JPS63152383A - ２−オキサ−イソセフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術的範囲 本発明は、抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム
誘導体に関する。

発明の開示 抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム誘導体とし
ては、例えば、特開昭５７−１９２３８７号公報に記載
の化合物が知られているが、本発明のイソセフェム誘導
体は、文献未記載の新規化合物であり、一般式（１）で
表される。

Ｒ２ ［式中、Ｒ１は水素原子、アミノ基、低級アルカノイル
アミノ基、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フ
ェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ
基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または
低級アルコキシカルボニルアミノ基； Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基、テトラヒトピラ
ニル基または基： Ａ−Ｒ４ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ４はシアノ基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換
低級アルキル基、低級アルキルチオ基、チアゾリル基、
イミダゾリル基、シクロアルキル基、フェニル基、テト
ラヒドロフラニル基、オキサシリル基、４−低級アルキ
ルー２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル基
、トリチル基を有することあるピラゾリル基、または低
級アルキル基を有することあるピリジル基を示す）；Ｒ
３は水素原子、メチル基、低級アルカノイルオキシメチ
ル基、カルバモイルオキシメチル基、低級アルコキシメ
チル基、または窒素原子および硫黄原子からなる群より
選ばれたヘテロ原子を１〜４個有する不飽和へテロ環チ
オメチル基を示し、該ヘテロ環チオメチル基のへテロ環
部分は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基を１〜
３個有するフェニル低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバモイル
基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アルキル基
、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル低級アル
キル基、カルバモイル低級アルキル基およびシアノ低級
アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個ま
たは４−低級アルキルー１−ピペラジニル低級アルキル
基を有していてもよい。

ただし、Ｒ１がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、
ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基を
１〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェニ
ル低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アルコ
キシカルボニルアミノ基であり、かつＲ３が水素、メチ
ル基または低級アルカノイルオキシメチル基である場合
には、Ｒ２はシクロ低級アルキル基、テトラヒドロピラ
ニル基または基ニ ーＡ−Ｒ４’ （式中、Ａは前記と同じ、Ｒ４’はシアノ基、シクロア
ルキル基、テトラヒドロフラニル基もしくは４−低級ア
ルキルー２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニ
ル基を示す）を示すものとする。］ 上記の一般式（１）で表される本発明の化合物は、広い
範囲のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた
抗菌活性を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフィロ
コッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ−ｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＰＤＡ−２０９−Ｐ）　、ストレプ
トコッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびコリネバクテリウム
・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅ−ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｄ
ｉｐｈｔｈｒｉａ）に対して優れた抗菌活性を示す。ま
た、本発明化合物は、生体内への吸収性が良く、薬効の
持続時間が長く、毒性が低いという特性を有し、耐性菌
、臨床分離菌に対しても優れた効果を示す。さらに、本
発明化合物は、安定性が高く、吸収、排出性にも優れる
。すなわち、腎排出が高く、胆汁移行も良好である。ま
た肺を含めた各臓器への分布が高い。最小阻止濃度と最
小殺菌濃度との差が少なく、免疫抑制作用、アレルギー
作用などの副作用が少ない。

従って、本発明の化合物は、各種病原細菌に起因する人
、動物、魚類の疾病の治療薬として有用であり、また医
療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である。

上記の一般式（１）において示される各基は、より具体
的にはそれぞれ次の通りである。

低級アルカノイルアミノ基としては、例えば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、インブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、
ヘキサノイルアミノ等の炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノ基を例示できる。

ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ば、モノクロロアセチルアミノ、モノフルオロアセチル
アミノ、モノブロモアセチルアミノ、モノヨードアセチ
ルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチ
ルアミノ、トリブロモアセチルアミノ、３−クロロプロ
ピオニルアミノ、２，３−ジクロロプロピオニルアミノ
、３゜３．３−トリクロロプロピオニルアミノ、４−ク
ロロブチリルアミノ、５−クロロペンタノイルアミノ、
６−クロロヘキサノイルアミノ、３−フルオロプロピオ
ニルアミノ、４−フルオロブチリルアミノ等のハロゲン
が１〜３個置換した炭素数２〜６のアルカノイルアミノ
基を例示できる。

フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミ
ノ基としては、例えば、ベンジルアミノ、α−フェネチ
ルアミノ、β−フェネチルアミノ、３−フェニルプロピ
ルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ等の
フェニル基を１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が
１〜６のフェニルアルキルアミノ基を例示できる。

フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、
例えば、１−フェニルエトキシカルボニルアミノ、２−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、３−フェニルプロ
ポキシカルボニルアミノ、４−フェニルブトキシカルボ
ニルアミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボニルア
ミノ、６−フェニルへキシルオキシカルボニルアミノ等
のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフェニルアルコキ
シカルボニルアミノ基を例示できる。

低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ
、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボ
ニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、第３級ブトキ
シカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ
、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部分
の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基を例
示できる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基を例示できる。

低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、
クロチル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−へキ
セニル、１−メチルアリル、１゜１−ジメチルアリル等
の炭素数２〜６のアルケニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル
、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−
２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−
ペンチニル、１−ヘキシニル、３−へキシニル、５−へ
キシニル等の炭素数２〜６のアルキニル基を例示できる
。

シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を例示できる。

テトラヒドロピラニル基としては、２−テトラヒドロピ
ラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロ
ピラニルを例示できる。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン
、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭
素数が１〜６のアルコキシカルボニル基を例示できる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル、ジクロ
ロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチル、
２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエ
チル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジフルオロエ
チル、１−クロロ−２−フルオロエチル、２，２．２−
トリフルオロエチル、２，２．２−）ジクロロエチル、
３−フルオロプロピル、３，３．３−）ジクロロプロピ
ル、４−クロロブチル、５−クロロヘプチル、６−クロ
ロヘキシル、３−１０ロー２−メチルプロピル等の１〜
３個のハロゲン原子を有し、アルキル部分の炭素数が１
〜６のハロゲン置換アルキル基を例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イン
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のアルキル
部分の炭素数が１〜６のアルキルチオ基を例′示できる
。

チアゾリル基としては、１，３−チアゾール−２−イル
、１，３−チアゾール−４−イル、１゜３−チアゾール
−５−イル、１，２−チアゾール−３−イル、１，２−
チアゾール−４−イル、１゜２−チアゾール−５−イル
等を例示できる。

テトラヒドロフラニル基としては、２−テトラヒドロフ
ラニル、３−テトラヒドロフラニルを例示できる。

イミダゾリル基としては、例えば、１−イミダゾリル、
２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル等を例示できる。

オキサシリル基としては、例えば、２−オキサシリル、
４−オキサシリル、５−オキサシリル等を例示できる。

４−低級アルキルー２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ルカルボニル基としては、例えば、４−メチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル、４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル、４
−プロピル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカル
ボニル、４−イソプロピル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニルカルボニル、４−ブチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニルカルボニル、４−ペンチル−２２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル、４−へキ
シル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル
基等を例示できる。

トリチル基を有することあるピラゾリル基としては、１
−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−
トリチル−３−ピラゾリル、１−トリチル−４−ピラゾ
リル、４−トリチル−３−ピラゾリル、５−トリチル−
３−ピラゾリル等のピラゾリル基を例示できる。

低級アルキル基を有することあるピリジル基としては、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ジニオ、３−ピリジニオ、４−ピリジニオ、４−メチル
−２−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、２−メチ
ル−３−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メ
チル−５−ピリジル、２−メチル−６−ピリジル、３−
メチル−２−ピリジル、３−メチル−４−ピリジル、３
一メチルー５−ピリジル、３−メチル−６−ピリジル、
１−メチル−４−ピリジニオ、１−メチル−３−ピリジ
ニオ、１−メチル−２−ピリジニオ、２−エチル−４−
ピリジル、３−エチル−５−ピ゛リジル、４−エチル−
２−ピリジル、１−エチル−４−ピリジニオ、４−プロ
ピル−２−ピリジル、１−プロピル−４−ピリジニオ、
３−ブチル−６−ピリジル、１−ブチル−４−ピリジニ
オ、２−ペンチル−４−ピリジル、１−ペンチル−４−
ピリジニオ、３−へキシル−５−ピリジル、１−へキシ
ル−４−ピリジニオ、２，３−ジメチル−６−ピリジル
、２，６−シメチルー４−ピリジル、１．３−ジメチル
−４−ピリジニオ、１．４−ジメチル−３−ピリジニオ
、２−メチル−６−エチル−４−ピリジル、１−メチル
−３−エチル−４−ピリジニオ、１−メチル−３−プロ
ピル−５−ピリジニオ、２，３−ジエチル−６−ピリジ
ル、１．３−ジエチル−４−ピリジニオ、２，３−ジプ
ロピル−５−ピリジル、１．３−ジプロピル−４−ピリ
ジニオ、１，４．６−）ジメチル−３−ピリジニオ、１
，２，３．５−テトラメチル−４−ピリジニオ、１，２
，３．５．６−ベンタメチルー４−ピリジニオ等の炭素
数１〜６のアルキル基を１〜５個有することのあるピリ
ジル基を例示できる。

低級アルカノイルオキシメチル基としては、例えば、ホ
ルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、ペンタノイルオキシメチル、ヘキサノイル
オキシメチル等のアルカノイル部分の炭素数が１〜６の
アルカノイルオキシメチル基を例示できる。

低級アルコキシメチル基としては、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、第三級ブトキシメチル、ペンチル
オキシメチル、ヘキシルオキシメチル等のアルコキシ部
分の炭素数が１〜６のアルコキシメチル基を例示できる
。

ヘテロ環チオメチル基のへテロ環基部分としては、窒素
原子および硫黄原子からなる群より選ばれたヘテロ原子
を１〜４個有する不飽和のへテロ環基が挙げられ、例え
ば、１，３．４−チアジアゾリル、１，２．３−チアジ
アゾリル、１，２゜４−チアジアゾリル、Ｌ　２，４−
トリアゾリル、１．３．４−）リアゾリル、１，２．３
−）リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、１，２−チ
アゾリル、１，３−チアゾリル、イミダゾリル、１゜２
．４−トリアジニル等の５員または６員環の単環へテロ
環基、５，６，７．８−テトラヒドロキノリル、α、β
−エチレンピリジル、６，７−シヒドロー５Ｈ−ピペラ
ジニル等の上記のへテロ環基とシクロ低級アルカンとの
縮合環ヘテロ環基等を例示できる。

フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基のフェニル基を１〜３個有する
低級アルコキシカルボニル部分としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル、α−フェネチルオキシカルボニ
ル、β−フェネチルオキシカルボニル、３−フェニルプ
ロポキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
、トリチルオキシカルボニル等のフェニル基を１〜３個
有しかつアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフェニルア
ルコキシカルボニル基を例示でき、また低級アルキル部
分としては前記の低級アルキル基を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４
−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カ
ルボキシヘキシル等のアルキル部分の炭素数が１〜６の
カルボキシアルキル基が例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル
、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキ
シヘキシル、１．２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジ
ヒドロキシプロピル等を例示できる。

低級アルキル置換アミノ低級アルキル基における低級ア
ルキル置換アミノ部分としては、例えば、メチルアミノ
、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ
、ブチルアミノ、インブチルアミノ、ペンチルアミノ、
ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ
、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｉ’ｌ−エチ
ル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−へキシル
アミノ等の炭素数１〜６のアルキル基を１〜２個有する
アミノ基を例示でき、またアルキル部分としては前記の
アルキル基を例示できる。

低級アルキル置換アミノ低級アルキル基の好ましい例と
しては、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、
エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピル
アミノメチル、ジプロピルアミノメチル、イソプロピル
アミノメチル、ジイソプロピルアミノメチル、ブチルア
ミノメチル、ジブチルアミノメチル、ペンチルアミノメ
チル、ジペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル
、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メギルーＮ−エチルアミ
ノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ
−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−プロピル−
Ｎ−へキシルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチ
ル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（エチルアミ
ノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（プ
ロピルアミノ）エチル、２−（ジプロピルアミノ）エチ
ル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、２−（ジイソ
プロピルアミノ）エチル、２−（ブチルアミノ）エチル
、２−（ジブチルアミノ）エチル、２−（ペンチルアミ
ノ）エチル、２−（ジペンチルアミノ）エチル、２−（
ヘキシルアミノ）エチル、２−（ジヘキシルアミノ）エ
チル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ）エチル、
２−　（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、２
−　（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル、２−
ジメチルアミノ−１−メチルエチル、’２−　（Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルアミノ）−１−メチルエチル、３一（
メチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（ジエチル
アミノ）プロピル、１−（プロピルアミノ）プロピル、
３−（ヘキシルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−エチルアミノ）プロピル、４−（メチルアミノ）ブ
チル、３−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（エチルア
ミノ）ブチル、４−（ジエチルアミノ）ブチル、３−（
プロピルアミノ）ブチル、４−（ヘキシルアミノ）ブチ
ル、５−（メチルアミノ）ペンチル、５−（ジメチルア
ミノ）ペンチル、５−（エチルアミノ）ペンチル、５−
（ジエチルアミノ）ペンチル、５−（プロピルアミノ）
ペンチル、５−（ヘキシルアミノ）ペンチル、６−（メ
チルアミノ）ヘキシル、６−（ジメチルアミノ）ヘキシ
ル、６−（エチルアミノ）ヘキシル、４−（ジエチルア
ミノ）ヘキシル、３−（プロピルアミノ）ヘキシル、６
−（ヘキシルアミノ）ヘキシル等が挙げられる。

ピペリジニル低級アルキル基としては、例えば、ピペリ
ジノメチル、４−ピペリジニルメチル、３−ピペリジニ
ルメチル、２−ピペリジニルメチル、１−ピペリジノエ
チル、２−ピペリジノエチル、２−（３−ピペリジニル
）エチル、１−（４−ピペリジニル）エチル、１−メチ
ル−２−ピペリジノエチル、１−メチル−２−（４−ピ
ペリジニル）エチル、３−ピペリジノプロピル、３−（
３−ピペリジニル）プロピル、２−　（４−ピペリジニ
ル）プロピル、２−メチル−３−ピペリジノプロピル、
４−ピペリジノブチル、４−（４−ピペリジニル）ブチ
ル、５−ピペリジノペンチル、５−（２−ピペリジニル
）ペンチル、６−ピペリジノヘキシル、６−（４−ピペ
リジニル）ヘキシル等のピペリジニル基を有する炭素数
１〜６のアルキル基を例示できる。

ピロリジニル低級アルキル基としては、例えば、１−ピ
ロリジニルメチル、２−ピロリジニルメチル、３−ピロ
リジニルメチル、２−　（１−ピロリジニル）エチル、
２−　（３−ピロリジニル）エチル、１−　（１−ピロ
リジニル）エチル、１−メチルー２−（１−ピロリジニ
ル）エチル、３−（１−ピロリジニル）プロピル、３−
（２−ピロリジニル）プロピル、２−　（１−ピロリジ
ニル）プロピル、２−メチル−３−（１−ピロリジニル
）プロピル、４−　（１−ピロリジニル）ブチル、４−
（２−ピロリジニル）ブチル、５−　（１−ピロリジニ
ル）ペンチル、５−　（３−ピロリジニル）ペンチル、
６−　（１−ピロリジニル）ヘキシル、６−（２−ピロ
リジニル）ヘキシル等のピロリジニル基を有する炭素数
１〜６のアルケニル基を例示できる。

カルバモイル低級アルキル基としては、例えば、カルバ
モイルメチル、１−力ルバモイルエチル、２−カルバモ
イルエチル、１−メチル−２−カルバモイルエチル、３
−カルバモイルプロピル、２−カルバモイルプロピル、
１−力ルバモイルプロピル、２−メチル−３−カルバモ
イルプロピル、４−カルバモイルブチル、３−カルバモ
イルブチル、５−カルバモイルペンチル、３−カルバモ
イルペンチル、６−カルバモイルへキシル、４−カルバ
モイルヘキシル等のカルバモイル基を有する炭素数１〜
６のアルキル基を例示できる。

シアノ低級アルキル基としては、例えば、シアノメチル
、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−メチル−
２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−シアノプ
ロピル、１−シアノプロピル、２−メチル−３−シアノ
プロピル、４−シアノブチル、３−シアノブチル、５−
シアノペンチル、３−シアノペンチル、６−シアノヘキ
シル、４−シアノヘキシル等のシアノ基を有する炭素数
１〜６のアルキル基を例示できる。

４−低級アルキルー１−ピペラジニル低級アルキル基と
しては、例えば、４−メチル−１−ピペラジニルメチル
、２−　（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル、３
−　（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル、４−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル、５−　（４
−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル、６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ヘキシル、２−　（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）エチル、２−（４−プロピル−
１一ピペラジニル）エチル、４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニルメチル、２−　（５−ペンチル−１−ピペラ
ジニル）エチル、２−　（６−へキシル−１−ピペラジ
ニル）エチル、４−（４−ブチル−１−ピペラジニル）
ブチル、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）エチル
等のアルキル部分の炭素数が１〜６の４−アルキル−１
−ピペラジニルアルキル基を例示できる。

カルボン酸エステルのエステル残基としては、通常のエ
ステル残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル基；ベンジル
、ベンズヒドリル、α−フェネチル、β−フェネチル、
α、β−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニ
ルヘキシル等のアルキル部分の炭素数が１〜６の（モノ
またはジ）フェニル低級アルキル基；ビニル、アリル、
クロチル、２−ペンテニル、２−へキセニル等の炭素数
２〜６のアルケニル基；シフロプロピル、シクロブチル
、シクロオクチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
シクロオクチル等の炭素数３〜８のシクロアルキル基；
シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３
−シクロへキシルプロピル、４−シクロへキシルブチル
、５−シクロヘキシルペンチル、６−シクロへキシルヘ
キシル、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチ
ル、シクロペンチルメチル、２−シクロへブチルエチル
、シクロオクチルメチル等のシクロアルキル部分の炭素
数が３〜８でありアルキル部分の炭素数が１〜６である
シクロアルキル（低級）アルキル基を例示することがで
きる。

前記のエステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級ア
ルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、例
えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
炭素数１〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基；カルボキ
シ基；シアノ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシ
カルボニル基；水酸基；およびアセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等のアルカノ
イル部分の炭素数が１〜６の低級アルカノイルオキシ基
からなる群より選ばれた置換基を１〜３個、またはメチ
レンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシ等の炭素数１〜４の低級ア
ルキレンジオキシ基を有していてもよい。

また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子を１〜３個、水
酸基、メルカプト基、上記の低級アルコキシ基、上記の
低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、上記の低級アルキル基、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
、プロピルアミノ、ブチルアミノ等の（モノまたはジ）
低級アルキルアミノ基、上記の低級アルカノイルアミノ
基またはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチ
ルチオ等の低級アルキルチオ基が置換していてもよい。

本発明の第４級アンモニウム塩は、対応する化合物に例
えば、低級アルキルハライド、低級アルケニルハライド
、フェニル置換低級アルコキシカルボニル低級アルキル
ハライド、カルボキシ低級アルキルハライド、スルホ低
級アルキルハライド、スルファモイル低級アルキルハラ
イド、低級アルキルチオ低級アルキルハライド、ヒドロ
キシ低級アルキルハライド、シアノ低級アルキルハライ
ド、カルバモイル低級アルキルハライド等を反応させる
ことにより得ることができる。上記フェニル置換低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキルハライー　２９　＝ トノフェニル置換低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル部分としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルメ
チル、ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル、トリチ
ルオキシカルボニルメチル、２−フェニルエトキシカル
ボニルメチル、２，２−ジフェニルエトキシカルボニル
メチル、トリチルメトキシカルボニルメチル、２−（ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル）エチル基等を例示でき
る。

カルボキシ低級アルキルハライドのカルボキシ低級アル
キル部分としては、例えば、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、３−カルボ
キシプロピル、２−カルボキシ−１−メチルエチル、４
−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カ
ルボキシヘキシル基等を例示できる。スルホ低級アルキ
ルハライドのスルホ低級アルキル部分としては、例えば
、スルホメチル、２−スルホエチル、２−スルホプロピ
ル、３−スルホプロピル、２−スルホ−１−メチルエチ
ル、４−スルホブチル、５−スルホペンチル、６−スル
ホヘキシル等を例示できる。スルファモイル低級アルキ
ルハライドのスルファモイル低級アルキル部分としては
、例えば、スルファモイルメチル、２−スルファモイル
エチル、２−スルファモイルプロピル、３−スルファモ
イルプロピル、２−スルファモイル−１−メチルエチル
、４−スルファモイルブチル、５−スルファモイルペン
チル、６−スルファモイルヘキシル等を例示できる。低
級アルキルチオ低級アルキルハライドの低級アルキルチ
オ低級アルキル部分としては、例えば、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロ
ピルチオメチル、ブチルチオメチル、ペンチルチオメチ
ル、ヘキシルチオメチル、２−（メチルチオ）エチル、
２−（エチルチオ）エチル、３−（メチルチオ）プロピ
ル、４−（プロピルチオ）ブチル、５−（メチルチオ）
ペンチル、６−（メチルチオ）ヘキシル等を例示できる
。ヒドロキシ低級アルキルハライドのヒドロキシ低級ア
ルキル部分としては、例えば、ヒ・ドロキシメチル、２
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒ
ドロキシプ＝　３１− ロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒド
ロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキ
シヘキシル等を例示できる。シアノ低級アルキルハライ
ドのシアノ低級アルキル部分としては、例えば、シアノ
メチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、３−
シアノプロピル、２−シアノ−１−メチルエチル、４−
シアノブチル、５−シアノペンチル、６−シアノヘキシ
ル等を例示できる。カルバモイル低級アルキルハライド
のカルバモイル低級アルキル部分としては、例えば、カ
ルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−カル
バモイルプロピル、３−カルバモイルプロピル、２−カ
ルバモイル−１−メチルエチル、４−カルバモイルブチ
ル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキ
シル等を例示できる。低級アルキルハライドの低級アル
キル部分および低級アルケニルハライドの低級アルケニ
ル部分としては、それぞれ前記で例示した基が挙げられ
る。また、上記の各種ハライド化合物のハライド部分と
しては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイト等を例示
できる。

次に、下記一般式で表される本発明化合物の代表的な例
を次表に示す。

Ｒ２ 尚 本発明の化合物は種々の方法で製造することができるが
、例えば、下記の反応工程式−１〜反応工程式−６に示
す方法により製造することができる。

反応工程式−１ Ｒ２ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｒ５は水
素原子またはエステル残基を示す。］上記反応工程式−
１において、一般式（１−ａ）で表される化合物は、一
般式（２）で表されるアミン化合物と、一般式（３）で
表されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシ基が活
性化された化合物とを通常のアミド結合生成反応にて反
応させることにより製造することができる。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、カルボン酸化合物（３）とアミ
ン化合物（２）とを縮合剤の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法：すなわち、カルボン酸化合物）３
）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン化合物（２）を反応させる方法； Ｃ）活性エステル化法：すなわち、カルボン酸化合物（
３）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これにアミン化合
物（２）を反応させる方法；ｄ）カルボン酸化合物［３
］を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、
これにアミン化合物〔ａを反応させる方法； ｅ）カルボン酸化合物〔３）の低級アルコールエステル
とアミン化合物（２）とを高温、高圧下に反応させる方
法； ｆ）カルボン酸化合物（３）を酸ハロゲン化物、すなわ
ちカルボン酸ハライドとし、これにアミン化合物〔２）
を反応させる方法などが例示できる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（１−ａ）で表される本発明化合物は、縮合剤の
存在下、一般式（２）で表されるアミン化合物に一般式
（３）で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不
活性溶媒の存在下に反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウム＝　６２− クロライド等のビルスマイヤー（Ｖｉ　Ｉｓｍｅｉｅｒ
）試薬、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　
、２゜２−一ピリジニルジスフィドートリフェニルホス
フィン等の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（
Ｄ’ＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（Ｈ’ＭＰ
Ａ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロト
ン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデセン−７などの有機塩基、モノトリメチルシリル
アセトアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基
が例示できる。

また、上記の反応において、一般式（２）で表されるア
ミン化合物に対する一般式（３）で表されるカルボン酸
化合物の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１
〜３倍モル量とするのがよい。一般式〔２］で表される
アミン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モ
ル−４０倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量とする
のかよい。

上記の反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度条件下に３０分〜２４６４一 時間、好ましくは３０分〜１０時間程度で行なわれる。

斯くして、一般式（１−ａ）で表される本発明化合物を
得る。

なお、上記の一般式［２）で表されるアミン化合物と一
般式（３）で表されるカルボン酸化合物との反応におい
て、基、　　Ｒ５が水素原子の場合、一般式（１−ａ）
で表される目的化合物のカルボキシ基と一般式（２］で
表されるアミン化合物のカルボキシ基とが縮合した化合
物が得られる場合がある。この場合には、酸触媒、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸
または有機酸存在下に、該縮合化合物を加水分解するこ
とにより一般式（１−ａ）で表される本発明化合物を得
ることができる。

（以下余白） 反応工程式−２ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびびＲ５は前記に同じ、
Ｘはハロゲンを示す。］ 上記の反応工程式において、一般式（５）で表される化
合物は、一般式（２）で表されるアミン化合物に一般式
（４）で表されるカルボン酸化合物を反応させることに
より得られる。この反応は、前記の反応工程式−１にお
ける一般式（２）で表されるアミン化合物と一般式（３
）で表されるカルボン酸化合物とのアミド結合生成反応
と同様な方法で行なうことができる。

このようにして得られた一般式（５）で表される化合物
に、一般式（６）で表されるチオアセトアミド化合物を
、適当な溶媒の存在下または非存在下に反応させ、一般
式（１−ａ）で表される本発明化合物を得ることができ
る。

この反応において、使用される不活性溶媒としては、特
に制限はなく、前記の反応工程式−１で用いられた溶媒
が使用できる。

該反応において、一般式（５）で表される化合物に対す
る一般式（６）で表されるチオアセトアミド化合物の使
用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル
量とするのがよい。該反応は、通常−１０°Ｃ〜１００
℃、好ましくは一１０°Ｃ〜５０℃で行なわれ、一般的
には１〜５０時間、好ましくは１〜１０時間で完結する
。

反応工程式−３ Ｒ２ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ、Ｒ６はエステ
ル残基を示す。］ 一般式（１−ｂ）で表されるエステル化合物は、一般式
（１）で表される化合物を通常のエステル化反応に付す
ことにより得ることができる。

例えば、上記のエステル化反応は、触媒の存在下に行な
われ、使用される触媒としては、エステル化反応に慣用
の触媒が用いられる。具体的には、塩酸ガス、濃硫酸、
リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無
機酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸
、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリ
クロロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物等の酸無水物、塩化チオニル、ジメチル
アセタールなどが挙げられる。また、カチオン交換樹脂
（酸型）も使用できる。

上記のエステル化反応は、無溶媒または適当な溶媒の存
在下に行なわれる。使用される溶媒としては、エステル
化反応に慣用の溶媒のいずれも使用でき、例えば、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のノ＼ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒトフラン、ジオキサン等のエーテル類などが挙げ
られる。

一般式（１）で表される化合物に対する酸の使用側合は
、等モル−１００倍モル量、好ましくは１０〜３０倍モ
ル量とするのがよい。また、反応温度は−２０’Ｃ〜２
００℃、好ましくは０〜１５０℃で行なうのがよい。

さらに、一般式（１−ｂ）で表される本発明化合物は、
次の方法によっても得ることができる。例えば、 ■）脱塩縮合法 本方法は、一般式〔１）で表される化合物のアルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）に、Ｒ６
に対応するハライド化合物を反応させるものであり、溶
媒としては、反応に影響を与えないものであれば何れも
使用でき、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等
の非プロトン性極性等を例示できる。一般式（１）で表
される化合物のアルカリ金属塩に対するハライド化合物
の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜３
倍モル量程度とするのがよい。

また、該反応は一１０’Ｃ〜１００’Ｃ，好ましくは０
℃〜室温下の温度条件で１〜１２時間程度行えばよい。

２）ジアゾ化法 本反応は、不活性溶媒の存在下、一般式（１）で表され
る化合物にＲ６に対応するジアゾ化合物、例えば、ジア
ゾメタン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメ
タン等を反応させるものであり、不活性溶媒としては、
例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼン
等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（）
ＩＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等を
例示できる。

一般式（１）で表される化合物に対するジアゾ化合物の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜３倍
モル量程度とするのがよい。また、該反応は一り０℃〜
室温下にて良好に進行し、通常１０分〜６時間程度で反
応は終了する。

反応工程式−４ Ｒ２ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＸは前記と同じ、＝　
７２− Ｒ７は低級アルカノイル基、ハロゲン置換低級アルカノ
イル基、フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アル
キル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基または低
級アルコキシカルボニル基、Ｙはハロゲン原子または水
酸基を示す。

ただし、Ｒ７がフェニル基を１〜３個有するフェニル低
級アルキル基を示す場合には、Ｙはハロゲン原子を示す
。］ 一般式（１−ｄ）で表される化合物は、一般式（１−ｅ
）で表される化合物に一般式口で表される化合物を反応
させることにより得られる。

この反応は、塩基性化合物の存在下、無溶媒または不活
性溶媒中で、一般式（１−ｃ）で表される化合物と一般
式（力で表される化合物を反応させることにより行なわ
れ、前記反応工程式−１のアミド結合形成反応と実質的
に同様に行なうことができる。従って、反応方法および
反応条件（例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、反
応時間など）は前記反応工程式−１の説明を参照するこ
とができる。

反応工程式−５ ［式中、Ｒ５は前記に同じ、Ｒ８はアジド基、アミノ基
、フタルイミド基、フェニル酢酸アミド基または基； Ｒ２ 山 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）、Ｒ９はハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
カンスルホニルオキシ基または低級アルキル基、ハロゲ
ン原子もしくはニトロ基で置換されていてもよいアリー
ルスルホニルオキシ基、ＲＩＯは窒素原子および硫黄原
子からなる群より選ばれたベテロ原子を１〜４個有する
不飽和のへテロ環基を示し、該へテロ環基は、低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシ基、フェニル基を１〜３個有するフェニ
ル低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボキ
シ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基
、オキソ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、低
級アルキル置換アミノ低級アルキル基、ピペリジニル低
級アルキル基、ピロリジニル低級アルキル基、カルバモ
イル低級アルキル基およびシアノ低級アルキル基からな
る群より選ばれた置換基を１〜３個または４−低級アル
キルー１−ピペラジニル低級アルキル基を有していても
よい。］ 本発明化合物のイソセフェム骨格の３位にペテロ環を有
するチオメチル基を導入する方法には、種々の方法があ
るが、その方法の一例を反応工程式−５に示す。

すなわち、適当な不活性溶媒中、一般式（８）で表され
る化合物と一般式（９）で表されるチオール化合物とを
、塩基性化合物の存在下に反応させることにより、本発
明化合物を一部包含する一般式００）で表されるヘテロ
環チオメチル基を有する化合物を得る。

一般式（８）で表される化合物において、Ｒ９で表され
るハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
等が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が
挙げられ、また低級アルキル基、ハロゲン原子もしくは
ニトロ基で置換されていてもよいアリールスルホニルオ
キシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエン
スルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられ
る。

上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類などの有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物を例示できる。

不活性溶媒としては、前記の反応工程式−１で使用され
る溶媒を広く用いることができる。

一般式（８）で表される化合物に対する一般式（９）で
表される化合物の使用割合は、少なくとも等モル曾、好
ましくは１〜２倍モル量とするのがよく、一般式（９）
で表される化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、
少なくとも等モル量、好ましくは等モル−２倍モル量と
するのがよい。反応温度は一１０℃〜１００℃、好まし
くは０〜５０℃で行なうのがよい。

斯くして、一般式００）で表されるヘテロ環チオメチル
基を有する化合物を得る。

本発明の化合物の内、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および−ＣＯ
ＯＲ５の少なくとも１つが、保護基を有するアミノ基も
しくはカルボキシ基の保護基であるエステル基を示すか
、またはカルボキシ基の保護基であるエステル基を有す
る場合には、下記反−７７＝ 応工程式に示される脱保護基反応に付すことにより１ま
たはそれ以上の保護基が脱離した本発明の化合物に導く
ことができる。

反応工程式−６ ０Ｒ２＝Ｌ 由 ［式中、ＲＳＲ、ＲおよびＲ５ａはそれぞれｌａ　　　
　　２ａ　　　　　３ａ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じ、ただし、Ｒ、Ｒ、
ＲおよびＲ５ａの少なくとも１つは、ｌａ　　　　　２
ａ　　　　　３ａ 保護基を有するアミノ基もしくはエステル残基を示すか
、またはエステル化されたカルボキシ基を有するものと
する。

ｌｂ　　　２ｂ　　　３ｂ Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５ｂはそれぞれＲ１、ｌｂ　　　　
　２ｂ Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じ、ただしＲ、Ｒ。

ｂ Ｒおよび、５ｂの少なくとも１つは、アミノ基もしくは
水素原子を示すか、またはカルボキシ基を有するものと
する。］ 上記の反応工程式において、一般式（１−ｅ）で表され
る化合物から一般式（１−ｆ）で表される化合物を得る
反応は、無溶媒または不活性溶媒中において、一般式（
１−ｅ）で表される化合物に酸性化合物または塩基性化
合物を反応させる方法、一般式（１−ｅ）で表される化
合物を接触還元反応に付す方法などにより行なわれる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
の有機溶媒との混合溶媒などを例示できる。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸
、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、酸
型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩基性化
合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１゜５−ジ
アザビシクロ［４，３，０１ノネン−５，１，４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］　ウンデセン−７などの有機塩基
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が
例示できる。

上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅
触媒（例えば、還元銅、ラネー銅等）などを例示できる
。

上記の反応で、酸性化合物または塩基性化合物を使用す
る場合には、一般式（１−ｅ）で表される化合物に対す
る酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、１〜１
００倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル量とするのが
よい。また、該反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは
一１０℃〜５０℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４
８時間、好ましくは１〜２４時間程時間路了する。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−ｅ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。また、該反応はＯ〜２００　’Ｃ１
好ましく・は０〜１００℃の温度条件下で行なわれ、３
０分〜４８時間、好ましくは３０分〜６時間程度で終了
する。

上記反応工程式−６の反応をより詳細に説明すると、下
記の反応工程式−６ａから反応工程式−６ｄで示すこと
ができる。

反応工程式−６ａ Ｒ２ 山 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記と同じコ 一般式（１）で表されるカルボン酸誘導体は、一般式（
１−ｂ）で表されるインセフェム環の４位のエステル化
合物を脱エステル化反応に付すことにより製造すること
ができる。

該脱エステル化反応は、無溶媒または適当な不活性溶媒
中、加水分解触媒の存在下に行なわれる。

＝　８３− 使用される不活性溶媒および加水分解触媒としては、そ
れぞれ前記反応工程式−６で例示された不活性溶媒並び
に酸性化合物および塩基性化合物が例示できる。

該脱エステル化反応は、Ｒ６のニス゛チル残基カ例えば
、ベンジル等の接触還元法により容易に脱離するエステ
ル残基の場合には、接触還元法によっても行なうことが
できる。接触還元法に用いられる触媒としては、前記反
応工程式−６で例示された触媒が挙げられる。

上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、一般
式（１−ｂ）で表される化合物に対する酸または塩基の
使用割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０
倍モル量とするのがよい。また、該反応は一２０°Ｃ〜
８０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で、
３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度行なえ
ばよい。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−ｂ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。該反応は、０〜２００°Ｃ１好まし
くは０〜１００°Ｃの温度条件下で、３０分〜４８時間
、好ましくは３０分〜６時間程度行なえばよい。

反応工程式−６ｂ ○Ｒ２ 由 ○Ｒ２ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は前記と同じコ チアゾリル基の２位がアミノ基である一般式（１−ｃ）
で表される本発明の化合物は、チアゾリル基の２位が置
換アミノ化合物である一般式（１−ｄ）で表される本発
明の化合物を、前記反応式−６ａの脱エステル化反応の
条件と実質的に同様な条件下で反応に付すことにより得
ることができ、例えば、無溶媒または適当な溶媒の存在
下、酸性化合物または塩基性化合物を作用させるか、ま
たは接触還元反応に付すこと、により得られる。

該反応に使用される溶媒としては、特に制限はなく、例
えば、反応工程式−６において例示された溶媒が挙げら
れる。

上記の酸性化合物としては、前記反応工程式−６で例示
された酸性化合物が挙げられるが、酸性化合物の好まし
い例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、酸型イ
オン交換樹脂等が例示できる。これらの酸性化合物の内
、液体のものは溶媒を兼ねて用いることできる。

また、塩基性化合物としては、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコ
リン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０コノネン−
５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７
などの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩
基、チオ尿素、尿素等の尿素化合物などが例示できる。

反応系に水を加える場合、水は酸性化合物または塩基性
化合物に対して、１０〜８０　Ｖ／Ｖ％程度か好ましく
、さらに反応終了後、１０〜２０倍量加えるのがよい。

一般式（Ｌ−ｄ）で表される本発明化合物に対する酸性
化合物または塩基性化合物の使用割合は、等モル−１０
０倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル量とするのがよ
い。また、反応温度は一２０℃〜８０℃、好ましくは一
１０℃〜５０°Ｃとするのがよい。反応時間は１〜２４
時間程度で終了する。

反応工程式−６ｂの反応を接触還元反応で行な−８７＝ う場合、接触還元反応の条件（例えば、接触還元触媒、
触媒量、溶媒、反応温度、反応時間等）は、前記の反応
工程式−６ａの接触還元反応条件を援用できる。

このようにして本発明化合物である一般式（１−ｃ）で
表されるアミン化合物を得る。

［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＡは前記と同じ、Ｒ４
ａは低級アルコキシカルボニル基を示す。］上記の反応
は、一般式（１−ｇ）で表されるエステル化合物を脱エ
ステル化して、一般式（１−ｈ）または（１−ｉ）で表
される化合物を得る反応である。一般式（１−ｇ）で表
される化合物から一般式（１−ｉ）で表される化合物を
得る反応には、前記反応工程式−６ａの脱エステル化反
応の条件を適用することができる。

また、一般式（１−ｇ）で表される化合物から一般式（
１−ｈ）で表される化合物を得る反応にも、前記反応工
程式−６ａの脱エステル化反応の条件を適用できる。た
だし、この場合、例えば、脱エステル化反応の条件がア
ルカリ加水分解のときには、Ｒ５のエステル残基にはｔ
−ブチル基等のアルカリ加水分解では脱エステル化され
ない基を使用する等、脱エステル化反応の条件に応じて
、Ｒ５のエステル残基を適宜選択する。

反応工程式−６ｄ ○Ｒ２ 白 ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｒ７ａはフェニ
ル低級アルコキシカルボニル基を示す。コ本反応は、一
般式（１−Ｄで表される化合物の４位の脱エステル化お
よびＲ７ａで表されるアミノ基の保護基であるフェニル
低級アルコキシカルボニル基の脱保護系反応を同時に行
い、一般式〔１〕で表される化合物を得る反応であり、
前記反応工程式−６ａまたは６ｂと実質的に同一の条件
で行えるが、このとき加水分解触媒として、酸類を用い
るのが好ましく、さらに好ましくは無水塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三フッ化ホウ素等の
ルイス酸を例示できる。

上記の反応工程式−１〜６において、出発原料である一
般式（２）および（８）で表される化合物は、新規化合
物を包′含し、下記の反応工程により製造することがで
きる。

反応工程式−７ ［式中、Ｒ３およびＲ５は前記と同じ、Ｒ１＋はアジド
基、フェニル酢酸アミド基またはフタルイミド基を示す
。コ 上記の反応工程式−７は、一般式（１１）で表される化
合物を、その置換基であるＲ１＋の種類に応じて、還元
反応、加水分解反応またはヒドラジン分解反応に付すこ
とにより、一部新規化合物を包含する一般式（２）で表
される化合物を製造する方法である。

上記の反応工程式において、基Ｒ１＋がアジド基の場合
、一般式（２）で表される化合物は一般式（１１）で表
される化合物を無溶媒または適当な不活性溶媒の存在下
に還元剤を作用させて、一般式（２）で表されるアミン
化合物を得る。

この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。

還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。

一般式（１１）で表される化合物に対する還元剤の使用
割合は等モル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍
モル量とするのがよく、また該反応は通常−３０℃〜５
０℃、好ましくは一１０°Ｃ〜１０°Ｃにて行なわれ、
３０分〜１０時間程度で終了する。

また、基Ｒ１＋がフェニル酢酸アミド基の場合には、無
溶媒または不活性溶媒中、一般式（１１）で表される化
合物を加水分解反応に付すことにより一般式（２）で表
されるアミン化合物が得られる。

この反応は、前記反応工程式−６ｂと実質的に同様に行
なうことができ、反応方法および反応条件（例えば、加
水分解触媒、溶媒、反応温度、反応時間等）は、前記反
応工程式−６ｂの説明を参照することができる。

基Ｒ１＋がフタルイミド基の場合には、無溶媒または不
活性溶媒中、一般式（１１）で表される化合物をヒドラ
ジンまたはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分
解反応に付すことにより一般式（２）で表されるアミン
化合物が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタルール、エタノー
ル等のアルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジ
ン誘導体としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジ
ン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン等のアリール置換ヒドラジンなどを例示できる。

一般式（１１）で表される化合物に対するヒドラジンま
たはヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また該反応は
通常Ｏ〜１００℃、好ましくは０〜８０℃にて行なわれ
、１〜４０時間程度で反応は終了する。

なお、上記反応で得られた一般式（′２Ｊで表される化
合物において、基Ｒ５がエステル残基の場合、生成物を
前記反応工程式−６ａの脱エステル化反応と実質的に同
様な方法にて脱エステル化し、基Ｒ５が水素原子の化合
物に導くことができ、また基Ｒ５が水素原子の場合、生
成物を前記反応工程式−３のエステル化反応と実質的に
同様な方法にてエステル化し、基Ｒ５がエステル残基の
化合物に導くことができる。

反応工程式−８ ［式中、Ｒ６、Ｒ１１およびＸは前記と同じ、ＲＩ２は
水素原子または低級アルカノイル基を示す。コ本反応は
、一般式（１２）で表される化合物のアルコール性水酸
基または低級アルカノイルオキシ基をハロゲン原子で置
換するハロゲン化反応であり、広く通常のハロゲン化反
応の条件を適用できる。

例えば、Ｒ１２が水素原子の場合、溶媒の存在下または
非存在下、一般式（１２）で表される化合物に塩化チオ
ニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等のハロゲン化チ
オニルを反応させることにより一般式（８−ａ）で表さ
れる化合物を得ることかできる。

溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば、い
ずれも使用でき、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ニトロメタン
、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル、酢酸
メチル等の酢酸エステル化合物類、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロト
ン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示できる。一般式（１
２）に対するハロゲン化チオニルの使用割合は、少なく
とも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量とするのがよ
く、該反応は一り０℃〜室温下、好ましくは水冷下に行
われ、５分〜１時間程度で終了する。

該反応は、好ましくは脱酸剤としてピリジン、ジメチル
アニリン、トリエチルアミン等の塩基性化合物を反応系
に添加するのがよい。

また、Ｒ１２が低級アルカノイル基の場合、無溶媒また
は不活性溶媒の存在下、一般式（１２）で表される化合
物に、トリ（低級アルキル）シリルハライドを反応させ
ることにより一般式（８−ａ）で表される化合物が得ら
れる。

この反応で使用される不活性溶媒としては、上記と同様
な溶媒が例示できる。トリ（低級アルキル）シリルハラ
イドとしては、トリメチルシリルクロライド、トリエチ
ルシリルクロライド等が挙げられる。

一般式（１２）で表される化合物に対するトリ（低級ア
ルキル）シリルハライドの使用割合は、少なくとも等モ
ル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる。該反応は
、−２０’Ｃ〜５０　’Ｃ１好ましくは室温で行なわれ
、３０分〜５時間程度で終了する。

一般式（１）で表される本発明化合物において、光学活
性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料を用い
ることにより、前記の反応工程式１〜６の方法に準じて
製造することができ、出発原料の立体構造に対応した立
体構造を有する目的化合物か得られる。

以下に光学活性を有する出発原料の製造方法の一例を示
すが、下記の反応工程式に示される立体構造に限定され
るものではなく、例えば、シス異性体またはトランス異
性体を用いれば、それに対応する立体構造の化合物を得
ることができる。

（１０−ａ） ［式中、ＲＩＯは前記と同じ。コ 上記反応工程式において、一般式（１０”ａ）で表され
る化合物から一般式（１０−ｂ）で表される化合物を　
′製造する反応は、一般式（１０−ａ）の化合物と、フ
ェニル酢酸またはそのカルボキシ基における反応性誘導
体を反応させることにより行なわれる。該反応は前記反
応工程式−１の方法と実質的に同様な方法で行なうこと
ができ、アシル化条件（例えば、反応性誘導体、溶媒、
反応温度、反応時間等）は反応工程式−１の説明を参照
できる。

一般式（ｔｏ−ｂ）で表される化合物から一般式（１０
−ｃ）で表される化合物を製造する反応は、一般式（１
０−ｂ）で表される化合物の７位のフェニル酢酸アミド
基を、酵素反応を用いて選択的に加水分解し、一般式（
１０−ｃ）で表される化合物を得る反応である。

該反応は、酵素の存在下、水または水性溶媒中で行なわ
れる。この反応で使用される酵素としては、アミド基を
選択的に加水分解できる酵素であれば、いずれの酵素も
使用でき、例えば、ペニシリンＧアミダーゼ等が挙げら
れる。

一般式（１０−ｂ）で表される化合物に対する該酵素の
使用割合は、通常０．５〜２グラム当量程度用いられる
。また、該反応にあって、反応の進行とともに生成した
酸により反応系が酸性となるので、反応系のｐＨを酵素
の至適ｐＨに維持するため、塩基性化合物を反応系に添
加してｐＨの調整を図るのが好ましい。前記の塩基性化
合物としては、例えば、アンモニア水、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアル
カリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等が例示できる。該反
応の反応温度は、酵素の至適温度で行なうのが好ましく
、また反応は１〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度
で終了する。

（以下余白） 反応工程式−１０ ［式中、Ｒ６、Ｒ１＋およびＸは前記と同じ、Ｒ１３お
よびＲ１４はハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、または低級アルキル基、ハロゲン原子もし
くはニトロ基で置換されていてもよいアリール基、ＲＩ
５は低級アルカノイル基、Ｍはアルカリ金属を示す。］ 上記工程式において、一般式（１３）で表される化合物
から一般式（１５）で表される化合物を製造する反応（
ａ）は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式
（１３）で表される化合物に一般式（１４）で表される
スルホン酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘
導体を反応させることにより行なわれる。

不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類等を例示できる。

一般式（１４）で表されるスルホン酸化合物としては、
例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパ
ンスルホン酸等の低級アルカンスルホン酸、例えば、ト
リフルオロメタンスルホン酸、２−トリフルオロエタン
スルホン酸等のハロゲン置換低級アルカンスルホン酸、
例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ｐ
−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸等の低級アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ
基で置換されていてもよいアリールスルホン酸などが挙
げられる。また、スルホン酸の反応性誘導体としては、
スルホン酸クロリド、スルホン酸プロミド等のスルホン
酸ハロゲン化物、スルホン酸無水物などを例示できる。

一般式（１３）で表される化合物に対する上記スルホン
酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．５
倍モル量とするのがよく、該反応は一り０℃〜水冷下に
て行われ、１〜５０分程度で終了する。該反応は、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下にても行う
ことができるが、好ましくは上記反応の終了後に脱酸剤
を加え、３０分〜３時間程度、好ましくは１時間程度反
応させるのがよい。脱酸剤の使用割合は、上記スルホン
酸の反応性誘導体に対して少なくとも等モル量、好まし
くは１〜１，５倍モル量程度とするのがよい。

上記反応で得られた一般式（１５）で表される化合物か
ら一般式（１６）で表される化合物を製造する反応（ｂ
）は、不活性溶媒の存在下または非存在下に、一般式（
１５）で表される化合物にトリエチルアミン、ピリジン
、ピペリジン等の塩基性化合物を反応させるものである
。使用される不活性溶媒としては、前記の（ａ）工程で
使用した溶媒を例示できる。一般式（１５）で表される
化合物に対する該塩基性化合物の使用割合は、少なくと
も等モル量、好ましくは１〜１，５倍モル量程度とする
のがよく、該反応は水冷下〜室温下にて、１０分〜２時
間程度、好ましくは１時間程度で終了する。

一般式（１６）で表される化合物から一般式（１８）で
表される化合物を製造する反応（Ｃ）は、一般式％式％ （１６）の化合物に一般式（１７）で表されるハロゲン
分子を付加する反応である。一般式（１６）で表される
化合物に対するハロゲン分子の使用割合は少なくとも等
モル量程度、好ましくは１〜１，２倍モル量がよく、ハ
ロゲン分子としてはヨウ素分子が好ましい。該反応は水
冷下〜室温下にて、１〜５時間程度、好ましくは３時間
程度で終了する。

一般式（１８）で表される化合物から一般式（１２−ａ
）で表される化合物を製造する反応（ｄ）は、前記の（
ａ）工程で例示した溶媒と水との混合溶媒中にて、一般
式（１８）で表される化合物に、一般式（１９）で表さ
れるギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム等の低級アルカ
ン酸アルカリ金属塩を反応させるものである。

溶媒中における水の混合割合は、溶媒に対して０．１〜
１％（容量）程度加えるのがよい。一般式（１８）で表
される化合物に対する一般式（１９）で表される低級ア
ルカン酸アルカリ金属塩の使用割合は１〜６倍モル量、
好ましくは４〜５倍モル量とするのがよく、該反応は室
温下、６〜２４時間程時間路了する。

一般式（１２−ａ）で表される化合物から一般式（１２
−ｂ）で表される化合物を製造する反応（ｅ）は、不活
性溶媒の存在下または非存在下に、一般式（１２−ａ）
で表される化合物に塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸を反応さ
せるものである。該反応で使用される不活性溶媒として
は、例えば、水、アセトン、ジエチルケトン、アセトフ
ェノン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化
水素類、メタノール、エタノール、プロパツール等のア
ルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸
トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒、二
硫化炭素等を例示できる。一般式（１２−ａ）で表され
る化合物に対する鉱酸の使用割合は、３倍モル量程度で
ある。該反応は、室温下、１〜１０時間程時間路了する
。

一般式（１２−ｂ）で表される化合物から一般式（８−
ｂ）で表される化合物を製造する反応（ｆ）は、ピリジ
ン、トリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下、一般
式（１２−ｂ）で表される化合物に、一般式（１４）で
表されるスルホン酸化合物またはそのスルホ基における
反応性誘導体を反応させるものであり、該反応は前記の
（ａ）工程と同様な方法で行うことができる。

なお、一般式（１３）で表される化合物のアゼチジノン
環の３，４位が、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ、
Ｒ）の化合物を用いれば、それぞれ対応する立体構造を
有する一般式（８−ｂ）で表される化合物を得ることが
できる。

（以下余白） ［式中、Ｒ５、ＲＩ４およびＸは前記と同じ、Ｒ１６は
水素原子またはフェニル基を示す。］上記の反応工程式
において、一般式（２０）で表される化合物から一般式
（２２）で表される化合物を製造する反応（ａ）は、塩
基性化合物の存在下または非存在下に、一般式（２０）
で表される化合物に一般式（２１）で表される化合物を
反応させることにより行なわれる。ここで使用される塩
基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩ま
たは炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙
げられる。該反応は、通常有機溶媒中で行なわれ、使用
される溶媒しては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類などが例示され、好ましくはハロゲ
ン化炭化水素類が用いられる。一般式（２ｏ）で表され
る化合物に対する一般式（２１）で表される化合物の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．５
倍モル量程度用いられる。該反応は、−７０℃〜０℃、
好ましくは一り０℃〜−２０℃程度で行なわれ、１〜１
０時間、好ましくは１〜５時間時間下終了する。

一般式（２２）で表される化合物から一般式（２３）で
表される化合物を製造する反応（ｂ）は、不活性溶媒の
存在下、一般式（２２）で表される化合物にオゾンを作
用させ酸化するものである。不活性溶媒としては、例え
ば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のア
ルコール類などが例示できる。一般式（２２）で表され
る化合物に対するオゾンの使用割合は、少なくとも等モ
ル量以上、通常一般式（２２）で表される化合物に対し
て過剰に使用される。該反応は、−１００℃〜０℃、好
ましくは一５０℃〜−３０℃にて行なわれる。反応時間
は、オゾンの供給量、反応温度等により異なるが、通常
反応系に過剰のオゾンが検出されるまで（例えば、反応
系にオゾンの青色が検出されるまで）反応させる。該反
応は、反応終了後、所望により窒素ガス等の不活性ガス
を導入して過剰のオゾンを除去した後、還元剤で後処理
を行なうのが好ましい。還元剤としては、ジメチルスル
フィド、水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等
が挙げられる。この後処理は通常冷却下ないし室温にて
行なわれる。

上記の反応で得られた一般式（２３）で表される化合物
から一般式（２４）で表される化合物を製造する反応（
Ｃ）は、一般式（２３）で表される化合物のアルデヒド
基を水酸基に還元するもので、アルデヒド基を水酸基に
還元する慣用の還元方法のいずれも用いることができる
。この反応は、例えば、溶媒の存在下、一般式（２３）
で表される化合物に還元剤を作用させて行なわれる。こ
の反応で使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類などが例示できる
。

また、使用される還元剤としては、水素化ホウ素化合物
（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テ
トラメチルアンモニウム、ジボランなど）、水素化アル
ミニウム化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム
、水素化アルミニウムナトリム、水素化アルミニウム、
水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ
ーｔ−ブトキシアルミニウムリチウムなど）を例示でき
る。該反応は−６０’Ｃ〜室温、好ましくは一３０°Ｃ
〜−１０℃にて、１〜１０時間、好ましくは１〜５時間
程度で終了する。

一般式（２４）で表される化合物がら一般式（２５）で
で表される化合物を製造する反応（ｄ）は、溶媒の存在
下、一般式（２４）で表される化合物に、一般式（１４
）テ表すレるスルホン酸化合物またはそのスルホ基にお
ける反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。

この反応で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
アセトニトリルなどが例示できる。上記の一般式（１４
）で表されるスルホン酸化合物およびそのスルホ基にお
ける反応性誘導体としては、前記反応工程式−１０（ａ
）工程で例示されたスルホン酸化合物およびそのスルホ
基における反応性誘導体が挙げられる。一般式（２４）
で表される化合物に対する上記スルホン酸化合物または
そのスルホ基における反応性誘導体の使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量程度と
するのがよい。該反応は、好ましくは塩基の存在下に行
なわれる。塩基としては、前記の反応工程（ａ）で例示
したような有機または無機の塩基性化合物が用いられ、
好ましくは有機塩基を用いるのがよい。また該反応は、
通常−１０℃〜１００℃、好ましくはＯ０Ｃ〜室温程度
で行なわれ、１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間程
時間路了する。

一般式（２５）で表される化合物から一般式（２６）で
表される化合物を製造する反応（ｅ）は、溶媒の存在下
または非存在下に、一般式（２５）で表される化合物に
酸類を反応させて行なわれる。使用される酸類としては
、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機
酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩
化亜鉛等のルイス酸、フェノール、クレゾール等のフェ
ノール性水酸基を有する化合物などが例示できる。一般
式（２５）で表される化合物に対する酸の使用割合は、
通常過剰量用いられる。また使用される溶媒としては、
酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、アセトニトリルなどが例示できる。さらに、使用さ
れる前記の酸類が液体の場合には溶媒を兼ねて用いるこ
とができる。該反応は、−２０℃〜８０℃、好マしくは
０℃〜室温程度で行なわれ、１〜１０時間、好ましくは
１〜５時間程度で終了する。

一般式（２Ｂ）で表される化合物から一般式（２７）で
表される化合物を製造する反応（ｆ）は、溶媒の存在下
または非存在下に、一般式（２６）で表される化合物に
塩基性化合物を反応させることにより行なわれる。この
反応で使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが例示
できる。また、使用される塩基性化合物としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの無機
塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン、ＤＢＵ等の有機塩基が挙げられ、有機塩基が
好ましい。一般式（２６）で表される化合物に対する上
記の塩基性化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、
通常はやや過剰量用いられる。該反応は、０〜１００℃
、好ましくは２０〜８０℃程度で行なわれ、１〜２０時
間、好ましくは１〜１０時間程時間路了する。

一般式（２７）で表される化合物から一般式（２８）で
表される化合物を製造する反応（ｇ）は、一般式（２７
）で表される化合物を還元反応に付すことにより行なわ
れる。還元方法としては、例えば、接触還元法、いわゆ
るバーチ還元等の溶解金属を用いる還元法等が挙げられ
る。

接触還元法を用いる場合、該還元反応は反応工程式−６
ａの接触還元法と実質的に同様に行なわれ、反応条件（
例えば、還元触媒、溶媒、反応温度、反応時間等）は反
応工程式−６ａの説明を参照できる。

また、溶解金属を用いる還元法を用いる場合、該反応は
例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を溶解
した液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン等の
溶液中で行なわれる。一般式（２７）で表される化合物
に対するアルカリ金属の使用割合は、１〜１０倍モル量
、好ましくは１〜５倍モル量程度用いられる。また該反
応においては、アルコール類を少量添加することが好ま
しく、アルコール類としてはｔ−ブタノールが好ましい
。

反応温度は一５０°Ｃ〜室温、好ましくは一り０℃〜０
℃程度にて行なわれ、反応時間は１〜１０時間、好まし
くは１〜３時間程度で終了する。

上記反応工程式−１１において、反応工程（ａ）〜（ｇ
）の生成物（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、
（２６）、（２７）および（２８）のＲ５がエステル残
基の場合、反応工程式−６ａの脱エステル化反応と実質
的に同様な方法で、それぞれの化合物をエステル残基の
脱離反応に付し、Ｒ５が水素原子の化合物に導くことが
でき、また、Ｒ５が水素原子の場合、反応工程式−３の
エステル化反応と実質的に同様な方法で、それぞれの化
合物をエステル化反応に付し、Ｒ５がエステル残基の化
合物に導くことができる。

反応工程式−１２ ［式中、Ｒ６、ＲＩ３およびＸは前記と同じ、１１ａ Ｒはフタルイミド基またはフェニル酢酸アミド基を示す
。コ 上記の反応工程式において、一般式（２９）で表される
化合物から一般式（３１）で表される化合物を製造する
反応（ａ）は、塩基性化合物の存在下または非存在下に
、一般式（２９）で表される化合物に一般式（３０）で
表される化合物を反応させることにより行なわれる。こ
こで使用される塩基性化合物としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアル
カリ金属炭酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンな
どの有機塩基が挙げられる。該反応は、通常有機溶媒中
で行なわれ、使用される溶媒しては、例えば、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、クロロホルム等、四塩化炭素
のハロゲン化炭化水素類などが例示される。一般式（２
９）で表される化合物に対する一般式（３ｏ）で表され
る化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましく
は１〜２倍モル量程度用いられる。該反応は、−５０℃
〜室温、好ましくは−３０００−０’Ｃ程度で行なわれ
、１〜１０時間、好ましくは３０分〜６時間程度で終了
する。

一般式（３１）で表される化合物から一般式（３２）で
表される化合物を製造する反応（ｂ）は、一般式（３１
）で表される化合物に、ヒドラジンまたはヒドラジン誘
導体を反応させることにより行なわれる。

この反応は、前記の反応工程式−７のヒドラジン分解法
と実質的に同様に行なうことができ、反応条件（例えば
、反応試薬、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応
工程式−７の説明を参照することができる。

一般式（３２）で表される化合物から一般式（３３）で
表される化合物を製造する反応（Ｃ）は、一般式（３２
）で表される化合物に、フェニル酢酸またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体を反応させることにより行
なわれる。この反応は、前記反応工程式−１と実質的に
同様に行なわれ、反応方法（例えば、縮合剤を用いる方
法、混合酸無水物法、活性エステル化法等）および反応
条件（例えば、塩基性化合物、溶媒、反応温度、反応時
間等）は前記反応工程式−１の説明を参照することがで
きる。

一般式（３３）で表される化合物から一般式（３４）で
表される化合物を製造する反応（ｄ）は、不活性溶媒中
、塩基性化合物の存在下に一般式（３３）で表される化
合物を脱エステル化反応に付すことにより行なわれる。

上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、水
、メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる
。また、塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド等のアルカリ金属アルコキシドなどを例示できる。該
反応は、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温程度で
行なわれ、反応は１〜１０時間程時間路了する。

一般式（３４）で表される化合物から一般式（３５）お
よび（３６）で表される化合物を製造する方法（ｅ）は
、一般式（３４）で表される化合物に、アミド結合を切
断できる酵素を作用させることにより行なわれる。

この反応は、前記反応工程式−９における一般式（１０
−ｂ）で表される化合物から一般式（１０−ｃ）で表さ
れる化合物を製造する方法と実質的に同様に行なわれ、
反応条件（例えば、使用される酵素、溶媒、反応液のｐ
Ｈ，反応温度、反応時間等）は前記反応工程式−９の説
明を参照することができる。反応終了後、反応液中から
、酵素反応によりアミド結合が切断された化合物とアミ
ド結合が切断されなかった化合物を分離することにより
、それぞれ一般式（３５）で表される化合物と一般式（
３６）で表される化合物を得ることができる。

一般式（３５）で表される化合物から一般式（３７〉で
表される化合物を製造する方法（ｆ）は、一般式（３５
）で表される化合物をエステル化反応に付すことにより
行なわれる。この反応は、前記反応工程式−３と実質的
に同様に行なわれ、反応条件（例えば、酸触媒、溶媒、
反応温度、反応時間等）は前記反応工程式−３の説明を
参照することができる。

一般式（３７）で表される化合物から一般式（３８）で
表される化合物を製造する反応（ｇ）は、一般式（３７
）で表される化合物に、フェニル酢酸もしくはそのカル
ボキシ基における反応性誘導体を反応させるか、または
フタル酸もしくはフタル酸の反応性誘導体を反応せさる
ことにより行なわれる。

一般式（３７）で表される化合物とフェニル酢酸または
そのカルボキシ基における反応性誘導体との反応は、前
記反応工程式−１の反応と実質的に同様に行なわれ、反
応方法（例えば、縮合剤を用いる方法、混合酸無水物法
、活性エステル化法等）および反応条件（例えば、塩基
性化合物、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応工
程式−１の説明を参照することができる。

一般式（３７）で表される化合物とフタル酸またはフタ
ル酸の反応性誘導体との反応は、通常不活性溶媒中で行
なわれる。フタル酸の反応性誘導体としては、フタル酸
無水物、Ｎ−メトキシカルボニルフタルイミド、Ｎ−エ
トキシカルボニルフタルイミド、Ｎ−フェノキシカルボ
ニルフタルイミド等のＮ−（エステル化カルボキシ）フ
タルイミド、２−メトキシカルボニル安息香酸クロリド
、２−エトキシカルボニル安息香酸クロリド、２−フェ
ノキシカルボニル安息香酸クロリド等の２＝（エステル
化カルボキシ）安息香酸ハライド等が例示される。

この反応において、フタル酸を用いる場合には、該反応
は前記反応工程式−１の方法と実質的に同様に行なうこ
とができ、反応方法（例えば、縮合剤を用いる方法、混
合酸無水物法、活性エステル化法等）および反応条件（
例えば、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応工程
式−１の説明を参照することができる。

フタル酸無水物を用いる場合には、該反応は不活性溶媒
中で行なわれ、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類等を例示できる。この反応において、一般式（３７
）で表される化合物に対するフタル酸無水物の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用
いられ、反応温度は室温〜１００℃、好ましくは４０〜
８０℃程度で行なわれる。

Ｎ−（エステル化カルボキシ）フタルイミドを用いる場
合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
に行なわれる。

この反応で使用される不活性溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、プロパツール等のアルコール類、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類などを例示できる。また
塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩などの無機塩基、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が
挙げられる。

一般式（３７）で表される化合物に対するＮ−（エステ
ル化カルボキシ）フタルイミドの使用割合は、少なくと
も等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また
一般式（３７）で表される化合物に対する塩基性化合物
の使用割合は１〜１０倍モル量とされる。該反応の反応
温度は、０〜５０℃、好ましくは室温下で行なわれ、１
〜５時間で終了する。

また、２−（エステル化カルボキシ）安息香酸ハライド
を用いる場合には、該反応は不活性溶媒中、塩基性化合
物の存在下に行なわれる。

この反応で使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族
炭化水素類等を例示できる。また、塩基性化合物として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩な
どの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙げられる。

一般式（３７）で表される化合物に対する２−（エステ
ル化カルボキシ）安息香酸ハライドの使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる
。該反応は０℃〜室温にて行なわれ、１〜５時間で終了
する。

なお、前記の反応（ｆ）と本反応（ｇ）の反応順序を逆
にしてもよい。即ち、一般式（３５）で表される化合物
を本反応に付した後、前記エステル化反応に付し、一般
式（８８）で表される化合物を製造してもよい。

一般式（３８）で表される化合物から一般式（３９）で
表される化合物を製造する反応（ｈ）は、一般式（３８
）で表される化合物をオゾン酸化反応に付すことにより
行なわれる。該反応は、前記反応工程式−１１（ｂ）工
程と実質的に同様に行なわれ、反応条件（例えば、溶媒
、反応時間等）は前記反応工程式−１１（ｂ）工程の説
明を参照することができる。

一般式（３９）で表される化合物から一般式（４０）で
表される化合物を製造する反応（ｉ）は、一般式（３９
）で表される化合物を還元反応に付すことにより行なわ
れる。該反応は、前記反応工程式−１１（Ｃ）工程と実
質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件（例え
ば、還元剤、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応
工程式−１１（ｃ）工程の説明を参照することができる
。

一般式（４０）で表される化合物から一般式（４１）で
表される化合物を製造する反応（ｊ）は、一般式（４０
）で表される化合物にスルホン酸化合物またはそのスル
ホ基における反応性誘導体を反応させることにより行な
われる。該反応は前記反応工程式−１１（ｄ）工程と実
質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件（例え
ば、溶媒、反応時間等）は前記反応工程式−１１（ｄ）
工程の説明を参照することができる。

一般式（４１）で表される化合物から一般式（４２）で
表される化合物を製造する反応（ｋ）は、一般式（４１
）で表される化合物に酸を反応させることにより行なわ
れる。該反応は、前記反応工程式−１１（ｅ）工程と実
質的に同様に行なわれ、反応方法および反応条件（例え
ば、酸、溶媒、反応温度、反応時間等）は前記反応工程
式−１１（ｅ）工程の説明を参照することができる。

一般式（３６）で表される化合物から一般式（４３）で
表される化合物を製造する反応（１）は、一般式（３６
）で表される化合物をフェニルアセチル基の脱離反応に
付すことにより行なわれる。該反応は前記反応工程式−
６ｂの方法と実施的に同様に行なうことができ、反応方
法および反応条件（例えば、酸性化合物、溶媒、反応温
度、反応時間等）は前記反応工程式−６ｂの説明を参照
することができる。

一般式（４３）で表される化合物から一般式（４４）で
表される化合物を製造する反応は、一般式（４３）で表
される化合物を、前記の（ｆ）　、（ｇ）　、（ｈ）、
（ｉ）　、（Ｄおよび（ｋ）の反応工程に順次付すこと
により行なわれ、これら各工程の反応方法および反応条
件等は前記各反応工程の説明を参照することができる。

なお、前記反応工程式−１１の（ａ）工程の出発原料で
ある一般式（ｚｌ）で表される化合物は、一部新規化合
物を包含し、該新規化合物は下記の反応工程で製造する
ことができる。

（以下余白） 反応工程式−１３ ［式中、Ｒ６およびＸは前記と同じ。］上記の反応工程
式において、一般式（４５）で表される化合物から一般
式（４７）で表される化合物を製造する反応は、溶媒の
存在下、一般式（４５）で表される化合物に、一般式（
４６〉で表される化合物を反応させることにより行なわ
れる。この反応で使用される溶媒としては、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、アセトニトリ
ル、ピロリドンなどが挙げられ、エーテル類が好ましい
。一般式（４５）で表される化合物に対する一般式（４
６）で表される化合物の使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは１〜１，２倍モル量用いる。また、該反
応は塩基性化合物の存在下に行なうのが好ましく、塩基
性化合物としては反応工程式−１で例示されたような化
合物が挙げられ、該塩基性化合物は一般式（４５）の化
合物に対して、１〜５倍モル量、好ましくは１〜１．２
倍モル量程度添加される。反応温度は０℃〜１００°Ｃ
１好ましくはＯ′Ｃ〜室温程度で行なわれ、反応時間は
１〜１０時間、好ましくは１〜５時間程度で終了する。

上記で得られた一般式（４７）で表される化合物から一
般式（４８）で表される化合物を製造する反応は、一般
式（４７）で表される化合物を脱エステル化反応に付す
ことにより行なわれる。該反応は、反応工程式−６ａに
示される脱エステル化反応における酸または塩基を用い
た加水分解反応と実質的に同様に行なわれ、反応条件（
例えば、酸性化合物、塩基性化合物、溶媒、反応温度、
反応時間等）は反応工程式−６ａの説明を参照すること
ができる。

一般式（４８）で表されるから一般式（２１−ａ）で表
される化合物を製造する反応は、溶媒の存在下または非
存在下に、一般式（４８）で表される化合物にハロゲン
化剤を反応させ、一般式（２１−ａ）で示される酸ハラ
イド化合物を製造する反応で、カルボキシ基をハロカル
ボニル基に変換する慣用の方法がいずれも適用できる。

ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、三
塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニルホス
フィンジブロミド、トリフェニルホスフィンジクロリド
、オキザリルクロリド、ベンゾイルクロリド等が挙げら
れる。

一般式（４８）で表される化合物に対するハロゲン化剤
の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましく−１３４
＝ は過剰量使用するのがよい。該反応は、通常不活性溶媒
中で行なわれ、溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類など
が例示でき、また前記のハロゲン化剤が液体の場合には
溶媒を兼ねて用いることができる。反応温度は、−２０
６Ｃ〜１５０℃、好ましくはＯ〜１００°Ｃ程度で行な
われ、反応時間は１〜２０時間、好ましくは１〜５時間
程度で終了する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物の内、塩基性
基を有する化合物は医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより、また酸性基を有する化合物は医薬的に許容
される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を
形成し得る。鎖酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有
機酸を例示でき、該塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸
塩等を例示できる。

また、本発明化合物の塩には、当然に分子内塩および第
４級アンモニウム塩も包含される。

該第４級アンモニウム塩は、不活性溶媒の存在下、対応
する化合物に、前記の低級アルキルハライド、低級アル
ケニルハライド、フェニル置換低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキルハライド、カルボキシ低級アルキルハラ
イド、スルホ低級アルキルハライド、スルファモイル低
級アルキルノ＼ライド、低級アルキルチオ低級アルキル
ハライド、ヒドロキシ低級アルキルハライド、シアノ低
級アルキルハライド、カルバモイル低級アルキル７Ｘラ
イド等のハライド化合物を反応させることにより得るこ
とができる。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類を例示することが
できる。該反応は、室温〜１００°Ｃ程度、好ましくは
５０〜８０℃程度にて、２〜８時間程度反応させること
により終了する。上記のハライド化合物の使用量は、対
応する化合物に対して１〜１．５倍モル量程度使用する
のがよい。

反応終了後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業■
製）、アンバーライトＸＡＤ−２（ローム　アンド　ハ
ス社製）等を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製することによりハロゲンイオンを除去し、分子内塩を
形成することができる。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を採用
できる。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性−１３７一 体を含むものである。これらの異性体は、慣用の分割法
、例えば、光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する
方法などで分離することができる。

本発明化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤（液剤、懸濁剤等）
などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、
担体として、この分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。

さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる
。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として、この
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルクなどの賦形剤１．アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。半割の形態に
成形するに際しては、担体として、従来公知のものを広
く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる
。注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および
懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール
、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙
げることができる。なお、この場合等強性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色材
、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該
治療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよ
びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例え
ば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表
される化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とす
るのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には
経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔的投与される。半割の場合には直腸内
投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は一日当り体重１ｋｇ当り１〜１
００ｍｇ、好ましくは５〜２０■とするのがよく、該製
剤は、１日に２〜４回に分けて投与することができる。

（以下余白） 〈実施例〉 以下、参考例、実施例および製剤例に基づいて、この発
明をより詳細に説明する。

参考例１ ベンジル　７−アジド−３−メタンスルホニルオキシメ
チル〜△３−０−２−インセフェム−４−カルボキシレ
ート１．２３ｇ　（３ミリモル）を塩化メチレンに溶解
した後、（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−５，６−シオキソー１．２．４−）リアジン−３−イ
ル）チオール０．５７ｇ　（３，６ミリモル）を加える
。溶液をＯ′Ｃ〜２℃に冷却し、トリエチルアミン０．
５ｉｆ（３，６ミリモル）を滴下する。同温で３０分間
反応した後、室温にて３時間反応する。反応終了後、反
応液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し濾過する。濾液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製
し、標記化合物０．　９５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｇ　）δ：３．４１　（３Ｈ，ｓ）
、３．６５〜４．１６　（２Ｈ，ｍ）　、４．１７（Ｉ
Ｈ，ｄ）　、４．４６　（ＩＨ，ｄ）　、５．２２（Ｉ
Ｈ，（３）　、５．２６　（２Ｈ，ｓ）　、７．３０〜
７．４５　（５Ｈ，ｍ） 参考例２ ベンジル　７−アジド−３−、［（１，４，５゜６−テ
トラヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソー１．２．
４−）リアジン−３−イル）チオメチル〕−△３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート４００Ｔｎｇ
　（０，８５ミリモル）をジクロロメタン８０猷に溶解
する。トリエチルアミン０．　１２ｘｌ　（０，８５ミ
リモル）を加えた後、０℃〜２°Ｃにて硫化水素を導入
し飽和させる。飽和後１時間反応させる。反応終了後、
反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食
塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
する。濾液を減圧濃縮すると標記化合物３７０刺を得る
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ−ＣＤＣΩ３）δ：３．３９　
（３Ｈ，ｓ）　、３．５５〜４．１７（２Ｈ，ｍ）　、
４．２０　（ＩＨ，ｄ）　、４．４１（ＩＨ，ｄ）　、
４．４５〜４．７２　（ＩＨ，ｍ）、４．７９　（ＩＨ
，ｄ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．４
８　（５Ｈ，ｍ） 参考例３ 一ト 参考例２と同様にして、適当な出発原料を用い−１４５
＝ て標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．５３〜４．０１（２Ｈ，
ｍ）　、４．２０　ｊｌＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）　、４
．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．６５　（Ｉ
Ｈ，ｑ、Ｊ−３Ｈｚ、１０Ｈｚ）、４．８６　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、６．９０（ＩＨ，ｓ）　、７．１
４〜７．７０　（ＩＯＨ，ｍ）８．５１　（ＩＨ，ｓ） 参考例４ ベンジル　７−アジド−３−［（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート５．１７ｇ　（１２ミ
リモル）を塩化メチレン３６０戴に溶解した後、ニトロ
メタン６０７Ｉｌを加える。無水塩化アルミニウム８．
ＯＣ］ｇ　（６０ミリモル）をニトロメタン６０　ｘｌ
に溶解した溶液を室温にて滴下する。滴下後１時間反応
を行なう。

反応液を氷水中に加えると少量の結晶が析出する。

テトラヒドロフランを加え結晶を溶解する。有機層を分
取する。水層よりテロラヒドロフラン；酢酸エチル＝１
：１の混合溶媒にて一回抽出する。

有機層を合わせ飽和食塩水を用い、３回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムを用い乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃
縮すると粗結晶を得る。これを塩化メチレンで洗浄し、
標記化合物３．６０ｇを得る。

淡褐色粉末 ｍｐ　：１４８℃（変色）、１８３°Ｃ（分解）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ： ３．７３〜４．１１　（２Ｈ，ｍ）、 ４．４１　（２Ｈ，ｓ）　、４．６４〜４．９２（ＩＨ
，ｍ）　、５．７６　（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝５Ｈｚ）８．
９３　（ＩＨ，ｓ） 参考例５ 参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌｉ）δ：　、３．７５〜３．
９０　（２Ｈ，ｍ）　、４．５３（２Ｈ，ｄｄ）　、４
．７４　（ＩＨ，ｄ）、５．６９　（ＩＨ，ｄ）　、９
．４９　（ＩＨ，ｓ）参考例６ 参考例４と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ： ３．７５〜３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、４．３６（２Ｈ
，ｓ）　、４．７４　（ＩＨ，ｄ）　、５．７１（ＩＨ
，ｄ）　、８．８５　（ＩＨ，ｓ）参考例７ −ト ＝　１４８　− ７−アジド−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム−
４−カルボン酸３．６０ｇ（１，０゜６ミリモル）をメ
タノール５０１１とテトラヒドロフラン５０　’８１の
混合溶媒に懸濁する。室温にてジフェニルジアゾメタン
４．１２ｇ　（２１，２ミリモル）を加える。３０分反
応した後、反応液を減圧濃縮する。少量のメタノールを
加え充分に結晶化させた後、結晶を濾取すると、微黄色
粉末の標記化合物４．４０ｇを得る。

ｍｐ　：　２０３°Ｃ〜２０５℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄＢ）δ： ３．７７〜４．１５　（２Ｈ，ｍ）　、４．３０（ＬＨ
，ｄ、’　　Ｊ−１５Ｈｚ）　、４．４８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）　、４．６５〜４．９６　（ＩＨ。

ｍ）　、５．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ、＝５Ｈｚ）、６．
８６　（ＩＨ，ｓ）　、７．１４〜７．７３（ＩＯＨ，
ｍ）　、８．８８　（ＩＨ，ｓ）参考例８ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−［
（１，２，３−チアジアゾール−５−イ参考例７と同様
にして、適当な出発原料を用いて標記化合物を得る。

ｍｐ　：１９０℃（着色）１９４℃（分解）［α］　　
”２＝　−１２６°　（Ｃ＝１．クロロホルム）ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ）　３）δ：　３．７８　（ＩＨ，ｍ）、３
、．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ。

９．５Ｈｚ）　、４．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３，８
Ｈｚ）　、４．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）
　、４．５９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１，３Ｈｚ、４．
ＯＨ，ｚ）　、５．２５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）　、６．８６　（ＩＨ，ｓ）、７
．３〜７．６　（ＩＯＨ，ｍ）　、８．４９（ＩＨ，ｓ
） 参考例９ −４−カルボキシレート 参考例７と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化
合物を得る。　黄色粉末 ｍｐ　：　１９３９Ｃ〜１９４°Ｃ ［αコ　２０＝　−１２８°　（Ｃ＝１．　クロロホル
ム）ＮＭＲ（ＣＤＣρ８）δ：　３．７８　（ＩＨ，ｍ
）、３．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１，３Ｈｚ。

９．５Ｈｚ）　、４．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．８
Ｈｚ）　、４．５９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ
、４．０ＯＨｚ）　、４．７６　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−１３，８Ｈｚ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．２Ｈｚ）　、６．８８　（ＩＨ，ｓ）、７．２
８　（２Ｈ，ｔ　ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．８Ｈｚ）　
、７．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、）、７．４２　（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ。

１．８Ｈｚ）　、７．５６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｚ、１．８Ｈｚ）　、８．９５　（ＩＨ，ｓ）参考例
１０ ベンジル　７−アジド−３−クロロメチルー−１５１＝ △３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート ベンジル　７−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
〇−２−イソセフェムー４−カルボキシレート３３０ｍ
ｇ（１ミリモル）を塩化メチレン１０厭に溶解する。水
冷下にてトリエチルアミン０．２８ｈｆ（２ミリモル）
を加えた後、続いて塩化チオニル０１ｌｌｉｆ（１，５
ミリモル）を滴下する。１５分反応後、反応液に氷水を
加える。塩化メチレン層を分取し、塩化メチレン層を氷
水で２回、飽和食塩水で１凹洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムを用い乾燥した後濾過する。濾液を減圧濃縮した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：塩化メチレン：酢酸エチル＝２０　：　１）を用い分
離精製を行い、標記化合物３００ＩＴ１ｇを得る。　淡
黄色粉末 ｍｐ：５７〜５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：３．６４〜４．１２（２Ｈ，
ｍ）　、４．６４　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ。

１０Ｈｚ）　、４．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
５、１３（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、　５．
　２４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）　　、５．　３０
　　（２Ｈ，ｓ）７、　２０〜７．　６２　　（５Ｈ，
ｍ）参考例１１ ベンジル　７−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３−
０−２−インセフェム−４−カルボキシレート６．６１
ｇ　（２０ミリモル）を塩化メチレン１００藪に溶解す
る。水冷下にて、トリエチルアミン５．５９厭（４０ミ
リモル）を加えたのち、塩化チオニル２．１３ｒｊ（３
０ミリモル）を滴下する。２０分間反応した後氷水を加
える。塩化メチレン層を分取し、塩化メチレン層を水で
２回、飽和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥した後濾過する。濾液を減圧濃縮すると粗
ベンジル　７−アジド−３−クロロメチル−△３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレートを得る。これ
を、ジメチルホルムアミド１００ｘｉに溶解した後、ナ
トリウム　１，２．３−チアジアゾール−５−チオレー
トの２０％含水物５．２６ｇ（３０ミリモル）を加える
。１時間３０分反応後、減圧濃縮する。酢酸エチルを加
え溶解後、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。濾過し濾液を減圧濃縮した後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メ
チレン：酢酸エチル＝１０：１）を用い分離精製を行い
、標記化合物４．０２ｇを得る。

また、ベンジル　７−アジド−３−ヒドロキシメチル−
△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート３
．４１ｇを回収する。

淡黄色粉末 ｍｐ：１１９〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．６０〜４．１２（２Ｈ，
ｍ）　、４．１７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　、４
．３４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．６１　（Ｉ
Ｈ，ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、１０Ｈｚ）、５．１９　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、５．２５（２Ｈ，ｓ）　　、７．
　２３〜７．　５４　　（５Ｈ，ｍ）　　、８、　５２
　　（ＩＨ，ｓ） 参考例１２ ン （３Ｓ、４Ｓ）−ｒ’ｌ−（α−ベンジルオキシカルボ
ニル−β−ヒドロキシ−α、β−プロペニル）−３−ア
ジド−４−メタンスルホニルオキシメチル−２−アゼチ
ジノン２６．３ｇ　（６４ミリモル）を乾燥した塩化メ
チレン３００　ｖｌに溶かし、その溶液をドライアイス
−アセトン浴で一３０℃に冷却する。この溶液に無水ト
リフルオロメタンスルホン酸２１．７ｇ　（７７ミリモ
ル）を加える。トリエチルアミン１２．５厭（９０ミリ
モル）を乾燥した塩化メチレン１１０厭に溶かした液を
４０分間かけて、先の溶液に滴下する。滴下終了後、同
温度で２０分間撹拌し、１０％塩酸水を反応液に加え、
水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物３１．３ｇ
を暗赤色油として得る。

［α］　　”０＝−５２，９°　（Ｃ＝３．４８．　ク
ロロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ　３　）δ　：　　２．　２７　　（
３Ｈ，ｓ）　　、２．８６　（３Ｈ，ｓ）、４．１８〜
４．６４（３Ｈ，ｍ）　　、４．　９５　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝５Ｈｚ）５、２７　　（２Ｈ，ｓ）　　、７
．　３８　　（５Ｈ，ｓ）参考例１３ Ａ）　　　（ＢＳ、４Ｓ）　−Ｎ−（α−ベンジルオキ
シカルボニル−β−トリフルオロメタンスルホニル−α
、β−プロペニル）−３−アジド−４−メタンスルホニ
ルオキシメチル−２−アゼチジノン３０．３ｇ　（５６
ミリモル）を塩化メチレン３゜０１１ｉに溶解し、その
溶液をＯ′Ｃに冷却する。この溶液に、トリエチルアミ
ン９．３７’１ｌＣ６７ミリモル）を塩化メチレン９４
厭に溶かした溶液を滴下する。滴下終了後、室温で４０
分間撹拌する。

次に反応液に、ヨウ素の０．１Ｍ塩化メチレン溶液６７
２７Ｉｆ（ロアミリモル）を１時間半かけて滴下する。

１時間撹拌後、反応液を２回水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を除去する。

このようにして、粗（ＢＳ、４Ｓ）−Ｎ−（α−ベンジ
ルオキシカルボニル−β、γ−ショートーα、β−プロ
ペニル）−３−アジド−４−メタンスルホニルオキシメ
チル−２−アゼチジノン４２゜０ｇを得る。

得られた粗生成物を精製せずに、そのまま次の反応に用
いた。

Ｂ）　上記反応で得られた粗ヨウ化物４２．０ｇをジメ
チルホルムアミド６００　ｙｌに溶解し、この溶液に水
０．６ｒｔｔ１を加えた。次に水冷下でギ酸カリウム１
８．８ｇ　（２２４ミリモル）を加えた。

室温で１２時間撹拌後、反応液を氷水１ノにあけ、塩化
メチレンで５回抽出する。抽出液を水で４回洗浄する。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗ベン
ジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ホルミルオキ
シメチル−△３−０−２−イツセフエムー４−カルボキ
シレート２４．７ｇを褐色油状物として得た。

Ｃ）　上記のようにして得られた粗ホルメイト化合物２
４．７ｇをアセトン２００１１１および水１００　ｘｉ
の混合溶液に溶し、これに１２Ｍ塩酸１２′Ｉｌを加え
、この混合液を２８℃に加温し、このままの温度で６時
間撹拌する。反応液を水にあけ、塩化メチレンで５回抽
出し、さらにこれを水で３回洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し、粗ベンジル　（６
Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ヒドロキシメチル−△３
−０−２−イソセフェムー４−カルボキシレートを得る
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ＝（溶出液
；塩化メチレン：酢酸メチル−１５：１）により精製し
、標記化合物３１．５ｇを橙色油として得る。

［α］　　２２＝　−２９°　（Ｃ＝屹　６２．クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣρ　３　）　δ　：３．６０〜３６９０
（ＩＨ，ｍ）　　、　３．　９４　　（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝１０Ｈｚ）　　、　４．　２７　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝１４Ｈｚ）４、　５１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
１４Ｈｚ）　　、　４．　６１（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−
１０Ｈｚ、　　３Ｈｚ）　　、５、　２０　　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）　　、　５．　２９（２Ｈ，ｓ）
　　、　７．　００〜７．　７３　　（５Ｈ，ｍ）参考
例１４ Ａ）　ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ヒ
ドロキシメチル−Δ３−０−２−イソセフェムー４−カ
ルボキシレート３．１５ｇ　（９，５４ミリモル）を塩
化メチレン１００１１ｆに溶解後、氷−メタノール浴で
冷却し、トリエチルアミン２．１３１１ア（１５，６ミ
リモル）、続いて塩化メタンスルホニル０．９６厭（１
２，４０ミリモル）を滴下する。４０分撹拌後、反応液
を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗ベンジル　（６ｓ。

７Ｓ）−７−アジド−３−メタンスルホニルオキシメチ
ル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルホキシレー
）４．８２ｇを得る。これをそのまま次の反応に使用す
る。

Ｂ）　上記の反応で得られた粗メシレート化合物４．８
２ｇを塩化メチレン１００　ｉｆに溶解し、これに１．
３．４−チアジアゾール−２−チオール１．３５ｇ　（
１１，４５ミリモル）、トリエチルアミン１．６ｘ１　
（１１，４５ミリモル）を加え、室温で１時間半撹拌す
る。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、
水で２回洗浄する。

さらに減圧下で溶媒を除去し、赤茶色の油状物質を得る
。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：酢酸エチル；ヘキサン＝１　：　１）で精製し、標記
化合物３．０３ｇを淡褐色の粉末として得る。

［α］　　　−一１４７．６８°　（Ｃ＝１．　クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＵ　　ｓ　　）　　δ　：３．５３〜４
．０８（２Ｈ，ｍ）　　、　４．　４０　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、　４．　５５　　（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝１１Ｈｚ。

３Ｈｚ）　　、　４．　７７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
１４Ｈｚ）　　、５、　１７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
５Ｈｚ）　　、　５．　２４（２Ｈ，ｓ）　　、　６．
　８８〜７．　５３　　（５Ｈ，ｍ）　　、８、　９２
　　（ＩＨ，ｓ） 参考例１５ Ａ）　ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ヒ
ドロキシメチル−△３−０−２−インセフェム−４−カ
ルボキシレート３．３２ｇ　（１０゜０５ミリモル）を
塩化メチレン１００厭に溶解する。水冷下にてトリエチ
ルアミン２．８１ｖ１（２０，１０ミリモル）を加えた
後、続いて塩化チオニル１．０７１ｆ　（１５，０８ミ
リモル）を滴下する。２０分間反応後、反応液に氷水を
加える。塩化メチレン層を分取し、これを水で２回、飽
和食塩水で１回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を除去し、粗ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−ア
ジド−３−クロロメチル−△３−０−２−イソセフェム
−４−カルボキシレートを得る。

Ｂ）　上記反応で得られた粗クロライド化合物をジメチ
ルホルムアミド５０厭に溶解した後、ナトリウム　１，
２．３−チアジアゾール−５−チオレートの２０％含水
物２．６４ｇ　（１５，０８ミリモル）を加える。１時
間３０分反応をおこなった後減圧濃縮する。酢酸エチル
を加えて溶解後、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧除去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：塩化メチレン：酢酸エチル−１１１）を用いて精製し
標記化合物１．２７ｇを得る。

また、ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−ヒ
ドロキシメチル−△３−０−２−カルボキシレート１．
１３ｇを回収する。

淡黄色粉末 ｍｐ：１１４．　５〜１１５　°Ｃ ［α］　　２’＝　−１３３°　（Ｃ−１，クロロホル
ム）ＮＭＲ（ＣＤＣρ　３　）　δ　：３．６０〜４．
１２（２Ｈ，ｍ）　　、４．　１７　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝１３Ｈｚ）　　、４．　３４　　（ＬＨ，ｄ、　
　Ｊ＝１３Ｈｚ）　　、４、　６１　　（ＩＨ，ｑ、　
　Ｊ−３Ｈｚ、　　１０Ｈｚ）　　、５、　１９　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）　　、　５．　２５（２Ｈ
，ｓ）　　、　７．　２３−７．　５４　　（５Ｈ，ｍ
）　　、８、　５２　　（ＩＨ，ｓ） 参考例１６ 窒素気流下、ベンジル　７−アジド−３−アセトキシメ
チル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレ
ー）　１６．　７６　ｇ　（４５ミリモル）を塩化メチ
レン２３０　ｍｌに溶解する。ついで、室温にてヨード
トリメチルシラン１４．０８ｍ１（９９ミリモル）を加
え２時間反応する。続いて、２−メルカプト−１，３，
４−チアジアゾール−１６３〜 １１．７ｇ　（９９ミリモル）及びトリエチルアミン１
３．９ｍｌ　（０，１モル）の塩化メチレン溶液（５０
ｍｌ）を滴下する。１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え抽出する。水層を１０％塩酸水を用い
ｐＨ１に調製すると沈澱物が析出する。濾取し、水洗、
乾燥することにより標記化合物１１．６ｇを得る。

淡橙色粉末 ｍｐ　：１７８〜１８２°Ｃ（分解） 参考例１７ ツーアジド−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−
カルボン酸１０．７ｇ　（３２ミリモル）を塩化メチレ
ン３２０　ｍｌに懸濁する。ついで、トリエチルアミン
８．９ｍ１（６４ミリモル）を加え均一溶液とした後、
水冷下硫化水素ガスを導入する。１．５時間反応後減圧
濃縮する。粗生成物に水１００　ｍｌ及びアセトン１０
０　ｍｌを加え、−７℃に冷却する。つぎにフェニルア
セチルクロリド８．２ｍ１（６４ミリモル）をアセトン
３０ｍ１に溶解した溶液を滴下する。この間、１Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ８〜７．５に調整しな
がら反応を行なう。滴下終了後、１時間かけて０℃まで
昇温させ、酢酸エチル２００　ｍｌを加え洗浄後、水層
を分離し１０％塩酸水を用いｐＨ１とする。酢酸エチル
−テトラヒドロフラン（１：１）の混合液３００　ｍｌ
で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、残香にエチル
エーテルを加え粉末化することにより標記化合物１３．
１８ｇを得る。

微黄色粉末 ｍｐ：１１２℃（変色）、１５８℃（分解）参考例１８ ７−フェニルアセトアミド−３−（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−Δ３−〇−２−イソ
セフェムー４−カルボン酸１１゜２４ｇ　（２６ミリモ
ル）を炭酸水素ナトリウム２．１８ｇ　（２６ミリモル
）の水５０　ｍｌ溶液に溶解し、ついでペニシリンＧア
ミダーゼ（ベーリンガー・マンハイム社製）５ｇを加え
撹拌する。反応の進行に併いｐＨが下がるので希アンモ
ニア水を用いｐＨ７，５〜８に調整する。１時間反応後
、濾過し、濾液を分取する。リン酸を加えｐＨ１，９に
した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：　１）
の混合液３００　ｍｌで２回抽出し、水層を濃アンモニ
ア水を用いｐＨ３，８に調整し、氷冷する。析出する沈
澱物を濾過、水洗し、減圧乾燥することにより標記化合
物２．４２ｇを得る。

微黄色粉末 ｍｐ　：１４０°Ｃ（変色） ［α］　　２０＝−５１°　（Ｃ＝１．　　ジメチルス
ルホキシド） 参考例１９ エチル　（４，５−シス−ジフェニル−２−第４．５−
シス−ジフェニル−２−オキソオキサゾリジン４８．６
ｇ　（２０３ミリモル）をテトラヒドロフラン３３０　
ｍｌに懸濁し、水素化ナトリウム８．１２ｇ（２０３ミ
リモル）を水冷下で注意深く加える。そして、ブロモ酢
酸エチル３３．９ｇ　（２０３ミリモル）を滴下し、室
温で４時間撹拌する。反応液を１０％塩′酸水６０ｍ１
と氷水５００　ｍｌの混合液中に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４　：　１）にて精製し、黄色油状の標記化合
物４０．６ｇを得る。

マススペクトル：　ｍ　／　ｅ　＝　３２６ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣρ３）δ：　１．２６　（３Ｈ，ｔ）、３．４　（
ＩＨ，ｄ）　、４．２９　（２Ｈ，ｑ）、４．４８　（
ＩＨ，ｄ）　、５．３４　（ＩＨ，ｄ）、５．９２　（
ＩＨ，ｄ）　、６．８０〜７．２０（Ｉｏｎ、ｍ） 参考例２０ エチル　（４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）アセテート４０゜６ｇ　（１２５
ミリモル）をテトラヒドロフラン１００　ｍｌに溶解し
、水酸化ナトリウム６ｇ（１５０ミリモル）を水４０ｍ
１に溶解した水溶液を加え、室温で１５分間撹拌する。

均一化した反応液に水１５０ｍ１を加えジイソプロピル
エーテル２０ｍ１で２回洗浄し、水層を１０％塩酸水で
ｐＨ２にする。

酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンとｎ−ヘ
キサンの混合溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物
２９．１ｇを得る。

ｍｐ：１６１〜１６３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　３．４９　（ＩＨ，ｄ）、
４．５６　（ＩＨ，ｄ）　、５．３５　（ＩＨ，ｄ）、
５．９’５　（ＩＨ，ｄ）　、７．０７　（ＩＯＨ。

ｂｒ）　　、　８．　０１　　（ＩＨ，ｂｒ）参考例２
１ （４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）酢酸２９．　１ｇ　（９７，９ミリモル）
とオキザリルクロリド１８．６ｇ（１４７ミリモル）と
ベンゼン１２０　ｍｌの混合懸濁液を２時間加熱還流し
、均一溶液となったところで溶媒を留去する。淡茶油状
の標記化合物３０゜９ｇを得る。

マススペクトル：ｍ／ｅ＝２５３　（Ｍ”−６３）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣΩ３）δ：　３．８］、（ＩＨ，ｄ）、４．
８８　（ＩＨ，ｄ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ）、５．
９４　（ＩＨ，ｄ）　、６．７０〜７．２０（ＩＯＨ，
ｍ） 参考例２２ カルボニルプロピル）−４−スチリルーアゼチジ２−（
３−フェニルアリリデン）アミノ−３゜３−エチレンジ
オキシ酪酸エチル３５．６ｇ（１１７ミリモル）を塩化
メチレン２５０　ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１５
．７ｇ　（１５５ミリモル）を−５０℃にて加える。こ
の溶液に、−６０℃にて、（４，５−シス−ジフェニル
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アセチルクロラ
イド３０．９ｇ　（９７，９ミリモル）を塩化メチレン
８０ｍ１に溶解した溶液を滴下し、−５０℃で２時間撹
拌する。反応液を水、１０％塩酸水、飽和食塩水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾
液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、淡茶結
晶を得る。これを塩化メチレンとｎ−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶して、白色結晶の標記化合物のジアステレ
オマー混合物３２．２ｇを得る。

ｍｐ：１９６〜１９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？　ｇ　）δ：　１．２０　（３Ｈ，
ｔ）、１、３７（３Ｈ，ｔ）　　、　１．　４５　　（
３Ｈ，ｓ）　　、１、　４８　　（３Ｈ，ｓ）　　、　
３．　７８　　（４Ｈ，ｓ）　　、３、　９２　　（４
Ｈ，ｓ）　　、４．　０７　　（４Ｈ，ｑ）　　、４、
　１６　　（４Ｈ，ｑ）　　、４．　４０〜４．９０（
６Ｈ，ｍ）　　、５．　０２　　（ＩＨ，ｄ）　　、　
５．　７４（ＩＨ，ｄ）、６．　２７〜６．　５５　　
（４Ｈ，ｍ）　　、６、　９７　　（ＩＯＨ，ｂｒ）　
　、　７．　０１　　（ＩＯＨ。

ｂｒ）　　、　７．　３０　　（ＩＯＨ，ｂｒ）ＩＲ（
ＣＨＣｊ？　ｇ　）　ν：　１７５０ｃｍ−１元素分析
：　　　　ＣＨＮ 計算値　７０，０９　５．８８　４．８１実測値　７０
．１７　６．１８　４．５７参考例２３ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４３）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜［（４Ｓ）
−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニルコアセ
チルクロライド６０８．９ｇ（２，５４モル）を塩化メ
チレン８’ｊｌｌに溶解し、−３５〜−４０℃にてトリ
エチルアミン５６０　ｍｌ（４，０２モル）を３０分て
滴下する。−４０〜−４５℃にて２−（３−フェニルア
リリデン）アミノ−３，３−エチレンジオキシ酪酸エチ
ル９３ｏｇ　（３，０７モル）を塩化メチレン２ｇに溶
解した溶液を６時間で滴下し、滴下終了後、同温度で６
時間撹拌する。反応液を室温に戻し、１０％塩酸水３ｇ
、飽和食塩水３１１の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで洗浄し、ベンゼンとｎ−ヘキサンの混合溶媒
から再結晶し、白色結晶の標記化合物９５５ｇを得る。

ｍｐ　：１８３〜１８５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　１．２７　（３Ｈ，ｔ）、
１．４０　（３Ｈ，ｓ）　、３．８７　（４Ｈ，ｄ）、
４．０〜５．０　（８Ｈ，ｍ）　、６．０〜６．７（２
Ｈ，ｍ）　、７．２５　（５Ｈ，ｄ）　、７．３０（５
Ｈ，５） ＩＲ（ＣＨＣρ３）　ν：　１７６０ｃｍ−’元素分析
：　　　　ＣＨＮ 計算値　６６．３９　５．９７　５．５３実測値　６６
．５４　５．８６　５．３９［α］　　２０＝＋６６．
４°　（Ｃ＝１．１．クロロホルム） 参考例２４ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンチク−ルー１−カルボキシプロピル）−４−スチリル
−アゼチジン−２−オン１．７８ｇ（３，７ミリモル）
を塩化メチレン１０ｍ１に溶解し、トリエチルアミン１
．０７ｇ　（１０，６ミリモル）を加え、水冷下、塩化
カルボベンゾキシ１．０６ｇ　（６，２ミリモル）を滴
下する。そのまま３０分間撹拌し、１５分間加熱還流す
る。水、１０％塩酸水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１　：　１）にて、分離精
製する。ＴＬＣ上にて２種の化合物（ジアステレオマー
）が認められ、それぞれについてのデータを示す。

収量：ジアステレオマーＡ９００■　黄色板状晶ジアス
テレオマー８　　５００ｍｇ　　白色針状晶ジアステレ
オマーＡ ［α］　　　−＋４５．８°　（Ｃ＝０゜５２．クロロ
ホルム） ｍｐ：１３４〜１３７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ７　ｇ　）δ：　１．４７　（３Ｈ，
ｓ）、３．７４　（４Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．０〜５．１
　（８Ｈ。

ｍ）　、５．９７〜６．６　（２Ｈ，ｍ）　、７．２２
（ＩＯＨ，ｓ）　、７．３　（５Ｈ，５）ＩＲ（ＣＨＣ
ｊ）　３　）　ν：　１７５０．１７６０ｃｍ−１ジア
ステレオマーＢ ｍｐ　：　１３０〜１３３８Ｃ ［α］　　２０＝＋６９．２°　（Ｃ＝０．５１．クロ
ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　１．５　（３Ｈ，ｓ）、３
．８４　（４Ｈ，ｄ）　、３．９６〜４．９７（８Ｈ，
ｍ）　　、５．　７〜６．　３５　　（２Ｈ，ｍ）　　
、７．４７　（１５Ｈ，５） ＩＲ（ＣＨＣ，Ｑ　ａ　）　　ν：　１７５０ｃｍ　　
’参考例２５ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンチク−ルー１−カルボキシプロピル）〜４−スチリル
−アゼチジン−２−オン５７．２ｇ　（１２０ミリモル
）をジメチルホルムアミド１５０ｍ１に溶解し、ジシク
ロヘキシルアミン２６゜Ｏｇ　（１４４ミリモル）を加
え、臭化ベンジル２４．５ｇ　（１４４ミリモル）を滴
下する。室温で１２時間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水、１０％塩酸水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン；酢酸エチル＝１
　：　１）にて精製し、標記化合物をジアステレオマー
の混合物として得る。

収量：５７．６ｇ 参考例２６ ２−オン （３，４−シス’）−３−（４，５−シス−ジフェニル
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２
−エチレンチク−ルー１−エトキシカルボニルプロピル
）−４−スチリルーアゼチジシー２−オン２５ｇ　（４
２，９ミリモル）を塩化メチレン１５０ｍ１に溶解し、
内温−５０℃にてオゾン酸化する。同温度にて窒素ガス
を３０分間導入し、続いてジメチルスルフィド１２．５
ｍｌを加え、反応液を徐々に室温に戻す。１％炭酸水素
ナトリウム水溶液５０ｍ１で３回洗浄し、飽和食塩水５
０ｍ１で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンでよく洗
浄し、続いてジイソプロピルエーテルで処理して赤黄粉
末の標記化合物１７．３ｇを得る。

ｍｐ　：　１４３〜１４６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｑ　　２　　）　　　δ　：　１　。

　　３３　　　（３Ｈ，ｔ）　　、１．４０　　（３Ｈ
，ｔ）　、１．５７　（３Ｈ，ｓ）、１．６３　（３Ｈ
，ｓ）　、３．９０　（４Ｈ，ｂｒ）、３．９４　（４
Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．００〜４．７６（ＩＯＨ，ｍ）　
、５．０７　（ＩＨ，ｄ）、５．１６　（ＩＨ，ｄ）　
、５．８２　（２Ｈ，ｄ）、６．６７〜７．２０　（２
０Ｈ，ｂ　ｒ）、１０．００　（ＩＨ，ｄ）　、１０．
１６　（ＩＨ，ｄ）Ｉ　　ＲＣＣＨＣｊ）３　　）　　
ν　：１７８０．　１７５０゜１７２０ｃｍ−’ 参考例２７ ン （ＢＳ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンチク−ルー１−エトキシカルボニルプロピル）−４−
スチリル−アゼチジン−２−オン５０ｇ　（９８，７ミ
リモル）を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、−５０℃に
てオゾン分解する。

反応終了後、同温度で窒素ガスを３０分間導入した後、
ジメチルスルフィド１４．４ｍｌを加え徐々に室温に戻
す。反応液を１％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をｎ−へキサンで処理し
て乾燥する。橙色油状の標記化合物４１．６ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：　１．３３　（３Ｈ，ｔ）、
１．６０　（３Ｈ，ｓ）　、３．９０　（４Ｈ，ｂｒ）
、４．０〜５．０　（８Ｈ，ｍ）　、７．３５　（５Ｈ
。

ｓ）　、９．７　（ＩＨ，ｄ） 参考例２８ ２−オン 参考例２７と同様にして（ＢＳ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ
）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］　
−１−（２，２−エチレンケクール＝１−ベンジルオキ
シカルボニルプロピル）−４−スチリル−アゼチジン−
２−オン２０ｇ　（３５゜２ミリモル）から標記化合物
を１７．３ｇ得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＲｇ　）δ：１．５６　（３Ｈ，ｓ）、
３．８０　（４Ｈ，ｂｒ）　、４．１〜５．０８（８：
：、ｍ）　、７．２　（５Ｈ，ｓ）　、７．２６（５Ｈ
，ｓ）　　、　９．　８　　（ＩＨ，ｄ）参考例２９ −２−オン （３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレ
ンチク−ルー１−エトキシカルボニルプロピル）−４−
ホルミル−アゼチジン−２−オン４１．６ｇ　（９６，
２ミリモル）をテトラヒドロフラン３５０　ｍｌに溶解
し、−６０℃にて水素化ホウ素ナトリウム２ｇ　（５２
，９ミリモル）を徐々に加え、−３０℃以下で２．５時
間攪拌する。

反応液を冷飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
：５）にて精製し、白色粉の標記化合物２５．２ｇを得
る。

ｍｐ：４２−４４°Ｃ ［α］　　２０＝＋８３．５°　（Ｃ＝１．３２．　ク
ロロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．２５　（３Ｈ，ｔ）、
１．３２　（３Ｈ，ｓ）　、３．６０　（２Ｈ，ｍ）、
３．９２　（４Ｈ，ｂｒ）　、４．０５〜５．００（８
Ｈ，ｍ）　、７．３２　（５Ｈ，ｓ）参考例３０ 参考例２９と同様にして、（３Ｓ、４Ｓ）　−３−［（
４Ｓ）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル
］　−１−（２，２−エチレンケタール−１−ベンジル
オキシカルボニルプロピル）−４−ホルミル−アゼチジ
ン−２−オン４ｇ（８゜１ミリモル）から標記化合物１
．６９ｇを白色粉として得る。

ｍｐ：４８〜５０°Ｃ ［α］　　”０＝＋６１，８°　（Ｃ＝１．６５．　ク
ロロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３　）δ：　　１．５０　　（３Ｈ，
ｓ）　　、３．６０　　（２Ｈ，ｔ）、３．７７　　（
４Ｈ，ｂｒ）　　、４．０〜５．１　（ＩＯＨ，ｍ）　
、７．２５〜７．３５　（ＩＯＨ，ｄ） 参考例３１ ３．４−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２−エチ
レンチク−ルー１−エトキシカルボニルプロピル）−４
−ホルミル−アゼチジン−２−オン１２ｇ　（２３，６
ミリモル）をテトラヒドロフラン１２０　ｍｌに溶解し
、−５０’Ｃにて水素化ホウ素ナトリウム４９６＋ｎｇ
（１３，１ミリモル）を注意深く加え、同温度で２時間
攪拌する。飽和食塩水１２０　ｍｌを加え、ジエチルエ
ーテル２５０ｍ１で２回抽出し、エーテル層を飽和食塩
水１２０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。

濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２
　：　１）にて精製し、白色固体の標記化合物５．２ｇ
を得る。

ｍｐ　：１８５〜１８７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２　ａ　）δ：　１．２５　（３Ｈ，
ｔ）、１．３６　（３Ｈ，ｔ）　、１．４’８　（３Ｈ
，ｓ）、１．６０　（３Ｈ，ｓ）　、３．９２　（４Ｈ
，ｂ　ｒ）、３．９８　（４Ｈ，ｂ　ｒ）　、４．０〜
４．７８（１４Ｈ，ｍ）　、５．１２　（２Ｈ，ｄ）、
５．８８　（２Ｈ，ｄ、）　、６．８０〜７．２０（２
０Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＣＨＣρ３）シ：１７７０，１７６０゜１７３０
、３４５０ｃｒｎ−’ 参考例３２ （ＢＳ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−（３Ｓ、
４Ｓ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキソ−３−
オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチレンケター
ル−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−ヒドロキ
シメチル−アゼチジン−２−オン３５ｇ　（８０，６ミ
リモル）とトリエチルアミン１６．３ｇ　（１６１，２
ミリモル）を塩化メチレン３００　ｍｌに溶解し、０℃
にて塩化メタンスルホニル１３．８ｇ　（１２０，９ミ
リモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶解した溶液を滴下
し、同温度で２時間攪拌する。水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、濾液
を濃縮し、赤黄粉の標記化合物４０．４ｇを得る。　ｍ
ｐ　：　５２〜５５℃ ２０＝＋５３．７°　（Ｃ＝０．４３’、クロ［α　コ
　Ｄ ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣρ　３　）　δ　：　　１．　２６　　
（３Ｈ，ｔ）　　、１、　４１　　（３Ｈ，ｓ）　　、
　３、０６　　（３Ｈ，ｓ）　　、３、　３７　　（５
Ｈ，ｓ）　　、　３．　９１　　（４Ｈ，ｂｒ）　　、
４、　　Ｃ１２〜５．　０３　　（ＩＯＨ，ｍ）参考例
３３ 参考例３２と同様にして（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ
）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］　
−１−（２，２−エチレンケタール−１−ベンジルオキ
シカルボニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−アゼ
チジン−２−オン６ｇ（１２，１ミリモル）から標記化
合物６．７ｇを白色粉末として得る。

ｍｐ：５６〜５８°Ｃ ［α］　２°＝＋４９．１°　（Ｃ＝０．５７．クロロ
ホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣρ　３　）　δ　：　　１．　５０　　
（３Ｈ，ｓ）　　、３、　０３　　（３Ｈ，ｓ）　　、
　３．　５５　　（２Ｈ，ｂｒ）　　、３、　８３　　
（４Ｈ，ｂ　　ｒ）　　、　４．　１０〜５．　２６（
８Ｈ，ｍ）　　、　７．　２４　　（５Ｈ，ｓ）　　、
　７．　３４（５Ｈ，ｓ） 参考例３４ ３．４−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２−エチ
レンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オン４．７ｇ　
（９，２１ミリモル）とトリエチルアミン１．８６ｇ　
（１８，４２ミリモル）を塩化メチレン６３ｍ１に溶解
する。この溶液に、−１０°Ｃ〜−２０℃にて、塩化メ
タンスルホニル１．５８ｇ　（１３，８２ミリモル）を
塩化メチレン１２ｍ１に溶かした溶液を滴下し、同温度
で、１．５時間攪拌する。水１００　ｍｌで３回洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃
縮し、残渣の黄色油状物質をジイソプロピルエーテルで
処理して白色固体の標記化合物５゜３１ｆを得る。

ｍｐ：１４８〜１５０°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ）ａ　）δ：　１．２５　（３Ｈ，ｔ
）、１．３０　（３Ｈ，ｔ）　、１．５０　（３Ｈ，ｓ
）、１．５５　（３Ｈ，ｓ）　、３．１０　（６Ｈ，ｓ
）、３．９３　（８Ｈ，ｂｒ）　、４．０５〜５．．０
０（１４Ｈ，ｍ）　、５．１０　（２Ｈ，ｄ）、５．９
５　（ＩＨ，ｄ）　、５．９８　（ＩＨ，ｄ）、６．８
０〜７．１５　（２０Ｈ，ｂ　ｒ）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｊ２
　ａ　）シ：１７７５，１７５０゜１３６５ｃｍ−１ 参考例３５ −プロペニル）−４−メタンスルフォニルオキシ３，４
−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）−１−（２，２−エチレンケ
タール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４−メタ
ンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−２−オン５
ｇ　（８，５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に懸濁
し、水冷下で９５％トリフルオロ酢酸２４ｍ１を加え、
室温で１．５時間攪拌する。飽和食塩水１２０　ｍｌで
希釈し、塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出し有機層を
飽和食塩水１００　ｍｌで２回洗浄後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水１００　ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をｎ−へキ
サンで洗浄して減圧乾燥する。白色結晶の標記化合物４
．４ｇを得る。

ｍｐ：１５９〜１６２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｔ）、
２．２０　（３Ｈ，ｓ）　、３．０７　（３Ｈ，ｓ）、
４．０３〜４．９０　（６Ｈ，ｍ）　、５．１５（ＩＨ
，ｄ）　　、　５．　８８　　（ＩＨ，ｄ）　　、　６
．　８０〜７．　２０　　（ＩＯＨ，ｍ）　　、　１２
．　４８（ＩＨ，５） ＩＲ（ＣＨ’ＣΩ　３　）　ν　：３５００．　１７８
０゜１７５０、１３７０ｃｍ−１ 参考例３６ （３Ｓ、４Ｓ）−３−［、（４Ｓ）−フェニル−２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（２゜２−エチ
レンケタール−１−エトキシカルボニルプロピル）−４
−メタンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−２−
オン２０ｇ　（３９ミリモル）と９５％トリフルオロ酢
酸１００　ｍｌを水冷下で混合し、室温で１．５時間攪
拌する。飽和食塩水で希釈し塩化メチレンで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。濾過後、濾液を濃縮し、白色結晶の標記化合物１
４゜５ｇを得る。

ｍｐ：１６４〜１６６℃ ［α］　　２０＝＋３４．４°　（Ｃ−０，６４，クロ
ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　　３　）　　δ　：　　１．　２
６　　（３Ｈ，ｔ）　　、２．０４　（３Ｈ，ｓ）　、
３．０２　（３Ｈ，ｓ）、４．０７〜５．０６　（９Ｈ
，ｍ）　、７．３８（５Ｈ，ｓ）　、１２．２　（ＬＨ
，ｓ）参考例３７ 参考例３６と同様にして（３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４Ｓ
）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］　
−１−（２，２−エチレンチク−ルー１−ベンジルオキ
シカルボニルプロピル）−４−メタンスルフォニルオキ
シメチル−アゼチジン一２−オン７．６ｇ　（１３，２
ミリモル）から標記化合物６．５ｇを白色結晶として得
る。

ｍｐ　：１２０〜１２２°Ｃ ［αコ　　−＋４８．２°　（Ｃ＝０．８３．　　クロ
ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ２）δ：２．０３　（３Ｈ，ｓ）、２
．９６　（３Ｈ，ｓ）　、４．０５〜５．２０（９Ｈ，
ｍ）　、７．３０　（５Ｈ，ｓ）　、７．３７（５１Ｆ
（、ｓ） 参考例３８ （３Ｓ、４Ｓ）−３−［（４８）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］　−１−（］−］エトキシ
カルボニルー２−ヒドロキシ１−プロペニル）−４−メ
タンスルフォニルオキシメチル−アセチジン−２−オン
７ｇ　（１４，９ミリモル）とトリエチルアミン１．５
ｇ　（１４，９ミリモル）を塩化メチレン７０ｍ１中、
２時間加熱還流する。水、１０％塩酸水、飽和食塩水の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後
、濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンとジエチルエーテ
ルとの混合溶媒から再結晶し、白色結晶の標記化合物５
．０５ｇを得る。

ｍｐ　：１９６−１９８°Ｃ ［α］　　２０＝　＋２４４°　（Ｃ＝０．５．　クロ
ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　１．３０　（３Ｈ，ｔ）、
２．１５　（３Ｈ，ｓ）　、３．３６〜３．５５（３Ｈ
，ｍ）　、４．０８〜５．０５　（６Ｈ，ｍ）、７．３
３　（５Ｈ，ｓ） 参考例３９ 参考例３８と同様にして（３，Ｓ、４Ｓ）−３−［（４
Ｓ）−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］
　−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシ−１−プロペニル）−４−メタンスルフォニルオキ
シメチル−アゼチジン−２−オン６．２ｇ　（１１，７
ミリモル）から標記化合物４，８ｇを黄白色粉として得
る。

ｍｐ　：　６６〜６８℃ ［α］　　　＝＋１３８．６°　（Ｃ＝０．７．　クロ
ロホロム） ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｌ　２　）δ：２．１７　（３Ｈ，
ｓ）、３．４−３．８　（３Ｈ，ｍ）　、４．０８〜５
．１８　（６Ｈ，ｍ）　、７．３０　（５Ｈ，ｓ）、７
．３４　（５Ｈ，ｓ） 参考例４０ ３．４−シス−３−（４，５−シス−ジフェニル−２−
オキソ−３−オキサゾリジニル）−１−（１−エトキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−
メタンスルフォニルオキシメチル−アゼチジン−２−オ
ン４．１ｇ（７，５ミリモル）とトリエチルアミン７６
２ＩＩ１ｇ（７，５ミリモル）を塩化メチレン３７ｍＩ
中に溶解し、２時間加熱還流する。反応液を塩化メチレ
ン６３ｍ１で希釈し、水、１０％塩酸水、飽和食塩水の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後
、濾液を濃縮し、残渣をｎ−へキサンで処理して白色結
晶の標記化合物３．１３ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ａ　）δ：　１，３０　（３Ｈ，ｔ
）、２．２９　（３Ｈ，ｓ）　、３．６０〜４．５０（
５Ｈ，ｍ）　、５．０３　（ＩＨ，ｄ）　、５．１２（
ＬＨ，ｄ）　、６．９２　（ＬＨ，ｄ）　、６．８０〜
７．２０　（ＩＯＨ，ｍ） 参考例４１ 酸 ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（４Ｓ）−フェニル
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３−メチル−
Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボキシレート２
ｇ　（４，６ミリモル）とニトロメタン５　ｍｌを塩化
メチレン５０ｍ１に溶解し、そこへ、塩化アルミニウム
４．９ｇ　（３６，７ミリモル）をニトロメタン５　ｍ
ｌに溶解した溶液を氷冷下で加え、室温で１．５時間攪
拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機層を分離する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で
抽出し、水層を１０％塩酸水でｐＨを２にし、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

濾過後、濾液を濃縮し、黄色結晶の標記化合物５２０Ｉ
ｎｇを得る。

ｍｐ　：　２０４〜２０８°Ｃ ［α］　　　＝＋１６：３°　（Ｃ−０，６８，メタノ
−ル） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ）ｇ　−ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：２．
１９　（３Ｈ，ｓ）、３．５〜５．０５（７Ｈ，ｍ）　
、７．２４　（５Ｈ，ｓ）参考例４２ エチル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アミノ−３−メキシレー
ト ドライアイス−アセトン浴中（−７８℃）、アンモニア
を導入し、液体アンモニア３０ｍ１を調整した後、金属
リチウム０．４２ｇ　（６０ミリモル）を加える。次に
エチル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（４Ｓ）−フェニル−
３−オキサゾリジニル］−３−メチル−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート３．７２ｇ　（１
０ミリモル）にテトラヒドロフラン１０ｍ１とｔ−ブタ
ノール１ｍｌを加えて溶解した溶液を滴下する。滴下終
了５分後、塩化アンモニウム３．２ｇ（６０ミＩＪモル
）を加え、反応液を室温まで戻しアンモニアを除去する
。続いて水１０ｍ１を加え、１０％塩酸水でｐＨ３とし
た後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とす
る。水溶液を１０％インプロパノ−ルー塩化メチレン混
液５０ｍ１で２回抽出する。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝５０　：　１）で分離精製し、標
記化合物０．２３ｇを得る。

黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？　３）δ：　１．２８　（３Ｈ，ｔ
。

Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ）　、３．１０（
２Ｈ，ｓ）　、３．５０〜４．６５　（４Ｈ，ｍ）、４
．２２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例４３ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（４Ｓ）−フェニル−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル］−１−（２゜２−エチレン
チク−ルー１−エトキシカルボニルプロピル）−４−ス
チリル−アゼチジン−２−オン２０．２４ｇ　（４０ミ
リモル）をテトラヒドロフラン１６０　ｍｌに溶解し、
ＩＮ＝水酸化ナトリウム水溶液８０ｍ１を滴下して加え
る。そして３６℃にて１．５時間加温する。ジイソプロ
ピルエーテ＝　１９７　− ル３０ｍ１で２回洗浄し、水層を１０％塩酸水でｐＨ２
とし、塩化メチレン１５０　ｍｌで２回抽出し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過
後、濾液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで処
理して、黄色粉末状の標記化合物１６．６ｇを得る。

ｍｐ：９１〜９３℃ ［α］　　　−＋７２．３°　（Ｃ＝１．１８．メタノ
ール） ＮＭＲ（ＣＤＣｊ）　　３　）　　δ　：　　１．　４
５　　（３Ｈ，ｓ）　　、３．９５　（４Ｈ，ｂｒ）　
、４．０５〜５．０（６Ｈ，ｍ）　　、６．　０５〜７
．　６　　（２Ｈ，ｍ）　　、７．２６　（５Ｈ，ｓ） 参考例４４ 皿上 ７−アジド−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボン酸３．６ｇ（１０，６ミリモル）をエタノ
ール５０ｍ１とテトラヒドロフラン５０ｍ１の混合溶媒
に懸濁する。室温にて、ジフェニルジアゾメタン４．１
２ｇ（２１，２ミリモル）を加える。３０分間反応した
後、反応液を減圧濃縮する。少量のメタノールを加え充
分に結晶化させた後、結晶を濾取し、標記化合物４．２
ｇを得る。

ｍｐ　：１６９〜１７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ： ３．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３．−９８　（ＩＨ，ｄｄ
。

Ｊ＝１１．．３Ｈｚ、９．５Ｈｚ）、 ４．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３，８Ｈｚ）、４．５９
　（ＩＨ，ｍ）　、４．７６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１３．８Ｈｚ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．２Ｈｚ）　、６．８８　（ＩＨ，ｓ）、７．２
〜７．４　（６Ｈ，ｍ）　、７．４２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．５６　（２Ｈ，ｄｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ。

１．８Ｈｚ）　、８．９５　（ＩＨ，ｓ）参考例４５ ン １−（３−フェニルアリリデン）アミノ−２゜２−エチ
レンケタール酪酸エチル３０．３ｇ（０，１モル）を塩
化メチレン２００　ｍｌに溶解する。トリエチルアミン
２１ｍ１（０，１５モル）を加え、−３０℃に冷却する
。次いで、２−フタルイミドアセチルクロリド２４．６
ｇ　（０，１１モル）を塩化メチレン２００　ｍｌに溶
解した溶液を滴下し、１時間攪拌する。反応終了後、１
０％塩酸水２００　ｍｌを加え洗浄する。有機層を水２
００　ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン；酢酸エチ
ル−１０：１）で分離精製し、標記化合物３６．８ｇを
得る。

ｍｐ　：　１４　Ｂ〜１４４°Ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６６．１１　５．３４　５．７１実測値　６５
．’９２　５．５１　５．７４参考例４６ −２−オン ３．４−シス−３−フタルイミド−１−（２゜２−エチ
レンチク−ルー１−エトキシカルボニルプロピル）−４
−スチリル−アゼチジン−２−オン４９ｇ　（０，１モ
ル）をエタノール３００　ｍｌに懸濁させ、１Ｍヒドラ
ジン水和物エタノール溶液１００　ｍｌを加え、２時間
加熱還流する。反応終了後、析出物を濾過し、濾液を減
圧濃縮する。残渣に塩化メチレン３００　ｍｌを加え、
析出する結晶を濾過する。濾液にトリエチルアミン１６
．７ｍ１（０，１２モル）を加え、ＯｏＣに冷却し、フ
ェニルアセチルクロリド１５．４ｇ　（０，１モル）を
滴下する。滴下終了後、２時間同温度で反応させる。１
０％塩酸水２００　ｍｌを加えて洗浄し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
過後、濾液を濃縮し、残渣をベンゼンで再結晶すること
により標記化合物４０．５ｇを得る。

ｍｐ：１１１〜１１２℃ 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６７．７７　６．３２　５．８５実測値　６７
．９２　６．１８　５．７９参考例４７ ン ３．４−シス−３−フェニルアセトアミド−１−［（Ｒ
，５）−２，２−エチレンチク−ルー１−エトキシカル
ボニルプロピル］−４−スチリル−アゼチジン−２−オ
ン４７．９ｇ　（０，１モル）をテトラヒドロフラン１
５０ｍ１に溶解し、水１００　ｍｌを加える。次いで室
温にて、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１１０ｍ１を滴下
し、同温度にて３時間反応させる。反応終了後、濃塩酸
を用いｐＩ（２に調整した後、酢酸エチル２５０　ｍｌ
で２回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣
を酢酸エチルで再結晶することにより標記化合物３８．
５ｇを得る。

ｍｐ　：　１６５〜１６７℃ 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６６．６６　５．８２　６．２２実測値　６６
．４８　５．９２　６．３５参考例４８ ３．４−シス−３−フェニルアセトアミド−１−（２，
２−エチレンケタール−１−カルボキシプロピル）−４
−スチリル−アゼチジン−２−オン６６．４ｇ　（０，
１４７モル）を水７４０　ｍｌに懸濁する。これにＩＮ
水酸化ナトリウム１４７　ｍｌを加える。ｐＨ８以下に
調整後、ペニシリンＧアミダーゼ１３．３ｇを加える。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い、ｐＨ８に調整し
ながら室温で４時間攪拌する。反応終了後、ペニシリン
Ｇアミダーゼを濾去し、濾液のｐＨを２に調整する。

酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：　１）の混合溶
媒で２回洗浄し、洗液である有機層から０、ＩＮ塩酸水
で３回抽出する。水層を合せ、ｐ　Ｈ７１＝調整後、３
００　ｍｌ程度に濃縮し、１０％塩酸水を用いて、ｐＨ
３調整する。生じた白色結晶を濾取する。氷水で３回洗
浄した後、乾燥し、白色結晶の（３Ｓ、４Ｒ）−３−ア
ミノ−１−（２，２−エチレンチク−ルー１−カルボキ
シプロピル）−４−スチリル−アゼチジン−２−オン８
．９ｇを得る。　ｍｐ：１２９〜１３１℃［α］　　”
＝−１０２，８°　（Ｃ＝０．９２４、エタノール） 元素分析　　　　ＣＨＮ 計算値　　６１．４４　６．０７　８．４２実測値　　
６１．５９　５．９２　８．５６なお、前記の酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン洗浄液を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、白
色稜状晶の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニルアセトアミド
−１−（２，２−エチレンチク−ルー１−カルボキシプ
ロピル）−４−スチリル−アゼチジン−２−オンを得る
。

ｍｐ　：　１６６〜１６７°Ｃ ［α］　　２３＝−２，９°　（Ｃ＝１．０５、クロロ
ホルム−ジメチルホルムアミド） 参考例４９ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）−３−アミノ−１−（２，２−エチレン
ケタール−１−カルボキシプロピル）−４−スチリル−
アゼチジン−２−オン１６．６ｇ（０，０５モル）を水
１００　ｍｌおよびアセトン１００　ｍｌの混合溶媒に
溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５５ｍ１を加えた
後、−２０℃に冷却する。ここに０−メトキシカルボニ
ルベンゾイルクロリドｌ１ｇ　（０，０５５モル）をア
セトン３０ｍ１に溶解させた溶液を滴下する。滴下終了
後、同温度で１時間攪拌し、１０％塩酸水にてｐＨ１に
調整する。酢酸エチル２００　ｍｌで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣にジメチルホルムア
ミド５０ｍ１および炭酸セシウム１９ｇ　（０，０６モ
ル）を加え、次いで臭化ベンジル１０．３ｇ　（０，０
６モル）を加え、室温で３時間反応させる。反応終了後
、水３００　ｍｌを加え、酢酸エチル２００　ｍｌで２
回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ＝（溶出液：ｎ−へキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で分離精製し、白色粉末状
の標記化合物１７．７ｇを得る。

ｍｐ：５７〜６１℃ ［αコ　２３＝−５０，０°　（Ｃ＝１．０２、クロロ
ホルム） 元素分析　　　　ＣＨＮ 計算値　　６９．５６　５．１１　５．０７実測値　　
６９．７７　５．３９　５．２１参考例５０ ２−オン （３Ｓ、４Ｒ）−３−フタルイミド−１−（２゜２−エ
チレンケタール−１−ベンジルオキシカルボニルプロピ
ル）−４−スチリル−アゼチジン−２−オン２６．５６
ｇ　（４８，１ミリモル）を塩化メチレン１５０　ｍｌ
に溶解する。−５０℃に冷却した後、オゾンを導入する
。反応液の色が淡青色に変化した時点でオゾンの導入を
中止し、窒素ガスを導入して充分に窒素置換する。ジメ
チルスルワイド７．３ｍｌを加えた後、２．５時間がけ
て徐々に室温にもどす。反応液を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１５０　ｍｌで洗浄後、水１５０　ｍｌを用い
て２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
、濾液を濃縮する。残渣をｎ−ヘキサンを用いて２回洗
浄後、ジエチルエーテル５０ｍ１とｎ−ヘキサン５０ｍ
１の混合溶媒で再度洗浄する。

残渣を充分に減圧乾燥し、白色粉末状の標記化合物２３
．２８ｇを得る。

ｍｐ　：　３８〜４２℃ ［α］　　２３＝−６０，２°（Ｃ−１，２４５、りク
ロホルム） 元素分析　　　　ＣＨＮ 計算値　　５５．９１　４．６９　５．０２実測値　　
５５．７２　４．７３　５．２９参考例５１ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２，２−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイ
ミド−４−ホルミル−アゼチジン−２−オン８．６５ｇ
　（１８ミリモル）をテトラヒドロフラン４０ｍ１と水
１０ｍ１の混合溶媒に溶解する。室温にて攪拌しながら
、ナトリウムシアノボロハイドライドを加える。１０％
塩酸水を用いｐＨ３から４の間に調整しながら、３時間
反応を行なう。反応液に飽和食塩水４０ｍ１を加えた後
、酢酸エチル４０ｍ１を用い２回抽出する。酢酸エチル
層を合せ、飽和食塩水８０　ｍｌを用い２回洗浄する。

無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を
減圧濃縮すると微黄色粉末の標記化合物７．８０ｇを得
る。

ｍｐ：３７〜４４℃ ［α］　　２’＝＋１０．３°　（Ｃ−１，０７、クロ
ロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６２．５０　５．０３　５．８３実測値　６２
．３８　５．２４　６．０２参考例５２ （ＢＳ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２，２−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイ
ミド−４−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オン８
．６５ｇ　（１８ミリモル）を塩化メチレン９０ｍ１に
溶解する。３℃に冷却した後、トリエチルアミン３、Ｏ
ｍｌおよびメシルクロリド１．５ｍｌを加え、１時間攪
拌する。反応液を５％塩酸水９０ｍ１で洗浄した後、水
９０ｍ１を用い３回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮すると淡黄色粉末の標記
化合物９．８０ｇを得る。

ｍｐ：４３〜４７℃ ［α］　　”＝−１８，６°　（Ｃ＝１．０２、クロロ
ホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６２．７６　４．６３　５．８５実測値　６３
．０３　４．７５　６．０９参考例５３ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２，２−エチレンケタールプロピル）−３−フタルイ
ミド−４−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン
８．９４ｇ　（１６ミリモル）に５％トリフルオロ酢酸
３２ｍ１を加え溶解する。

３０分間攪拌した後、減圧濃縮する。水１００　ｍｌを
加えた後、塩化メチレン５０ｍ１を用い２回抽出する。

塩化メチレン層を合せ、水１００　ｍｌを用い４回洗浄
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液
を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：塩化メチレン：酢酸エチル＝２０　：
　１）を用い分離精製し、白色粉末の標記化合物６．４
１ｇを得る。

ｍｐ：６１〜６５°Ｃ ［α］　　”’−”３４．１０°（Ｃ−０，８５、りク
ロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　５６．０３　４．３１　５．４４実測値　５６
．１２　４．３７　５．１７参考例５４ （ＢＳ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−フタルイミ
ド−４−メシルオキシメチル−アゼチジン−２−オン５
．１５ｇ　（１０ミリモル）を塩化メチレン４０ｍ１に
溶解する。−３００Ｃに冷却し、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物を加える。次いで、トリエチルアミン１
．９ｍｌを塩化メチレン２０ｍ１に溶解した溶液を１０
分がけて滴下する。滴下終了後、５０分間攪拌する。１
０％塩酸水を加え、弱酸性とした後、室温に戻す。反応
液を水１００　ｍｌを用い３回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮する
と白色粉末の標記化合物６．２１ｇを得る。

ｍｐ：５１〜５５℃ ［α］　　”’＝＋４０．８°　（Ｃ＝１．０３、クロ
ロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　４６．４４　　Ｂ、２７　４．３３実測値　４
６．７０　　Ｂ、０９　４．６１参考例５５ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−プロ
ペニル）−３−フタルイミド−４−メシルオキシメチル
−アゼチジン−２−オン１，９４ｇ　（３ミリモル）を
塩化メチレン１５ｍ１に溶解する。氷冷しながらトリエ
チルアミン０．４２ｍ１を加えた後、室温にて３５分間
攪拌する。臭素０．１５ｍ１を塩化メチレン１５ｍ１に
溶解した溶液を５分かけて滴下し、滴下終了後１５分間
攪拌する。反応液を水３０ｍ１を用い３回洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムを加え乾燥する。濾過後、濾液を減
圧濃縮する。ジメチルホルムアミド１５ｍ１を加え溶解
した後、酢酸カリウム１．１８ｇおよび水０．１５ｍ１
を加え５時間攪拌する。反応液に水１５０　ｍｌを加え
た後、酢酸エチル５０ｍ１にて３回抽出する。酢酸エチ
ル層を合せ、水１００　ｍｌにて３回洗浄した後、飽和
食塩水１００　ｍｌにて１回洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムを加え乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
へキサン：酢酸エチル＝７：４）を用いて分離精製し、
淡黄色粉末の標記化合物０．９２ｇを得る。

ｍｐ　：　８０〜８３℃ ［α］　　　＝＋１１．４°（Ｃ−２，０１６、りクロ
ホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６３．０２　４．２３　５．８８実測値　６３
．２１　４．３４　５．７１参考例５６ （３Ｓ、４Ｓ）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−プロ
ペニル）−３−フタルイミド−４−メシルオキシメチル
−アゼチジン−２−オン１．９４ｇ　（３ミリモル）、
トリエチルアミン０．４２ｍ１、臭素０．１５ｍ１およ
びギ酸カリウム１．０１ｇを用い、参考例５５と同様に
処理して、標記化合物０．８ｇを淡黄色粉末として得る
。

ｍｐ：８３〜８５℃ ［α］２３−＋２３°　（Ｃ＝０．９５、クロロホルム
） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６２．３４　　Ｂ、９２　６．０６実測値　６
２．２９　　Ｂ、７８　５．９２参考例５７ ベンジル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−フタルイミド−３−ホ
ルミルオキシメチル−Δ３−０−２−インセフェム−４
−カルボキシレート４６０ｍｇ（１ミリモル）をアセト
ン５　ｍｌと水２　ｍｌの混合溶媒に溶解し、濃塩酸０
．２５ｍ１を添加して１夜反応させる。反応終了後、系
内に析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより
白色稜状晶の標記化合物３２０　＋ｎｇを得る。　ｍｐ
：１９３〜１９４℃［α］　　　＝＋５１．５°　（Ｃ
＝１．３、クロロホルム） 元素分析　　　ＣＨＮ 計算値　６Ｂ、５９　４．１８　６．４５実測値　６３
．３７　４．２７　６．５３−　２１６　　一 実施例１ ビルスマイヤー試薬５４０ｍｇ（２，４ミリモル）を酢
酸エチル２０厭に懸濁させ、水冷下、２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）６１０ｙｎｃ＋（２，２ミリモ
ル）を加え、１時間反応すると均一溶液となる（これを
溶液Ａと称する）。

一方、酢酸エチル２０　ｘｌに、ベンジル　７−アミノ
−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシル−１７４０ｍｇ（
２ミリモル）を加え、次いでモノトリメチルシリルアセ
トアミド１．６ｇを加え、氷−メタノール浴で冷却する
。この反応液に、前記の溶液Ａを加え２時間反応させる
。反応終了後、水１０厭を加え反応を停止し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄したの
ち、酢酸エチル層を分取、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、濾過し、濃縮する。残渣にジエチルエーテルを加え
、粉末化すると標記化合物７８０　ｍｇを得る。　淡黄
色粉末 ｍｐ　：　１６１℃（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄＢ　＋ＣＤＣρ３）δ：３．９５　（３Ｈ，
ｓ）　、３．６８〜４．１３（２Ｈ，ｍ）　、４．２３
　（２Ｈ，ｓ）　、４．７０（２Ｈ，ｓ）　、５．２２
　（２Ｈ，ｓ）　、５．６８（ＩＨ，ｄｄ）　、５．９
７　（２Ｈ，ｂｓ）、７．３０　（５Ｈ，ｓ）　、７．
６７　（ＩＨ，ｓ）、９．２５　（ＩＨ，ｄ） 実施例２ 塩化メチレン３０厭に、ベンジル　７−アミノ−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト１．０２ｇ　（２，４ミリモル）を溶解し、次に２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）　−
２−（ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニルメトキシイミノ
）酢酸（シン異性体）１．１０ｇ　（２，９ミリモル）
を加え、つづいてジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）０．６０ｇ　（２，９ミリモル）を添加し、室温
で３時間反応させる。反応終了後、析出する結晶を濾過
し、濾液を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水にて順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。

濾液を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを添加
することにより、粉末状の標記化合物を０．９７ｇ得る
。

ＮＭＲ（ＣＤ（１）ｓ　）δ：　１．４３　（９Ｈ，ｓ
）、３．６０〜４．１０　（２Ｈ，ｍ）　、４．２９（
２Ｈ，ｓ）　、５．２８　（２Ｈ，ｓ）　、５．６８（
ＩＨ，ｄｄ）　、７．３３　（５Ｈ，ｍ）、７．４２　
　（ＩＨ，ｓ）　　、８．　９９　　（ＩＨ，ｓ）実施
例３ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（シン異性体）２４０ＴＩＩＧｌをテトラ
ヒドロフラン３７１Ｒに懸濁し、５℃で０．　１４１１
！のオキシ塩化リンを加え１０分間攪拌し、ついでモノ
トリメチルシリルアセトアミド２４０　ｘｆ／を加え１
０分間攪拌する。さらに、オキシ塩化リン０．１７ｍ１
を加え１０分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド０．
１ｈｊを加え、同温で１時間反応する（溶液Ａと称する
）。

一方、酢酸エチル２０厭に、ベンジル　７−アミノ−３
−［（カルバモイルオキシ）メチル］−△３−０−２−
イソセフェム−４−カルホキシレー）４９０ｍｇ（０，
５１ミリモル）を加え、次いでモノトリメチルシリルア
セトアミド９２０　ｍｇを加え、氷−メタノール浴で冷
却する。この反応液に上記の溶液Ａを加え２時間反応さ
せる。反応終了後、水１０　ＩＲを添加して反応を停止
する。酢酸エチル層を分取し、１０％塩酸水、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で順次洗浄する
。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、濾過し、濃縮する。残渣に、ジエチルエーテルを加
え粉末化し、標記化合物３４０　ｍｇを得る。

黄色粉末 ｍｐ　：１４１°Ｃ（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣρ３）δ：４．０２　（３Ｈ，ｓ）、４．３７〜４
．７９　（２Ｈ，ｍ）　、５．０１（２Ｈ，ｓ）　、５
．２４　（２Ｈ，ｓ）　、５．６８（ＬＨ，ｄｄ）　、
５．９７　（２Ｈ，ｂｓ）、６．８２　（ＩＨ，ｓ）　
、７．１５〜７．５０（５Ｈ，ｍ）　、９．３１　（Ｌ
Ｈ，ｄ）実施例４ ベンジル　７−　［２−（２−１リフルオロアセドアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシビルスマイヤ
ー試薬２７０ｍｇ（１，２ミリモル）を酢酸エチル１０
厭に懸濁させ、水冷下、２−（２−トリフルオロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（シン異性体）３５０Ｔ１１９（１ミリモル）を加え
、１時間反応させる（溶液Ａと称する）。

一方、酢酸エチル１０１！に、ベンジル　７−アミノ−
３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−△３−０−２
−インセフェム−４−カルボキシレート３５０ｍｇ（１
ミリモル）を加え、次いでモノトリメチルシリルアセト
アミド７９０ＴｎＣＩ（６ミリモル）を加え、氷−メ、
タノール浴で冷却する。この反応液に上記の溶液Ａを加
え２時間反応する。

反応終了後、水５２１２を加えて反応を停止し、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄する
。酢酸エチル層を分離、無水硫酸ナトリラムで乾燥後、
濾過し、濃縮する。残渣に、ジエチルエーテルを添加し
粉末化すると標記化合物６００１１ＩＧ＋を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　＋ＣＤＣρ３）δ：３．９８
　（３Ｈ，ｓ）　、３．７０〜４．０８（２Ｈ，ｍ）　
、４．５１〜４．７４　（ＬＨ，ｍ）、４．９９　（２
Ｈ，ｓ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）、５．７２　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）　、６．０８　（２Ｈ。

ｂｓ）　、７．３３　（ＩＨ，ｓ）　、７．３７　（５
Ｈ。

ｓ）　、９．２８　（ＩＨ，ｄ） 実施例５ ビルスマイヤー試薬２７０１１ＩＣＩ　（１，２ミリモ
ル）、２−（２−トリクロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）３
４０ｍ（１（１，２ミリモル）、ベンジル　７−アミノ
−３−［（カルバモイルオキシ）メチルノー△３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート３４７ｍｇ（
１ミリモル）、モノトリメチルシリルアセトアミド７９
０ＴｌｌＧ＋（６ミリモル）および酢酸エチル２０厭を
用い、実施例４と同様な方法にて、標記化合物６７０　
ｍＧを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ３＋ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ　）δ：３．９
９　（３Ｈ，ｓ）　、４．４７〜４．７６（２Ｈ，ｍ）
　、４．９９　（２Ｈ，ｓ）　、５．２４（２Ｈ，ｓ）
　、５．７２　（ＩＨ，ｄｄ）、６．０１　（２Ｈ，ｂ
ｓ）　、７．０４〜７．５（５Ｈ，ｍ）　、７．４２　
（ＩＨ，ｓ）実施例６ ベンジル　７−　［２−（２−）リフルオロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ−’２２４　
− イミノアセトアミド］−３−［（カルバモイルオキシ）
メチル］−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）６５０ｍｃ＋（１ミリモル）に
塩化メチレン６０厭およびニトロメタン１０厭を加え懸
濁溶液とする。ここに、ニトロメタン１０１１に無水塩
化アルミニウム１．７３ｇ　（１３ミリモル）を溶解さ
せた溶液を滴下する。反応溶液は黄色から黒褐色に変化
する。

１時間反応後、反応液を水５０１アに注ぎ、１０％塩酸
水２０１１ｆｔを加え、酢酸エチル１００　Ｉｆで抽出
する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
３回抽出する（計６０　ｘｉ　）。つぎに抽出液を１０
％塩酸水でｐＨ２とし、酢酸エチル１００ｙｌにて抽出
する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮することにより標
記化合物３００　ｍｇを得る。

淡橙色粉末 ｍｐ　：　１６２°Ｃより変色、分解、３００℃以上Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　＋ＣＤＣ，ｌ！　３）δ：３．
９８　（３Ｈ，ｓ）　、４．３３〜４．７３（２Ｈ，ｍ
）　　、４．　９７　　（２Ｈ，ｓ）　　、５．　３５
〜５．　５５　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、５．　７０　　
（ＩＨ。

ｄｄ）　　、６．　２４　　（２Ｈ，ｂｓ）　　、７．
　５１（ＩＨ，ｓ）　　、９．　３３　　（ＩＨ，ｄ）
実施例７ ベンジル　７−　［２−（２−）リククロアセトアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−△３
−０−２−インセフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）６５ｏＴｌ１ｇ、無水塩化アルミニウム１．　
７４　ｇ　（１３ミＩＪモル）、塩化メチレン６０１１
１７およびニトロメタン２ｏ厭を用い、実施例６と同様
な方法で、標記化合物５゜Ｏｍｇを得る。　淡黄色粉末 ｍｐ　：１６０°Ｃより変色、分解、３００℃以上ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ　＋ＣＤＣρ３）δ：３、　９７
　　（３Ｈ，ｓ）　　、　３．　７３〜４．　１７（２
Ｈ，ｍ）　　、　４．　４４〜４．　７３　　（ＩＨ，
ｍ）　　、４、　９７　　（２Ｈ，ｓ）　　、　５．　
６８　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６、　１５　　（２Ｈ，
ｂｓ）、　７．　４０　　（ＩＨ，ｓ）　　、９、　３
２　　（ＩＨ，ｄ） 実施例８ ベンジル　７−　［２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−△３−０
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）５６０ｍａ　（０，９４ミリモル）、無水塩化アル
ミニウム１，９ｇ（１４，３“ミリモル）、塩化メチレ
ン８０　ｘｉおよびニトロメタン２２１！を用い、実施
例６と同様な−２２７＝ 方法で、標記化合物３３０１１ＩＧ＋を得る。

無色粉末 ｍｌ）：　３００°Ｃ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　＋ＣＤＣΩ３）δ：３．９７
　（３Ｈ，ｓ）　、３．７０〜４．１５（２Ｈ，ｍ）　
、４．２４　（２Ｈ，ｓ）　、５．０４（２Ｈ，ｓ）　
、６．６９　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８１　（２Ｈ，ｂｓ
）　、７．３１　（ＩＨ，ｓ）、９．２２　（ＩＨ，ｄ
） 実施例９ 水１０厭にチオ尿素１６０Ｔｌｌ；＋（２，１７ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム１８０ｙｎｇ（２，１７ミリ
モル）を溶解後、７−　［２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］−△
３−０−２−イソセフェムー４−カルボン酸（シン異性
体）３５０ｍｇ（０，７２ミリモル）を加え懸濁させる
。室温にて、２４時間反応後、反応液に非イオン性吸着
樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業■製）７ｇ
を加え、１０％塩酸水及び５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を用いｐＨ３，５に調整する。樹脂を濾取し、水洗を
行なった後、５％、１０％、１５％そして２０％のイソ
プロパツール水溶液にて溶出する。

溶出液を合せ、減圧濃縮することにより標記化合物１５
０Ｔｎｇを得る。

微黄色粉末 ｍｐ：１７０°Ｃ（変色）、３００°Ｃ以上ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ［ｉ　）δ：３．８６　（３Ｈ，ｓ）３．５
５〜４．００　（２Ｈ，ｍ）　、５．０２　（２Ｈ，ｓ
）　、５．５２　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．４８（２Ｈ，
ｂｓ）　、６．７５　（ＩＨ，ｓ）、７．１６　（２Ｈ
，ｂｓ）　、９．１’２　（ＩＨ，ｄ）実施例１０ アセトアミド］−３−［（１，３，４−チアシア性体） ビルスマイヤー試薬１．２０ｇ　（４，３ミリモル）に
酢酸エチル３５ν！を加え懸濁した後、２−（２−クロ
ロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）１．２ｇ（４，３ミリモル）
を加え、４０分間反応させる（溶液Ａと称する）。

一方、ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート１．４６ｇ　（
３，６ミリモル）に酢酸エチル３５厭を加え、ついでト
リメチルシリルアセトアミド２．８４ｇ　（２１，７ミ
リモル）を加えた後、−１５°Ｃに冷却する。ついで前
記の溶液Ａを滴下する。滴下終了後、１時間かけて徐々
に室温にもどす。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、酢
酸エチル層を分取する。該酢酸エチル層を水、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製すると１，３７ｇの標記化合物を得る。

無色粉末 ｍｐ　：１４２℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　’）δ：３．８０〜４．２０
（２Ｈ，ｍ）　、３．９０　（３Ｈ，ｓ）　、４．３７
（２Ｈ，ｓ）　、５．２１　（２Ｈ，ｓ）　、５．７５
（ＩＨ，ｄｄ）　、７．３６　（５Ｈ，ｍ）、７．４４
　（ＩＨ，ｓ）　、９．３０　（ＩＨ，ｄ）、９．４７
　（ＩＨ，ｓ） 実施例１１ ベンジル　７−　［２−（２−クロロアセトアミトチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）６６０ＴＩｌｇ（１ミリ
モル）に、塩化メチレン８０　ｘｌおよびニトロメタン
２０　’ＩＩを加え懸濁する。

ついで無水塩化アルミニウム１．３３ｇ　（ＩＯミリモ
ル）のニトロメタン２０７Ｉｉ溶液を滴下する。

滴下終了後、４時間反応する。反応液を氷水中に注ぎ、
ついで１０％塩酸水を適量加えた後、酢酸エチルを用い
３回抽出する。酢酸エチル層を合せ、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮する
。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると標記化合物３８
０Ｔｎｇを得る。

淡橙色粉末 ｍｐ：１７４℃（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ［ｉ　）δ：３．５３〜４，１２（２Ｈ，ｍ）　
、３．８７　（３Ｈ，ｓ）　、４．３４（２Ｈ，ｓ）　
、５．７１　（ＩＨ，ｄｄ）、７．４３　（ＩＨ，ｓ）
　、９．２６　（ＩＨ，ｄ）、９、４７（ＩＨ，ｓ）　
　、　１２．　４８　　（ＩＨ，ｂｓ）実施例１２ 水６，６厭に、チオ尿素１５０Ｔ１１９（２ミリモル）
および酢酸ナトリウム１６０ｍｇ（２ミリモル）を溶解
後、７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−
３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチルコ−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）３８０ｍｇ（０，６６ミリモル）を加
え懸濁させる。１日反応した後、反応溶液に非イオン性
吸着樹脂ダイヤイオンｆ（Ｐ−２０を７ｇ加え、１０％
塩酸水および５％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いｐＨ
３，５に調整する。該ダイヤイオンＨＰ−２０を濾取し
、水洗を行なった後、５％、１０％、２０％のイソプロ
パツール水溶液にて溶出する。溶出液を合せ減圧濃縮す
ると１６０ｍ。の標記化合物を得る。

淡黄色粉末 ｍｐ　：　１４６℃（変色）、１５８°Ｃ（分解）ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）６　：　３．６０〜４．１３（
２Ｈ，ｍ）　、３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、５．６７（
ＩＨ，ｄｄ）　、６．７５　（ＩＨ，ｓ）、７．１３　
（２Ｈ，ｂｓ）　、９．１３　（ＩＨ，ｄ）、９．４９
　（ＩＨ，ｓ） 実施例１３ 外体） ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−
０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
２００ＴＩｌ［ｌ　（０，４ミリモル）を、等量の炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解した後、凍結乾燥しナトリ
ウム塩とする。ついで該すトリウム塩をジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）５厭に溶解した後、水冷下にて１−ア
セトキシブロモエタンを滴下する。滴下終了後、３時間
反応させる。反応液を水中に注ぎ、ついで酢酸エチルを
加え酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層を水、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃
縮すると５０１１１ｇの標記化合物を得る。　無色粉末 ｍｐ　：１４６°Ｃ（変色）、１５８℃（分解）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　　δ：１．４６　（３Ｈ，ｄ）２
．０２および２．０３　（３Ｈ，ｓ）　、３．８４（３
Ｈ，ｓ）　、３．９０〜４．２７　（２Ｈ，ｍ）、６．
７８　（ＩＨ，ｓ）　、６．７５〜６．９７（ＩＨ，ｍ
）　、９．１５　（ＩＨ，ｄ）　、９．５０（ＩＨ，ｓ
） 実施例１４ ン異外体） ビルスマイヤー試薬１．０９ｇ　（４，８ミリモル）に
酢酸エチル４０藪を加え懸濁した後、２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−アリルオキ
シイミノ酢酸（シン異性体）１．４６ｇ　（４，８ミリ
モル）を加え３０分間反応させる（溶液Ａと称する）。

一方、ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］＝△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキレ−）−１，６２ｇ　（
４ミリモル）に酢酸エチル４０１！を加えた後、Ｎ−ト
リメチルシリルアセトアミド３．１５ｇ　（２４ミリモ
ル）を加え、−１５°Ｃに冷却する。ここに、前記の溶
液Ａを滴下する。滴下終了後、１時間かけて徐々に室温
にもどす。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチル
層を分取する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄順次後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮すると淡黄
色粉末を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて分離精製を行なうことにより２．２８ｇの
標記化合物を得る。

無色粉末 ｍｐ：１ｏｏ°Ｃ〜１０５℃ ＮＭＲ（ＣＤ（，１７２）δ：３．７３〜４．１０（４
Ｈ，ｍ）　、４．２６　（２Ｈ，ｓ）　、４．６３〜４
．．９３　（３Ｈ，ｍ）　、５．２８　（２Ｈ，ｓ）、
５．１６〜５．６０　（３Ｈ，ｍ）　、５．７４−６．
２０　（ＩＨ，ｍ）　、７．３３　（ＩＨ，ｓ）、７．
３５　（５Ｈ，ｍ）　、８．９９　（ＩＨ，ｓ）実施例
１５ −　２３７．− 一２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソベンジ
ル　７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］
　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル］−△３−〇−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）２．０６ｇ　（３，３ミリ
モル）に塩化メチレン２４０厭を加え溶解後、ニトロメ
タン３０猷を加える。ついで無水塩化アルミニウム４ｇ
（３０ミリモル）のニトロメタン３０〃！溶液を滴下す
る。滴下終了後、２時間半反応させる。反応終了後、反
応液を氷水中に注ぎ、ついで１０％塩酸水を適量加えた
後、酢酸エチルで２回抽出する。

また、水層に残ったオイル状物質をテトラヒドロフラン
−酢酸エチル混合液にて抽出する。抽出液を合せ、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過後、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄す
ると標記化合物１．１ｇを得る。

淡橙色粉末 ｍｐ：１７０℃（変色）、２５０℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ　）δ：３．７０〜４．１３（４Ｈ，ｍ）　、
４．３７　（２Ｈ，ｓ）　、４．５４（２Ｈ，ｓ）　、
４．５８〜４．８５　（２Ｈ，ｍ）、５．０９〜５．４
８　（２Ｈ，ｍ）　、５．７３　（ＩＨ，ｄｄ）　、５
．７０〜６．２５　（ＩＨ，ｍ）、７．４５　（ＬＨ，
ｓ）　、９．３２　（ＩＨ，ｄ）、９．５２　（ＬＨ，
ｓ）　、１２．８３　（ＩＨ，ｓ）実施例１６ 水１０′ＩＲにチオ尿素２５０Ｔｌ１ｇ（３ミリモル）
および酢酸ナトリウム２３０ｍｇ（３ミリモル）を溶解
後、７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミトコ
−３−［（１，３，４−チアジアゾ−ルー２−イル）チ
オメチル］−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）６００ｍｇ（１ミリモル）を加え懸
濁させる。１夜反応させた後、反応液を濾過する。濾液
に非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を１２ｇ
加えた後、１０％塩酸水および５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を用いてｐＨ４に調整する。ダイヤイオンＨＰ−
２０を濾取し、水洗を行なった後、５％、１０％、１５
％および２０％のイソプロピルアルコール水溶液にて順
次溶出する。溶出液を合せ、減圧濃縮すると７０ＴＩＩ
ｇの標記化合物を得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１６０℃（変色）、２５０℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ　）δ：３．７０〜４．１０（４Ｈ，ｍ）　、
４．５３　（２Ｈ，ｓ）　、５．１７−５．５０　（２
Ｈ，ｍ）　、５．６８　（ＩＨ。

ｄｄ）　、５．７０〜６．２０　（ＬＨ，ｍ）、６．７
６　（ＩＨ，ｓ）　、７．１６＋（２Ｈ，ｂｓ）、９．
１７　（ＩＨ，ｄ）　、９．５０　（ＩＨ，ｓ）実施例
１７ ７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾ−’Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０厭にベンジル　７−アミ
ノ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ル−５，６−シオキソー１゜２．４−１−リアジン−３
−イル）チオメチル］−△３−０−２−インセフェム−
４−カルボキシレート０．９０ｇ　（２ミリモル）を溶
解し、次に２＝（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）６
１０ｙｎｇ（２，２ミリモル）を加え溶解する。続いて
塩化メチレン２００ν！を加えた後、ジシクロへキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）４５０ｙｎａ（２，２ミリモ
ル）を加え、室温で７時間反応後、減圧濃縮する。残渣
に、塩化メチレン１６０　ｉｆおよびニトロメタン２０
厭を加えた後、無水塩化アルミニウム２．６７ｇ　（２
０ミリモル）をニトロメタン２０７Ｉｉに溶解した溶液
を加え、室温で１日半反応する。反応終了後、反応液を
水中に注ぎ、テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合溶
媒にて３回抽出する。抽出液より、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて３回抽出する。抽出水溶液に１０％塩酸
水を加え、ｐＨ２とした後、テトラヒドロフランと酢酸
エチルの混合溶媒にて３回抽出する。

この抽出液を合せ、飽和食塩水で２回洗浄する。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮
することにより４６０ｍｇの標記化合物を得る。　液種
色粉末 ｍｐ：　１６７℃（変色）３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＢ　）δ：３．３２　（３Ｈ。

ｓ）　、３．３５〜３．７５　（２Ｈ，ｍ）、３．９１
　（３Ｈ，ｓ）　、４．６６　（２Ｈ，ｓ）、５．７３
　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．４７　（ＩＨ，ｓ）、９．３
０　（ＩＨ，ｄ）　、１２．４２　（ＩＨ，ｂｓ）実施
例１８ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドコ　−３−［水５１１１に
チオ尿素１３０ＴＩＣＩ（１，５ミリモル）および酢酸
ナトリウム１２０ｍｇ（１，５ミリモル）を加え溶解後
、７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［（１，ｌ、５．６−テトラヒドロ−４−メチル−５
，６−シオキソー１゜２．４−１リアジン−３−イル）
チオメチル］−△３−０−２−インセフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）３１０ｍｇ　（０，５ミリモル）
を加え懸濁させ、１夜反応させる。反応液を濾過し、濾
液に非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を６ｇ
加えた後、１０％塩酸水を加えｐＨ３に調整した後、ダ
イヤイオンＨＰ−２０を濾取する。

該ダイヤイオンＨＰ−２０より、０〜３０％のプロパツ
ール水溶液を用いて溶出する。溶出液を凍結乾燥するこ
とにより標記化合物７０ｍｇを得る。

液種赤色粉末 ｍｐ：１９０°Ｃ（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄＢ　）δ：３．１６　（３Ｈ。

ｓ）　、３．８５　（３Ｈ，ｓ）　、３．８０〜４．０
５　（２Ｈ，ｍ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、６．
７７　（ＩＨ，ｓ）　、７．１６　（２Ｈ，ｂｓ）、９
．１７　（ＩＨ，ｄ）　、１２．４３　（ＩＨ，ｂｓ）
実施例１９ ベンジル　７−アジド−八３−０−２−イソセフェム−
４−カルボキシレート１．２０ｇ　（４゜００ミリモル
）をエタノール１５０　ｍｌに懸濁し、塩化パラジウム
０．３５ｇ　（２，００ミリモル）を加え、室温にて３
　ｋｇ　／　ａｔの水素圧で接触還元する。１時間後、
触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル
２０ｍ１に懸濁し、モノトリメチルシリルアセトアミド
３．６７ｇ　（２８，００ミリモル）を加え３５〜４０
°Ｃで３０分間攪拌して均一溶液（溶液Ａと称する）を
得る。

一方、２−（チアゾール−４−イル）−２−第三級ブト
キシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．
２６ｇ　（４，４０ミリモル）をビルスマイヤー試薬１
．０９ｇ　（４，８４ミリモル）の酢酸エチル２０ｍ１
溶液に加え、水冷下２０分間攪拌して均一溶液を得る。

この溶液を上記溶液Ａに加え、−１０°Ｃで３時間、つ
いで室温にて１２時間反応させる。反応液に水を加え、
有機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
する。

この水層を１０％塩酸水でｐＨ２とし、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別後
、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混
合溶媒から再結晶して標記化合物０．４２ｇを得る。

白色粉末 ｍｐ：１７８℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ　３　）　δ　：　　１．　４６　　
（９Ｈ，ｓ）　　、３、　８〜４．　１　　（２Ｈ，ｍ
）　　、　４．　５〜４．　８（３Ｈ，ｍ）　　、　５
．　７５　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、７、　４２　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　、　７．　８４　　（ＩＨ，ｄ）　　、８
、　５５　　（ＩＨ，ｄ）　　、　８．　８８　　（Ｌ
Ｈ，ｄ）実施例２０ 柱体） ７−［２−（チアゾール−４−イル）−２−第三級ブト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミドコ−△３−
０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
０．６８ｇ　（１，５０ミリモル）を塩化メチレン１０
０ｍ１とニトロメタン２０ｍ１の混液に溶解する。これ
に無水塩化アルミニウム０．８０ｇ　（６，０２ミリモ
ル）を加えて２分間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、
さらに１０％塩酸水を加えて水層を分離し、非イオン性
吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を３０ｇ加えて、＝　
２４６　− 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いｐＨ１，８に調整
する。樹脂を濾取し、ｐＨ１，８の希塩酸で洗浄後、カ
ラムに充填し、水２００　ｍｌと３０％イソプロピルア
ルコール水溶液を用いる漸次的溶出法にて溶出する。溶
出液を液体クロマトグラフィーでチェックし、目的の分
画を集め約５　ｍｌに濃縮する。析出する結晶を濾取し
、冷水、ついでエタノールで洗浄して標記化合物０．３
８ｇを得る。

ｍｐ　：１９７〜２００℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．７〜４．　１　（２
Ｈ，ｍ）　、４．４〜４．９　（３Ｈ，ｍ）、５．７８
　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．３８　（ＩＨ，ｓ）、８．０
２　（ＩＨ，ｄ）　、９．１７　（ＩＨ，ｄ）、９．３
９　（ＩＨ，ｄ） 実施例２１ −ト（シン異性体） ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート１．２１ｇ　　
（２，５２ミリモル）、２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ酢
酸（シン異性体）１．４０ｇ　（３，００ミリモル）お
よび１−ヒドロキシベンズトリアゾール０．４１ｇ　（
３，００ミリモル）を塩化メチレン１００　ｍｌとジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌの混合溶媒に溶解
し、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）０．６２ｇ　（３，００ミリモル）を加えて２時間、
さらに室温で１５時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、０．５Ｍクエン酸、
ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を留去する。

残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：クロロホルム：ヘキサン−３：１）で分離精製し、さ
らに酢酸エチルとジエチルニーチルの混合溶媒で再結晶
して標記化合物１．２４ｇを得る。

ｍｐ　：１８６℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：２．５４　（ＬＨ，ｍ）、３
．９６　（２Ｈ，ｍ）　、４．４〜４．９　（５Ｈ。

ｍ）　、５．５１　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．６４　（Ｉ
Ｈ。

ｓ）、６．８９　（ｉｎ、ｓ）　、７．１５−７．６（
２５Ｈ，ｍ）　、８．８７　（ＬＨ，ｓ）実施例２２ 体） アニソール０．２ｍｌ存在下に、ベンズヒドリル７−［
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］　−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）０．２０ｇ　（０，２２ミリモル）を
トリフルオロ酢酸で水冷下に１０分間処理する。ジエチ
ルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し、ジエチルエー
テルで充分洗浄して標記化合物０．０８ｇを得る。

ｍｐ：１２７°Ｃ（着色）、１３７〜１４１°Ｃ（分解
） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．４９　（ＩＨ，ｍ
）３．７〜４．１　（２Ｈ，ｍ）　、４．３〜４．９（
５Ｈ，ｍ）　、５．６９　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８４　
（ＩＨ，ｓ）　、９．２７　（ＩＨ，ｄ）、９．５２　
（ＩＨ，ｓ） 実施例２３ ベンズヒドル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−
インセフェム−４−カルボキシレート１．４１ｇ　　（
２，９３ミリモル）　、２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−トリチルピラゾール−
３−イル）メトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．７７
ｓｒ　（２，３５ミリモル）および１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール０．３２ｇ　（２，３５ミリモル）を塩
化メチレン１００　ｍｌに溶解し、水冷下、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．４８ｇ　（２，３
５ミリモル）を加えて２時間、さらに室温で１６時間撹
拌する。反応液を濾過し、濾液を０．５Ｍクエン酸、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム：ヘキサン＝２　：　１）で分離精製し、さら
に酢酸エチル−ヘキサンで再沈澱し、標記化合物１．２
１ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１３５〜１３８°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３　）δ：３．５〜３．９　　（２Ｈ
。

ｍ）　　、４．　１〜４．　３５　　（２Ｈ，ｍ）　　
、４．　６５〜４．　９　　（２Ｈ，ｍ）　　、５．４
１　　（２Ｈ，ｓ）　　、６、　１６　　（ＩＨ，ｄ）
　　、６．　６１　　（ＩＨ，ｓ）　　、６．８８　　
（ＩＨ，ｓ）　　、６．９〜７．６　　（４１Ｈ。

ｍ）　　、８．　８７　　（ＩＨ，ｓ）実施例２４ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−１リチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−１リチルピラゾール
−３−イル）メトキシイミノアセトアミド］　−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）０，２５ｇ　（０，２１ミリモル）を
アニソール０．２５ｍ１存在下、トリフルオロ酢酸２．
５ｍｌで水冷下１０分間処理する。反応液に４Ｎの塩化
水素−酢酸エチル溶液０．５１ｍ１　（２，０６ミリモ
ル）を添加し、ついでジエチルエーテルを加えて生じる
粉末を濾取し、アセトンで充分洗浄して標記化合物０．
１０ｇを得る。

ｍｐ：１４０’ｃ（着色）３００°Ｃ以上ＮＭＲ（ＤＭ
　Ｓ　Ｏ−’ｄＢ）δ：　３．８６　（２Ｈ。

ｍ）　、４．２〜４．７　（３Ｈ，ｍ）　、５．２０（
２Ｈ，ｓ）　、５．７１　（ＩＨ，ｄｄ）、６．４１　
（ＩＨ，ｄ）　、６．９７　（ＩＨ，ｓ）、７．６５　
（ＩＨ，ｄ）　、９．４９　（ＩＨ，ｄ）、９．５４　
（ＩＨ，ｓ） 実施例２５ 一ト（シン異性体） ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート０．８６ｇ　（２，１
ミリモル）　、２−　（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ酢
酸（シン異性体）０．８５ｇ　（２，６ミリモル）の塩
化メチレン１５ｍ１およびジメチルホルムアミド３　ｍ
ｌの混合溶媒溶液を水冷下撹拌する。この溶液にジシク
ロへキシルカルボジイミド（Ｄｃｃ）ｏ、５３ｇ（２゜
６ミリモル）を一時に加え、１夜反応する。析出物を濾
去後、濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。硫酸マグネシウムを濾去後、濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で分離精製して標記化合物０．８４ｇを得る
。

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：１．５４〜１．８８（８Ｈ，
ｍ）　、３．９１〜４．１５　（２Ｈ，ｍ）、４．２２
　（２Ｈ，ｓ）　、４．５４　（ＩＨ，ｄ）、４、６６
（ＩＨ，ｄ）　　、４．　３９〜４．８３（ＬＨ，ｍ）
　　、５．　２６　　（２Ｈ，ｓ）　　、５．４６（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）、７．　３７　　（ＩＨ，ｓ）　　、７、　
３８　　（５Ｈ，ｂｓ）　　、７．　６４　　（ＩＨ，
ｄ）　　、９、　００　　（ＩＨ，ｓ） 実施例２６ ベンジル　７−　［２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノ
アセトアミド］　−３−［（１，３゜４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０．８３ｇ
　（１，２ミリモル）のニトロメタン１０ｍ１と塩化メ
チレン８０　ｍｌの混合溶媒溶液に、無水塩化アルミニ
ウム１．５ｇのニトロメタン溶液１０ｍ１を室温で滴下
し、１夜反応する。次いで、氷水に注ぎ、１０％塩酸水
を加えた後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶
媒を用いて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮し
、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ標記化合
物０．６３ｇを得る。

淡黄色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：１．５０〜１．８２（８
Ｈ，ｍ）　、４．３７　（２Ｈ，ｓ）　、４．５４（２
Ｈ，ｓ）　、３．９３〜４．７２　（４Ｈ，ｍ）、５．
７０　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．４４　（ＩＨ，ｓ）、９
．２７　（ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ｌＨ，ｓ）、１
２．８４　（ＩＨ，ｓ） 実施例２７ 外体） ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチルコーム３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート１．４０ｇ（３，４７
ミリモル’）　、２−　（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸（シン異
性体）１．２４ｇ（４，２５ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６　ｍｌおよび塩化メチレン６０ｍ１
の混合溶液に、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）０．８９ｇ（４，３１ミリモル）を一時に加
え、−夜反応する。以下、実施例２５と同様に処理して
標記化合物０．９６ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：１．２５　（３Ｈ，ｔ）、４
．０５　（２Ｈ，ｓ）　、３．８４〜４．５１（５Ｈ，
ｍ）　、４．４５　（ＩＨ，ｄ）　、４．７１（ＩＨ，
ｄ）　、５．２７　（２Ｈ，ｓ）　、５．４４（ＩＨ，
ｄｄ）　、７．２５〜７．４５（７Ｈ，ｍ）　、９．０
０　（ＩＨ，ｓ）実施例２８ ７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアシールー４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミベンジル　７
−［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］　−３−［（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］
−△３−０−２＝イソセフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）０．９６ｇ　（１，４２ミリモル）のニ
トロメタン１０ｍ１と塩化メチレン８０ｍ１の混合溶媒
溶液に、無水塩化アルミニウム１．７０ｇのニトロメタ
ン溶液を室温で滴下し、１夜反応する。以下、実施例２
６と同様に処理し、標記化合物を０．７４ｇ得る。　黄
色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ）δ：１．２５　（３Ｈ，ｔ
）３．８３〜４．６４　（５Ｈ，ｍ）　、４．１２　（
２Ｈ，ｓ）　、４．５３　（２Ｈ，ｓ）　、５．６３　
（ＩＨ，ｄｄ）　、７．４６　（ＩＨ，ｓ）　、８．９
５（ＩＨ，ｄ）　、９゜５６　（ＩＨ，ｓ）−２５８一 実施例２９ ７−　［２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミドコ−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−へ３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）０．４０ｇ（０，６８ミリモル）をＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）６ｍｌに溶解し、これ
に室温でチオ尿素０．１３ｇ　（１，７１ミリモル）を
加えて１夜反応する。氷水に注ぎ、不溶物を濾去する。

不溶物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をｐ
Ｈ４に調整し、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−
２０に吸着させる。該吸着樹脂を水洗後、水−イソプロ
ビルアルコール（９：　１）の混合溶媒で溶出し、溶出
物を凍結乾燥させ、標記化合物２０　ｍｇを得る。　淡
桃色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　１．２０　（
３Ｈ，ｔ’）３．８４〜４．６０　（３Ｈ，ｍ）　、４
．１０　（２Ｈ，ｑ）　、４．５４　（２Ｈ，ｓ）　、
５．６９　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．７８　（ＩＨ，ｓ）
、７．３１　（２Ｈ，ｂｓ）、９．１６　（ＩＨ，ｄ）
、９．５７　（ＬＨ，ｓ） 実施例３０ 外体） ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシル−）１．５５ｇ　（
３，２３ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）０．１５ｇ　（１，１２ミリモル）およ
び塩化メチレン１０Ｏｍｌの混合溶液に、２−　（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）０．８０ｇ　（３，２９ミリモ
ル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌ
を加え水冷下撹拌する。これにジシクロへキンル力ルポ
ジイミド（ＤＣＣ）Ｏ，，６８ｇ　（３，３０ミリモル
）を一時に加えて一夜反応する。析出物を濾去後、濾液
を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。

硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：エタノ
ール：クロロホルム＝２：９８）で分離精製し、標記化
合物１．８７ｇを得る。

淡黄色不定晶粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：１．２５　（３Ｈ，ｔ）、３
．９７〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　、４．１７（２Ｈ，
Ｑ）　、４．５２〜４．７３　（３Ｈ，ｍ）、５．６３
　（ＬＨ，ｄｄ）　、６．９１　（ＩＨ，ｓ）、７．２
７〜７．６６　（１２Ｈ，ｍ）　、８．５０（ＩＨ，ｓ
）　　、８．　９７　　（ＩＨ，ｓ）実施例３１ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）０．７０ｇ　（０，９９
ミリモル）をアニソール０．７０ｍ１に懸濁させ、トリ
フルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ　）　７　、　０　ｍｌを水
冷下に加える。１０分間反応後、ジエチルエーテル２５
ｍ１を加えて結晶化させ、結晶を濾取し、ジエチルエー
テルで洗浄後減圧乾燥して標記化合物０１４６ｇを得る
。

淡黄白色粉末 ｍｐ　：１Ｂ５〜１Ｂ７°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　　δ　：１．２２（３Ｈ，
ｔ）　　、３．　８５〜４．　０３　　（２Ｈ，ｍ）　
　、４、　１５　　（２Ｈ，ｑ）　　、４．　４８〜４
．７２（ＩＨ，ｍ）　　、４．　５４　　（２Ｈ，ｓ）
　　、　５．　７５（ＩＨ，ｄｄ）　　、７．　４５　
　（ＩＨ，ｓ）　　、８、　５１　　（ＩＨ，ｓ）　　
、　９．　３０　　（ＩＨ，ｄ）　　、９、　５６　　
（ＩＨ，ｓ）　　、　１２．　５５　　（ＩＨ，ｓ）実
施例３２ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシル−）１．１８ｇ　（
２，４６ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）０６１５ｇ　（１，１２ミリモル）、２
−　（２−ホルムアミトチアゾール−４−イル）−２−
（２−クロロエトキシ）イミノ酢酸（シン異性体）０．
６９ｇ（２，４８ミリモル）、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）０．５２ｇ　（２，５２ミリモル）
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍｌおよび塩化メ
チレン７５ｍ１を用い、実施例３ｏと同様にして、標記
化合物１．３３ｇを得る。

淡黄色不定晶粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．６８　（２Ｈ，ｔ）、３
．８３〜４．１６　（２Ｈ，ｍ）　、４．３６（２Ｈ，
ｔ）　、４．３２〜４．７１　（３Ｈ，ｍ）、５．５６
　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．８９　（ＩＨ，ｓ）、７．２
９〜７．６８　（１２Ｈ，ｍ）　、８．５３（ＩＨ，ｓ
）　、８．９７　（ＩＨ，ｓ）、１０．７１　（ＩＨ，
ｂｓ） 実施例３３ イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）ベンズヒ
ドリル　７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（２−クロロエトキシ）イミノアセトア
ミド］　−３−［（１，３゜４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）０．５０ｇ　（０，
６８ミリモル）、アニソール０．５０ｍ１およびトリフ
ルオロ酢酸５．０ｍｌを用い、実施例３１と同様な方法
で標記化合物０．３５ｇを得る。

淡黄白色粉末 ｍｐ　：　１３３〜１３６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＣ）−ｄＢ）δ：３．７２〜４．１０（
２Ｈ，ｍ）　、３．８２　（２Ｈ，ｔ）　、４．３８（
２Ｈ，ｔ）　、４．５０〜４．７１　（ＩＨ，ｍ）、４
．５４　（２Ｈ，ｓ）　、５．７４　（ＩＨ，ｄｄ）、
７．５１’　（ＩＨ，ｓ）　、８．５２　（ＩＨ，ｓ）
、９．３５　（ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ＬＨ，ｓ）
、１２．５６　（ＩＨ，ｓ） 実施例３４ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）７−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシ）イミノアセトアミド］−３−
［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル］−△３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）０．３３ｇ　（０，５７ミリモル）、メタ
ノール４ｍｌおよびテトラヒドロフラン１　ｍｌの混合
溶液に、水冷下、濃塩酸０．３０ｍ１およびメタノール
１　ｍｌの混液を滴下し、２時間反応させる。溶媒を減
圧留去し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ
１を加え溶解する。溶液を酢酸エチル５０ｍ１で洗浄後
、水層を分離、不溶物を濾別した後、１０％塩酸水でｐ
Ｈ３に調整する。析出する沈澱物を濾取し、水で洗浄後
、減圧乾燥し標記化合物０．２０ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１２５℃（変色）、１５０℃以上（分解）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ［ｉ）δ：３．７１〜４．１３（２Ｈ，
ｍ）　、３．７９　（２Ｈ，ｔ）　、４．３０（２Ｈ，
ｔ）　、４．４５〜４．６５　（ＩＨ，ｍ）、４、．５
４　（２Ｈ，ｓ）　、５．７１　（ＩＨ，ｄｄ）、６．
８３　（ＩＨ，ｓ）　、７．３１　（２Ｈ，ｂｓ）、９
．２５　（ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）実施
例３５ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−、［（１，３゜４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−Ｃ）
−２−インセフェム−４−カルボキシレート１．４４ｇ
　（３ミリモル）および２−　（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキ
シイミノ酢酸（シン異性体）１．６０ｇ　（３，３ミリ
モル）を塩化メチレン９０ｍ１に溶解する。水冷下にお
いて、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）６８
０ｍｇ　（３゜３ミリモル）を加えた後、室温にて１夜
反応する。

反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン）を用い
て、分離精製を行い、標記化合物１．９５ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍ＋）：１２４〜１２７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：０．１４〜０．６９（４Ｈ，
ｍ）　、０．９０〜１．３２　（ＩＨ，ｍ）、３．９４
〜４．１３　（４Ｈ，ｍ）　、４．３６〜４．９２　（
ＩＨ，ｍ）　、４．５２　（ＩＨ，ｄ）、４．６９　（
ＩＨ，ｄ）　、５．４９　（ＩＨ，ｃｌｄ）、６．６８
　（ＩＨ，ｓ）　、６．９０　（ＩＨ，ｓ）、７．２８
　（１５Ｈ，ｓ）　、７．１４〜７．６１（ＩＯＨ，ｍ
）　、８．８８　（ＩＨ，ｓ）実施例３６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンズ
ヒドリル　７−　［２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−インセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）５５０ｍｇ
　（０，６ミリモル）にアニソール０．５５ｍ１を加え
た後、水冷下において、トリフルオロ酢酸５．５ｍｌを
加え、１０分間攪拌する。ジエチルエーテル４０ｍ１を
加え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化合物
２１０　ｍｇを得る。

微黄色粉末 ｍｐ　：　１２５〜１４２°Ｃ（分解）、１２５°Ｃよ
り変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）６　：　　０．　１４〜０．
　６９（４Ｈ，ｍ）　　、０．８５〜１．　３６　　（
ＩＨ，ｍ）　　、３、　７１〜４．　２６　　（２Ｈ，
ｍ）　　、３．　９２（２Ｈ，ｄ）　　、４．　３３〜
４．　７５　　（ＩＨ，ｍ）　　、４、　５４　　（２
Ｈ，ｓ）　　、５．　７８　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６
．８１　　（ＩＨ，ｓ）　　、９．　２５　　（ＩＨ，
ｄ）　　、９、　５１　　（ＩＨ，ｓ） 実施例３７ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシル−）１．４４．（３
ミリモル）および２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−［（２−ブテニル）オキシイミノ］
酢酸（シン異柱体）１．６０ｇ　（３，３ミリモル）を
塩化メチレン９０ｍ１に溶解する。水冷下にて、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）６８０ｍｇ　（３
゜３ミリモル）を加えた後、室温にて１夜反応させる。

反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ＝（溶出液：塩化メチレン）
を用いて、分離精製を行い、標記化合物１．８６ｇを得
る。

淡黄色粉末 ｍｐ　：　１１８〜１２４°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：１．６０〜１．７５（３Ｈ，
ｍ）　、３．７０〜４．０６　（２Ｈ，ｍ）、４．４９
〜４．７９　（３Ｈ，ｍ）　、４．５３（ＩＨ，ｄ）　
、４．７２　（ＩＨ，ｄ）　、５．５０（ＩＨ，ｄｄ）
　、５．５８〜５．７８　（２Ｈ。

ｍ）　、６．６３　（ＩＨ，ｓ）　、６．８８（ＩＨ，
ｓ）　、７．２６　（１５Ｈ，ｓ）、７．１６〜７．５
８　（１０Ｈ，ｍ）　、８．８５（ＩＨ，ｓ） 実施例３８ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンズ
ヒドリル　７−　［２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−［（２−ブテニル）オキシイミノ
］アセトアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）５５０■
（０，６ミリモル）にアニソール０．５５ｍ１を加えた
後、水冷下にてトリフルオロ酢酸５．５ｍｌを加え、１
０分間攪拌する。ジエチルエーテル４０ｍ１を加え、結
晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化合物２３０　
ｍｇを得る。

微黄色粉末 ｍｐ　：１２３〜１２７°Ｃ（分解）、１２３℃より変
色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　　δ　；　　１．４４〜１
．８９（３Ｈ，ｍ）　　、３．　６３〜４．　１７　　
（２Ｈ，ｍ）　　、４、　５４　　（２Ｈ，ｓ）　　、
４．４７〜５．００（３Ｈ，ｍ）　　、５．４３〜５．
　９３　　（２Ｈ，ｍ）　　、５、　６９　　（ＩＨ，
ｄｄ）　　、６．８１　　（ＩＨ，ｓ）　　、９、　１
９　　（ＩＨ，ｄ）　　、９．　５１　　（ＩＨ，ｓ）
実施例３つ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシ１）９７０ｍｇ（２ミ
リモル）および２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［（３−ブテニル）オキシイミノ］酢
酸（シン異性体）１．１６ｇ　（２，４ミリモル）を塩
化メチレン６０ｍ１に溶解する。水冷下にて、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５００ｍｇ　（２，
４ミリモル）を加えた後、室温にて１夜反応させる。

反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン：
酢酸エチル＝２０　：　１）を用いて、分離精製を行い
、標記化合物１．３２ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１１７〜１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　２．４５　（２Ｈ，ｑ）、
４．３３　（２Ｈ，ｔ）、４．４９　（ＩＨ，ｄ）、４
．６９　（ＩＨ，ｄ）　、４．９２〜５．２２（２Ｈ，
ｍ）　、５．４５　（ＩＨ，ｄｄ）、５．５３〜６．０
３　（ＩＨ，ｍ）　、６．６９（ＩＨ，ｓ）　、６．８
８　（１）（、ｓ）　、７．２７（１５Ｈ，ｓ）、７．
０１〜７．６２ （ＩＯＨ，ｍ）　、８．５８　（ＩＨ，ｓ）−２７４一 実施例４０ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（３−ブテニル）オキシ
イミノコアセトアミド］　−３−［（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）５
５０ｎ＋ｇ　（０，６ミリモル）にアニソール０．５５
ｍ１を加えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸５．５ｍ
ｌを加え、１０分間攪拌する。ジエチルエーテル４０ｍ
１を加え、結晶を析出させた後、結晶を濾取し、標記化
合物２２０　ｍｇを得る。

微黄色粉末 ｍｐ：１１８〜１３０°Ｃ（分解）、１１８℃より変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：２．２５〜２．６９（２
Ｈ，ｍ）　、３．５１〜４．１４　（２Ｈ，ｍ）、４．
１３　（２Ｈ，ｔ）　、４．３３〜４．７５（ＩＨ，ｍ
）　、４．５４　（２Ｈ，ｓ）　、４．９２〜５．２７
　（２Ｈ，ｍ）　、５．６６〜６．１０（ＩＨ，ｍ）　
、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８５　（ＩＨ，ｓ）
　、９．２７　（ＩＨ，ｄ）、９．５６　（ＩＨ，ｓ） 実施例４１ ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルホキシレー）１．１６ｇ　（
２，４ミリモル）を塩化メチレン１００　ｍｌに溶解す
る。２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−シアノメチルオキシイミノ酢酸（シン異性体）１
．３１ｇ　（２゜８ミリモル）を加え、懸濁させる。ジ
メチルホルムアミド１０ｍ１を加えると均一溶液となる
。水冷下にて、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）０．５７ｇ　（２，７ミリモル）を加えた後、室温
にて１夜反応させる。反応液を濾過し、濾液を飽和食塩
水で４回洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用い乾燥させ
る。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
塩化メチレン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて、分離
精製を行い、標記化合物１．２５ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１３４〜１３５°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．８６〜４．０２（２Ｈ，
ｍ）　、４．３５〜４．８０　（ＩＨ，ｍ）、４．５５
　（２Ｈ，ｓ）　、４．８９　（２Ｈ，ｓ）、５．４７
　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．７７　（ＬＨ，ｓ）、６、８
９（ＩＨ，ｓ）　　、　６．　９５〜７．５９（ＩＯＨ
，ｍ）　　、　７．　３０　　（１５Ｈ，ｓ）　　、８
、　８８　　（ＩＨ，ｓ） 実施例４２ 外体） ベンズヒドリル　７−［２−（２−）リチルアミノチア
ゾールー４−イル）−２−シアノメチルオキシイミノア
セトアミド］　−３−［（１，３゜４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチルコ−△３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）６００ｍｇ　
（０，６４ミリモル）にアニソール０．６ｍｌを加えた
後、水冷下にてトリフルオロ酢酸６　ｍｌを加え、１０
分間攪拌する。

ジエチルエーテル４０ｍ１を加え、結晶を析出させた後
、結晶を濾取し、標記化合物２５０　ｍｇを得る。

微黄色粉末 ｍｐ　：１４５℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．５７〜４．２０（２
Ｈ，ｍ）　、４．３２〜４．８４　（ＩＨ，ｍ）、４．
５６　（２Ｈ，ｓ）　、５．０５　（２Ｈ，ｓ）、５．
７５　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．９５　（ＬＨ，ｓ）、９
．４４　（、ＩＨ，ｄ）　、９．５６　（ＩＨ，ｓ）実
施例４３ ベンズヒドリル　７−アミツー：３−　［（１，３゜４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチルコ＝△３−０
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート１ｇ　（２
，１５ミリモル）および２−　（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノ酢酸（
シン異性体）１．１ｇ（２，３５ミリモル）を塩化メチ
レン１００　ｍｌおよびジメチルホルムアミド１０ｍ１
の混合溶媒に溶解する。水冷下にて、ジシクロへキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）０．４８ｇ　（２，３３ミリ
モル）を加えた後、同温度にて１夜反応させる。反応終
了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチ
レン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて、分離精製を行
い、標記化合物１．２４ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ　：１２５〜１２８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　ｇ　）δ：　３．９６　（２Ｈ，ｍ
）、４．５０〜４．８０　（５Ｈ，ｍ）　、５．１０〜
５．５０　（２Ｈ，ｍ）　、６．６３　（ＩＨ，ｓ）、
６．８６　（ＩＨ，ｓ）　、６．８０〜６．９０（２Ｈ
，ｍ）　、７．１０〜７．４０ （２５Ｈ，ｍ）　、８．８５　（ＩＨ，ｓ）実施例４４ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−ホルムアミトチア
ゾール−４−イル）−２−メチルチオメトベンズヒドリ
ル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−インセフェ
ム−４−カルボキシレート１．４ｇ（３ミリモル）およ
び２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メチルチオメトキシイミノ酢酸（シン異性体）８００
ｍｇ（３，３ミリモル）を塩化メチレン１００　ｍｌお
よびジメチルホルムアミド１０ｍ１の混合溶媒に溶解し
、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）６
８０ｍｇ　（３，３ミリモル）を加え、室温にて１２時
間反応させる。反応終了後、不溶物を濾過し、濾液を１
％塩酸水、飽和食塩水で洗浄後、塩化メチレン層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：塩化メチレン：酢酸エチル−５：４）を用いて、
分離精製を行い、標記化合物８６０　ｍｇを得る。

微桃色粉末 ｍｐ：１７２〜１７６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　２．２０　（３Ｈ。

ｓ）　、３．９０〜４．２０　（２Ｈ，ｍ）、４．４０
〜４．８０　（３Ｈ，ｍ）　、５．２８（２Ｈ，ｓ）　
、５．７８　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８５　（ＩＨ，ｓ）
　、７．１０〜７．７０（ＩＯＨ，ｍ）　、７．５１　
（ＩＨ，ｓ）、８．５０　（ＩＨ，ｓ）　、９．４０　
（ＩＨ，ｄ）、９．４８　（ＩＨ，ｓ）　、１２．５８
　（ＩＨ，ｓ）実施例４５ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メチルチオメトキシイミノア
セトアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）７００ｒｒ１
ｇ　（０，９８ミリモル）にアニソール０．７ｍｌを加
えた後、水冷下にてトリフルオロ酢酸７　ｍｌを加え、
同温度で１０分間攪拌する。反応終了後、ジエチルエー
テル４０ｍ１を加え、析出する沈澱物を濾取し、ジエチ
ルエーテルで洗浄、乾燥し、標記化合物５２０　ｍｇを
得る。

微黄色粉末 ｍｐ　：　１３２℃より変色、１４５〜１４７℃（分解
） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：２．２０　（３Ｈ，ｓ）
３．８０〜４．２０　（２Ｈ，ｍ）　、４．５０〜４゜
８０　（３Ｈ，ｍ）　、５．２９　（２Ｈ，ｓ）　、５
゜７８　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．５０　（ＩＨ，ｓ）　
、８゜５１　（ＩＨ，ｓ）　、９．３８　（ＩＨ，ｄ）
　、９゜５２　（ＩＨ，ｓ）　、１２．５２　（ＩＨ，
ｓ）実施例４６ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メチルチオメトキシイミノアセトアミド７−　［２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メチ
ルチオメトキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−△
３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸　トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体）４００ｍｇ　（０，７３ミリ
モル）をメタノール４　ｍｌおよびテトラヒドロフラン
３　ｍｌの混合溶媒に溶解し、濃塩酸０．２５ｍ１を添
加する。

室温で２時間反応後、溶媒を減圧留去する。残渣に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ１を加えて溶解する。

溶液を酢酸エチル５０ｍ１で洗浄後、水層を分取し、不
溶物を濾過する。濾液を１０％塩酸水でｐＩ（３に調整
し、析出する沈澱物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥し
、標記化合物２７０■を得る。

微黄色粉末 ｍｐ　：　３００℃以上（１３０℃変色）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄＢ）　　δ　：２．　２０　　（３Ｈ，ｓ）３
、　６０〜４．　１０　　（２Ｈ，ｍ）　　、　４．　
４０〜４゜７０　　（３Ｈ，ｍ）　　、　５．　２０　
　（２Ｈ，ｓ）　　、　５゜７４　　（ＩＨ，ｄｄ）　
　、　６．　８２　　（ＩＨ，ｓ）　　、　７゜３０　
　（２Ｈ，ｂｓ）　　、　９．　２５　　（ＩＨ，ｄ）
　　、　９゜５１（ＩＨ，、ｓ） 実施例４７ 適当な出発原料を用い、実施例２１と同様にして、標記
化合物を得る。

淡黄白色粉末 ｍｐ：１２２〜１２４°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：３．３４〜４．２５（３Ｈ，
ｍ）　、４．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）　　、
　４．　７１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ）　　
、５、　２５　　（２Ｈ，ｓ）　　、　５．　４５　　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　　４Ｈｚ）　　、　６．　４７　　（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　　、　６．　６８　　（ＩＨ，ｓ）　　
、　６．　８９（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　３０　　（
３０Ｈ，ｂｓ）　　、８、　９１　　（ＩＨ，ｓ） 実施例４８ 適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、標記
化合物を得る。

淡黄白色粉末 ｍｐ：１１３〜１１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３　）δ：３．８８〜４．９５（９
Ｈ，ｍ）　、５．５２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ、４
Ｈｚ）　、６．６８　（ＩＨ，ｓ）、６、９０（ＩＨ，
ｓ）　　、　７．　３０　　（１６Ｈ。

ｂｓ）　　、　８．　９１　　（ＩＨ，ｓ）実施例４９ 適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にしで、標記
化合物を得る。

淡黄白色粉末 ｍｐ：１２８℃より徐々に変色し１４８℃で変色ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：４．５３　（２Ｈ，ｓ）３．８
８−４．９４　（７Ｈ，ｍ）　、５．７１（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６．８４（ＩＨ，ｓ）　、
７．２４−７．４１　（２Ｈ，ｍ）、９．２８　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、９．５６（ＩＨ，ｓ） 実施例５０ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）適当
な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、標記化合
物を得る。

淡黄白色粉末 ｍｐ：１３７℃より徐々に変色する ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）：３．７１〜４．５５（３Ｈ
，ｍ）　、４．５３　（２Ｈ，ｂｓ）、５．１４　（２
Ｈ，ｓ）　、５゜６９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６．８２　（ＩＨ，ｓ）、７
．３３　（７Ｈ，ｂｓ）　、７．２７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）　、９．５７　（ＩＨ，ｓ）実施例５１ ２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
） ベンズヒドリル　７−アミノ−３−［（１，，２゜３−
チアジアゾール−５−イル）チオメチルコ−△３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート０．９６ｇ　
（２ミリモル）を塩化メチレン６０Ｉ！に溶解した後、
２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）０．９８ｇ　（
２，２ミリモル）を加える。水冷下にてジシクロへキシ
ルカルボジイミド０．４５ｇ　（２，２ミリモル）を加
えた後室温にもどし、−夜反応する。反応液を減圧濃縮
する。少量の塩化メチレンを加え濾過する。濾液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレ
ン：酢酸エチル−１０：１）を用い分離精製し、標記化
合物０．６８ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１２７〜１３０°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．６７〜４．００（２Ｈ，
ｍ）　、４．０７　（２Ｈ，ｓ）　、４．２０（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４．　３７（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４．　６６（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝７Ｈｚ）　　、　５．　４８（ＩＨ，Ｑ、　　Ｊ＝
６Ｈｚ、　　４Ｈｚ）　　、６．８９（ＬＨ，ｓ）　　
、６．　９０　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　３３及び７
　、　２４〜７　、６５　（２５Ｈ、ｍ　十ｓ　）、８
、　４９　　（ＩＨ，ｓ） 実施例５２ 適当な出発原料を用い、実施例５１と同様にして、標記
化合物を得る。

黄色粉末 ｍｐ：１３３〜１３７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．６９〜４．０５（２Ｈ，
ｍ）　、４．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　　、
４．　３７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１３Ｈｚ）　　、
４、　５３〜４．　６６　　（ＩＨ，ｍ）　　、４．　
８５（２Ｈ，ｓ）　　、　５．　５１　　（ＩＨ，Ｑ、
　　Ｊ＝５Ｈｚ。

３Ｈｚ）　　、　６．　７６　　（ＩＨ，ｓ）　　、　
６．　８７（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　２８　　（１５
’Ｈ，ｓ）　　、７、２１〜７．　６０　　（ＩＯＨ，
ｓ）、　８．　４４（ＩＨ，ｓ） 実施例５３ 適当な出発原料を用い、実施例５１と同様にして、標記
化合物を得る。

黄色粉末 ｍｐ：１１９〜１２１°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｉ）ｓ　）δ：０．１１〜０．７０（４
Ｈ，ｍ）　、０．９０−１．３２　（ＩＨ，ｍ）、３、
　８７〜４．　２０．（４Ｈ，ｍ）　　、４．　２９（
２Ｈ，ｓ）　　、４．　６５〜４．８１　　（ＩＨ，ｍ
）　　、５、　５２　　（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、
　　３Ｈｚ）　　、６、　７２　　（ＩＨ，ｓ）、６．
　９２　　（ＩＨ，ｓ）　　、７、　３４　　（２，５
Ｈ，ｓ）　　、７．　２５〜７．　６５（２，５Ｈ，ｍ
）　　、８．４９　　（ＩＨ，ｓ）実施例５４ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−）クチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］　−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル］−△３−ｏ−２−イソセフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）５４０ｍｇにアニソー
ル０．５４ｈｊを加える。水冷下にて、トリフルオロ酢
酸５．４厭を加え１０分間反応する。反応液にジエチル
エーテルを加え結晶を析出させた後、結晶を濾取すると
標記化合物２３０ｍｇを得る。

淡褐色粉末 ｍｐ：１１７℃〜１２１°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ）
　、３．６９−４．１３　（２Ｈ，ｍ）、４．３０〜４
．５０　（ＩＨ，ｍ）　、４．５８（ＩＨ，ｂｓ）　、
５．７２　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６．
８３　（ＩＨ，ｓ）、７．３０　（２Ｈ，ｂｓ）　、８
．８８　（ＩＨ，ｓ）、９．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ） 実施例５５ 外体） 適当な出発原料を用い、実施例５４と同様にして、標記
化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ　３　）　δ　：３．７５〜４．１５
（２Ｈ，ｍ）　　、　４．　２９　　（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、　４．　４９　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４、　５５〜４．　７９　　（
ＩＨ，ｍ）　　、　５．　０６（２Ｈ，ｓ）　　、　５
．　７５　　（ＬＨ，ｑ、　　Ｊ−８Ｈｚ。

４Ｈｚ）　　、　６．　９５　　（ＬＨ，ｓ）　　、　
７．　３１（２Ｈ，ｂｓ）　　、　８．　８７　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　、９、　３９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−８
Ｈｚ）実施例５６ ベンズヒドリル　７−［２−（２−）クチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシ
イミノアセトアミドコ−３−［（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソ
セフェム−４−一　２９４　− カルボキシレート（シン異性体）５４０′ｌｌ１ｇを酢
酸１５１１に溶解する。ついで水２厭を加えた後４０℃
で３時間反応する。反応液に水を加え、ついで酢酸エチ
ルを加える。酢酸エチル層を分取し水で２回、５％炭酸
水素すトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回洗浄後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濾液を減圧
濃縮する。ジエチルエーテルを加え結晶化した後結晶を
濾取すると、標記化合物２６０Ｔｒ１ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１３５〜１３７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｌｌｌ　ａ　）δ：０．１５〜０．７
０（４Ｈ，ｍ）　、０．９６〜１．３１　（ＩＨ，ｍ）
、３．８０〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　、４．０８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、４．２８　（２Ｈ，ｓ）４．
５８〜４．８６　（ＩＨ，ｍ）　、５．５９（ＩＨ，ｑ
、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈｚ）　、７．１１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）　、７．１８〜７．５７（１，ＯＨ，ｍ）　、
８．４２　（ＩＨ，ｓ）実施例５７ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベン
ズヒドリル　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１，２゜３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）２６０＋ｎａに
、アニソール０．５２ｒ１を加える。水冷下にて、トリ
フルオロ酢酸２．６ｘｌを加え１０分間反応させる。ジ
エチルエーテルを加え結晶を析出させた後、結晶を濾取
する。結晶を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、
不溶物を濾取する。濾液に非イオン性吸着樹脂ダイヤイ
オンＨＰ−２０を７０ｇ加えた後、１０％塩酸水を用い
ｐＨ３，２５に調整する。樹脂をカラムに充填した後、
水〜５０％含水イソプロパツールにて溶出する。目的物
を含む画分を合一２９６　− わせ、減圧下にて濃縮した後、凍結乾燥すると標記化合
物８０ＴＩＩｇを得る。

ｍｐ　：１４０℃（着色）、２８０℃（分解）ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．１５〜０．６７　（４Ｈ，ｍ）、 ０．９２〜１．２６　（ＬＨ，ｍ）、 ３．６３〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　、３．９２（２Ｈ
，ｓ）　、４．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　、
４．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．５２〜４
．６９　（ＩＨ，ｍ）　、５．６７（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８
Ｈｚ、４Ｈｚ）　、６．７５（ＩＨ，ｓ）　、７．１７
　（２Ｈ，ｂｓ）、８．８５　（ＩＨ，ｓ）　、９．’
　１８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例５８ レート（シン異性体） ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト８００Ｔｎｇ（１，６２ミリモル）およびトリエチル
アミン１９７　ｒｎｇ（１，９’４ミリモル）を塩化メ
チレン６４浦に溶解する。水冷下にて硫化水素ガスを２
時間にわたって導入する。反応液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン
９０　ｙＲに溶解後、２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）１．０８ｇ　（２，４３ミリモル）を加える。水冷
下でジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５０１
ｙｎｇ（２，４３ミリモル）を添加し、室温にて一夜反
応させる。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エ
チル二〇−へキサン＝２：１）を用いて分離精製を行な
い標記化合物７８０ＴＩ１ｇを得る。

淡黄・色粉末 ｍｐ　：　１１０〜１１２°Ｃ ［α］　　　−一４．５°　（Ｃ＝５．２８．クロロホ
ルム） ＮＭＲ（ＣＤＣ１）　３）δ：３．８０〜４．０（２Ｈ
，ｍ）　、４．００　（３Ｈ，ｓ）　、４．５６（ＩＨ
，ｄ）　、５．４０〜５．５４　（３Ｈ，ｍ）、６．５
５　（ＩＨ，ｓ）　、６．８７　（ＩＨ，ｓ）、７．２
３　（１５Ｈ，ｓ）　、７．０８〜７．５７（ＩＯＨ，
ｍ）　、８．８３　（ＩＨ，ｓ）実施例５９ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミドコ−３−［（１゜３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）１００ｍ
ａ　（０，１１ミリモル）を酢酸３厭と水０．４１１１
との混合溶媒に溶解する。４０℃にて３時間加温する。

反応液を４０〃！の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後
、抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮
し、析出する結晶をジエチルエーテルで洗浄し標記化合
物３４　ｙｎｇを得る。

淡黄色粉末 ｍ　ｐ　：　１０８−１０９°Ｃ ［αコ　２０＝１６．７°　（Ｃ＝０．８４．　　クロ
ロホルム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．９０〜４．１３（２Ｈ，
ｍ）　、３．９１　（３Ｈ，ｓ）　、４．４７〜４．５
２　（ＩＨ，ｄ）　、５．５８　（ＩＨ，ｄｄ）５．６
３〜５．８３　（２Ｈ，ｍ）　、６．７０（ＩＨ，ｓ）
　、６．８７　（ＬＨ，ｓ）　、７．１３〜７．　５７
　　（ＩＯＨ，ｍ）　　、８．　１２　　（ＩＨ，ｄ）
８、　８５　　（ＩＨ，ｓ） 実施例６０ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）３４ＴＩ＋ｇ　
（０，０５ミリモル）トアニソール０．０２ｒｆを塩化
メチレン１　ｘｌに溶解する。水冷下にてトリフルオロ
酢酸０．２’ｌ１１を加え、１０分間撹拌する。ジエチ
ルエーテルを加えて析出する結晶をジエチルエーテルで
充分に洗浄し、標記化合物２２′ｌｌ１ｇを得る。

白色結晶 ｍｐ　：１４５〜１４７°Ｃ（分解） ［α］　　２０＝−１４，１°　（Ｃ＝屹７１．メタノ
ール） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　’Ｉ　　δ　：　　３．８３
　　（３Ｈ。

ｓ）　　、３．　８３〜４．　０６　　（２Ｈ，ｍ）　
　、４．４５〜４．６０　（ＩＨ，ｍ）、 ５、　６１　　（ＩＨ，ｄｄ）、５．　６３〜５．７７
（２Ｈ，ｍ）　　、６．　７７　　（ＩＨ，ｓ）　　、
９．　１５（ＩＨ，ｄ）　　、９．　４８　　（ＩＨ，
ｓ）実施例６１ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−［
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
］−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレー
ト０．８ｇ　（１，５８ミリモル）、トリエチルアミン
０．３４厭（２，４４ミリモル）および塩化メチレン１
００７１１の混合溶液に水冷下で硫化水素ガスを導入す
る。１時間後、薄層クロマトグラフィーで原料スポット
の消失を確認し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン１００厭に
溶解する。２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−シアノメトキシイミノ酢酸（シン異性体）
１．０４ｇ　（２，２２ミリモル）を加え水冷下撹拌し
、これにジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０
．４６’ｇ（２，２３ミリモル）を加えて一夜反応させ
る。

析出物を濾去し、濾液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で
分離精製し、標記化合物０．８５ｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ：’１２５〜１２７℃ ［α］　　２２＝−１７，Ｏｏ　（Ｃ＝１．　クロロホ
ルム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．８６〜４．０２（２Ｈ，
ｍ）　、４．３５〜４．８０　（ＩＨ，ｍ）、４．５５
　（２Ｈ，ｓ）　、４．８９　（２Ｈ，ｓ）、５．４７
　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．７７　（ＩＨ，ｓ）、６．８
９　（ＩＨ，ｓ）　、６．９５〜７．５９（ＩＯＨ，ｍ
）　、７．３０　（１５Ｈ，ｓ）、８．８８　（ＩＨ，
ｓ） 実施例６２ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シアノメト
キシイミノアセトアミド］−３−［（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０
．４０ｇ（０，４３ミリモル）およびアニソール０．４
ｘｌの混合溶液に、水冷下でトリフルオロ酢酸５７１Ｒ
を加え１０分間反応させる。次いでジエチルエーテルを
加えると結晶が析出するので、これを濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄、減圧乾燥して標記化合物０１２ｇを得
る。

淡黄色粉末 ｍｐ：１１３°Ｃより変色 ［α］　　　−十１１１°　（Ｃ＝１．メタノール）Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ： ３．５’７〜４．２０　（２Ｈ，ｍ）、４．３２〜４．
８４　（ＩＨ，ｍ）　、４．５６（２Ｈ，ｓ）　、５．
０５　（２Ｈ，ｓ）　、５．７５（ＩＨ，ｄｄ）　、６
．９５　（ＩＨ，ｓ）、９．４４　（ＩＨ，ｄ）　、９
．５６　（ＩＨ，ｓ）実施例６３ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−ベンズヒ
ドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−［（１，２
，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−△３
−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート１．０
７ｇ　（２，１７ミリモル）を用い、実施例６１と同様
な処理を行なうと、ベンズヒドリル　（６Ｓ’、７Ｓ）
−７−アミノ−３−［（１，２，３−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル］−へ３−０−２−イソセフェム
−４−カルボキシレート１．０４ｇ（２，１６ミリモル
）を得る。これと２−　（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイミ
ノ酢酸（シン異性体）１．２６ｇ　（２，’　５９ミリ
モル）を用い、実施例５１と同様に処理し、標記化合物
ｏ、ｓ１ｇを得る。

ｍｐ：１０７〜１１０°Ｃ ［α］　　２０−−１２°　（Ｃ＝１．　　クロロホル
ム）ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌｌ　ａ　）δ：０．１１〜０．
７（４Ｈ，ｍ、）　、０．９〜１．３２　（ＩＨ，ｍ）
、３．８７〜４．２０　（４Ｈ，ｍ）　、４．２９（２
Ｈ，ｓ）　、４．６５〜４．８１　（ＬＨ，ｍ）、５．
５２　（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．７２　
（ＩＨ，ｓ）　、６．９２　（ＬＨ，ｓ）、７．２５−
７．６５　（２５Ｈ，ｍ）　、８．４９（ＩＨ，ｓ） 実施例６４ ベンズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロ
ピルメチルオキシイミノアセトアミド］　−３−［（１
，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチルコ−
ΔＧ　−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）７１０　ｙｎｇを用い、実施例５６と同
様な処理を行ない、標記化合物３５０　ｙｎｇを得る。

淡黄色粉末 ｍｐ　：１３７．５−１３９°Ｃ ［α］　　２０＝−２２，４°　（Ｃ＝１．クロロホル
ム） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ　３　）δ　：０．１５〜０．７０（
４Ｈ，ｍ）　　、０．　９６〜１．　３１　　（１１，
ｍ）　　、３、　８０　　（２Ｈ，ｍ）　　、４．　０
８　　（２Ｈ，ｄ）　　、４．２８　（２Ｈ，ｓ）　、
４．５８〜４．８６（ＩＨ，ｍ）　　、５．　５９　　
（ＩＨ，ｑ）　　、７．　１１（ＩＨ，ｄ）　　、７．
　１８〜７．　５７　　（ＩＯＨ，ｍ）８．４２　（Ｉ
Ｈ，ｓ） 実施例６５ オキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，２゜ベン
ズヒドリル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−［（１，２，３−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル］−△３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）３
４０ＴｌＩＣＩを用い実施例５７と同様な処理を行ない
標記化合物１２０ｍｇを得る。

淡桃色粉末 ｍｐ：１１８°Ｃ（着色） ［αコ　２２＝−１４，７°　（Ｃ＝０．１．　メタノ
−ル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）：　０．１５〜０，６７（４
Ｈ，ｍ）　、０．９２〜１．２６　（ＩＨ，ｍ）、３．
６３〜４．０８　（２Ｈ，ｍ）　、３．９２（２Ｈ，ｓ
）　、４．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４
．　５３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ）　　、４
、　５２〜４．　６９　　（ＩＨ，ｍ）　　、　５．　
６７（ＩＨ，ｑ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　　８Ｈｚ）　　、
　６．　７５（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　１７　　（２
Ｈ，ｂｓ）　　、８、　８５　　（Ｉｆ（、ｓ）　　、
　９．　１８　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例６６ ２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．８１ｇ　（４
，０７ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール
０．５５ｇ　（４，０７ミリモル）を塩化メチレン５０
厭に溶かし、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）０．８４ｇ　（４，０７ミリモル）を加えて
１時間攪拌する。これに、ベンズヒドリル　７−アミノ
−３−（ピリジン−４−イルチオメチル）−△３−〇−
２−イソセフェムー４−カルボキシレート１．９３ｇ　
（４，０７ミリモル）の塩化メチレン３０厭溶液を加え
、室温で１８時間攪拌後、反応液を濾過し、濾液を濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出液：クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝５　：　１　（Ｖ
／Ｖ）コで分離精製、さらに塩化メチレンとｎ−ヘキサ
ンとの混合溶媒で再沈澱して白色粉末の標記化合物２．
１５ｇを得る。

ｍｐ　：１Ｂ８〜１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：３．８〜４，１５（２Ｈ，ｍ
）　、３．９７　（３Ｈ，ｓ）　、４．２７（２Ｈ，ｄ
ｄ）　、４．６０　（ＬＨ，ｄｄ）、５．４５　（ＩＨ
，ｄｄ）　、６．５６　（ＩＨ，ｓ）、６．８８　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、６．９〜７．６　（２７Ｈ。

ｍ）　、８．２３　（２Ｈ，ｄ） 実施例６７ アミド］　−３−（ピリジン−４−イルチオメチル）ベ
ンズヒドリル　７−　［２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］　−３−（ピリジン−４−イルチオメチル）−△３−
０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体’）０．２０ｇ（０，２２ミリモル）を酢酸６〃！
、水１戴の混液に溶かして４０℃に加温する。２時間後
、反応液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解する。

この溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留
去し、０．０９ｇの標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：　３．８３　（３Ｈ。

ｓ）　、３．８〜４．１　（２Ｈ，ｍ）、４．１〜４．
５　（２Ｈ，ｍ）　、４．５〜４．８（ＩＨ，ｍ）　、
５．７８　（ＩＨ，ｄｄ）、６．７７　（ＩＨ，ｓ）　
、６．８２　（ＩＨ，ｓ）、７゜Ｏ〜７．７　（１２Ｈ
，ｍ）　、８．２６（２Ｈ，ｄ）　　、　９．　１２　
　（ＩＨ，ｄ）実施例６８ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（ピリジン−４−イルチオメチル）−△３−０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０
．０９ｇをメタノール２ｘｉに溶かし、ヨードメタン２
　ｘｌを加えて室温で２０時間攪拌する。反応液にジエ
チルエーテルを加え、生じた粉末を濾取して微黄色の標
記化合物０．１０ｇを得る。

ｍｐ　：１６６〜１７５°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．８〜４．３［８Ｈ，
ｍ；３．８４　（ｓ）　、４．１５　（ｓ）を含有コ、
４．４〜４．８　（３Ｈ，ｍ）　、５．８０−３．１３
− （ＩＨ，ｄｄ）、６．　８０　　（ＩＨ，ｓ）　　、６
．８１　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　１〜７．　７　　
（ＩＯＨ。

ｍ）　　、７．　８８　　（２Ｈ，ｄ）　　、８．　５
７　　（２Ｈ。

ｄ）　　、　９．　１５　　（ＩＨ，ｄ）実施例６９ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−
３−［’（１−メチル−４−ピリジニオ）チオメチル］
−△３−０−２−イソセフェム−４−カルポキシレート
　ヨーダイト塩（シン異性体）０．１０ｇをアニソール
０．１厭存在下、トリフルオロ酢酸１厭で水冷下８分間
処理する。ジエチルエーテルを加え、生じた粉末を濾取
して標記化合物０．０６ｇを得る。

ｍｐ：１２４°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　　δ　：　３．８〜４，１
（５Ｈ，ｍ）　　、　４．　１５　　（３Ｈ，ｓ）　　
、４．　４〜４、　８　　（３Ｈ，ｍ）　　、　５．　
６６　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６、　７５　　（ＬＨ，
ｓ）　　、　７．　９５　　（２Ｈ，ｄ）　　、８、　
６０　　（２Ｈ，ｄ）　　、　９．　１１　　（ＩＨ，
ｄ）実施例７０ 適当な出発原料を用い実施例６９と同様に処理し対応す
るトリフルオロ酢酸塩を得る。この化合物を重曹水に溶
解し、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を添
加して吸着させｐＨを４〜５に調整後、樹脂を濾過する
。該樹脂をカラムに充填し、５〜２０％インプロパツー
ル水溶液で溶出し、溶出液を減圧濃縮し、標記化合物を
得る。

ｍｐ：１７３℃ 実施例７１ ７−　［１−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合
物を得る。

ｍｐ：１３４〜１４１°Ｃ（分解） 実施例７２ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１６８°Ｃ 実施例７３ アセトアミド］　−３−［（１−メチル−４−ピリ実施
例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合
物を得る。

ｍｐ：１５２℃ 実施例７４ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１Ｂ８℃ 実施例７５ 塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：　１４８〜１５２℃（分解） 実施例７６ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１６２°Ｃ 実施例７７ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１４６〜１５４℃（分解） 実施例７８ ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３，４”−トリア
ゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボキシレート２７０＋ｎｇ（０，７
２ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、室温に
て２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体
）２４０ｍｇ（０，７２ミリモル）を加え、続いて、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１６０ｍｇ　
（０゜８ミリモル）を加え、同温度で一夜反応させる。

反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をンリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液二〇−へキサン：
酢酸エチル＝１：９）を用いて、分離精製することによ
り標記化合物２３０　ｍｇを得る。

ｍｐ　：１９８〜２０５°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：　３．９４　（３Ｈ，ｓ）、
３．７〜４．１　（２Ｈ，ｍ）　、４．２１　（ＩＨ。

ｄ）　、４．４３　（ＩＨ，ｄ）　、４．５〜４．７３
（ＩＨ，ｍ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）　、５．２５
（２Ｈ，ｓ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、７．２５
　（ＩＨ，ｓ）　、７．３７　（ＩＯＨ，ｓ）、８．１
１　（ＩＨ，ｓ）　、９．１８　（ＩＨ，ｄ）実施例７
９ ベンジル　７−　［２−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］　−３−［（１，３゜４−トリアゾール
−２−イル）チオメチル］−△３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）２１０ｍｇ（
０，３ミリモル）を塩化メチレン６　ｍｌに懸濁させ、
無水塩化アルミニウム２４０ｍｇ（１，８ミリモル）を
３　ｍｌのニトロメタンに溶解した溶液を加え４時間室
温で反応させる。反応液を５０ｍ１の氷水に投入し、１
　ｍｌの１０％塩酸水を添加後、有機層を分取する。水
層を塩化メチレン２０ｍ１で抽出後、水層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調製後、不溶物をセライ
ト濾過し、濾過物に非イオン性吸着樹脂ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０を２０ｇ加え、１０％塩酸水でｐＨ３，５に調
製し、樹脂を２００　ｍｌの水で水洗後、０〜３０％イ
ソプロパツール水溶液で溶出し、凍結乾燥することによ
り標記化合物６０ｍｇを得る。

ｍｐ：１５８°Ｃ（変色）、３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ［ｉ）δ：　３．８４　（３Ｈ。

ｓ）　、３．６〜４．０２　（ＩＨ，ｍ）　、４．４０
〜４．６３　（ＬＨ，ｍ）　、４．２１　（ＩＨ，ｄ）
、４，４０（ＩＨ，ｄ）　、５．６４　　（ＩＨ，ｄｄ
）、６．７８　　（ＩＨ，ｓ）　、７．１６　　（ＩＨ
，ｂｓ）、８．３２　　（ＩＨ，ｂｓ）　、９．０９　
　（ＩＨ，ｄ）実施例８０ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５５°Ｃ（変色）、３ｏｏ℃以上実施例８１ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５２℃（変色）、３ｏＯ℃以上実施例８２ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍ　ｐ　：　１９０℃（炭化） 実施例８３ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１６０℃（変色）、３ｏｏ℃以上実施例８４ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。

ｍｐ：１７０°Ｃ（炭化） 実施例８５ 実施例７つと同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５８°Ｃ（変色）、３００℃以上実施例８６ ［（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チ実施例
７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合物
を得る。

ｍｐ：１５５℃（炭化） 実施例８７ 実施例７つを同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５６°Ｃ（変色）、３００°Ｃ以上実施例８８ エム−４−カルボン酸（シン異性体） 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１４０℃（変色） 実施例８９ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１１１°Ｃ（分解） 実施例９０ −３２６　一 実施例７つを同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１２５°Ｃ（変色）、１７０°Ｃ（炭化）実施例
９１ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１４７℃（分解） 実施例９２ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１３０℃（分解） 実施例９３ 実施例７９を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１３６℃（変色） 実施例９４ 実施例６９を同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５８〜１６２°Ｃ（分解） −３２８一 実施例９５ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１６７℃（変色） 実施例９６ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１４４℃（変色） 実施例９７ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。

ｍｐ　：１３８°Ｃ（変色） 実施例９８ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５６〜１６２°Ｃ（分解） 実施例９９ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。

ｍｐ：１６８℃（変色） 実施例１００ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍ　ｐ　：　１５１°Ｃ（変色） 実施例１０１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施例
６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合物
を得る。

ｍｐ：１７８°Ｃ（変色） （以下余白） −３３２一 実施例１０２ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１８３°Ｃ（変色） 実施例１０３ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１２２℃（変色） −３３３一 実施例１０４ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１３９℃（変色） 実施例１０５ 柱体） 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

［α］　２°＝−１１，Ｏｏ　（Ｃ＝０．７３．メタノ
ール） ｍｐ：１５０℃（変色） 実施例１０６ 柱体） 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ　：　１２６℃（変色） ［α］　　２５＝−３３，７°　（Ｃ＝０．４２．メタ
ノール） 実施例１０７ 柱体） 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ　：　１２８°Ｃ（変色） ［α］　　　＝−１１，１°　（Ｃ＝０．６３．メタノ
ール） 実施例１０８ 実施例６０と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：１３８℃（変色） ［α］　　”５＝−３，０°　（Ｃ−１，０２，メタノ
−ル） 実施例１０９ 一：３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ実施
例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合
物を得る。

ｍｐ　：１４０°Ｃ（変色） 実施例１１０ 実施例７９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記
化合物を得る。

ｍｐ：　１６０℃（変色） 実施例１１１ イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）実施例７
９と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合物を
得る。

ｍｐ：１７４℃（変色） 実施例１１２ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１２０℃（変色） 実施例１１３ リフルオロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１２２°Ｃ（変色） 実施例１１４ 実施例６つと同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１１８℃（変色） 実施例１１５ オロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１４０’ｃ（変色） 実施例１１６ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：　１４０°Ｃ（変色） 実施例１１７ フルオロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６つと同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５０°Ｃ（変色） 実施例１１８ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１３８°Ｃ（変色） 実施例１１９ フルオロ酢酸塩（シン異性体） 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１３０℃（変色） 実施例１２０ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１２３°Ｃ（変色） 実施例１２１ 実施例６９と同様にして、適当な出発原料を用−：３４
２　　− いて標記化合物を得る。

ｍｐ：１３７℃（変色） 実施例１２２ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１７２℃（変色） 実施例１２３ ベンズヒドリル　７−アジド−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシ１−　　３４Ｂ　　　
− −）１．７１ｇ　（３，３７ミリモル）を塩化メチレン
１００ｍ１に溶解し、トリエチルアミン０．　７ｍ１（
５，０６ミリモル）を加えた後、水冷下、硫化水素を１
０分間通じる。室温で３０分間反応後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して約２０ｍ１に濃縮する（この溶
液を溶液Ａと称する）。

一方、２−　（２’−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）酢
酸（シン異性体）１．７６ｇ　（３，３７ミリモル）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４５ｇ　（３，
３７ミリモル）を塩化メチレン１００　ｍｌとジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌとの混液に溶解し、水
冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．
６９ｇ　（３゜３７ミリモル）を加えて３０分間攪拌す
る。この反応液に」１記溶液Ａを加えて室温で１８時間
攪拌する。反応液を濾過し濾液を濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム：メタノール−８０：　１）で分Ｎ　精’Ａして、微
黄色の無定形粉末として標記化合物１．１０ｇを得る。

ｍｐ：１３８〜１３９°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）６　：　３．７〜４．２（２Ｈ
，ｍ）　、４．３〜４．．７　（３Ｈ，ｍ）、５．２５
　（２Ｈ，ｓ）　、５．５０　（ＩＨ，ｄｄ）、６．６
２　（ＩＨ，ｓ）　、６．８３　（ＩＨ，ｓ）、７．１
〜７．５　（２Ｈ，ｍ）　、８．４２（２Ｈ，ｄ）　、
８．７８　（ＩＨ，ｓ）実施例１２４ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−）クチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメト
キシイミノ）アセトアミトコ　−３−［（１，３，，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）０．７７ｇ（０゜７８ミリモル）を酢酸３０ｍ１と
水２０　ｍｌとの混液中、４０℃で２時間処理する。反
応液を蒸発乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて生
じる粉末を濾取し、微黄色の脱トリチル体ｏ、５１ｇを
得る。この粉末０．２５ｇをアニソール存在下、トリフ
ルオロ酢酸３　ｍｌで処理する。水冷下１０分間反応後
、ジエチルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し、標記
化合物０．２６ｇを得る。

ｍｐ：１１９℃（変色）１３６〜１４２℃（分解）ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．６〜４，２（２，Ｈ，ｍ
）　、４．３〜４．８　（３Ｈ，ｍ）、５．３８　（２
Ｈ，ｓ）　、５．７３　（ＩＨ，ｄｄ）、６．７９　（
ＬＨ，ｓ）　、７．１〜７．５（２Ｈ，ｍ）　、７．７
１　（２Ｈ，ｄ）　、８．６９（２Ｈ，ｄ）　、９，３
３’（ＩＨ，ｄ）　、９．４４（ＩＨ，ｓ） 実施例１２５ ’ｌ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−メチル−４−ピリジニオメトキシイベンズヒド
リル　７−　［２−（２−）クチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ
）アセトアミトコ−３−［（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０．３０ｇ
　（０゜３１ミリモル）をメタノール３　ｍｌとヨウ化
メチル３　ｍｌとの混液に溶かし、室温で１５時間放置
する。

反応液を蒸発乾固し、残渣を酢酸１２ｍ１と水８　ｍｌ
との混液中、４０℃で２時間処理する。反応液を蒸発乾
固し、アニソール０．５ｍｌ存在下トリフルオロ酢酸５
　ｍｌで処理する。水冷下で１０分間反応後、ジエチル
エーテルを加えて生じる微黄色の粉末を濾取して標記化
合物０．２６ｇを得る。

ｍｐ　：１０６°Ｃ（変色）　、１３’８〜１４２°Ｃ
（分解２発泡を認める） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ：３．８〜４．１（２Ｈ
，ｍ）　、４．３０　（３Ｈ，ｓ）　、４．４〜４．７
　（３Ｈ，ｍ）　、５．４７　（２Ｈ，ｓ）、５．７５
　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．８１　（ＩＨ，ｓ）、７．９
２　（２Ｈ，ｄ）　、８．８４　（２Ｈ，ｄ）、９．３
７　（ＬＨ，ｄ）　、９．４４　（ＬＨ，ｓ）実施例１
２６ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ　：　１２８〜１３０°Ｃ 実施例、１２７ ジイミノ）アセトアミド］−：３−　［（１，３，４ベ
ンジル　７−　［２−（２−）リチルアミノチアゾール
ー４−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］　　−３−［（１゜３．４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル］−へ３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボキシレート　（シン異性体）０
．６７ｇ　　（０，８ミリモル）を酢酸３０ｍ１と水２
０ｍ１との混液中、４０℃で２時間反応させる。反応液
を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて生じる
粉末を濾取し、微黄色の標記化合物０．４１ｇを得る。

ｍｐ　：１３６〜１３９°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：２．０５ （３Ｈ，ｓ）　、３．６〜４．１　（２Ｈ，ｍ）、４゜
３−４．７５　（３Ｈ，ｍ）　、５．２０（２Ｈ，ｓ）
　、５．３０　（２Ｈ，ｂｓ）、５．６４　（ＩＨ，、
ｃｌｄ）　、６．８０　（ＩＨ，ｓ）、７、４８（５Ｈ
，ｓ）　　、　７．　３８　　（２Ｈ，ｄ）　　、８、
　５３　　（２Ｈ，ｄ）　　、　９．　１５　　（ＩＨ
，ｓ）実施例１２８ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１４７〜１４９℃ 実施例１２９ ベンジル　７−［２−（２−クロロアセトアミトチアゾ
ール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（１，２，３−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３−、０−２−
イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０
．７ｇ　（０゜９５ミリモル）に塩化メチレン６０ｍ１
およびニトロメタン１０ｍ１を加え懸濁溶液とする。こ
こに、ニトロメタン１０ｍ１に無水塩化アルミラム１．
７３ｇ　（１３ミリモル）を溶解させた溶液を滴下する
。反応溶液は黄色から黒褐色に変化する。１時間反応後
、反応液を水５０ｍ１に注ぎ、酢酸エチル１００　ｍｌ
で洗浄する。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ５と
し、酢酸エチル１００　ｍｌで抽出する。酢酸エチル抽
出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して濾過し、濃縮することにより標記化合物０．２ｇ
を得る。

ｍｐ：１５Ｂ℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ：３．６５〜４．１３　（
２Ｈ，ｍ）　、４．３２〜４．７５（５Ｈ，ｍ）　、５
．３０　（２Ｈ，ｓ）　、５．６３（ＩＨ，ｄｄ）　　
、　７．　３８　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　５５　　
（２Ｈ，ｄ）　　、８．　４８　　（２Ｈ，ｄ）　　、
８、　５３　　（ＩＨ，ｓ） 実施例１３０ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｌ）：１４２°Ｃ（変色） 実施例１３１ ４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−Δ３７−　
［２−（２−トリフルオロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２’−（ピリジン−３−イルメトキシイミノ
）アセトアミトコ　−３−［（１゜４．５．６−テトラ
ヒドロ−４−メチル−５，６−シオキソー１．２．４−
トリアジン−３−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）０．３６
ｇ　（０，５ミリモル）を、等モル量の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に溶解した後、凍結乾燥しナトリウム塩とす
る。ついで該ナトリウム塩をジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）６ｍｌに溶解したのち、水冷下にて１−アセトキ
シブロモエタンＯ，１ｇ　（０，６ミリモル）を滴下し
３時間反応する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル５０
ｍ１で抽出する。酢酸エチル抽出液を５％炭素水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮すると０．
１３ｇの標配化合物を得る。

ｍｐ：１２９℃（変色）、１４６℃（分解）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣρ３）δ：１．３０ （３Ｈ，ｄ）　、２．１８　（３Ｈ，’ｓ）　、３．３
６（３Ｈ，ｓ）　、３．６〜４．１　（２Ｈ，ｍ）、４
．３〜４．７　（３Ｈ，ｍ）　、５．０３（ＩＨ，ｑ）
　、５．３０　（２Ｈ，ｓ）　、５．６８（ＩＨ，ｄｄ
）　、６．９１　（ＩＨ，ｓ）、７．１〜７．８　（２
Ｈ，ｍ）　、８．４〜８．６（２Ｈ，ｍ） 実施例１３２ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

一３５４’− ｍｐ：１１３°Ｃ（分解） 実施例１３３ ベンズヒドリル　７−　［２−（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ピリジ
ン−３−イルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−［
（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−４−ピ
リジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム
−４−カルボキシレート　クロライド（シン異性体）０
．８ｇに、アニソール０．８ｍｌの存在下、トリフルオ
ロ酢酸８　ｍｌを加え、水冷下１０分間反応させる。反
応溶液にジエチルエーテルを加えて生じる粉末を濾取し
て０．２３ｇの標記化合物を得る。

ｍｐ：１２５℃（変色） 実施例１３４ 実施例１２４と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１１２°Ｃ（変色）、１２９〜１３５°Ｃ（分解
） 実施例１３５ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１２１〜１２９℃（分解） 実施例１３６ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１２８〜１３２℃ 実施例１３７ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１３６〜１４１°Ｃ −３５７一 実施例１３８ 実施例１３１と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍ＋）：１１２°Ｃ（変色） 実施例１３９ 実施例１２７と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１２７〜１３０９Ｃ −３５８一 実施例１４０ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１４６℃（変色） 実施例１４１ 実施例１３３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５４℃（変色） 実施例１４２ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１５２℃（変色） 実施例１４３ 実施例１２４と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１２６°Ｃ（変色）、１．４５〜１４８°Ｃ（分
解） 実施例１４４ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍ　ｐ：　１．１７°Ｃ（分解） 実施例１４５ −３６１　　一 実施例１３３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１２１°Ｃ（変色） 実施例１４６ 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１３２〜１３５°Ｃ 実施例１４７ 酸塩（シン異性体） 実施例１３３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ：１３３℃（変色） 実施例１４８ 実施例１２９と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ　：　１４７°Ｃ（変色） 実施例１４９ −カルボキシレート（シン異性体） 実施例１２３と同様にして、適当な出発原料を用い標記
化合物を得る。

ｍｐ　：　１２４〜１２９°Ｃ 実施例１５０ ベンジル　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４〜
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（
カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）０．５３
ｇ　（１ミリモル）およびトリエチルアミンＯ−１５ｇ
　（１，４ミリモル）を塩化メチレン２０ｍ１に加える
。水冷下、モノクロロ酢酸無水物０．２０ｇ　（１，２
ミリモル）の塩化メチレン３　ｍｌ溶液を滴下する。滴
下終了後、同温度にて３０分間、室温で１時間攪拌する
。反溶液を氷水に注ぎ、有機層を分取する。有機層を５
％塩酸水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過後、濾液を濃縮して、淡黄色粉末状の標記化合物０
．４３ｇを得る。

ｍｐ　：　１６１℃（変色）、３００℃以上実施例１５
１ 外体） Ａ）　ベンジル　７−アミノ−３−［（１，３゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−△３−０−２
−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
０．４３ｇ　（１，０５ミリモル）および３−オキソ−
４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシイミノ酪酸０．
３６ｇ　（１，３ミリモル）の塩化メチレン１０ｍ１お
よびジメチルホルムアミド２　ｍｌの混合溶媒溶液を水
冷下撹拌する。

この溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
０．２７ｇ　（１，３ミリモル）を一時に加え、１夜反
応させる。析出物を濾去後、濾液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過する。

濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１＝１）で分離精
製し、ベンジル　７−（３−オキソ−４−ブロモ−２−
シクロペンチルオキシイミノブチラミド）−３−［（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−
△３−０−２−インセフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）０．３８ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪＩＩ　３　）δ：１．５〜２．１　（
８Ｈ。

ｍ）　、３．６〜４．２　（２Ｈ，ｍ）　、４．４５（
２Ｈ，ｓ）　、４．５０　（ＩＨ，ｍ）　、４．６１（
２Ｈ，ｄｄ）　、５．２５　（２Ｈ，ｓ）、５．７５　
（ＩＨ，ｄｄ）　、６．６０　（ＩＨ，ｓ）、７．３５
　（５Ｈ，ｍ）　、８．２　（ＬＨ，ｄ）、９．４３　
（ＩＨ，ｓ’） Ｂ）　ベンジル　７−（３−オキソ−４−ブロモ−２−
シクロペンチルオキシイミノブチラミド）−３−［（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−
△３−０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体）６．６４ｇ（１０ミリモル）、チオ尿素０
．７６ｇ　（１０ミリモル）および酢酸ナトリウム０．
８２ｇ（１０ミリモル）にメタノール１０ｍ１および水
１０ｍ１を加え、６０℃で１時間加温する。反応終了後
、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ
６，２に調整する。析出する粗結晶を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１　：
　１）で分離精製し、標記化合物１．３ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）δ：１．５３〜２．０８（８Ｈ，
ｍ）　、３．６０〜４．２１　（２Ｈ，ｍ）、４．６５
　（ＩＨ，ｍ）　、５．０５　（２Ｈ，ｄｄ）、５．２
８　（２Ｈ，ｓ）　、５．５６　（２Ｈ，ｂｓ）、５．
７３　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．６２　（ＩＨ，ｓ）、７
、　４０　　（５Ｈ，ｍ）　　、８．　２３　　（ｉＨ
，ｄ）　　、９．　４５　　（ＩＨ，ｓ） 実施例１５２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシメチル
−△３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）４．４ｇ　（１０ミリモル）を０．２Ｍリン酸
カリウム緩衝液１００　ｍｌに溶解した後、２−メルカ
プト−１，３，４−チアジアゾール１．８ｇ　（１５ミ
リモル）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を滴下してｐＨ６，５に調整する。混合物を６５°Ｃに
加温するとｐＨの上昇が見られる。１０％塩酸水でｐＨ
を６．６〜６．７に調整しながら、同温度で６時間反応
させる。反応終了後、１０％塩酸水でｐＨ４とし、析出
する沈澱物を濾取する。得られた沈澱物を、７％炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解し、非イオン性吸着樹脂ダイ
ヤイオンＨＰ−２０を１００ｇ加え、１０％塩酸水でｐ
ａ：３．５に調整する。該ダイヤイオンＨＰ−２０を濾
取し、水洗した後、５％、１０％および２０％のイソプ
ロパツール水溶液にて溶出し、目的物を含有する溶出液
を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２ｇを得る
。

ｍｐ　：１４６℃（変色）、１５８°Ｃ（分解）ＮＭＲ
（ＤＭＳ○−ｄ６）δ：３．６０〜４．１３（２Ｈ，ｍ
）　、３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、５．６７（ＩＨ，ｄ
ｄ）　、６．７５　（ＩＨ，ｓ）、７．１３　（２Ｈ，
ｂｓ）　、９．１３　（ＬＨ，ｄ）、９．４９　（ＩＨ
，ｓ） 実施例１５３ Δ３−Ｃ）−２−イソセフェム−４−カルボキシレ実施
例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記化合
物を得る。

ｍｐ：１６５〜１７２（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　１．４８　（９Ｈ，ｓ）、
３．９５　（３Ｈ，ｓ）　、３．７〜４．１　（２Ｈ。

ｍ）　、４．２１　（ＩＨ，ｄ）　、４．４３　（ＩＨ
。

ｄ）　、４．５〜４．８　（ＩＨ，ｍ）　、５．２５（
２Ｈ，ｓ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）、７．２７　
（ＩＨ，ｓ）　、７．３５　（５Ｈ，ｍ）、８．１０　
（１）（、ｓ）　、９．１６　（ＩＨ，ｄ）実施例１５
４ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ　：１８８℃（変色） 実施例１５５ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１７５℃（変色） 実施例１５６ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１６４°Ｃ（変色） 実施例］５７ ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）実施
例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合
物を得る。

ｍｐ：１７１℃（変色） 実施例１５８ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：　１８５℃（変色） 実施例１５９ ［（１−メチルチオメチル−４−ピリジニオ）チ実施例
７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。

ｍｐ＋１２６°Ｃ（変色） 実施例１６０ 実施例７０と同様にして、適当な出発原料を用いて標記
化合物を得る。

ｍｐ：１Ｂ６°Ｃ（変色） 実施例１６１ 一イソセフェムー４−カルボン酸（シン異性体）実施例
７９と同様にして、適当な出発原料を用いて標記化合物
を得る。

ｍｐ：１５５℃（変色） （以下、余白） 製剤例１ ７−　［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］　−３−［（カルバモイルオキシ）メチ
ル］−Δ３−０−２− イソセフェム−４−カルボン酸 （シン異性体）　　　　　　　　　　　　　２０　（ｌ
　ｍｇブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５
０　ｍｇ注射用蒸溜水　　　　　　　　　　　　　適量
全量　　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｌｌ注射薫
蒸溜水、７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（
カルバモイルオキシ）メチルノーΔ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）およびブドウ糖
を溶解させた後、５　ｍｌアンプルに注入し、窒素置換
後、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の
注射剤を得る。

製剤例２ ７−［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］　　−３−［（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム −４−カルボン酸（シン異性体）　　　、　　１００ｇ
アビセル（商標名、旭化成■製）　　　　　４０ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標
名、信越化学工業■製、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）　　１０ｇポリエチレングリコール−６０００
３ｇヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　４０
ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ’
ｌ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチルコ−Δ３−０
−２−インセフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、
アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシ
ウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する
。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−
６０００、ヒマシ油およびエタノールからなるフィルム
コーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーテ
ィング錠を製造する。

製剤例３ ７−　［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−アリルオキシ イミノアセトアミトコ　−３＝ ［（１，３，４−チアジアゾール −２−イル）チオメチル］−Δ３ 一〇−２−イソセフェムー４− カルボン酸（シン異性体）　　　　　　　　　２ｇ精製
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツ
ロウ　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　
　　　　　　　　　　　８８ｇ全量　　　　　　　　　
　　　　　１００　ｇサラシミツロウを加温して液状と
なし、次いで７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）＝２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３
−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）、精製ラノリンおよび白色ワセリンを加
え、液状となるまで加温後、固化しはじめるまで攪拌し
て、上記組成の軟膏剤を得る。

［抗菌試験］ 下記に示す供試化合物について、種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止
濃度（ＭＩＣ）を求めた。

［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８　（１９７４）参照］ 得られた結果を第１表に示す。

なお、各種菌は１×１０６菌数／ｍ１（０，Ｄ。

６００ｍμ、０．０７〜０．１６）に調整した。

供試化合物 陽１　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［
（カルバモイルオキシ）メチル］−Δ３−〇−２−イソ
セフェムー４−カルボン酸（シン異性体） 団、２　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）ＮｌＢ　：　　７−　［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム
−４−カルボン酸（シン異性体） 迎４：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−５，６−
シオキソー１．２．４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体） 団、５　：　　７−　［２−（２−トリフルオロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（カルバモイルオキシ）メチル］
−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）陽６：　　７−［２−（チアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−八
３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異性
体） 迎７：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］
　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル］−Δ３−〇−２−イソセフェム−４−カル
ボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） 迎８：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（ピラゾール−３−イル）メトキシイミノ
アセトアミド］　　−３−［（１゜３．４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）陽９：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−４
一イル）−２−（２−クロロエトキシ）イミノアセトア
ミド］−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−
カルボン酸（シン異性体） ＮＩＩＯ：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロプロピルメチルオキシイミノア
セトアミド］　−３−［（１，３゜４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）
膓、１１　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シアノメチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） Ｎｏ、１２：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メチルチオメトキシイミノアセトアミ
ド］−：３−　［（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルボン酸（シン異性体） 迎１３　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ベンジルオキシイミノアセトアミド］
−：３−　［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） ｔｊｌ１４　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　
−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボ
ン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体） 陽１５　：　　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−［（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム
−４−カルポン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）迎
１６　：　　（６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２’−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミ
ノアセトアミド］　−３−［（１゜３．４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチルノーΔ３−０−２−インセ
フェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）膓、１７　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ
　−３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）チオメチル
］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリ
フルオロ酢酸塩（シン異性体） 団４ｓ：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−［（
１−カルボキシメチル−４−ピリジニオ）チオメチル］
−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体） 鴎、１９：　　７−［２−（２−アミノチアゾ−ルー４
−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド］　
−３−［（１−メチル−４−ピリジニオ）チオメチルコ
ニへ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体） Ｎ１２０　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−
３−［（ピリジン−４−イル）チオメチル〕−Δ３−Ｃ
）−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢
酸塩（シン異性体）陽２１　：　　７−　［２’−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］　−’３−　［（１，３，４−）リアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−インセ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）迎２２　：　　
７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［（１−アリ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−Δ
３−〇−２−インセフェム−４−カルボン酸（シン異柱
体） 鴎、２Ｂ　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（４−メチル−５−カルボキシメチルチアゾール−
２−イル）チオメチルノーΔ３−０−２−イソセフェム
−４−カルボン酸（シン異性体） ｔ４．２４　：　　７−　［２’−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） 迎２５　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルコチオメチル］−Δ３−０−２−イソセ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体） 總２６　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾ−ルー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）迎２７　：　　７−　［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シアノメチルオキシイ
ミノアセトアミドコ−３−［（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−Δ３−〇−２−イソセ
フェムー４−カルボン酸（シン異性体） 迎２８　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ　−３
−［［１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エ
チル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル］
−Δ３−〇−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） ｔＩＬ２９　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　
−３−［［１−メチル−６，７−ジヒドロー４−　（５
Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオメチルノーΔ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩
（シン異性体） Ｎ１３０　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ　−
３−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン−４
−イル）チオメチル］＝ΔＧ　−０−２−インセフェム
−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）
順、３１　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３
−［［１−カルボキシメチル−６゜７−シヒドロー４−
　（５Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオメチルコ−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ
酢酸塩（シン異性体） 団、３２　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シアノメチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−［［１−カルボキシメチル−６，７−シヒ
ドロー４−　（５Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオメチル
］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ジト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体） 迎３Ｂ　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキシイ
ミノ）アセトアミド］　−３−［［１−メチル−６，７
−シヒドロー４−（５Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオメ
チル］−Δ３−０−２−インセフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体） ｐ３４　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−［［１−メチル−６゜７−シヒドロー１−
　（５Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオメチル］−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ
酢酸塩（シン異性体） 迎３５　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２’−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シクロペメチルオキ
シイミノアセトアミド」−３−［（１，２，３−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボン酸（シン異性体） Ｎ１３６　：　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［［１−メチル−６，７−シヒドロー
４−　（５Ｈ−１−ピリンジニオ）コチオメチル］−へ
Ｇ−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸ジトリフル
オロ酢酸塩（シン異性体） 鳩、３７　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］　−３−［（１゜３．４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩（シン
異性体） 迎３８　：　　７−　［２’−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−［（１−メチル−４−ビリジニオ）
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−
２−インセフェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸
塩（シン異性体） 迎３９：　ベンジル　７−　［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（１−メチル−１，３
，４−トリアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体） 迎４０　：　　７−　［２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−［［
１−メチル−６，７−シヒドロー４−　（５Ｈ−１−ピ
リンジニオ）コチオメチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボン酸ジトリフルオロ酢酸塩（シン異性
体） 庫４１　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−［（５−カルバモイル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シ
ン異性体） 膓４２　：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（５−カルボキシメチル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２
−イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（
シン異性体） 膓、４３　：　　７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−［（５−カルボキシメチル−４−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酸
酸塩（シン異性体） 迎４４　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−［（５−ヒドロキシメチル−１，，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−Δ３−
０−２−イソセフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢
酸塩（シン異性体） Ｎ１４５：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］−３−［（５−シアノ−１゜３．４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−インセ
フェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）庫４６　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ）チ
オメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体） 陽４７　：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド］
−３−［（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ）
チオメチル］−Δ３−〇−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体） 陽４８：　　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−
［（５−カルボキシメチル−１゜３．４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体） （以下余白） 一　　４００　　− 一　　４０１　　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、アミノ基、低級アルカノイ
   ルアミノ基、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、
   フェニル基を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミ
   ノ基、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基また
   は低級アルコキシカルボニルアミノ基； Ｒ＾２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
   、低級アルキニル基、シクロアルキル基、テトラヒドロ
   ピラニル基または基： −Ａ−Ｒ＾４ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ＾４はシアノ基、カ
   ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置
   換低級アルキル基、低級アルキルチオ基、チアゾリル基
   、イミダゾリル基、シクロアルキル基、フェニル基、テ
   トラヒドロフラニル基、オキサゾリル基、４−低級アル
   キル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル
   基、トリチル基を有することあるピラゾリル基、または
   低級アルキル基を有することあるピリジル基を示す）； Ｒ＾３は水素原子、メチル基、低級アルカノイルオキシ
   メチル基、カルバモイルオキシメチル基、低級アルコキ
   シメチル基、または窒素原子および硫黄原子からなる群
   より選ばれたヘテロ原子を１〜４個有する不飽和ヘテロ
   環チオメチル基を示し、該ヘテロ環チオメチル基のヘテ
   ロ環部分は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
   アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基を
   １〜３個有するフェニル低級アルコキシカルボニル低級
   アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
   級アルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバモ
   イル基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アルキ
   ル基、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル低級
   アルキル基、カルバモイル低級アルキル基およびシアノ
   低級アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜３
   個または４−低級アルキル−１−ピペラジニル低級アル
   キル基を有していてもよい。 ただし、Ｒ＾１がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基
   、ハロゲン置換低級アルカノイルアミノ基、フェニル基
   を１〜３個有するフェニル低級アルキルアミノ基、フェ
   ニル低級アルコキシカルボニルアミノ基または低級アル
   コキシカルボニルアミノ基であり、かつＲ＾３が水素、
   メチル基または低級アルカノイルオキシメチル基である
   場合には、Ｒ＾２はシクロ低級アルキル基、テトラヒド
   ロピラニル基または基： −Ａ−Ｒ＾４′ （式中、Ａは前記と同じ、Ｒ４′はシアノ基、シクロア
   ルキル基、テトラヒドロフラニル基もしくは４−低級ア
   ルキル−２、３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニ
   ル基を示す）を示すものとする。］ で表される２−オキサ−イソセフェム誘導体、それらの
   化合物の医薬的に許容される塩、それらの４位のカルボ
   ン酸エステル化合物および該化合物の第４級アンモニウ
   ム塩。