、５．６−ジェト
キシイソインドリン−２−イル、４−ヘキサノイルオキ
シイソインドリン−２−イル、５−アセトキシイソイン
ドリン−２−イル、５，６−ジアセドキシイソインドリ
ンー２−イル、４．６−ジアセドキシイソインドリンー
２−イル、５−ヒドロキシ−１゜２．３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル、６−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、７−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル、８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−イル、５８８−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル、５．６−シヒドロキシー１゜２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル、５−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２・−イル、６
−ペンチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル、７−ニトキシー１．２．３．４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル、７．８−ジメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−イル、５．６−シメトキシー１，２１３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル、５−アセトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、６
−ブチリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル、７−ヘキサノイルオキシー１．２
，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、８−
アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル、５．６−ジアセトキシー１゜２．３．４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、６．７−ジア
セドキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル、７．８−ジアセトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル等の、ベンゼン環
上の置換基として水酸基、炭素数１〜６の低級アルコキ
シ基および炭素数１〜６の低級アルカノイルオキシ基か
らなる群より選ばれた基を１〜２個有することのあるベ
ンゼン環と縮合環を形成していてもよい基を例示できる
。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、第三級ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１
〜６のアルコキシ基を例示できる。

低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、ホルミル
オキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキ
サノイルオキシ等の炭素数１〜６のアルカノイルオキシ
基を例示できる。

また、基： で示される複素環式基におけるＲ７のうち、シアノ（低
級）アルキルチオ基としては、例えば、シアノメチルチ
オ、１゛−シアノエチルチオ、２−シアノプロピルチオ
、２−シアノ−１−メチルエチルチオ、４−シアノブチ
ルチオ、５−シアノペンチルチオ、６−ジアセトキシル
チオ等のシアノ基を有するアルキル部分の炭素数が１〜
６のアルキルチオ基を例示できる。

窒素原子および酸素原子から選ばれた１〜３個のへテロ
原子を含有する不飽和５員複素環式基としては、例えば
、２−フリル、３−フリル、１−ピロリル、２−ピロリ
ル、３−ピロリル、２Ｈ−ピロール−２−イル、２Ｈ−
ピロール−３−イル、２Ｈ−ピロール−４−イル、２Ｈ
−ピロール−５−イル、１−イミダゾリル、２−イミダ
ゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、１−ピ
ラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラ
ゾリル、ＩＨ−１，２，４−１リアゾール−１−イル、
ＩＨ−１，２，４−１リアゾール−３−イル、ＩＨ−１
，２，４−トリアゾール−５−イル、ＩＨ−１，２，３
−）リアゾール−１−イル、ＩＨ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾール−
５−イル、３−イソオキサシリル、４−イソオキサシリ
ル、５−イソオキサシリル、２−オキサシリル、４−オ
キサシリル、５−オキサシリル、１，２．４−オキサジ
アゾール−３−イル、１，２．４−オキサジアゾール−
５−イル、１．２．５−オキサジアゾール−３−イル、
１，２．３−オキサジアゾール−４−イル、１．２．３
−オキサジアゾール−５−イル等のフリル基、ピロリル
基、２Ｈ−ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基
、ＩＨ−１，２，４−トリアゾリル基、ＩＨ−１，２，
３−トリアゾリル基、インオキサシリル基、オキサシリ
ル基、１．２．４−オキサジアゾリル基、１゜２．５−
オキサジアゾリル基、１．２．３−オキサジアゾリル基
等の窒素原子および酸素原子から選ばれた１〜３個のへ
テロ原子を含有する不飽和５員複素環式基を例示できる
。

エステル化されたカルボキシ基におけるエステル残基と
しては、通常のエステル残基、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアル
キル基：ベンジル、ベンズヒドリル、α−フェネチル、
β−フェネチル、α、β−ジフェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペン
チル、６−フェニルヘキシル等のアルキル部分の炭素数
が１〜６の（モノまたはジ）フェニル低級アルキル基；
ビニル、アリル、クロチル、２−ペンテニル、２−へキ
セニル等の炭素数２〜６のアルケニル基；シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８のシ
クロアルキル基；シクロヘキシルメチル、２−シクロヘ
キシルエチル、３−シクロへキシルプロピル、４−シク
ロへキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチル、６−
シクロへキシルヘキシル、シクロプロピルメチル、２−
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シク
ロへブチルエチル、シクロオクチルメチル等のシクロア
ルキル部分の炭素数が３〜８でありアルキル部分の炭素
数が１〜６であるシクロアルキル（低級）アルキル基を
例示することができる。

前記のエステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級ア
ルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、例
えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
炭素数１〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基；シアノ基
；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ
部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニル基；
およびアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘ
キサノイ・ルオキシ等のアルカノイル部分の炭素数が１
〜６の低級アルカノイルオキシ基からなる群より選ばれ
た置換基を１〜３個、またはメチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジ
オキシ等の炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基を
有していてもよい。

また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子を１〜３個、上
記の低級アルコキシ基、上記の低級アルカノイルオキシ
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、上記の低級アルカ
ノイルアミノ基またはメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、ブチルチオ等の低級アルキルチオ基が置換して
いてもよい。

次に、 下記−殺伐で表される本発明化合物において、 が基： である場合の代表な例を次表に示す。

（以下余白） また、本発明化合物のうち、下記−殺伐で表される化合
物の代表例を次表に示す。

なお、表中のＲ７の欄における数字は　Ｒ７の置換位置
を示す。

（以下余白） 本発明の化合物および原料化合物は種々の方法で製造す
ることができるが、例えば、下記反応工程式−１から反
応工程式−１０に示される方法により製造することがで
きる。

反応工程式−１ 子で置換されていてもよいＣ１−６アルカンスルホニル
オキシ基、またはＣ１−６アルキル基、ノ１０ゲン原子
およびニトロ基からなる群より選ばれた基を１〜３個有
していてもよいアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｒ
４ａはカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ
基を示す。

また、化合物 （１−、ｌ） （式中、Ｒ’　、Ｒ２ｓ　ｎおよび基：は前記に同じ、
Ｒｓはハロゲン原子、／Ｘロゲン原はベンゼン環上の置
換基として水酸基、低級アルコキシ基および低級アルカ
ノイルオキシ基からなる群より選ばれた基を１〜３個有
するまたは有しないベンゼン環と縮合環を形成していて
もよい）本発明の化合物である一般式（１−ａ）で表さ
れる化合物は、適当な不活性溶媒中、−殺伐■で表され
る化合物に一般式（３−ａ）で表される化合物をそれぞ
れ反応させることにより得られる。

−殺伐■で表される化合物において　Ｒ１で表されるハ
ロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等が
挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−
６フルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が
挙げられ、またＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子もし
くはニトロ基で置換されていてもよいアリールスルホニ
ルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げ
られる。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン
等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロ
パツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）
　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン
性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

一般式（２）で表される化合物に対する一般式（３−ａ
）で表される化合物の使用割合は、少なくとも等モル量
、好ましくは１〜２倍モル量とするのがよい。反応温度
は一１０℃〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で行なう
のがよい。

かくして−殺伐（１−ａ）で表される化合物が得られる
。

得られた一般式（１−ａ）で表される化合物において、
Ｒ１が保護されたアミノ基を示す場合、該化合物をアミ
ノ保３基を除去する反応（以下、アミノ保ｒＪ基の脱離
反応と称する）に付すことにより対応するＲ１がアミノ
基を示す化合物に誘導することができる。また−殺伐（
１−ａ）で表される化合物において、Ｒ４ａがエステル
化されたカルボキシ基を示す場合、該化合物をエステル
残基を除去する反応（以下、脱エステル化反応と称する
）に付すことにより、対応する　Ｒ４ａがカルボキシ基
を示す化合物に誘導することができる。さらに、一般式
（１−ａ）で表される化合物において、ＲＩが保護され
たアミノ基およびＲ４ａがエステル化されたカルボキシ
基を示す場合、アミノ保護基の脱離反応および脱エステ
ル化反応に付すことにより対応するＲ１がアミノ基およ
びＲ４Ｍがカルボキシ基を示す化合物に誘導することが
できる。

上記のアミノ保護°基の脱離反応は、無溶媒または不活
性溶媒中において、一般式（１−ａ）で表される化合物
に酸性化合物または塩基性化合物を反応させる方法、一
般式（１−ａ）で表される化合物を接触還元反応に付す
方法などにより行なわれる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
の有機溶媒との混合溶媒などを例示できる。反応系に水
を添加する場合には、水の添加量は酸性化合物または塩
基性化合物に対して１０〜８０　ｖ　／　ｖ％程度が好
ましく、さらに反応終了後１０〜２０倍量添加するのが
よい。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス
酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸
、ギ酸等の有機酸、酸型イオン交換樹脂などの酸類が挙
げられ、また塩基性化合物としてはトリエチルアミン、
トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、
ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３゜０］ノネ
ン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２゜２］オクタ
ン、１．８−ジアザビシクロ［５，４゜０］ウンデセン
−７などの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水“素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の無
機塩基などの塩基類が例示できる。

上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅
触媒（例えば、還元銅、ラネー銅等）などを例示できる
。

上記の反応において、酸性化合物または塩基性化合物を
使用する場合には、一般式（１−ａ）で表される化合物
に対する酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、
１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル量とす
るのがよい。また、該反応は、−２０℃〜８０℃、好ま
しくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で行なわれ、３０
分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度で終了する
。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−ａ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。また該反応は０〜２００℃、好まし
くは０〜１００℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４
８時間、好ましくは３０分〜６時間程度で終了する。

一般式（１−ａ）で表される化合物の脱エステル化反応
は、無溶媒または適当な不活性溶媒中、加水分解触媒の
存在下に行なわれる。使用される不活性溶媒および加水
分解触媒としては、各々上記アミノ保護基の脱離反応で
例示された不活性溶媒並びに酸性化合物および塩基性化
合物が例示できる。

該脱エステル化反応は、Ｒ４ａのエステル残基が、例え
ば、接触還元法により容易に脱離するベンジル等のエス
テル残基の場合には、接触還元法によっても行なうこ°
とができる。接触還元法に用いられる触媒としては、上
記アミノ保護基の脱離反応で例示された触媒が挙げられ
る。

上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、−殺
伐（１−ａ）で表される化合物に対する酸または塩基の
使用割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０
倍モル量とするのがよい。また、該反応は一２０℃〜８
０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で、３
０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度行なえば
よい。

また、接触還元法を適用する場合には、−殺伐（１−ａ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。該反応は、０〜２００℃、好ましく
は０〜１００℃の温度条件下で、３０分〜４８時間、好
ましくは３０分〜６時間程度行なえばよい。

（以下余白） 反応工程式−２ −０−Ｒ２ は前記に同じ、　　Ｒ４ｂはカルボキシ基またはカルボ
キシレート基を示し、ｇはＯまたは１を示す。

（式中、 （１−ｂ） （１−ｃ） 、　　１４ａ は、ベンゼン環上の置換基として水酸基、低級アルコキ
シ基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選
ばれた基を１〜３個有することのあるベンゼン環と縮合
環を形成していてもよい。

但し、Ｒ４ｂがカルボキシ基を示すとき、ｇは１を示し
、また　Ｒ４ｂがカルボキシレート基を示すときは、ｐ
はＯを示す。） 上記反応工程式において、−殺伐■で表される化合物と
一般式（ａ−ｂ）で表される化合物との反応は、前記反
応工程式−１における一般伐■で表される化合物と一般
式（３−ａ）で表される化合物との反応と同様な条件下
に行うことができる。

また得られた一般式（ｔ−ｂ）で表される化合物におい
て、　Ｒ４ａがエステル化されたカルボキシ基を示す場
合、該化合物を脱エステル化反応に付すことにより、−
殺伐（１−ｃ）で表される化合物を得ることができる。

該脱エステル化反応は、前記反応工程式−１に示された
脱エステル化反応の条件と同様な条件下に行うことがで
きる。

なお、脱エステル化反応終了後、ダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化成工業■ａ２）、アンバーライ）ＸＡＤ−２
（ローム　アンド　ハス社製）等を用いたカラムクロマ
゛トゲラフイーにより精製することにより、陰イオンを
除去し、分子内塩を形成することができる。脱エステル
後、陰イオン基を除去しない時には、−殺伐（１−ｃ）
で表される化合物のＲ４ｂがカルボキシ基を示す化合物
が製造される。

また−殺伐（１−ｂ）または−殺伐（１−ｃ）で表され
る化合物において、ＲＩが保護されたアミノ基を示す場
合には、反応工程式−１で示されたアミノ保護基の脱離
反応と同様な条件下に、アミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより、対応するＲ１がアミノ基を示す化合物に誘
導される。

さらに、−殺伐（ｔ−ｂ）または−殺伐（１−ｃ）で表
され′る化合物において、（Ｒ’　）−で示される陰イ
オン基は、陰イオンの交換反応に付すことにより、他の
陰イオン基へ変換することができる。

上記の交換反応は、−殺伐（１−ｂ）または−殺伐（１
−ｃ）で表される化合物と陰イオン供与試薬とを、適当
な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類等の不活性溶媒中、−１０℃〜５０℃にて０
．５〜５時間程度反応させることにより行われる。

この反応に使用される陰イオン供与試薬としては、例え
ば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸等を例示で
きる。

（以下余白） 反応工程式−３ れる化合物と一般式（３−ａ）で表される化合物との反
応と同様な条件下に行うことができる。

また、得られた一般式（１−ｄ）で表される化合物゛の
（Ｒ９）−で示される陰イオン基は、反応工程式−２お
ける陰イオンの交換反応と同様にして、他の陰イオン基
へ変換することができる。

（以下余白） （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ７Ｒ４ａ　　ＲＩ＃、ｉ、びｍ
は前記と同じである。） 上記反応工程式において、−殺伐■で表される化合物と
一般式（＄−ｃ）で表される化合物との反応は、前記反
応工程式−１における一般伐■で表さ反応工程式−４ 反応と同様な条件下に行うことができる。

また、得られた一般式（１−ｈ）で表される化合物の（
Ｒ９）−で示される陰イオン基は、反応工程式−２おけ
る陰イオンの交換反応と同様にして、他の防イオン基へ
変換することができる。

（以下余白） （式中、ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ’　”　％Ｒ”およびＲ７は
前記と同じである。） 上記反応工程式において、−殺伐■で表される化合物と
一般式（３−ｄ）で表される化合物との反応は、前記反
応工程式−１にお１夕る一般伐■で表される化合物と一
般式（３−ａ）で表される化合物との反応工程式−５ （式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’ ｍは前記と同じである。） ４Ｂ Ｂ−および 上記の反応は、−殺伐（１−ｄ）で表される化合物の　
Ｒ４ａがエステル化されたカルボキシ基の場合、脱エス
テル化反応を行うことにより、−殺伐（１）に。

おけるＲ４がカルボキシレート基を示す本発明化合物（
１−ｅ）が製造できる。得られた一般式（１−ｅ）で表
される化合物において　Ｒ１が保護されたアミノ基を示
す場合には、さらにアミノ保護基の脱離反応に付すこと
によりＲ１がアミノ基を示す本発明化合物（１−ｇ）が
製造できる。また、−殺伐（１−ｄ）で表される化合物
のＲ１が保護されたアミノ基を示す場合、該化合物をア
ミノ保護基の脱離反応に付すことによりＲ１がアミノ基
を示す本発明化合物（ｔ−ｒ）が製造される。さらに−
殺伐（１−ｒ）で表される化合物において　１４Ｂがエ
ステル化されたカルボキシ基である場合、脱エステル化
反応に付すことにより一般式（１）におけるＲ４がカル
ボキシレート基を示す本発明化合物（１−ｇ）が製造で
きる。

なお、上記の反応において、脱エステル化反応およびア
ミノ保護基の脱離反応が同一条件で同時に進行する場合
もあり、この場合には１工程で一般式（１）におけるＲ
１がアミノ基およびＲ４がカルボキシレート基を示す本
発明化合物が製造される二上記脱エステル化反応および
アミノ保護基の脱離反応は反応工程式−１で述べたと同
様な条件下で行うことができる。

反応工程式−６ は前記に同じ。

基： （１−ｉ） （式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ４ａ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ”ＲＩ３
、ｊ！　１ｎ　ｓ基： は、置換基として水酸基、低級アルコキシ基および低級
アルカノイルオキシ基からなる群より選ばれた基を１〜
３個有することのあるベンゼン環と縮合環を形成してい
てもよい。

但し、Ｒ４がカルボキシレート基を示すとき、ｇは０を
示し、またＲ４がカルボキシ基またはエステル化された
カルボキシ基を示すとき、ｐは１を示す。） 一般式（１−ｊ）で表される化合物は、不活性溶媒中、
−殺伐（１−１）で表される化合物と一般式（４）で表
されるハライド化合物とを反応させることにより製造さ
れる。なお、−殺伐（１−ｊ）で表される化合物は、Ｒ
１３が水素原子のとき、前記反応工程式−１で得られた
一般式（１−ａ）で表される化合物と同じである。

この反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等を例示
することができる。該反応は、室温〜１００℃、好まし
くは５０〜８０℃程度にて、２〜８時間程度反応させる
ことにより終了する。上記−殺伐（４）で表されるハラ
イド化合物の使用量は、−殺伐（１−ａ）で表される化
合物に対して、１〜１．５倍モル量程度使用するのがよ
い。

かくして得られた一般式（１−ｊ）で表される化合物に
おいて、Ｒ１が保護されたアミノ基を示す場合には、該
化合物を前記のアミノ保護基の脱離反応に付すことによ
り、対応するＲ１がアミノ基を示す化合物に統導される
。また（Ｒ９）−で示される陰イオン基は、前記の陰イ
オン交換反応により、他の陰イオンに変換することがで
きる。

さらに、−殺伐（＋−ｊ）で示される化合物において、
Ｒ４がカルボキシ基を示す化合物は、上記の反応終了後
、ダイヤイオンＨＰ−２０（前出）等を用いたカラムク
ロマトグラフィーにより精製することにより、陰イオン
を除去し、分子内塩を形成した化合物、すなわちＲ４が
カルボキシレート基およびｇが０である化合物を得るこ
とができる。

陰イオン基を除去しない時には、−殺伐（１−ｊ）で表
される化合物のＲ４がカルボキシ基を示す化合物が製造
される。

また−殺伐（１−Ｄで表される化合物のＲ４がエステル
化されたカルボキシ基を示す場合、該化合物を前記の脱
エステル化反応に付すことにより、Ｒ４がカルボキシ基
の化合物が得られ、また脱エステル化反応後、前記樹脂
を用いたカラム法等により陰イオンを除去することによ
りＲ４がカルボキシレート基を示す分子内塩を形成させ
ることができる。

反応工程式−７ 有することのあるアミノ基を示す。） −殺伐６）で表される化合物と一般式（３−ａ）で表さ
れる化合物との反応は、前記反応工程式−１の一般伐■
で表される化合物と一般式（３−ａ）で表される化合物
との反応と同様な条件下に行うことができる。

（式中、 ４ａ ｅ ０１基： および化合物 は前記に同じ　Ｒ１１）はアジド基、フェニル環上に置
換基としてニトロ基を有することのあるフタルイミド基
、フェニル酢酸アミド基または保！１！基を（式中、 ４ａ ４ｂ は前記に同じ。但し、Ｒ４がカルボキシ基もしくはエス
テル化されたカルボキシ基、またはＲ４ｂがカルボキシ
基を示すとき、ｐは１を示し、Ｒ４またはＲ４ｂがカル
ボキシレート基を示すとき、ｇは０を示す。） （以下余白） （式中、　Ｒ４ａ、Ｒ）、Ｒ”　、Ｒ”　およびｍは前
記と同じ。） ■ （式中、Ｒ４Ｒ４ａ　　　Ｒ４ｂ　、　Ｒ９、ＲＣＲ１
２，４７は前記に同じ。但し、Ｒ４がカルボキシＵもし
くはエステル化されたカルボキシ基、またはＲ４ｂがカ
ルボキシ基を示すとき、ｇは１を示し、Ｒ４または　Ｒ
４ｂがカルボキシレート基を示すとき、ｇは０を示す。

） 一般伐■で表される化合物と一般式（３−ｂ）、（３−
ｃ）または（３−ｄ）で表される化合物との反応は、前
記反応工程式−１の一般伐■で表される化合物と一般式
（３−ａ）で表される化合物との反応と同様な条件下に
行うことができる。

また生成した一般伐σ）、θ）および（２２）で表され
る化合物において、Ｒ４および１４ａがエステル化され
、たカルボキシ基を示す場合、該化合物を脱エステル化
反応に付すことにより一般式３）、００）および（２３
）で表される化合物を得ることができる。

該脱エステル化反応は、前記反応工程式−１に示された
脱エステル化反応と同様な条件下に行うことができる。

（以下余白） 反応工程式−９ えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類を例示でき
る。

（以下余白） （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲυは前記に同じ。）この反
応工程式は、−殺伐（１１）で表される化合物を、その
置換基であるＲＩＤの種類に応じて、還元反応、加水分
解反応またはヒドラジン分解反応に付すことにより、一
部新規化合物を包含する一般式（１２）で表される化合
物を製造する方法である。

上記の反応工程式において、基Ｒ１０がアジド括の場合
、−殺伐（１１）で表される化合物を無溶媒または適当
な不活性溶媒の存在下に還元剤を作用させて、−殺伐（
１２）で表されるアミン化合物を得る。

この反応において用いられる溶媒としては、例還元剤と
しては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等を使用す
る場合には、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類
を添加するとよい。

−殺伐（１１）で表される化合物に対する還元剤の使用
割合は等モル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍
モル量とするのがよい。該反応は、通常−３０℃〜５０
℃、好ましくは一１０℃〜１０℃にて行なわれ、３゛０
分〜１０時間程度で終了する。また、基ＲＩ１１がフェ
ニル酢酸アミド基の場合には、無溶媒または不活性溶媒
中、−殺伐（１１）で表される化合物を加水分解反応に
付すことにより一般式（１２）で表されるアミン化合物
が得られる。

この加水分解反応は、前記反応工程式−１に示される脱
エステル化反応と実質的に同様に行なうことができ、反
応方法および反応条件（例えば、加水分解触媒、溶媒、
反応温度、反応時間等）は、前記反応工程式−１の脱エ
ステル化反応の説明を参照することができる。

基Ｒ（ｌがフェニル環上に置換基としてニトロ基を有す
ることのあるフタルイミド基の場合には、無溶媒または
不活性溶媒中、−殺伐（１１）で表される化合物をヒド
ラジンまたはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン
分解反応に付すことにより一般式（１２）で表されるア
ミン化合物が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジ
ン誘導体としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジ
ン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン等のアリール置換ヒドラジンなどを例示できる。

−殺伐（１１）で表される化合物に対するヒドラジンま
たはヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また該反応は
通常０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃にて行なわれ
、１〜４０時間程度で反応は終了する。

基Ｒｅが保護基を有するアミノ基の場合、この反応は、
前記のアミノ保３基の脱離反応と同様な反応条件下に行
うことができる。

（以下余白） 反応工程式−１０ （式中、Ｒ雷、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に同じ。） 上記反応工程式に示されるように、−殺伐（１）で表さ
れる化合物は、−殺伐（１２）で表されるアミン化合物
と、−殺伐（１３）で表されるカルボン酸化合物または
そのカルボキシ基が活性化された化合物とを通常のアミ
ド結合生成反応にて反応させることにより製造すること
ができる。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば４、ａ）縮合剤
を用いる方法：すなわち、−殺伐（１３）で表されるカ
ルボン酸化合物と一般式（１２）で表されるアミン化合
物とを縮合剤の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法°：すなわち、−殺伐（１３）で表
されるカルボン酸化合物にアルキルハロカルボン酸を反
応させて混合酸無水物とし、これに−殺伐（１２）で表
されるアミン化合物を反応させる方法；Ｃ）活性エステ
ル化法：すなわち、−殺伐（１３）で表されるカルボン
酸化合物をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステル等の活性エステルとし、これに−殺伐
（Ｉ２）で表されるアミン化合物を反応させる方法； ｄ）−殺伐（１３）で表されるカルボン酸化合物を無水
酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに−
殺伐（１２）で表されるアミン化合物を反応させる方法
： ｅ）−殺伐（１３）で表されるカルボン酸化合物の低級
アルコールエステルと一般式〈１２）で表されるアミン
化合物とを高温、高圧下に反応させる方法；ｆ）−殺伐
（１３）で表されるカルボン酸化合物を酸ハロゲン化物
、すなわちカルボン酸ハライドとし、これに−殺伐（１
２）で表されるアミン化合物を反応させる方法などが例
示できる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（１］で表される本発明化合物は、縮合剤の存在
下、−殺伐（１２）で表されるアミン化合物に一般式（
１３）で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不
活性溶媒の存在下に反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（Ｖ
ｌｌｓｓｅｌｅｒ）試薬、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）　、２゜２′−ピリジニルジスルフィド
−トリフェニルホスフィン等の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類゛
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリ
ジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデセン−７などの有機塩基、モノトリメチルシリル
アセトアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基
が例示できる。

また、上記の反応において、−殺伐（１２）で表される
アミン化合物に対する一般式（１３）で表されるカルボ
ン酸化合物の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましく
は１〜３倍モル量とするのがよい。

−殺伐（１２）で表されるアミン化合物に対する塩基性
化合物の使用割合は、等モル−４０倍モル量、好ましく
は５〜２０倍モル量とするのがよい。

上記の反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度条件下に３０分〜２４時間、好ましく
は３０分〜１０時間程度で行なわれる。

かくして、−殺伐（１）で表される本発明化合物を得る
。

なお、上記の一般式（１２）で表されるアミン化合物と
一般式（１３）で表されるカルボン酸化合物との反応に
おいて、基、　　Ｒ４がカルボキシレート基の場合、−
殺伐（１）で表°される本発明化合物のカルボキシレー
ト基と一般式（１２）で表されるアミン化合物のカルボ
キシレート基とが縮合した化合物が得られる場合がある
。この場合には、酸触媒、例えば、塩酸、臭化水素酸、
トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸存在下に、
該縮合化合物を加水分解することにより一般式（１）で
表される本発明化合物を得ることができる。

（以下余白） （式中、ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ３およびＲ４は前記に同じ、
Ｘはハロゲン原子を示す。） 上記反応工程式において、−殺伐（１５）で表される化
合物は、−殺伐（１２）で表されるアミン化合物に一般
式（１４）で表されるカルボン酸化合物を反応させるこ
とにより得られる。−殺伐（１４）で表わされる化合物
においＣＳＸで表わされるハロゲン原子としては、塩素
、臭素、ヨウ素、フッ素などが挙げられる。この反応は
、前記の反応工程式−１０における一般式（１２）で表
されるアミン化合物と一般式（１３）で表されるカルボ
ン酸化合物とのアミド結合生成反応と°同様な方法で行
なうことができる。

このようにして得られた一般式（１５）で表される化合
物に、−殺伐（１Ｂ）で表されるチオアセトアミド化合
物を、適当な溶媒の存在下または非存在下に反応させ、
−殺伐（１）で表される本発明化合物を得ることができ
る。

この反応において、使用される不活性溶媒としては、特
に制限はなく、前記の反応工程式−１Ｏで用いられた溶
媒が使用できる。

該反応において、−殺伐（１５）で表される化合物に対
する一般式（１６）で表されるチオアセトアミド化合物
の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍
モル量とするのがよい。該反応は、通常−１０℃〜１０
０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃で行なわれ、一般的
には１〜５０時間、好ましくは１〜１０時間で完結する
。

反応工程式−１において一般式（刀で表される原料化合
物は一部新規化合物を包含するものであって、例えば、
下記反応工程式−１２に示される方法により公知化合物
から製造することができる。

反応工程式−１２ 試十− （式中、Ｒ２、Ｒ２ＯおよびＸは前記に同じ、Ｒｓａは
ハロゲン原子以外のＲ９を示す。　ＲＩａは保護された
アミノ基を示す。Ｒ１＋は水素原子または低級アルカノ
イル基を示す。） 上記反応において、−殺伐（１７）で表される化合物と
一般式（１８）で表される化合物との反応は、前記反応
工程式−１０゛の一般式（１２）で表される化合物と一
般式（１３）で表される化合物との反応と同様な反応条
件下に行うことができる。

−殺伐（１９）で表される化合物から一般式（２０）で
表される化合物を得るハロゲン化反応は、−殺伐（１９
）で表される化合物のアルコール性水酸基または低級ア
ルカノイルオキシ基をハロゲン原子で置換するハロゲン
化反応であり、広く通常のハロゲン化反応の条件を適用
できる。

例えば、Ｒ１１が水素原子の場合、溶媒の存在下または
非存在下、−殺伐（１９）で表される化合物に塩化チオ
ニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等のハロゲン化チ
オニルを反応させることにより一般式（２０）で表され
る化合物を得ることができる。

溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば、い
ずれも使用でき、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ニトロメタン
、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル、酢酸
メチル等の酢酸エステル化合物類、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシドＣＤＭＳＯ）、
ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示できる。−殺伐（
１９）に対するハロゲン化チオニルの使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量とするのが
よく、該反応は一り０℃〜室温下、好ましくは水冷下に
行われ、５分〜１時間程度で終了する。

該反応は、好ましくは脱酸剤としてピリジン、ジメチル
アニリン、トリエチルアミン等の塩基性化合物を反応系
に添加するのがよい。

また、Ｒ１１が低級アルカノイル基の場合、無溶媒また
は不活性溶媒の存在下、−殺伐（１９）で表される化合
物に、トリ（低級アルキル）シリルハライドを反応させ
ることにより一般式（２ｏ）で表される化合物が得られ
る。

この反応で使用される不活性溶媒としては、上記と同様
な溶媒が例示できる。トリ（低級アルキル）シリルハラ
イド゛としては、トリメチルシリルクロライド、トリエ
チルシリルクロライド等が挙げられる。

一般式（１９）で表される化合物に対するトリ（低級ア
ルキル）シリルハライドの使用割合は、少なくとも等モ
ル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる。該反応は
、−２０℃〜５０℃、好ましくは室温で行なわれ、３０
分〜５時間程度で終了する。

一般式（１９）で表される化合物から一般式（２１）で
表される化合物を得るスルホン化反応は、不活性溶媒の
存在下または非存在下に、−殺伐（１９）で表される化
合物に、　Ｒｓａ　に対応するスルホン酸化合物または
そのスルホ基における反応性誘導体を反応させることに
より行なわれる。

不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類等を例示できる。

スルホン酸化合物としては、例えば、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸等の低級アル
カンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸等の０１−６アルキル基、ハロゲン原子
およびニトロ基からなる群より選ばれた基を１〜３個有
していてもよいアリールスルホン酸などが挙げられる。

また、スルホン酸の反応性誘導体としては、スルホン酸
クロリド、スルホン酸プロミド等のスルホン酸ハロゲン
化物、スルホン酸無水物などを例示できる。

−殺伐（１９）で表される化合物に対する上記スルホン
酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．５
倍モル量とするのがよく、該反応は一り０℃〜水冷下に
て行われ、１〜５０分程度で終了する。該反応は、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下にても行う
ことができるが、好ましくは上“記反応の終了後に脱酸
剤を加え、３０分〜３時間程度、好ましくは１時間程度
反応させるのがよい。脱酸剤の使用割合は、上記スルホ
ン酸の反応性誘導体に対して少なくとも等モル量、好ま
しくは１〜１．５倍モル量程度とするのがよい。

なお、得られた一般式（２０）または（２１）で表され
る化合物において、Ｒｔａのアミノ保：Ｊ基は前記のア
ミノ保護基の脱離反応と同様な条件下に、アミノ保護基
の脱離反応に付すことによりアミノ保護基が除去された
対応するアミノ化合物に誘導することができる。また−
殺伐（２０）または（２１）で表される化合物において
、Ｒ４ａがエステル化されたカルボキシ基である場合、
前記の脱エステル化反応と同様な条件下に、脱エステル
化反応に付すことにより、エステル残基が除去された対
応するカルボキシ化合物に誘導することができる。さら
に、−殺伐（２０）または（２１）で表される化合物に
、該Ｒ４ａの脱エステル化反応およびＲｌａのアミノ保
護基の脱離反応の両反応を行うことにより、それぞれ対
応するカルボキシ基とアミノ基を有する化合物に導くこ
とができる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物の内１、塩基
性基を有する化合物は医薬的に許容される酸を作用させ
ることにより、また酸性基を有する化合物は医薬的に許
容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩
を形成し得る。鎖酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等の
有機酸を例示でき、該塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等
の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭
酸塩等を例示できる。

また、本発明化合物の塩には、当然に分子内塩および第
４級アンモニウム塩も包含される。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、例えば
溶媒°抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採
用できる。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むも
のである。これらの異性体は、慣用の分割法、例えば、
光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する方法などで
分離することができる。

本発明化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤（液剤、懸濁剤等）
などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、
担体として、この分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、゛ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン
、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン
、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸な
どの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる
。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣剤、ゼラチン被包綻、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。火剤の形態に成形するに際しては、担体として、こ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなとの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。串刺の形態に
成形するに際しては、担体として、従来公知のものを広
く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる
。注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール
、プロピレングリコール、エトキシ化インステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙
げることができる。なお、この場合等仮性の溶液を７１
８製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着
色材、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品
を該治療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム
およびゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として
例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベ
ントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表
される化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範
囲に選択されるが、適音全組成物中１〜７０重量％とす
るのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場・合に
は経口投与される。また注射剤の場合には単独であるい
はブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈
内投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内
、皮下もしくは腹腔的投与される。串刺の場合には直腸
内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は一日当り体ｍ　１　ｋｇ当り１
〜１００　Ｂ、好ましくは５〜２０鵬ｇとするのがよく
、該製剤は、１日に２〜４回に分けて投与することがで
きる。

（実施例〉 以下、参考例、実施例、製剤例および薬理試験に括づい
て、本発明をより詳細に説明する。

参考例１ ジフェニルメチル　（６Ｓ、？５）−７−アジド−３−
ヨードメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート２ｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶解し、ピ
ロリジン０．３９ｍ１を加え室温で３日間反応する。反
応液を０．５Ｍクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水お
よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾過後、濾液を減圧濃縮する。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）を
用いて分離精製し、標記化合物０．７ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ　）δ： １．６〜１．９　（４Ｈ，ｍ）　、２．３〜２．７（４
Ｈ，ｍ）　、３．６〜４．２　（４Ｈ，ｍ）、４、　６
３　　（１Ｂ、　　ｄｄ）　　、５．　２０　　（ＩＨ
，ｄ）　　、６．　８４　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　
０〜７．　６　　（ＩＯＨ。

ｍ） 参考例２ ６、　９Ｃ１〜７．　５９　　（１５Ｈ，ｍ）　　、　
５．　２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、４．６３　（
ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、４Ｈｚ）、３．６１〜４、　０７
　　（６Ｈ，ｍ）　　、　２．　７８　　（４Ｈ，ｂｓ
）参考例３ ジフェニルメチル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−
ヨードメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート１．９０Ｋを塩化メチレン６０ｍ１に溶解
し、これに１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン
１．２０．を加えて室温で６時間反応する。次いで反応
液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３二
２）で分離精製し、白色固形物状の標記化合物１．５３
．を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｓ　）δ： ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）４．８２．を塩化
メチレン１００　ｍｌに溶かし、水冷下、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１．４６ｇとジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２．２４・ｇを加
えて３０分攪拌した。これにベンズヒドリル　（６Ｓ、
７Ｓ）−７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−Δ３−〇
−２−イソセフェムー４−カルボキシレート３．７４ｇ
を加え、室温で１８時間反応させ、反応液を濾過し、濾
液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出液；クロロホルム二〇−ヘキサン−５
：１］にて精製して白色結晶の標記化合物３．４９．を
得た。

ｍｐ：１８１〜１８２℃ 参考例４ ｍｐ：１４１℃（着色、１５３℃で完全に茶油状）実施
例１ 参考例３で得られた化合物１．ｏｏｇを塩化メチレン２
０ｍ１に溶かし、氷−食塩で冷却下、トリエチルアミン
０．１９ｍ１．次いでメタンスルホニルクロライド０．
１６．の塩化メチレン５　ｍｌ溶液を加えて、３０分攪
拌した。反応液を０．ＩＮ塩酸、ついで飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒留去した。残渣
を塩化メチレン−〇−へキサンから再沈澱して白色粉末
の標記化合物１．０２．を得た。

参考例１の化合物０．７ｇを塩化メチレン５０ｍ１に溶
解し、トリエチルアミン０．３ｍｌを加え、水冷下値化
水素ガスを１０分間通したのち室温で２時間反応する。

炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。

濾過後、濾液を濃縮する。これを、予め２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体）０．７４ｇ。

ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０゜３５ｇ
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）
０．２３ｒを塩化メチレン中氷冷下１時間反応したもの
のに加え、室温で１７時間反応する。濾過後、濾液を濃
縮する。これをシリヵゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液；クロロホルム：メタノール−５０：１）を用い
分離精製し、標記化合物０．７５．を得る。

ｍｐ：１０８〜１１０℃ ＮＭＲＣＣＤＣｌ　ｓ　）δ： １．８〜２．２　（４Ｈ，ｍ）　、３．０〜４．６（１
２Ｈ，ｍ　［３，’７５，３Ｈ，ｓを含む］）、５．７
６　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．５９　（ＩＨ，ｓ）、６．
７０　（ＩＨ，ｓ）　、６．９〜７．７　（２５Ｈ。

ｍ）　、８．５９　（ＩＨ，ｄ） 実施例２ させ、ジエチルエーテルを加え、析出する固形物を濾取
し乾燥して標記化合物０．１４ｓｒを得る。

ｍｐ：１２０℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： １．７〜２．２　（４Ｈ，ｍ）、 ３．０〜３．６　（４Ｈ，ｍ）　、３．８〜５．０（８
Ｈ，ｍ　［３，８６，３Ｈ，ｓを含む］）、５．７６　
（ＩＨ，ｄｄ）　、６．８０　（ＩＨ，ｓ）、９．１９
　（ＩＨ，ｄ） 実施例３ 実施例１の化合物０．４ｇに６０％酢酸４　ｍｌを加え
４０℃で１時間反応したのち濃縮する。充分に減圧乾燥
し、これにアニソール０．４ｍｌおよびトリフルオロ酢
酸４ｍｌを加え水冷下１０分間反応ジフェニルメチル　
（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−メタンスルホニルオキシメチル−４−カルボキ
シレート（シン異性体）１ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶
解し、Ｎ−メチルピロリジン０．３５ｍ１を加え室温で
２日間反応する。塩化メチレンおよびジエチルエーテル
で再沈澱（上澄はデカンテーシヨンで除く）を３回く４
り返したのち乾燥する。

これに６０％酢酸２０ｍ１を加え４０℃で１時間反応し
たのち濃縮する。乾燥した後、アニソール１ｍｌの存在
下、トリフルオロ酢Ｍ　１０　ｍｌと水冷下１０分間反
応させ、ジエチルエーテルを加えて析出する固形物を濾
取する。これを再び水に溶かし、非イオン性吸着樹脂（
ＨＰ−２０）２５ｇを加え炭酸水素ナトリウムでｐＨを
４とし吸着させる。

カラムに充填し、水洗したのち５％イソプロパツール水
溶液で溶出させる。流出液を濃縮し、メタノール−ジエ
チルエーテルで析出させ、析出物を濾取して標記化合物
０．２２ｆを得る。

ｍｐ：１６０℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： １．８〜２．３　（４Ｈ，ｍ）　、３．０３　（３Ｈ。

ｓ）　、３．２〜４．８　（１２Ｈ，ｍ　［３，８５゜
３Ｈ，ｓを含む］　）　、５．５９　（ＩＨ，ｄｄ）、
６、　７８　　（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　１８　　（
２Ｈ，ｂｓ）　　、９、　２３　　（ＬＨ，ｄ） 実施例４ 実施例３と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

ｍ１７１６７℃（変色） 実施例５ 実施例３と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

ｍｐ：１５９℃（変色） 実施例６ 実施例３と同様に′して、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得た。

ｍｐ：　１４７℃（変色） 実施例７ 参考例２で得られた化合物１．０８＋ｒを塩化メチレン
１００ｍ１に溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍ１を
加えて水冷下に硫化水素ガスを通じる。ＴＬＣ上で原料
の消失およびアミン体の生成を確めた後、１％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち濾過する。濾液に、２−（２
−１リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（シン異性体）１．９５ｇを加え、水浴で
冷却した後、ジシクロへキシルカルボジイミド０．９３
ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２０Ｋを加
えて、−夜室温で攪拌する。析出物を濾去後、濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解させて不溶物を濾去する。濾液
を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し
、濃縮する。残渣をシ、リカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム）で分離精製し、微黄色固
形物の標記化合物１．８５ｇを得る。

ｍｐ；１５２℃付近より徐々に変色 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ： ６．７２〜７．５６　（３２Ｈ，ｍ）　、６．５８（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、５．４９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４
Ｈｚ）　、４．６６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、８
Ｈｚ）　、３．７６〜４．０７および４．０１　（ｍお
よびＳ２合計６）１）　、３．６４（２Ｈ，ｂｓ）　　
、　２．　７８　　（４Ｈ，ｂｓ）実施例８ 実施例７で得た化合物０．７０．を酢酸２０ｍ１に溶解
し、水１０ｍ１を加えて４０℃で２時間攪拌する。次い
で溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール２０ｍ１を加え
溶媒を減圧留去する。残渣に再度メタノール２０ｍ１を
加え溶媒を減圧留去した後、残渣をアニソール１　ｍｌ
の存在下、トリフルオロ酢酸７ｍｌ中氷冷下で７分間反
応させる。ジエチルエーテル５０ｍ１加え、固化物を単
離し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させると、目的
物のトリフルオロ酢酸塩が０．３２Ｋ得られる。

このものを５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、非
イオン性吸着樹脂（ＨＰ−２０）を加えてＩＮ塩酸でｐ
Ｈ３，５に調整する。樹脂をカラムに充填し、水−イツ
ブロバノール混合溶媒で展開すると目的物は１０％イン
プロパツール水溶液で溶出される。溶出液を減圧留去し
、凍結乾燥し、淡褐色粉末の標記化合物０．ｏｃｚｒを
得る。

ｍｐ：１７３〜１７８℃で変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： ９．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１（６Ｈ
，ｂｓ）　、６．７９　（ＩＨ，ｓ）、５．６６　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈｚ）、４．５３　（２Ｈ，
ｄｄ、Ｊ−１４Ｈｚ、８Ｈｚ）、３．８３および３．２
５〜３．９６　（ｓおよびｍ。

合計８Ｈ）　、２．８５　（４Ｈ，ｂｓ）実施例９ （シン異性体） 実施例７で１すだ化合物０．８５ｇをヨウ化メチル１０
ｍ１およびメタノール１０ｍ１の混合溶媒中で１夜攪拌
する。溶媒を留去後、ジエチルエーテルを加えて固化さ
せ４級塩の黄色固体を得る。これを実施例８と同様に酢
酸−水、アニソール−トリフルオロ酢酸の順に゛処理し
、目的物のトリフルオロ酢酸塩を得る。さらにｐＨ２，
５で非イオン性吸着樹脂（ＨＰ　−２０）に吸着させ、
樹脂をカラムに充填し、１０％イソプロパツール水溶液
で溶出する。溶出液を濃縮後、凍結乾燥することにより
淡褐色粉末の標記化合物０．１４ｇを得る。

ｍｐ：１７７℃付近で変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： ９．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　、７．０２〜７
．２６　（６Ｈ，ｍ）　、６．７６　（ＩＨ，ｓ）、５
．５６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９Ｈｚ、４Ｈｚ）、４．６
０〜４．９４　（２Ｈ，ｍ）　、３．８３および３．６
５〜３．９４　（ｓおよびｍ２合計８Ｈ）、３．０９　
（４Ｈ，ｂｓ）　、２．３７　（３１，ｓ）実施例１０ ベンズヒドリル　（６Ｓ、？５）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシメチル
−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）０．６０ｇを塩化メチレン１０ｍ１に溶
かし、この溶液にピリジン０．１６ｍ１を加えて、室温
で１５時間反応させた。反応妓にジエチルエーテル５０
ｍ１を加え、生じる固形物を濾取し、微黄色の標記化合
物０．４３Ｋを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３　）δ： ２．６７　（３Ｈ，ｓ）　、３．６〜４．３［４，０２
（３Ｈ，ｓ）を含む５Ｈ，ｍｌ、４、　４９　　（ＩＨ
，ｄｄ）　　、　５．　７６　　（２Ｈ。

ＡＢＱ）　　、　５．　８１　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、
　６．　６７（ＩＨ，ｓ）　　、　６．　７８　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　、　７．　０〜７、　５　　（２５Ｈ，ｍ
）、　　７．　６〜８．　０　　（２Ｈ。

ｍ）　　、　８．　０〜８．　４　　（ＩＨ，ｍ）　　
、　８．　７〜９、　２　　（２Ｈ，ｍ） 実施例１１ 実施例１０で得られた化合物０．３８Ｋを酢酸６　ｍｌ
及び水４　ｍｌの混液に加え、４０℃で１時間処理した
。溶媒を留去後、残渣をアニソール０．３ｍｌ存在下に
、トリフルオロ酢酸３　ｍｌで水冷下１０分間処理し、
さらにジエチルエーテル５０ｍ１を加えて生じる固形物
を濾取した。この固形物を水５０ｍ１に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウムでｐＨ５に：Ｊ３製後、非イオン性吸
着樹脂ダイヤイオンＨＰ２０（商品名、三菱化成製）を
１５ｇ加え、室温で１０分間攪拌後、樹脂を濾取してカ
ラムに充填した。水３００　ｍｌを通じた後、２．５％
インプロパツール水溶液で溶出し、目的フラクションを
集め溶媒を留去する。残渣をアセトンで固形物化して濾
取し、微紅色の標記化合物０．０４ｆを得た。ｍｐ：１
６８℃（茶色に変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： ３、４〜４．　１　［３，７７（３Ｈ，ｓ）を含む５Ｈ
，ｍｌ　、４．３５　（ＩＨ，ｄｄ）　、５．５７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）　、５．７３　（２Ｈ，ＡＢｑ）、６．６８
　（ＩＨ，ｓ）　、７．０８　（２）ｆ、ｂｓ）、７．
９〜８．３　（２Ｈ，ｍ）　、８．４〜８．７（ＩＨ，
ｍ）　、８．９８　（ＩＨ，ｄ）　、９．２８（２■、
ｄ） 実施例１２ メチル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体） 実施例１０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得た。

ｍｐ：１５３℃（変色） 実施例１３ 実施例１１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得た。

ｍｐ：１６１℃（変色） 実施例１４ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシメチル
−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）１．００ｔｒを塩化メチレン２０ｍ１に
溶かし、この溶液に４−シアノメチルチオピリジン０．
５１ｇを加え室温で４８時間攪拌した。反応液にジエチ
ルエーテル８０ｍ１を加え、生じる固形物を濾取してジ
エチルエーテルで洗浄した。この固形物を酢酸３０ｍ１
及び水２０ｍ１の混液に加え、４０℃で２時間処理した
。溶媒を留去後、残渣をアニソール１ｍｌ存在下に、ト
リフルオル酢酸１０ｍ１で水冷下１０分間処理し、さら
にジエチルエーテル８０　ｍｌを加えて生じる固形物を
濾取した。以下、実施例２と同様にして、ダイヤイオン
ＨＰ−２０（前出）で猜製し、微紅色の標記化合物０．
０３４ｇを得る。

ｍｐ：１４９℃（褐色に変色ン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： ３．５〜４．Ｉ　Ｃ３，７８（３Ｈ，ｓ）を含む５Ｈ，
ｍｌ　　、４．　３５　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、４．　
６２（２Ｈ，ｓ）　　、　５．　５６　　（ＩＨ，ｄｄ
）　　、５、　６０　　（２Ｈ，ＡＢｑ）　　、６．６
８　　（ＩＨ。

ｓ）　　、　７．　０７　　（２Ｈ，ｂｓ）　　、　８
．　０５（２Ｈ，ｄ）　　、　８．　９８　　（ＬＨ，
ｄ）　　、　９．　１４（２Ｈ，ｄ） 実施例１５ を得る。

ｍｐ：１７８℃（褐色に変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ； ３．５〜４．１　［３，７８（３Ｈ，ｓ）を含む５Ｈ，
ｍｌ　、４．３４　（ＩＨ，ｄｄ）　、５．５５（ＩＨ
，ｄｄ）　、５．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ）、６．６７　
（ＩＨ，ｓ）、７．０６　（２Ｈ，ｂｓ）、７．１６　
（ＩＨ，ｄ）　、７．９２　（ＩＨ，ｄ）、８．４２　
＜２Ｈ，ｄ）　、８．９８　（１）１．ｄ）、９．２２
　（２１，ｄ） 実施例１６ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシメチ
ル−Δ３　　Ｑ−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）１．００ｇと４−（１−）リチルピ
ラゾールー３−イル）ピリジン０．４４Ｋを、実施例１
４と同様に反応させ、微紅色の標記化合物０．０２５ｇ
ン異性体） 実施例１４と同様にして、５−（４−ピリジル）オキサ
ゾールを用い、標記化合物を得た。

ｍｐ　：１６５℃（変色） 実施例１７ 実施例１９ 実施例１４と同様にして、シクロペンテノピリジンを用
い、標記化合物を得た。

ｍｐ：１５ｇ℃（変色） 実施例１８ 実施例１４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得た。

ｍｐ：１５１℃（変色） 実施例２０ 実施例１４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得た。

ｍｐ　：　１４９℃（変色） 実施例３と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

ｍｐ　：１４３℃（変色） 実施例２１ （６８，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−イソプロピルオキシイ実施例３と同様
にして、適当な出発原料を用い、標記化合物を得た。

ｍｐ：１５１℃（変色） 以下に製剤例を示す。

製剤例１ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］− ３−（１−ピロリジニル）メチル− Δ３−Ｑ−２−インセフェム− ４−カルボン酸（シン異性体）　　　　　　２００　ｍ
ｇブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　
ｍｇ注注射薫蒸溜水　　　　　　　　　　　　適量全　
　　！１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５ｖ注射用蒸溜水に、（６８，７Ｓ）−７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］　−３−（１−ピロリジニル）メ
チル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）およびブドウ糖を溶解させた後、５１！ア
ンプルに注入し、窒素置換後、１２１℃で１５分間加圧
滅菌を行なって上記組成の注射剤を得た。

製剤例２ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２− （２−アミノアナゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１−ピロリジ
ニオ）メチル−Δ３−０−２−インセフェム− ４−カルボキシレート（シン異性体）　　　１００゜ア
ビセル（商標名、旭化成■ａ２）　　　　　４０ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標
名、信越化学工業■製、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）　　１０ｇポリエチレングリコール−６０００
３Ｋヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ（６Ｓ
、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノアナゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（１
−メチル−１−ピロリジニオ）メチル−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシ
ウムを、混合研磨後、糖衣ＲＩＯ關のキネで打錠する。

得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−ｅ
ｏｏｏ、ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコ
ーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティ
ング錠を製造した。

製剤例３ （６Ｓ、７３）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］ ３−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−イル）メチル− Δ３−０−２−イソセフェム− ４−カルボン酸（シン異性体）　　　　　　　２ｇ精製
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツ
ロウ　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　
　　　　　　　　　　８８ｇ全量　　　　　　　　　　
　　　　　１００　ｇサラシミツロウを加温して液状と
なし、次いで、（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］　−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル）メチル−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）、精製ラノリンお
よび白色ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固化
しはじめるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得た。

製剤例４ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２− （２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］ ３−（（１−ピリジニオ）メチル］ Δ３−０−２−インセフェム−４− カルボキシレート（シン異性体）　　　　　２００　ｍ
ｇブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　
ｍｇ注注射薫蒸溜水　　　　　　　　　　　　適量全　
　　ｆ１５　ｗｌ 注射用蒸溜水に、（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］　−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）およびブドウ糖を溶解させた後、５１！ア
ンプルに注入し、窒素置換後、１２１℃で１５分間加圧
滅菌を行なって上記組成の注射剤を得た。

製剤例５ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル） ２−メトキシイミノアセトアミド］ ３−［（４−シアノメチルチオ−１− ピリジニオ）メチル］−Δ３−〇− ２−イソセフェム−４− カルボキシレート（シン異性体）　　　　　１００　ｇ
アビセル（商標名、旭化成■製）　　　　　４０ｓｒコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標
名、信越化学工業■製、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）　　１０ｇポリエチレングリコール−８０００
３ｔｒヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　４
０ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ（
６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［
（４−シアノメチルチオ−１−ピリジニオ）メチル］−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを、混合研鴎後、糖衣Ｒ１０ｍ簡の
キネで打錠した。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレ
ングリコール−ｅｏｏｏ、ヒマシ油およびエタノールか
らなるフィルムコーティング剤被膜を行い、上記組成の
フィルムコーティング錠を製造した。

製剤例６ （６Ｓ、　　７Ｓ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕 ３−　［［４−（３−ピラゾリル）− １−ピリジニオコメチル］−Δ３− 〇−２−インセフェム−４− カルボキシレート（シン異性体）２に 精製ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシ
ミツロウ　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　
　　　　　　　　　　　　　ｇｇｒ全量　　　　　　　
　　　　　　　　ｔｏｏｒサラシミッロウを加温して液
状となし、次いで、（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］　−３−［［４−（３−ピラゾリル）−１
−ピリジニオコメチル］−Δ３−０−２−インセフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）、精製ラノリン
および白色ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固
化しはじめるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得た。

Ｃ抗菌試験］ 実施例で得られた化合物について、種々の菌に対する抗
菌作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻
止濃度（ＭＩＣ）を求めた。

［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８　（１９７４）参照〕 得られた結果を第１表および第２表に示す。

なお、各踵菌はｌＸ１０６菌数／ｙｆ（０，Ｄ。

６００ｍμ、０．０７〜０．１６）に調整した。

供試化合物 魔１　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］　−３−（１−ピロリジニル）メチル−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）ｌｋ２
　　　（６Ｓ、　　７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］　−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル
−Δ３−０−２−イソセフェムー４−カルボキシレート
（シン異性体） ＮｒＬ３　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）　−３−（１，２゜３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル）メチル゛−Δ３−０−２−インセフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体） 陳４　　（６８，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］　−３−（２−メチル−２−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリニオ）メチル−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体） 胤５　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］　−３−［（１−ピリジニオ）メチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
） 隠６　　（６３，７Ｓ）−７−［２−（２アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（４−シアノメチルチオ−１−ピリジニオ）メ
チル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体） ｋ７　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］　−３−［［４−（３−ピラゾリル）−１−ピリジニ
オコメチル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体） 魔８　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−イソプロピルオキシイミノア
セトアミド］−３［（４−（５−オキサシリル）−１−
ピリジニオコメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体） ＮｃＬ９　　　　（６Ｓ、　　７Ｓ）　　−７−［２−
（２アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチ
ルオキシイミノアセトアミド］３−［［４−（５−オキ
サシリル）−１−ピリジニオコメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体） ＮａｌＯ（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−イソプロピルオキシイミノア
セトアミド］３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メ
チル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体） Ｎα１１　　　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２−（２＝ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１−ピロ
リジニオ）メチル−Δ３−０−２−インセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体） 魔１２　　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−イソプロピルオキシイミ
ノアセトアミド］３−［（６，７−シヒドロー５　Ｈ−
’１−ピリンジニオ］メチルーΔ３−０−２−インセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体） 胤１３　　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセ
トアミド］−３−［［４−（５−オキサシリル）−１−
ピリジニオコメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体） 隠１４　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセト
アミド〕−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体） Ｎｌｌ　５　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−、［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−イソプロピルオキシ
イミノアセトアミド〕３−（４−メチル−４−モルホリ
ニオ）メチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体） Ｎ１１１６　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−イソプロピルオキシイ
ミノアセトアミド］３−（４−カルバモイル−１−メチ
ル−ピペリジニオ）メチル−Δ３−０−２−インセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体） （以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１は保護基を有することのあるアミノ基；Ｒ＾２は
   低級アルキル基、カルボキシ基で置換されていてもよい
   シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基
   、低級アルケニル基、低級アルキニル基または基： −Ａ−Ｒ＾５ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ＾５はシアノ基、カ
   ルボキシ基またはカルバモイル基を示す。）； Ｒ＾３は基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （各式中、ｎは１または２、ｍは０〜４の整数、Ｒ＾６
   は低級アルキル基、低級アルケニル基または基： −Ｄ−Ｒ＾８ （式中、Ｄは低級アルキレン基、Ｒ＾８は 水酸基、カルバモイル基、シクロアルキ ル基または低級アルカノイル基を示す）、 Ｒ＾７は水素原子、シアノ（低級）アルキルチオ基、カ
   ルバモイル基または窒素原子および酸素原子よりなる群
   から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する不飽和５員
   複素環式基、Ｒ＾１＾２は低級アルキル基、Ｒ＾１＾３
   は水素原子またはカルバモイル基、Ｂ＾−は陰イオン基
   、ｌは０または１を示し、 前記基： ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ は、水酸基、低級アルコキシ基および低級アルカノイル
   オキシ基よりなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有
   することのあるベンゼン環と縮合環を形成していてもよ
   い。）； Ｒ＾４はカルボキシレート基、カルボキシ基またはエス
   テル化されたカルボキシ基を示す。 但し、Ｒ＾４がカルボキシレート基のとき、前記ｌは０
   を示し、Ｒ＾４がカルボキシ基またはエステル化された
   カルボキシ基のとき、ｌは１を示すものとする。］ で表される２−オキサ−イソセフェム誘導体およびその
   医薬的に許容される塩。