JPH03227990A - イソセフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、抗菌作用を有するイソセフェム誘導体に関す
る。

発明の開示 抗菌作用を有するイソセフェム誘導体としては、例えば
、特開昭６３−２０１１９１号公報に記載の化合物が知
られているが、本発明のインセフェム誘導体は、文献未
記載の新規化合物であり、下記一般式％式％ 「式中　Ｒ１は低級アルキル基、エステル化されていて
もよいカルボキシ低級アルキル基またはシクロアルキル
基、 Ｒ２は窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれた
ヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環チオメチル基を示
し、該へテロ環チオメチル基のへテロ環部分はカルボキ
シ低級アルキル基；カルバモイルフェニル低級アルキル
基またはハロゲン原子を有していてもよいフェニル低級
アルキル基を有していてもよく、 Ｒ３はエステル化されていてもよいカルボキシ基または
カルボキシレート基をを示す。コ上記一般式で表される
本発明の化合物は、広い範囲のダラム陽性菌およびダラ
ム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示し、特にダラム陽
性菌としてはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏ−ｃ。

ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＰＤＡ−２０９−Ｐ）、スト
レプトコッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびコリネバクテリ
ウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ−ｔｅｒｊｕｍ
　ｄｉｐｈｔｈｅｒｊａｅ）に対して優れた抗菌活性を
示す。さらに、緑膿菌を除くブドウ糖非醗酵菌に対して
も優れた抗菌活性を示す。また、本発明化合物は、生体
内への吸収性が良く、薬効の持続時間が長く、毒性が低
いという特性を有し、耐性菌、臨床分離菌に対しても優
れた効果を示す。さらに、本発明化合物は、安定性が高
く、吸収、排出性にも優れる。すなわち、腎排出が高く
、胆汁移行も良好である。

また肺を含めた各臓器への分布が高い。最小阻止濃度と
最小殺菌濃度との差か少なく、免疫抑制作用、アレルギ
ー作用などの副作用が少ない。

従って、本発明の化合物は、各種病原細菌に起因する人
、動物、魚類の疾病の治療薬として有用であり、また医
療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である。

本明細書において示される各基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４
−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カ
ルボキシヘキシル等のアルキル部分の炭素数が１〜６の
カルボキシアルキル基を例示できる。

シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロペンタン基、シクロオクチル基等の炭素数が３
〜８のシクロアルキル基か例示できる。

ヘテロ環チオメチル基のへテロ環部分としては、窒素原
子および硫黄原子からなる群より選ばれたヘテロ原子を
１〜４個有する不飽和へテロ環基が挙げられ、例えば、
１，３．４−チアジアゾリル、１．２．３−チアジアゾ
リル、１，２．４−チアジアゾリル、１，２．４−１リ
アゾリル、１，２゜３−トリアゾリル、１，３．４−１
−リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、１．２−チア
ゾリル、１．３−チアゾリル、イミダゾリル、１，２．
４トリアジニル等の５員または６員環の単環ヘテロ環基
を例示できる。

カルバモイルフェニル低級アルキル基のフェニル低級ア
ルキル基部分としては、ベンジル、ベンズヒドリル、α
−フェネチル、β−フェネチル、α、β−ジフェニルエ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５
−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル等のアルキ
ル部分の炭素数が］〜６の（モノまたはジ）フェニル低
級アルキル基が例示できる。

ハロゲン原子を有していてもよいフェニル低級アルキル
基のフェニル基部分としては、例えば、クロロフェニル
、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフ
ェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル、ヨードフ
ェニル、ショートフェニル等の１〜２個のハロゲンが置
換されているフェニル基が例示できる。

Ｒ３がエステル化されたカルボキシ基である場合のエス
テル残基としては、通常のエステル残基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１
〜６のアルキル基：ベンジル、ペンスヒドリル、α−フ
ェネチル、βフェネチル、α、β−ジフェニルエチル、
３フエニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニ
ルペンチル、６−フェニルヘキシル等のアルキル部分の
炭素数が１〜６の（モノまたはジ）フェニル低級アルキ
ル基；ビニル、アリル、クロチル、２−ペンテニル、２
−へキセニル等の炭素数２〜６のアルケニル基；シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜
８のシクロアルキル基；シクロへキシルメチル、２シク
ロヘキシルエチル、３−シクロへキシルプロピル、４−
シクロへキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチル、
６−シクロへキシルヘキシル、シクロプロピルメチル、
２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−
シクロへブチルエチル、シクロオクチルメチル等のシク
ロアルキル部分の炭素数が３〜８でありアルキル部分の
炭素数が１〜６であるシクロアルキル（低級）アルキル
基を例示することができる。

前記エステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級アル
キル基におけるフェニル部分には、置換基として、例え
ば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基：メトキシ、
工ｌ・キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
炭素数１〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基；カルボキ
シ基；シアノ基；および水酸基からなる群より選ばれた
置換基を］〜３個、またはメチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオ
キシ等の炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基を有
していてもよい。

また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子を１〜３個；水
酸基；メルカプト基；上記低級アルコキシ基；メトキシ
カルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポ
キシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、ペ
ンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ等のアルコキシ部分の炭素数か１〜６である
アルコキシカルボニルオキシ基；アセチルオキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピ
バロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオ
キシ等のアルカノイル基部分の炭素数が］〜７であるア
ルカノイルオキシ基；カルボキシ基；シアノ基；ニトロ
基；アミノ基；上記低級アルキル基；メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ブチルアミノ等の（モノまたはジ）低級アル
キルアミノ基；炭素数１〜６のアルカノイルアミノ基ま
たはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチ
オ等の低級アルキルチオ基か置換していでもよい。

上記一般式（１）におけるＲ３がエステル化されたカル
ボキシ基である場合、本発明化合物は体内への吸収性に
優れ、特にそのエステル残基がその基中ニ少なくとも１
つのエステル結合を有する場合（例えば、アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基またはアルカノイルオキシア
ルキル基等）には経口による吸収性がよく、その結果経
口投与に好適なものとなる。

次に、前記一般式（１）で表される本発明化合物の代表
的な例を第１表に示す。

（以下余白） 本発明の化合物および原料化合物は種々の方法で製造す
ることかできるか、例えば、下記反応工程式−１から反
応工程式−６に示される方法により製造することかでき
る。

反応工程式−１ （式中、ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３は前記と同じ。）上記
反応工程式−１において、本発明化合物である一般式（
１−ａ）で表される化合物は、一般式（３）１ で表されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシ基が
活性化された化合物と、一般式（２）で表されるアミノ
化合物を通常のアミド結合生成反応にて反応させること
により製造することができる。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、カルボン酸化合物（３）とアミ
ン化合物（２）とを縮合剤の存在下に反応させる方法： ｂ）混合酸無水物法：すなわち、カルボン酸化合物（３
）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これとアミン化合物（２）を反応させる方法； Ｃ）活性エステル化法：すなわち、カルボン酸化合物（
３）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これとアミン化合
物（２）とを反応させる方法；ｄ）カルボン酸化合物（
３）を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし
、これとアミン化合物２ （２）とを反応させる方法； ｅ）カルボン酸化合物（３）の低級アルコールエステル
とアミン化合物（２）とを高温、高圧下に反応させる方
法； ｆ）カルボン酸化合物（３）を酸ハロゲン化物、すなわ
ちカルボン酸ハライドとし、これとアミン化合物（２）
を反応させる方法などが例示できる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（１−ａ）で表される本発明化合物は、縮合剤の
存在下、一般式（２）で表されるアミン化合物に一般式
（３）で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不
活性溶媒の存在下に反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（Ｖ
ｉ　Ｉｓｍｅｉｅｒ）試薬、３ ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　、２゜２
゛−ピリジニルジスフィト−トリフェニルホスフィン等
の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）
　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン
性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等の４ トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１゜トリア
ルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１゜５−ジアザビ
シクロ［４，３，０コノネン−５，１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン、１．８−シアサビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−７などの有機塩基、モノト
リメチルシリルアセトアミド、水酸化すトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸すトリウム
、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩
などの無機塩基が例示できる。

また、上記の反応において、一般式（２）で表されるア
ミン化合物に対する一般式（３）で表されるカルボン酸
化合物の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１
〜３倍モル量とするのがよい。一般式（２）で表される
アミン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モ
ル−４０倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量とする
のがよい。

上記の反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度条件下に３０分〜２４５ 時間、好ましくは３０分〜１０時間程度で行なわれる。

斯くして、一般式（１−ａ）で表される化合物を得る。

なお、上記の一般式（２）で表されるアミン化合物と一
般式（３）で表されるカルボン酸化合物との反応におい
て、基Ｒ３がカルボキシ基の場合、一般式（１−ａ）で
表される目的化合物のカルボキシ基と一般式（２）で表
されるアミン化合物のカルボキシ基とが縮合した化合物
が得られる場合がある。この場合には、酸触媒、例えば
、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸ま
たは有機酸存在下に、該縮合化合物を加水分解すること
により本発明化合物である一般式（１，−ａ）で表され
る化合物を得ることができる。

（以下余白） 反応工程式 （） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｒ４はアジド基
、フェニル酢酸アミド基またはフタルイミド基を示す。

） 上記反応工程式−２は、一般式（４）で表される化合物
を、その置換基であるＲ４の種類に応じて、還元反応、
加水分解反応またはヒドラジン分解反応に付すことによ
り、一部新規化合物を包含する７ 一般式（２）で表される化合物を製造する方法である。

上記の反応工程式において、基Ｒ４がアジド基の場合、
一般式（２）で表される化合物は一般式（４）で表され
る化合物を無溶媒または適当な不活性溶媒の存在下に還
元剤を作用させて得られる。

この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。

還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。

一般式（４）で表される化合物に対する還元剤の使用割
合は等モル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍モ
ル量とするのがよく、また該反応は通常−３０℃〜５０
℃、好ましくは一１０℃〜１０℃にて行なわれ、３０分
〜１０時間程度て終　８ 了する。

また、基Ｒ４がフェニル酢酸アミド基の場合には、無溶
媒または不活性溶媒中、一般式（４）で表される化合物
を加水分解触媒の存在下で加水分解反応に付すことによ
り一般式（３）で表されるアミン化合物が得られる。

この反応は、無溶媒または適当な不活性溶媒中、加水分
解触媒の存在下に行なわれる。

上記加水分解触媒としては、酸性化合物または塩基性化
合物が例示できる。酸性化合物としては、無水塩化アル
ミニウム、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素
、三フッ化ホウ素−エチルエテル錯体、塩化亜鉛等のル
イス酸、塩酸、硝酸、硫゛酸等の無機酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有
機酸、酸型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また
塩基性化合物としてはトリエチルアミン、トリブチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、］
、］５−ジアザビシクロ４．３．０コノネンー５．１．
４−ジアザビシクロ［２，２，２コ９ オクタン、コー１８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウ
ンデセン−７などの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩
等の無機塩基などの塩基類が例示できる。

上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、一般
式（４）で表される化合物に対する酸または塩基の使用
割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０倍モ
ル量とするのがよい。また、該反応は一２０℃〜８０℃
、好ましくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で、３０分
〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度行なえばよい
。

基Ｒ４がフタルイミド基の場合には、無溶媒または不活
性溶媒中、一般式（４）で表される化合物をヒドラジン
またはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分解反
応に付すことにより一般式（２）で表されるアミン化合
物が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例０ えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタルール、
エタノール等のアルコール類などが挙げられる。また、
ヒドラジン誘導体としては、メチルヒドラジン、エチル
ヒドラジン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フェニル
ヒドラジン等のアリール置換ヒドラジンなどを例示でき
る。

一般式（４）で表される化合物に対するヒドラジンまた
はヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル量
、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また該反応は通
常０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃にて行なわれ、
１〜４０時間程度で反応は終了する。

なお、上記反応で得られた一般式（２）で表される化合
物において、基Ｒ３がエステル残基を有する場合、生成
物を後述の反応工程式−４ａの脱エステル化反応と実質
的に同様な方法にて脱エステル化し、基Ｒ３をカルボキ
シ基またはカルボキシレート基に導くことができる。

１ 反応工程式 （５） （） ｃ式中、Ｒ３は前記と同じ、Ｒ５はハロゲン原子、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニ
ルオキシ基または低級アルキル基、ハロゲン原子もしく
は二１・口塞て置換されていてもよいアリールスルホニ
ルオキシ基　Ｒ６はアジＦ基、アミノ基、フタルイミド
基、フェニル酢酸アミド基または基 　２ Ｎ−０−Ｒｌ （式中、Ｒ１は前記と同じ。）、 Ｒ７は、上記Ｒ２におけるカルボキシ低級アルキル基、
カルバモイルフェニル低級アルキル基またはハロゲンを
有していてもよいフェニル低級アルキル基を有していて
もよいヘテロ環部分を示す。］本発明化合物のイソセフ
ェム骨格の３位にヘテロ環を有するチオメチル基を導入
する方法には種々の方法があるが、その方法の一例を反
応工程式３に示す。

すなわち、適当な不活性溶媒中、一般式（５）で表され
る化合物と一般式（６）で表されるチオール化合物とを
、塩基性化合物の存在下に反応させることにより、本発
明化合物を一部包含する一般式（７）で表されるヘテロ
環チオメチル基を有する化合物を得る。

一般式（５）で表される化合物において、Ｒ５て表され
るハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ３ 素、フッ素が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルカンスルホニルオキシ基としては、メタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパ
ンスルホニルオキシ、ｌ−リフルオロメタンスルホニル
オキシ等が挙げられ、また低級アルキル基、ハロゲン原
子もしくはニトロ基で置換されていてもよいアリールス
ルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ
、トルエンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等
が挙げられる。

上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類などの有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物を例示できる。

不活性溶媒としては、前記の反応工程式−１で使用され
る溶媒を広く用いることかできる。

一般式（５）で表される化合物に対する一般式（６）で
表される化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好
ましくは１〜２倍モル量とするのがよく、４ 一般式（６）で表される化合物に対する塩基性化合物の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは等モル−
２倍モル量とするのがよい。反応温度は＝１０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃で行なうのがよい。

斯くして、一般式（７）で表されるヘテロ環チオメチル
基を有する化合物を得る。

（以下余白） 反応工程式−４ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ９は保護基を
有することのあるアミノ基、Ｒ８は前記エステル残基を
示す。） 一般式（１−ｃ）で表されるカルボン酸誘導体は、一般
式（１−ｂ）で表されるイソセフェム環の４位のエステ
ル化合物を脱エステル化反応に付すことにより製造する
ことができる。

Ｒ９におけるアミノ基の保護基としては、通常６ の保護基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル等の炭素数１〜６の低級アルカノイル基：モノクロロ
アセチル、モノフルオロアセチル、モノブロモアセチル
、モノヨードアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、３−クロロプロピオ
ニル、２゜３−ジクロロプロピオニル、３，３．３−１
−ジクロロプロピオニル、４−クロロブチリル、５−ク
ロロペンタノイル、６−クロロヘキサノイル、３−フル
オロプロピオニル、４−フルオロブチリル等のハロゲン
原子が１〜３個置換した炭素数２〜６の低級アルカノイ
ル基；ベンジル、α−フェネチル、β−フェネチル、３
−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等のフ
ェニル基を１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が１
〜６のフェニル（低級）アルキル基；フェニルメトキシ
カルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、２−フ
ェニルエトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカ
ルボニル、４−フェニルブトキシカル　７ ボニル、５−フェニルペンチルオキシカルボニル、６−
フエニルヘキジルオキシカルボニル等のアルコキシ部分
の炭素数が１〜６のフェニル（低級）アルコキシカルボ
ニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアル
コキシ部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニ
ル基などを例示できる。

上記脱エステル化反応は、前記反応工程式−２に示した
加水分解反応と実質的に同様に行うことができ、反応方
法および反応条件（例えば、加水分解触媒、溶媒、反応
温度、反応時間等）は、反応工程式−２の加水分解反応
の説明を参照することができる。

また、脱エステル化反応は　Ｒ８のエステル残基が例え
ば、ベンジル等の接触還元法により容易に脱離するエス
テル残基の場合には、接触還元法によっても行なうこと
ができる。接触還元法に用８ いられる触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば
、酸化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金
、コロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラ
ジウム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウ
ム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭
酸バリウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触媒
（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネー
コバルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）
、銅触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）等を例示でき
る。

接触還元法を適用する場合には、一般式（１，−ｂ　）
で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は、
０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル量
とするのがよい。該反応は、０〜２００℃、好ましくは
０〜１００℃の温度条件下で、３０分〜４８時間、好ま
しくは３０分〜６時間程度行なえばよい。

　９ 反応工程式−４ （式中、ＲＩ　　　Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、ＲＩ
Ｇはアミノ基の保護基を示す。） チアゾリル基の２位かアミノ基である一般式（１−ｄ）
で表される本発明の化合物は、チアゾリル基の２位が置
換アミノ化合物である一般式（８）で表される化合物を
、前記反応式−２の加水分解反応の条件と実質的に同様
な条件下で反応に付すことにより得ることができ、例え
ば、無溶媒または適０ 当な溶媒の存在下、酸性化合物または塩基性化合物を作
用させるか、または接触還元反応に付すことにより得ら
れる。

該反応に使用される溶媒としては、特に制限はなく、例
えば、反応工程式−１において例示された溶媒が挙げら
れる。

上記の酸性化合物としては、前記反応工程式２で例示さ
れた酸性化合物か挙げられるが、酸性化合物の好ましい
例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸
、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、酸型イオ
ン交換樹脂等か例示できる。これらの酸性化合物の内、
液体のものは溶媒を兼ねて用いることできる。

また、塩基性化合物としては、ｌ・リエチルアミン、ト
リブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピ
コリン、１．５−シアサビシクロ［４，３，０］ノネン
−５，１，４−シアサビシクロ［２，２，２］オクタン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−
７なとの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の７１ ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩なとの無機塩基、
チオ尿素、尿素等の尿素化合物などが例示できる。

反応系に水を加える場合、水は酸性化合物または塩基性
化合物に対して、１０〜８．　ＯＶ　／　Ｖ％程度が好
ましく、さらに反応終了後、１０〜２０倍量加えるのが
よい。

一般式（８）で表される本発明化合物に対する酸性化合
物または塩基性化合物の使用割合は、等モル−１００倍
モル量、好ましくは２〜１０倍モル量とするのがよい。

また、反応温度は−２０’Ｃ〜８０℃、好ましくは一１
０℃〜５０℃とするのがよい。反応時間は１〜２４時間
程時間路了する。

反応工程式−４ｂの反応を接触還元反応で行なう場合、
接触還元反応の条件（例えば、接触還元触媒、触媒量、
溶媒、反応温度、反応時間等）は、前記の反応工程式−
４ａの接触還元反応条件を援用できる。

　２ このようにして本発明の化合物であるニ般式（１−ｄ）
で表されるアミン化合物を得る。

反応工程式−４Ｃ （式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ８およびＲＩＱは前記と同し。

） 本反応は、一般式（９）で表される化合物の４位の脱エ
ステル化およびＲ１０で表されるアミノ基の保護基を除
去する脱保護基反応を同時に行い、一般式（１−ｅ）で
表される化合物を得る反応であり、前　３ 記反応工程式−４ａまたは４ｂと実質的に同一の条件で
行えるが、このとき加水分解触媒として、酸類を用いる
のが好ましく、さらに好ましくは無水塩化アルミニウム
、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三フッ化ホウ素等のル
イス酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸を例示できる。

（以下余白） 　４ 反応工程式− ５ （式中、Ｒ１は前記と同じ、Ａはハロゲン原子、Ｒ１１
はカルボキシ低級アルキル基、カルバモイルフェニル低
級アルキル基またはハロゲンを有していてもよいフェニ
ル低級アルキル基を示す。）この反応工程式−５ａは、
無溶媒または不活性５ 溶媒下、一般式（ｌｆ）で表される化合物に一般式（１
０）で表される化合物を反応させて、一般式（１−ｇ）
で表される化合物を得るものである。一般式００）で表
される化合物において、Ａて表されるハロゲン原子とし
ては、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素が挙げられる。

反応に際しては、予め一般式（１，−ｆ）で表される化
合物にシリル化剤を反応させて、一般式（Ｌ−ｆ’）で
表される化合物か有するカルボキシ基を保護するのが好
ましい。かかるシリル化剤としては、種々の低級アルキ
ルシリル化剤が使用可能であるが、とりわけ、Ｎ、０−
ビストリメチルシリルアセトアミド（Ｂ　Ｓ　Ａ）を使
用するのが好ましい。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば上記反応工程式−
１に使用されるものが例示できる。

一般式（１−ｒ）で表される化合物に対するシリル化剤
は１〜１０倍モル量、好ましくは２〜３倍モル量とする
のがよい。反応温度は０°Ｃ〜６０℃、好ましくは１５
〜２０℃で行なわれ、通常５〜２６ ０時間で反応は完結する。

反応生成物は、陰イオン交換樹脂等で処理することによ
り、一般式（１−ｇ）で表される本発明化合物が得られ
る。

（以下余白） 反応工程式−５ （１−ｉ） ↓ （式中、ＲＩ　　Ｒ８Ｒ１＋およびＡは前記と同じ）前
記反応工程式−５ａに準じた方法を用いて、一般式（１
−ｈ）で表される化合物を一数式〇〇）で表さ　８ れる化合物と反応させ、一般式（１−ｉ）で表される化
合物を得、前記反応工程式４−ａと同様の方法を用いて
脱エステル化反応させて、一般式（］−ｊ）で表される
化合物を得るものである。

上記反応工程式５−ｂは以上のように２段階で行っても
よいが、１段階で一般式（１−Ｄで表される化合物を得
ることも可能である。

（以下余白） 反応工程式−６ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡは前記と同じ、Ｒ１２はア
ルキル基等の置換基を有していてもよい低級アルキレン
基、Ｒ１３は前記エステル残基を示す。） 上記反応工程式−６は一般式（Ｌ−ｅ）で表される０ 本発明化合物に一般式（１１）で表されるノ＼ロゲン原
子を有する炭酸エステルを、適当な塩基性化合物の存在
下あるいは非存在下に、適当な溶媒中で反応させること
により、一般式（１−ｋ）で表される化合物を得るもの
でる。

低級アルキレン基としては、メチレン、メチルメチレン
、エチレン、メチルエチレン、プロピレン、イソプロピ
レン、ブチレン、ペンテン、ヘキセン等の炭素数１〜６
のもの力に例示できる。

上記反応に用いられる塩基性化合物ならびに溶媒として
は、各々前記反応工程式−１で例示されたものを用いる
ことができる。

上記の反応で、一般式（１，−ｅ）で表される化合物に
対する一般式（１１）で表される炭酸エステルの使用割
合は、１〜１０倍モル量程度とするのがよい。

また、該反応は室温下または加熱下で、１〜２０時間程
度行なえばよい。

本発明の一般式で表される化合物は、当然に光学異性体
ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むものであ
る。これらの異性体は、慣用の分１ 割注、例えば、光学分割剤を使用する方法、酵素を使用
する方法などで分離することができる。

本発明化合物は、通常、−数的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤（液剤、懸濁剤等）
などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、
担体として、この分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、力２ ンテン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリル硫酸すトリウム、ステアリン酸モノグリ
セリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸
収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末
、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示でき
る。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤
、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルム
コーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として、
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノールなどの結合３ 剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示でき
る。半割の形態に成形するに際しては、担体として、従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙
げることができる。注射剤として調製される場合には、
液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張で
あるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必
要に応じて着色材、保存剤、香料、４ 風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤に含有せし
めてもよい。ペースト、クリームおよびゲルの形態に成
形するに際しては、希釈剤として例えば、白色ワセリン
、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエ
チレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用で
きる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式で表される
化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範囲に選
択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とするのが
よい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には
経口投与される。この場合、吸収効率の上から、前記一
般式（１）におけるＲ３がエステル化されたカルボキシ
基であることが好ましく、さらにそのエステル残基がエ
ステル基を有するものであることが特に好ましい。

また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、５ アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、
さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしく
は腹腔的投与される。半割の場合には直腸内投与される
。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は一日当り体重１ｋｇ当り１〜１
００ｍｇ、好ましくは５〜２０■とするのがよく、該製
剤は、１日に２〜４回に分けて投与することができる。

（以下余白） 　６ 〈実施例〉 以下、実施例、製剤例および薬理試験に基づいて、本発
明をより詳細に説明する。

実施例１ ベンスヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−フタルイミド−３
−（ピリジン−４−イルチオメチル）イソセフェム−４
−カルホキシレー１−２．４８ｇをテトラヒドロフラン
１５ｍ１とジメチルホルムアミド１５ｍ１との混合溶液
に溶解し、−１５°Ｃまて冷却した。そして、メチルヒ
ドラジン０．２６ｍ１を加え、−１５℃にて２時間攪拌
した。次いて、反応混合液に酢酸エチル３０ｍ１水３０
ｍ１を加えて、分液し、水層に酢酸エチル１５ｍ１を加
え逆抽出した。有機層を合わせ、水３０　？、ｒて３回
洗浄し、さらに飽和食塩水３０　ｘＸて１回洗浄した。

洗浄後、７ 無水硫酸すトリウムを加えて水分を除去後、濾過し、濾
液を減圧濃縮した。残滓を塩化メチレン２７厭に溶解し
、２時間攪拌し、析出物を濾取した。

濾液にベンゾチアゾール−２−イル（Ｚ）　−２（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノチ
オ酢酸１．４０ｇを加え、室温にて１−５時間攪拌した
。

反応液を水３０厭で洗浄し、次いて５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３０Ｉ！、さらに水３０厭で２回洗浄した後
、無水硫酸すトリウムを加えて水分を除去した。

これを濾過し、濾液を減圧乾固し、残滓をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）を用いて精
製し、白色粉末である標記化合物１．８１ｇを得た。

ｍｐ　＋　２３２〜２３５℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ３．０６〜３．４２　（ｍ、２Ｈ）　、３．９５　（ｓ
。

３Ｈ）　、３．８２−４．１８　（ｍ、１．Ｈ）　、４
゜　８ １９　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−１３Ｈｚ）　　、４．　
３７　　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）　　、５．　７７　　（ｄｄ、　
　ＩＨＪ＝９Ｈｚ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）　　、６．　８２
　　（ｓ、　　ＩＨ）６、　７８−７．　０２　　（ｂ
　　ｒ　　ｓ、　　２Ｈ）　　、　６．　９２　　（ｓ
、　　ＩＨ）　　、７．　１８　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ）　　、７．　０８〜７．　６７　　（ｍ、　
　ｌ０Ｈ）　　、８゜３７　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ）　　、９．　２３　　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例２ 実施例１て得られた化合物１．．００ｇに、氷冷下でア
ニソール３〃！、次いてトリフルオロ酢酸５．５１を加
えて攪拌した。１０分後、イソプロピルエーテル５０浦
を加え、結晶を析出させ、これを濾取して、イソプロピ
ルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥して結晶を得た。

５つ この結晶１．１５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド７
１１！に溶解し、この溶液に水冷下てＮ、　０ビストリ
メチルシリルアセトアミド１．４５ｒｆを加えた。これ
にブロム酢酸０．６１ｇ、Ｎ、０ビストリメチルシリル
アセトアミド１．１１ｆのＮＮ−ジメチルホルムアミド
溶液］厭を加えた。

得られた混合液を室温で１５時間攪拌した後、水冷下で
メチルアルコール２厭を加え、次いてイソプロピルアル
コール５０１夕を加えて、結晶化した。

析出品をイソプロピルアルコールで洗浄した後、減圧乾
燥した。そして、上記結晶０．６４ｇを５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液に溶解し、非イオン性吸着樹脂（ＨＰ−
２０）を適当量加え、１０％ＨＣρ水溶液でｐＨを２と
し、吸着させた。これをカラムに充填し、充分に水洗し
た後、５〜２０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出
させた。

溶出液を減圧濃縮して、微黄色粉末の標記化合物０．３
６’ｇを得た。

ｍｐ　：１８４〜１８８℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ（ｐｐｍ）：０ ２、９６〜３．　４３　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、　３
．　８５〜４゜１２　　（ｍ、　　ＩＨ）　　、　３、
８８　　（ｓ、　　３Ｈ）　　、４゜６０　　（ｓ、　
　２Ｈ）　　、４．　９６　　（ｓ、　　２Ｈ）　　、
　５゜６２　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ）　　、６、　８３　　（ｓ、　　ＩＨ）　　
、７、２Ｂ　　（ｂｒＳ、　　２Ｈ）８、　０３　　（
ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　　、８、６２（ｄ、　　
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、９．　２０　　（ｄ、　　１．Ｈ
Ｊ　　＝８Ｈｚ） 実施例３ ベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７〜フタルイミド−３
−（ピリジン−４−イルチオメチル）イソセフェム−４
−カルボキシレート９．９２ｇをテトラヒドロフラン５
０ｍ１とジメチルホルムアミド５０ｍ１との混合溶媒に
溶解し、−１５℃まで冷１ 却した。そして、２Ｍメチルヒドラジンのテトラヒドロ
フラン溶液９．２ｍｌを加え、−１５℃にて４時間攪拌
した。次いで、反応液に酢酸エチル１００ｍ１水１００
　ｍｌを加えて分液し、水層を酢酸エチル５０＋ｎｌで
２回逆抽出した。有機層を合わせ、水２００厭で３回、
さらに飽和食塩水２００πアで１回洗浄した。洗浄後、
無水硫酸すｌ・リウムを加えて水分を除去後、濾過し、
減圧濃縮した。残滓を塩化メチレン５０厭に溶解し、２
時間攪拌し、次いで析出物を濾取した。以下、得られた
濾液をＡ液という。

一方、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル１−メチルエト
キシ）イミノ酢酸６．３２ｇ。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．５９ｇ。

ジシクロへキシルカルボジイミＦ３．９６ｇをジメチル
ホルムアミド２０ｍ１と塩化メチレン２０１ｒＲとの混
合溶媒に加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別し
、濾液を」−記Ａ液に加えて、室温で１５時間攪拌した
。これを水１００猷で洗浄し、２ さらに５％炭酸水素すトリウム水溶液１−００戴で洗浄
後、さらに水１００ｍｍ、ｌｌ’で２回洗浄した。次い
で無水硫酸すトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した
。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒、　塩化メチレン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、
微黄色粉末７．５３ｇを得た。

ｍｐ　：　１１４〜１１８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ（ｐｐｍ）： １．４５　（９Ｈ，ｓ）　、１．５．３　（３Ｈ，ｓ）
、１．５７　（３Ｈ，ｓ）　、３．００〜３．２７　（
２Ｈ，ｍ）　、４．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）
、３．９０〜４．３０　（ＩＨ，ｍ）　、４．４５　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、５．６６　（ＩＨ，ｄｄ
。

Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、６．２５−６．５０（２
Ｈ，ｂｒｓ）　、６．８９　（ＩＨ，ｓ）　、６゜９８
　（ＩＨ，ｓ）　、７．０７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ
）、７．２０−７．６３　（ＩＯＨ，ｍ）　、８゜０３
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、８．３６　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ） ３ 実施例４ ベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［（Ｚ）２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２（１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノコアセト
アミドー３−（ピリジン４−イルチオメチル）イソセフ
ェム−４−カルボキシレートとｐ−カルバモイルベンジ
ルプロミドとを用いて、実施例２と同様にして、標記化
合物を得た。

ｍｐ：　　１３５°Ｃ（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４５　（
ｓ　　６Ｈ）　、３．１０〜３．３６（ｍ、２Ｈ）　、
３．８５〜４．２８　（ｍ、ＩＨ）、４．５６　（ｓ、
２Ｈ）　、５．６７　（ｄｄ、ＩＨ。

４ Ｊ＝５Ｈｚ、　　Ｊ−９Ｈｚ）　　、　５．　７８　　
（ｓ、　　２Ｈ）６．　８３　　（ｓ　　　ＩＨ）　　
、　７．　４７　　（ｂｓ、　　２Ｈ）７、　６０　　
（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　７．　９８（ｄ
、　　２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ）　　、　８．　００　　（ｄ
、　　２Ｈ。

Ｊ＝６Ｈｚ）　　、　８．　９６　　（ｄ、　　２Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ）９、　１５　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）実施例５ ベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２（１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−一メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］　−３−（ピリジン４−イルチオメチル）イソ
セフェム−４−カルボキシレートと３−４゛−ジフルオ
ロベンジルプロミドとを用いて、実施例２と同様にして
、赤５ 橙色粉末の標記化合物を得た。

ｍ＋）：１０４°Ｃ（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４０　（ｓ
、６Ｈ）　、２．８７〜３．４０（ｍ、２Ｈ）　、４．
４０〜４．５２　（ｍ、１−Ｈ）、４．６２　（ｓ、２
Ｈ）　、５．５３　（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）　、５．６８　（ｓ、１．Ｈ）、
６．７７　（ｓ、］、Ｈ）　、７．２５　（ｂｓ、２Ｈ
）、７．３８〜７．８８　（ｍ、３Ｈ）　、８．１．４
　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、８．８６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６
Ｈｚ　（ＩＨｚ　？））　、９．４５　（ｄ、１．Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例６ 適当な出発材料を用いて、実施例１と同様にして、標記
化合物を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６ ２、　８０−３．　３０　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、３
．　８７　　（ｓ。

３Ｈ）　　、４．　２８　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）　　、４．４９　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−１，３
Ｈｚ）　　、５．　６７（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ
、　　Ｊ＝１０Ｈｚ）　　、６゜８４　　（ｓ、　　Ｉ
Ｈ）　　、４．　３５　　（ｂｓ、　　２Ｈ）　　、８
゜９２　　（ｓ、　　ＩＨ）　　、９．　２３　　（ｄ
、１．Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ） 実施例フ ルポン酸 適当な出発材料を用いて、実施例１と同様にして、標記
化合物を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．３５〜１．
９５　（ｍ、８Ｈ）　、２．９０〜３゜４０　（ｍ、２
Ｈ）　、４．３６　（ｂ　ｓ、２Ｈ）　、４゜６０−４
．８７　（ｍ、ＩＨ）　、５．６１　（ｄｄ。

］、Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．７８　（ｓ
。

７ ＩＨ）　　、　７゜ ２０　　（ｂｓ、　　２Ｈ）　　、　８．　９３　　（
ｓ。

ＩＨ）　　、　９゜ 実施例８ １５　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）７−［（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］３−　（１，２，３−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチルイソセフェム−４−カルボ
ン酸３００ｍｇに水１１１ｉおよび炭酸水素ナトリウム
５０ｍｇを加え、溶解し、次いで凍結乾燥した。これに
、ジメチルホルムアミド５戴を加え、次いで、炭酸１−
ヨードエチルエチル２　］、　Ｏｍ　ｇを加え、１０時
間攪拌した。

次いで、酢酸エチル２０厭を加えた後、水２０１で３回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。これ濾
過して得た濾液を減圧濃縮した。

８ 得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒ニジクロロメタン：酢酸エチル＝１．：２）
を用いて精製し、標記化合物コ−１０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ（ｐｐｍ）： １．３５　（ｔ、１．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．３８
　（ｔ、１．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０　（ｄ３Ｈ
，Ｊ＝５Ｈｚ）　、３．００〜３．６０　（ｍ。

２Ｈ）　、４．００　（ｓ、３Ｈ）　、４．０３〜４゜
５０　（ｍ　　５Ｈ）　、５．７２　（ｂｓ、２Ｈ）　
、５゜８４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、６．７３　（ｓ、ＬＨ）　、６．８０〜７．０８　（
ｍ。

コ　Ｈ）　　、　　８．　　５９　　　（ｓ、　　　Ｉ
Ｈ）　　　、　　８．　　６’６　　　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例９ ９ シレート 適当な出発材料を用いて、実施例８と同様にして、標記
化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ（ｐｐｍ）： １．３４　（ｔ、１．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．４７
　（ｔ、１．５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．．５０〜２゜
００　（ｍ　　ＩＩＨ）　、３．０５−３．３０　（ｍ
。

２Ｈ）　、４．００〜４．５０　（ｍ、５Ｈ）　、４゜
７５〜５．００　（ｍ、ＩＨ）　、５．４７　（ｍ、Ｉ
Ｈ）　、５．６２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝６
Ｈｚ）　、６．８４　（ｓ、ＩＨ）　、６．８５〜７゜
１０　（ｍ、ＩＨ）　、７．５８　（ｄ、０．５Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ）　、７．７３　（ｄ、０．５ＨＪ＝６Ｈｚ）
　、８．５８　（ｓ、ＩＨ） 以下に製剤例を示す。

製剤例１ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［（、Ｚ） ２−（２−アミノチアゾール ４−イル）−２−（１−カルボキシ １−メチルエトキシイミノ） ０ アセＩ・アミド］　−３−［（３，４ ジフルオロフエニル）メチル ４−ピリジニオコチオメチル イソセフェム−４ カルボキシμ−１−（実施例５）　　　　　　２００ｍ
ｇブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　
ｍｇ注射用蒸溜水　　　　　　　　　　　　　適量全　
　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５厭注射用蒸溜水に、（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（
Ｚ）−２’−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］　−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メ
チル−４−ピリジニオコチオメチルイソセフェム−４−
カルボキシレート（実施例５ンおよびブドウ糖を溶解さ
せた後、５１１ｉアンプルに注入し、窒素置換後、１２
１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を
得た。

製剤例２ ］−エトキシカルボニルオキシ エチル−７−Ｅ　（Ｚ）−２−（２ １ アミノチアゾール−４−イル） ２−メトキシイミノアセトアミド〕 ３−　（１，２，３−チアジアゾール ５−イル）チオメチルイソセフェム ４−カルボキシレート（実施例８）　　　　ＬＯＯｇ−
アビセル（商標名、旭化成■製）４０ｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学
工業■製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）１０
ｇポリエチレングリコール−６０００３ｇヒマシ油　　
　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇエタノール　　
　　　　　　　　　　　　４０ｇ全量　　　　　　　　
　　　　　　　２５５ｇ１−エトキシカルボニルオキシ
エチル−７［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３＝（
１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチルイ
ソセフェム−４−カルボキシル−１・（実施例８）、ア
ビセル、コーンスターチおよびステ２ アリン酸マグネシウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｎ＋
＋ｎのキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリ
エチレングリコール−６０００、ヒマシ油およびエタノ
ールからなるフィルムコーティング剤被膜を行い、上記
組成のフィルムコーティング錠を製造した。

製剤例３ ７−　［（Ｚ）−２−（２ アミノチアゾール−４−イル） ２−メトキシイミノアセトアミド］ ３−（１，２，３−チアジアゾール ５−イル）チオメチルイソセフェ１８−４−カルボン酸
（実施例６）２ｇ 精製ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシ
ミツロウ　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　
　　　　　　　　　　　　　８８ｇ全量　　　　　　　
　　　　　　　　１００　ｇ７−　［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］３−（１，２□　３−チアジアゾール−５
−イル）３ チオメチルイソセフェム−４−カルボン酸（実施例６）
、精製ラノリンおよび白色ワセリンを加え、液状となる
まで加温後、固化しはじめるまで攪拌して、上記組成の
軟膏剤を得た。

［抗菌試験コ 実施例で得られた化合物について、種々の菌に対する抗
菌作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻
止濃度（ＭＩＣ）を求めた。

［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、　　　２２．　　　］　
　コ　２６〜１１２８（１，９７４）参照］ 得られた結果を第２表に示す。

なお、各種菌は１×１０６菌数／が（０，Ｄ６００ｒｎ
μ、０．０７〜０．１６）に調整した。

供試化合物 Ｎｏ、１　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ）　−２
（２−アミノチアゾール−４−イル） ２−メトキシイミノアセトアミド］−３［（１−カルボ
キシメチル−４−ピリ ジニオ）チオメチル］イソセフェムー４カルボキシレー
ト ４ Ｎｏ。

Ｎｏ。

Ｎｏ。

（実施例２） ２：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ）−２（２−アミ
ノチアゾール−４−イル） ２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノア
セトアミド］−３ ［（４−カルバモイルフェニル）メチル４−ピリジニオ
コチオメチルイソセフ ェム−４−カルボキシレート （実施例４） ３＋　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル） ２−（１−カルボキシ−］−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］　　−３−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル４−ピリジニオコチオメチルイソセフ ェム−４−カルボキシレート （実施例５） ４　：　７−　［（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセ
トアミド］−３ ５ （１゜ ２゜ チ アジアゾールイ ル チオメチルイソセフェム カル ボン酸 （実施例７） （以下余白） ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、エステル化されてい
   てもよいカルボキシ低級アルキル基またはシクロアルキ
   ル基、 Ｒ＾２は窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれ
   たヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環チオメチル基を
   示し、該ヘテロ環チオメチル基のヘテロ環部分はカルボ
   キシ低級アルキル基、カルバモイルフェニル低級アルキ
   ル基またはハロゲン原子を有していてもよいフェニル低
   級アルキル基を有していてもよく、 Ｒ＾３はエステル化されていてもよいカルボキシ基また
   はカルボキシレート基を示す。］で表されるイソセフェ
   ム誘導体またはその医薬的に許容される塩。